DE3042466A1 - N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Abstract
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft neue N-substituierte kleines Omega-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäuren sowie Salze und Ester von ihnen mit der allgemeinen Formel I Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Description
Wie in zwei eigenen älteren, nicht vorveröffentlichten Patentanmeldungen (P 29 34 746.4 und P 29 50 478.7) beschrieben, besitzen 5- und 4,5-substituierte -(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäuren sowie deren Salze und Ester wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie antithrombotische, antiarteriosklerotische, entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte kleines Omega-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäure-Derivate der allgemeinen Formel I
in der
n: eine ganze Zahl von 1 - 10, bevorzugt 6 - 8,
R[hoch]1: Wasserstoff, ein Alkaliion oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder der Benzylrest,
R[hoch]2: -(CH[tief]2)[tief]m-R mit m = 0,1 oder 2,
R, R[hoch]3 und R[hoch]4: die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff (mit Ausnahme von R, wenn m = 0), Phenyl oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe
Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), CH[tief]3, CH[tief]3O, CF[tief]3 substituiertes Phenyl bedeuten, wobei jedoch zumindest einer der Reste Phenyl oder durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen aus der Reihe Halogen, CH[tief]3, CH[tief]3O, CF[tief]3 substituiertes Phenyl ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, nämlich antithrombotische, antiarteriosklerotische und entzündungshemmende Wirksamkeit. Sie zeigen weiterhin eine ausgezeichnete Magenverträglichkeit und können daher insbesondere zur Behandlung thrombotischer und arteriosklerotischer sowie entzündlicher Krankheiten bei gleichzeitig günstigen gastrointestinalen Eigenschaften verwendet werden. Daneben besitzen die Verbindungen der Formel I eine geringe Toxizität. Auch sind sie in Kombination mit Antikoagulantien, insbesondere mit Heparin und Heparinaten ausgezeichnet wirksam.
Die neuen N-substituierten kleines Omega-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäure-Derivate können in Form ihrer freien Säuren oder als Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen oder in Form ihrer Ester als Wirkstoff in Arzneimitteln zusammen mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dabei in Dosierungen im Bereich von 0,1 - 100 mg/kg, insbesondere 1 - 50 mg/kg angewandt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man ein 4-Imidazolin-2-on der allgemeinen Formel II
worin R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]4 die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, das nach den in der heterocyclischen Chemie üblichen Verfahren durch Reaktion von organischen Isocyanaten mit kleines Alpha-Aminoketonen oder Benzoionen mit substituierten Harnstoffen erhalten wird, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid, unter Zusatz einer Hilfsbase, wie Natriumhydrid, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III
X-(CH[tief]2)[tief]n-COOR[hoch]1
worin n und R[hoch]1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogen ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalijodids als Katalysator umgesetzt wird.
Die erhaltenen Ester der Formel I können nach den üblichen Verfahren, z.B. durch Reaktion mit einem Alkalihydroxid in wässrigem, alkoholischem oder alkoholisch-ätherischem Reaktionsmedium in das entsprechende Alkalisalz der Formel I (R[hoch]1= Alkali) und durch nachfolgenden Zusatz einer Mineralsäure in die Säuren der Formel I (R[hoch]1= H) überführt werden.
Umgekehrt lassen sich aus den Säuren der Formel I (R[hoch]1= H) und den Alkalisalzen der Formel I (R[hoch]1= Alkali) nach den in der organischen Chemie üblichen Verfahren die Ester der Formel I (R[hoch]1= C[tief]1-6-Alkyl, Benzyl) herstellen, so z.B. durch Behandeln der Verbindungen der Formel I mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in dem entsprechenden Alkohol oder durch Umsatz der Säuren und Salze der Formel I mit Thionylchlorid und nachfolgende Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol.
Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine kleines Omega-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäure oder ein Derivat hiervon der Formel IV
worin R[hoch]1, R[hoch]3 und R[hoch]4 die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, die nach der oder analog der in der Anmeldung P 29 50 478.7 beschriebenen Synthese zugänglich sind, nach den üblichen Verfahren mit einem Alkylierungsmittel der Formel V
R[hoch]2-Y
worin Y die Bedeutung von X in Formel III hat oder Y eine andere übliche günstige Abgangsgruppe, wie z.B. N[tief]2- oder der Rest eines Schwefelsäureesters, insbesondere Schwefelsäureniederalkylesters ist, umsetzt.
Die Herstellung der Imidazolinone der Formel I wird durch das folgende Formelschema veranschaulicht:
Als substituierte Phenylreste R[hoch]2 (bzw. R), R[hoch]3 und R[hoch]4 kommen z.B. in Frage:
2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl.
Als Alkylierungsmittel der Formel III kommen z.B. die Ester folgender kleines Omega-Halogenalkansäuren in Frage:
Chloressigsäure, Bromessigsäure, Jodessigsäure, 3-Chlorpropionsäure, 3-Brompropionsäure, 3-Jodpropionsäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Brombuttersäure, 4-Jodbuttersäure, 5-Chlorvaleriansäure, 5-Bromvaleriansäure, 5-Jodvaleriansäure, 6-Chlorcapronsäure, 6-Bromcapronsäure, 6-Jodcapronsäure, 7-Chlorönanthsäure, 7-Bromönanthsäure, 7-Jodönanthsäure, 8-Chlorcaprylsäure, 8-Bromcaprylsäure, 8-Jodcaprylsäure,
9-Chlorpelargonsäure, 9-Brompelargonsäure, 9-Jodpelargonsäure, 10-Chlorcaprinsäure, 10-Bromcaprinsäure, 10-Jodcaprinsäure, 11-Chlorundecansäure, 11-Bromundecansäure, 11-Jodundecansäure.
Als Beispiele für Alkylierungsmittel der Formel V seien genannt: Diazomethan, Dimethylsulfat, Chlormethan, Brommethan, Jodmethan, Chloräthan, Bromäthan, Jodäthan, Benzylchlorid, Benzylbromid, Benzyljodid, Phenyläthylchlorid, Phenyläthylbromid, Phenyläthyljodid sowie die dem Rest R entsprechenden am Arylrest substituierten Benzylhalogenide und Phenyläthylhalogenide.
Bei den Alkoholen R[hoch]1OH handelt es sich vorzugsweise um solche mit geradkettigem oder sekundär-verzweigtkettigem gesättigtem Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol sowie um Benzylalkohole.
Die neuen Verbindungen der Formel I können z.B. auf oralem Weg, durch Injektion oder rektal in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen, die fest oder flüssig in Form von Suspensionen oder Lösungen vorliegen, verabreicht werden. Beispiele für derartige Formulierungen sind Tabletten, Pulver, Kapseln, Granulate, Pastillen, Ampullen, Sirupe und Suppositorien.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem BÜCHI 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät PERKIN ELMER 257 und die Massenspektren mit dem Gerät VARIAN MAT-311 A (70 eV) aufgenommen.
Beispiel 1
Darstellung von [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-essigsäureäthylester.
1,5 g Natriumhydrid (80 %ige Mineralölsuspension) werden mit n-Pentan gewaschen und in eine Mischung von 13,5 g 1-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-4-imidazolin-2-on in 100 ml absol. Dimethylformamid (DMF) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur und gegen Ende der Wasserstoffentwicklung bei 60°C gerührt. Danach werden 6,2 g Chloressigsäureäthylester und 1,5 g Natriumjodid (NaJ) hinzugefügt und die Mischung 8 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser verdünnt, ausgeäthert, die Ätherphase mit Wasser, mit 5%iger NaHCO[tief]3-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3) gereinigt.
Ausbeute: 14,5 g mit Schmelzpunkt 96-97°C
IR (in KBr): 1755 und 1700 cm[hoch]-1
Beispiel 2
Darstellung von 7-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-önathsäureäthylester.
Aus 1,35 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 12,2 g 1-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-4-imidazolin-2-on, 100 ml DMF, 8,7 g 7-Chlorönanthsäureäthylester und 1,35 g NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureäthylester.
Ausbeute: 15,7 g (Öl)
IR (Film): 1735 und 1700 cm[hoch]-1
Beispiel 3
Darstellung von 7-(3-Äthyl-4,5-diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-önanthsäureäthylester.
Aus 2,1 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 18,5 g 1-Äthyl-4,5-diphenyl-4-imidazolin-2-on, 140 ml DMF, 13,5 g 7-Chlorönanthsäureäthylester und 2,1 g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 14,5 g (Öl)
IR (Film: 1735 und 1690 cm[hoch]-1
Beispiel 4
Darstellung von 8-(3,4-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester.
Aus 2,34 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 18,5 g 1,5-Diphenyl-4-imidazolin-2-on, 160 ml DMF, 18,5 g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 2,34 g NaJ analog zu Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essisäureäthylester.
Ausbeute: 14 g mit Schmelzpunkt 45-47°C
IR (Film): 1740 und 1695 cm[hoch]-1
Beispiel 5
Darstellung von 8-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester.
Aus 2,4 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 21,6 g 1-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-4-imidazolin-2-on, 160 ml DMF, 19,0 g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 2,4 g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 33 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1700 cm[hoch]-1
Beispiel 6
Darstellung von 8-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester.
Aus 1,41 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 14,3 g 5-Phenyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-4-imidazolin-2-on, 100 ml DMF, 11,1 g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 1,41 g NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureäthylester.
Ausbeute: 7,0 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1700 cm[hoch]-1
Beispiel 7
Darstellung von 8-[3-(Methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester.
Aus 2,4 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 21,3 g 1-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-4-imidazolin-2-on, 160 ml DMF, 19 g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 2,4 g NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureäthylester.
Ausbeute: 18,9 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1695 cm[hoch]-1
Beispiel 8
Darstellung von 8-[3-(4-Methylphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester.
Aus 2,25 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 18,7 g 1-(4-Methylphenyl)-5-phenyl-4-imidazolin-2-on, 150 ml DMF, 17,8 g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 2,25 g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 18,4 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1695 cm[hoch]-1
Beispiel 9
Darstellung von 8-[3-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester.
Aus 2,16 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 18,3 g 1-(4-Fluorphenyl)-5-phenyl-4-imidazolin-2-on, 150 ml DMF, 17,1 g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 2,16 g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 16,7 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1700 cm[hoch]-1
Beispiel 10
Darstellung von 8-[4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-3-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester.
Aus 1,05 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 9,5 g 5-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-4-imidazolin-2-on, 70 ml DMF, 8,3 g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 1,05 g NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureäthylester.
Ausbeute: 8,3 g mit Schmelzpunkt 83-84°C
IR (in KBr): 1740 und 1690 cm[hoch]-1
Beispiel 11
Darstellung von 8-(3-Benzyl-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester.
Aus 1,8 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 15 g 1-Benzyl-5-phenyl-4-imidazolin-2-on, 120 ml DMF, 14,2 g 8-Bromcaprylsäuremethylester und 1,8 g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 18,8 g (Öl)
IR (Film): 1735 und 1685 cm[hoch]-1
Beispiel 12
Darstellung von 8-(2-Oxo-3,4,5-triphenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester.
Aus 1,2 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 12 g 1,4,5-Triphenyl-4-imidazolin-2-on, 80 ml DMF, 9,5 g 8-Brom-caprylsäuremethylester und 1,2 g NaJ analog Beispiel 1.
Ausbeute: 12,9 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1700 cm[hoch]-1
Beispiel 13
Darstellung von 8-[4,5-Bis-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester.
Aus 0,63 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 5,9 g 4,5-Bis-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4-imidazolin-2-on, 40 ml DMF, 5,0 g 8-Brom-caprylsäuremethylester und 0,63 g NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureäthylester.
Ausbeute: 5,3 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1695 cm[hoch]-1
Beispiel 14
Darstellung von 8-(4,5-Diphenyl-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester.
Aus 2,4 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 20 g 4,5-Diphenyl-1-methyl-4-imidazolin-2-on, 160 ml DMF, 19 g 8-Brom-caprylsäuremethylester und 2,4 g NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureäthylester,
Ausbeute: 17,5 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1690 cm[hoch]-1
Beispiel 15
Darstellung von 9-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-pelargonsäuremethylester.
Aus 1,35 g NaH (80%ige Mineralölsuspension), 12,2 g 1-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-4-imidazolin-2-on, 90 ml DMF, 11,3 g 9-Brom-nonansäuremethylester und 1,35 g NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureäthylester.
Ausbeute: 5,4 g mit Schmelzpunkt 54-56°C
IR (in KBr): 1740 und 1690 cm[hoch]-1
Beispiel 16
Darstellung von 11-(3-Äthyl-4,5-diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-undecansäuremethylester.
Aus 0,45 g Nall (80%ige Mineralölsuspension), 4 g 1-Äthyl-4,5-diphenyl-4-imidazolin-2-on, 30 ml DMF, 4,2 g 11-Bromundecansäuremethylester und 0,45 g NaJ analog Beispiel 1.
Laufmittel bei der Säulenchromatographie: Hexan/Essigsäureäthylester.
Ausbeute: 1,5 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1690 cm[hoch]-1
Beispiel 17
Darstellung von 8-(3-Methyl-2-oxo-5-phenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure.
3,2 g 8-(2-Oxo-5-phenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure-Natriumsalz (Darstellung siehe P 29 34 746.4) werden zusammen mit 2,8 g gepulvertem Kaliumhydroxid in 20 ml Aceton aufgeschlämmt, die Mischung zum Rückfluß erhitzt und durch Zusatz von einigen Tropfen Wasser in eine homogene Lösung überführt. Dann werden in der Siedehitze 2,8 g Methyljodid hinzugefügt, die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen mit soviel Wasser versetzt, dass eventuell ausgefallene Feststoffe in Lösung gehen. Die Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, angesäuert und mit Wasser verdünnt bis die rohe Säure ausölt. Das Öl wird in wenig Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase mehrfach mit Wasser gewaschen und schließlich mit 5%iger Natronlauge extrahiert. Der Natronlaugeextrakt wird mit Chloroform gewaschen, die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgeölte Säure abgetrennt. Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Chloroform/Methanol).
Ausbeute: 2,6 g (Öl)
MS [m/e:]: 316 (100%), 187 (29%), 174 (65%), 159 (4,8%)m 105 (7,7%)
Beispiel 18
Darstellung von [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-essigsäure.
13,6 g [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-essigsäureäthylester und 1,52 g Natriumhydroxid werden in 80 ml Äthanol gelöst und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedene Säure abgetrennt und getrocknet.
Ausbeute: 6,0 g mit Schmelzpunkt 214-215°C
MS [m/e]: 328 (100%), 284 (30%), 269 (2,5%), 214 (14%)
Beispiel 19
Darstellung von 7-[3-(4-Chlorphenyl-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-önanthsäure.
Aus 13,5 g 7-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-önanthsäureäthylester, 1,28 g NaOH in 60 ml Äthanol analog Beispiel 18.
Ausbeute: 10,0 g mit Schmelzpunkt 141°C
MS [m/e]: 398 (100%), 284 (17%), 270 (27%), 214 (22%)
Beispiel 20
Darstellung von 7-(3-Äthyl-4,5-diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-önanthsäure.
Aus 12,3 g 7-(3-Äthyl-4,5-diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl) önanthsäureäthylester, 1,16 g NaOH in 60 ml Äthanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 4,2 g mit Schmelzpunkt 111-112°C
MS [m/e]: 392 (100%), 277 (8%), 264 (18%), 104 (6%)
Beispiel 21
Darstellung von 8-(3,4-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure.
Aus 8,2 g 8-(3,4-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl) caprylsäuremethylester, 0,84 g NaOH in 20 ml Äthanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 1,4 g mit Schmelzpunkt 108°C
MS [m/e]: 378 (100%), 249 (20%), 236 (26%), 180 (24%)
Beispiel 22
Darstellung von 8-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure.
Aus 20 g 8-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester, 1,88 g NaOH in 100 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel//Hexan/Essigsäureäthylester).
Ausbeute: 8,5 g mit Schmelzpunkt 100-101°C
MS [m/e]: 412 (100%), 284 (11%), 270 (18%), 214 (16%)
Beispiel 23
Darstellung von 8-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure.
Aus 6,9 g 8-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-4-imidazolin-1-yl]- caprylsäuremethylester, 0,66 g NaOH in 30 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 4,55 g mit Schmelzpunkt 113-114°C
MS [m/e]: 446 (100%), 318 (10%), 304 (21%), 248 (14%)
Beispiel 24
Darstellung von 8-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure.
Aus 18,8 g 8-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]- caprylsäuremethylester, 2,12 g NaOH in 100 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 6,6 g mit Schmelzpunkt 110°C
MS [m/e]: 408 (100%), 279 (14%), 266 (18%), 210 (26%)
Beispiel 25
Darstellung von 8-[3-(4-Methylphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure.
Aus 18,1 g 8-[3-(4-Methylphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]- caprylsäuremethylester, 1,8 g NaOH in 90 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 6,6 g mit Schmelzpunkt 110-101°C
MS [m/e]: 392 (100%), 264 (11%), 250 (14%), 194 (12%)
Beispiel 26
Darstellung von 8-[3-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure.
Aus 16,4 g 8-[3-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]- caprylsäuremethylester, 1,6 g NaOH in 80 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 3,6 g mit Schmelzpunkt 110°C
MS [m/e]: 396 (100%), 268 (11%), 254 (18%), 198 (16%)
Beispiel 27
Darstellung von 8-[4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure.
Aus 6,1 g 8-[4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-3-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremethylester, 0,56 g NaOH in 30 ml Methanol analog Beispiel 18. Die Substanz wird abschließend mit wenig Äther aufgekocht, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3,6 g mit Schmelzpunkt 156-157°C
MS [m/e]: 412 (100%), 284 (14%), 270 (23%), 214 (16%)
Beispiel 28
Darstellung von 8-(3-Benzyl-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure.
Aus 20,3 g 8-(3-Benzyl-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl)- caprylsäuremethylester, 2,4 g NaOH in 50 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 9,5 g mit Schmelzpunkt 95°C
MS [m/e]: 392 (82%), 173 (13%), 159 (10%), 91 (100%)
Beispiel 29
Darstellung von 8-(2-Oxo-3,4,5-triphenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure.
Aus 7,5 g 8-(2-Oxo-3,4,5-triphenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester, 0,64 g NaOH in 30 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 3,5 g mit Schmelzpunkt 142-143°C
MS [m/e]: 454 (100%), 325 (14%), 312 (23%), 180 (11%)
Beispiel 30
Darstellung von 8-[4,5-Bis(2-fluorphenyl)-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure.
Aus 5,2 g 8-[4,5-Bis-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäuremthylester, 0,53g NaOH in 25 ml Methanol analog Beispiel 18. Umkristallisation aus Äther/Hexan.
Ausbeute: 3,9 g mit Schmelzpunkt 130-131°C
MS [m/e]: 428 (100%), 299 (24%), 286 (53%)
Beispiel 31
Darstellung von 8-(4,5-Diphenyl-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure.
Aus 17,5 g 8-(4,5-Diphenyl-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäuremethylester, 2,1 g NaOH in 100 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 10,2 g mit Schmelzpunkt 112-114°C
MS [m/e]: 392 (100%), 263 (10%), 250 (33%)
Beispiel 32
Darstellung von 9-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-pelargonsäure.
Aus 4,4 g 9-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-pelargonsäuremethylester, 0,4 g NaOH in 20 ml Methanol analog Beispiel 18.
Zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3).
Ausbeute: 2,8 g mit Schmelzpunkt 143-144°C
MS [m/e]: 426 (100%), 284 (11%), 270 (20%), 214 (17%)
Beispiel 33
Darstellung von [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-essigsäure-Natriumsalz.
5 g [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-essigsäure werden in Äthanol gelöst, die Lösung mit der äquivalenten Menge alkoholischer Natronlauge versetzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird gepulvert.
Ausbeute: quantitativ
IR (in KBr): 1675 und 1600 cm[hoch]-1
Analog dem Beispiel 33 werden die Beispiele 34-47 (siehe Tabelle 1) durchgeführt.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Beispiel 48
Darstellung von [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-essigsäurehexylester.
1 g [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-essigsäure wird in wenig trockenem Chloroform gelöst, 0,7 g Thionylchlorid hinzugefügt und die Mischung 2 h bei ca. 50°C gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit wenig Chloroform aufgenommen und die Lösung mit 0,31 g Hexanol versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die CHCl[tief]3-Lösung mit NaHCO[tief]3-Lösung und Wasser ausgeschüttelt und anschließend über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Die CHCl[tief]3-Lösung wird eingeengt, restliches Hexanol im Hochvakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl[tief]3) gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (Öl)
IR (Film): 1750 und 1710 cm[hoch]-1
Beispiel 49
Darstellung von 8-(4,5-Diphenyl-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäurebenzylester.
Aus 1,5 g 8-(4,5-diphenyl-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure, 0,55 g Thionylchlorid und 0,37 g Benzylalkohol analog Beispiel 48.
Ausbeute: 1,4 g (Öl)
IR (Film): 1740 und 1700 cm[hoch]-1
Claims (21)
1. N-substituierte kleines Omega-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel I
in der
n: eine ganze Zahl von 1 - 10,
R[hoch]1: Wasserstoff, ein Alkaliion oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder der Benzylrest,
r[hoch]2: -(CH[tief]2)[tief]m-R mit m = 0,1 oder 2,
R, R[hoch]3 und R[hoch]4: die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff (mit Ausnahme von R, wenn m = 0), Phenyl oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, CH[tief]3, CH[tief]3O, CF[tief]3 substituiertes Phenyl bedeuten, wobei jedoch zumindest einer der Reste Phenyl oder durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, CH[tief]3, CH[tief]3O, CF[tief]3 substituiertes Phenyl ist.
2. [3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-essigsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
3. 7-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-önanthsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
4. 7-(3-Äthyl-4,5-diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-önanthsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
5. 8-(3,4-Diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
6. 8-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
7. 8-[2-Oxo-4-phenyl-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
8. 8-[3-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
9. 8-[3-(4-Methylphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
10. 8-[3-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
11. 8-[4-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-3-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
12. 8-(3-Benzyl-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
13. 8-(2-Oxo-3,4,5-triphenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
14. 8-[4,5-Bis-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
15. 8-(4,5-Diphenyl-3-methyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
16. 8-(3-Methyl-2-oxo-5-phenyl-4-imidazolin-1-yl)-caprylsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester
17. 9-[3-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-4-phenyl-4-imidazolin-1-yl]-pelargonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
18. 11-(3-Äthyl-4,5-diphenyl-2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-undecansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise ein 4-Imidazolin-2-on der allgemeinen Formel II
worin R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel unter Zusatz einer Hilfsbase mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III
X-(CH[tief]2)[tief]n-COOR[hoch]1
worin n und R[hoch]1 die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogen ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalijodids als Katalysator, umsetzt und, falls erwünscht, einen erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I (R[hoch]1= Alkyl, Benzyl) in an sich
bekannter Weise in die Säure der Formel I (R[hoch]1= H) und diese in ein Alkalisalz der Formel I (R[hoch]1= Alkali) überführt oder eine erhaltene Säure der allgemeinen Formel I (R[hoch]1= H) oder ein Alkalisalz der Formel I (R[hoch]1= Alkali) in an sich bekannter Weise in einen Ester der Formel I (R[hoch]1= C[tief]1-6-Alkyl oder Benzyl) überführt.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man ein kleines Omega-(2-Oxo-4-imidazolin-1-yl)-alkansäure, einen Ester oder ein Alkalisalz der Formel IV
worin R[hoch]1, R[hoch]3 und R[hoch]4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylierungsmittel der Formel V
Y-(CH[tief]2)[tief]m-R
worin m und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y eine übliche Abgangsgruppe ist, umsetzt.
21. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in den Ansprüchen 1-18 genannten Verbindungen.
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Legal Events
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| 8130 | Withdrawal |