MXPA02002193A - Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol. - Google Patents

Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.

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MXPA02002193A
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Abstract

La -invencion se relaciona a formas de administracion de tramadol cuya accion se retarda mediante un revestimiento y que contienen el agente activo tramadol en- la forma de sacarinato de tramadol y opcionalmente otros coadyuvantes.

Description

FORMA DE ADMINISTRACIÓN DE ACCIÓN RETARDADA QUE CONTIENE SACARINATO DE TRAMADOL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a formas de administración de tramadol cuya acción se retarda mediante un revestimiento, que contienen el principio activo tramadol en la forma de sacarinato de tramadol asi como opcionalmente otros coadyuvantes. El clorhidrato de tramadol - clorhidrato de (1RS, 2RS) -2-[(dimetilamino)metil]-l- (3-metoxifenil) -ciciohexanol - muy bien soluble en agua se usa frecuentemente para combatir dolores fuertes y semifuertes. La aplicación del clorhidrato de tramadol en forma de preparaciones retardadas constituye una mejora de la terapia para este principio activo. El retardo permite, incluso para este principio activo con un periodo de semidesintegración relativamente corto en el organismo, poner a disposición una preparación con actividad muy duradera y además reducir los efectos secundarios mediante niveles sanguíneos mas uniformes y lograr que el paciente se atenga de mejor manera a la prescripción de dosificación . El retardo del principio activo clorhidrato de tramadol se logra, por ejemplo, mediante la el recubrimiento de las formas medicinales que contienen . ji.*«A«*»to¡*A» t- turneas* clorhidrato de tramadol con películas de cubiertas retardadoras . Sin embargo, un retardo de este principio activo con el auxilio de películas de cubierta va aunado a un gasto relativamente alto, puesto que las películas de cubierta de sistemas de recubrimiento acuosos frecuentemente solo constituyen una barrera de difusión insuficiente para estos principios activos muy bien solubles en agua, y que durante el almacenamiento la permeabilidad de estas películas de cubierta para el clorhidrato de tramadol la mayoria de las veces sufre una modificación (P.B. O'Donnell, J.W. McGinity, "Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms", Drugs and the Pharmaceutical Science, Vol. 79, ed. J.W. McGinity, Marcel Decker, New York, Basilea, Hong Kong 1997) . La elaboración de estas retardadas de clorhidrato de tramadol requiere por lo tanto de complejos procesos de recubrimiento con varias capas de película o procesos de atemperación que toman mucho tiempo, como se describen, por ejemplo, en el escrito de patente US-5,645,858 y en los escritos de patente US-5, 580, 578 , US-5, 681, 585, US-5,472,712 asi como en K. Bauer, "Coated Pharmaceutical Dosage Forms", medpharm Scientific Publishers, Stuttgart 1998, B. Sutter, Di .tación, Universidad de Dusseldorf, SJ at «á- . -i~tí.„j . 1987 o en F.N. Christensen, Proceed. Intern. Symp. Contr. Reí. Bioact. Mater. 17, 124, 1990. En cuanto estas cubiertas se aplican a partir de solventes orgánicos se encarece adicionalmente el retado del clorhidrato de tramadol debido a la problemática del medio ambiente y de los residuos de solvente aunada a ello. Por consiguiente el objeto de la invención consistió en proporcionar una forma de administración del principio activo tramadol retardada con el auxilio de una cubierta, la cual inmediatamente después de su producción tiene un perfil de liberación del principio activo estable al almacenamiento sin que se requieran procesos de recubrimiento . complejos y costosos o procesos de atemperación que toman mucho tiempo y por consiguiente incrementan los costos. De conformidad con la invención el objeto se logra al proporcionar formas de administración provistas con una cubierta de retardo, las cuales contienen el principio activo tramadol como sacarinato de tramadol y opcionalmente otros coadyuvantes. Las formas de administración retardadas de conformidad con la invención sorprendentemente muestran ya después de su producción un perfil de liberación del principio activo estable al almacenamiento sin que se I ÁTLiáiti &. í.ír? i requiera una atemperación de la cubierta de retardo a continuación del secado usual. Para producir el sacarinato de tramadol se hace reaccionar como tramadol ( 1RS, 2RS) -2-[ (dimetilamino) metil]- 5 i- (3-metoxifenil) -ciciohexanol y/o al menos una sal correspondiente, preferiblemente soluble en agua, con sacarina y/o a lo menos una sal, preferiblemente soluble en agua de la sacarina. Como sal del tramadol se usa preferiblemente clorhidrato de tamadol, como sal de la 10 sacarina su sal de sodio, potasio, calcio o amonio, de manera particularmente preferida su sal de sodio. El sacarinato de tramadol también se puede formar iflk in situ durante la producción de las formas de administración. 15 Por formación ín situ en el sentido de la presente invención se entiende que una sal fácilmente soluble en agua del tramadol se mezcla con una sal soluble en agua del sacarinato, se humecta y granula repetidamente, opcionalmente se extruye y/o se formula mediante otra 20 aplicación de energia, preferiblemente con el suministro de presión y/o calor. Para la formación in situ del sacarinato de tramadol el tramadol se puede aplicar como sal farmacéuticamente tolerable, soluble en agua, 25 preferiblemente como clorhidrato de tramadol, y como sal *-.* -¿£¡i € . ¿üb¿i farmacéuticamente tolerable, soluble en agua de la sacarina de preferencia su sal de sodio, potasio, calcio o amonio, de manera particularmente preferida su sal de sodio. Las formas de administración de conformidad con la invención provistas con una película de cubierta retardadora son particularmente adecuadas para la aplicación oral. En una modalidad preferida de la presente invención las formas de administración de conformidad con la invención existen en forma de tabletas, cápsulas o suspensiones . En otra modalidad preferida de la presente invención las formas de administración de conformidad con la invención existen en forma multiparticular, preferiblemente en forma de microtabletas, microcápsulas, microaglomerados, granulados, cristales o aglomerados de principio activo, opcionalmente llenados en cápsulas o comprimidos a tabletas, o suspendidos preferiblemente de manera homogénea en un liquido hidrófilo o lipófilo, de manera particularmente preferida en forma de jugos o dispersiones orales. En cuanto las formas de administración de conformidad con la invención existen como granulados o aglomerados, estos preferiblemente tienen un tamaño en la gama de 0.1 a 3 mm, de manera particularmente preferida en la gama de 0 . 5 a 2 mm . fc,» ?? & ?tk, , Si las formas de administración de conformidad con la invención existen en forma de microtabletas, estas preferiblemente tienen un diámetro en la gama de 0.5 a 5 mm, de manera particularmente preferida en la gama de 1 a 3 5 mm y de manera muy particularmente preferida en la gama de 1 a 2 mm. Si las formas de administración de conformidad f con la invención existen en forma de cristales de principio activo, microparticulas, microaglomerados o microcápsulas, 10 entonces estos pueden tener un diámetro en la gama de 10 µm a 1 mm, de manera particularmente preferida de 15 µm a 0.5 mm y de manera muy particularmente preferida de 30 µm a 200 Las formas de administración de conformidad con 15 la invención pueden contener además según la modalidad como componentes adicionales los coadyuvantes usuales conocidos por el experto. En cuanto las formas de administración de conformidad con la invención existen en forma de tabletas o 20 de microtabletas, estas pueden contener como coadyuvantes • adicionales preferiblemente celulosa microcristalina, éteres de celulosa, lactosa, almidón y derivados de almidón, alcoholes de azúcar hidrofosfato de calcio asi como los aglutinantes, agentes reguladores de flujo, •^^^ " lubricantes y opcionalmente agentes de desintegración conocidos por el experto. Si las formas de administración de conformidad con la invención existen en forma de aglomerados, 5 granulados o microaglomerados, entonces estos pueden contener como coadyuvantes adicionales preferiblemente celulosa microcristalina, éteres de celulosa, lactosa, • almidón y derivados de almidón, alcoholes de azúcar, hidrofosfato de calcio, alcoholes grasos, esteres de la 10 glicerina o esteres de ácidos grasos. Si las formas de administración de conformidad con la invención existen en forma de microcápsulas o fl microparticulas, entonces estas según el tipo del método empleado para su producción pueden contener los 15 coadyuvantes usuales conocidos por el experto. La producción de las diversas formas de administración de conformidad con la invención puede efectuarse de acuerdo a diversos métodos conocidos por el experto . 20 En cuanto la forma de administración de • conformidad con la invención existe en forma de tabletas, estas se pueden producir, por ejemplo, mediante la compresión de granulados producidos por granulación húmeda, seca o por fusión, o mediante tableteado directo del 25 sacarinato de tramadol, opcionalmente con otros ltá,kA ?t?iár:.k»M.?k.. «i i?sítítM.. ._*. «» .. , ^^. , ..*,.,.«-*,, .A,.,*,.».^ tfe tq ,í, á coadyuvantes. Además las tabletas se pueden producir mediante la compresión de aglomerados, microcristales, microparticulas o microcápsulas recubiertas. La forma de administración de conformidad con la 5 invención en forma de aglomerados se puede producir mediante extrusión y esferización, mediante la aglomeración estructurada o mediante aglomeración directa en una mezcladora de alto número de revoluciones o en el lecho fluidizado por rotor. Se prefiere particularmente la 10 producción de los aglomerados mediante extrusión de masas húmedas y subsiguiente esferización. La producción de microcápsulas se lleva a cabo de m^ acuerdo a métodos de microencapsulado usuales, como por ejemplo mediante secado por aspersión, solidificación en 15 aspersión o coacervación. En una modalidad preferida de las formas de administración de conformidad con la invención la película de cubierta retardadora se basa preferiblemente en un polímero insoluble en agua, natural y/o sintético, 20 opcionalmente modificado o en una cera natural, « semisintética o sintética o en una grasa o un alcohol graso o en una mezcla de a lo menos dos de los componentes precedentemente mencionados. Como polimeros insolubles en agua para la 25 elaboración de una cubierta retardadora se usan preferiblemente poli (met ) acrilatos, de manera particularmente preferida polialquil- (C?_4) - (met ) acrilatos, polidialquil- (C?-4) -amino-alquil- (C?- ) - (met) acrilatos y/o sus copolimeros, de manera particularmente preferida 5 copolimeros de etilacrilato y metilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros de 2:1 (Eudragit NE30D®) , copolimeros de etilacrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilamonio-etilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros de 1:2:0.1 (Eudragit RS®) , copolimeros de 10 etilacrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilamonio- etilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros de 1:2:0.2 (Eudragit RL®) o una mezcla de a lo menos dos de '4H estos polimeros precedentemente mencionados como materiales de cubierta. Estos materiales de cubierta se obtienen en el 15 comercio como dispersiones acuosas de látex al 30 % en peso, es decir como Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® y Eudragit RL30D® y como tales también se usan preferiblemente como material de la cubierta. Como polimeros insolubles en agua para la 20 elaboración de una cubierta retardadora de las formas de ^^ administración de conformidad con la invención se pueden usar de manera igualmente preferida los polivinilacetatos , opcionalmente en combinación con otros coadyuvantes. Estos se pueden obtener en el comercio como dispersión acuosa que 25 contiene 27 % en peso de acetato de polivinilo, 2.5 % en peso de povidona y 0.3 % en peso de laurilsulfato de sodio (Kollicoat SR 30 D®) . En otra modalidad preferida las cubiertas de retardo de las formas de administración de conformidad con la invención se basan en derivados de celulosa insolubles en agua, preferiblemente alquilcelulosas como, por ejemplo, etilcelulosa, o esteres de celulosa como, por ejemplo, acetato de celulosa. Las cubiertas de etilcelulosa o acetato de celulosa se aplican preferiblemente a partir de una dispersión acuosa de seudolátex. Las -íispersiones acuosas de etilcelulosa-seudolátex se manejan en el comercio como dispersiones al 30 % en peso (Aquacoat®) o como dispersiones al 25 % en peso (Surelease®) . Como ceras, grasas o respectivamente alcoholes grasos naturales, semisintéticos o sintéticos la cubierta retardadora de las formas de administración de conformidad con la invención se puede basar preferiblemente en cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerina, monobehenato de glicerina (Compritol AT0888®) , ditripalmitoestearato de glicerina (Precirol AT05®) , cera microcristalina, alcohol cetilico, cetilestaplalcohol o una mezcla de a lo menos dos de estos componentes. En cuanto la cubierta retardadora se basa en un polímero natural y/o sintético insoluble en agua, opcionalmente modificado, entonces la dispersión o solución de la cubierta puede comprender además del polímero correspondiente un plastificante usual fisiológicamente tolerable, conocido por el experto, para reducir la temperatura minima de película necesaria. Los plastificantes adecuados son, por ejemplo, diésteres lipófilos de un ácido dicarboxilico alifático o aromático con C6-C4o y un alcohol alifático con C?-C8 como, por ejemplo, dibutiftalato, dietilftala , dibutilsebasato, o dietilsebasato, esteres hidrófilos o lipófilos del ácido cítrico como, por ejemplo, trietilcitrato, tributilcitrato, acetiltributilcitrato o acetiltrietilcitrato, polietilenoglicoles, propilenoglicol, esteres de la glicerina como, por ejemplo, triacetina, Myvacet® (mono y diglicéridos acetilados, C23H44O5 hasta C25H47O7), triglicéridos de cadena media (Miglyol®) , ácido oléico o mezclas de a lo menos dos de los plastificantes mencionados. Preferiblemente las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y opcionalmente Eudragit RL® contienen trietilcitrato como plastificante. Preferiblemente la cubierta de retardo de la forma de administración de conformidad con la invención contiene el/los plastificante (s ) en cantidades de 5 a 50 % en peso, de manera particularmente preferida de 10 a 40 % en peso, y de manera muy particularmente preferida de 10 a 30 % en peso, con relación a la cantidad de el/los polímero (s) usado (s). En casos individuales, por ejemplo para acetato de celulosa también es posible usar cantidades mayores de plastificantes, preferiblemente hasta 110 % en peso. Adicionalmente la cubierta de retardo puede comprender otros coadyuvantes usuales, conocidos por el experto como, por ejemplo, lubricantes, preferiblemente talco o monoestearato de glicerina, pigmentos de color, preferiblemente óxidos de hierro o dióxido de titanio, o agentes tensioactivos como, por ejemplo, Tween 80®. El perfil de liberación de tramadol de la forma de administración de conformidad con la invención que se obtiene inmediatamente después de la producción se puede ajustar mediante los métodos usuales conocidos por el experto, como por ejemplo mediante el grosor de la cubierta o mediante el uso de otros coadyuvantes como componentes de la cubierta. Los coadyuvantes adecuados son, por ejemplo, formadores de poros hidrófilos o dependientes del pH como, por ejemplo sodio-carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, polietilenoglicol o manitol o polimeros solubles en agua como, por ejemplo, polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferiblemente hidroxipropilmetil-celulosa o hidroxipropilcelulosa.
La cubierta de retardo también puede contener coadyuvantes insolubles o respectivamente lipófilos como, por ejemplo, dióxido de silicio alquilado que, por ejemplo, se maneja en el comercio como Aerosil R972®, o estearato de 5 magnesio para reforzar adicionalmente el retardo. Las formas de administración de conformidad con la invención para la liberación del sacarinato de tramadol # pueden comprender adicionalmente una cubierta resistente a los jugos gástricos que se disuelve en función del pH . 10 Mediante esta cubierta se puede lograr que las formas de administración de conformidad con la invención pasen el tracto estomacal sin disolverse y que el sacarinato de tramadol solo sea liberado en el tracto intestinal. Preferiblemente la cubierta resistente a los jugos 15 gástricos se disuelve a un valor pH de 5 a 7.5. La cubierta resistente a los jugos gástricos se basa preferiblemente en copolimeros de ácido metacrilico/metilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros respectivos de 1:1 (Eudragit L®) , copolimeros de ácido 20 metacrilico/metilmetacrilato con una proporción molar de i los monómeros respectivos de 1:2 (Eudragit S®) , copolimeros de ácido metacrilico/etilacrilato con una proporción molar de los monómeros respectivos de 1:1 (Eudragit L30-D55®) , copolimeros de ácido metacrilico/metilacrilato/ 25 metilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros respectivos de 7:3:1 (Eudragit FS®) , goma laca, acetato succinato de hidroxipropilmetil-celulosa, acetato ftalato de celulosa, o de una mezcla de a lo menos dos de estos componentes, que opcionalmente también se pueden emplear en 5 combinación con poli (met ) acrilatos insolubles en agua precedentemente nombrados, preferiblemente en combianción con Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®. # Las cubiertas de retardo de la forma de administración de conformidad con la invención se pueden 10 aplicar mediante los procesos usuales, adecuados para la cubierta respectiva, conocidos por el experto como son, por ejemplo, atomización de soluciones, dispersiones o ~^? suspensiones, mediante métodos de fusión o métodos de aplicación de polvo. Las soluciones, dispersiones o 15 suspensiones se pueden usar en forma de soluciones o dispersiones acuosas u orgánicas. E este aspecto se prefieren usar dispersiones acuosas. Como disolventes orgánicos es posible usar alcoholes, por ejemplo etanol o isopropanol, cetonas como, por ejemplo, acetona, esteres, 20 por ejemplo etilacetato, hidrocarburos clorinados como, por ejemplo, diclorometano, siendo que se prefiere el empleo de alcoholes y cetonas. También es posible usar mezclas de a lo menos dos de los disolventes precedentemente mencionados . ¡s^i.i,* ,.Í,.„.. ^7. .. ..A ? i -4 i Estos métodos son conocidos por el estado de la técnica, por ejemplo, H. Sucker, editorial Georg Thieme, 1991, páginas 347 y siguientes. Se introducen con esto como referencia y por consiguiente son válidos como parte de la 5 revelación. En cuanto las formas de administración de conformidad con la invención existen en forma multiparticular la cubierta de retardo preferiblemente se aplica de manera que las formas multiparticulares que 10 contienen el sacarinato de tramadol se recubren después de haberlas producido con los respectivos polimeros y opcionalmente otros coadyuvantes a partir de medios acuosos •fl y/u orgánicos, preferiblemente a partir de medios acuosos, con el auxilio del proceso de lecho fluidizado, y 15 preferiblemente secando simultáneamente la cubierta a las temperaturas usuales en el lecho fluidizado, sin atemperar a continuación la cubierta. El secado de la cubierta para cubiertas de poli (met ) acrilato preferiblemente se lleva a cabo con alimentación de aire en la gama de 30 a 50°C, de 20 manera particularmente preferida en la gama de 35 a 45°C.
# Para las cubiertas a base de celulosa como, por ejemplo, etilcelulosa o acetato de celulosa, el secado preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura en la gama de 50 a 80°C, de manera particularmente preferida en 25 la gama de 55 a 65°C.
Las cubiertas de cera se pueden aplicar mediante recubrimiento por fusión en el lecho fluidizado, y enfriarse después del recubrimiento para su total solidificación a temperaturas por debajo de la respectiva 5 gama de fusión. La aplicación de las cubiertas de cera también se puede llevar a cabo mediante la aplicación por pulverización de sus soluciones en disolventes orgánicos. Para la modificación adicional del perfil de liberación del principio activo, las formas de 10 administración retardadas de conformidad con la invención también pueden contener el sacarinato de tramadol en una matriz de retardo, de preferencia uniformemente distribuido . * Como materiales de la matriz se pueden usar 15 materiales hidrófilos, fisiológicamente tolerables, conocidos por el experto. Preferiblemente se usan como materiales hidrófilos de la matriz polimeros, de manera particularmente preferida éteres de celulosa, esteres de celulosa y/o resinas acrilicas. De manera muy 20 particularmente preferida se usan como materiales de la # matriz etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli (met ) acrilico y/o sus derivados como sus sales, amidas o esteres. 25 También se prefieren como materiales de la matriz materiales hidrófobos como polimeros, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos hidrófobos, o los correspondientes esteres o éteres, o mezclas de estos. De manera particularmente preferida se usan como materiales hidrófobos mono o diglicéridos de ácidos grasos de C12-30 y/o alcoholes grasos de C12-30 y/o ceras o mezclas de estos. También es posible usar mezclas de los materiales hidrófilos e hidrófobos precedentemente mencionados como material de la matriz de retardo. La elaboración de matriz de retardo se puede efectuar de acuerdo a los métodos usuales, conocidos por el experto . En otra modalidad preferida las formas de administración de conformidad con la invención contienen el principio activo tramadol también en su forma no retardada adicionalmente a la forma retardada, por ejemplo, como clorhidrato de tramadol. Mediante la combinación con el principio activo que se libera de inmediato es posible obtener una elevado dosis inicial para una rápida mitigación del dolor. La liberación lenta de la forma retardada impide después una declinación del efecto analgésico . La cantidad de tramadol a ser administrada al paciente varia en función de, por ejemplo, el peso del paciente, de la indicación asi como de la gravedad de los dolores y respectivamente de la enfermedad. Preferiblemente la cantidad a ser administrada del tramadol asi como su liberación se a sta de manera que una aplicación se tiene que efectuar a lo mucho dos veces, preferiblemente solo una 5 vez al dia. En una aplicación única por dia las formas de administración de conformidad con la invención contienen preferiblemente 10 a 1200 mg, de manera particularmente preferida 20 a 1000 mg y de manera muy particularmente 10 preferida 100 a 800 mg de tramadol En el caso de una aplicación de dos veces al dia las formas de administración de conformidad con la <*jflk invención preferiblemente contienen 5 a 600 mg, de manera particularmente preferida 10 a 500 mg y de manera muy 15 particularmente preferida 50 a 400 mg de tramadol. Las formas de administración de conformidad con la invención se pueden usar preferiblemente para combatir dolores o para el tratamiento de la incontinencia urinaria, tos, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, 20 depresiones, adicción a las drogas, adicción al alcohol, # gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades anímicas o epilepsia, de manera particularmente preferida para combatir dolores o para el tratamiento de la 25 incontinencia urinaria o la tos. í -i.:*, .k.ík.Ai tkktkki. „t,.,k Las formas de administración de conformidad con la invención tienen la ventaja de que ya inmediatamente después de su producción tienen un perfil de liberación del principio activo estable al almacenamiento sin- que se 5 requieran la atemperación que usualmente sucede al secado o un complejo proceso de recubrimiento. Esto permite reducir la duración de la producción y por consiguiente también los • costos para la producción de las formas de administración de conformidad con la invención. 10 Adicionalmente la liberación del principio activo tramadol de las formas de administración de conformidad con la invención provistas con una cubierta de retardo aplicada a partir de un medio acuoso sorprendentemente tiene lugar con un retardo mucho mayor que la de las formas de 15 administración provistas con una cubierta de retardo de estructura idéntica que contienen el principio activo tramadol como clorhidrato de tramadol. La aplicación de la película de cubierta retardadora a partir de un medio acuoso tiene además la ventaja de que no se requiere una 20 recuperación compleja de solventes orgánicos y que las • formas de administración de conformidad con la invención ya no contienen residuos de solventes. Adicionalmente las formas de administración de conformidad con la invención se caracterizan porque en la 25 liberación del principio activo tramadol a partir de las formas de administración de conformidad con la invención no influyen las variaciones de las condiciones de liberación dentro del marco usual como, por ejemplo, la concentración de iones del regulador, la presencia de sustancias 5 tensioactivas o la carga mecánica diferente. El perfil de liberación de l preparaciones producidas en los ejemplos se determinó como sigue: • Las preparaciones se analizaron o bien en un aparato de canasta giratoria (ejemplos 1 a 6) o en un 10 aparato agitador de paletas (ejemplo 7) de acuerdo a la Farmacopea Europea a una temperatura de 37 °C (± 0.5°C) y a una velocidad de rotación de 100 min"1 y respectivamente 50 min"1. La preparación se analizó en 900 ml de jugo • intestinal sintético sin enzimas (pH 7.2) como sigue: la 15 del ejemplo 1 durante diez horas, la del ejemplo 6 durante cinco horas y la del ejemplo 5 durante cuatro horas. En los ejemplos 2 a 4 y 7 la preparación se analizó primero durante dos horas en 600 ml de jugo gástrico sintético sin enzimas (pH 1.2) y a continuación durante ocho horas 20 adicionales en 900 ml de jugo intestinal sintético sin • enzimas (pH 7.2). Los perfiles de liberación de las formas de administración de conformidad con la invención se determinaron como sigue: La forma de administración de conformidad con la invención se analizó en el aparato de canasta giratoria o en el aparato agitador de paletas de la Pharm. Eur. a una temperatura del agente de liberación de 37°C ± 0.5°C, a una 5 velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto y respectivamente 50 revoluciones por minuto en el caso del aparato agitador de paletas durante 2 horas en 600 ml de • jugo gástrico sintético a pH 1.2. A continuación la forma de administración se analizó durante 8 horas adicionales en 10 900 ml de jugo intestinal sintético a pH 7.2. La cantidad de sacarinato de tramadol liberada respectivamente en un momento de tiempo se determinó mediante HPLC. Los valores ?fl representados son los valores medios de respectivamente 3 pruebas . 15 A continuación la invención se explica en base a los ejemplos 1 a 11. Estas explicaciones únicamente son ejemplares y no limitan la idea general de la invención. Ejemplos Ejemplo 1: 20 Para la producción del sacarinato de tramadol se w disuelven completamente en la menor cantidad de agua posible cantidades equimolares de tramadol - clorhidrato de (1RS, 2RS) -2-[(dimetilamino)metil]-l- ( 3-metoxifenil) - ciciohexanol - y sacarina-sodio o dihidrato de sacarina- 25 sodio, en cada caso con calentamiento. A continuación se mezclan ambas soluciones una con otra mediante agitación. Al enfriarse, el sacarinato de tramadol se separa por cristalización ya después de un corto tiempo de la solución acuosa y se aisla de acuerdo a métodos convencionales y se purifica con etanol. Producción de los aglomerados: 2500 g de sacarinato de tramadol y 2500 g de celulosa microcristalina (avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora rápida Diosna P25 y a continuación se granularon durante 10 minutos con 3300 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extruye en la extrusora NICA E140 con matriz de extrusión de 1.0 X 2.0 mm, y la masa extruida húmeda se esferiza durante 15 minutos en la esferizadora NICA en cargas de 2.7 kg a 800 revoluciones por minuto (rpm) . Los aglomerados se secan a continuación durante la noche en el armario de secado a 50 °C. El rendimiento de aglomerados con un tamaño de particula en la gama de 800 a 1250 µm es superior a 90%. Aplicación de la cubierta: 3 kg de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubren en el lecho fluidizado (Huttlin HKC05) a una temperatura del producto de 26 a 30°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un aumento de peso de 16 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . A continuación los aglomerados se secan durante 10 minutos en el lecho fluidizado a 45°C. Dispersión acuosa para 3 kg de aglomerados: Eudragit RS 30 D® 1049.0 g Eudragit RL 30 D® 296.0 g Citrato de trietilo 80.7 g Monoestearato de glicerina 20.2 g • Tween 80® 1.9 g Agua desmineralizada 1074.2 g 10 Total 2522.0 g 345 mg de aglomerados provistos con cubierta de retardo contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, correspondiente a una cantidad de principio activo de 100 • mg de clorhidrato de tramadol. 15 El perfil de liberación se determinó de acuerdo al método precedentemente men onado en el aparato de canasta y se reproduce en la siguiente tabla 1 asi como en la figura 3. Tabla 1 • ÍSÁ L Á ¡i J, j J..AÁ ..¿ , • Además se analizó la liberación de principio • activo de los aglomerados provistos con cubierta de retardo producidos de esta manera de acuerdo al método precedentemente indicado en agentes de liberación de diferente composición según la siguiente tabla 2: Tabla 2: 2 horas en jugo gástrico a pH 1.2 y 10 horas en jugo intestinal a pH 7.2 b) 10 horas en jugo gástrico a pH 1.2 10 horas en jugo intestinal a pH 6.0 d) 10 horas en jugo intestinal a pH 7.2 2 horas en jugo gástrico a pH 1.2 y 10 horas en jugo intestinal a pH 7.2 , en cada caso con 0.1% de Tween 80® El resultado de estos análisis se representa en la figura 1. Tal y como se puede apreciar por la figura 1, en el perfil de liberación de los aglomerados de sacarinato de tramadol provistos con una cubierta de retardo apenas 5 influye la diferente composición del agente de liberación. Ni el valor pH, ni la fuerza de los iones ni la presencia de sustancias tensioactivas influye en el perfil ae liberación de los aglomerados provistos con la cubierta de retardo . 10 Ejemplo comparativo 1 Producción de los aglomerados que contienen clorhidrato de tramadol: 275 g de clorhidrato de tramadol, 75 g de • celulosa microcristalina (avicel PH 105®, FMC) y 150 g de 15 hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (1-HPC LH31®) se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora planetaria Kennwood Chef y a continuación se granularon durante 10 minutos con 250 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extruye en la extrusora NICA E140 con matriz de 20 extrusión de 1.0 X 2.0 mm, y la masa extruida húmeda se • esferiza durante 15 minutos en la esferizadora NICA a 800 rpm. Los aglomerados se secan a continuación durante la noche en el armario de secado a 50°C. El rendimiento de aglomerados con un tamaño de particula en la gama de 800 a 25 1250 µm es superior a 90%. ~-*-* t~. -j- . 4_» t-t Aplicación de la cubierta: 320 g de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubrieron en el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 26 a 32°C con una 5 dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un aumento de peso de 25 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . Esta aplicación de la cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 16 % en peso (referida al peso de los aglomerados de partida) . A 10 continuación los aglomerados se secan durante 10 minutos en el lecho fluidizado a 45°C. Dispersión acuosa para 320 g de aglomerados: ?k Eudragit RS 30 D® 152.8 g Eudragit RL 30 D® 13.9 g 15 Citrato de trietilo 15.0 g Talco 15.0 g Agua desmineralizada 203.3 g Total 400.0 g 228 mg de aglomerados provistos con cubierta de 20 retardo contienen 100 mg de clorhidrato de tramadol. El perfil de liberación se determinó de acuerdo al método precedentemente mencionado en el aparato de canasta. Los resultados de estos análisis asi como los de aquellos para los aglomerados de conformidad con la 25 invención según el ejemplo 1 se reproducen en la figura 4.
Tal y como se puede apreciar en la figura 4, los aglomerados de sacarinato de tramadol provistos con una cubierta de retardo muestran una liberación de principio activo durante 10 horas, en tanto que los aglomerados de 5 clorhidrato de tramadol provistos con una cubierta de retardo liberan el principio activo después de un corto tiempo de retardo casi completamente ya dentro de 4 horas a pesar de la cubierta de polímero mas gruesa y la composición polimérica menos permeable de la cubierta. 10 Además se determinó la liberación intrinseca de principio activo del principio activo clorhidrato de tramadol y respectivamente sacarinato de tramadol. La determinación de la liberación intrinseca ". principio activo se lleva a cabo tanto para el clorhidrato 15 de tramadol como también para el sacarinato de tramadol en agua desmineralizada (37°C ± 0.5°C) de acuerdo al método "<1087> intrinsic dissolution" publicado en USP 24-NF 19 primer suplemento (página 2706 y siguientes) . Para cada uno de ambos principios activos la liberación intrinseca se 20 calcula por la pendiente de la liberación cumulativa de principio activo hasta incluso el momento en el que se liberó el 10 % del comprimido, y se expresa a continuación como tasa de liberación en mg • min-1 • cm"2. Liberación intrinseca en agua: 25 Clorhidrato de tramadol: 21 mg • mm"1 • cm"2.
Sacarinato de tramadol: 2 mg • min"1 - cm"2. La diferencia en la liberación intrinseca de principio activo muestra claramente que el sacarinato de tramadol se libera sustancialmente mas despacio a partir de las formas medicinales que el clorhidrato de tramadol y por lo mismo también permea mas despacio a través de barreras de difusión. Ejemplo 2 Producción de los aglomerados: 505 g de sacarinato de tramadol y 505 g de celulosa microcristalina (avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora planetaria Kennwood Chef y a continuación se granularon durante 10 minutos con 630 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extruye en la extrusora NICA E140 con matriz de extrusión de 1.0 X 2.0 mm, y la masa extruida húmeda se esferiza durante 15 minutos en la esferizadora NICA a 800 rpm. Los aglomerados se secan a continuación durante la noche en el armario de secado a 50°C. El rendimiento de aglomerados con un tamaño de particula en la gama de 800 a 1250 µm es superior a 90%. Aplicación de la cubierta: 200 g de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubrieron en el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 26 a 30°C con una -AAtití-ÍÁ dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un aumento de peso de 27 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . Esta cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 21 % en peso (referida al peso de los aglomerados de partida) . A continuación los aglomerados se secan durante 10 minutos en el lecho fluidizado a 45°C.
Dispersión acuosa para 200 g de aglomerados: Eudragit RS 30 D® 108.6 g Eudragit RL 30 D® 30.6 g Citrato de trietilo 8.3 g Monoestearato de glicerina 2.1 g Tween 80® 0.2 g Agua desmineralizada 111.2 g Total 261.0 g 379 mg de aglomerados provistos con cubierta de retardo contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, correspondientes a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol. El perfil de liberación se determinó de acuerdo al método precedentemente mencionado en el aparato de canasta, y se reproduce en la siguiente tabla 3 asi como en la figura 3. Discrepando de las condiciones precedentemente descritas los aglomerados recubiertos se analizaron 10 horas en jugo intestinal sintético a pH 7.2.
# Ejemplo 3 Producción de los aglomerados: 505 g de sacarinato de tramadol y 505 g de celulosa microcristalina (avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora planetaria Kennwood • Chef y a continuación se granularon durante 10 minutos con 630 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se 10 extruye en la extrusora NICA E140 con matriz de extrusión de 1.0 X 2.0 mm, y la masa extruida húmeda se esferiza durante 15 minutos en la esferizadora NICA a 800 rpm. Los aglomerados se secan a continuación durante la noche en el armario de secado a 50°C. El rendimiento de aglomerados con un tamaño de particula en la gama de 800 a 1250 µm es superior a 90%. 5 Aplicación de la cubierta: 200 g de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubrieron en el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 26 a 30°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un 10 aumento de peso de 21 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . Esta aplicación de cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 14 % en peso IB (referida al peso de los aglomerados de partida) . Los aglomerados recubiertos se someten al análisis de 15 liberación o bien directamente después del recubrimiento y el secado usual o respectivamente después de una atemperación de 15 horas a 40°C en el armario de secado. Dispersión acuosa para 200 g de aglomerados: Eudragit RS 30 D® 80.0 g 20 Eudragit RL 30 D® 20.0 g # Citrato de trietilo 6.0 g Talco 6.0 g Agua desmineralizada 88 . 0 g Total 200 . 0 g 25 361 mg de aglomerados provistos con cubierta de retardo contienen 149 mg de sacarmato de tramadol, correspondientes a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol. Los respectivos perfiles de liberación se determinaron de acuerdo al método precedentemente mencionado en el aparato de canasta, y se reproducen en la siguiente tabla 4 asi como en la figura 3 para los aglomerados sin atemperar. Tabla 4 I JÍ Í béLmx?x* __á_s * : « t& -»! Í-ii Las diferencias entre los valores para la liberación de principio activo sin y con atemperación de aproximadamente 5% corresponden a la dispersión usual de los valores de medición. Por lo mismo la atemperación después de aplicar el recubrimiento no influye sobre el perfil de liberación. Ejemplo 4: Producción de los aglomerados: 252.5 g de sacarinato de tramadol y 252.5 g de celulosa microcristalina (avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora planetaria Kennwood Chef y a continuación se granularon durante 10 minutos con 338.0 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extruye en la extrusora NICA E140 con matriz de extrusión de 1.0 X 2.0 mm, y la masa extruida húmeda se esferiza durante 15 minutos en la esferizadora NICA a 800 rpm. Los aglomerados se secan a continuación durante la noche en el armario de secado a 50°C. El rendimiento de aglomerados con un tamaño de particula en la gama de 800 a 1250 µm es superior a 90%. Aplicación de la cubierta: 170 g de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubrieron en el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 26 a 30°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un ÍiLÁíí.-_.¿tJk_ k^ „l ^ aumento de peso de 28 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . Esta aplicación de cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 20 % en peso (referida al peso de los aglomerados de partida) . A 5 continuación los aglomerados se secan durante 10 minutos en el lecho fluidizado a 45°C.
Dispersión acuosa para 170 g de aglomerados: Eudragit RS 30 D® 68.1 g 10 Eudragit RL 30 D® 45.4 g Citrato de trietilo 6.8 g Talco 6.8 g Agua desmineralizada " 99.9 g Total 227.0 g 15 381 mg de aglomerados provistos con cubierta de retardo contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, correspondientes a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol. 20 El perfil de liberación se determinó de acuerdo al método precedentemente mencionado en el aparato de canasta, y se reproduce en la siguiente tabla 5 asi como en la figura 3. Discrepando de las condiciones precedentemente descritas los aglomerados recubiertos se analizaron 6 horas 25 en jugo intestinal sintético a pH 7.2.
Tabla 5 Ejemplo 5: Producción de los aglomerados : # 505.0 g de sacarinato de tramadol y 505.0 g de celulosa microcristalina (avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora planetaria Kennwood Chef y a continuación se granularon durante 10 minutos con 630.0 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se 10 extruye en la extrusora NICA E140 con matriz de extrusión de 1.0 X 2.0 mm, y la masa extruida húmeda se esferiza • durante 15 minutos en la esferizadora NICA a 800 rpm. Los aglomerados se secan a continuación durante la noche en el armario de secado a 50 °C. El rendimiento de aglomerados con 15 un tamaño de particula en la gama de 800 a 1250 µm es superior a 90%.
Aplicación de la cubierta: 200 g de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubrieron en. el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 26 a 30°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un aumento de peso de 20 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . Esta aplicación de cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 16 % en peso (referida al peso de los aglomerados de partida) . A continuación los aglomerados se secan durante 10 minutos en el lecho fluidizado a 45°C. Dispersión acuosa para 200 g de aglomerados: Eudragit RS 30 D® 106.1 g Citrato de trietilo 6.4 g Monoestearato de glicerina 1.6 g Tween 80® 0.2 g Agua desmineralizada 84.7 g Total 261.0 g 379 mg de aglomerados provistos con cubierta de retardo contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, correspondientes a una cantidad de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol. El perfil de liberación se determinó de acuerdo al método precedentemente mencionado en el aparato de canasta, y se reproduce en la siguiente tabla 6 asi como en la figura 3. Discrepando de las condiciones precedentemer. -; descritas los aglomerados recubiertos se analizaron 14 horas en jugo intestinal sintético a pH 7.2. Tabla 6: Ejemplo 6: Análisis de la estabilidad al " macenamiento de los aglomerados de sacarinato de tramadol provistos con una cubierta de retardo: Los aglomerados provistos con una cubierta de retardo producidos de acuerdo al ejemplo 1 se almacenaron en cada caso en frascos cerrados durante 1 semana y respectivamente durante 2 semanas, ya sea a 30°C y 70 % de 5 humedad relativa, a 40°C secos o a 40°C y 75 % de humedad relativa, y en cada caso se determinó el perfil de liberación después del almacenamiento de acuerdo al método ^^ precedentemente descrito. Discrepando de las condiciones precedentemente descritas los aglomerados recubiertos se 10 analizaron durante 10 horas en jugo intestinal sintético a pH 7.2. Los resultados de los análisis respectivos se representan en la figura 2. Tal y como se puede apreciar * por la figura 2, el almacenamiento a 30°C y 70 % de humedad 15 relativa asi como a 40°C secos no ejerce ninguna influencia sobre el perfil de liberación del principio activo. Incluso después del almacenamiento a 40°C y 75 % de humedad relativa solo se produce un retardo insignificante de la liberación de los aglomerados en parte pegados. Las formas 20 de administración de conformidad con la invención del # sacarinato de tramadol muestran por consiguiente inmediatamente después de su producción un perfil de liberación retardado del principio activo que es estable al almacenamiento sin atemperación. 25 Ejemplo 7: Producción de los aglomerados: 250 g de sacarinato de tramadol y 250 g de celulosa microcristalina (avicel PH 105®, FMC) se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora planetaria Kennwood Chef y a continuación se granularon durante 10 minutos con 443 g de agua desmineralizada. El granulado húmedo se extruye en la extrusora NICA E140 con matriz de extrusión de 1.0 X 2.0 mm, y la masa extruida húmeda se esferiza a continuación durante 15 minutos en la esferizadora NICA a 800 rpm. Los aglomerados se secan a continuación durante la noche en el armario de secado a 50°C. El rendimiento de aglomerados con un tamaño de particula en la gama de 800 a 1250 µm es superior a 90%. Aplicación de la cubierta: 170 g de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubrieron en el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 35 a 40°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un aumento de peso de 5 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . A continuación los aglomerados se secan durante dos horas a 60°C en el armario de secado. Dispersión acuosa para 170 g de aglomerados: Surelease E-7-7050®* 34.0 g Agua desmineralizada 23.0 g Total 57 . 0 g * Dispersión acuosa seudolátex de etilcelulosa. La dispersión comercial lista para ser usada contiene dibutilsebasato como plastificante y dióxido de silicio como lubricante. 313 mg de aglomerados provistos con cubierta de retardo contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, correspondientes a una dosificación de 100 mg de # clorhidrato de tramadol. El perfil de liberación se determinó de acuerdo 10 al método precedentemente mencionado en el aparato de canasta, y se reproduce en la siguiente tabla 7 asi como en la figura 3. Tabla 7: * «^ 15 Ejemplo 8: Producción de tabletas: Composición por tableta: Sacar nato de tramadol 149 mg 5 Celactosa 146 mg Estearato de magnesio 3 mg La celactosa y el estearato de magnesio se tamizan y a continuación se mezclan en forma homogénea con el sacarinato de tramadol durante 10 minutos en una 10 mezcladora de caida libre (Bohle, LM 40). Esta mezcla se comprime en una prensa excéntrica Korsch EKO con una herramienta de troquelado a tabletas de 10 mm de tamaño, abombadas a grageas con una altura de aproximadamente 5 mm *» y un radio de curvatura de 8 mm. 15 Aplicación de la cubierta 2000 g de estas tabletas se recubrieron en el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 26 a 30°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un aumento de peso de 6.5 % en 20 peso (referido al peso de la tableta de partida) . Esta aplicación de la cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 5.0 % en peso (referido al peso de la tableta de partida) . Las tabletas recubiertas se secan durante 10 minutos a 40°C en el armario de secado. 25 »-^ j ? ? Dispersión acuosa para 2000 tabletas: Eudragit RS 30 D® 69.7 g Eudragit RL 30 D® 29.8 g Citrato de trietilo 6.0 g 5 Monoestearato de glicerina 1.5 g Tween 80® 0.1 g Agua desmineralizada 92.4 g Total 199.5 g El perfil de liberación se determinó en el 10 aparato agitador de canasta de acuerdo al método antecedentemente indicado y se reproduce en la tabla 8 siguiente . Ejemplo comparativo 2: Producción de tabletas: 15 Composición por tableta: Clorhidrato de tramadol 100 mg Celactosa 98 mg Estearato de magnesio 2 mg La celactosa y el estearato de magnesio se 20 tamizan y a continuación se mezclan en forma homogénea con » el sacarinato de tramad 1 durante 10 minutos en una mezcladora de caida libre (Bohle, LM 40). Esta mezcla se comprime en una prensa excéntrica Korsch EKO con una herramienta de troquelado a tabletas de 10 mm de tamaño, tjti, .« ._t,.Afaa. * ti..Aj ,v abombadas a grageas con una altura de aproximadamente 5 mm y un radio de curvatura de 8 mm. Aplicación de la cubierta 2000 g de estas tabletas se recubrieron en el 5 lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 26 a 30°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un aumento de peso de 6.5 % en • peso (referido al peso de la tableta de partida) . Esta aplicación de la cubierta corresponde a una aplicación de 10 polímero de 5.0 % en peso (referido al peso de la tableta de partida) . Las tabletas recubiertas se secan durante 10 minutos a 40°C en el armario de secado. Dispersión acuosa para 2985 tabletas: Eudragit RS 30 D® 69.7 g 15 Eudragit RL 30 D® 29.8 g Citrato de trietilo 6.0 g Monoestearato de glicerina 1.5 g Tween 80® O.l g Agua desmineralizada 92.4 g 20 Total 199.5 g # El perfil de liberación se determinó en el aparato agitador de canasta de acuerdo al método antecedentemente indicado y se reproduce en la tabla 8 siguiente . 25 Tabla 8 En tanto que el principio activo clorhidrato de tramadol se libera de las tabletas recubiertas ya hasta por > 90 % dentro de 4 horas, la liberación del sacarmato de tramadol de las tabletas recubiertas tiene lugar en forma sustancialmente mas lenta y con una tasa de liberación constante, siendo que después de 12 horas solo se han liberado 25 % de la dosis total. También en este caso se demuestra claramente que, con barreras de difusión idénticas, la velocidad mas lenta de disolución del sacarinato de tramadol conduce a un mayor retardo que lo que es el caso con el clorhidrato de tramadol, y que contrariamente a este ya con grosores mas reducidos de la capa de película conduce a una emética de liberación del orden de 0.
Ejemplo 9 Producción de los aglomerados: 500 g de clorhidrato de tramadol, 345 g de sacarinato de sodio y 845 g de celulosa microcristalina 5 (avicel PH 101®, FMC) se mezclan durante 10 minutos y a continuación se granularon durante 10 minutos con una cantidad de agua desmineralizada suficiente para la granulación. Después de la granulación el granulado se extruye en una extrusora NICA E140 con matriz de extrusión 10 de 0.8 X 1.6 mm, y la masa extruida se granula nuevamente con una cantidad suficiente de agua, de manera que se produce una masa plástica. Esta se vuelve a extruir. La masa húmeda extruida se esferiza en la esferizadora NICA « tipo S450. Después de secar los aglomerados en el armario 15 de secado se clasifican, siendo que > 90 % de los aglomerados tienen un tamaño en la gama de 0.63 a 1.0 mm. Aplicación de la cubierta: 1000 g de estos aglomerados se recubrieron en el lecho fluidizado (Hüttlin HKC05) a una temperatura del 20 producto de 26 a 30°C con una dispersión acuosa de la » composición siguiente hasta un aumento de peso de 20 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . Esta aplicación de cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 16 % en peso (referida al peso de los j& AH. JM «¿tifa* .--a-. aglomerados de partida) . A continuación los aglomerados se secan durante 10 minutos en el lecho fluidizado a 45°C.
Dispersión acuosa para 1000 g de aglomerados: Eudragit RS 30 D® 499.5 g Eudragit RL 30 D® 166.5 g Citrato de trietilo 40.0 g • Monoestearato de glicerina 10.0 g Tween 80® 1.1 g 10 Agua desmineralizada 612.9 g Total 1330.0 g Llenado de los aglomerados recubiertos en cápsulas : 15 406 mg de aglomerados provistos con una cubierta de retardo (correspondiente a un contenido de principio activo de 100 mg de clorhidrato de tramadol) se llenan en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 en una máquina Zanasi E6 para encapsular. 20 El perfil de liberación se determinó de acuerdo al método precedentemente mencionado en el aparato de » canasta, y se reproduce en la siguiente tabla 9 y en la figura 3. Discrepando de las condiciones precedentemente descritas los aglomerados recubiertos se analizaron 10 25 horas en jugo intestinal sintético a pH 7.2.
Tabla 9: Tiempo en min Sacarinato de tramadol liberado en % de la dosis total de principio activo 0 0 60 7 120 22 240 53 480 91 600 99 720 100 Ej emplo 10 : Tr La producción de los aglomerados se lleva a cabo según el ejemplo 4: 400 g de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubrieron en el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a una temperatura del producto de 26 a 30°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un 10 aumento de peso de 25 % en peso (referido al peso de los » aglomerados de partida) . Esta aplicación de cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 20 % en peso (referida al peso de los aglomerados de partida) . A continuación los aglomerados se secan durante 10 minutos en 15 el aparato de lecho fluidizado a 40°C.
Dispersión acuosa para 400 g de aglomerados: Eudragit RS 30 D® 200.0 g Eudragit RL 30 D® 66.7 g 5 Citrato de trietilo 16.0 g Monoestearato de glicerina 4.0 g Tween 80® 0.5 g # Agua desmineralizada 212.8 g Total 500.0 g 10 373 mg de aglomerados provistos con una cubierta de retardo contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, correspondientes a una dosificación de 100 mg de clorhidrato de tramadol. # Producción de las tabletas: 15 Composición por tableta: Aglomerados recubiertos 373 mg Colidón CL® 22.4 mg Avicel PH101® 142.0 mg Estearato de magnesio 2.6 mg 20 Total: 540 mg Los aglomerados provistos con una cubierta de retardo se mezclan durante 5 minutos en una mezcladora de caida libre (Bohle, LM 40) cen colidón CL® (polivinilpirrolidona transversalmente reticulada) y a 25 continuación se mezclan otros 10 minutos con celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) y estearato de magnesio. Esta tableta se comprime en una prensa tableteadora giratoria (Fette, P1200) a tabletas redondas, biplanas, con un diámetro de 12 mm, un peso de respectivamente 500 mg y una dureza de 100 a 130 N. En el medio acuoso estas tabletas se desintegran dentro de 1-2 minutos en los aglomerados individuales.
• El perfil de liberación se determinó de acuerdo al método precedentemente mencionado en el aparato de 10 canasta, y se reproduce en la siguiente tabla 10 asi como en la figura 3. Tabla 10 # * 15 Ej emplo 11 : tt-4tit.it A, t ? s—..i.. - teJata...
La producción de los aglomerados se lleva a cabo de acuerdo al ejemplo 2. 200 g de estos aglomerados (800 a 1250 µm) se recubrieron en el lecho fluidizado (Aeromatic, Strea 1) a 5 una temperatura del producto de 35 a 40°C con una dispersión acuosa de la composición siguiente hasta un aumento de peso de 20 % en peso (referido al peso de los aglomerados de partida) . Esta aplicación de cubierta corresponde a una aplicación de polímero de 15 % en peso 10 (referida al peso de los aglomerados de partida) . A continuación los aglomerados se secan durante 10 minutos en el lecho fluidizado a 45°C. Dispersión acuosa para 200 g de aglomerados: « Kollicoat® RS 30 D 100.0 g 15 Propilenoglicol 3.0 g Talco 7.0 g Agua desmineralizada 90.0 g Total 261.0 g 358 mg de aglomerados provistos con una cubierta 20 de retardo contienen 149 mg de sacarinato de tramadol, * correspondientes a una dosificación de 100 mg de clorhidrato de tramadol. El perfil de liberación se determinó de acuerdo al método precedentemente mencionado en el aparato de 25 canasta, y se reproduce en la siguiente tabla 11.
'^P w La figura 3 muestra una selección de diversos perfiles de liberación para el principio activo sacarinato de tramadol a partir de aglomerados extruidos que se recubrieron a partir de una dispersión acuosa. En función de la composición de la película y del grosor de la capa de película es posible obtener perfiles de liberación » adecuados del principio activo para una formulación para la 10 aplicación única diaria y respectivamente la aplicación de dos veces al dia, asi como desplazar la cinética de la liberación de una cinética de orden 1 a una cinética de orden 0. Esto demuestra una gran diversidad de perfiles de j?i. kií tt .1.., ¡jfattt» » liberación del principio activo que es posible lograr, siendo que únicamente se usan dispersiones poliméricas comerciales en el procesamiento recomendado por el fabricante sin otras medidas o aditivos especiales. * » t JmfetA «i- -Í,Á

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Formas de administración de tramadol provistas con al menos una cubierta de retardo que contienen el principio activo tramadol como sacarinato de 5 tramadol y opcionalmente otros coadyuvantes. 2. Formas de administración según la reivindicación 1, caracterizadas porque el compuesto de tramadol existe como compuesto formado in situ. 3. Forma de administración según la 10 reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque para la producción del compuesto de tramadol se usa una sal farmacéuticamente tolerable, soluble en agua del tramadol, preferiblemente clorhidrato de tramadol, y una sal sr farmacéuticamente tolerable, soluble en agua de la 15 sacarina, preferiblemente la sal de sodio, potasio, calcio o amonio, de manera particularmente preferida la sal de sodio . 4. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la aplicación oral. 20 5. Formas de administración según la reivindicación 4, caracterizadas porque existen en forma de tabletas, cápsulas o suspensiones. 6. Formas de administración según la reivindicación 4, caracterizadas porque existen en forma 25 multiparticular, preferiblemente en forma de microtabletas, microcápsulas, microaglomerados, granulados, cristales de principio activo o aglomerados, opcionalmente llenados en cápsulas o comprimidos a tabletas, o en liquido hidrófilo o lipófilo . 5 7. Formas de administración según la reivindicación 6, caracterizadas porque los granulados o aglomerados tienen un tamaño en la gama de 0.1 3 mm, preferiblemente en la gama de 0.5 a 2 mm. * 8. Formas de administración según la 10 reivindicación 6, caracterizadas porque las microtabetas tienen un diámetro de 0.5 a 5 mm, preferiblemente de 1 a 3 mm, de manera particularmente preferida de 1 a 2 mm. 9. Formas de administración según la * reivindicación 6, caracterizadas porque los cristales de 15 principio activo, las microparticulas, los microaglomerados o microcápsulas tienen un diámetro de 10 µm a 1 mm, preferiblemente de 15 µm a 0.5 mm, de manera particularmente preferida de 30 µm a 200 µm. 10. Formas de administración según una de las 20 reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque la cubierta » de retardo se funda en un polímero natural o sintético insoluble en agua, opcionalmente modificado, o en una cera o grasa o alcohol graso natural, semisintético ó sintético o en una mezcla de a lo menos dos de estos componentes. X" , 11. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque como polimeros insolubles en agua existen como material de la cubierta poli (met ) acrilatos, preferiblemente polialquil- (C?_4) - 5 (met ) acrilatos, polidialquil- (C?-4) -amino-alquil- (C?-4) - (met ) acrilatos y/o sus copolimeros, preferiblemente copolimeros de etilacrilato/metilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros de 2:1 (Eudragit NE30D®) , copolimeros de etilacrilato/metilmetacrilato/cloruro de 10 trimetilamonio-etilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros de 1:2:0.1 (Eudragit RS®) , copolimeros de etilacrilato/metilmetacrilato/cloruro de trimetilamonio- etilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros * de 1:2:0.2 (Eudragit RL®) o una mezcla de a lo menos dos de 15 estos polimeros precedentemente mencionados. 12. Forma de administración según la reivindicación 10, caracterizada porque como polimeros msolubles en agua existen como material de la cubierta derivados de celulosa, preferiblemente alquilcelulosa, de 20 manera particularmente preferida etilcelulosa, o esteres de » celulosa, preferiblemente acetato de celulosa. 13. Formas de administración según la reivindicación 11 ó 12, caracterizadas porque los polimeros se aplican a partir de un medio acuoso, preferiblemente a 25 partir de dispersiones acuosas de látex o seudolátex. 14. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque como polímero de la cubierta se uso una mezcla de polivinilacetato y polivinilpirrolidona, preferiblemente en forma de 5 dispersiones acuosas de seudolátex. 15. Formas de administración según la reivindicación 10, caracterizadas porque como cera se aplica como material de la cubierta cera de carnauba, cera * de abejas, monoestearato de glicerina, monobehenato de 10 glicerina (Compritol AT0888®) , ditripalmitoestearato de glicerina (Precirol AT05®) , cera microcristalina o una mezcla de a lo menos dos de estos componentes, preferiblemente mediante procesos de recubrimiento por * fusión. 15 16. Formas de administración según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizadas porque los , tt *„ ' S polimeros se usaron en combinación con los plastificantes usuales . 17. Formas de administración según la 20 reivindicación 16, caracterizadas porque como • plastificantes se usan diésteres lipófilos de ácidos dicarboxilicos alifáticos o aromáticos con C6-C40 y alcoholes alifáticos con C?~C8, preferiblemente dibutiftalato, dietilftalato, dibutilsebasato, o 25 dietilsebasato, un éster hidrófilo o lipófilo del ácido Í?d&Mut, ííi-aár tt?t.Mi :. í , cítrico, preferiblemente trietilcitrato, tributilcitrato, acetiltributilcitrato o acetiltrietilcitrato, polietilenoglicoles, propilenoglicoles, esteres de la glicerina, preferiblemente triacetina, mono y diglicéridos 5 acetilados, triglicéridos de cadena media, ácido oléico o una mezcla de a lo menos dos de estos plastificantes. 18. Formas de administración según la reivindicación 16 ó 17, caracterizadas porque el « plastificante existe en cantidades de 5 a 50 % en peso, 10 preferiblemente de 10 a 40 % en peso, de manera particularmente preferida de 10 a 30 % en peso, con relación al material polimérico de la cubierta. 19. Formas de administración según una de las * reivindicaciones 1 a 18, caracterizadas porque comprenden 15 una matriz de retardo. 20. Formas de administración según la reivindicación 19, caracterizadas porque la matriz se basa en un material de matriz hidrófilo,, preferiblemente polimeros hidrófilos, de manera particularmente preferida 20 en éteres de celulosa, esteres de celulosa y/o resinas # acrilicas, de manera muy particularmente preferida en etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli (met ) acrilico y/o sus sales, amidas y/o esteres. 25 21. Forma de administración según la reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque la matriz se funda en un material de matriz hidrófobo, preferiblemente polimeros, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos hidrófobos, o los correspondientes esteres 5 o éteres o sus mezclas, de manera particularmente preferida en mono o diglicéridos de ácidos grasos de C12-30 y/o alcoholes grasos de C12-30 y/o ceras o sus mezclas. 22. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque como 10 cubierta adicional comprenden una cubierta resistente a los jugos gástricos. 23. Formas de administración según la reivindicación 22, caracterizadas porque la cubierta resistente a los jugos gástricos esta constituida por 15 copolimeros de ácido metacrilico/metilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros de 1:1 (Eudragit L®) , copolimeros de ácido metacrilico/metilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros de 1:2 (Eudragit S®) , copolimeros de ácido metacrilico/etilacrilato con una 20 proporción molar de los monómeros de 1:1 (Eudragit L30- D55®) ácido metacrilico/metilacrilato/metilmetacrilato con una proporción molar de los monómeros de 7:3:1 (Eudragit FS®) , goma laca, acetato succinato de hidroxipropilmetil- Ü' celulosa, acetato ftalato de celulosa o de una mezcla de a 25 lo menos dos de estos componentes, opcionalmente también en combinación con poli (met ) acrilatos, preferiblemente Eudragit NE30D® y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®. 24. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque 5 adicionalmente contienen el principio activo tramadol en forma no retardada. 25. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizadas porque * inmediatamente después de su producción, sin atemperación, 10 tienen un perfil de liberación retardado, estable al almacenamiento para el principio activo tramadol. 26. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizadas porque la cubierta » de retardo se aplica a partir de medios acuosos y no se 15 atemperiza después del secado usual. 27. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 26 para una única aplicación diaria, caracterizadas porque contienen 10 a 1200 mg, preferiblemente 20 a 1000 mg, de manera particularmente 20 preferida 100 a 800 mg de tramadol. » 28. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 26 para una aplicación de dos veces al dia, caracterizadas porque contienen 5 a 600 mg, preferiblemente 10 a 500 mg, de manera particularmente 25 preferida 50 a 400 mg de tramadol. •Vi* fc^^U^j^^^^^4^^^^*í¿^í£&|^^^^^jj ?.-r*.,j j:j , 29. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para combatir dolores. 30. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la 5 incontinencia urinaria. 31. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la tos. 32. Formas de administración según una de las * reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de reaciones 10 inflamatorias y/o alérgicas. 33. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de depresiones. 34. Formas de administración según una de las • reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la adicción 15 a las drogas y/o al alcohol. 35. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la gastritis. 36. Formas de administración según una de las 20 reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la diarrea. » 37. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . 38. Formas de administración según una de las 25 reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias. 39. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de enfermedades anímicas . 40. Formas de administración según una de las reivindicaciones 1 a 28 para el tratamiento de la epilepsia . # ~'Z¡ -~ *
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