DE69328192T4

DE69328192T4 - Injizierbare Arzneizubereitungen enthaltend Taxanderivate

Info

Publication number: DE69328192T4
Application number: DE69328192T
Authority: DE
Inventors: Jean-Marc Bobee; Patrick De Lanty; Gilles Guerin; Michel Veillard
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1993-11-26
Publication date: 2007-07-19
Anticipated expiration: 2013-11-27
Also published as: EP0671912B1; GEP19991856B; AU691476B2; NO952151D0; FR2698543A1; DE69328192T2; FI113619B; HUT72650A; CZ284080B6; DK0671912T3; ATE190838T1; HU222833B1; KR100330316B1; RU2144356C1; DE69328192D1; JPH08503689A; KR950703946A; FR2698543B1; CN1636560A; FI952680A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Form auf der Basis eines therapeutischen Mittels mit einer antitumoralen und antileukämischen Aktivität. Sie betrifft insbesondere eine neue injizierbare Form, die Taxoide, wie Taxol, Taxotere, oder Derivate der allgemeinen folgenden Formel:
enthält.
In der Formel (I) bezeichnet R ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest, bezeichnet das Symbol R₁ einen tert.-Butoxycarbonylamino- oder Benzoylaminorest. Unter der Gesamtheit dieser Derivate sind die zwei Derivate bevorzugt, in denen R eine Acetylgruppe bedeutet und R₁ eine Benzoylminogruppe bedeutet, oder diejenigen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ einen tert.-Butoxycarbonylaminorest bedeutet.
Die erste dieser zwei Verbindungen ist unter Bezeichnung Taxol bekannter, die zweite ist unter der Bezeichnung Taxotere bekannt.
Diese Produkte zeigen in vivo eine starke Aktivität auf maligne Tumore, was erlaubt, sie bei der Behandlung von Erkrankungen einzusetzen, die resistent gegenüber allen anderen Antikrebstherapien sind.
Leider zeigen diese Produkte in Wasser eine so geringe Löslichkeit, dass es notwendig war, eine Formulierung für ein Injektionspräparat auf Basis eines grenzflächenaktiven Mittels und Ethanol herzustellen. Ethanol ist das bessere pharmazeutische Lösungsmittel, das die Solubilisierung der Moleküle der Formel (I) erlaubt.
Als Beispiel wird gemäß der Publikation von Rowinsky, Lorraine, Cazenave und Donehower, erschienen im Journal of National Cancer Institute, Bd. 82, Nr. 15, Seiten 1247 bis 1259, am 1. August 1990, eine erste Lösung, die sogenannte Mutterlösung hergestellt, die etwa 6 mg/ml Taxol in einem Lösungsmittelgemisch aus:

– 50 Vol.-% Ethanol
– 50 Vol.-% Cremophor EL^®

Zur Injektion wird diese Lösung mit einer Infusionsflüssigkeit, die Natriumchlorid oder Dextrose enthält, vermischt. Um ein sowohl hinsichtlich des physikalischen Gesichtspunkts als auch des chemischen Gesichtspunkts stabiles Gemisch zu erhalten, führen die Autoren des Artikels aus, dass man die Konzentration an Wirkstoff in der Infusionslösung auf Konzentrationen von etwa 0,03 bis 0,6 mg/ml begrenzen muss (vergleiche vorstehende Publikation Seite 1251, Spalte 1, dritter Absatz).
Aber es ist wünschenswert, ausreichende Dosen an Wirkstoff injizieren zu können, weil die klinischen Praktiker Konzentrationen an Wirkstoff zwischen etwa 0,3 und 1 mg/ml in der Infusionsflüssigkeit injizieren wollen. Dosen, die über diesen Dosen liegen, führen zum Phänomen der anaphylaktischen Schocks, die schwierig zu beherrschen sind und im hauptsächlichen auf Cremophor^® zurückzuführen sind (vergleiche die Publikation von Rowinsky, Seite 1250, zweite Spalte, letzter Absatz).
Jedenfalls ist es gemäß dieser Publikation, um derartige Konzentrationen zu erhalten (zwischen 0,3 und 1 mg/ml), notwendig, die Lösungen zu injizieren, die gleichzeitig mit dem Wirkstoff Konzentrationen an jeder der folgenden Verbindungen enthalten, Ethanol und insbesondere Cremophor^®, von etwa 8 g auf 100 ml Infusionslösung. Da die Behandlung oft die Verabreichung von erhöhten Dosen an Wirkstoff verlangt und die Konzentration des Wirkstoffs in der Lösung relativ gering ist, führt die Injektion eines großen Volumens dazu, dass während der Behandlung zusätzlich zu anaphylaktischen Erscheinungen Erscheinungen des Ethylismus auftreten.
Gemäß der unter der Nr. 91.08527 hinterlegten französischen Patentanmeldung wurde gefunden, dass die Verwendung von ganz neuen pharmazeutischen Formen entweder die starke Verminderung der Konzentration an Ethanol oder auch die vollständige Unterdrückung von Cremophor^® und Ethanol in Infusionslösungen erlaubt.
Daher wurde gemäß einer ersten Ausführungsform dieser Patentanmeldung eine Mutterlösung hergestellt, die den Wirkstoff in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol, das das bessere biokompatible Lösungsmittel für Wirkstoffe der Klasse der Taxane ist und aus einem grenzflächenaktiven Mittel, ausgewählt aus Polysorbaten, die insbesondere unter den Bezeichnungen Tween^® und Montanox^® vertrieben werden, oder Ethylenoxidesterether und Glyceriden von Fettsäuren (hydriertes oder nichthydriertes Rhizinusöl), vertrieben beispielsweise unter der Bezeichnung Cremophor^® oder Emulphor^®, enthält.
Die Mutterlösung wurde durch Verdünnen des Wirkstoffs in Ethanol, anschließend stufenweise Zugabe des grenzflächenaktiven Mittels, hergestellt. So konnten Lösungen hergestellt werden, die 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff in einem Gemisch, das etwa 50% grenzflächenaktives Mittel enthält, enthalten. Der in dieser Lösung enthaltene Ethanol wurde anschließend mindestens teilweise durch Verdampfen im Vakuum oder durch jedes andere geeignete Mittel entfernt.
Gemäß einem zweiten Verfahren zur Herstellung der Mutterlösung wurde der Wirkstoff direkt in dem grenzflächenaktiven Mittel aufgelöst. Gemäß einer besseren Ausführungsform der Erfindung wurde eine Lösung des grenzflächenaktiven Mittels, die insbesondere 1 bis 2% Ethanol enthält, hergestellt und kontinuierlich mit dem Wirkstoff in dieser Lösung unter Rühren mit Hilfe eines helikoidalen Zerkleinerers oder einer Zerreißturbine zugesetzt. Die Anwesenheit einer geringen Menge Ethanol bringt mehrere Vorteile, das Medium zeigt eine weniger erhöhte Viskosität, die Benetzbarkeit des Pulvers ist verbessert, ebenso die abschliessende Filtration der Lösung.
Die Mutterlösung mit einem geringen Gehalt an Ethanol enthält bevorzugt weniger als 5% Ethanol, enthält noch bevorzugter weniger als 2% Ethanol. Diese Lösung ist stabil und kann bis zu 200 mg/ml und bevorzugt bis zu 80 mg/ml Wirkstoff in dem grenzflächenaktiven Mittel enthalten.
Die Mutterlösung an Taxol zeigt gemäß dieser Erfindung eine Konzentration zwischen 6 und 20 mg/ml Wirkstoff im grenzflächenaktiven Mittel. Die Mutterlösung an Taxotere zeigt bevorzugt eine Konzentration zwischen 20 und 80 mg/ml Wirkstoff in dem grenzflächenaktiven Mittel.
Diese Lösungen in dem grenzflächenaktiven Mittel, die gegebenenfalls geringe Mengen an Ethanol enthalten, können in der Infusionslösung aufgelöst werden, aber benötigen ein extrem heftiges Rühren, beispielsweise mit Hilfe einer Vorrichtung vom Vortex-Typ. Da dieser Vorrichtungstyp nicht in allen Krankenhäusern vorhanden ist, ist es notwendig, das in-Lösung-bringen der vorstehenden Zusammensetzung zu erleichtern, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Eine andere Lösung zur Auflösung der Mutterlösung in der Infusionslösung besteht im Erhitzen der Gesamtmischung auf etwa 40°C. Aber in diesem Fall wird die Verbindung der Formel (I) teilweise abgebaut.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung einer intermediären Zusammensetzung mit doppelter Kompartimentierung, die zur Herstellung einer Infusionslösung bestimmt ist, und enthält:

– einerseits eine Lösung eines Derivats der Klasse der Taxane in einem grenzflächenaktiven Mittel und
– andererseits ein Verdünnungsadditiv, das die Bildung einer Gelphase vermeiden oder die während des Mischens einer Lösung mit einer wäßrigen Lösung gebildete Gelphase zerstören kann. Die genaue Zusammensetzung ist in den Patentansprüchen definiert.

Diese Additive werden aus der Gesamtheit der Additive, die die Bildung einer Gelphase zerstören oder vermeiden können, ausgewählt, die zwischen dem Emulgator, der das Derivat der Klasse der Taxane enthält, und Wasser gebildet wird.
Unter den Additiven, die die Zerstörung oder Vermeidung der Bildung dieser gelierten Phase erlauben, können Derivate mit einem Molekulargewicht von kleiner oder gleich etwa 200 genannt werden. Unter diesen Verbindungen sind noch mehr diejenigen bevorzugt, die Träger mindestens ei ner Hydroxylfunktion oder einer Aminfunktion sind, wie Aminosäuren.
Als Beispiele für diese Verbindungen können genannt werden:

– Ethanol
– Glucose
– Glycerin
– Propylenglykol
– Glycin
– Sorbit
– Mannit
– Benzylalkohol
– Polyethylenglykole.

Es können auch mineralische Salze, wie Natriumchlorid, verwendet werden.
Die Menge des verwendeten Additivs variiert als Funktion der Natur des Additivs, sie beträgt bevorzugt mehr als 6 Gew.-%, bezogen auf die Menge des grenzflächenaktiven Mittels, und noch bevorzugter mehr als 15 Gew.-% für Polyole, wie Glycerin, Glucose oder Sorbit.
Die Lösungen der Taxoide in dem grenzflächenaktiven Mittel mit der wäßrigen Lösung des Verdünnungsadditivs liegen bevorzugt in Ampullen, Flakons oder einer Vorrichtung mit doppelter Kompartimentierung vor, die das extemporäre Mischen der zwei Lösungen im Augenblick der Injektion in der Infusionsbeutel erlauben.
Die Infusionen von Taxotere oder Taxol werden anschließend einem Menschen in einer vorbestimmten Rate als Funktion der Menge des Wirkstoffs, die man injizieren möchte, injiziert. Mit diesen Lösungen wird nicht das Phänomen der anaphylaktischen Schocks beobachtet, das mit Lösungen aus dem Stand der Technik beobachtet wurde.
Ebenso erlauben die zuletztgenannten Infusionen die Verminderung der Mengen an grenzflächenaktivem Mittel, das einem Menschen injiziert wird, um etwa 80%, verglichen mit dem Stand der Technik.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele ausführlicher beschrieben, die jedoch nicht als Beschränkung der Erfindung gelten.
BEISPIEL 1
Herstellung der Lösung von Taxoiden gemäß der Patentanmeldung 91.08527
32 g Taxotere werden in 340 ml absolutem Ethanol aufgelöst, dann werden 830 g Polysorbat 80 zugesetzt. Der Ethanol wird am Rotationsverdampfer bei 30°C unter einem Druck von 15 mm Quecksilber (2000 Pa) während 2 Stunden abgezogen.
Die so erhaltene Lösung ist stabil, sie enthält 40 mg/ml Taxotere.
1 ml dieser Lösung wird mit 3 ml einer wäßrigen Lösung, die insgesamt 70% Wasser und 30% Glycerin enthält, vermischt. Nach manuellem Rühren ist die Auflösung vollständig. In dem Fall, in dem das Gemisch Wasser/Glycerin durch Wasser allein ersetzt wird, wird nach dem Rühren die Bildung eines heterogenen Gels beobachtet. Das gleiche Ergebnis, d.h. eine flüssige Lösung, wird erhalten, wenn nur 2 ml der wäßrigen Glycerinlösung zugesetzt werden.
BEISPIEL 2
Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei die Glycerinlösung durch eine wäßrige Glucoselösung, die 35 Gew.-% Glucose enthält, ersetzt wird. Nach manuellem Rühren ist die Lösung flüssig.
BEISPIELE 3 bis 4
Das Beispiel 1 wird wiederholt, indem das Polysorbat durch verschiedene grenzflächenaktive Mittel ersetzt wird. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
BEISPIELE 5 bis 12
Es wird unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 gearbeitet, aber unter Mischen von 1 g Polysorbat 80 mit 1 g des in der folgenden Tabelle angegebenen Verdünnungsgemisches; es wird die Natur der erhaltenen flüssigen Phase beobachtet.
BEISPIELE 13 bis 14
Eine Lösung aus 6 g Polysorbat 80 wird mit × g Additiv und 4 ml Wasser versetzt. Die Fluidität des Mediums wird beobachtet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Claims

Injizierbare Zusammensetzungen mit zwei Kompartimenten zur Herstellung einer Infusionslösung, die Derivate der Klasse der Taxane enthält, bestehend aus – einerseits einer Lösung mit weniger als 5% Ethanol, die das Derivat der Klasse der Taxane in einem grenzflächenaktiven Mittel, ausgewählt aus Polysorbaten oder Ester-Ether-Ethylenoxiden und Fettsäureglyceriden, enthält, und – andererseits einem Verdünnungsadditiv, ausgewählt aus organischen Verbindungen mit einem Molekulargewicht unter 200 oder ausgewählt aus mineralischen Salzen, die die Bildung einer gelartigen Phase verhindern oder die während des Mischens dieser Lösung mit einer wässerigen Lösung gebildete gelartigen Phase zerstören können, wobei das Additiv in einem Anteil über 6 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des grenzflächenaktiven Mittels vorhanden ist, wobei die Zusammensetzungen intermediäre Zusammensetzungen für die Herstellung von Infusionslösungen sind.
Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Additiv aus organischen Derivaten, die eine Hydroxylgruppe oder eine Aminfunktion tragen, ausgewählt ist.
Zusammensetzungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Additiv aus Glucose, Glycerin, Sorbit, Mannit, Glycin, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Benzylalkohol, Ethanol ausgewählt ist.
Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Additiv Natriumchlorid ist.
Zusammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat dar Klasse der Taxane aus den Derivaten der Formel (I) ausgewählt ist,
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bezeichnet, das Zeichen R₁ einen tert.-Butoxycarbonylamino- oder Benzoylaminorest bezeichnet.
Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel (I) R eine Acetylgruppe bezeichnet und R₁ einen Benzoylaminorest bezeichnet.
Zusammensetzungen nach Anspruch S, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel (I) R Wasserstoff bezeichnet und R₁ einen tert-Butoxycarbonylaminorest bezeichnet.
Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis zwischen dem Additiv und dem grenzflächenaktiven Mittel über 6%, bevorzugt über 15% liegt.
Injizierbare Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch extemporär im Moment des Gebrauchs aus Ampullen, Fläschchen oder einer Vorrichtung mit zwei Kompartimenten, die einerseits die Lösung des Derivats der Klasse der Taxane in dem grenzflächenaktiven Mittel und andererseits die wässrige Lösung des Verdünnungsadditivs enthalten, hergestellt wird.