KR20030060730A - 난용성 약물의 서방화 제제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료적으로 활성인 난용성 약물을 서서히 방출하도록 하는 서방화 제제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 난용성 약물과 아크릴중합체 및 고급 지방족 알코올로 구성되는 서방화 기제와 폴리에틸렌글리콜의 흡상촉진제 및 용출제어용 부형제가 일정 함량비를 이루고 있음으로써 약물의 유효 혈중 농도를 장시간에 걸쳐 유지하도록 하는 서방화 제제 조성물에 관한 것이다.

Description

난용성 약물의 서방화 제제 조성물{A sustained release pharmaceutical composition}

본 발명은 치료적으로 활성인 난용성 약물을 서서히 방출하도록 하는 서방화 제제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 난용성 약물과 아크릴중합체 및 고급 지방족 알코올로 구성되는 서방화 기제와 폴리에틸렌글리콜의 흡상촉진제 및 용출제어용 부형제가 일정 함량비를 이루고 있음으로써 약물의 유효 혈중 농도를 장시간에 걸쳐 유지하도록 하는 서방화 제제 조성물에 관한 것이다.

현재 서방화 제제에 관한 기술들은 많이 보고되어 있으며, 이들 제제의 대부분에 각종 고분자 물질이 사용되고 있다. 예를 들면 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 플루란, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 한천, 아라비아고무, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 만난, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌글리콜류, 알긴산소다, 폴리비닐알콜, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 실리콘, 폴리비닐아세탈디에틸아미노 아세테이트, 알부민등이다[Sustained and controlled Release Drug Delivery Systems(1978) MARCEL DEKKER, INC].

서방형 약품은 일반적으로 경구를 통하여 투여하게 되는데, 서방화 제제의 중요한 특징은 유효약물을 장시간동안 유효 혈중 농도 범위내에서 서서히 방출시켜야 하고, 독성 또는 자극 성분을 함유해서는 안되며, 투여분량이 많은 약품에도 적합하여야 한다는 데 있다.

종래에는 의약품의 용해 및 확산을 조절함으로써 서방출을 성취하였으며, 이를 위하여 통상적으로 지방성 물질, 폴리머, 천연합성 및 반합성 검 등이 사용되었다.

서방화 제제는 혈액중에서 일정한 농도를 유지하는 것이 유리한 고혈압 치료제 및 소염진통제로 작용하는 약물군에 유효하게 이용된다. 이러한 약물의 예로는 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin) 등이 있다.

이들 유효약물중 펠로디핀(felodipine)에 대한 방출 지속성 제형에 관한 방법들로는 다음과 같은 것들이 있다.

한국특허 제85,807호에서는 가용화제와 혼합시킨 펠로디핀(felodipine)을 친수성 겔 시스템 즉, 친수성 팽윤기질인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 혼합시키는 방법을 사용하였다.

한국공개특허 제99-028693호에서는 펠로디핀(felodipine) 등의 불용성 활성성분을 친수성인 폴록사머(poloxamer)에 분산시켜서 고체 분산물로 만들고, 이 고체 분산물을 코어로하여 폴리머성 코팅하여 경구 투여 이후에 장기간동안 상기 활성성분의 방출을 조정하도록 하고 있다.

방출 지속성 전달 시스템은 방출경로 및 프로필이 생리적 및 만성치료적 요구조건에 부합될 수 있도록 이상적으로 적용될 수 있어야 한다. 수용성 약물의 방출을 조절하거나 지속시키는 제제에 관한 기술이 공지되어 있지만, 특정의 중간 정도로 녹는 약물과 거의 녹지 않는 난용성 약물들은 상대적으로 수용성 약물에 적당하도록 만들어진 방출 지속성 제형에 대하여 적용될 수 없다는 제형상의 어려움을 나타낸다. 특별한 방출 지속성 제형이 상대적으로 불용성인 약물에 대하여 원하는 방출 지속성을 제공할 것 인지의 여부를 예측하는 것은 가능하지 않으며, 물에 거의 녹지 않는 약물이 섭취되었을 때 생체 내 유효한 이용율을 나타내는 방출 지속성 제형을 얻기 위해서는 상당한 양의 실험이 필요하다. 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물인 펠로디핀(felodipine)은 때로 방출 지속성 제형 안에 혼입되었을 때 이러한 문제점을 나타내며, 펠로디핀(felodipine)의 제제화시 이러한 특성은 중요한 고려 사항이 된다.

본 발명은 난용성 약물이 생리적으로 용이한 용출률을 나타내도록 아크릴중합체 및 고급 지방족 알코올로 구성되는 서방화 기제를 함유시키고, 폴리에틸렌글리콜을 흡상촉진제로 함유시키게 되면 난용성 약물이 용이하게 용출하는 서방화 제제를 제조할 수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 난용성 약물이 장시간동안 지속적으로 서서히 용출되는 서방화 제제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 난용성 약물과 서방화 기제 및 흡상촉진제 및 부형제를 포함하는 서방화 제제 조성물에 있어, 상기 조성물에는 서방화 기제로서 아크릴중합체 5 ∼ 10 중량%와 고급 지방족 알코올 5 ∼ 10 중량% 및 흡상촉진제로서 폴리에틸렌글리콜 2 ∼ 5 중량%가 함유되는 것을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 난용성 약물의 지속적 방출을 위한 서방화 기제로서 아크릴중합체와 고급 지방족 알코올 및 흡상촉진제로서 폴리에틸렌글리콜을 일정 함량비로 함께 사용하여 난용성 약물을 생리적으로 용이한 지속적 용출을 유도한데 그 특징이 있다.

본 발명의 서방화 제제 조성물은 난용성의 유효 약물과 난용성 약물이 명시된 시간 안에 일정량을 방출하도록 하는 서방화 기제 및 흡상촉진제 그리고 용출조절성 부형제를 비롯한 통상의 부형제로 구성된다.

본 발명의 서방화 제제중에 유효약물로서 함유되는 난용성 약물은 고혈압치료제 및 소염진통제로 사용되는 것으로서 예를 들면 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 디클로페낙(diclofenac),이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin) 등이 포함될 수 있으며, 또한 이들 약물의 혼합사용도 가능하다. 상기한 유효약물의 함유량은 그 약물의 해당 활성량에 해당하는 것으로 유효약물에 특성에 따라 차이가 있는 바, 이에 본 발명에서는 유효약물의 함량에 특별한 제한을 두지는 않는다.

본 발명에서는 서방화 기제로서는 아크릴중합체와 고급 지방족 알코올을 함께 사용하므로써 일정 수준의 소수성 결합력을 나타내어 제조된 의약품이 유액 등에 의해 쉽게 분해되지 않고 서방화하도록 한 것이다. 즉, 이들이 각각 단독으로 사용되면 효과적인 서방화 효과를 얻을 수 없거나 지나치게 강한 결합력을 나타내어 생리적으로 용이한 서방성 효과를 얻을 수 없다.

서방화 기제로서 포함되는 아크릴중합체로는 제약용으로 허용 가능한 어떠한 아크릴중합체라도 본 발명의 목적에 사용할 수 있다. 본 발명이 사용하는 아크릴중합체는 양이온, 음이온 또는 비이온 중합체일 수 있으며, 메타크릴산 또는 메타크릴산 에스테르로 형성된 아크릴레이트, 메타크릴레이트 일 수 있다. 본 발명의 목적으로 허용 가능한 아크릴중합체로서는 '유드라짓(Eudragit)'이라는 상품명으로 시판되고 있는 것이 바람직하며, 그 종류로는 Eudragit RL, RS, S, E30D 및 L30D가 있으며, 보다 바람직한 것은 Eudragit RL인 것이다.

상기한 아크릴중합체는 전체 조성물 중에 5 ∼ 10 중량% 범위로 함유되었을 때 최적의 방출률을 나타낸다.

서방화 기제로서 포함되는 고급 지방족 알코올은 제약용으로 허용 가능한 것으로 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세토스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올 및 그의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 상기한 고급 지방족 알코올은 전체 조성물 중에 5 ∼ 10 중량% 범위로 함유하도록 하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 조성물 중에는 난용성 약물의 서방화기제에 흡상촉진화를 목적으로 폴리에틸렌글리콜을 함유시키는 바, 폴리에틸렌글리콜은 수분과 접촉시에 녹으면서 정제 내부로 유액을 끌어들여 붕해제의 역할을 도와주므로 서방성을 지닌 기제에 최적의 용출률을 제공한다. 본 발명이 사용하는 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 1,000 ∼ 20,000 범위의 것을 사용하는 것이 바람직하고 보다 바람직하게는 분자량이 6000인 것이다. 상기한 폴리에틸렌글리콜은 전체 조성물 중에 2 ∼ 5 중량% 범위로 함유되었을 때 최적의 용출률을 제공한다.

그 밖에도 본 발명의 조성물에는 부형제가 함유되는데, 부형제는 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 것이다. 이러한 부형제는 본 발명의 조성물의 대부분을 차지하며, 통상적으로 전체 조성물중에 65 ∼ 90 중량%를 차지한다. 특히, 본 발명에서는 부형제 중에서도 용출조절성 부형제를 사용하는데 그 특징이 있는 바, 용출조절성 부형제로는 백당, 유당과 같은 수용성 물질, 미세결정성 셀룰로오스, 그리고 침식에 의해 용이한 방출을 유도하도록 하는 옥수수 전분 등을 함유시킬 수도 있으며, 이들의 양을 적당량 첨가함으로써 난용성 약물에 대하여 용이한 용출율을 나타내는 서방화 제제를 만들 수 있다.

이상에서 설명한 본 발명의 서방화 제제 조성물은 통상적인 공정에 따라 고체 투여형태로 제조될 수 있다. 또한, 상기에서 설명한 조성성분 이외에도 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함께 혼합·연합·제립한 후 압축시켜 난용성 약물에 용이한 서방형 정제를 제조한다. 적합한 투여형의 제형화를 위해 필수적일 수 있는 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 젤라틴화 전분 등이 있고, 희석제로는 락토오스, 염화나트륨, 덱스트린 등이 있으나 본 발명에서는 이러한 부형제 선택이나 함량에 대해서는 특별히 제한을 두지 않는다.

예컨대 매트릭스 정제로 제형화하기 위해서는, 서방화 제제 조성물을 한번 이상의 습식 과립화를 통하여 주성분 및 용출 조절용 부형제와 함께 조립하여 균일한 과립을 형성한 후 건조시킨다. 그 후 과립을 알맞는 스크리인 장치를 사용하여 일정크기로 체과시키고, 매트릭스 정제로 알맞도록 타정한다. 상기한 매트릭스 정제로 제형화함에 있어 부형제로는 미세결정성 셀룰로오스와 같은 흡상제(매트릭스중에 유액을 흡수시키는 역할)가 20 ∼ 35 중량% 및 옥수수전분과 같은 침식촉진제가 5 ∼ 15 중량% 사용될 수 있다. 상기 흡상제와 침식촉진제는 고형 매트릭스의 용해 및 그 중에 분산된 약제학적 활성물질의 방출을 촉진시키는 역할을 한다.

일반적으로 과립화된 무수물에 가해지는 마그네슘 스테아레이트, 콜로이달 실리콘 디옥시드, 탈크와 같은 윤활제, 활택제 등은 본 발명에서 사용이 용이하지 않다. 본 발명에서 상기와 같은 윤활제와 활택제를 첨가시 정제의 소수성 증가로 용이하지 않은 용출율을 나타내고, 과립화전에 첨가되는 붕해제는 수분과 접촉시에만 붕해력을 발휘하므로 정제가 유액에 의해 적정 수준 이상의 침식이 일어나지 않으면 용이한 용출율을 나타내지 않는다. 이와 같은 활택제를 대신하여 본 발명에서는 폴리에틸렌글리콜을 함유시킴으로써, 활택능력과 더불어 수분에 접촉시물에 젖으면서 유액을 정제내부로 흡수하여 정제의 붕해를 촉진해주는 역할을 한다.

본 발명에 따른 서방화 제제 조성물을 사용하여 정제로 제형화하는 경우, 정제 내부로 수성매질의 조기유입 혹은 비유입을 방지하기 위해서 알맞은 경도를 갖도록 압축시켜야 하는데, 정제의 경도는 4 ∼ 7 kg 정도인 것이 바람직하다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 난용성 약물에 특정 조성의 서방화 기제, 흡상촉진제 및 용출제어용 부형제를 함유시킴으로써 난용성 약물이 장시간동안 유효 혈중 농도범위내에서 장시간 방출시킬 수 있게 되었고, 또한 조성성분들이 약제학적으로 허용 가능한 물질들이어서 독성 또는 자극을 전혀 주지 않는다. 특히, 부형제로서 특정의 흡상제와 침식촉진제를 선택 사용하게 되면 약물의 최적 방출효과를 얻을 수 있게 된다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

펠로디핀(felodipine) 0.5 g, 유당 7.8 g, 미세결정성 셀룰로오스 6.4 g 및 옥수수전분 1.7 g을 적절한 혼합장치로 잘 혼합하였다. 유드라짓(Rohm Pharma. GmbH. weiterstat) 1.6 g을 제립유체로서 사용된 에탄올 8 ㎖에 용해하였다. 분말을 연합하면서 습윤 과립 물질을 얻을 때까지 제립유체를 혼합분말에 함입시켰다. 그리고, 이것을 건조한 후 20호체를 통해 건조 스크리인 하였다. 세토스테아릴 알코올 1.5 g을 에탄올 1 ㎖와 혼합하여 60 ℃로 가온 용융시키고 적절한 혼합장치를 사용하여 고온의 과립물질에 함입시켰다. 실온으로 냉각한 후, 과립상을 다시 20호체를 통해 스크리인 하였다. 폴리에틸렌글리콜 6000 0.7 g을 과립상에 혼합하였다. 정제를 직경이 8.60 ㎜인 둥근 양볼록압형을 사용하여 4 ∼ 7 kg의 경도가 되도록 적절한 정제 기계상에서 압축하여 펠로디핀 정제를 제조하였다.

비교예 1 ∼ 4

상기 실시예 1의 방법으로, 다음 표 1의 처방에 의해 혈관 확장 약물인 펠로디핀(felodipine)이 유효약물로서 5 mg 함유된 제어방출형 펠로디핀 정제를 각각 제조하였다.

성 분 명	처 방 량 (g)
	실시예1	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4
유효약물	펠로디핀	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
서방화기제	유드라짓	1.6	1.1	1.6	3	-
	세토스테아릴 알코올	1.5	2.2	1.5	-	3
흡상촉진제	폴리에틸렌글리콜 6000	0.7	-	1.4	0.7	0.7
부형제	유당	7.8	15.8	7.1	7.9	7.9
	미세결정성 셀룰로오스	6.4	-	6.4	6.4	6.4
	옥수수전분	1.7	-	1.7	1.7	1.7
	탈크	-	0.4	-	-	-
	스테아린산 마그네슘	-	0.2	-	-	-

시험예 : 용출시험

상기 실시예 1 및 비교예 1 ∼ 4에서 제조한 펠로디핀 정제 각각에 대해서는대한민국약전 용출시험법 제2법을 사용하여 용출시험을 시행하였다. 1, 4, 7 시간대에 소량의 샘플을 회수하여 그 용액을 분석하였으며, 분석한 결과는 다음 표 2에 나타내었다.

용출시간	용 출 율 (%)
	실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
1 시간	9.35	5.24	11.55	84.70	9.35
4 시간	59.97	14.12	79.15	-	54.6
7 시간	99.38	20.50	-	-	91.85

상기 용출 시험결과에 따르면, 본 발명에 따른 서방화 제제(실시예 1)는 7 시간에 걸쳐 활성 약물의 80% 이상을 점차적으로 방출하고 있다. 이에 반하여, 폴리에틸렌글리콜을 대신하여 탈크와 스테아린산 마그네슘으로 대체 사용하는 비교예 1의 제제는 소수성 결합력으로 이루어진 서방화 기제에 더욱 소수성을 제공하여 난용성 약물의 용출이 용이하지 않은 결과를 나타낸다. 실시예 1의 조성에 비교하여 폴리에틸렌글리콜을 2배 더 함유하는 비교예 2의 제제는 4시간에서의 용출율이 유효 범위를 초과하며 7시간 이전에 제형이 파괴됨을 확인하였다. 서방화 기제로서 유드라짓을 단독으로 함유하는 비교예 3의 제제는 1시간이내에 유효 범위를 초과하며 4시간 이전에 제형이 파괴됨을 확인하였다. 서방화 기제로서 세토스테아릴 알코올을 단독으로 함유하는 비교예 4의 제제는 용출율의 범위가 실시예 1보다 낮았으며 용출시험의 관찰 결과 비교예 4의 정제는 7시간 동안 제형을 유지하지 못하고 1시간만에 정제가 파괴되며 파편으로 떨어져 나간 상태에서 용출을 나타내었다.

이상의 용출율 실험 결과를 정리하면, 폴리에틸렌글리콜의 함량을 본 발명의한정범위(2∼5%)을 초과하여 증량하게 되면 지나친 유액의 유입에 의해 정제가 빨리 파괴되어 비용이한 용출율을 나타낸다. 또한, 본 발명은 서방화 기제로서 유드라짓과 세토스테아릴 알코올을 동시에 함유시켜 이상적인 용출이 가능하도록 한데 그 특징이 있는데, 이에 반하여 유드라짓이 단독으로 함유되면 유드라짓 그 자체는 비수용성이지만 물, 생체 또는 인공 위장액, 완충용액에서 팽윤하므로써 정제 내부로의 물의 투과가 용이해져 수용성인 폴리에틸렌글리콜과 함께 작용하여 정제가 기준 시간이전에 파괴되는 문제를 야기하며, 반대로 세토스테아릴 알코올 단독으로 함유되면 지나친 경화로 인하여 정제의 용출이 불량하거나 비율을 조정하여도 정제가 조금씩 유효성분을 용출하는 것이 아니라 비균일한 파편으로 떨어져 나가므로 일정한 용출율을 기대할 수 없게 되며, 반복 실험 결과에서도 4 시간에 용출율이 40.73 ∼ 73.23%의 수치를 나타내어 45 ∼ 70%인 기준 범위 안에 들어가는 재현성 있는 용출 결과를 얻을 수 없다.

또한, 상기 실시예 1의 제조방법에서는 서방화기제로 사용되는 유드라짓과 세토스테아릴알코올을 각각 분리하여 제립하였으나, 다음 실시예 2에서는 유드라짓과 세토스테아릴알코올을 혼합하여 제립하였으며, 실시예 1과 실시예 2에서 제조한 각각의 서방화 제제의 용출율 변화를 확인하여 다음 표 3에 나타내었다.

실시예 2

펠로디핀(felodipine) 0.5 g, 유당 7.8 g, 미세결정성 셀룰로오스 6.4 g 및옥수수전분 1.7 g을 적절한 혼합장치로 잘 혼합하였다. 유드라짓(Rohm Pharma. GmbH. weiterstat) 1.6 g을 제립유체로서 사용된 에탄올 9 ㎖에 용해하였다. 유드라짓을 에탄올에 완전히 용해시킨 후 세토스테아릴 알코올 1.5 g을 다시 추가한 후 60 ℃로 가온 용융시키고 충분히 혼합시킨 후 적절한 연합장치를 사용하여 위에서 혼합시킨 분말에 습윤 과립 물질을 얻을 때까지 제립 유체를 함입시켰다. 실온으로 냉각한 후, 과립상을 다시 20호체를 통해 스크리인하였다. 그리고, 이것을 건조한 후 20호체를 통해 건조 스크리인 하였다. 폴리에틸렌글리콜 6000 0.7 g을 과립상에 혼합하였다. 정제를 직경이 8.60 ㎜인 둥근 양볼록압형을 사용하여 4 ∼ 7 kg의 경도가 되도록 적절한 정제 기계상에서 압축하여 펠로디핀 정제를 제조하였다.

용출시간	용 출 율(%)
	실시예 1	실시예 2
1 시간	9.35	7.2
4 시간	59.97	60.32
7 시간	99.38	101.10

상기 용출 시험결과에 따르면, 상기 실시예 1 및 실시예 2의 방법으로 제조된 각각의 서방화 제제는 7시간에 걸쳐 활성 약물의 80% 이상을 점차적으로 방출하고 있다. 따라서 유드라짓과 세토스테아릴알코올을 각각 분리하여 제립한 방법과 유드라짓과 세토스테아릴알코올을 혼합하여 제립한 방법은 둘 다 용이한 용출율을 나타냄을 확인할 수 있었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 고급 지방족 알코올과 아크릴중합체로 구성되는 서방화 기제 및 폴리에틸렌글리콜의 흡상촉진제 및 적절한 방출조절용 부형제가 일정 조성으로 함유되어 있는 난용성 약물의 서방화 제제 조성물을 그 특징으로 하며, 이러한 본 발명은 기존 서방화 제제들의 특성을 개선함으로써 활성 약물의 연장된 방출시간을 제공하고, 난용성 활성약물에 대하여 유용한 제약 조성물용 신규의 지속방출 기제를 제공한다.

Claims (8)

1. 난용성 약물과 서방화 기제 및 흡상촉진제 및 부형제를 포함하는 서방화 제제 조성물에 있어,

   상기 조성물에는 서방화 기제로서 아크릴중합체 5 ∼ 10 중량%와 고급 지방족 알코올 5 ∼ 10 중량% 및 흡상촉진제로서 폴리에틸렌글리콜 2 ∼ 5 중량%가 함유되는 것임을 특징으로 하는 난용성 약물의 서방화 제제 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 아크릴중합체가 유드라짓 RL, RS, S, E30D 및 L30D인 것임을 특징으로 하는 난용성 약물의 서방화 제제 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 고급 지방족 알코올이 세토스테아릴 알코올인 것임을 특징으로 하는 난용성 약물의 서방화 제제 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 서방화 기제로 함유되는 아크릴중합체와 고급 지방족 알코올은 각각 분리하여 제립하거나, 또는 혼합하여 제립한 것임을 특징으로 하는 난용성 약물의 서방화 제제 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜이 1,000 ∼ 20,000인 것임을 특징으로 하는 난용성 약물의 서방화 제제 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에는 용출조절성 부형제로서 미세결정성 셀룰로오스의 흡상제 20 ∼ 35 중량%및 옥수수전분의 침식촉진제 5 ∼ 15 중량%가 함유된 것임을 특징으로 하는 난용성 약물의 서방화 제제 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 난용성 약물이 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin) 및 이의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 난용성 약물의 서방화 제제 조성물.
8. 상기 청구항 1의 조성물을 정제형으로 제형화한 것임을 특징으로 하는 서방형 정제.