DE68902531T2 - Dispergierbare zubereitung. - Google Patents
Dispergierbare zubereitung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Diclofenac enthaltende, dispergierbare, feste Trockenformulierung.
- Diclofenac ist ein wirksames Analgetikum und Antiarthritikum, das u.a. als magensaftresistente Tabletten und Diclofenacnatrium enthaltende Retard-Tabletten, sowie als Diclofenackalium-Dragées erhältlich ist.
- In EP-A-255002 werden galenische Formulierungen mit programmierter, und zwar sofortiger und verzögerter, Abgabe aus einer Mischung eines Granulats mit sofortiger Abgabe und eines Granulats mit kontrollierter Abgabe beschrieben. Unter den weiteren aktiven Bestandteilen wird als mögliche Komponente Diclofenac beschrieben. Von einer besonderen, Diclofenac entweder als freie Säure oder als Salz enthaltenden Formulierung ist nicht die Rede. Die Formulierungen liegen in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées sowie Granulaten zur Suspension oder Lösung in geeigneten Flüssigmedien vor, wobei jedoch unklar ist, wie die zuletztgenannte Form im Hinblick auf den Anteil mit verzögerter Abgabe möglich ist.
- Manche Patienten können oder wollen keine Tabletten schlucken, und für solche Patienten sowie andere ist eine in Wasser oder einer anderen geeigneten Flüssigkeit dispergierbare Tablette von Vorteil, da diese leichter akzeptiert wird. Beim Verschlucken des Arzneimittels in dispergierter oder gelöster Form zeigt dieses schnelle Wirksamkeit.
- Beim Einarbeiten von Diclofenacnatrium in eine dispergierbare Tablette löst sich diese beim Dispergieren in Wasser oder einer anderen geeigneten Flüssigkeit unter Bildung einer Flüssigkeit mit bitterem Geschmack auf. Diclofenackalium ergibt ebenfalls eine Flüssigkeit mit bitterem Geschmack.
- Es wurde nun gefunden, daß sich diese Schwierigkeit durch Dispergieren von Diclofenac in fein verteilter Form nicht als Salz, sondern als freie Säure umgehen läßt. Diese besitzt geringe Löslichkeit und ist praktisch geschmacksfrei.
- Die vorliegende Erfindung stellt somit eine dispergierbare, feste Arzneimittelformulierung zur Verfügung, die fein verteiltes Diclofenac als freie Säure in einem Teilchengrößendurchmesser von 4 bis 100 um, 5 bis 25 Gew.% eines Sprengmittels, ein pharmazeutisch annehmbares Streckmittel, sowie gegebenenfalls ein Netzmittel und/oder Schmiermittel enthält.
- Als Sprengmittel können Verbindungen wie z.B. mikrokristalline Zellulose, Stärke und Stärkederivate zum Einsatz kommen. Vorzugsweise wird eine als Supersprengmittel bekannte Verbindung wie z.B. Croscarmellose, Crospovidon und Natriumstärkeglykolat verwendet. Gegebenenfalls ist die Verwendung einer Kombination von Sprengmitteln von Vorteil.
- Die Menge an Sprengmittel oder dessen Mischung beträgt 5 bis 25%, vorzugsweise 5 bis 15%. Vorzugsweise werden höhere Konzentrationen an Sprengmitteln verwendet als normalerweise bei herkömmlichen (d.h. nichtdispergierbaren) Formulierungen üblich ist.
- Die Formulierungen der Erfindung enthalten ebenfalls mindestens ein Streckmittel, damit die Tablette genügend Material enthält und der Preßvorgang zur Herstellung der Tabletten erleichtert wird. Zu geeigneten Streckmitteln zählen mikrokristalline Zellulose, Kalziumhydrogenphosphat, sowie Laktose. Die Aufgabe des Streckmittels kann auch von anderen Komponenten ausgeführt werden, insbesondere von Sprengmitteln.
- Die Formulierungen der Erfindung können zur besseren Auflösung und/oder Dispersion ebenfalls Netzmittel enthalten. Als Netzmittel kommen u.a. Natriumdioctylsulfosuccinat, Polysorbate oder Natriumlaurylsulfat in Frage. Die Menge an Netzmittel beträgt normalerweise nicht mehr als 0,1 Gew.% der Formulierung.
- Die Formulierungen der Erfindung können ebenfalls Schmiermittel sowie Mittel zur Verbesserung der Rieselfähigkeit enthalten. Zu den in Frage kommenden Verbindungen zählen Fettsäuren wie Stearinsäure, Metallstearate wie Magnesiumstearat, gehärtetes Rizinusöl, Talkum, sowie kolloidale Kieselsäure. Schmiermittel können in Mengen von bis zu 2 Gew.% der Formulierung zum Einsatz kommen.
- Farbstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe können den Formulierungen ebenfalls zugesetzt werden.
- Die festen Arzneimittelformulierungen können in Form einer einfachen Mischung der Bestandteile vorliegen, die sich in Beutel füllen läßt, deren Inhalt dann in Wasser gegeben werden kann. Vorzugsweise liegen die festen Arzneimittelformulierungen in Form von Tabletten vor.
- Tabletten lassen sich auf verschiedene bekannte Weise herstellen. Beim sogenannten direkten Preßverfahren wählt man ein geeignetes Streckmittel, z.B. mikrokristalline Zellulose, ausgewählte Kalziumhydrogenphosphatsorten oder Laktose, um das Vermischen und Tablettieren der Komponenten zu ermöglichen.
- Beim sogenannten Naßgranulierverfahren werden die meisten Komponenten der Formulierung, darunter das Diclofenac, das Streckmittel, sowie das gesamte Sprengmittel oder ein Teil davon unter Zugabe einer Flüssigkeit, normalerweise Wasser, und gegebenenfalls eines Bindemittels in Granulatform gebracht. Die übrigen Komponenten wie z.B. restliches Sprengmittel sowie Schmiermittel werden dann zugefügt und das Ganze tablettiert. Bei Verwendung von Farbstoffen und/oder Geschmacksstoffen können diese bei jeder beliebigen Stufe des Verfahrens zugefügt werden.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- Diclofenac als freie Säure, Laktose, sowie ein Aliquot Natriumcroscarmellose werden mit einer wäßrigen Lösung aus Hydroxypropyl-methylzellulose 3 mPa.s und Natriumlaurylsulfat in einem Fließbettgranulator granuliert. Das Granulat wird getrocknet und zu Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt. Menge mg/Tablette DICLOFENAC Mikrokristalline Zellulose Laktose BP Natriumcroscarmellose Hydroxypropyl-methyl- zellulose 3 cps Gehärtetes Rizinusöl Rein-Talkum Natriumlaurylsulfat Gesamtgewicht der Tablette
- Die Herstellung der Tabletten erfolgt gemäß Beispiel 1, wobei jedoch anstelle der mikrokristallinen Zellulose und der Laktose Kalziumhydrogenphosphat verwendet wird. Die Tabletten besitzen die folgende Zusammensetzung. Menge mg/Tablette DICLOFENAC Kalziumhydrogenphosphat Natriumcroscarmellose Hydroxypropyl-methyl- zellulose 3 cps Gehärtetes Rizinusöl Rein-Talkum Natriumlaurylsulfat Gesamtgewicht der Tablette
- Diclofenac als freie Säure wird mit mikrokristalliner Zellulose, Natriumcroscarmellose sowie einem Farbmaterial trocken vermischt. Die Masse wird sodann mit Wasser naß granuliert. Das Granulat wird anschließend mit den übrigen Zusatzstoffen vermischt und zu Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung gepreßt. Menge mg/Tablette DICLOFENAC Mikrokristalline Zellulose F.D. & C. Rot Nr. 3 F.D. & C. Rot Nr. 3/Al-Farblack Schwarzer Johanisbeer- Geschmacksstoff Natriumsaccharin BP Natriumcroscarmellose Natriumstärkeglykolat Gehärtetes Rizinusöl Rein-Talkum Kolloidale Kieselsäure Gesamtgewicht der Tablette
- Diclofenac-freie Säure wird mit allen Komponenten außer dem Schmiermittel gemischt. Die Mischung wird anschließend mit dem Schmiermittel gemischt und zu Tabletten der folgenden Zusammensetzung gepreßt. Menge mg/Tablette DICLOFENAC Mikrokristalline Zellulose F.D. & C. Rot Nr. 3 F.D. & C. Rot Nr. 3/Al-Farblack Schwarzer Johanisbeer- Geschmacksstoff Natriumsaccharin Rein-Talkum Gehärtetes Rizinusöl Natriumcroscarmellose Gesamtgewicht der Tablette
- Beispiel 4 wird wiederholt, wobei sich Tabletten mit folgender Zusammensetzung ergeben. Menge mg/Tablette DICLOFENAC Mikrokristalline Zellulose F.D. & C. Rot Nr. 3 F.D. & C. Rot Nr. 3/Al-Farblack Schwarzer Johanisbeer- geschmacksstoff Natriumsaccharin Natriumcroscarmellose Magnesiumstearat Gesamtgewicht der Tablette
Claims (9)
1. Dispergierbare feste Arzneimittelformulierung, die fein
verteiltes Diclofenac als freie Säure in einem
Teilchengrößendurchmesser von 4 bis 100 um, 5 bis 25 Gew.% eines
Sprengmittels, ein pharmazeutisch annehmbares Streckmittel,
sowie gegebenenfalls ein Netzmittel und/oder Schmiermittel
enthält.
2. Formulierung nach Anspruch 1, worin es sich bei dem
Sprengmittel um mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose,
Crospovidon, Natriumstärkeglykolat, Stärke oder ein Derivat
davon oder eine Mischung von zwei oder mehr Sprengmitteln
handelt.
3. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin die Menge an Sprengmittel 5 bis 15 Gew.% beträgt.
4. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin es sich bei dem Streckmittel um mikrokristalline
Zellulose, Kalziumhydrogenphosphat und/oder Laktose
handelt.
5. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
die ebenfalls bis zu 0,1 Gew.% eines Netzmittels enthält.
6. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
die ebenfalls bis zu 2 Gew.% eines Schmiermittels enthält.
7. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
die in Form einer Tablette vorliegt.
8. Verfahren zur Herstellung einer dispergierbaren, festen
Arzneimittelformulierung wie in Ansprüchen 1 bis 6
definiert, das darin besteht, daß man fein verteiltes
Diclofenac als freie Säure, in einer in Anspruch 1 oder 3
angegebenen Menge ein Sprengmittel, ein pharmazeutisch annehmbares
Streckmittel sowie gegebenenfalls ein Netzmittel und/oder Schmiermittel
unter Vermischen formuliert.
9. Verfahren zur Herstellung einer dispergierbaren, festen
Arzneimittelformulierung in Form von Tabletten wie in
Ansprüchen 1 bis 6 definiert, das darin besteht, daß man
fein verteiltes Diclofenac als freie Säure in einer in
Anspruch 1 oder 3 angegebenen Menge, ein Sprengmittel, ein
pharmazeutisch annehmbares Streckmittel und gegebenenfalls
ein Netzmittel und/oder ein Schmiermittel unter Vermischen
formuliert und zu Tabletten preßt.
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