WO2020132820A1 - 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 Download PDF

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WO2020132820A1
WO2020132820A1 PCT/CN2018/123144 CN2018123144W WO2020132820A1 WO 2020132820 A1 WO2020132820 A1 WO 2020132820A1 CN 2018123144 W CN2018123144 W CN 2018123144W WO 2020132820 A1 WO2020132820 A1 WO 2020132820A1
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pyran
benzyloxy
oxo
carboxylic acid
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叶伟平
周章涛
费安杰
谢阳银
习林刚
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广东莱佛士制药技术有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol

Definitions

  • the present invention relates to the field of organic chemical synthesis, and more specifically, to a method of synthesizing 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid.
  • this structure sheet has two main synthetic routes, as shown in the figure below.
  • the main drawback of this route is that the materials are expensive, the steps are long, and it is difficult to scale up safely:
  • Another synthetic method is the following synthetic route. This synthetic route is relatively superior, but selenium dioxide is highly toxic and the amount used is large.
  • the invention provides a method for synthesizing 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid.
  • a method for synthesizing 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid characterized in that the synthetic route is:
  • compound I is Compound II is Compound III is Compound IV is Compound VI is
  • the solvent is selected from methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or ethanol, preferably methanol.
  • the weak base salt catalyst is selected from sodium acetate or potassium acetate, preferably sodium acetate.
  • step S1 the molar ratio of the compound I to chlorine gas is 1:1-2; wherein, when chlorine gas is introduced, the system temperature is controlled at -10°C-25°C, preferably -5°C-5°C.
  • the temperature of the rearrangement reaction is controlled at 50°C-80°C, preferably 60°C-70°C.
  • the rearrangement reaction is used in step S1, and the yield is high, which can reach more than 50%, which facilitates the subsequent reaction, so that the subsequent reaction only needs four steps of addition, hydroxyl protection, and oxidation to prepare the target product.
  • the strong base is selected from sodium hydroxide, sodium methoxide or sodium ethoxide, preferably sodium hydroxide.
  • the aldehyde is selected from formaldehyde or paraformaldehyde, preferably formaldehyde.
  • the base is selected from sodium hydroxide, sodium methoxide, 1,8-diazabicycloundec-7-ene (DBU), 1,5,7-triazabicarbonate Cyclo[4.4.0]dec-5-ene (TBD), 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene (MTBD), potassium tert-butoxide, Sodium ethoxide or potassium carbonate is preferably sodium hydroxide.
  • DBU 1,8-diazabicycloundec-7-ene
  • TBD 1,8-diazabicycloundec-7-ene
  • MTBD 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene
  • Sodium ethoxide or potassium carbonate is preferably sodium hydroxide.
  • the benzyl compound is selected from benzyl bromide or benzyl chloride, preferably benzyl chloride.
  • the oxidizing agent is selected from the group consisting of manganese dioxide, dimethyl sulfoxide, (1,1,1-triacetoxy)-1,1-dihydro-1,2-phenyliodide -3(1H)-one (Dess-Martin oxidant), 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-nitrogen-oxide (TEMPO), o-iodylbenzoic acid (IBX), pyridine chlorochromate (PCC), Jones reagent (JONE'S reagent), sodium chlorite or oxygen, preferably 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-nitrogen oxide (TEMPO).
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-nitrogen oxide
  • the present invention has the following advantages:
  • the technical scheme of the present invention has a novel synthetic route, taking furfuryl alcohol as the starting material, after four steps of rearrangement, addition, hydroxyl protection, and oxidation, the whole preparation process is simple, the steps are few, the raw materials are cheap and easily available, and the use or production is avoided.
  • the total molar yield of toxic products and by-products is greater than 32%. It has the characteristics of relatively mild reaction conditions and significantly improves the yield of 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid Rate and purity, at the same time, the conditions of the present invention are controllable, the process is stable, the repeatability is strong, and industrial mass production can be achieved.
  • the synthetic route of the technical solution of the present invention does not use expensive raw materials, which greatly reduces the production cost, and the product does not contain heavy metal elements that cause serious pollution to the environment, making it more in line with environmental protection standards.
  • the invention discloses a method for synthesizing 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid.
  • the synthetic route is:
  • compound I is Compound II is Compound III is Compound IV is Intermediate V is Compound VI is
  • Tetrahydrofuran (30L), water (20L) and potassium acetate (10kg) were added to the reaction kettle and the temperature was lowered to 5°C.
  • Furfuryl alcohol (Compound I) (20kg) was dissolved in tetrahydrofuran (20L) and water (10L), added dropwise to the reaction kettle at a temperature control of 5°C, and chlorine gas (30kg) was introduced into the reaction kettle while dropping. Incubate for 1h, the reaction is over, incubate overnight and filter. The mother liquor was heated to 60°C, stirred for 2h, and cooled to room temperature. filter.
  • Tetrahydrofuran (50L), water (20L) and potassium acetate (10kg) were added to the reaction kettle and the temperature was lowered to 5°C.
  • Furfuryl alcohol (Compound I) 25 kg was dissolved in tetrahydrofuran (20 L) and water (10 L), added dropwise to the reaction kettle at a temperature control of 5° C., and chlorine gas (36.5 kg) was added to the reaction kettle while dropping. Incubate for 1h, the reaction is over, incubate overnight and filter. The mother liquor was heated to 80°C, stirred for 2h, and cooled to room temperature. filter.

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Abstract

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，以糠醇为起始原料，经过重排、加成、羟基保护、氧化四步反应制备得到。

Description

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法 技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法。
背景技术
有多种临床前、临床期和上市新药含有3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸片段。如下图所示几种类型药物分子，以及已上市药物如度鲁特韦(GSK1349572)、巴洛沙韦(Baloxavir)含有该重要结构片段。
Figure PCTCN2018123144-appb-000001
目前这一结构片有两条主要的合成路线，合成路线如下图所示。这一路线的主要缺陷是物料很昂贵，步骤长，也难以进行安全地生产放大：
Figure PCTCN2018123144-appb-000002
另一合成方法为如下合成路线。这一合成路线相对较优，但二氧化硒剧毒且用量大。
Figure PCTCN2018123144-appb-000003
然而，这两条路线合成目标结构片段时，发现收率都很低，重复性差。
综上所述，制药行业的发展需要3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸这一类医药中间体，然而其工艺路线存在反应条件苛刻、物料安全性低、难以生产放大的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，为改善3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸合成工艺路线反应条件苛刻、工艺安全性低、难以生产放大等缺点，本发明提供了一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，合成路线为：
Figure PCTCN2018123144-appb-000004
进一步的，包括以下步骤，
S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；
S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；
S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；
S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应得到化合物VI；
其中，化合物I为
Figure PCTCN2018123144-appb-000005
化合物II为
Figure PCTCN2018123144-appb-000006
化合物III为
Figure PCTCN2018123144-appb-000007
化合物IV为
Figure PCTCN2018123144-appb-000008
化合物VI 为
Figure PCTCN2018123144-appb-000009
进一步的，步骤S1-S3中，所述溶剂选自包括甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醇，优选为甲醇。
进一步的，步骤S1中，所述弱碱盐催化剂选自包括乙酸钠或乙酸钾，优选为乙酸钠。
进一步的，步骤S1中，所述化合物I和氯气的摩尔比为1：1-2；其中，通入氯气时体系温度控制在-10℃-25℃，优选为-5℃-5℃。
所述重排反应的温度控制在50℃-80℃，优选为60℃-70℃。
在本发明中，步骤S1中采用重排反应，收率高，可达到50％以上，为后续反应提供便利，使得后续反应仅需加成、羟基保护、氧化四步反应就可以制备目标产物。
进一步的，步骤S2中，所述强碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，优选为氢氧化钠。
进一步的，步骤S2中，所述醛选自包括甲醛或多聚甲醛，优选为甲醛。
进一步的，步骤S3中，所述碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、叔丁醇钾、乙醇钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠。
进一步的，步骤S3中，所述苄基化合物选自包括溴化苄或氯化苄，优选为氯化苄。
进一步的，步骤S4中，所述氧化剂选自包括二氧化锰、二甲基亚砜、(1,1,1- 三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin氧化剂)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)、邻-碘酰基苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶(PCC)、琼斯试剂(JONE'S试剂)、亚氯酸钠或氧气，优选为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、在本发明提供的方法合成3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，其原料为糠醇，在有乙酸钠或乙酸钾存在下，用氯气氧化发生扩环重排，且重排反应采用常见的弱碱盐催化剂，简单易得，催化剂成本较低，并严格控制重排反应的条件，比如，通入氯气时体系温度以及重排反应的温度。
2、本发明技术方案合成路线新颖，以糠醇为起始原料，经过重排、加成、羟基保护、氧化四步反应，整个制备过程简单，步骤少，原料廉价易得，避免使用或产生剧毒性产物及副产物，总摩尔收率大于32％，具有反应条件相对温和等特点，显著提高了3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的收率和纯度，同时本发明条件可控，工艺稳定，重复性强，可工业化大批量生产。
3、本发明技术方案的合成路线不使用昂贵的原料，大大降低了生产成本，且产物中不含对环境造成严重污染的重金属元素，使得更加符合环保的标准。
具体实施方式
本发明公开一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，合成路线为：
Figure PCTCN2018123144-appb-000010
包括以下步骤，
S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；
S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；
S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；
S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应生成中间体V，进而得到化合物VI；
其中，化合物I为
Figure PCTCN2018123144-appb-000011
化合物II为
Figure PCTCN2018123144-appb-000012
化合物III为
Figure PCTCN2018123144-appb-000013
化合物IV为
Figure PCTCN2018123144-appb-000014
中间体V为
Figure PCTCN2018123144-appb-000015
化合物VI为
Figure PCTCN2018123144-appb-000016
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)的合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000017
反应釜中加入甲醇(60L)、水(40L)和乙酸钠(20Kg)，降温到-5℃。将糠醇(化合物I)(40kg)溶于甲醇(40L)和水(20L)，在控温-5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(57.8kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温50℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去甲醇，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)26.7kg，纯度95％，收率59％。LC-MS:[M+H] +＝113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000018
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)(26.7kg)和甲醇(134L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加氢氧化钠(11.1Kg)和水(38L)的混合溶液。搅拌1h后，滴 加37％甲醛(48L)。升温至室温搅拌24h，反应结束，降温至10℃，用浓盐酸调节pH＝1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(116L)搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(87L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)29.1Kg，纯度97％，收率86％。LC-MS:[M+H] +＝143.03。
3、2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000019
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(29.1Kg)、甲醇(148L)、水(55L)和氢氧化钠(9.8Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加氯化苄(28.6Kg,1.1eq.)，70℃保温3.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。水相用二氯甲烷(60L)萃取三次，合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)39.8Kg，纯度98％，收率84％。LC-MS:[M+H] +＝233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000020
向反应釜中加入2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)39.8Kg、二氯甲烷(340L)和水(170L)开启搅拌。然后在加入碳酸氢钠(77Kg)、溴化钠(1.6Kg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)(2.3Kg)，降温到5℃，滴加10％次氯酸钠(340Kg)，滴加完毕在5℃搅拌1h，反应结束。加入30％硫代硫 酸钠水溶液(242L)，搅拌1h。加浓盐酸调节pH＝4，分离有机相，水相用二氯甲烷(120L)萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)32.4Kg，纯度99％，收率77％。LC-MS:[M+H] +＝247.06，[M] +＝245.05； 1H NMR(DMSO-d 6)δ8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.17(s,5H),6.34(d,J＝5.7Hz,1H),4.91(s,2H),2.30(s,1H)。
实施例2
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)的合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000021
反应釜中加入乙醇(30L)、水(20L)和乙酸钠(10Kg)，降温到5℃。将糠醇(化合物I)(20kg)溶于乙醇(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(25.5kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温70℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去乙醇，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)14.2kg，纯度94％，收率62％。LC-MS:[M+H] +＝113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000022
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)(14.2kg)和甲醇(70L)加入到反应釜中搅拌。降温到5℃，滴加氢氧化钠(5.6Kg)和水(18L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加 37％甲醛(25L)。升温至室温搅拌24h，反应结束，降温至5℃，用浓盐酸调节pH＝1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(56L)搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(45L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)15.5Kg，纯度96％，收率86％。LC-MS:[M+H] +＝143.03。
3、2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000023
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(15.5Kg)、甲醇(65L)、水(28L)和氢氧化钠(4.8Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加氯化苄(28.6Kg,1.1eq.)，70℃保温3.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。水相用二氯甲烷(35L)萃取三次，合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)19.8Kg，纯度96％，收率78％。LC-MS:[M+H] +＝233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000024
向反应釜中加入2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)19.8Kg、二氯甲烷(176L)和水(85L)开启搅拌。然后在加入碳酸氢钠(46Kg)、溴化钠(0.9Kg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)(1.4Kg)，降温到5℃，滴加10％次氯酸钠(175Kg)，滴加完毕在5℃搅拌1h，反应结束。加入30％硫代硫酸钠水 溶液(119L)，搅拌1h。加浓盐酸调节pH＝3.5，分离有机相，水相用二氯甲烷(65L)萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)17.5Kg，纯度99％，收率83％。LC-MS:[M+H] +＝247.06，[M] +＝245.05； 1H NMR(DMSO-d 6)δ8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.17(s,5H),6.34(d,J＝5.7Hz,1H),4.91(s,2H),2.30(s,1H)。
实施例3
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000025
反应釜中加入四氢呋喃(30L)、水(20L)和乙酸钾(10kg)降温到5℃。将糠醇(化合物I)(20kg)溶于四氢呋喃(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(30kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温60℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去四氢呋喃，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)12.4kg，纯度95％，收率54％。LC-MS:[M+H] +＝113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000026
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)(12.4kg)和甲醇(76L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加甲醇钠(7.2Kg)和甲醇(45L)的混合溶液。搅拌1h后，滴 加40％甲醛(22.5L)。升温至室温搅24h，反应结束,降温至10℃，用浓盐酸调节pH＝1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(60L)搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(45L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)12.7Kg，纯度96％，收率82％。LC-MS:[M+H] +＝143.03。
3、2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000027
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(12.7Kg)、甲醇(127L)和碳酸钾(18.5Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加溴化苄(16.8Kg，1.1eq.)，70℃保温2.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。加水(60L)和二氯甲烷(120L)，洗涤，分层，水相用二氯甲烷(30L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)16.8Kg，纯度98％，收率81％。LC-MS:[M+H] +＝233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000028
向反应釜中加入2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)(16.8Kg)、乙腈(135L)和邻-碘酰基苯甲酸(IBX)(24.3kg)，加热回流6h。TLC监测原料消失，降温至室温，过滤。滤液中加入亚氯酸钠(19.5kg)和水(135L)，室温搅拌10h。过滤，滤液中加30％的硫代硫酸钠(113L)搅拌1h， 加浓盐酸调节pH＝4，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯(120L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)12.7Kg，纯度99％，收率71.3％。LC-MS:[M+H] +＝247.06，[M] +＝245.05； 1H NMR(DMSO-d 6)δ8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.17(s,5H),6.34(d,J＝5.7Hz,1H),4.91(s,2H),2.30(s,1H)。
实施例4
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000029
反应釜中加入四氢呋喃(50L)、水(20L)和乙酸钾(10kg)降温到5℃。将糠醇(化合物I)(25kg)溶于四氢呋喃(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(36.5kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温80℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去四氢呋喃，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)16.5kg，纯度95％，收率58％。LC-MS:[M+H] +＝113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000030
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II)(16.5kg)和乙醇(86L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加乙醇钠(8.4Kg)和乙醇(56L)的混合溶液。搅拌1h后，滴 加40％甲醛(25.5L)。升温至室温搅24h，反应结束,降温至10℃，用浓盐酸调节pH＝1，减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷(75L)搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(50L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)15.5Kg，纯度97％，收率74％。LC-MS:[M+H] +＝143.03。
3、2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000031
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(15.5Kg)、甲醇(135L)和碳酸钾(24Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加溴化苄(18.6Kg，1.1eq.)，70℃保温2.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。加水(65L)和二氯甲烷(135L)，洗涤，分层，水相用二氯甲烷(35L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)19.4Kg，纯度98％，收率76％。LC-MS:[M+H] +＝233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
Figure PCTCN2018123144-appb-000032
向反应釜中加入2-(羟甲基)-3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV)(19.4Kg)、乙腈(145L)和邻-碘酰基苯甲酸(IBX)(25.6kg)，加热回流6h。TLC监测原料消失，降温至室温，过滤。滤液中加入亚氯酸钠(24.2kg)和水 (145L)，室温搅拌10h。过滤，滤液中加30％的硫代硫酸钠(125L)搅拌1h，加浓盐酸调节pH＝4，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯(138L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)14.6Kg，纯度99％，收率71％。LC-MS:[M+H] +＝247.06，[M] +＝245.05； 1H NMR(DMSO-d 6)δ8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.17(s,5H),6.34(d,J＝5.7Hz,1H),4.91(s,2H),2.30(s,1H)。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

  1. 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，合成路线为：
    Figure PCTCN2018123144-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤，
    S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；
    S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；
    S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；
    S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应得到化合物VI；
    其中，化合物I为
    Figure PCTCN2018123144-appb-100002
    化合物II为
    Figure PCTCN2018123144-appb-100003
    化合物III为
    Figure PCTCN2018123144-appb-100004
    化合物IV为
    Figure PCTCN2018123144-appb-100005
    化合物VI 为
    Figure PCTCN2018123144-appb-100006
  3. 根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1-S3中，所述溶剂选自包括甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醇。
  4. 根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述弱碱盐催化剂选自包括乙酸钠或乙酸钾。
  5. 根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物I和氯气的摩尔比为1：1-2；所述重排反应的温度控制在50℃-80℃。
  6. 根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述强碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。
  7. 根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述醛选自包括甲醛或多聚甲醛。
  8. 根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠、DBU、TBD、MTBD、叔丁醇钾、乙醇钠或碳酸钾。
  9. 根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述苄基化合物选自包括溴化苄或氯化苄。
  10. 根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述氧化剂选自包括二氧化锰、二甲基亚砜、Dess-Martin试剂、TEMPO、IBX、PCC、JONE'S试剂、亚氯酸钠或氧气。
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