DE2065635B2 - 10-Dioxo-11 -methyldibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

10-Dioxo-11 -methyldibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2065635B2 DE19702065635 DE2065635A DE2065635B2 DE 2065635 B2 DE2065635 B2 DE 2065635B2 DE 19702065635 DE19702065635 DE 19702065635 DE 2065635 A DE2065635 A DE 2065635A DE 2065635 B2 DE2065635 B2 DE 2065635B2
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Description

RN-(CH2),,-COOR'
in der
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Fluor-, Chlor- oder Bromatome,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R' ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-
molekulare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und
η eine ganze Zahl zwischen 1 und 12 einschließlich
bedeuten,
sowie deren Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R' ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit verträglichen Säuren, wenn R' für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht
2. DL-[8-Chlor-10-dioxo-11 -methyldibenzo(c.f)-thiazep:n-( 1,2)-5-yl]-7-aminoheptansäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Brom- oder Chloratom darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C mit einem aliphatischen ω-Aminoester der allgemeinen Formel III
R — NH—(CH2In-COOR' (111)
in der n, R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen, ausgenommen ein Wasserstoffatom, besitzen, kondensiert und gewünschtenfalls einen erhaltenen Ester unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom darstellt, verseift
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung
gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 und einen inerten, nich noxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
ίο Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung ist die DL-[8-ChIor-10-dioxo-ll-methyldibenzo(c,f)-thiazepin-(l^)-5-yl]-aminoheptansäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(If)
Hai
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Brom- oder Chloratom darstellt in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 100° C mit einem aliphatischen ω-Aminoester der allgemeinen Formel III
R — NH—(CH2)„-COOR' (III)
in der n, R und R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen, ausgenommen ein Wasserstoffatom, besitzen, kondensiert und gewünschtenfalls einen erhaltenen Ester unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom darstellt, verseift.
Die Kondensation wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, Acetonitril oder Dimethylformid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure durchgeführt. Als Akzeptor kann man den im Überschuß eingesetzten aliphatischen ω-Aminoester der obigen allgemeinen Formel III, ein tertiäres Amin, eine Pyridinbase, ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat einsetzen. Die Reaktion verläuft im allgemeinen schwach exotherm.
Die Verseifung des gebildeten Esters kann entweder in wäßrigalkoholischem alkalischem Medium oder in stark saurem wäßrigalkoholischem Medium durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten halogenierten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach an sich bekannten Methoden, ausgehend von den entsprechenden Hydroxyderivaten, hergestellt, die man entweder mit trockenem Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid behandelt. Diese Hydroxyverbindungen selbst bereitet man aus den entsprechenden Ketonen, die zumeist bekannt sind.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind, wenn nicht anders angegeben, auf dem Koflerblock bestimmt
worden. Hierbei handelt es sich tatsächlich um Zersetzungspunkte, deren Bestimmung wenig präzise ist
Beispiel 1
DL-[I O-Dioxo-11 -methyldibenzo-icQ-thiazepin-(1,2)-5-yl]-6-aminohexansäure
CH1
SO, —Nn/ „
18 p IO "a Π hl 21
L If Ji J
d/V
\s /
CH
NH-ICH2I5-COOH
Einer gut gerührten Suspension von 7,3 g (0,025 Mol) 5-Chlor-10-dioxo-11 -methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-( 1,2) in 40 mi destilliertem Nitromethan wird auf einmal eine Lösung von 8 g (0,05 Mol) 6-Aminocapronsäureäthylester, frisch destilliert, in 10 ml Nitromethan zugesetzt. Man beobachtet eine schwach exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf 35° C. Die Halogenverbindung geht vollständig in Lösung. Dann wird 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen. Das sich abscheidende in Wasser unlösliche öl wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphase mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und man erhält 10,7 g rohen DL-[10-Dioxo-
11 -methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(l,2)-5-yl]-6-aminohexansäureäthylester als ölige Rohsubstanz von 95°/oiger Reinheit.
10,4 g des so erhaltenen Esters werden mit Ig Natriumhydroxid, gelöst in 60 ml Äthanol und 10 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird 45 Minuten am Rückfluß gehalten und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird vorsichtig auf pH 4,5 bis 5 angesäuert. Die ausfallende Säure wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird gewaschen und getrocknet und danach eingedampft. Die so erhaltenen 7,3 g rohe Säure werden aus 10 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 5,5 g der in der Überschrift genannten Säure vom F. 118° C erhält.
Bei spie I 2
DL-[10-Dioxo-1 l-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-
(l,2)-5-yl]-3-amino-propionsäureäthylester-
Hydrochlorid
CH,
I !
K i1
CH
Cl
benzo-(c,f)-thiazepin-(l,2) und 9,4 g /i-Aminopropionsäureäthylester erhält man 15 g rohen DL-[10-Dioxo-
11 -methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(l ,2)-5-yl]-3-aminopropionsäureäthylester von 94%iger Reinheit
15 g dieses rohen Esters werden in 15OmI wasserfreiem Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Äther behandelt Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet Man erhält so 15,5 g Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung, die aus Wasser umkristallisiert 12,3 g des reinen Produktes vom F. 2100C liefern.
Beispiel 3
Natriumsalz der [8-Chlor-l0-dioxo-1 l-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-( 1,2)-5-yl]-7-aminoheptansäure
Cl
CH.,
ί
•SO, — N\A
cn
NH--(CII,),.--COONa
Einer Suspension von 26,2 g (0,08 Mol) 5,8-Dichlor-10-dioxo-11 -methyl-dibenzo-(c,f)-thiazepin-( 1,2) in 120 ml Nitromethan wird auf einmal unter mechanischem Rühren eine Lösung von 27,6 g (0,16 Mol) frisch destilliertem 7-AminoheptansäureäthyIester in 40 ml Nitromethan zugesetzt. Dann wird 30 Minuten auf 55° C gebracht, danach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der rohe Ester wird mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 36 g rohen Ester, wovon 30 g (0,065 Mol) am Rückfluß mit einer Lösung von 2,8 g (0,07 Mol) Natriumhydroxid in 75 ml Äthanol und 25 ml Wasser behandelt werden. Nach einstündigem Erhitzen zum Rückfluß wird der Alkohol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert zweimal mit je 75 ml Chloroform und dampft die wäßrige Phase im Vakuum ein. Das Natriumsalz wird dann in 150 ml Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und mit wasserfreiem Äther gefällt.
Das Salz wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält so 13 g der in der Überschrift genannten Verbindung, die unter Zersetzung bei etwa 180°C schmilzt.
Beispiel 4
DL-[8-Chlor-10-dioxo-11 -methyldibenzo-icO-thiazepin-(1,2)-5-yl]-8-aminooctansäure-Hydrochlorid
CII, '
Cl
SO, N
i
H-NH-(CH,), COO C,H,
Cl
CH
Il --Nil (ill·)- COOII
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, und ausgehend von 11,6g 5-Chlor-l 0-dioxo-11 -methyldi-Einer Suspension von 8,2 g (0,025 Mol) 5,8-Dichlor-10-dioxoll-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-( 1,2) in 60 ml
Nitromethan werden auf einmal unter Rühren 935 g (0,050 Mol) frisch hergestellten 8-Aminooctansäureäthylesters zugesetzt Dann wird 20 Minuten auf 45 bis 500C erwärmt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der rohe Ester, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, extrahiert.
Der rohe Ester wird zu 23 ml 2 η-Salzsäure gegeben und die Mischung 1 Stunde zum Sieden erhitzt Dann wird im Vakuum zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird aus 75 ml Acetonitril umkristallisiert wobei man 7 g der in der Oberschrift genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190° C erhält
Beispiele 5 bis 17
Nach dem in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren wurden die in Tabelle 1 zusammen mit ihren Schmelzpunkten angegebenen Verbindungen hergestellt Die S-Chlor-lO-dioxo-ll-meihyldibenzo^cO-thi-
Tabelle I
azepin-( 1,2)-Verbindungen, die in Jen Beispielen 5 bis 17 ίο als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind in der französischen Patentschrift 15 66 191 beschrieben.
Beispiel X
R' Isolierte Form
Schmelzpunkt, F.
H
H
H
Cl-2
a-3
Cl-2
CI-3
Cl-8
Cl-8
Cl-8
Cl-7
Cl-8
Cl-8
Cl-8
F-8
CH3
CH3
H
C2H5
Na
Na
Na
Na
Na
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere sedative, analgetische, antiinflammatorische, antitussive Eigenschaften und eine Wirkung auf die Magen-Darm-Motorik.
Die analgetischen Wirkungen und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Vergleich zu den anerkannt gut wirksamen bekannten Produkten Kodeinphosphat und Morphin wie folgt untersucht:
A) Die analgetische Wirkung wurde mit dem Heizplattentest ermittelt.
Bei dieser Untersuchung verwendet man zehn Mäuse des Stammes NMRI, die man in einen Behälter einbringt, der bei 56°C gehalten wird. Man bestimmt die Reaktionszeit einer jeden Maus, d. h. die Zeit, die verstreicht, bis das Tier seine Vorderpfoten zu lecken beginnt. Die untersuchten Verbindungen werden auf subkutanem oder bukkalem Weg 30 Minuten vor der Untersuchung verabreicht.
Die nicht behandelten Kontrolltiere zeigen eine sehr kurze Reaktionszeit zwischen 4 und 6 Sekunden.
Die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Versuchsergebnisse geben die Wirkung als prozentuale Verlängerung der Reaktionszeit einer Gruppe von Mäusen im Vergleich zu den Kontrollgruppen wieder. Dabei wird die Dosis bestimmt, die die Reaktionszeit um 100% verlängert.
Als Vergleichssubstanz wird Kodeinphosphat verwendet, das auf parenteralem Wege in Dosierungen von 25, 50 und 100 mg/kg gegeben wird. Als weiteres anerkannt gut wirksames Mittel mit analgetischer Wirkung wird Morphin zum Vergleich herangezogen.
Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Gruppen von jeweils zehn Mäusen
1 freie Säure 220° C
1 Hydrochlorid-Hemihydrat 180° C
3 Dihydrat 150° C
5 freie Säure-Hemihydrat 115°C
5 Hydrochloric* 2WC
5 freie Säure 50-70°C
5 Hydrochiorid-Dihydrat 1500C
5 Natriumsalz-Hemihydrat
5 Natriumsalz-Tetrahydrat 160° C
5 Natriumsalz 170°C
5 freie Säure 13O0C 10 Natriumsalz 254°C
6 freie Säure 120° C
(Zers.)
des Stammes CD untersucht, denen man die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem oder bukkalem Wege in wachsenden Dosierungen verabreicht.
Nach acht Tagen werden die ggfs. abgetöteten Tiere ausgezählt, und es wird die mittlere letale Dosis auf graphischem Wege ermittelt.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt.
Tabelle Il
Pharmakologische Vergleichsuntersuchungen
Verbindung von Akute Toxizität Analgetische
Beispiel DL-5O, Maus Wirkung
DEioo, i· P-
(mg/kg) (mg/kg)
"ill
1 900 p.o. 30
2 > 1000 p.o. 30
3 ) 450 i.p. 27
\ 900 p.o.
η 4 > 500 p.o. 35
5 > 1000 i.p. 35
8 600 i.p. 30
9 300 i.p. 25
10 300 i.p. 24
Wl 11 600 i.p. 25
12 300 i.p. 25
13 250 i.p. 35
14 250 i.p. 30
15 350 i.p. 30
hi 16 350 i.p. 35
17 500 i.p. 25
Kodeinphosphat 230 40
Morphin 12
Aus der obigen Tabelle II ist ohne weiteres ersiehtlieh, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vergleichsverbindungen, insbesondere der Vergleichssubstanz Kodeinphosphat, sowohl in bezug auf ihre analgetische Wirkung als auch hinsichtlich ihrer geringeren Toxizität überlegen sind.
Aufgrund ihrer oben beschriebenen Eigenschaften sowie ihrer geringen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie, insbesondere zur Behandlung von psychoneurotischen Schwierigkeiten, Schmerzen, Husten und der Magenhypersekre-
tion eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen mit psychotonischer, neurodepressiver und/oder analgetischer Wirkung, die als Wirkstoff eine
-> der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und einen inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z. B. destilliertes Wasser, Glukose, Lactose, Talkum, Magnesiurnstearat oder Kakaobutter, enthalten.
ι π Die angewandten Dosierungen können zwischen 10 und 50 mg ein- bis fünfmal täglich gegeben werden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 10-Dioxo-l 1-methyldibenzcthiazepinderivate der allgemeinen Formel I
Ο CH3
/V, S Ns/\
Y-t- I tX
(D
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