CN109438405B - 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109438405B
CN109438405B CN201811585373.4A CN201811585373A CN109438405B CN 109438405 B CN109438405 B CN 109438405B CN 201811585373 A CN201811585373 A CN 201811585373A CN 109438405 B CN109438405 B CN 109438405B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyran
compound
benzyloxy
filtering
cooling
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811585373.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109438405A (zh
Inventor
叶伟平
周章涛
费安杰
谢阳银
习林刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Raffles Pharmatech Co ltd
Original Assignee
Guangdong Raffles Pharmatech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Raffles Pharmatech Co ltd filed Critical Guangdong Raffles Pharmatech Co ltd
Priority to CN201811585373.4A priority Critical patent/CN109438405B/zh
Publication of CN109438405A publication Critical patent/CN109438405A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109438405B publication Critical patent/CN109438405B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的合成方法，以糠醇为起始原料，经过重排、加成、羟基保护、氧化四步反应，本发明的合成路线总摩尔收率大于32%，具有反应条件相对温和等特点，显著提高了3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的收率和纯度，同时本发明工艺操作步骤详细、参数具体，条件可控，工艺稳定，可工业化大批量生产。

Description

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法。
背景技术
有多种临床前、临床期和上市新药含有3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸片段。如下所示几种类型药物分子，以及已上市药物如度鲁特韦（GSK1349572）、巴洛沙韦（Baloxavir）含有该重要结构片段。
目前这一结构片有两条主要的合成路线，合成路线如下所示。这一路线的主要缺陷是物料很昂贵，步骤长，也难以进行安全地生产放大：
另一合成方法为如下合成路线。这一合成路线相对较优，但二氧化硒剧毒且用量大。
然而，这两条路线合成目标结构片段时，发现收率都很低，重复性差。
综上所述，制药行业的发展需要3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸这一类医药中间体，然而其工艺路线存在反应条件苛刻、物料安全性低、难以生产放大的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，为改善3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸合成工艺路线反应条件苛刻、工艺安全性低、难以生产放大等缺点，本发明提供了一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，合成路线为：
。
进一步的，包括以下步骤，
S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；
S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；
S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；
S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应得到化合物VI；
其中，化合物I为，化合物II为，化合物III为；化合物IV为；化合物VI为。
进一步的，步骤S1-S3中，所述溶剂选自包括甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醇，优选为甲醇。
进一步的，步骤S1中，所述弱碱盐催化剂选自包括乙酸钠或乙酸钾，优选为乙酸钠。
进一步的，步骤S1中，所述化合物I和氯气的摩尔比为1：1-2；其中，通入氯气时体系温度控制在-10℃-25℃，优选为-5℃-5℃。
所述重排反应的温度控制在50℃-80℃，优选为60℃-70℃。
在本发明中，步骤S1中采用重排反应，收率高，可达到50%以上，为后续反应提供便利，使得后续反应仅需加成、羟基保护、氧化四步反应就可以制备目标产物。
进一步的，步骤S2中，所述强碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，优选为氢氧化钠。
进一步的，步骤S2中，所述醛选自包括甲醛或多聚甲醛，优选为甲醛。
进一步的，步骤S3中，所述碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0] 癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（MTBD）、叔丁醇钾、乙醇钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠。
进一步的，步骤S3中，所述苄基化合物选自包括溴化苄或氯化苄，优选为氯化苄。
进一步的，步骤S4中，所述氧化剂选自包括二氧化锰、二甲基亚砜、(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮（Dess-Martin氧化剂）、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）、邻-碘酰基苯甲酸（IBX）、氯铬酸吡啶（PCC）、琼斯试剂（JONE'S试剂）、亚氯酸钠或氧气，优选为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、在本发明提供的方法合成3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，其原料为糠醇，在有乙酸钠或乙酸钾存在下，用氯气氧化发生扩环重排，且重排反应采用常见的弱碱盐催化剂，简单易得，催化剂成本较低，并严格控制重排反应的条件，比如，通入氯气时体系温度以及重排反应的温度。
2、本发明技术方案合成路线新颖，以糠醇为起始原料，经过重排、加成、羟基保护、氧化四步反应，整个制备过程简单，步骤少，原料廉价易得，避免使用或产生剧毒性产物及副产物，总摩尔收率大于32%，具有反应条件相对温和等特点，显著提高了3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的收率和纯度，同时本发明条件可控，工艺稳定，重复性强，可工业化大批量生产。
3、本发明技术方案的合成路线不使用昂贵的原料，大大降低了生产成本，且产物中不含对环境造成严重污染的重金属元素，使得更加符合环保的标准。
具体实施方式
本发明公开一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，合成路线为：
；
包括以下步骤，
S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；
S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；
S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；
S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应生成中间体V，进而得到化合物VI；
其中，化合物I为，化合物II为，化合物III为；化合物IV为；中间体V为；化合物VI为。
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮（化合物II）的合成
反应釜中加入甲醇(60L)、水(40L)和乙酸钠 (20Kg) ，降温到-5℃。将糠醇（化合物I）(40kg)溶于甲醇(40L)和水(20L)，在控温-5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(57.8kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温50℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去甲醇，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 26.7kg，纯度95%，收率59%。LC-MS:[M+H]+=113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 合成
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) (26.7kg)和甲醇(134L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加氢氧化钠(11.1Kg)和水(38L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加37%甲醛(48L)。升温至室温搅拌24h，反应结束，降温至10℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(116L) 搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(87L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 29.1Kg，纯度97%，收率86%。LC-MS:[M+H]+=143.03。
3、2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 合成
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(29.1Kg)、甲醇(148L)、水(55L)和氢氧化钠(9.8Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加氯化苄(28.6Kg ,1.1eq.) ，70℃保温3.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。水相用二氯甲烷（60L）萃取三次，合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 39.8Kg，纯度98%，收率84%。LC-MS:[M+H]+=233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
向反应釜中加入2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 39.8Kg、二氯甲烷(340L)和水（170L）开启搅拌。然后在加入碳酸氢钠(77Kg)、溴化钠(1.6Kg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）(2.3Kg)，降温到5℃，滴加10%次氯酸钠（340Kg），滴加完毕在5℃搅拌1h，反应结束。加入30%硫代硫酸钠水溶液(242L)，搅拌1h。加浓盐酸调节pH=4，分离有机相，水相用二氯甲烷（120L）萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI) 32.4Kg，纯度99%，收率77%。LC-MS:[M+H]+=247.06，[M]+=245.05；1H NMR（DMSO- d 6 ）δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.17 (s, 5H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
实施例2
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮（化合物II）的合成
反应釜中加入乙醇(30L)、水(20L)和乙酸钠 (10Kg) ，降温到5℃。将糠醇（化合物I）(20kg)溶于乙醇(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(25.5kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温70℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去乙醇，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 14.2kg，纯度94%，收率62%。LC-MS:[M+H]+=113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 合成
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) (14.2kg)和甲醇(70L)加入到反应釜中搅拌。降温到5℃，滴加氢氧化钠(5.6Kg)和水(18L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加37%甲醛(25L)。升温至室温搅拌24h，反应结束，降温至5℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(56L) 搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(45L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)15.5Kg，纯度96%，收率86%。LC-MS:[M+H]+=143.03。
3、2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 合成
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(15.5Kg)、甲醇(65L)、水(28L)和氢氧化钠(4.8Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加氯化苄(28.6Kg ,1.1eq.) ，70℃保温3.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。水相用二氯甲烷（35L）萃取三次，合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 19.8Kg，纯度96%，收率78%。LC-MS:[M+H]+=233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
向反应釜中加入2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 19.8Kg、二氯甲烷(176L)和水（85L）开启搅拌。然后在加入碳酸氢钠(46Kg)、溴化钠(0.9Kg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）(1.4Kg)，降温到5℃，滴加10%次氯酸钠（175Kg），滴加完毕在5℃搅拌1h，反应结束。加入30%硫代硫酸钠水溶液(119L)，搅拌1h。加浓盐酸调节pH=3.5，分离有机相，水相用二氯甲烷（65L）萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI) 17.5Kg，纯度99%，收率83%。LC-MS:[M+H]+=247.06，[M]+=245.05；1H NMR（DMSO- d 6 ）δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.17 (s, 5H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
实施例3
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 合成
反应釜中加入四氢呋喃(30L)、水(20L) 和乙酸钾（10kg）降温到5℃。将糠醇（化合物I）(20kg)溶于四氢呋喃(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(30kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温60℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去四氢呋喃，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 12.4kg，纯度95%，收率54%。LC-MS:[M+H]+=113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 合成
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) (12.4kg)和甲醇(76L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加甲醇钠(7.2Kg)和甲醇(45L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加40% 甲醛(22.5L)。升温至室温搅24h，反应结束, 降温至10℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(60L) 搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(45L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)12.7Kg，纯度96%，收率82%。LC-MS:[M+H]+=143.03。
3、2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 合成
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(12.7Kg)、甲醇(127L)和碳酸钾(18.5Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加溴化苄(16.8Kg，1.1eq.) ，70℃保温2.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。加水(60L)和二氯甲烷（120L），洗涤，分层，水相用二氯甲烷(30L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 16.8Kg，纯度98%，收率81%。LC-MS:[M+H]+=233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
向反应釜中加入2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) （16.8Kg）、乙腈（135L）和邻-碘酰基苯甲酸（IBX）（24.3kg），加热回流6h。TLC监测原料消失，降温至室温，过滤。滤液中加入亚氯酸钠（19.5kg）和水（135L），室温搅拌10h。过滤，滤液中加30%的硫代硫酸钠（113L）搅拌1h，加浓盐酸调节pH=4，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯(120L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI) 12.7Kg，纯度99%，收率71.3%。LC-MS:[M+H]+=247.06，[M]+=245.05；1H NMR（DMSO- d 6 ）δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 5H), 6.34 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
实施例4
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 合成
反应釜中加入四氢呋喃(50L)、水(20L) 和乙酸钾（10kg）降温到5℃。将糠醇（化合物I）(25kg)溶于四氢呋喃(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(36.5kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温80℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去四氢呋喃，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)16.5kg，纯度95%，收率58%。LC-MS:[M+H]+=113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 合成
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) (16.5kg)和乙醇(86L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加乙醇钠(8.4Kg)和乙醇(56L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加40% 甲醛(25.5L)。升温至室温搅24h，反应结束, 降温至10℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷(75L) 搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(50L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)15.5Kg，纯度97%，收率74%。LC-MS:[M+H]+=143.03。
3、2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 合成
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(15.5Kg)、甲醇(135L)和碳酸钾(24Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加溴化苄(18.6Kg，1.1eq.) ，70℃保温2.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。加水(65L)和二氯甲烷（135L），洗涤，分层，水相用二氯甲烷(35L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 19.4Kg，纯度98%，收率76%。LC-MS:[M+H]+=233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
向反应釜中加入2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) （19.4Kg）、乙腈（145L）和邻-碘酰基苯甲酸（IBX）（25.6kg），加热回流6h。TLC监测原料消失，降温至室温，过滤。滤液中加入亚氯酸钠（24.2kg）和水（145L），室温搅拌10h。过滤，滤液中加30%的硫代硫酸钠（125L）搅拌1h，加浓盐酸调节pH=4，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯(138L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI) 14.6Kg，纯度99%，收率71%。LC-MS:[M+H]+=247.06，[M]+=245.05；1H NMR（DMSO- d 6 ）δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 5H), 6.34 (d, J =5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (1)

1.一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，合成路线为：
Figure FDA0004054091250000011
具体步骤如下：
(1)化合物II--3-羟基-4H-吡喃-4-酮的合成：
在反应釜中加入四氢呋喃30L、水20L和乙酸钾10Kg，降温到5℃；将化合物I--糠醇20kg溶于四氢呋喃20L和水10L中，在控温5℃滴加至反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气30kg；保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤；母液升温60℃，搅拌2h，冷却至室温；过滤，减压浓缩除去四氢呋喃，结晶，得到化合物II--3-羟基-4H-吡喃-4-酮12.4kg；
(2)化合物III--3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮的合成：
将化合物II--3-羟基-4H-吡喃-4-酮12.4kg和甲醇76L加入到反应釜中搅拌，降温到10℃，滴加甲醇钠7.2kg和甲醇45L的混合溶液，搅拌1h后，滴加40％甲醛22.5L，升温至室温搅拌24h，反应结束，降温至10℃，用浓盐酸调节pH＝1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷60L搅拌；然后过滤无机盐，分液；水相再用二氯甲烷45L萃取两次；合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到化合物III--3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮12.7kg；
(3)化合物IV--2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮的合成：
向反应釜中加入化合物III--3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮12.7kg、甲醇127L和碳酸钾18.5kg，开启搅拌，升温到70℃；滴加溴化苄16.8kg、1.1eq.，70℃保温2.0h；反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇；加水60L和二氯甲烷120L，洗涤，分层；水相用二氯甲烷30L萃取三次，合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到化合物IV--2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮16.8kg；
(4)化合物VI--3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成：
向反应釜中加入化合物IV--2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮16.8kg、乙腈135L和邻-碘酰基苯甲酸IBX 24.3kg，加热回流6h；TLC监测原料消失；降温至室温，过滤；滤液中加入亚氯酸钠19.5kg和水135L，室温搅拌10h，过滤；滤液加入30％硫代硫酸钠水溶液113L，搅拌1h；加浓盐酸调节pH＝4，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯120L萃取三次；合并有机相，减压浓缩，降温过滤得到粗品；粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸12.7kg。
CN201811585373.4A 2018-12-24 2018-12-24 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 Active CN109438405B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811585373.4A CN109438405B (zh) 2018-12-24 2018-12-24 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811585373.4A CN109438405B (zh) 2018-12-24 2018-12-24 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109438405A CN109438405A (zh) 2019-03-08
CN109438405B true CN109438405B (zh) 2023-04-07

Family

ID=65535508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811585373.4A Active CN109438405B (zh) 2018-12-24 2018-12-24 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109438405B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110128383B (zh) * 2019-06-05 2022-03-11 南京焕然生物科技有限公司 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法
CN110305091B (zh) * 2019-06-19 2021-05-18 江苏理工学院 一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法
CN111018803B (zh) * 2019-11-25 2022-09-20 苏州楚凯药业有限公司 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
CN111606879A (zh) * 2020-05-25 2020-09-01 安徽金禾实业股份有限公司 一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4h-吡喃-4-酮的方法
CN112159380B (zh) * 2020-09-23 2022-03-08 和鼎（南京）医药技术有限公司 制备巴洛沙韦中间体的方法
CN112574155A (zh) * 2020-11-25 2021-03-30 南京杰运医药科技有限公司 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法
CN114409623A (zh) * 2021-12-30 2022-04-29 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种制备巴洛沙韦中间体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281289A1 (en) * 1987-03-03 1988-09-07 The Upjohn Company Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated beta-lactams
WO1998054138A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Btg International Limited Novel orally active iron (iii) chelators
CN1578769A (zh) * 2001-11-02 2005-02-09 阿普泰克斯公司 制备3－羟基－n,1,6－三烷基－4－氧代－1,4－二氢吡啶－2－甲酰胺的方法
CN105481812A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 重庆天奕恒化科技有限公司 一种5-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281289A1 (en) * 1987-03-03 1988-09-07 The Upjohn Company Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated beta-lactams
WO1998054138A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Btg International Limited Novel orally active iron (iii) chelators
CN1578769A (zh) * 2001-11-02 2005-02-09 阿普泰克斯公司 制备3－羟基－n,1,6－三烷基－4－氧代－1,4－二氢吡啶－2－甲酰胺的方法
CN105481812A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 重庆天奕恒化科技有限公司 一种5-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
焦袂康酸的合成工艺研究;李明 等;《化学世界》;20051231(第12期);第749-751页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109438405A (zh) 2019-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109438405B (zh) 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法
CN107573342B (zh) 一种1,1’-乙撑-2,2’-联吡啶二氯盐的制备方法
CN109134410B (zh) 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法
CN103382160B (zh) 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备
EP2323990B1 (en) Methods for the production of 2-halo-4-nitroimidazole and intermediates thereof
EP0300614A1 (en) Process for the preparation of substituted indolinone derivatives
CN114634441B (zh) 一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的方法
CN104402909B (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
CN115108918B (zh) 一种3,3`,4,4`-四氨基联苯的制备方法
CN112679498B (zh) 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途
EP2170829B1 (en) Process for producing toluidine compound
CN113278021B (zh) 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法
CN114671859A (zh) 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
CN114478837A (zh) 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法
WO2020132820A1 (zh) 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法
CN112920054A (zh) 一种3,3’,4,4’-四氨基联苯的制备方法
CN101781288B (zh) 一种普仑司特中间体的制备方法
CN111635368B (zh) 一种胺化合物的制备方法
CN112679361B (zh) 一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法
CN111100093B (zh) 一种Cytoxazone及其中间体的制备方法
WO2015109377A1 (en) Process for preparing donepezil hydrochloride forms i and iii; and an intermediate compound thereof
JP4537678B2 (ja) ２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法
CN110156696B (zh) 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法
CN111004141B (zh) 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法
CN109956891B (zh) 一种1,1-二甲基脲制备技术方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant