DE69427472T3 - Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel bzw. Präparat mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung, Verfahren zu seiner Herstellung und seine medizinische Anwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
  • Tramadol, mit der chemischen Bezeichnung (+)-Trans-2-[(dimethyl-amino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, ist ein oral aktives opioides Analgetikum. Präparate mit herkömmlicher Freisetzung in Form von Kapseln, Tropfen und Zäpfchen, die Tramadol oder insbesondere dessen Hydrochlorid-Salz enthalten, sind seit vielen Jahren für die Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen im Handel erhältlich. Derartige Präparate bieten jedoch keine kontrollierte Freisetzung von Tramadol. Außerdem sind trotz der seit langem gebräuchlichen Anwendung von Tramadol bisher in der Literatur noch keine tramadolhaltigen Präparate mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung beschrieben worden.
  • EP 147780 bezieht sich auf eine Wirkstoffabgabe und erwähnt Tramadol.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein orales Tramadolpräparat mit kontrollierter Freisetzung bereitzustellen, das sich für eine vierundzwanzigstündliche Verabreichung zur Schmerzbehandlung eignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung bereit, das Tramadol hydrochlorid (HCl) enthält.
  • Ein erfindungsgemäßes Präparat mit kontrollierter Freisetzung ist ein Präparat, das mm Verlauf einer längeren Zeitspanne eine langsame Freisetzung von Tramadol HCl zustande bringt, wodurch die Wirkungsdauer des Arzneimittels über die durch herkömmliche Abgabe erreichte Dauer hinaus verlängert wird. Ein solches Präparat hält die Konzentration eines Arzneimittels im Blut 24 Stunden lang innerhalb des therapeutischen Bereichs.
  • Auf diese Weise wird erfindungsgemäß ein orales Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe bereitgestellt, das Tramadol HCl enthält und für die Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen für 24 Stunden wirksam ist, wobei
    das orale Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe Tramadol HCl in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung in Form von mehrteiligen Feststoffteilchen umfasst, wobei die Matrix bestehend aus Tramadol HCl und hydriertem Pflanzenöl einen Schmelzpunkt von 35 bis 140°C aufweist, wobei besagte mehrteilige Feststoffteilchen mit Tablettierstoffen gemischt und in eine Tablette verpresst werden und wobei das Präparat mit kontrollierter Freisetzung eine in vitro Freisetzungsrate gemäß Anspruch 1 zur Verfügung stellt.
  • Die Erfinder haben festgestellt, daß die in-vitro-Freisetzungsrate für eine einmal tägliche Dosierung der folgenden Freisetzungsrate von Tramadol in % entspricht: TABELLE 1
    ZEIT (St) % FREIGESETZTES TRAMADOL
    1 10–30
    2 17–37
    4 27–47
    8 40–60
    12 49–69
    16 57–77
  • Eine erfindungsgemäße Formulierung, die sich für eine einmal tägliche Dosierung eignet, kann einen tmax-Wert im Bereich von 3 bis 6 Stunden, vorzugsweise von 4 bis 5 Stunden, und einen W50-Wert im Bereich von 10 bis 33 Stunden aufweisen.
  • Der W50-Parameter definiert die Breite des Plasmaprofils bei 50% Cmax, d. h. die Zeitspanne, in der Plasmakonzentrationen größer oder gleich 50% der Spitzenkonzentration sind. Der Parameter wird durch lineare Interpolation der beobachteten Daten bestimmt und stellt die Zeitdifferenz zwischen dem ersten (oder einzigen) Schnittpunkt bei ansteigender Kurve und dem letzten (oder einzigen) Schnittpunkt bei abfallender Kurve im Plasmaprofil dar.
  • Die hier erwähnten in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten sind, wenn nicht anders angegeben, die Werte, die man durch Messung unter Anwendung der Ph. Eur. Paddle Method bei 100 U/min in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37°C und mit UV-Nachweis bei 270 nm erhält.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält vorzugsweise eine analgetisch wirksame Menge Tramadol HCl, zweckmäßigerweise im Bereich von 50 bis 400 mg, insbesondere 100, 200, 300 oder 400 mg Tramadolhydrochlorid pro Dosierungseinheit.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit kontrollierter Freisetzung wird in Form von Tabletten verabreicht werden.
  • Der Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen Präparat wird in eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung wie im Anspruch 1 definiert eingelagert werden. Diese Matrix ermöglicht eine kontrollierte Freisetzung von Tramadol über einen Zeitraum von 24 Stunden und liefert in-vitro-Auflösungsraten und in-vivo-Absorptionsraten von Tramadol innerhalb der oben angegebenen Bereiche.
  • Materialien für die Einlagerung in eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung sind hydrierte Pflanzenöle mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C.
  • Eine bevorzugte erfindungsgemäße Einheitsdosierungsform umfasst eine Tablette aus kontrolliert freisetzenden Teilchen in der Form von mehrteiligen Matrix-Feststoffteilchen bestehend aus dem Wirkstoff und hydriertem Pflanzenöl mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C. Im Einzelnen werden die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung vorzugsweise nach einem Verfahren hergestellt, welches die Bildung eines Gemischs aus einem trockenen Wirkstoff und hydriertem Pflanzenöl mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C aufweist, mit anschließender mechanischer Verarbeitung des Gemischs in einem Schnellmischer mit einer Energieaufnahme, die zum Schmelzen oder Erweichen des hydrierten Pflanzenöls mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C ausreicht, wodurch dieses mit dem Wirkstoff Teilchen bildet. Die entstehenden Teilchen werden nach dem Abkühlen auf geeignete Weise gesiebt, um Teilchen mit einem Korngrößenbereich von 0,1 bis 3,0 mm, vorzugsweise von 0,25 bis 2,0 mm zu ergeben. Weiter unten wird ein erfindungsgemäßes Beispiel beschrieben, das sich für die industrielle Produktion von Dosierungseinheiten eignet.
  • Bei der Anwendung eines solchen Verarbeitungsverfahrens hat sich gezeigt, daß die zu verarbeitende Zusammensetzung, um die gewünschten Freisetzungskennwerte (sowohl in vivo als auch in vitro, wie oben erörtert) besonders mühelos zu erreichen, aus zwei wesentlichen Bestandteilen besteht, nämlich:
    • (a) Tramadol HCl; und
    • (b) hydriertem Pflanzenöl mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C.
  • Wir haben festgestellt, daß der Gesamtanteil des Tramadol HCls in der Zusammensetzung innerhalb weiter Grenzen variieren kann, z. B. von 10 bis 90 Gew.-%.
  • Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung umfasst:
    • (a) mechanische Verarbeitung eines Gemischs aus Tramadol HCl in Teilchenform und einem teilchenförmigen hydrierten Pflanzenöl mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C mit einer Geschwindigkeit und einer Energieaufnahme, die das Schmelzen oder Erweichen des hydrierten Pflanzenöls mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C zuläßt, wodurch dieses Agglomerate bildet;
    • (b) Zerkleinern der größeren Agglomerate, um Keimkristalle für die kontrollierte Freisetzung zu erhalten; und
    • (c) fortgesetzte mechanische Verarbeitung, wahlweise mit weiterer Zugabe eines geringen Anteils des hydrierten Pflanzenöls mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C;
    • (d) Wahlweise ein- oder mehrmalige Wiederholung der Schritte (c) und möglicherweise (b).
  • Dieses Verfahren kann eine hohe Ausbeute (über 80%) von Teilchen in einem gewünschten Größenbereich und mit einer gewünschten Gleichmäßigkeit der Freisetzungsgeschwindigkeit von Tramadol oder dessen Salz liefern.
  • Die entstehenden Teilchen können gesiebt werden, um etwaiges Grob- oder Feingut zu entfernen, und dann durch Verpressen zu Tabletten geformt werden.
  • Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise das gesamte Tramadol HCl im Schritt (a) zusammen mit einem Hauptteil des hydrierten Pflanzenöls mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C zugegeben. Der Anteil des im Schritt (a) zugegebenen hydrierten Pflanzenöls mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C liegt vorzugsweise zwischen 10 und 90 Gew.-% des Gesamtanteils der im gesamten Herstellungsverlauf zugegebenen Bestandteile, noch besser zwischen 20 und 70 Gew.-%.
  • Die Phase (a) des Verfahrens kann in herkömmlichen Schnellmischern mit einem Innenraum aus normalem rostfreiem Stahl ausgeführt werden, z. B. in einem Collette Vactron 75 oder einem gleichwertigen Mischer. Das Gemisch wird verarbeitet, bis eine Bettemperatur von etwa 40°C oder darüber erreicht ist und das entstehende Gemisch eine bindige, körnige Struktur annimmt, mit Teilchengrößen von etwa 1 bis 3 mm bis zu feinkörnigem Pulver im Falle von nichtaggregiertem Ausgangsmaterial. Derartiges Material hat im Falle der weiter unten beschriebenen Ausführungsbeispiele das Aussehen von Agglomeraten, die nach Abkühlung unter 40°C strukturelle Integrität und Beständigkeit gegen Zerquetschen zwischen den Fingern aufweisen. In dieser Phase sind die Agglomerate von unregelmäßiger Größe, Form und unregelmäßigem Aussehen.
  • Die Agglomerate lässt man vorzugsweise abkühlen. Die bei der Abkühlung erreichte Temperatur ist nicht kritisch, und es kann zweckmäßigerweise eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu 37°C verwendet werden.
  • Die Agglomerate werden durch irgendwelche geeigneten Mittel zerkleinert, die zu grobkörnige Agglomerate zerkleinern und ein Gemisch aus Pulver und kleinen Teilchen mit einem Durchmesser von vorzugsweise weniger als 2 mm erzeugen. Gegenwärtig wird die Klassierung vorzugsweise mit Hilfe eines Jackson Crockatt-Granulators mit geeignet bemessenem Maschensieb oder mit Hilfe eines Comil mit entsprechend bemessenem Klassiersieb ausgeführt. Wir haben festgestellt, daß bei Verwendung einer zu kleinen Maschenweite in der obenerwähnten Vorrichtung die unter der Wirkung des Flügels oder des Impellers schmelzenden Agglomerate das Maschensieb verstopfen und einen weiteren Durchsatz des Gemischs verhindern, wodurch sich die Ausbeute verringert. Eine Maschenweite von 12 hat sich als hinreichend erwiesen.
  • Das klassierte Material wird wieder dem Schnellmischer zugeführt, und die Verarbeitung wird fortgesetzt. Es besteht die Ansicht, daß dadurch die feineren Teilchen zu Teilchen eines einheitlichen Größenbereichs verkittet werden.
  • In einer bevorzugten Form des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verarbeitung des klassierten Materials so lange fortgesetzt, bis das hydrierte Pflanzenöl mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C sich zu erweichen beziehungsweise zu schmelzen beginnen, und dann wird wahlweise zusätzliches hydriertes Pflanzenöl mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C zugesetzt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch in Teilchen des gewünschten, vorgegebenen Größenbereichs umgewandelt hat.
  • Um eine gleichmäßige Energieaufnahme der Bestandteile im Schnellmischer sicherzustellen, wird vorzugsweise zumindest ein Teil der Energie mittels Mikrowellenenergie zugeführt.
  • Energie kann auch durch andere Mittel abgegeben werden, wie z. B. durch einen Heizmantel oder über den Impeller und die Zerkleinerungsflügel des Mischers.
  • Nach dem Formen der Teilchen werden diese abgekühlt, oder man lässt sie abkühlen, und dann können die Teilchen gesiebt werden, um etwaiges Grob- oder Feingut zu entfernen.
  • Die entstandenen Teilchen können zur erfindungsgemäßen Herstellung von Dosierungseinheiten in Form von Tabletten auf an sich bekannte Weise verwendet werden.
  • Wir haben auch festgestellt, daß Teilchen, die Tramadol HCl enthalten und durch eine Schmelzverarbeitung hergestellt werden, wie in der Anmeldung PCT/SE93/00225 beschrieben, und das in unserer älteren, unveröffentlichten GB-A-9324045.5 , eingereicht am 23. November 1993, beschriebene und beanspruchte Verfahren sowie das hier beschriebene Verfahren bei der Verarbeitung zur Tablettenform besonders gut verwendbar sind.
  • Wir haben festgestellt, daß durch geeignete Auswahl der Materialien, die beim Formen der Teilchen und beim Tablettieren verwendet werden, und der Anteile, in denen sie eingesetzt werden, eine weitgehende Kontrolle der endgültigen Auflösungs- und Freisetzungsgeschwindigkeiten des Tramadols oder dessen Salzes am den gepressten Tabletten ermöglicht wird.
  • Zum erfindungsgemäßen Formen einer Tablette werden den gemäß der obigen Beschreibung hergestellten Teilchen Tablettiervehikel oder -träger beigemischt, beispielsweise ein oder mehrere Standardträger, wie z. B. Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Fließmittel, Aufschlussmittel, oberflächenaktive Substanzen oder wasserlösliche Polymermaterialien.
  • Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose und Dicalciumphosphat.
  • Geeignete Gleitmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat.
  • Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose.
  • Geeignete Aufschlussmittel sind Stärke, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon und Croscarmalosenatrium.
  • Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind Poloxamer 188®, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat.
  • Geeignete Fließmittel sind Talkum und kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid.
  • Geeignete wasserlösliche Polymere sind PEG mit Molekulargewichten im Bereich von 1000 bis 6000.
  • Zur erfindungsgemäßen Herstellung von Tabletten können erfindungsgemäß produzierte Teilchen mit dem (den) gewünschten Träger(n), falls vorhanden, unter Anwendung herkömmlicher Verfahren vermischt oder vermengt werden, z. B. mit Hilfe eines Y-Kegel- oder Bunkermischers, und das entstehende Gemisch kann unter Verwendung einer Tablettierform von geeigneter Größe nach einem herkömmlichen Tablettierverfahren gepresst werden. Tabletten können mit Hilfe herkömmlicher Tablettiermaschinen produziert werden und wurden in den weiter unten beschriebenen Ausführungsbeispielen auf einer normalen F3 Manesty-Maschine mit Einzelstempel oder einer Kilian RLE15-Drehtablettiermaschine produziert.
  • Allgemein gesagt, stellen wir fest, daß selbst mit einem so leicht wasserlöslichen Wirkstoff wie Tramadol HCl Tabletten, die durch Pressen nach Standardverfahren geformt werden, sehr niedrige Freisetzungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffs ergeben, die beispielsweise einer Freisetzung im Verlauf einer Zeitspanne von mehr als 24 Stunden, sagen wir, von mehr als 36 Stunden entsprechen. Wir haben festgestellt, daß das Freisetzungsprofil auf mehrere Arten eingestellt werden kann. Zum Beispiel wird eine höhere Arzneimittelbeladung mit erhöhten Freisetzungs-geschwindigkeiten verbunden sein; die Verwendung einer oberflächenaktiven Substanz in der Tablettenformulierung wird ebenfalls mit einer höheren Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs verbunden sein. Durch Kontrolle der relativen Mengen dieser Bestandteile ist es möglich, das Freisetzungsprofil des Tramadols oder dessen Salzes einzustellen.
  • Zum besseren Verständnis der Erfindung werden lediglich zu Erläuterungszwecken die nachstehenden Beispiele angegeben. Die Beispiele 1 bis 3 sind Beispiele und betreffen die Arzneimittel gemäß EP 1 468 679 B1 . Diese Beispiele sind durch die Ansprüche nicht abgedeckt.
  • BEISPIEL I
  • Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:
    mg/Tablette
    Tramadolhydrochlorid 100
    Lactose Ph. Eur. 68,0
    Ethylcellulose (Surelease® 25% Feststoffe) 15
    gereinigtes Wasser Ph. Eur. 13,3*
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. (Dehydag-Wachs O) 42,00
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
    gereinigtes Talkum Ph. Eur. 3,00
    230,00
    * Während der Verarbeitung entfernt.
  • Tramadolhydrochlorid (100 mg) und Lactose (68 mg) wurden granuliert, in einen Fließbettgranulator übertragen und mit Ethylcellulose (15 mg) und Wasser besprüht. Die Körnchen wurden dann bei 60°C getrocknet und durch ein 1 mm-Klassiersieb passiert.
  • Den erwärmten tramadolhaltigen Körnchen wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (42 mg) zugesetzt, und das Ganze wurde gründlich vermischt. Die Körnchen wurden zum Abkühlen stehengelassen und durch ein 1,6 mm-Klassiersieb gegeben. Gereinigtes Talkum und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit den Körnchen vermischt. Dann wurden die Körnchen zu Tabletten gepresst.
  • Die Tabletten wurden mit einem Filmüberzug mit der unten angegebenen Formulierung beschichtet.
    mg/Tablette
    Hydroxypropylmethylcellulose Ph. Eur. 15 cP (Methocel E15) 0,770
    Hydroxypropylmethylcellulose Ph. Eur. 5 cP (Methocel E5) 3,87
    Opaspray M-1-7111B (33% Feststoffe) 2,57
    Polyethylenglycol 400 USNF 0,520
    gereinigtes Talkum Ph. Eur 0,270
    ereinigtes Wasser Ph. Eur. 55,52*
    * Während der Verarbeitung entfernen.
  • BEISPIEL 2
  • Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:
    mg/Tablette
    Tramadolhydrochlorid 100,00
    Lactose Ph. Eur. 58,00
    Ethylcellulose USNF (Ethocel 45 CP) 15,00
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. (Dehydag-Wachs O) 52,00
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
    gereinigtes Talkum Ph. Eur. 3,00
  • Ein Gemisch aus Tramadolhydrochlorid (100 mg), Lactose (58 mg) und Ethylcellulose (15 mg) wurde granuliert, während gleichzeitig geschmolzener Cetostearylalkohol (52 mg) zugegeben wurde, und das Ganze wurde gründlich vermischt. Das Granulat wurde zum Abkühlen stehengelassen und durch ein 1,6 mm-Klassiersieb gegeben. Gereinigtes Talkum und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit dem Granulat vermischt. Das Granulat wurde dann zu Tabletten gepresst, die mit einem Filmüberzug mit der in Beispiel 1 angegebenen Formulierung beschichtet wurden.
  • BEISPIEL 3
  • Befilmte Tabletten mit der nachstehenden Formulierung wurden nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt:
    mg/Tablette
    Tramadolhydrochlorid 100,00
    Lactose Ph. Eur. 70,5
    Hydroxyethylcellulose Ph. Eur. 12,50
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42,00
    Magnesiumstearat Pb. Eur. 2,00
    gereinigtes Talkum Ph. Eur. 3,00
  • IN-VITRO-AUFLÖSUNGSUNTERSUCHUNGEN
  • In-vitro-Auflösungsuntersuchungen wurden an Tabletten durchgeführt, die gemäß der obigen Beschreibung hergestellt worden waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. TABELLE I
    Freigesetztes Tramadol in Gew.-%
    Zeit (St) Beispiel 1 Beispiel 2* Beispiel 3
    1 39 35 43
    2 52 47 60
    4 67 62 84
    8 82 78 97
    12 90 86 -
    * Gemessen am Tablettenkern
  • In einem Versuch mit 12 gesunden Freiwilligen wurden nach Verabreichen einer Tablette gemäß Beispiel 2 die in 1 dargestellten Serumspiegel von Tramadol festgestellt.
  • BEISPIELE 4 UND 5
  • Teilchen mit den in der untenstehenden Tabelle II angegebenen Formulierungen wurden durch die folgenden Schritte hergestellt:
    • i. Einbringen der Bestandteile (a) und (c) (Gesamt-Chargengewicht 0,7 kg) in die Schüssel eines Collette Gral-Mischers von 10 Liter Fassungsvermögen (oder eines gleichwertigen Mischers), der mit Misch- und Granulierflügeln mit veränderlicher Drehzahl ausgestattet ist;
    • ii. Mischen der Bestandteile bei etwa 150–1000 U/min bei gleichzeitiger Anwendung von Wärme, bis der Inhalt der Schüssel agglomeriert ist.
    • iii. Klassieren des agglomerierten Materials mittels Passieren durch einen Comil und/oder Jackson Crockatt-Granulator, um Keimkristalle mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten.
    • iv. Erwärmen und Mischen des klassierten Materials in der Schüssel eines 10 Liter-Collette Gral-Mischers, bis gleichmäßige Teilchengemenge des gewünschten, vorgegebenen Größenbereichs mit einer Ausbeute von mehr als 80% gebildet werden. Dies dauert etwa 5 Minuten.
    • v. Austrag der Teilchengemenge aus dem Mischer und Sieben der Teilchen, um die zwischen Sieben mit 0,5 und 2 mm Maschenweite aufgefangenen Teilchengemenge abzutrennen
    TABELLE II
    Beispiel 4 5
    (a) Tramadolhydrochlorid (Gew.-%) 50 75
    (b) gehärtetes Pflanzenöl (Gew.-%) 50 25
  • BEISPIEL 6
  • Proben der Teilchen von Beispiel 4 wurden mit Hilfe eines Y-Kegel- oder Bunkermischers mit Magnesiumstearat und gereinigtem Talkum vermischt. Das Gemisch wurde dann unter Verwendung eines kapselförmigen Werkzeugs von (1) 14 × 6 mm, (2) 16 × 7 mm oder (3) 18,6 × 7,5 mm auf einer F3 Manesty-Tablettiermaschine mit Einzelstempel zu Tabletten gepresst, wodurch man 200, 300 und 400 mg Tramadolhydrochlorid erhielt. Die Mengen der Bestandteile pro Dosiseinheit waren die folgenden: TABELLE III
    TABLETTE mg/Tablette
    Bestandteil
    1 2 3
    Tramadolhydrochlorid 200 300 400
    gehärtetes Pflanzenöl 200 300 400
    Zwischensumme 400 600 800
    gereinigtes Talkum 12,63 18,95 25,26
    Magnesiumstearat 8,42 12,63 16,84
  • Die Tabletten wurden durch Auflösung unter Anwendung der Ph. Eur. Paddelmethode bei 100 U/min mit 0,1 N HCl bewertet.
  • Zur Bewertung der ungepressten Teilchen wurde das Ph. Eur. Paddel durch einen modifizierten Ph. Eur. Korb ersetzt.
  • Die Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle IV angegeben: TABELLE IV
    Stunden nach Beginn des Tests Teilchen Tablette 1 Tablette 2 Tablette 3
    % freigesetztes Tramadolhydrochlorid
    1 54 16 15 15
    2 68 23 20 21
    3 76 28 25 25
    4 82 32 28 28
    6 89 40 35 35
    8 93 46 41 40
    10 96 50 45 45
    12 98 55 49 49
    16 100 63 57 56
    20 NR 70 63 NR
    NR: nicht registriert
  • Diese Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit des Tablettierens bei der Verringerung der Freisetzungsgeschwindigkeit.
  • BEISPIEL 7
  • Proben der Teilchen von Beispiel 5 wurden dann unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3 tablettiert, wobei die Bestandteile pro Dosiseinheit in den folgenden Mengen zugegeben wurden: TABELLE V
    TABLETTE mg/Tablette
    Bestandteil
    4 5 6
    Tramadolhydrochlorid 200 300 400
    gehärtetes Pflanzenöl 66,7 100 133
    Zwischensumme 266,7 400 533
    gereinigtes Talkum 7,63 11,44 15,25
    Magnesiumstearat 5,16 7,63 10,17
  • Die Tabletten und Proben ungepresster Teilchengemenge (wobei jede Probe 400 mg Tramadolhydrochlorid enthielt) wurden nach dem weiter oben ebenfalls beschriebenen Auflösungsverfahren bewertet. Die Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle VI dargestellt: TABELLE VI
    Stunden nach Beginn des Tests Teilchen Tablette 4 Tablette 5 Tablette 6
    % freigesetztes Tramadolhydrochlorid
    77 43 40 42
    2 92 64 55 56
    3 98 75 65 66
    4 100 83 72 73
    6 102 94 83 84
    8 102 100 91 91
    10 102 NR 96 97
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß durch Erhöhen der Beladung mit in Wasser leichtlöslichem Tramadolhydrochlorid (75 Gew.-% in diesem Beispiel, verglichen mit 50 Gew.-% in Beispiel 6) eine wesentlich höhere Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs erreicht werden kann.
  • BEISPIEL 8
  • Beispiel 8 wurde mit der folgenden Formulierung wiederholt:
    Tramadolhydrochlorid 200 mg/Tablette
    gehärtetes Pflanzenöl 163,0 mg/Tablette
  • Die entstehenden Teilchengemenge wurden ebenso wie in Beispiel mit den folgenden Komponenten vermischt:
    gereinigtes Talkum 11,5 mg/Tablette
    Magnesiumstearat 7,66 mg/Tablette
  • Das Gemisch wurde dann gepresst, wie in Beispiel 6 beschrieben, wobei aber normale, konkave, kapselförmige Plan/Plan-Stempel von 15 mm × 6,5 mm verwendet wurden.
  • Die entstehenden Tabletten wurden dann nach dem oben beschriebenen Auflösungsverfahren bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt.
    Stunden nach Beginn des Tests % freigesetztes Tramadolhydrochlorid
    1 20
    2 27
    3 32
    4 37
    6 44
    8 50
    10 55
    12 60
    16 67
    20 73
    24 77
  • Ein Plasmaprofil, das in einem Versuch mit fünf gesunden männlichen Freiwilligen nach Verabreichung von Einzeldosen der obigen Tablette aufgenommen wurde, ist in 2 im Vergleich zur Verabreichung eines handelsüblichen Präparats von Tramadoltropfen 100 mg dargestellt.

Claims (1)

  1. Eine orale kontrolliert-freisetzende Zusammensetzung von Tramadol-Hydrochlorid, wirksam zur Behandlung von mäßigen bis starken Schmerzen für 24 Stunden, wobei: die oral kontrolliert-freisetzende Zusammensetzung Tramadol-Hydrochlorid in einer kontrolliertfreisetzenden Matrix in der Form von mehrteiligen Feststoffteilchen umfasst, die Matrix bestehend aus Tramadol-Hydrochlorid und hydriertem Pflanzenöl mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140°C, wobei besagte mehrteilige Feststoffteilchen mit Tablettenbestandteilen vermischt und in eine Tablette verpresst werden; und wobei die in vitro Freisetzungsrate von Tramadol-Hydrochlorid, gemessen unter Anwendung der Paddelmethode gemäß Eur. Ph. bei 100 U/min in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37°C und mit UV-Nachweis bei 270 nm, wie folgt verläuft: Zeit (h) Freisetzung in % 1 10–30 2 17–37 4 27–47 8 40–60 12 49–69 16 57–77
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