MXPA03008372A - Metodo para dilatar la eyaculacion. - Google Patents
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Abstract
La invencion proporciona un metodo para dilatar la eyaculacion. El metodo comprende administrar una cantidad eficaz de un material de tramadol a un hombre humano antes del coito. El metodo es particularmente util para tratar la eyaculacion prematura.
Description
MÉTODO PARA DILATAR LA EYACULACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un método para dilatar la eyaculación. En particular, la invención se refiere a un método para dilatar la eyaculación mediante la administración de un material tramadol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La eyaculación prematura es una disfunción sexual debilitadora. Esta disfunción puede conducir a una inhabilidad para entrar, o sostener, relaciones y puede originar daño psicológico a los pacientes. La eyaculación prematura también puede deteriorar el éxito reproductivo. Los tratamientos para la eyaculación prematura incluyen terapias psicológicas, anestésicos locales, y el uso de dispositivos. Todos estos tratamientos tienen inconvenientes significantes. Las terapias psicológicas benefician solamente a un subgrupo de pacientes y requieren terapeutas especializados, quienes no pueden estar disponibles a todos los pacientes. Además, las terapias psicológicas no pueden aliviar la eyaculación prematura dando como resultado causas no psicológicas. Los agentes anestésicos reducen la sensibilidad de tejidos, disminuyendo de tal modo el placer sexual. También, los anestésicos locales pueden transmitirse a las parejas sexuales y también reducir de tal modo su sensibilidad y placer. Con respecto a los dispositivos, estos pueden ser peligrosos, inconvenientes y desconcertantes de utilizar. Los dispositivos son altamente visibles y revelan la verdadera condición que el paciente que la padece puede preferir ocultarla. Adicionalmente, los dispositivos pueden causar irritación a una o ambas parejas. Se han descrito los métodos para tratar la eyaculación prematura mediante administración sistémica de algunos compuestos antidepresivos (incluyendo fluoxetina, sertralina, paroxetina). Ver Patentes de E.U. Nos. 4,507,323, 4,940,731 , 5, 151 ,448, y 5,276,042 y Rosen et al. , J. Clin. Psychopharmacol. , 1 9, 67-85 (1999). Sin embargo, estos antidepresivos pueden no ser eficaces para todos los pacientes, y sus efectos secundarios pueden detener el tratamiento o deteriorar la adaptabilidad del paciente. Los estados de enfermedad o interacciones adversas con otros fármacos pueden contraindicar el uso de estos compuestos o requerir dosis inferiores que pueden no ser eficaces para retardar el inicio de eyaculación. La Patente de E. U. No. 6,037,360 describe un método para tratar la eyaculación prematura mediante la administración de ciertos antagonistas y combatientes de serotonina. Un combatiente de serotonina se define en esta patente por ser un compuesto que imita el efecto de serotonina sobre al menos uno de sus receptores, y un antagonista de serotonina se define por ser un compuesto que bloquea el efecto de serotonina sobre al menos uno de sus receptores. Se prefieren los antagonistas de receptor 5HT3 de serotonina (por ejemplo, ondansetron, alcaloides del cornezuelo del centeno, granisetron, metoclopramida, trimetobenzamida, tropisetron, dolasetron, batanoprida, y zacroprida) y los combatientes 5HT de serotonina (por ejemplo, cisaprida y dietilamida de ácido D-Iisérgico). Desafortunadamente, estos compuestos tienen efectos secundarios que pueden contraindicar su uso (por ejemplo, alcaloides de cornezuelo del centeno y dietilamida de ácido D-lisérgico) o tener efectividad limitada (por ejemplo, metoclopramida y lo similar; ver solicitud de PCT WO 95/13072). De esta manera, existe claramente la necesidad de otros métodos para tratar la eyaculación prematura. En particular, existe la necesidad de un método para tratar la eyaculación prematura que no requiera terapia psicológica especializada, que pueda utilizarse convenientemente y sin desconcierto, y que no incluya los problemas asociados con los métodos terapéuticos anteriores. El tramadol es un compuesto analgésico sintético que actúa centralmente. Su modo de acción no se entiende completamente. De las pruebas de animal, al menos dos mecanismos complementarios parecen aplicables: (1 ) la unión del compuesto principal (trámadol) y el metabolito M 1 O-demetilado a los receptores µ-opioides; y (2) una inhibición débil de reabsorción de norepinefrina y serotonina. La actividad opioide se debe a la baja unión de afinidad del compuesto principal y la alta unión de afinidad de los receptores de metabolito M 1 a µ-opioide. En los modelos de animal, M1 es hasta 6 veces más potente que tramadol en la producción de analgesia y 200 veces más potente en la unión de µ-opioide. Se ha mostrado que ei tramadol inhibe la reabsorción de norepinefrina y serotonina in vitro, como tienen algunos otros analgésicos opioides. Estos mecanismos pueden contribuir independientemente a la configuración de analgésico global de tramadol. Aparte de la analgesia, se ha descrito el uso de tramadol para tratar la urinación e incontinencia urinaria (ver Patente de E. U. No. 6,090,856) y para tratar la tos, bronquitis y el resfriado común (ver Patentes de E.U. Nos, 3,652,589 y 3,830,934). No existe enseñanza o sugerencia en la técnica anterior de que el tramadol podría utilizarse para dilatar la eyaculación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un método para dilatar la eyaculación. El método comprende administrar una cantidad eficaz de un material de tramadol a un hombre humano antes del coito.
BREVE DESCRI PCIÓN DEL DI BUJO La Figura 1 muestra estereoisómeros de tramadol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES ACTUALMENTE PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN El término "eyaculación prematura" según se utiliza en la presente, significa una disfunción sexual en donde un hombre es incapaz de controlar el proceso eyaculador a un grado suficiente para satisfacer a una pareja. Generalmente, la eyaculación prematura se refiere a la eyaculación recurrente o persistente con estimulación mínima antes o durante el coito. El término incluye tanto eyaculación prematura "congénita" o"vitalicia" como eyaculación prematura "primaria" o "adquirida". Las definiciones específicas incluyen: (i) eyaculación anterior a la penetración o dentro de diez a veinte golpes después de la intromisión; (ii) eyaculación en menos de 1 -2 minutos; y (iii) eyaculación 50% de las veces más rápidamente que la mujer es capaz de tener un orgasmo si ella no tiene disfunción orgásmica. Ver, por ejemplo, Patente de E.U. No. 6,037,360 y 5,151 ,448; Male Infertility and Sexual Dysfunction, página 356 (Springer-Verlag 1 997); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dlsorders, (American Psychiatric Association 1994). Sin embargo, la eyaculación prematura definida, puede tratarse por el método de la invención. Según se utiliza en la presente, la "eyaculación dilatoria" significa que un hombre que recibe un material de tramadol es capaz de controlar el proceso eyaculador a fin de prevenir la eyaculación por un momento que es más largo que lo normalmente experimentado por el hombre cuando no recibe el material tramadol. Se espera que, en el caso de un hombre que padece de eyaculación prematura, el hombre será capaz de controlar el proceso eyaculador a un grado suficiente para satisfacer mejor o completamente a su pareja. La "eyaculación dilatoria" no significa que se previene totalmente la eyaculación. El término "material tramadol" según se utiliza en la presente se refiere a 2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanoI ("tramadol") y todas las formas farmacéuticamente aceptables y derivados de tramadol. En particular, el término incluye el derivado de N-óxido ("N-óxido de tramadol") y el derivado O-desmetilo ("tramadol O-desmetilo"). El término también incluye los solvatos, polimorfos, y sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de tramadol y sus derivados. El término además incluye todos los estereoisómeros de cualquiera de los precedentes, incluyendo estereoisomeros individuales (incluyendo enantiómeros individuales) y mezclas de estereoisomeros (incluyendo los racematos). Los estereoisomeros de tramadol se muestran en la Figura 1 . Parece que existe algo de discrepancia en la literatura respecto a la nomenclatura de los estereoisomeros individuales de tramadol. Para los propósitos de la presente solicitud, las designaciones de estereoisomeros "cis" y "trans" de tramadol se elaboran en referencia a las posiciones relativas de los sustituyentes de hidroxi y dimetilamino sobre el anillo ciclohexano dentro de la molécula de tramadol. Según se muestra en la Figura 1 , ios enantiómeros R,R y S,S se referirán en la presente como isómeros "cis" mientras que los isómeros R,S y S,R se referirán en la presente como los isómeros "trans". También según se muestra en la Figura 1 , el isómero R,R, de tramadol se referirá en la presente como el isómero cis "+" y el isómero S,S, se referirá como el isómero cis
Actualmente se entiende que los isómeros R,S y S, R no son ópticamente activos. Actualmente se prefiere tramadol y las sales de adición ácidas del mismo, particularmente el hidrocloruro. Se prefiere aún más el (+)c/'s-tramadol, las sales de adición ácidas, particularmente el hidrocloruro, y los enantiómeros individuales. Los métodos para elaborar tramadol, N-óxido tramadol, y tramadol de O-desmetilo, también se conocen. Ver, por ejemplo, Patentes de E. U. Nos. 3,652,589, 3,830,934, 5,223,541 , 5,336,691 , 5,723,668, 5,728,885, y 5,874,620, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. El tramadol también se encuentra comercialmente disponible de Gruenenthal GMBH, Aschen, Alemania. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables se preparan mediante métodos convencionales bien conocidos en la materia utilizando ácidos inorgánicos y orgánicos, sustancialmente no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrómico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maléico, ácido malónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido nicotínico, etc. Se prefiere el ácido hidroclórico, y el hidrocloruro de tramadol es el compuesto más preferido para practicar la invención. Para dilatar la eyaculación, se administra una cantidad eficaz de material de tramadol a un hombre antes del coito. Por una "cantidad eficaz" se entiende una cantidad no tóxico, pero suficiente de un material de tramadol para dilatar la eyaculación. Las formas de dosis eficaces, modos y tiempos de administración, y cantidades de dosis pueden determinarse empíricamente, y el hacer tales determinaciones se encuentra dentro de la experiencia de la materia. Se prefiere una dosis única tomada oralmente en corto antes del coito. En particular, se ha encontrado que una dosis eficaz de hidrocloruro (+) c/s-2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol para dilatar la eyaculación es de aproximadamente 1 0 a aproximadamente 50 miligramos (mg), preferentemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 mg, más preferentemente aproximadamente 25 mg, administrada oralmente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 60 minutos antes del coito. Sin embargo, se entiende por aquellos expertos en la materia que la cantidad de dosis variará con la forma en particular de tramadol empleada, la (s) vía (s) de administración, la sincronización de la administración, la identidad de otros fármacos a administrarse, si el hombre padece o no de eyaculación prematura y la severidad de la condición de eyaculación prematura, la edad, tamaño y condición del paciente, y factores similares conocidos en la materia. En general, una dosis adecuada será aquella cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para dilatar la eyaculación con toxicidad. Sin embargo, la dosis, vía de administración, etc., se determinarán por un médico dentro del alcance del juicio de sondeo médico. El material de tramadol puede administrarse por cualquier vía adecuada de administración, incluyendo oral, nasal, rectal, parenteralmente (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscularmente), localmente (es decir, suministro a la piel o mucosa), transdérmicamente (es decir, suministro por el paso de un fármaco a través de la piel hacia la corriente sanguínea), transmucosalmente (es decir, suministro por el paso de un fármaco a través del tejido mucosal hacia la corriente sanguínea), intracavernosamente (es decir, inyección en uno o ambos cuerpos de los tejidos cavernosales corporales del pene), e intrauretralmente (es decir, suministro en la uretra). Se prefiere altamente la administración oral. Mientras que es posible para el material de tramadol administrarse solo, se prefiere administrarlo como una formulación farmacéutica (composición). Las composiciones farmacéuticas comprenden un material de tramadol como el ingrediente activo en la mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, opcionalmente, con uno o más compuestos, fármacos, u otros materiales. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el paciente que tomará la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la materia. Sin considerar la vía de administración seleccionada, los ingredientes activos se formulan en las formas de dosis farmacéuticamente aceptables mediante métodos conocidos por aq uel los expertos en la materia. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences. Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden ser en la forma de cápsulas, pildoras, tabletas, polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en emulsiones líquidas o acuosas o acuosas, o líquidas en agua en aceite o aceite en agua, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia), y lo similar, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Las de administración oral preferidas son las tabletas y las cápsulas. En las formas de dosis sólidas de la invención para la administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y lo similar), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1 ) materiales de relleno o extensores, tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxilmetilcelulsosa, alginatos, gelatina, pirrolidona de polivinilo, sucrosa y/o acacia; (3) humeantes, tales como glicerol; (4) agentes de desintegración, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, papa o almidón de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardadores de solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoesterato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolina y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólido, sulfato de laurilo de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponación. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse como materiales de relleno en cápsulas de gelatina de relleno duro o suave utilizando tales excipientes como lactosa o azúcares de leche, así como también glicoles de polietileno de peso molecular alto y lo similar. Una tableta puede elaborarse por compresión o moldeo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio degradada), agente tensoactivo o agente de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosis sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden opcionalmente registrarse o prepararse con revestimientos y cortezas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la material de formulación farmacéutica. También pueden formularse a fin de proporcionar liberación controlad a o lenta del ingrediente activo en el mismo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variantes para proporcionar la configuración de liberación deseada, otras aglomerantes de polímero, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacteria. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una manera dilatada. Los ejemplos de las composiciones de incorporación que pueden utilizarse, incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede ser en forma microencapsulada. Las formas de dosis líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires.
Además del ingrediente activo, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores, tales como alcohol etílico, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol de propileno, gllcol 1 ,3-butlleno, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol de tetrahidrofurilo, glicoles de polietileno y esteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden i nclu ir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsificadores, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, de aroma, espesantes, y conservadores. Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilatado, ásteres de sorbitan y sorbitol de polietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse al mezclar uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes no irritantes adecuados o vehículos que comprenden, por ejemplo, manteca de coco, glicol de polietileno, una cera de supositorio o salicilato, y el cual es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fusionará en el recto y liberará el ingrediente activo. Las formas de dosis para la administración transmucosal, transdérmica o local del ingrediente activo incluyen polvos, rociadores, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, gotas e inhaladores. El ingrediente activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquiera de los reguladores, o propelentes que puedan requerirse. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del ingrediente activo, excipientes, tales como grasas vegetales y de animal, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rociadores puede contener, además del ingrediente activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los rociadores pueden contener adicionalmente propelentes normales tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano o propano. El ingrediente activo también puede suministrarse a través de la piel utilizando sistemas de suministro de fármaco transdérmico convencional, es decir, parches transdérmicos, en donde el agente se contiene típicamente dentro de una lámina estructurada que sirve como un dispositivo de suministro de fármaco para fijarse a la piel. En tal estructura, el ingrediente activo se contiene típicamente en una capa, o "recipiente", que recubre una capa de refuerzo superior. El dispositivo laminado puede contener un recipiente único, o puede contener múltiples recipientes. En una modalidad, el recipiente comprende un aglomerante polimérico de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante el suministro de fármaco. Los ejemplos de materiales adhesivos de contacto de piel adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poiiuretanos, y lo similar. Alternativamente, el recipiente que contiene el fármaco y el adhesivo de contacto de piel se presentan como capas separadas y distintas, con el adhesivo que recubre el recipiente que, en su caso, puede ser un aglomerante polimérico según se describe anteriormente , o puede ser un recipiente de hid rogel o l íq uido, o puede tomar alguna otra forma. La capa de refuerzo en estos laminados, que sirve como la superficie superior del dispositivo, funciona como el elemento estructural principal de la estructura laminada y proporciona el dispositivo con más flexibilidad. El material seleccionado para el material de refuerzo debería seleccionarse de tal forma que sea sustancialmente permeable al ingrediente activo y a cualquiera de los otros materiales que se presenten. La capa de refuerzo puede ser ya sea oclusiva o no oclusiva, dependiendo de si se desea que la piel llegue a hidratarse durante el suministro de fármaco. El refuerzo preferentemente se elabora de una lámina o película de un material elastomérico preferentemente flexible. Los ejemplos de polímeros que son adecuados para la capa de refuerzo incluyen polietileno, polipropileno, poliésteres, y lo similar. Durante el almacenamiento y antes de utilizarse, la estructura laminada incluye una envuelta de liberación. Inmediatamente antes de utilizarse, esta capa se remueve del dispositivo para exponer la superficie básica del mismo, ya sea el recipiente de fármaco o una capa adhesiva de contacto separada, de tal forma que el sistema puede fijarse a la piel. La envuelta de liberación deberá hacerse de un material permeable al fármaco/vehículo. Los dispositivos de suministro de fármaco transdérmicos pueden fabricarse utilizando técnicas convencionales, conocidas en la materia, por ejemplo, al verter una mezcla fluida de adhesivo, fármaco o vehículo sobre la capa de refuerzo, seguido por laminación de la envuelta de liberación. De igual forma, la mezcla de adhesivo puede verterse sobre la envuelta de liberación, seguida por laminación de la capa de refuerzo. Alternativamente, el recipiente de fármaco puede prepararse en la ausencia de fármaco o excipiente, y después cargarse al "mojarse" en una mezcla de fármaco/vehículo. Los sistemas de suministro de fármaco transdérmicos laminados pueden además contener un reforzador de impregnación de piel. Es decir, debido a que la permeabilidad inherente de la piel a algunos fármacos puede ser demasiado lenta para permitir que niveles terapéuticos altos del fármaco pasen a través de un área razonablemente medida de la piel sin romper, es necesario coadministrar un reforzador de impregnación de piel con tales fármacos. Los reforzadores adecuados se conocen bien en la materia. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo a las técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, propelentes tales como fluorocarburos o nitrógeno, y/u otros agentes de dispersión o solubilizantes convencionales. Las formulaciones preferidas para el suministro de fármaco local son los ungüentos y cremas. Los ungüentos son preparaciones semisólidas que se basan típicamente en vaselina u otros derivados de vaselina. Las cremas que contienen el agente activo seleccionado, son, según se conoce en la materia, emulsiones semisólidas o líquida viscosas , ya sea aceite en agua o agua en aceite. Las bases crema son lavables en agua, y contienen una fase de aceite, un emulsificador y una fase acuosa. La fase de aceite, también denominada en ocasiones la fase "interna", se comprende generalmente de vaselina y un alcohol graso tal como alcohol estearilo o cetilo; la fase acuosa usualmente, a pesar de no necesariamente, excede la fase de aceite en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsificador en una formulación de crema es generalmente un agente tensoactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico. El ungüento específico o base de crema a utilizarse, según se apreciará por aquellos expertos en la materia, es uno que se proporcionará para el suministro de fármaco óptimo. Así como con otros portadores o vehículos, una base de ungüento deberá ser inerte, estable, no irritante y no sensitivo. Las formulaciones para la administración bucal incluyen tabletas, pastillas, geles y lo similar. Alternativamente, la administración bucal puede efectuarse utilizando un sistema de suministro transmucosal según se conoce por aquellos expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para las administraciones orales comprenden el ingrediente activo en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones, o emulsiones, o polvos estériles u otras formas sólidas que pueden reconstituirse en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de utilizarse, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores, solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del reci piente pretendido o agentes espesantes o de suspensión. Los ejemplos de vehículos no acuosos o acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno, y lo similar), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificadores y agentes de dispersión. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y lo similar en las composiciones.
Además, la absorción prolongada de las formas farmacéuticas inyectables puede originarse por la inclusión de agentes que dilatan la absorción tales como monoesterato de aluminio y gelatina. En algunos casos, a fin de prolongar el efecto del ingrediente activo, es deseable disminuir la absorción del ingrediente activo de la inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalino que tiene escasa solubilidad de agua. La velocidad de absorción del ingrediente activo depende así de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción dilatada de un ingrediente activo parenteralmente administrado se logra al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se elaboran al formar aglomerantes de microencápsula del ingrediente activo en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poüglicólido. Dependiendo de la proporción del ingrediente activo al polímero, y la naturaleza del polímero en particular empleado, la velocidad de liberación del ingrediente activo puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el ingrediente activo en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal. Los materiales inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias. La inyección intracavernosal puede llevarse a cabo por el uso de una jeringa o cualquier otro dispositivo adecuado. Un ejemplo de una jeringa hipodérmica útil en la presente, que puede utilizarse para la inyección simultánea en ambos cuerpos, se describe en la Patente de E.U. No. 4,127, 1 18. La inyección se hace sobre el dorso del pene mediante la colocación de la aguja en el lado de cada vena dorsal e insertándola profundamente en el cuerpo. El ingrediente activo puede administrarse en una formulación farmacéutica adecuada para el suministro de fármaco transuretral. La formulación contiene uno o más vehículos o excipientes seleccionados, tales como agua, silicona, ceras, vaselina gelatinosa, glicol de polietileno, glicol de propileno, liposomas, azúcares tales como manitol y lactosa, y/o una variedad de otros materiales, con glicol de polietileno y derivados de los mismos particularmente preferidos. Puede ser deseable incorporar un reforzador de impregnación transuretral en la forma de dosis uretral. Los ejemplos de reforzadores de impregnación transuretral adecuados incluyen dimetilsulfóxido, formamida de dimetilo, N,N-dimetilacetamida, decilmetiisulfóxido, monolaurato de glicol de polietileno, monolaurato de glicerol, lecitina, las azacicloheptan-2-onas 1 -sustituidas, particularmente 1 -n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona (disponible bajo la marca Azone® de Nelson Research & Development Co. , Irvine, Calif.), SEPA® (disponible de Macrochem Co. , Lexington, Mass), alcoholes (por ejemplo, etanol), detergentes (tales como Tergitol®, Nonoxinol-9® y TWEEN-80®) y lo similar. Las formulaciones transuretrales pueden incluir adicionalmente uno o más inhibidores de enzima eficaces para inhibir las enzimas degradadoras de fármaco que pueden presentarse en la uretra. Los componentes adicionales adecuados incluyen excipientes, conservadores (por ejemplo, antioxidantes), agentes quelantes, agentes solubilizantes (por ejemplo, agentes tensoactivos), y lo similar, según se apreciará por aquellos expertos en la materia de suministro y preparación de formulación de fármaco. La administración de fármaco transuretral, según se explica en la solicitud de PCT WO 91/16021 , puede llevarse a cabo en un número de diferentes formas utilizando una variedad de formas de dosis uretrales. Por ejemplo, el fármaco puede introducirse en la uretra desde un tubo flexible, botella de presión, bomba o rociador aerosol. El fármaco también puede contenerse en revestimientos, pastillas o supositorios que se absorben, fusionan o biodesgastan en la uretra. En ciertas modalidades, el fármaco se incluye en un revestimiento sobre la superficie externa de una inserción del pene. Los dispositivos de suministro de fármaco para administrar un fármaco transuretralmente se describen en la Patente de E.U. No. 6,037,360 y solicitud de PCT WO 91 /16021 . Las formulaciones de supositorios uretrales que contienen glicol de polietileno o un derivado de glicol de polietileno pueden utilizarse como la forma de dosis uretral, y pueden formularse convenientemente utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, moldeo por compresión, moldeo térmico o lo similar, según se apreciará por aquellos expertos en la materia y según se describe en la literatura pertinente y textos farmacéuticos. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995), la cual describe los métodos típicos para preparar composiciones farmacéuticas en la forma de supositorios uretrales. También se prefiere que los supositorios uretrales contengan uno o más agentes solubilizantes (por ejemplo, un agente tensoactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico), eficaces para aumentar la solubilidad del ingrediente activo en el glicoi de polietileno u otro vehículo transuretral. Puede ser deseable suministrar el ingrediente activo en ia forma de dosis uretral que se proporciona para la liberación sostenida o controlada del agente. En tal caso, la forma de dosis típicamente comprende un material biodegradable, biocompatible, típicamente un polímero biodegradable. Los ejemplos de tales polímeros incluyen poiiéster, polialquilcianoacrilato, poliortoéster, polianhidrido, albúmina, gelatina y almidón. Según se exp lica , por ejemplo, en la solicitud de PCT WO 96/40054, estos y otros polímeros pueden utilizarse para proporcionar micropartículas biodegradables que permiten la liberación de fármaco sostenida y controlada, minimizando a la vez la frecuencia de dosificación requerida. El método de administración intrauretral puede incluir un mecanismo de suministro "activo" tal como iontoforesis, electroporación o fonoforesis. Los dispositivos y métodos para suministrar fármacos en esta manera se conocen en la materia. El suministro de fármaco iontoforéticamente asistido, se describe, por ejemplo, en la solicitud de PCT WO 96/40054. En resumen, el agente activo se conduce a través de la vía uretral por medio de una corriente eléctrica que pasa desde un electrodo externo a un segundo electrodo contenido dentro o fijo a la probeta uretral. Las formulaciones farmacéuticas del material de tramadol pueden presentarse en contenedores sellados de múltiples dosis o de dosis única, por ejemplo, ampolletas y frascos, y pueden almacenarse en una condición liofilizada que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de utilizarse. Las suspensiones y soluciones de inyección extemporánea pueden prepararse de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo descrito anteriormente. Se han descrito las composiciones farmacéuticas que contienen un material de tramadol y métodos para elaborar las composiciones farmacéuticas. Ver, por ejemplo, Patentes de E.U. Nos. 3,652,589, 3,830,934, 5,223,541 , 5,591 ,452, 5,601 ,842, 5,728,885, 6,017,963, 6,090,856, y 6, 156,342, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen tramadol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se elaboran y venden a nivel mundial. En los Estados Unidos, el hidrocloruro (+)c/s2-[(dimetilamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol para la administración oral se encuentra disponible de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, New Jersey 08869, como tabletas ULTRAM. Cada tableta ULTRAM contiene 50 mg de hidrocloruro (+)c/s2-[(dimet¡Iamino)metil]-1 -(3-metoxifenil)-ciclohexanol y un número de ingredientes inactivos (almidón de maíz, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, glicol de polietileno, polisorbato 80, glicolato de almidón de sodio, dióxido de titanio y cera). Se entiende que la preparación comercial de tramadol comercializada bajo el nombre nuevo ULTRAM® consiste de una mezcla de los isómeros R,R y S,S de hidrocloruro de tramadol.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 : Hidrocloruro de Tramadol que Dilata la Eyaculacion
Un material de tramadol en dosis de 1 0 mg y más, tomado aproximadamente 30-60 minutos antes del coito por la pareja hombre dilata la eyaculacion significativamente. Se observó, por ejemplo, que una dosis de 25 mg de hidrocloruro de tramadol (la mitad de una tableta ULTRAM de 50 mg, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. , Raritan, New Jersey) tomada oralmente 30-60 minutos antes del coito dilató la eyaculacion por un sujeto hombre normal por al menos 10-15 minutos. En dosis de 50-100 mg, se observó un efecto similar. Sin embargo, se asoció con somnolencia, mareo boca seca y un sentido de ligera euforia (efecto opioide) y, de 100 mg, algunas veces no se logró la eyaculación/orgasmo. De estas observaciones, se concluyó que una dosis de 10-50 mg de un material tramadol, preferentemente 15-35 mg, más preferentemente 25 mg, puede dilatar la eyaculacion significativamente y puede utilizarse para tratar (prevenir o reducir) la eyaculacion prematura.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 . Un método para dilatar la eyaculación comprendiendo administrar una cantidad eficaz de un material de tramadol a un hombre humano antes del coito. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el material de tramadol es tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque el material de tramadol es (+)c/s-tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El método según la reivindicación 3, caracterizado porq ue una dosis de desde aproximadamente 1 0 a aproximadamente 50 miligramos del tramadol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al hombre. 5. El método según la reivindicación 4, caracterizado porque una dosis de desde aproximadamente 1 5 a aproximadamente 35 miligramos del tramadol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al hombre. 6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque una dosis de aproximadamente 25 miligramos del tramadol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al hombre. 7. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque un (+)-enantiómero del c s-tramadol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al hombre. 8. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque (-)-enantiómero del c/s-tramadol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al hombre. 9. El método según la reivindicación 3, caracterizado porque el material de tramadol es hidrocloruro (+)c/s-tramadol. 10. El método según la reivindicación 9, caracterizado porque una dosis de desde aproximadamente 10 a aproximadamente 50 miligramos del hidrocloruro de tramadol se administra al hombre. 1 1 . El método según la reivindicación 10, caracterizado porque una dosis de desde aproximadamente 1 5 a aproximadamente 35 miligramos del hidrocloruro de tramadol se administra al hombre. 12. El método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque una dosis de aproximadamente 25 miligramos del hidrocloruro de tramadol se administra al hombre. 13. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, caracterizado porque el material de tramadol se administra de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 60 minutos antes del coito. 14. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, caracterizado porque el material de tramadol se administra oralmente. 15. El método según la reivindicación 13, caracterizado porque el material de tramadol se administra oralmente. 16. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, caracterizado porque el hombre padece de eyaculación prematura. 17. El método según la reivindicación 13, caracterizado porque el hombre padece de eyaculación prematura. 18. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque el hombre padece de eyaculación prematura. 19. El método según la reivindicación 15, caracterizado porque el hombre padece de eyaculación prematura.
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