DE69810619T2 - Oral aktive eisen (iii) chelatoren - Google Patents

Oral aktive eisen (iii) chelatoren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit einer Wirksamkeit als oral aktive Eisenkomplexbildner bzw. -chelatoren, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Behandlung von Störungen in Zusammenhang mit der Eisenverteilung, speziellen Störungen, die mit einem Eisenüberschuss und dem Vorliegen von Eisen- abhängigen Parasiten verbunden sind.
  • Vertreter der Hydroxypyridon-Klasse sind allgemein für ihre Fähigkeit zur Komplexierung von Eisen in einer physiologischen Umgebung bekannt und diese erwiesen sich als nützlich bei der Behandlung von eisenbedingten Störungen, wie Thalassämie, und, bei Komplexbildung mit Eisen, von Anämie; siehe zum Beispiel die US 4 840 958, US 5 480 894 und Hider et al. (1996), Acta Haematologica 95: 6-12. Aufgrund ihres geringen Molekulargewichts und der hohen Affinität zu Eisen(III) bieten diese Verbindungen jetzt die Möglichkeit der Entziehung von Eisen von Patienten, die an einer Eisenüberlastung leiden, in der Hoffnung, für orale Wirksamkeit zu sorgen. Verwandte Verbindungen für eine solche Anwendung sind in der US 4 585 780 beschrieben, in welcher die für die orale Wirksamkeit erforderlichen Charakteristika weiter erläutert werden.
  • Zwei spezielle Verbindungen, die von Hider et al. angerührt werden, CP20 und CP94 (siehe die Tabellen 1 und 2 hierin), erwiesen sich als wirksam beim Menschen, doch beide sind mit Nachteilen verbunden, indem sie rasch inaktiviert werden durch den Phase-II-Metabolismus und die Plazenta und Blut-Gehim-Barriere überschreiten können. Die extensive Biotransformation dieser Verbindungen spiegelt sich in ihrer begrenzten Fähigkeit zur Mobilisierung von überschüssigem Körpereisen bei Thalassämie-Patienten wider.
  • Die Anforderungen für oral aktive Chelatoren sind in Tabelle 4 von Hider et al. als (i) gute Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt, (ii) effiziente Leberextraktion, (iii) schlechter Eintritt in periphere Zellen, wie Thymus, Muskel, Herz und Knochenmark und (iv) schlechte Fähigkeit zum Eindringen in die Blut-Gehim-Barriere und Mutter/Plazenta-Barrieren dargelegt. Diese Re ferenz bezieht sich auf gewünschte Verteilungskoeffizienten (KTeil), die hierin als Verteilungskoeffizientwerte (DpH7,4) bezeichnet werden, für diese Eigenschaften als (i > 0,2, (ii) > 1,0, (iii) < 0,001 und (iv) < 0,001, die jeweils eine Verbindung anscheinend dafür ungeeignet machen, alle vier Kriterien zu erfüllen. Hider et al. schlagen die Pro-Arzneistoff-Strategie als eine mögliche fortgeschrittene Route vor, doch wurden bislang keine spezifischen Verbindungen gefunden, welche alle Kriterien erfüllen.
  • Pivalinsäureester von Hydroxyalkyl-substituierten 3-Hydroxypyridin-4-ons wurden als Pro- Arzneistoffe untersucht und führen, wie sich herausstellte, zu einer wirksamen Ausscheidung von Eisen in der Galle und im Urin, doch sollen diese, wie von Hider et al. berichtet, nun potenziell den Carnitinzyklus stören und sind somit möglicherweise nicht für die Verwendung in normalen und/oder großen Dosierungen beim Menschen geeignet.
  • Es ist bekannt, dass das 2-(1'-Hydroxyethyl)metabolit von 1,2-Diethyl-3-hydroxypyridin-4-on (CP94), das bei Ratten gebildet wird, ein wirksamer Eisen-Chelatoren ist (siehe Singh et al. (1992), "Drug Metabolism and Disposition", (Arzneiwirkstoff-Metabolismus und -Disposition), Band 20, Nr. 2, Seite 256-261). Die EP 0 494 754 A schlägt 1-Hydroxyethyl als einen von vielen möglichen Substituenten an einer der Pyridin-4-on-Positionen 1, 2, 5 oder 6 für die Verwendung als Eisen-Chelatoren bei der Behandlung von Malaria vor; keine dieser Verbindungen ist jedoch durch Beispiele belegt, wie sie hergestellt oder auf ihre Wirksamkeit getestet werden. Die EP 0 768 302 A (Novartis) beschreibt eine Reihe von verwandten 3-Hydroxypyridm-4-onen, in welchen die 2-Position durch eine Methylgruppe substituiert ist, welche einen wahlweise substituierten Phenyl- oder Heteroylring und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe trägt. Die Phenyl- oder Heteroylgruppe wird als ein wesentliches Element dieser Verbindungen gelehrt.
  • Andere Publikationen, die solche Chelatoren erläutern, sind R. R. Rodrigues et al., Journal of Inorganic Biochemistry (Journal der anorganischen Biochemie), Band 60, Nr. 4, (1995), Seiten 277-288; BE 651302, und R. Kimura et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin. Band 28, Nr. 9, (1980), Seiten 2570-2579.
  • Die Anmelder der vorliegenden Erfindung stellten jetzt eine Gruppe von 3-Hydroxypyridin-4- on-Eisen-Chelatoren mit verbesserten Eigenschaften im Vergleich mit dem Stand der Technik bereit, wie nach den obenstehend dargelegten Kriterien bewertet. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind alle dadurch charakterisiert, dass sie ein weiteres Kriterium (v) erfüllen, insoweit sie einen pM für Eisen III, d. h. Affinität zu Eisen als Fe III, von mindestens 20, vorzugsweise von mehr als 23 aufweisen. Bevorzugte Verbindungen besitzen eine Wirksamkeit der Eisenmobilisierung von über 52%, wenn sie oral an Ratten verabreicht werden. Die Definition pM, wie hierin verwendet, ist der negative log der Konzentration von Eisenionen in Lösung, wenn die Gesamtmenge von Eisen gleich 10&supmin;&sup6; M ist und die Konzentration des Liganden 10&supmin;&sup5; M ist und der pH-Wert 7,4 beträgt.
  • Die vorliegenden Verbindungen bieten die Aussicht auf wirksame pharmazeutische Formulierungen mit herabgesetzten Spiegeln an Wirkstoff, mit speziellen Eigenschaften der selektiven Targetierung der komplexbildenden Wirksamkeit bei Geweben, wo der Eisenspiegel eine Veränderung erfordert, insbesondere die Leber. Eine besondere Eigenschaft von bevorzugten Verbindungen der Erfindung ist, dass sie nicht wesentlich durch die Konjugierung metabolisiert werden und bei bevorzugten Formen als Pro-Arzneistoffe vorgesehen werden.
  • Somit wird gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung eine neue 3-Hydroxypyridin-4-on-Verbindung der Formel I bereitgestellt:
  • worin R Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die durch die Verstoffwechselung in vivo entfernt wird unter Bereitstellung der freien Hydroxyverbindung,
  • R¹ eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die durch eine Hydroxygruppe oder einen Carbonsäureester, Sulfosäureester oder einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy- oder Aralkyloxyether davon substituiert sind,
  • R³ gewählt ist aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
  • und R&sup4; gewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und einer Gruppe, wie für R² beschrieben;
  • dadurch gekennzeichnet, dass
  • R² gewählt ist aus den Gruppen:
  • (i) -CONH-R&sup5; (ii) -CH&sub2;NHCO-R&sup5; (iii) -SO&sub2;NH-R&sup5;
  • (iv) -CH&sub2;NHSO&sub2;-R&sup5; (v) -CR&sup6;R&sup6;OR&sup7; (viii) -CONHCOR&sup5;
  • worin R&sup5; gewählt ist aus Wasserstoff und wahlweise Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxy-substituiertem C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl;
  • R&sup6; unabhängig gewählt ist bei jedem Vorkommen aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;- Aralkyl;
  • und R&sup7; gewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz irgendeiner derartigen Verbindung;
  • und mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 1-Ethyl-2-(1'-hydroxyethyl)-3-hydroxypyrid-4- on, 1-Methyl-2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-4-on ist.
  • Vorzugsweise ist mindestens eines aus R, R¹ oder R&sup7; ein solches, dass ein 3-Ester- öde Ether- Pro-Arzneistoff gebildet wird. Fachleute auf dem Gebiet werden die Bezeichnung 3-Estcr- oder Ether-Pro-Arzneistoff in der Bedeutung von Verbindungen erkennen, bei welchen die 3- Hydroxygruppe mit einer Carbonsäure oder Sulfosäure verestert wurde oder zu einem Elher mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe gebildet wurde, die in vivo unter Vorsehung der freien Hydroxyverbindung entfernt wird. Typischerweise sind solche Carbonsäureester oder -ether vom C&sub1;&submin;&sub7;-Typ, d. h. der 3-Substituent ist -O-R&sup8; oder -OC(O)-R&sup8;, worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Aralkyl ist.
  • Weiter bevorzugt sind R&sup5; und R&sup7; unabhängig voneinander gewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aralkyl, z. B. Benzyl, oder aus solchen Gruppen, die durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert sind. Weiter bevorzugt ist R&sup6; unabhängig gewählt aus Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl.
  • Die Positionen 5 und 6 sind vorzugsweise unsubstituiert, d. h. R³ und R&sup4; sind vorzugsweise Wasserstoff, können aber durch herkömmliche Pyridin-4-on-Substituenten substituiert sein, wie vom Stand der Technik als in Eisen-Chelatoren geeignet beschrieben.
  • Wo R¹ eine durch Hydroxy substituierte aliphatische Kohlenstoffgruppe ist und das Hydroxy verestert ist, besitzt die Esteracylgruppe vorzugsweise die Formel -CO-R&sup9;, worin R&sup9; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl ist, weiter bevorzugt -CO-Phenyl oder -CO-Hetero ist, z. B. heterocyclische Ringe mit einem von zwei Stickstoffvertretem und drei bis fünf Kohlenstoffen.
  • R¹ und R&sup5; sind zweckmäßigerweise unabhängig gewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, können aber vorzugsweise eine durch Hydroxy, Alkoxy oder verestertes Hydroxy terminierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe sein. Wo R¹ ein Hydroxy-terminiertes Alkyl ist, ist es vorteilhaft, das die Alkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoff lang ist, weiter bevorzugt 3 Kohlenstoffe lang ist, z. B. wo R¹-(CH&sub2;)&sub3;-OH ist, wie solche Verbindungen als in vivo metabolisiert zu dem entsprechenden -(CH&sub2;)&sub2;-CO&sub2;H-Derivat bekannt sind, mit den sich ergebenden Vorteilen eines niedrigen DpH7,4 nach der Verstoffwechselung, z. B. in der Leber.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind von dem Typ, wo R² die Gruppen (i) oder (v) ist.
  • Weiter bevorzugt ist R² eine Gruppe -CR&sup6;R&sup6;OR&sup7;, worin R&sup6; unabhängig gewählt wird bei jedem Vorkommen aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl oder C&sub6;-Aryl und R&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, weiter bevorzugt Methyl oder Ethyl ist. Eine andere bevorzugte Gruppe für R² ist -CONH-R&sup5;.
  • Noch stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung besitzen einen DpH7,4, wie in einen Octanol/MOPS-pH-7,4-System bestimmt, von über 1, weiter bevorzugt metabolisiert in vivo zu einem Metabolit mit einem DpH7,4 von weniger als 1, weiter bevorzugt von weniger als 0,1 und noch stärker bevorzugt von weniger als 0,001, wie in den obenstehenden Kriterien dargelegt.
  • Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung sieht Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Erfindung vor, ein dritter sieht neue Intermediate zur Verwendung in diesen Verfahren vor, ein vierter sieht die Verwendung der Verbindungen in einer Therapie vor, ein fünfter deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten und ein sechster sieht diese umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen vor.
  • Das Verfahren der Erfindung ist allgemein eines, wie in irgendeinem oder mehreren der Schemata 1, 2, 3 und 4 dargelegt. Das bevorzugte Verfahren umfasst alle relevanten Schritte dieser Schemata für eine bestimmte Verbindung der Erfindung. Fachleute auf dem Gebiet stellen ohne Weiteres freie Verbindungen aus den aufgeführten Salzen durch herkömmliche Techniken her.
  • Neue Intermediate der Erfindung der Formel (IIb), (IIc) und (III) von Schema 1 IVa), (IVb) und (IVc) von Schema 2, (VI), (VII) und (VIII) von Schema 3 und (X), (XI), (XII) von Schema 4.
  • Somit umfasst ein erstes Verfahren der Erfindung die Umsetzung eines 2-(1'-Hydroxyalkyl)-3- hydroxy-pyran-4(1H)-on der Formel (IIa)
  • worin R¹&sup0; eine Gruppe wie bei R&sup6; definiert ist mit Benzaldehyddimethylacetal unter Vorsehung des entsprechenden 8-Oxo-4,8-dihydro-2- phenyl-4H[3,2-d]-m-dioxin der Formel (IIb):
  • die Umsetzung der Verbindung mit einer Verbindung R¹NH&sub2; unter Erhalt des entsprechenden Pyridinodioxins der Formel (IIc):
  • und das Reduzieren davon mit Wasserstoff unter Erhalt des entsprechenden 2-Hydroxyalkylpyridin-4(1H)-on.
  • Ein zweites Verfahren der Erfindung umfasst den Schutz der 3-Hydroxylgruppe eines 2-(1'- Hydroxyalkyl)-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on der Formel (IV):
  • z. B. unter Verwendung eines Benzylhalogenids, vorzugsweise von Benzylbromid, unter Erhalt einer Verbindung (IVa)
  • das Alkylieren der 2-(1'-Hydroxy)-gruppe, z. B. mit einem Alkylhalogenid, wie Alkyliodid, das Umsetzen des Produkts davon (IVb):
  • mit einer Verbindung R¹NH&sub2; unter Vorsehung des entsprechenden 2-Hydroxyalkyl-pyridin- 4(1H)-ons (IVc):
  • und das Reduzieren davon unter Vorsehung der entsprechenden ungeschützten Verbindung.
  • Ein drittes Verfahren der vorliegenden Erfindung setzt ein 2-Carboxyl-3-benzoyloxy-pyran- 4(1H)-on der Formel (IXd), wobei dieses wahlweise durch Oxidieren der entsprechenden Formylverbindung (IXc), z. B. mit Sulfaminsäure und Natriumchlorit, vorgesehen wird:
  • mit Mercaptothiazolin, z. B. in Gegenwart von Dicyclocarbodiimid und Dimethylaminopyridin um unter Vorsehung des entsprechenden 2-Carbonyl-thiazolidin-2-thions der Formel (X):
  • setzt diese mit einer Verbindung R&sup5;NH&sub2; um, unter Erhalt der entsprechenden 2-Amido- Verbindung der Formel (XI):
  • das Umsetzen von dieser mit einer Verbindung R¹NH&sub2;, unter Erhalt der entsprechenden 2- Amido-pyridin-4(1H)-on-Verbindung der Formel (XII):
  • und gegebenenfalls das Reduzieren von dieser unter Vorsehung des entsprechenden 2-Hydroxyalkyl-pyridin-4(1H)-ons.
  • Neue Intermediate sind die 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4H[3,2-d]-m-dioxine, 2-(1-AlkoxyoxyaIkyl)-3-hydroxy-pyran-4(1H)-one und entsprechenden 2-Carbonyl-thiazolidin-2-thione, die den Verbindungen der Formel I entsprechen.
  • Ebenfalls vorgesehen innerhalb der Formel (I) sind neue Verbindungen, die Metabolite der bevorzugten Pro-Arzneistoffverbindungen des ersten Aspekts der Erfindung sind, doch die einen DpH7,4 von weniger als 1 haben, wobei diese aktive Eisen(III)-Chelatoren der Erfindung sind, nachdem die Verbindungen des ersten Aspekts z. B. in der Leber metabolisiert wurden, um jedwede Ether- oder Esterschutzgruppe zu entfernen, wo dies erforderlich war, um einen DpH7,4 von 1 oder darüber vorzusehen. Zum Beispiel wird in der untenstehenden Verbindung CP362 die Methylgruppe (R in der obenstehenden Formel I) in vivo entfernt, was zu einem Abfall des DpH7,4 führt, wodurch die Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R Wasserstoff ist, R² CH(OH)CH&sub3; ist, R¹ Ethyl ist und R³ und R&sup4; Wasserstoff sind. Diese Verbindung 1-Ethyl-2-(1'- hydroxyethyl)-3-hydroxypyrid-4-on ist bekannt.
  • Fachleute auf dem Gebiet werden ohne Weiteres erkennen, dass einige dieser Verbindungen bereits bekannt sind, doch insofern Verbindungen neu sind, werden sie ebenfalls durch ihre Beziehung als aktive Metabolite der neuen Verbindungen des ersten Aspekts zu einer Erfindung gemacht. Insbesondere ist die Bereitstellung solcher Metabolite "für die Verwendung in einer Therapie", z. B. "für die Verwendung in der Therapie von eisenbedingten Störungenen", vorgesehen. Diese Verbindungen, die zwar keinen idealen DpH7,4 für die orale Wirksamkeit besitzen, besitzen dennoch eine potenzielle Anwendungsmöglichkeit über eine parenterale oder sonstige Route der Verabreichung.
  • Salze der Verbindungen der Erfindung können leicht durch Reaktion der Verbindung mit der geeigneten Base oder Säure unter passenden Bedingungen gebildet werden. Zwitterionische Formen können, wo es zweckmäßig ist, geeigneterweise durch Gefriertrocknen einer wässrigen Lösung bei einem gewählten pH-Wert erhalten werden. Das Gefriertrocknen einer wässrigen Lösung, deren pH-Wert auf 7,0 oder auf höher als 9,0 mit der gewünschten Base eingestellt wurde, sieht eine geeignete Route zu einem Salz dieser Base vor. Salze mit Säuren können geeigneterweise erhalten werden durch Umkristallisation der Verbindung der Formel (I) aus einer wäss rigen/organischen Lösung, zum Beispiel dem Hydrochlorid, das bei der Umkristallisation aus einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure/Ethanol-Lösung erhalten wird.
  • Pro-Arzneistoffe können durch Reaktion einer Verbindung aus freien Hydroxygruppen der Formel (I) oder eines Derivats davon mit dem geeigneten Reagens, insbesondere mit einer organischen Säure oder einem Derivat davon, wie zum Beispiel in dem US-Patent 4 908 371 beschrieben, und/oder mit einem Alkohol oder Phenol, zum Beispiel unter Verwendung von standardmäßigen Veresterungsverfahrensweisen, gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger für die Verwendung als Pharmazeutika für den Tierarzt, zum Beispiel in Zusammenhang mit einem Säuger, und insbesondere für die Anwendung beim Menschen, durch eine Vielzahl an Verfahren formuliert werden. Zum Beispiel können sie als eine flüssigss Verdünnungsmittel oder einen Träger beinhaltende Zusammensetzung angewandt werden, beispielsweise eine wässrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion, die häufig in injizierbarer Form für die parenterale Verabreichung eingesetzt werden können und deshalb zweckmäßigerweise steril und Pyrogen-frei sein können. Die orale Verabreichung ist für die bevorzugten Verbindungen der Erfindung bevorzugt. Obwohl Zusammensetzungen für diesen Zweck ein flüssiges Verdünnungsmittel oder Träger einschließen können, ist es üblicher, eine Festsubstanz, zum Beispiel ein herkömmliches festes Trägermaterial, wie Stärke, Lactose, Dextrin oder Magnesiumstearat, zu verwenden. Solche festen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise ein geformter Typ sein, zum Beispiel Tabletten, Kapseln (einschließlich "Spansules") etc.
  • Andere Formen der Verabreichung als durch Injektion oder über die orale Route können ebenfalls sowohl im Human- als auch im Veterinären Kontext erwogen werden, zum Beispiel die Verwendung von Zäpfchen oder Pessaren. Eine andere Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung ist eine für die bukale oder nasale Verabreichung, zum Beispiel Pastillen, Nasentropfen oder ein Aerosolspray. Somit schließt die Erfindung weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, welche einen 3-Hydroxypyridin-4-on-Arzneistoff oder Pro-Arzneistoff der Formel (I) umfasst, wie hierin zuvor zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger definiert.
  • Zusammensetzungen können in Einheitsdosierungsform, d. h. in der Form diskreter Portionen, die jeweils eine Einheitsdosis oder eine mehrfache Einheitsdosis oder ein Mehrfaches von weniger als der Einheitsdosis beinhalten, formuliert werden. Die verabreichte Dosis der aktiven Verbindung hängt von verschiedenen Faktoren, einschließlich der jeweils in der Zusammensetzung eingesetzten Verbindung und dem Verabreichungsweg und dem Typ der zu behandelnden Erkrankung ab, z. B. ob für eine Eisenüberlastung wie bei Thalessämie oder für die Anwendung bei der Behandlung von Eisenabhängigen Parasiten, z. B. Malaria.
  • Typische Dosierungen für die Verwendung in der Humantherapie liegen in der Regel in einem Bereich von etwa 0,1 bis 50 g täglich, vorzugsweise 0,5 bis 20 g täglich, insbesondere von etwa 1 oder 2 g bis 10 oder 15 g täglich, zum Beispiel etwa 5 g, wobei Veterinäre Dosierungen ein ähnliches g/kg-Körpergewichtsverhältnis aufweisen. Allerdings wird anerkannt, dass es unter bestimmten Umständen zweckmäßig sein kann, tägliche Dosen entweder unterhalb oder oberhalb dieser Mengen zu verabreichen. Wo erwünscht, kann mehr als eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, wenn die Gesamtdosis in der Regel den obenstehend erläuterten entspricht, oder es können tatsächlich andere aktive Verbindungen in der Zusammensetzung eingeschlossen werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nunmehr anhand einer Veranschaulichung lediglich unter Verweis auf die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele, Tabellen, Schemata und Figuren beschrieben. Weitere Beispiele der Erfindung werden für Fachleute auf dem Gebiet angesichts von diesen offensichtlich.
    • TABELLEN
  • Tabelle 1: zeigt Verbindungscodes, Strukturen, DpH7,4 (auch als KTeil bekannt), pKa, Log&beta;3, pM und die In-vivo-Eisenmobilisierungsdaten für Verbindungen der Erfindung, wo R² vom Typ (v) ist, beide Wirkstoffe für die orale Verabreichung und ihre Metabolite, wobei Letztere sich für die parenterale oder sonstige nicht-orale Verabreichungsroute eignen.
  • Tabelle 2: fasst Tabelle 1 zusammen unter Hinzufügung signifikanter pKa2- und Vergleichsdaten.
  • Tabelle 3: zeigt Verbindungscodes, Strukturen, DpH7,4 (auch als KTeil bekannt), pKa, Log&beta;3, pM und die In-vivo-Eisenmobilisierungsdaten für Verbindungen der Erfindung, wo R² vom Typ (i) ist.
    • SCHEMATA
  • Das Schema 1 zeigt das Reaktionsschema für die Synthese neuer Intermediate von Verbindungen der Formel (IIa) zu Verbindungen der Formel (III).
  • Das Schema 2 zeigt das Reaktionsschema für die Synthese neuer Intermediate von Verbindungen (IV) zu oral aktiven Verbindungen (V); und
  • das Schema 3 zeigt das Reaktionsschema für die Bildung von oral aktiven Verbindungen vom R¹-Estertyp.
  • Das Schema 4 zeigt das Reaktionsschema für die Synthese neuer Intermediate von Verbindungen (IX) zu den Amidprodukten (XII) und (XIII).
    • FIGUREN
  • Die Fig. 1 zeigt ein Speciationsdiagramm des Verhältnisses von Ligand zu Eisen(III) vs. pH.
  • Die Fig. 2 zeigt die In-vivo-Eisenmobilisierung unter Verwendung der Metabolit-freien Hydroxyverbindungen der Erfindung.
  • Die Fig. 3 zeigt die In-vivo-Eisenmobilisierung unter Verwendung der oral aktiven Etherverbindungen der Erfindung.
    • SYNTHESE BEKANNTE INTERMEDIATE 2,5-Dihydro-2,5-dimethoxy-2-furanmethanol
  • Hergestellt durch das Verfahren von Achamatowicz et al. (1971) Tetrahedron; 27: 1973-1996. Destillation bei 78ºC/0,5 mmHg (Lit. (a) 71ºC/1,0 mmHg; ergab die Titelverbindung (177 g, 73,8%) als farblose Flüssigkeit.
  • Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Destillation bei 74ºC/0,4 mmHg ergab das Titelprodukt als farblose Flüssigkeit (115,5 g, 72,2%).
    • 6-Methoxy-2H-pyran-3(6H)-on
  • Hergestellt durch das Verfahren von Achamatowicz et al. (1971). Destillation bei 47 ~ 48ºC/0,5 mmHg (Lit. 76 ~ 81ºC/13 mmHg), ergab ein klares, scharf riechendes Öl.
    • NEUES INTERMEDIAT 4-Brom-6-methoxy-2H-pyran-3(6H)-on
  • Zu einer Lösung von 6-Methoxy-2H-pyran-3(6H)-on 12,8 (0,1 Mol) in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurden 16,0 g (0,1 Mol) Brom in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Dann wurden 14 ml Triethylamin tropfenweise bei 0ºC hinzugesetzt, und die Reaktion ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde zwei Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 200 ml Toluol verdünnt. Nach der Filtration wurde die organische Lösung mit 5% NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch man das Rohprodukt als einen hellbraunen Feststoff erhielt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (17 g, 82%) als einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 74-75ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;:_3,5 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,4 (q, 2H, 2,2'-H, AB-Zentrum) J22' = 14,5 Hz, AE&delta;22' = 18.5 Hz), 5,05 (d, 1H, 6-H), 7,25 (d, 1H, 5-H) Anal. berechnet für C&sub6;H&sub7;O&sub3;Br: C, 34,81; H, 3,41%. Gefunden: C, 35,03; H, 3,45%. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung (17 g, 82%) als einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 74-75ºC.
  • Anal. berechnet für C&sub6;H&sub7;O&sub3;Br: C, 34,81; H, 3,41%. Gefunden: C, 35,03; H, 3,45%.
    • BEKANNTE INTERMEDIATE 3-Hydroxy-pyran-4(1H)-on (Pyromekonsäure)
  • Der Feststoff wurde mit Aktivkohle behandelt und aus Toluol umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (2,5 g, 80%) als hellgelbe Plättchen erhielt; Schmp.: 114-115ºC [Lit. 113- 115,5ºC (Täte und Miller., 1964) US 3130204].
    • 6-Chlormethyl-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on (Chlorkojisäure)
  • Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Petroleumether gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert, wodurch man die reine Titel Verbindung (42,5 g, 75,9%) als farblose Nadeln erhielt; Schmp.: 166-168ºC [Lit. 166-167ºC: Tilbrook G, Doktorarbeit, Kings College London. 1995].
    • 3-Hydioxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (Allomaltol)
  • Die Umkristallisation aus Isopropanol ergab 14,8 g (62,8%) analytisch reines Allomaltol als farblose Plättchen; Schmp.: 152-153ºC. [Lit. 152-153ºC Tibrooke G, Doktorarbeit, wie oben].
    • 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on(&alpha;-Hydroxyinaltol)
  • Natriumhydroxid (4 g, 100 mMol, 1,25 Äq.), gelöst in 10 ml destilliertem Wasser wurde zu einer Lösung von 3-Hydroxy-pyran-4(1H)-on (8,96 g, 80 mMol, 1 Äq.) in 50 ml Methanol gegeben und bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. 16 ml (200 mMol), 2,5 Äq.) einer 35%igen Formaldehydiösung wurde tropfenweise während 15 Minuten hinzugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Nach der Einstellung auf einen pH-Wert von 1 mit 37%iger (w/v) Chlorwasserstoffsäure wurde die Reaktionsmischung im Vakuum bis zum Trocknen konzentriert, und der resultierende Feststoff wurde mit 2 · 100 ml Isopropanol bei 90ºC extrahiert. Die Isopropanolextrakte wurden konzentriert, wodurch man die rohen Produkte erhielt. Die Umkristallisation aus Isopropanol ergab 9,7 g (85,4%) des reinen Titelproduktes als einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 154-156ºC [Lit. 148-150ºC (Täte und Miller., 1964)].
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 4,4 (s, 2H, 2-CH&sub2;OH), 4,6-5,7 (br., 1H, 2-CH&sub2;OH), 6,34 (d, 1H, 5-H), 8,1 (d, 1H, 6-H), 9,0 (br., s, 1H, 3-OH)
    • 2-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on
  • 3-Hydroxy-pyran-4(1H)-on (5,6 g, 50 mMol, 1 Äq.) wurde zu 50 ml Wasser hinzugesetzt, und der pH-Wert der Lösung wurde auf 10,5 unter Verwendung einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung eingestellt. Acetaldehyd (2,64 g, 60 mMol, 1,25 Äq.) gelöst in 20 ml Wasser, wurde langsam tropfenweise über 1 Stunde hinzugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf einem pH-Wert von 1 mit 37%iger (w/v) Chlorwasserstoffsäure angesäuert und im Vakuum bis zum Trocknen konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 · 70 ml Isopropanol bei 90ºC extrahiert. Die Isopropanolextrakte wurden vereinigt und konzentriert, wodurch man nach der Umkristallisation aus Toluol das reine Produkt (3,7 g, 47,4%) als einen blass gelben kristallinen Feststoff erhielt; Schmp.: 131-132ºC [Lit. 130-131ºC (Ichimoto, 1970)].
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,3 (d, 3H, 2-CHCH&sub3;), 5,03 (q, 1H, 2-CHCH&sub3;), 6,38 (d, 1H, 5-H), 8,2 (d, 1H, 6-H)
    • 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Allomatol (12,6 g, 100 mMol, 1 Äq.) wurde zu einer wässrigen Lösung, die 4,4 g (110 mMol, 1,1 Äq.) Natriumhydroxid in 100 ml destillierten Wasser enthielt, gegeben und bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. 9 ml (110 mMol, 1,1 Äq.) an 35%iger (w/v) Formaldehydiösung wurden tropfenweise über 10 Minuten hinzugegeben, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Nach der Ansäuerung auf einen pH-Wert von 1 unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Abkühlen auf 3-5ºC während 12 Stunden, erhielt man eine kristalline Abscheidung. Das Titelprodukt wurde mittels Filtration als farblose Nadeln isoliert (12,8 g, 82%); Schmp.: 159-161ºC [Lit. (1): 157-158ºC; Lit. (2): 161-163ºC]. Tilbrook (1993), Umkristallisation aus dem Lösungsmittel Ethanol.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,30 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 4,5 (s, 2H, 2-CH&sub2;OH), 4,6-5,7 (br., 1H, 2-CH&sub2;OH), 6,25 (s, 1H, 5-H), 8,7-9,2 (br., 1H, 3-OH)
    • 2-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Allomaltol (12,6 g, 100 mMol, 1 Äq.) wurde zu 100 ml Wasser hinzugesetzt, und der pH-Wert der Lösung wurde auf 10,5 unter Verwendung einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxid- Lösung eingestellt. Acetaldehyd (5,5 g, 125 mMol, 1,25 Äq.) gelöst in 25 ml Wasser, wurde langsam tropfenweise über 1 Stunde hinzugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Nach der Einstellung auf einen pH-Wert von 1 mit 37%iger Chlorwasserstoffsäure wurde die Reaktionsmischung mit 3 · 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Die Umkristallisation aus Toluol ergab das reine Produkt (14,1 g, 83%) als weiße Nadeln; Schmp.: 127-130ºC [Lit. 126-128ºC]. Ellis (1993).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,25 (d, 3H, 2-CHCH&sub3;), 2, 2 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 4,9 (q, 1H, 2-CHCH&sub3;), 5,2 (br., s, 1H, 2-CHOH), 6,1 (s, 1H, 5-OH), 8,6 (br., s, 1H, 3-OH)
    • 2-(1-Hydroxypropyl)-3-hydroxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Allomaltol (12,6 g, 100 mMol, 1 Äq.) wurde zu 100 ml Wasser hinzugesetzt, und der pH-Wert der Lösung wurde auf 10,5 unter Verwendung von 50%igem wässrigem Natriumhydroxid eingestellt. Propionaldehyd (8,7 g, 150 mMol, 1,5 Äq.) gelöst in 50 ml Methanol, wurde langsam tropfenweise über 1 Stunde hinzugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Nach der Einstellung auf einen pH-Wert von 1 mit 37%iger Chlorwasserstoffsäure wurde die Reaktionsmischung bis zum Trocknen eingedampft, und der Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Die Umkristallisation aus Toluol führte zu dem reinen Produkt (14,5 g, 78,9%) als einem weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 134-136ºC [Lit. 132-135ºC Ellis (1993)].
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,12 (t, 3H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 1,7-2,3 (m, 2H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 2,45 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 4,95 (q, 1H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 5,0-6,0 (br., 1H, 2-CHOH), 6,3 (s, 1H, 5-H)
    • NEUE INTERMEDIATE BEISPIEL 1 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin
  • Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on (2,84 g, 20 mMol, 1 Äq.), Benzaldehyddimethylacetal (6,08 g, 40 mMol, 2 Äq.) und Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat (0,04 g, kat.) in 50 ml DMF wurde unter Wasserstrahldruck bei 80ºC 3 Stunden lang rotiert. Das Lösungsmittel wurde unter hohem Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Lösung wurde der Reihe nach mit wässriger Na&sub2;CO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Die Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pet.-Ether 40/60 ergab die reine Titelverbindung (3,77 g, 82%) als einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 141-143ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 4,72 (d, 2H, CH&sub2;O), 5,88 (s, 1H, CHPh), 6,35 (d, 1H, 7-H (Pyranon)), 7,2-7,9 (m, 6H, Ar & 6-H (Pyranon)) Anal. berechnet für: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;O&sub4;: C, 67,82; H, 4,38%. Gefunden: C, 68,13; H, 4,26%.
    • BEISPIEL 2 8-Oxo-4,8-dihydro-4-methyl-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bei der Herstellung von 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4- pyran[3,2-d]-m-dioxm unter Verwendung von 2-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on ergab das rohe Produkt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluant: EtOAc) ergab die Titelverbindung nach der Umkristallisation aus EtOAc/Pet.-Ether 40/60 als einen weißen kristallinen Feststoff (Ausbeute = 84,5%); Schmp.: 112-113ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 0,55 (d, 3H, CHCH&sub3;), 5,0 (q, 1H, CHCH&sub3;), 5,8 (s, 1H, CHPh), 6,25 (d, 1H, 7-H (Pyranon)), 7,1-7,75 (m, 6H, Ar & 6-H (Pyranon)) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub4;: C, 68,85; H, 4,95%. Gefunden: C, 68,63; H, 4,86%.
    • BEISPIEL 3 8-Oxo-4,8-dihydro-6-methyl-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bei der Herstellung von 8-Oxo-4,8,-dihydro-2-phenyl-4H- pyran[3,2-d]-m-dioxin unter Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methyl-pyran- 4(1H)-on ergab die Titelverbindung (Ausbeute = 82,1%) nach der Umkristallisation aus EtO- Ac/Pet.-Ether 40/60 als einen weißen Feststoff; Schmp.: 91-94ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,25 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 4,75 (d, 2H, CH&sub2;O), 5,9 (s, 1H, CHPh), 6,18 (s, 1H, 7-H (Pyranon)), 7,2-7, 8 (m, 5H, Ar) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub4;: C, 68,85; H, 4,95%. Gefunden: C, 68,63; H, 4,86%.
    • BEISPIEL 4 8-Oxo-4,8-dihydro-4,6-dimethyl-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin
  • Nach einem analogen Verfahren bezüglich der Herstellung von 8-Oxo-4,8,-dihydro-2-phenyl- 4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin unter Verwendung von 2-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-6-methylpyran-4(1H)-on das Rohprodukt erhalten. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Eluant: EtOAc) ergab die Titelverbindung nach der Umkristallisation aus EtOAc/Pet- Ether 40/60 als einen weißen kristallinen Feststoff (Ausbeute = 86,7%); Schmp.: 120-122ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,6 (d, 3H, CHCH&sub3;), 2,25 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 5,08 (q, 1H, CHCH&sub3;). 5,9 (s, 1H, CHPh), 6,18 (s, 1H, 7-H (Pyranon)), 7,2-7,8 (m, 5H, Ar) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;O&sub4;: C, 69,76; H, 5,46%. Gefunden: C, 69,94; H, 5,67%.
    • BEISPIEL 5 8-Oxo-4,8-dihydro-4-ethyl-6-methyl-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 8-Oxo-4,8,-dihydro-2- phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin wurde unter Verwendung von 2-(1-Hydroxypropyl)-3- hydroxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on nach der Umkristallisation aus EtOAc/Pet.-Ether 40/60 als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten (Ausbeute = 61,3%); Schmp.: 111-114ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,0 (t, 3H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 1,6-2,1 (m, 2H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 2,2 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 4,7-5,0 (m, 1H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 5,8 (s, 1H, CHPh), 6,1 (s, 1H, 7-H (Pyranon)), 7,15-7,7 (m, 5H, Ar) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;O&sub4;: C, 70,58; H, 4,92%. Gefunden: C, 70,35; H, 4,89%.
    • 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (bekannt)
  • Natriumhydroxid (4,84 g, 121 mMol, 1,1 Äq.) gelöst in 10 ml destilliertem Wasser, wurde zu 100 ml Methanol, das 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (17,2 g, 110 mMol, 1 Äq.) enthielt, hinzugefügt und bis zum Rückfluß erhitzt. Benzylbromid (20,7 g, 121 mMol, 1 Äq.) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinzugesetzt und dann über Nacht reduziert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in 300 ml Dichlormethan aufgenommen, und die anorganischen Salze wurden abfiltriert. Die Dichlormethan- Schicht wurde mit 2 · 100 ml 5%iger (w/v) Natriumhydroxidlösung, 100 ml Wasser, gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in Vakuum konzentriert, wodurch das rohe Produkt als ein gelber kristalliner Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pet.-Ether 40/60 ergab die Titelverbindung in 80%iger Ausbeute (21,6 g) als einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 115-116ºC [Lit. 114-116ºC Tilbrook (1995)].
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,2 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 2,6 (br., s, 1H, 2-CH&sub2;OH), 4,3 (br., s, 2H, 2-CH&sub2;OH), 5,18 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,16 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,4 (s, 5H, Ar)
    • NEUE INTERMEDIATE UND ORALAKTIVE PRO-ARZNEISTOFFE DER ERFINDUNG BEISPIEL 6 2-(1-Hydroxyethyl)-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Die Titelverbindung wurde durch das für 2,-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran- 4(1H)-on dargestellte Verfahren unter Verwendung von 8,5 g (50 mMol, 1 Äq.) von 2-(1- Hydroxyethyl)-3-hydroxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on und 9,5 g Benzylbromid (55 mMol, 1,1 Äq.) hergestellt, wodurch das reine Produkt 10,1 g (77,7%) nach der Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pet.-Ether 40/60, als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde; Schmp.: 91-92ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,25 (d, 3H, 2-CHCH&sub3;), 2,25 (s, 3H, 6-CH), 2,55 (br., s, 1H, 2-CHOH), 4,9 (q, 1H, 2-CHCH&sub3;), 5,18 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,16 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,4 (s, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 7 2-(1'-Hydroxypropyl)-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Die Titelverbindung wurde mittels des 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on dargestellten Verfahrens unter Verwendung von 7,36 g (40 mMol, 1 Äq.) an 2-(1-Hydroxypropyl)-3-hydroxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on und 7,5 g Benzylbromid (44 mMol, 1,1 Äq.) hergestellt, wodurch man das reine Produkt 8,9 g (81,2%) nach der Umkristallisation aus CH&sub2;CL&sub2;/Pet.-Ether 40/60, als einen weißen kristallinen Feststoff erhielt; Schmp.: 88-89ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 0,8 (t, 3H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 1,2-1,9 (m, 2H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 2,2 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 2,4 (br., s, 1H, 2-CHOH), 4,5 (t, 1H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 5,08 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,04 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,28 (s, 5H, Ar)
    • 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-pyran-4(1H)-on (bekannt)
  • Die Titelverbindung wurde durch das für 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)- on dargestellte Verfahren unter Verwendung von 7,1 g (50 mMol, 1 Äq.) an 2-Hydroxymethyl- 3-hydroxy-pyran-4(1H)-on und 9,5 g Benzylbromid (55 mMol, 1,1 Äq.) hergestellt, wodurch man das rohe Produkt als ein organisches Öl erhielt. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 10% CH&sub3;OH/90% CHCl&sub3;) ergab das reine Produkt (9,4 g, 81%) als ein hellgelbes Öl. (Looker und Clifton (1986).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,8 (br., s, 1H, 2-CH&sub2;OH), 4,4 (br., s, 2H, 2-CH&sub2;OH), 5,18 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,35 (d, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,4 (s, 5H, Ar), 7,65 (d, 1H, 6-H (Pyranon))
    • BEISPIEL 8 2-(1'-Hydroxyethyl)-3-benzyloxy-pyran-4(1H)-on
  • Die Titelverbindung wurde mittels des 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on dargestellten Verfahrens, unter Verwendung von 4,68 g (30 mMol, 1 Äq.) an 2-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on und 5,64 g Benzylbromid (33 mMol, 1,1 Äq.) hergestellt, wodurch man das reine Produkt 6,1 g (82%) nach der Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pet.-Ether 40/60, als einen weißen kristallinen Feststoff erhielt; Schmp.: 97-100ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,35 (d, 3H, 2-CHCH&sub3;), 2,5 (br., s, 1H, 2-CHOH), 4,95 (q, 1H, 2-CHCH&sub3;), 5,21 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,38 (d, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,4 (s, 5H, Ar), 7,7 (d, 1H, 6-H (Pyranon))
    • ORALAKTIVE PRO-ARZNEISTOFFE DER ERFINDUNG BEISPIEL 9 2-Methoxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,48 g, 20 mMol, 2 Äq.) in 30 ml trockenem DMF wurde 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (2,46 g, 10 mMol, 1 Äq.) hinzugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Jodmethan (4,26 g, 30 mMol, 3 Äq.) bei 0ºC unter Stickstoff. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung in eiskaltes Wasser (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum konzentriert, wodurch man das rohe Produkt (2,6 g, ~ 100%) als ein oranges Öl erhielt, welches durch Kühlen verfestigt wurde. Die Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pet.-Ether 40/60 ergab das reine Produkt (2,35 g, 90%) als einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 30-32ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,25 (s, 3H, 6-OCH&sub3;), 3,26 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,2 (s, 2H, 2-CH&sub2;OCH&sub3;), 5,18 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,16 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,35 (s, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 10 2-(1-Methoxyethyl)-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 2-Methoxymethyl-3- benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on wurde unter Verwendung von 2-(1-Hydroxyethyl)-3- benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (2,6 g, 10 mMol, 1 Äq.) die Titelverbindung als ein oranges Öl (2,65 g, 97%) erhalten. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) ergab das reine Produkt als ein hellgelbes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,18 (d, 3H, 2-CHCH&sub3;), 2,25 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,1 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,5 (q, 1H, 2-CHCH&sub3;), 5,2 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,16 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,4 (s, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 11 2-(1'-Methoxypropyl)-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 2-Methoxymethyl-3- benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on wurde unter Verwendung von 2-(1-Hydroxypropyl)-3- benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (5,48 g, 20 mMol, 1 Äq.) die Titelverbindung (5,2 g, 90,3%) als ein oranges Öl erhalten, welches durch Kühlen verfestigt wurde. Die Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Pet.-Ether 40/60 ergab das reine Produkt als einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 63-65ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 0,9 (t, 3H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 1,2-1,8 (m, 2H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 2,34 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,18 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,3 (t, 1H, 2-CHCH&sub2;CH&sub3;), 5,24 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,2 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,38 (s, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 12 2-Methoxymethyl-3-benzyloxy-pyran-4(1H)-on
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 2-Methoxymethyl-3- benzyloxy-methyl-pyran-4(1H)on wurde unter Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-pyran-4(1H)-on (2,32 g, 10 mMol, 1 Äq.) die Titelverbindung als ein oranges Öl (2,5 g, ~ 100%) erhalten. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) ergab das reine Produkt als ein hellgelbes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 3,25 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,3 (s, 2H, 2-CH&sub2;OCH&sub3;), 5,2 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,3 (d, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,3 (s, 5H, Ar), 7,65 (d, 1H, 6-H (Pyranon))
    • BEISPIEL 13 2-(1-Methoxyethyl)-3-benzyloxy-pyran-4(1H)-on
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 2-Methoxymethyl-3- benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on wurde unter Verwendung von 2-(1-Hydroxyethyl)-3- benzyloxy-pyran-4(1H)-on (2,46 g, 10 mMol, 1 Äq.) die Titelverbindung als ein gelbes Öl (2,4 g, 92,3%) erhalten. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) ergab das reine Produkt (2,1 g, 80,8%) als ein hellgelbes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,18 (d, 3H, 2-CHCH&sub3;), 3,1 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,45 (q, 1H, 2-CHCH&sub3;), 5,2 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,3 (d, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,3 (s, 5H, Ar), 7,65 (d, 1H, 6-H (Pyranon))
    • BEISPIEL 14 2-(1-Ethoxyethyl)-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 2-Methoxymethyl-3- benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on, unter Verwendung von 2-(1-Hydroxyethyl)-3-benzyloxy- 6-methyl-pyran-4(1H)-on (5,2 g, 20 mMol, 1 Äq.) und 9,36 g Jodethan (60 mMol, 3 Äq.) wurde die Titelverbindung als ein oranges Öl (5,4 g, roh 94%) erhalten. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) ergab das reine Produkt als ein hellgelbes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,05-1,65 (m, 6H, 2-CHCH&sub3; & OCH&sub2;CH&sub3;), 2,38 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,3 (q, 2H, OCH&sub2;CH&sub3;), 4,65 (q, 1H, 2-CHCH&sub3;), 5,25 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,2 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,4 (s, 5H, Ar)
    • NEUE INTERMEDIATE DER ERFINDUNG BEISPIEL 15 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-5-methyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin
  • Zu einer Lösung von 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin von (2,3 g, 10 mMol, 1 Äq.) in Ethanol (10 ml)/Wasser (10 ml) wurden 2,5 ml (20 mMol, 2 Äq.) an wässrigem 40%igen Methylamin, gefolgt von 2N-Natriumhydroxidlösung gegeben, bis ein pH-Wert von 12,5 erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde in einem dickwandigen Glasröhrchen verschlossen und bei 70ºC 3 Stunden gerührt. Nach der Einstellung auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Wasserstoffsäure wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampiung vor Zugabe von Wasser (50 ml) entfernt und mit Diethylether (3 · 50 ml) gewaschen. Nach der anschließenden Einstellung der wässrigen Fraktion auf einen pH-Wert von 7 mit ION Natriumhydroxidlösung erfolgte die Extraktion in Dichlormethan (4 · 50 ml), wobei die vereinigten organischen Schichten dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden, filtriert wurden, und einer Rotationsverdampfung unterzogen wurden, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether ergab das reine Produkt (1,6 g, 65,8%) als einen hellgelben kristallinen Feststoff; Schmp.: 210-211ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 3,55 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5,08 (s, 2H, CH&sub2;O), 5,92 (s, 1H, CHPh), 6,12 (d, 1H, 7-H (Pyridinon)), 7,25-7,85 (m, 6H, Ar & 6-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 16 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-5,6-dimethyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 8-Oxo-4,8-dihydro-2- phenyl-5-methyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin unter Verwendung von 8-Oxo-4,8-dihydro-6- methyl-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin (1,22 g, 5 mMol) erhielt man die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,85 g, 66%); Schmp.: 256-258ºC.
  • ¹H-NMR (Methanol-d&sub4;) &delta;: 2,2 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,35 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,95 (s, 2H, CH&sub2;O), 5,8 (s, 1H, CHPh), 6,5 (s, 1H, 7-H (Pyridinon)), 7,0-7,5 (m, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 17 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4,5,6-trimethyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 8-Oxo-4,8-dihydro-2- phenyl-5-methyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin wurde unter Verwendung von 8-Oxo-4,8-dihydro- 4,6-dimethyl-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin (2,58 g, 10 mMol) das rohe Produkt erhalten. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 20% CH&sub3;OH/80% CHC&sub3;) ergab die reine Titelverbindung (1,54 g, 56,8%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als einen blaßgelben kristallinen Feststoff; Schmp.: 199-201ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,7 (dd, 3H, CHCH&sub3;), 2,35 (s, 3H, 6-CH&sub3;), [3,44 (s, Isomer B) & 3,5 (s, Isomer A); 3H, N-CH&sub3;], 4,9-5,4 (m, 1H, CHCH&sub3;), [5,75 (s, Isomer A) & 6,05 (s, Isomer B); 1H, CHPh], 6,35 (s, 1H, 7-H (Pyridinon)), 7,2-7,9 (m, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 18 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4-ethyl-5,6-dimethyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 8-Oxo-4,8-dihydro-2- phenyl-5-methyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin wurde unter Verwendung von 8-Oxo-4,8-dihydro- 4-ethyl-6-methyl-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin (4,08 g, 15 mMol) das rohe Produkt erhalten. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 20% CH&sub3;OH/80% CHCl&sub3;) ergab die reine Titelverbindung (1,7 g, 39,8%) nach der Umkristallisation aus CHCl&sub3;/Diethylether als einen blaßgelben kristallinen Feststoff; Schmp.: 185-187ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 0,8-1,4 (m, 3H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 1,5-2,2 (m, 2H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 2,3 (s, 3H, 6-CH&sub3;), [3,38 (s, Isomer B) & 3,45 (s, Isomer A); 3H, N-CH&sub3;], [4,5-4,8 (m, Isomer B) & 4,9-5,4 (m, Isomer A); 1H, CHCH&sub2;CH&sub3;], [5,68 (s, Isomer A); & 5,95 (s, Isomer B); 1H, CHPh], 6,25 (s, 1H, 7-H (Pyridinon)), 7,2-7,8 (m, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 19 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4-methyl-5-ethyl-4-pyridin[3,2-d]-m-dioxin
  • Zu einer Lösung von 8-Oxo-4,8-dihydro-4-methyl-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin (1,7 g, 7 mMol, 1 Äq.) in Ethanol (10 ml)/Wasser (10 ml) wurden 1,2 ml (14 mMol, 2 Äq.) eines 70% igen wässrigen Ethylamins, gefolgt von einer 2N-Natriumhydroxidlösung, bis der pH-Wert bei 12,5 lag, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem dickwandigen Glasröhrchen verschlossen und bei 70ºC 3 Stunden lang gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 15% CH&sub3;OH/85% CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch man das Titelprodukt (1,5 g, 79,1%) als ein gelbes Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,2-2,2 (m, 6H, CHCH&sub3; & N-CH&sub2;CH&sub3;), 3,4-4,0 (m, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 4,8-5,4 (m, 1H, CHCH&sub3;), [5,6 (s, Isomer A) & 6,0 (s, Isomer B); 1H, CHPh], 6,3 (d, 1H, 7-H (Pyridinon)), 7,0-7,7 (m, 6H, Ar & 6-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 20 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-5-(3-hydroxypropyl)-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin
  • Zu einer Lösung von 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4H-pyran[3,2-d]-m-dioxin (3,45 g, 15 mMol, 1 Äq.) in Ethanol (50 ml)/Wasser (50 ml) wurden 3-Hydroxypropylamin (2,25 g, 30 mMol, 2 Äq.) gegeben, gefolgt von 2 N-Natriumhydroxidlösung, bis ein pH-Wert von 12,5 erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang refluxiert. Die TLC-Analyse (10% CH&sub3;OH/90% CHCl&sub3;) zeigte, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorlag. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfung wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie mit Silicagel (Elutionsmittel: 20% CH&sub3;OH/80% CHCl&sub3;) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (3,35 g, 77,8%) als einen gelben kristallinen Feststoff erhielt; Schmp.: 73-76ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,5-2,1 (m, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3,2-4,0 (m, 4H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 4,0-5,2 (br., 1H, OH), 4,8 (s, 2H, CH&sub2;O), 5,7 (s, 1H, CHPh), 6,2 (d, 1H, 7-H (Pyridinon)), 7,0-7,8 (m, 6H, Ar & 6-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 21 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-4-methyl-5-(3-hydroxypropyl)-4H-pyridin[3,2- d]-m-dioxin
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 8-Oxo-4,8-dihydro-2- phenyl-5-(3-hydroxypropyl)-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin wurde unter Verwendung von 8-Oxo- 4,8-dihydro-4-methyl-2-phenyl-4H-pyridan[3,2-d]-m-dioxin (1,83 g, 7,5 mMol, 1 Äq.) die Titelverbindung erhalten (1,3 g, 57,6%) nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 20% CH&sub3;OH/80% CHCl&sub3;) als ein gelbes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,5 (d, 3H, CHCH&sub3;), 1,5-2,1 (m, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3,2-4,0 (m, 4H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 4,0-5,2 (br., 1H, OH), 5,28 (q, 1H, CHCH&sub3;), 5,58 (s, 1H, CHPh), 6,2 (d, 1H, 7-H (Pyridinon)), 7,0-7,8 (m, 6H, Ar & 6-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 22 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-5-[(3-benzyloxy)propyl]-4H-pyridin[3,2-d]-mdioxin
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (3,46 g, 13,2 mMol, 1,1 Äq.) und 8-Oxo-4,8-dihydro-2- phenyl-5-(3-hydroxypropyl)-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (3,3 g, 12 mMol, 1 Äq.) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (2,3 g, 13,2 mMol, 1,1 Äq.) und Benzoisäure (1,5 g, 12 mMol, 1 Äq.) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach dem Rühren der Mischung über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: 12% CH&sub3;OH /88% CHCl&sub3;), um die Titelverbindung (4,1 g, 89,7%) als ein hellgelbes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,95-2,55 (m, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3,82 (t, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 4,34 (t, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 4,9 (s, 2H, CH&sub2;O), 5,8 (s, 1H, CHPh), 6,3 (d, 1H, 7-H (Pyridinon)), 7,0-8,2 (m, 11H, Ar & 6-H (Pyridinon))
    • ORAL AKTIVE PRO-ARZNEISTOFFE DER ERFINDUNG BEISPIEL 23 1,6-Dimethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 2-Methoxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (3,12 g, 12 mMol, 1 Äq.) m Ethanol (10 ml)/Wasser (10 ml) wurden 2,8 g (36 mMol, 3 Äq.) an wässrigem 40%igem Methylamin gegeben, gefolgt von 2 N-Natriumhydroxidlösung, bis der pH-Wert auf 13 lag. Die Reaktionsmischung wurde in einem dickwandigen Glasröhrchen verschlossen und bei 70ºC 12 Stunden lang gerührt. Nach der Einstellung auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung vor Zugabe an Wasser (50 ml) entfernt und mit Diethylether (3 · 50 ml) gewaschen. Nach der anschließenden Einstellung der wässrigen Fraktion auf einen pH-Wert von 7 mit 10 N- Natriumhydroxidlösung folgte eine Extraktion in Dichlormethan (4 · 50 ml), die vereinigten organischen Schichten wurden dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml Methanol aufgelöst und auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die Lösung wurde im Vakuum erneut konzentriert, wodurch man das rohe Produkt erhielt. Die Umklistallisa tion aus Methanol/Diethylether ergab die reine Titelverbindung (3,05 g, 82%) als einen weißen kristallinen Feststoff; Schmp.: 125-128ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,6 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,26 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,86 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,6 (s, 2H, 2-CH&sub2;OCH&sub3;), 5,04 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 5,5-6,5 (br., 1H, OH), 7,2-7,8 (m, 6H, Ar & 5-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 24 1,6-Dimethyl-2-(1-methoxyethyl)-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mittels des für 1,6-Dimethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-pyridin- 4(1H)-on-hydrochlorid hergestellt und zwar unter Verwendung von 3,56 g (13 mMol, 1 Äq.) von 2-(1-Methoxyethyl)-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on, wodurch man das reine Produkt von 2,64 g (62,8%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als einen weißen kristallinen Feststoff erhielt; Schmp.: 117-119ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,3 (d, 3H, CHCH&sub3;), 2,54 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,04 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,96 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5,08 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 5,12 (q, 1H, CHCH&sub3;), 7,4 (s, 5H, Ar), 7,6 (s, 1H, 5-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 25 1-Ethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch das für 1,6-Dimethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-pyridin- 4(1H)-on-hydrochlorid dargestellte Verfahren hergestellt, und zwar unter Verwendung von 6,5 g (25 mMol, 1 Äq.) an 2-(1-Methoxyethyl)-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on und 4,82 g (75 mMol, 3 Äq.) an 70%igem wässrigen Ethylamin, wodurch man das reine Produkt 3,7 g (45,7%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als einen weißen kristallinen Feststoff erhielt; Schmp.: 114-116ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,3 (t, 3H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 2,64 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,27 (s, 3H, OCH&sub3;) 4,35 (q, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 4,6 (s, 2H, 2-CH&sub2;OCH&sub3;), 5,1 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,0-7,0 (br., 1H, OH), 7,45 (s, 5H, Ar), 7,52 (s, 1H, 5-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 26 1-Ethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on
  • Zu einer Lösung von 2-Methoxymethyl-3-benzyloxy-pyran-4(1H)-on (2,46 g, 10 mMol, 1 Äq.) in Ethanol (10 ml)/Wasser (10 ml) wurden 1,93 g (30 mMol, 3 Äq.) an 70%igem wässrigen Ethylamin gegeben, gefolgt von 2N-Natriumhydroxidlösung, bis ein pH-Wert von 13 erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde in ein dickwandiges Glasröhrchen eingeschlossen und bei 70ºC über Nacht gerührt. Nach der Einstellung auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde das Lösungsmittel entfernt durch Rotationsverdampiung vor Zugabe von Wasser (50 ml) und Waschen mit Diethylether (3 · 50 ml). Nach der anschließenden Einstellung der wässrigen Fraktion auf einen pH-Wert von 7 mit 10 N-Natriumhydroxidlösung erfolgte eine Extraktion in Dichlormethan (4 · 50 ml), wobei die vereinigten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden, filtriert wurden und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: 15% CH&sub3;OH/85% CHCl&sub3;), wodurch man die Titelverbindung (2,05 g, 75,1%) als ein gelbes Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,3 (t, 3H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 3,24 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (q, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 4,35 (s, 2H, 2-CH&sub2;OCH&sub3;), 5,25 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,45 (d, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,15-7,6 (m, 6H, Ar & 5-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 27 1-Ethyl-2-(1-methoxyethyl)-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Ethyl-2-methoxymethyl- 3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on wurde unter Verwendung von 2-(1-Methoxyethyl)-3-benzyloxypyran-4(1H)-on 3,12 g (12 mMol, 1 Äq.) die Titelverbindung (1,03 g, 29,6%) nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 15% CH&sub3;OH/85% CHCl&sub3;) als ein gelbes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,1-1,6 (m, 6H, CHCH&sub3; & N-CH&sub2;CH&sub3;), 3,0 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,1 (q, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 4,95 (q, 1H, CHCH&sub3;), 5,18 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,3 (d, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,0-7,5 (m, 6H, Ar & 5-H (Pyridinon))
    • BEISPIEL 28 1,6-Dimethyl-2-(1-methoxypropyl)-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Ethyl-2-methoxymethyl- 3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on wurde unter Verwendung von 2-(1-Methoxypropyl)-3-benzyloxy- 6-methyl-pyran-4(1H)-on 4,32 g (15 mMol, 1 Äq.) und 3,49 g (45 mMol, 3 Äq.) an wässrigem 40%igen Methylamin die Titelverbindung (1,7 g, 37,6%) nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 15% CH&sub3;OH/85% CHCl&sub3;) als ein gelbes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 0,9 (t, 3H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 1,1-1,9 (m, 2H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 2,3 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,05 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,65 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,65-5,0 (m, 1H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 5,24 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,3 (d, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,1-7,6 (m, 6H, Ar)
    • BEISPIEL 29 1,6-Dimethyl-2-(1-ethoxymethyl)-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Ethyl-2-methoxyiriethyl- 3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on wurde unter Verwendung von 2-(1-Ethoxymethyl)-3-benzyloxy- 6-methyl-pyran-4(1H)-on 5,76 g (20 mMol, 1 Äq.) und 4,65 g (60 mMol, 3 Äq.) an 40%igem wässrigem Methylamin die Titelverbindung (3,68 g, 61,1%) nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 15% CHaOH/85% CHCl&sub3;) als ein gelbes Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,1-1,6 (m, 6H, CHCH&sub3; & OCH&sub2;CH&sub3;), 2,3 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,2 (q, 2H, OCH&sub2;CH&sub3;), 3,7 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5,2 (q, 1H, CHCH&sub3;), 5,25 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,3 (s, 1H, 5-H (Pyridinon), 7,1-7,6 (m, 5H, Ar)
    • DE-ALKYLIERTE AKTIVE METABOLITE VON ORAL AKTIVEN VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG BEISPIEL 30 1-Methyl-2-hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-5-methyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (1,22 g, 5 mMol) wurde in 30 ml Ethanol gelöst und auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vor der Hydrogenolyse 12 Stunden lang in Gegenwart von 5% Pd/C-Katalysator (0,2 g) eingestellt. Die Filtration, gefolgt von einer Rotationsverdampfung, ergab das rohe Produkt als einen weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether ergab die reine Titelverbindung (0,82 g, 86%) als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp.: 157-159ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 4,18 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,8 (s, 2H, 2-CH&sub2;OH), 7,4 (d, 1H, 5-H (Pyridinon), 8,3 (d, 1H, 6-H (Pyridinon)), 7,6-9,3 (br., 3H, OH) Anal. gerechnet für C&sub7;H&sub1;&sub0;NO&sub3;Cl: C, 43,88; H, 5,26; N, 7,31%. Gefunden: C, 44,14; H, 5,34; N, 7,28%.
    • BEISPIEL 31 1,6-Dimethyl-2-hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • In einer analogen Hydrierungsvorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Methyl-2- hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 8-Oxo- 4,8-dihydro-2-phenyl-5,6-dimethyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (0,64 g, 2,5 mMol) und 5% Pd/C-Katalysator (0,1 g) die Titelverbindung 0,45 g (87,5%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 140-143ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,7 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 4,06 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,86 (s, 2H, 2-CH&sub2;OH), 7,4 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 6,4-8,7 (br., 3H, OH) Anal. gerechnet für C&sub8;H&sub1;&sub2;NO&sub3;Cl·¹/&sub2;H&sub2;O: C, 44,77; H, 6,10; N, 6,53%. Geranden: C, 44,72; H, 6,00; N, 6,26%.
    • BEISPIEL 32 1,6-Dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Methyl-2- hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 8-Oxo- 4,8-dihydro-2-phenyl-4,5,6-trimethyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (1,36g, 5 mMol) und 5% Pd/C-Katalysator (0,3 g) die Titelverbindung 0,9 g (82%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein hell-gelber kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 208-212ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,4 (d, 3H, CHCH&sub3;), 2,5 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 4,04 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5,65 (q, 1H, CHCH&sub3;), 7,3 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,5-10,0 (br, 3H, OH), Anal. gerechnet für C&sub9;H&sub1;&sub4;NO&sub3;Cl: C, 49,21; H, 6,42; N, 6,38%. Gefunden: C, 49,12; H, 6,33; N, 6,22%.
    • BEISPIEL 33 1,6-Dimethyl-2-(1-hydroxypropyl)-3-hydroxy-pyridm-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Methyl-2- hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 8-Oxo- 4,8-dihydro-2-phenyl-4-ethyl-5,6-dimethyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (1,43 g, 5 mMol) und 5% Pd/C-Katalysator (0,3 g) die Titelverbindung 0,93 g (79,7%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 221-223ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 0.8 (t, 3H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 1,3-2,1 (m, 2H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 2,43 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,94 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5,3 (t, 1H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 7,15 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,5,-10,5 (br., 3H, OH) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Cl: C, 51,40; H, 6,90; N, 5,99%. Gefunden: C, 51,45; H, 6,82; N, 5,89%.
    • BEISPIEL 34 1-Ethyl-2-(1-hydroxyethyl)-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Methyl-2- hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 8-Oxo- 4,8-dihydro-2-phenyl-4-methyl-5-ethyl-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (1,5 g, 5,5 mMol) und 5% Pd/C-Katalysator (0,3 g) die Titelverbindung 1,0 g (82,8%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 139-140ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,3-1,9 (m, 6H, CHCH&sub3; & N-CH&sub2;CH&sub3;),
  • 4,6 (q, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 5,55 (q, 1H, CHCH&sub3;), 7,4 (d, 1H, 5-H (Pyridinon)), 8,25 (d, 1H, 5-H (Pyridinon)), 8,5-10,5 (br., 3H, OH) Anal. gerechnet für C&sub9;H&sub1;&sub4;NO&sub3;Cl: C, 49,21; H, 6,42; N, 6,38%. Gefunden: C, 49,30; H, 6,44; N, 6,30%.
    • BEISPIEL 35 1-(3-Hydroxypropyl)-2-hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Methyl-2- hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 8-Oxo- 4,8-dihydro-2-phenyl-5-(3-hydroxypropyl)-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (1,44 g, 5 mMol) und 5% Pd/C-Katalysator (0,3 g) die Titelverbindung 0,98 g (83,2%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 138-139ºC.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) &delta;: 1,9-2,6 (m, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3,75 (t, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 4,6 (m, 4H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 5,08 (s, 2H, CH&sub2;O), 7,25 (d, 1H, 5-H (Pyridinon)), 8,2 (d, 1H, 6-H (Pyridinon)), Anal. gerechnet für C&sub9;H&sub1;&sub4;NO&sub4;Cl: C, 45,87; H, 5,99; N, 5,94%. Gefunden: C, 45,87; H, 6,02; N, 5,75%.
    • BEISPIEL 36 1-(3-Hydroxypropyl)-2-(1-hydroxyethyl)-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-onhydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1-Methyl-2- hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 8-Oxo- 4,8-dihydro-2-phenyl-4-methyl-5-(3-hydroxypropyl)-4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (1,3 g, 4,3 mMol) und 5% Pd/C-Katalysator (0,3 g) die Titelverbindung 0,88 g (82%) nach der Urikristallisation aus Methanol/Diethylether als ein gelber kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 117- 120ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,5 (d, 3H, CHCH&sub3;), 1,65-2,45 (m, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 3,45 (t, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 4,65 (m, 4H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 5,5 (s, 2H, CHCH&sub3;), 7,3 (d, 1H, 5-H (Pyridinon)), 8,18 (d, 1H, 6-H (Pyridinon)), 7,3-9,4 (br., 4H, OH), Anal. gerechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;NO&sub4;Cl: C, 48,10; H, 6,46; N, 5,61%. Gefunden: C, 48,39; H, 6,32; N, 5,62%.
    • ORAL AKTIVER PRO-ARZNEISTOFF DER ERFINDUNG BEISPIEL 37 1-[(3-Benzoyloxy)propyl]-2-hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-onhydrochlorid (Ester-Pro-Arzneistoff der Erfindung)
  • 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl-5-[(3-benzoyloxy)propyl]4H-pyridin[3,2-d]-m-dioxin (4,1 g, 10 mMol) wurde in 50 ml DMF gelöst und auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vor der Hydrogenolyse während 6 Stunden in Gegenwart von 5% Pd/C- Katalysator (1,0 g) eingestellt. Die Filtration, gefolgt von einer Rotationsverdampfung im Vakuum, ergab das rohe Produkt als einen weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether ergab die reine Titelverbindung (2,9 g, 85%) als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp.: 142-143ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,9-2,8 (m, 2H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 4,0-5,0 (m, 4H, N-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O), 4,8 (s, 2H, CH&sub2;O), 7,2-8,1 (m, 6H, Ar & 5-H (Pyridinon)), 8,3 (d, 1H, 6-H (Pyridinon)), 8,5-10,2 (br., 3H, OH) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;NO&sub5;Cl: C, 56,56; H, 5,34; N, 4,12%. Gerunden: C, 56,40; H, 5,26; N, 4,08%.
    • DE-ALKYLIERTE AKTIVE METABOLITE AUS ORAL AKTIVEN VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG BEISPIEL 38 1-Ethyl-2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methyl-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • 1,3 g (4 mMol) 1-Ethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid wurde zu 40 ml 4N-Chlorwasserstoffsäure hinzugesetzt und 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Einengung bis zur Trockne im Vakuum ergab das rohe Produkt. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether ergab die reine Titelverbindung (0,7 g, 80%) als einen gelben kristallinen Feststoff. Schmp.: 160-162ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,3 (t, 3H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 2,5 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 4,3 (q, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 4,6 (s, 2H, 2-CH&sub2;O), 7,1 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,8-10,0 (br., 3H, OH), Anal. gerechnet für C&sub9;H&sub1;&sub4;NO&sub3;Cl·¹/&sub4;H&sub2;O: C, 48,22; H, 6,52; N, 6,25%. Gefunden: C, 48,44; H, 6,37; N, 6,15%.
    • BEISPIEL 39 1-Ethyl-2-hydroxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • 2,0 g (7,33 mMol) 1-Ethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on wurden in 50 ml 4N-Chlorwasserstoffsäure gelöst und 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Einengung bis zur Trockne im Vakuum ergab das rohe Produkt. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether ergab die reine Titelverbindung (1,1 g, 73%) als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp.: 168-169ºC.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O-d&sub6;) &delta;: 1,45 (t, 3H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 4,4 (q, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 4,88 (s, 2H, 2-CH&sub2;O), 7,1 (d, 1H, 5-H (Pyridinon)), 8,1 (d, 1H, 6-H (Pyridinon)), Anal. gerechnet für C&sub8;H&sub1;&sub2;NO&sub3;Cl: C, 46,73; H, 5,88; N, 6,81%. Gefunden: C, 46,71; H, 5,97; N, 7,01%.
    • ORAL AKTIVE PRO-ARZNEISTOFFE DER ERFINDUNG BEISPIEL 40 1,6-Dimethyl-2-methoxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • 1,6-Dimethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid (1,55 g, 5 mMol) wurde in Methanol (40 ml)/Wasser (10 ml) gelöst und 4 Stunden in Gegenwart von 5% Pd/C (0,3 g) hydriert. Nach der Filtration wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, und das aus Methanol/Diethylether umkristallisierte rohe Material ergab die reine Titelverbindung (0,95 g, 86,5%) als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp.: 156-159ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,53 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,28 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,68 (s, 2H, 2-CH&sub2;OCH&sub3;), 7,25 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 6,0-8,5 (br., 2H, OH) Anal. gerechnet für C&sub9;H&sub1;&sub4;NO&sub3;Cl: C, 49,21; H, 6,42; N, 6,38%. Gerunden: C, 49.33; H, 6,49; N, 6,16%.
    • BEISPIEL 41 1,6-Dimethyl-2-(1-methoxyethyl)-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1,6-Dimethyl-2- methoxymethyl-3-hydroxy-pyridm-4(1H)-on-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 1,6- Dimethyl-2-(1-methoxyethyl)-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid (1,62 g, 5 mMol) und 5% Pd/C-Katalysator (0,35 g) die Titelverbindung 1,06 g (90%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 205-207ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,5 (d, 3H, CHCH&sub3;), 2,56 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,24 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,05 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5,4 (q, 1H, CHCH&sub3;), 7,4 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 8,5-10,0 (br., 2H, OH) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Cl: C, 51,40; H, 6,90; N, 5,99%. Gefunden: C, 51,61; H, 6,76; N, 5,89%.
    • BEISPIEL 42 1-Ethyl-2-methoxymethyl-3-hydroxy-6-methyl-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise hinsichtlich der Herstellung von 1,6-Dimethyl- 2-methoxymethyl-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 1- Ethyl-2-methoxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid (1,3 g, 4 mMol) und 5% Pd/C-Katalysator (0,3 g) die Titelverbindung 0,78 g (83%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 174-176ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,47 (t, 3H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 2,7 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,4 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,4 (q, 2H, N-CH&sub2;CH&sub3;), 4,76 (s, 2H, 2-CH&sub2;OCH&sub3;), 7,35 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;NO&sub3;Cl: C, 51,40; H, 6,90; N, 5,99%. Gerunden: C, 51,31; H, 7,11; N, 6,04%.
    • BEISPIEL 43 1,6-Dimethyl-2-(1-methoxypropyl)-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • 1,6-Dimethyl-2-(1-methoxypropyl)-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on (1,65 g, 5,5 mMol) wurde in Methanol (30 ml)/Wasser (10 ml) gelöst und auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vor der Hydrogenolyse während 4 Stunden in Gegenwart von 5% Pd/C- Katalysator (0,35 g) eingestellt. Die Filtration, gefolgt von einer Rotationsverdampfung, ergab das rohe Produkt als einen weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether ergab die reine Titelverbindung (1,08 g, 79,3%) als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp.: 225-227ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 0,9 (t, 3H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 1,4-2,3 (m, 2H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 2,6 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,28 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,04 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5,15 (t, 1H, CHCH&sub2;CH&sub3;), 7,4 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), Anal. gerechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;NO&sub3;Cl: C, 53,33; H, 7,32; N, 5,65%. Gefunden: C, 53,30; H, 7,18; N, 5,56%.
    • BEISPIEL 44 1,6-Dimethyl-2-(1-ethoxyethyl)-3-hydroxy-pyridin-4(1H)-on-hydrochlorid
  • 1,6-Dimethyl-2-(1-ethoxymethyl)-3-benzyloxy-pyridin-4(1H)-on (3,65 g, 12 mMol) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst und auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vor der Hydrogenolyse während 4 Stunden in Gegenwart von 5% Pd/C-Katalysator (0,3 g) eingestellt. Die Filtration, gefolgt von einer Rotationsverdampfung, ergab das rohe Produkt als einen weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Ethanol/Diethylether ergab die reine Titelverbindung (2,48 g, 83,3%) als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp.: 195-199ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;) &delta;: 1,2 (t, 3H, OCH&sub2;CH&sub3;), 1,6 (d, 3H, CHCH&sub3;), 2,65 (s, 3H, 6-CH&sub3;).
  • 3,5 (q, 2H, OCH&sub2;CH&sub3;), 4,1 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5, 5 (q, 1H, CHCH&sub3;), 7,4 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;NO&sub3;Cl: C, 53,33; H, 7,32; N, 5,65%. Gefunden: C, 53,46; H, 7,16; N, 5,56%.
    • NEUE INTERMEDIATE ZUR SYNTHESE VON AMID-VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG BEISPIEL 45 2-Formyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (5,28 g, 21,5 mMol, 1 Äq.) m 100 ml Chloroform wurden 27 ml Dimethylsulfoxid und 18,5 ml Triethylamin hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit einem Eisbad auf eine Innentemperatur von 3-5ºC abgekühlt. Dann wurde der Sulfurtrioxid-pyridin-Komplex (17,1 g, 107 mMol, 5 Äq.) hinzugesetzt, und die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch man ein oranges (organe) Öl erhielt. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: Et2O) ergab das reine Produkt (4,6 g, 87,7%) als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp.: 78-81ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;) &delta;: 2,3 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 5,4 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,2 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,28 (s, 5H, Ar), 9,75 (s, 1H, CHO) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub4;: C, 68,84; H, 4,95%; Gefunden: C, 68,96; H, 5,07%.
    • BEISPIEL 46 2-Carboxy-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on
  • 2-Formyl-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (3,67 g, 15,03 mMol, 1 Äq.) wurde in Aceton (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt. Zu der Reaktionsmischung wurden Sulfaminsäure (2,04 g, 21,04 mMol, 1,4 Äq.) und 80%iges Natriumchlorid (1,73 g, 15,8 mMol, 1,05 Äq.) gegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur in einem offenen Gefäß gerührt. Die Entfernung von Aceton im Vakuum ergab das rohe Produkt als ein Präzipitat in der verbleibenden wässrigen Lösung. Der Feststoff wurde gesammelt, mit absolutem Ethanol gewaschen und getrocknet (3,32 g, 85%). Schmp.: 173-175ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,32 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 5,18 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,2 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,1-7,6 (m, 5H, Ar)
  • Anal. gerechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;O&sub5;: C, 64,6; H, 4,6%; Gefunden: C, 64,7; H, 4,9%.
    • BEISPIEL 47 3-(2-Carbonyl-3-benzyloxy-6-methyl-4(1H)-pyran-2-yl)-1,3,-thiazolidin-2-thion
  • 2-Carboxy-3-benzyloxy-6-methyl-pyran-4(1H)-on (2,78 g, 10 mMol, 1 Äq.) wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde kräftig gerührt. Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) (2,3 g, 11 mMol, 1,1 Äq.) wurde dann hinzugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 2-Mercaptothiazolin (1,32 g, 11 mMol, 1,1 Äq.) und einer katalytischen Menge an 4-Dimethylaminpyridin (DMAP) (50 mg). Die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt, das weiße Präzipitat N,N'- Dicyclohexylharnstoff (DCH) wurde von der gelben Lösung abfiltriert, und das Filtratvolumen wurde auf 200 ml mit CH&sub2;Cl&sub2; eingestellt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit 3 · 100 ml 0,1 N Natriumhydroxidlösung, 100 ml Wasser, gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wodurch man das rohe Produkt als ein gelbes Öl erhielt. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) ergab das reine Produkt als ein hellgelbes Öl (2,56 g, 71%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;-d&sub6;) &delta;: 2,28 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,1 (t, 2H, CH&sub2;N), 4,35 (t, 2H, CH&sub2;S), 5,3 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,25 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,28 (s, 5H, Ar) Anal. gerechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub4;S&sub2;: C, 56,49; H, 4,18%; Gefunden: C, 56,98; H, 4,52%.
    • BEISPIEL 48 3-Benzyloxy-6-methyl-4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-methyl)-amid
  • Zu einer Lösung von 3-(2-Carbonyl-3-benzyloxy-6-methyl-4(1H)-pyran-2-yl)-1,3-thiazolidin-2- thion (3,61 g, 10 mMol, 1 Äq.) m 100 ml Dichlormethan wurden 10 ml (20 mMol, 2 Äq.) an 2M-Methylamin in THF gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit 3 · 50 ml 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung, 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde weiter durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) gereinigt, wodurch man das reine Produkt als ein hellgelbes Öl erhielt (2,4 g, 88%).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2, 3 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 2,7 (d, 3H, CH&sub3;NH), 5,28 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,27 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,3 (s, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 49 3-Benzyloxy-6-methyl-4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-isopropyl)-amid
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 3-Benzyloxy-6-methyl- 4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-methyl)-amid wurde unter Verwendung von Isopropylamin (1,5 Äq.) die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten. Die weitere Reinigung mittels Säuleachromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) ergab das reine Produkt als ein hellgelbes Öl (Ausbeute: 88%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,0 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,4 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,7-4, 5 (m, 1H, CHNH), 5,4 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,25 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,4 (s, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 50 3-Benzyloxy-6-methyl-4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-2'-methoxyethyl)-amid
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 3-Benzyloxy-6-methyl- 4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-methyl)-amid wurde unter Verwendung von 2-Methoxyethylamin (1,5 Äq.) die Titelverbindung nach Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) als ein hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute: 94%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,25 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,2 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,0-3,6 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;), 5,28 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,1 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,26 (s, 5H, Ar), 7,5-8,2 (br, 1H, NH)
    • BEISPIEL 51 3-Benzyloxy-6-methyl-4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-2'-hydroxyethyl)-amid
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 3-Benzyloxy-6-methyl- 4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-methyl)-amid wurde unter Verwendung von 2-Hydroxyethylamin (1,5 Äq.) die Titelverbindung nach Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) als ein hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute: 90%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,3 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,1-3,8 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;), 5,29 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,15 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,3 (s, 5H, Ar), 7,5-8,2 (br., 1H, NH)
    • BEISPIEL 52 3-Benzyloxy-6-methyl-4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N,N-dimethyl)-amid
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 3-Benzyloxy-6-methyl- 4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-methyl)-amid wurde unter Verwendung von 2M-Dimethylamin in THF (3 Äq.) die Titelverbindung nach Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: EtOAc) als ein hellgelbes Öl erhalten (Ausbeute: 88%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,31 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 2,88 (s, 3H, CH&sub3;N), 3,03 (s, 3H, CH&sub3;N), 5,2 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,22 (s, 1H, 5-H (Pyranon)), 7,35 (s, 5H, Ar)
    • ORAL AKTIVE PRO-ARZNEISTOFFE DER ERFINDUNG BEISPIEL 53 1,6-Dimethyl-benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid
  • Zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-6-methyl-4(1H)-pyranon-2-carboxy-(N-methyl)-amid (1,37 g, 5 mMol, 1 Äq.) in Methanol (10 ml) wurden 20 ml (40 mMol, 8 Äq.) an 2M-Methylamin in Methanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem dickwandigen Glasröhrchen eingeschlossen und bei 70ºC 12 Stunden lang gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 12% CH&sub3;OH/88% CHCl&sub3;) gereinigt, was das reine Produkt (1,1 g, 76,9%) als einen weißen kristallinen Feststoff ergab. Schmp.: 164-165ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,2 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 2,65 (d, 3H, CH&sub3;NH), 3,47 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,92 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 5,95 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,28 (s, 5H, Ar), 7,9-8,4 (br., 1H, NH)
    • BEISPIEL 54 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-Pyridinon-2-carboxy-(N-isopropyl)-amid
  • In einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy- 4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid wurde unter Verwendung von 1,6-Dimethyl-3- benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-isopropyl)-amid das rohe Produkt erhalten. Die weitere Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 10% CH&sub3;OH/90% CHCl&sub3;) ergab die reine Titelverbindung als einen hellgelben kristallinen Feststoff (Ausbaute: 79%). Schmp.: 176-178ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 1,2 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,1 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,48 (s, 3H, N-CH&sub3;), 3,9-4,5 (m, 1H, CHNH), 4,98 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 5,98 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,22 (s, 5H, Ar), 8,0-8,4 (br., 1H, NH)
    • BEISPIEL 55 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-Pyridinon-2-carboxy-(N-2'-methoxyethyl)- amid
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy- 4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid wurde unter Verwendung von 1,6-Dimethyl-3- benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-2'-methoxyethyl)-amid die reine Titelverbindung nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 10% CH&sub3;OH/90% CHCl&sub3;) als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten (Ausbeute: 82%). Schmp.: 125-126ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,1 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,2 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,1-3,7 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;), 3,42 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,95 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,02 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,0-7,5 (m, 5H, Ar), 7,8-8,4 (br., 1H, NH)
    • BEISPIEL 56 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-2'-hydroxyethyl)- amid
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy- 4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid wurde unter Verwendung von 1,6-Dimethyl-3- benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-2'-hydroxyethyl)-amid die reine Titelverbindung nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 15% CH&sub3;OH/85% CHCl&sub3;) als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten (Ausbeute: 86%). Schmp.: 153-155ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,1 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,1-3,7 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;), 3,42 (s, 3H, N-CH&sub3;), 4,95 (s, 2H, CH&sub2;Ph), 6,02 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,0-7,5 (m, 5H, Ar), 7,8-8,4 (br., 1H, NH)
    • BEISPIEL 57 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N,N-dimethyl)-amid
  • Nach einer analogen Vorgehensweise bezüglich der Herstellung von 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy- 4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid wurde unter Verwendung von 1,6-Dimethyl-3- benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N,N-dimethyl)-amid die reine Titelverbindung nach der Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: 10% CH&sub3;OH/90% CHCl&sub3;) als ein gelbes Öl erhalten (Ausbeute: 46%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta;: 2,3 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 2,8 (s, 3H, CH&sub3;N), 3,0 (s, 3H, CH&sub3;N), 3,42 (s, 3H, N-CH&sub3;), 5,2 (q, 2H, CH&sub2;Ph, AB-Zentrum), 6,3 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,0-7,5 (m, 5H, Ar)
    • BEISPIEL 58 1,6-Dimethyl-3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amidhydrochlorid
  • 0,86 g 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-pyridinon-carboxy-(N-methyl)-amid wurden in 30 ml DMF gelöst und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang in Gegenwart von 5% Pd/C-Katalysator (0,2 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, gefolgt von eine: Rotationsverdampfung im Vakuum, was zu dem rohen Produkt als einem weißen Feststoff führte. Die Umkristallisation aus Methanol/Diethylether ergab die reine Titelverbindung (0,65 g, 93%) als einen weißen kristallinen Feststoff. Schmp.: 238ºC (zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,5 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 2,7 (d, 3H, CH&sub3;NH), 3,7 (s, 3H, N-CH&sub3;), 7,2 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 6,8-8,1 (br, 2H, OH), 8,7-9,2 (br., 1H, NH) Anal. berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub3;CIN&sub2;O&sub3;: C 46,42; H, 5,59; N, 12,03%, Gefunden: C, 46,28; H, 5,71; N, 11,86%.
    • BEISPIEL 59 1,6-Dimethyl-3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-isopropyl)-amidhydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise hinsichtlich der Herstellung von 1,6-Dimethyl- 3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-pyridinon-carboxy-(N-isopropyl)-amid und 5% Pd/C- Katalysator die Titelverbindung (Ausbeute: 93%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 219-220ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,18 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,52 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,7 (s, 3H, N-CH&sub3;), 3,6-4,4 (m, 1H, CHNH), 5,2-6,5 (br, OH), 7,3 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 8,8-9,2 (br, 1H, NH) Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;CIN&sub2;O&sub3;: C 50,63; H, 6,52; N, 10,74%, Gefunden: C, 50,38; H, 6,81; N, 10,56%.
    • BEISPIEL 60 1,6-Dimethyl-3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-2'-methoxyethyl)- amid-hydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise hinsichtlich der Herstellung von 1,6-Dimethyl- 3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-2'-methoxyethyl)-amid die Titelverbindung (Ausbeute: 90%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 204-206ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,6 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,4 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,1-3,6 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;), 3,8 (s, 3H, N-CH&sub3;), 7,35 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 8,8-10,05 (br., OH & NH) Anal. berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub7;CIN&sub2;O&sub4;: C, 47,70; H, 6,14; N, 10,12%, Gefunden: C, 47,56; H, 6,30; N, 10,36%.
    • BEISPIEL 61 1,6-Dimethyl-3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-2'-hydroxyethyl)- amid-hydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise hinsichtlich der Herstellung von 1,6-Dimethyl- 3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-2'-hydroxyethyl)-amid die Titelverbindung (Ausbeute: 91%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 178-181ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,55 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 3,1-3,7 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;), 3,85 (s, 3H, NCH&sub3;), 7,25 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 6,7-8,2 (br, OH), 9,1 (t, 1H, NH) Anal. berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;CIN&sub2;O&sub4;: C, 45,68; H, 5,71; N, 10,66%, Gefunden: C, 45,47; H, 5,98; N, 10,48%.
    • BEISPIEL 62 1,6-Dimethyl-3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N,N-dimethyl)-amidhydrochlorid
  • Nach einer analogen Hydrierungsvorgehensweise hinsichtlich der Herstellung von 1,6-Dimethyl- 3-hydroxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N-methyl)-amid-hydrochlorid wurde unter Verwendung von 1,6-Dimethyl-3-benzyloxy-4(1H)-pyridinon-2-carboxy-(N,N-dimethyl)-amid die Titelverbindung (Ausbeute: 94%) nach der Umkristallisation aus Methanol/Diethylether als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. Schmp.: 219ºC (zers.).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta;: 2.5 (s, 3H, 6-CH&sub3;), 2,8 (s, 3H, CH&sub3;N), 3,0 (s, 3H, CH&sub3;N), 3,65 (s, 3H, N-CH&sub3;), 7,25 (s, 1H, 5-H (Pyridinon)), 7,5-9,0 (br., OH) Anal. berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;CIN&sub2;O&sub3;: C, 48,64; H, 6,08; N, 11,35%, Gefunden: C, 48,58; H, 6,22; N, 11,08%.
    • BEISPIEL 63 Formulierung von Medikamenten
  • (A) Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
  • mg/Tablette
  • Verbindung der Formel (1) (mikronisiert) 250
  • "Avicel" (Mikrokristalline Zellulose) 38
  • Polyvinylpyrrolidon 3
  • Alginsäure 6
  • Magnesiumstearat 3
  • Das 3-Hydroxypyridin-4-on wird mit "Avicel" gemischt, und Polyvinylpyrrolidon wird hinzugesetzt, in ausreichendem methyliertem Industriespiritus (74ºOP) gelöst, um eine für die Granulierung geeignete Masse zu erzeugen. Die Masse wird durch ein 20-Mesh-Sieb granuliert, und die resultierenden Granulate werden bei einer Temperatur von nicht über 50ºC getrocknet. Die getrockneten Granulate werden durch ein 20-Mesh-Sieb geführt, und die Alginsäure und Magnesiumstearat werden dann hinzugesetzt und mit den Granulaten gemischt. Das Produkt wird zu Tabletten, die jeweils 300 mg wiegen, aufgeteilten (divided) 3/8-Inch-Stanzen mit flacher abgeschrägter Kante komprimiert.
  • (B) Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
  • mg/Tablette
  • Verbindung der Formel (1) (mikronisiert) 250
  • "Avicel" (Mikrokristalline Zellulose) 134
  • Polyvinylpyrrolidon 4
  • Alginsäure 8
  • Magnesiumstearat 4
  • Die Tabletten werden im wesentlichen nach der gleichen Vorgehensweise wie unter (A) beschrieben hergestellt und zu einem Tablettengewicht von 400 mg auf 7/16-Inch-Stanzen mit flacher abgeschrägter Kante komprimiert.
  • (C) Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
  • mg/Tablette
  • Verbindung der Formel (1) (mikronisiert) 250
  • Lactose (300 Mesh) 19
  • Maisstärke 15
  • Gelatine 10
  • Magnesiumstearat 6
  • Das 3-Hydroxypyridin-4-on wird mit Lactose und der Hälfte der Gesamtmenge an erforderlicher Maisstärke gemischt, und eine 5%ige Lösung an Gelatine in Wasser wird der Masse hinzugesetzt. Das Produkt wird durch ein 16-Mesh-Sieb granuliert, und die resultierenden Granulate werden bis zu einem konstanten Gewicht bei einer Temperatur von nicht mehr als 50ºC getrocknet. Die getrockneten Granulate werden durch ein 20-Mesh-Sieb geschickt und mit Magnesiumstearat und dem Rest der Maisstärke gemischt. Das Produkt wird zu einem Tablettengewicht von 300 mg aufgeteilten 3/8-Inch-Stanzen mit flacher abgeschrägter Kante komprimiert.
    • BEISPIEL 64 Test in Ratten der Eisen-III-Mobilisierungs-Effizienz: orale Verabreichung
  • Hepatozyten von manuell gefasteten Ratten (190-230 g) wurden mit 10 ug &sup5;&sup9;Fe-Ferritin, das i. v. in die Schwanzvene injiziert wurde, markiert. Eine Stunde später wurde eine Dosis an Chelator (150-450 umol/Kg: siehe Tabelle 2 unten) oral an jede Ratte verabreicht. Kontrollratten wurde ein äquivalentes Volumen an Wasser gegeben. Die Ratten wurden in einzelne metabolische Käfige gegeben, und ihr Urin und ihre Fäkalien wurden gesammelt. Eine Stunde nach der Verabreichung wurde ihnen der Zutritt zu Nahrung ermöglicht, wobei es bezüglich des Wassers während der ganzen Untersuchungszeit keine Beschränkung gab. Die Untersuchung wurde 24 Stunden nach der &sup5;&sup9;Fe-Ferritin-Verabreichung beendet, wonach Ratten geopfert wurden und ihre Leber und gastrointestinalen Trakte, einschließlich des gesamten Inhaltes mitsamt den Fäkalien, zur Gamma-Zählung entfernt wurden. Die Eisen-Mobilisierungs-Effizienz ist in den Tabellen 1 bis 3 gezeigt. Schema 1 Schema 2 Schema 3 Schema 4 Tabelle 1
  • * = Vergleichsbeispiel des Stands der Technik Tabelle 2 Effizienzuntersuchungen mit unterschiedlichen Dosen
  • * = Vergleichsbeispiele von Verbindungen des Stands der Technik

Claims (17)

1. Neue 3-Hydroxypyridin-4-on-Verbindung der Formel I:
worin R gewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl, -C(O)-R&sup8; und dem äquivalenten Sulfosäureester, wobei R&sup8; gewählt ist aus der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl enthaltenden Gruppe;
R¹ eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die durch eine Hydroxygruppe oder einen Carbonsäureester, Sulfosäureester oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub6;-Aryloxy- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkoxyether davon substituiert ist;
R³ gewählt ist aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
dadurch gekennzeichnet, dass
R² gewählt ist aus den Gruppen
(i) -CONH-R&sup5; (ii) CR&sup6;R&sup6;OR&sup7; (iii) -CONHCOR&sup5; und (iv) -CON(CH&sub3;)&sub2;
R&sup4; gewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und einer Gruppe wie für R² beschrieben;
R&sup5; gewählt ist aus Wasserstoff und wahlweise Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxy-substituiertem C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl;
R&sup6; unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl;
und R&sup7; gewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkyl;
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von irgendeiner derartigen Verbindung,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht eine von 1-Ethyl-2-(1'-hydroxyethyl)-3- hydroxypyridin-4-on und 1-Methyl-2-hydroxymethyl-3-hydroxypyridin-4-on ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R&sup5; und R&sup7; unabhängig voneinander gewählt sind aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R&sup6; unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl.
4. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, substituiert durch eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe, wobei die Esteracylgruppe davon die Formel -CO-R&sup9; besitzt, worin R&sup9; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl ist.
5. Verbindung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R² (a) eine Gruppe -CR&sup6;R&sup6;OR&sup7; ist, worin R&sup6; unabhängig gewählt wird bei jedem Auftreten aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl und R&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder (b) eine Gruppe -CONH-R&sup5; ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass es die Reaktion eines 2-(1'-Hydroxyalkyl)-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on der Formel (II)
mit Benzaldehyddimethylacetal, um das entsprechende 8-Oxo-4,8-dihydro-2-phenyl- 4H[3,2-d]-m-dioxin der Formel (IIb) vorzusehen,
das Umsetzen der Verbindung mit einer Verbindung R¹NH&sub2; unter Erhalt des entsprechenden Pyridinodioxins der Formel (IIc)
und das Reduzieren davon mit Wasserstoff unter Erhalt des entsprechenden 2- Hydroxyalkylpyran-4(1H)-ons,
worin R¹, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup0; wie für R&sup6; in Anspruch 1 definiert ist, umfaßt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass es den Schutz der 3-Hydroxylgruppe eines 2-(1-Hydroxyalkyl)-3-hydroxy-pyran-4(1H)-on der Formel (IV):
unter Erhalt einer Verbindung (IVa)
das Alkylieren der 2-(1-Hydroxy)-gruppe zur Vorsehung einer Verbindung (IVb):
und das Umsetzen des Produkts (IVb) mit einer Verbindung R¹NH&sub2; unter Vorsehung des entsprechenden 2-Hydroxyalkyl-pyridin-4(1H)-ons (IVc):
worin R¹, R³, R&sup4; und R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup0; wie für R&sup6; in Anspruch 1 definiert ist, und das Ersetzen der Gruppe Bn durch eine Gruppe, wie für R definiert, unter Vorsehung der Verbindung der Formel (I) umfasst.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IVc) reduziert wird unter Vorsehung der entsprechenden ungeschützten Verbindung der Formel (I).
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass sie eine 2-Carboxy-Verbindung der Formel (IXd):
mit Mercaptothiazolin umsetzt unter Vorsehung des entsprechenden 2-Carbonylthiazolidin- 2-thions der Formel (X):
diese mit einer Verbindung R&sup5; NH&sub2; umsetzt unter Erhalt der entsprechenden 2-Amido- Verbindung der Formel (XI):
und diese mit einer Verbindung R¹NH&sub2; umsetzt unter Erhalt der entsprechenden 2-Amido- pyridin-4(1H)-on-Verbindung der Formel (XII):
worin R¹, R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, und die Gruppe Bn mit einer Gruppe, wie für R definiert, ersetzt unter Erhalt der Verbindung der Formel I.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es das Reduzieren der Verbindung der Formel (XII) umfasst unter Vorsehung des entsprechenden 2-Hydroxcyalkyl- pyridin-4(1H)-ons der Formel (I).
11. 8-Oxo-4,8-dmydro-2-phenyl-4H[3,2-d]-m-dioxin der Formel (IIb):
worin R³ und R&sup4; wie m Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup0; wie für R&sup6; in Anspruch 1 definiert ist.
12. 2-Carbonyl-thiazolidin-2-thion der Formel (X):
worin R³ und R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind.
13. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer derartigen Verbindung zur Verwendung in einer Therapie.
14. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer derartigen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mit Eisen in Zusammenhang stehenden Erkrankung.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Form einer Tablette, einer Pastille oder einer Kapsel vorliegt.
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