CZ200756A3

CZ200756A3 - Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan

Info

Publication number: CZ200756A3
Application number: CZ20070056A
Authority: CZ
Inventors: Kysilka@Vladimír
Original assignee: Heaton, A. S.
Priority date: 2007-01-23
Filing date: 2007-01-23
Publication date: 2008-07-30
Also published as: EP2124929A1; WO2008089706A1; US20100035977A1

Abstract

Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan vhodná pro prípravu infusního roztoku, pri níž nedochází k rozkladu taxanového derivátu a/nebo jeho srážení z infusního roztoku. Tato kompozice obsahuje a) roztok taxanového derivátu v ethanolu ab) roztok surfaktantu zvoleného z polysorbátu nebo polyoxyethylovaného ricinového oleje (polyoxyethylenglycerol triricinoleátu) v ethanolu nebo smesiethanolu a vody. Tato farmaceutická kompozice je stálá, snadno se pripravuje a používá. Zpusob prípravy insufního roztoku obsahujícího taxanový derivát, pri nemž se i) smísí složky a) a b) uvedené výše a potom se ii) premix ze stupne i) zredí obvyklým infusním roztokem prostým úcinných látek. Taxanové farmaceutické kompozice podle rešení se hodí zejména pro lécení rakoviny.

Description

Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan

Oblast techniky

Předložený vynález se týká dvousložkových farmaceutických kompozic obsahujících taxan, které jsou užitečné k přípravě infusních roztoků, jichž je možno použít k léčení rakoviny. Vynález se dále týká způsobu přípravy infusních roztoků obsahujících deriváty taxanu.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické kompozice obsahující taxanové deriváty, například paklitaxel, docetaxel, ortataxel nebo protaxel, jsou v široké míře používány k léčení rakovin. Nej častěji používaným derivátem taxanu je paklitaxel a docetaxel. Taxanové deriváty jsou obecně velmi špatně rozpustné ve vodě, což komplikuje jejich zpracování na farmaceutické kompozice vhodné pro přípravu infusních roztoků s obsahem taxanů.

Je známo, že některá povrchově aktivní činidla (surfaktanty) jsou schopna udržet taxanové deriváty v roztoku, když se provádí jejich ředění obvyklými infušními roztoky, jako isotonickými roztoky na bázi chloridu sodného nebo glukosy, ale bohužel rozpouštění taxanových derivátů v samotných surfaktantech je obtížné. Tato obtíž byla zmírněna za použití ko-rozpouštědlového systému obsahujícího vhodný surfaktant a ethanol. Tak byla pro přípravu infusního roztoku s obsahem taxanu navržena farmaceutická kompozice obsahující 6 mg paklitaxelu v 1 ml ko-rozpouštědlového systému obsahujícího směs 1 : 1 (objem/objem) polyoxyethylovaného ricinového oleje a ethanoíu (Rowinsky et al.: Journal of National Cancer Institute, sv.82, č.15, str. 1247-1259, 1. srpna 1990). Široce používaný obchodní produkt obsahující paklitaxel jako účinnou ·· ··· · • · · • · · · · • · · • · · ·· ··· ·«· ·· • · · • · · • · · · • · · • · · · ·· ··♦· • · · • · · • · · · • · · ·· * přísadu, Taxol®, je odvozen právě z této kompozice. Tato kompozice má však dvě vážné nevýhody. První z nich je silný vedlejší účinek polyoxyethylovaného ricinového oleje. Tuto nevýhodu je možno zmírnit tím, že se pacienti premedikují steroidy a antihistaminiky, ale nicméně riziko anafylaktického šoku stále zůstává. Druhou nevýhodou je obecná nestálost taxanových derivátů v ko-rozpouštědlových systémech obsahujících polyoxyethylováný surfaktant a ethanol. Tato nestálost je způsobena stopami nečistot obsažených v polyoxyethylovaných surfaktantech, jako je například polyoxyethylovaný ricinový olej (polyoxyethylenglycerol triricinoleát, Cremophor EL) . Za přítomnosti ethanolu tyto nečistoty velmi rychle rozkládají taxanové deriváty. Pokusy o řešení problému této nestálosti taxanových derivátů v korozpouštědlových systémech obsahujících polyoxyethylovaný surfaktant a ethanol jsou předmětem mnoha patentů a patentových přihlášek.

Výše uvedené nedostatky byly zčásti odstraněny v kompozici obsahující taxanový derivát v ko-rozpouštědlovém systému obsahujícím polysorbát a ethanol. Polysorbát, jakožto surfaktant, má méně vedlejších účinků než polyoxyethylovaný ricinový olej, problém špatné rozpustnosti taxanových derivátů v samotném polysorbátu však zůstává. K překonání posledně jmenovaného problému bylo navrhováno použití dostatečného množství ethanolu pro rozpuštění taxanového derivátu v polysorbátu, potom však bylo nutno přidaný ethanol odstraňovat destilací, aby se minimalizovalo riziko rozkladu taxanového derivátu ve výsledném ko-rozpouštědlovém systému. Farmaceutická kompozice taxanového derivátu v korozpouštědlovém systému obsahujícím polysorbát a ethanol, v níž je obsah ethanolu nižší než 5 %, je nárokována v EP 0 593 601. Tato kompozice je poměrně stálá, ale je špatně mísitelná s obvyklými infusními roztoky v důsledku nízkého ·· ···· obsahu ethanolu, a to způsobuje tvorbu gelu a pěnění při přípravě infusního roztoku s obsahem taxanu. Tento problém byl zmírněn předmísením kompozice s nízkým obsahem ethanolu obsahující taxan a polysorbát s vodným roztokem ředicí přísady, například ethanolu, před zředěním této kompozice na výsledný infusní roztok. Tímto způsobem je možno zabránit tvorbě gelu a snížit pěnění. Dvouprostorová farmaceutická kompozice určená k přípravě infusního roztoku, která se skládá z roztoku taxanového derivátu v polysorbátů obsahujícím méně než 5 % ethanolu a roztoku 13% (hmotnost/hmotnost) ethanolu ve vodě, přičemž oba tyto roztoky se spolu vzájemně smísí před přípravou infusního roztoku, je nárokována v EP 0 671 912. Tato dvouprostorová farmaceutická kompozice je podkladem pro široce používaný docetaxelový obchodní produkt, který je na trhu pod označením Taxotere .

Výše uvedené kompozice obsahující taxanové deriváty v polysorbátů s nízkým obsahem ethanolu mají několik nevýhod. Sterilizace ultrafiltrací vysoce viskosního polysorbátového roztoku obsahujícího taxanový derivát je velmi obtížná. Vysoká viskozita také ztěžuje odměřování přesných dávek polysorbátového roztoku a vyvolává vysoké ztráty velmi nákladného taxanového derivátu během plnění do vhodných nádob. Také existuje riziko možného částečného rozkladu taxanového derivátu, když se ethanol oddestilovává z ko-rozpouštědlového systému obsahujícho derivát taxanu, polysorbát a ethanol. Tyto nevýhody výše uvedeného dosavadního stavu techniky odstraňuje předložený vynález.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan vhodná na přípravu infusního roztoku, u níž nedochází k rozkladu taxanového derivátu a/nebo jeho srážení z ···· ·· ·· ···· infusního roztoku. Podstata této kompozice spočívá v tom, že obsahuje a) roztok taxanového derivátu v ethanolu a b) roztok surfaktantu zvoleného z polysorbátů nebo polyoxyethylováného ricinového oleje (polyoxyethylenglycerol triricinoleátu) v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody.

Předmětem vynálezu je dále také způsob přípravy insufního roztoku obsahujícího taxanový derivát. Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se

i) smísí a) roztok taxanového derivátu v ethanolu a b) roztok surfaktantu zvoleného z polysorbátů nebo polyoxyethylováného ricinového oleje (polyoxyethylenglycerol triricinoleátu) v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody a potom se ii) premix ze stupně i) zředí obvyklým infusním roztokem prostým účinných látek.

V souvislosti s vynálezem se zjistilo, že roztok a) taxanového derivátu v ethanolu se snadno připravuje, snadno se s ním manipuluje a může se snadno odměřovat do vhodných nádob s podstatně sníženými ztrátami nákladného taxanového účinného produktu. Kromě toho ethanolické roztoky taxanových derivátů jsou dlouhodobě velmi stálé. Tyto roztoky se snadno připravují rozpouštěním taxanového derivátu v ethanolu při teplotě místnosti nebo mírně zvýšené teplotě a po přípravě se mohou podrobit ultrafiltraci a plnit do vhodných kontejnerů. Přednostním roztokem a) taxanového derivátu v ethanolu je roztok docetaxelu v ethanolu o koncentraci v rozmezí od asi 10 do asi 100 mg/ml, přednostně od asi 40 do asi 80 mg/ml. Jiným přednostním roztokem a) taxanového derivátu v ethanolu je roztok paklitaxelu v ethanolu o koncentraci v rozmezí od asi 10 do asi 25 mg/ml, přednostně od asi 15 do asi 20 mg/ml.

AA ··*♦

A A A

A A A A ·

A A A

A A AAA

AA·· ·· • · ·

AAA

A A A A

A « A A AA AA •A AAAA A A A

AAA

A A A A

AAA

AA A

Přednostním surfaktantem ve složce b) je polysorbát, zejména polysorbát 80. Polysorbát 80 je polyoxyethylen 20 sorbitan monooleát, číslo CAS [9005-65-6]. Přestože se jako surfaktantu může použít i polyoxyethylovaného ricinového oleje (polyoxyethylenglycerol triricinoleátu), jako produktu Cremophor EL, polysorbátům, a zejména polysorbátu 80, se dává vysoká přednost, poněvadž poskytují nej lepší výsledky z hlediska fyzikální stálosti taxanových derivátů v infusních roztocích. Roztoky polysorbátu 80 v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody jsou méně viskosní, dostatečně stálé a jsou vhodnější pro plnicí a manipulační postupy. Ačkoliv by se obecně ze složky b) mohlo ethanolické nebo vodně-ethanolické rozpouštědlo vůbec vypustit, a jako složky b) by se tedy mohlo použít samotného surfaktantu, této alternativě se nedává přednost, poněvadž v tomto případě by bylo nutno stupeň i) provádět při zvýšené teplotě za účelem kompenzace zvýšené viskosity způsobené nepřítomností jakéhokoliv rozpouštědla ve složce b) . Bylo by tedy nutno obětovat možnost práce při mírných teplotách, která je jednou z výhod předloženého vynálezu.

Roztoky surfaktantu b) je možno snadno připravovat smísením zvoleného surfaktantu s ethanolem za případného přidání vody. Vzniklý roztok se potom podrobí ulfrafiltraci a plní do vhodných kontejnerů. Doporučené množství polysorbátu 80 je takové množství, kterého je zapotřebí k zabránění srážení taxanového derivátu z infušního roztoku. Přednostní koncentrace taxanového derivátu je asi 1 mg/ml. Zjistilo se, že v případě docetaxelu je postačující množství polysorbátu 80 20 až 25 μΐ, vztaženo na 1 mg docetaxelu. Použije-li se místo docetaxelu paklitaxelu, je nutno množství polysorbátu 80 přinejmenším zdvojnásobit, a tedy by mělo být alespoň 40 až 50 μΐ/ΐ mg paklitaxelu.

*· ···· • · · ··«· ·· • · · • · · • · · • · · • ···

··

Dvouložková taxananová farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu se může používat na přípravu infusních roztoků. Jak již bylo uvedeno výše, způsob přípravy takového infušního roztoku zahrnuje i) smísení složky a) uvedené výše se složkou b) uvedenou výše a potom ii) zředění premixu ze stupně i) doporučeným množstvím běžného infušního roztoku prostého účinných látek za vzniku infusního roztoku obsahujícího taxanový derivát v doporučené terapeutické koncentraci účinné složky pro léčení rakoviny. Výše uvedené roztoky a) a b) se přednostně mísí krátce nebo bezprostředně před přípravou infusního roztoku, aby se zabránilo problémům s nestálostí taxanového derivátu v průběhu delší doby. Po přípravě by měl být infusní roztok přednostně bez odkladů použit.

Dvousložková taxanová farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu je jednoduchá, stálá, snadno se připravuje, snadno se ní manipuluje a hodí se na přípravu infusních roztoků obsahujících taxanové deriváty.

Vynález je dále podrobněji objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu, který je definován připojenými nároky s přihlédnutím k obsahu tohoto popisu, v žádném ohledu neomezuj í.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava a stálost docetaxelového injekčního roztoku v ethanolu

Výchozí látky:

Ethanol, obsah vody <0,1 %

Docetaxel, čistota 99,50 % (hmotnost/hmotnost) stanovená vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC)

Příprava:

Docetaxel (1,0 g) se rozpustí ve 25 ml ethanolu za míchání při teplotě místnosti a za nepřístupu světla. Výsledný roztok obsahující docetaxel v koncentraci 40 mg na 1 ml roztoku se přefiltruje za sterilních podmínek přes filtr s porozitou 0,22 μτη. Roztokem se naplní skleněné (hydrolytická třída 1) lahvičky na antibiotika, vždy 2 ml na lahvičku. Lahvičky se uzavřou poteflonovaným pryžovým uzávěřem s hliníkovou obrubou. Každá lahvička obsahuje 80 mg docetaxelu.

Studie stálosti

Studie stálosti se provádí expozicí docetaxelového injekčního roztoku v ethanolu teplotě 40°C při relativní vlhkosti 75 % za nepřístupu světla po dobu tří měsíců. Docetaxel a jemu příbuzné nečistoty se stanoví mírně přizpůsobenou HPLC metodou popsanou ve Pharmacopoeial Fórum, sv. 24, č.6, listopad-prosinec 1998, str.7167, za použití detekce UV zářením 230 nm. Výsledky jsou sumarizovány v tabulce 1:

Tabulka 1

Tříměsíční studie stálosti docetaxelového injekčního roztoku v ethanolu o koncentraci 40 mg docetaxelu v 1 ml ethanolu, 40°C, relativní vlhkost 75 %

9999 ·· • 9 · • 9 · • · · • 9 9 · ·· ··· • · * • ··· « t · * • · «« 9·· • 9 ·♦»«

	Obsah (%) po
0	1 týdnu	1 měsíci	3 měsících
Docetaxel	99,50	99,46	99,42	99,40
10-Deacetyl baccatin III	0,06	0,09	0,13	0,12
Součet j iných příbuzných nečistot	0,44	0,45	0,45	0,48

Postup a výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že injekční roztoky docetaxelu v ethanolu se snadno připravují a mají velmi dobrou stálost.

Příklad 2

Příprava a stálost polysorbátového injekčního roztoku ve směsi ethanolu a vody

Výchozí látky:

Polysorbát 80 farmaceutické čistoty

Ethanol, obsah vody <0,1%

Voda pro injekce (dále jen VPI)

Postup:

Ethanol (40 ml) se rozpustí v 80 ml polysorbátu 80 při teplotě místnosti a potom se přidá 120 ml VPI. Výsledný polysorbátový roztok obsahující ethanol, polysorbát 80 a VPI v objemovém poměru 1 : 2 : 3 se přefiltruje za sterilních podmínek přes filtr o porozitě 0,22 μιη. Roztokem se naplní ···· ·» • · » · ·

» · · *

• · • · ·· *· ·« ·«·* • « · • · ··· • 9 · ' • · · ·» ··· ·· • ·· · skleněné (hydrolytická třída 1) lahvičky na antibiotika, vždy 6 ml roztoku na lahvičku. Lahvičky se uzavřou poteflonovaným pryžovým uzávěrem s hliníkovou obrubou. Každá lahvička obsahuje 6 ml roztoku obsahujícího 1 ml ethanolu, 2 ml polysorbátu 80 a 3 ml vody.

Zkouška stálosti:

Zkouška stálosti se provádí expozicí polysorbátového injekčního roztoku teplotě 40°C při relativní vlhkosti 75 % za nepřístupu světla po dobu 3 měsíců. Měří se hodnota pH, kyselost, zabarvení a čirost. Hodnoty pH roztoku polysorbátu 80 o koncenteraci 5 % (hmotnost/hmotnost) se měří pH-metrem po zředění polysorbátového injekčního roztoku VPI. Hodnota kyselosti se zjišťuje mírně přizpůsobenou analytickou metodou popsanou pro polysorbát 80 v americkém lékopisu (US Pharmacopoeia) NF 24, str. 3406, při níž se před titrací 30 ml polysorbátového injekčního roztoku (5 lahviček s polysorbátovým roztokem) zředí ethanolem na konečný objem 50 ml. Zabarvení a Čirost se hodnotí vizuálně. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Tříměsíční studie stálosti polysorbátového injekčního roztoku obsahujícího ethanol, polysorbát 80 a VPI v objemovém poměru 1:2:3, 40°C, relativní vlhkost 75 % • · φφ φ φ φ φ φ φφφ • · · φ · « • φ • · φφ ΦΦΦΦ

Parameter	Čas
0	1 týden	1 měsíc	3 měsíce
Čirost	Čirý	Čirý	Čirý	Čirý
Zabarvení	Téměř	Téměř	Téměř	Téměř
	bezbarvý	bezbarvý	bezbarvý	bezbarvý
PH	6,2	6,2	6,1	6,1
Kyselost	0,83	0,83	0,88	0,87

Postup a výsledky uvedené v tabulce 2 ukazují, že polysorbátové injekční roztoky obsahující ethanol, polysorbát 80 a VPI se snadno připravují a mají velmi dobrou stálost.

Příklad 3

Příprava a stálost docetaxelového premixu

Jako roztoku a) se použije 2 ml docetaxelového injekčního roztoku v ethanolu připraveného podle příkladu 1 a obsahujícího 80 mg docetaxelu.

Jako roztoku b) se použije 6 ml polysorbátového injekčního roztoku připraveného podle příkladu 2 a obsahujícího ethanol, polysorbát 80 a VPI v objemovém poměru 1:2:3.

Postup:

Roztok a) (2 ml) se za sterilních podmínek smíchá se 6 ml roztoku b) a směs se homogenizuje opakovaným převracením bez třepání. Výsledný roztokový premix docetaxelu má celkový objem 8 ml a v 1 ml obsahuje 10 mg docetaxelu, 0,3 75 ml ethanolu a 0,250 ml polysorbátu 80. Roztokovým premixem docetaxelu se naplní skleněná (hydrolytická třída 1) lahvička na antibiotika. Lahvička se uzavře poteflonovaným pryžovým ··«· · » ·· ···· ·· ···· ··· · · · ·· · • · · ····· ·· · • · ♦ · ·· · ··· • · · · ····· ·· · uzávěrem s hliníkovou obrubou. Stejným postupem se připraví pět lahviček s docetaxelovým roztokovým premixem. Každá lahvička obsahuje 80 mg docetaxelu.

Studie stálosti:

Studie stálosti se provádí expozicí docetaxelového roztokového premixu teplotě místnosti při relativní vlhkosti 60 % za nepřístupu světla po dobu jednoho měsíce. Docetaxel a jemu příbuzné nečistoty se stanoví HPLC metodou použitou v příkladu 1. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3

Jednoměsíční studie stálosti docetaxelového roztokového premixu o koncentraci 10 mg docetaxelu v 1 ml roztoku při teplotě místnosti, relativní vlhkosti 60 % a za nepřístupu světla

Sloučenina	Obsah (%) po
0	1 týdnu	1 měsíci
Docetaxel	99,50	98,69	95,82
10-Deacetyl baccatin lil	0,06	0,69	3,10
Součet j iných příbuzných nečistot	0,44	0,62	1,08
Čirost	Čirý	Čirý	Čirý

Postup a výsledky sumarizované v tabulce 3 ukazují, že docetaxelový roztokový premix, kterého je zapotřebí k přípravě infušního roztoku, se snadno připravuje a vykazuje přijatelnou ··»· ·· ·· ···· ·· «··· ··· ··· ·· · ··· ····· · · · ···· ·· · · · · • · ·· ····· ·· · krátkodobou stálost. Proto se doporučuje míchat roztok taxanového derivátu v ethanolu s roztokem polysorbátu těsně před přípravou infusního roztoku.

Příklad 4

Příprava a stálost docetaxelového infusního roztoku s polysorbátem

Postup:

Obsah lahvičky s 8 ml docetaxelového roztokového premixu připraveného postupem popsaným v příkladu 3 a obsahu 80 mg docetaxelu se vstříkne do 250ml skleněné láhve, do níž bylo předloženo 72 ml 5% glukosového roztoku pro infusi a obsah láhve se promísí manuálně kývavým pohybem. Výsledný roztok pro infusi má objem 80 ml a obsahuje 1 mg docetaxelu v 1 ml infusního roztoku. Docetaxelový roztok pro infusi se skladuje v uzavřené skleněné láhvi při teplotě místnosti a za nepřístupu světla po dobu jednoho týdne. Není pozorováno žádné srážení nebo změna zbarvení. Výsledky ukazují, že docetaxelové roztoky pro infusi připravené tímto způsobem jsou stálé přinejmenším po dobu jednoho týdne. Přesto se doporučuje je použít bez průtahů, aby se snížilo riziko mikrobiální kontaminace nebo příležitostného vysrážení léčiva ze zředěného roztoku.

Příklad 5

Příprava paklitaxelového injekčního roztoku v ethanolu, paklitaxelového roztokového premixu s polysorbátem a paklitaxelového infusního roztoku s polysorbátem

9*9 9 · ·· 99 9 9 • 99 9 9 · 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 999 99

9999 99 9 999

99 99999 99 9

Místo docetaxelu se použije paklitaxelu o čistotě 99,73 % (hmotnost/hmotnost) (podle stanovení HPLC metodou).

a) Příprava paklitaxelového injekčního roztoku v ethanolu

Použije se podobného postupu jako v příkladu 1. Paklitaxel (1,0 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu, a tak se získá 50 ml paklitaxelového injekčního roztoku, který obsahuje 20 mg paklitaxelu v 1 ml roztoku. Skleněné (hydrolytická třída 1) lahvičky na antibiotika se naplní vždy 5 ml sterilního paklitaxelového roztoku. Lahvičky se uzavřou poteflonovaným pryžovým uzávěrem s hliníkovou obrubou. Každá lahvička obsahuje 100 mg paklitaxelu.

b) Příprava polysorbátového injekčního roztoku

Použije se podobného postupu jako v příkladu 2. 25 ml ethanolu se rozpustí v 75 ml polysorbátu 80 při teplotě místnosti. Vzniklým sterilním polysorbátovým roztokem se po 10 ml naplní skleněné (hydrolytická třída 1) lahvičky na antibiotika. Lahvičky se uzavřou poteflonovaným pryžovým uzávěrem s hliníkovou obrubou.

c) Příprava paklitaxelového roztokového premixu

Použije se podobného postupu jako v příkladu 3. Jako roztoku a) se použije 5 ml paklitaxelového injekčního roztoku v ethanolu obsahujícího 100 mg paklitaxelu. Jako roztoku b) se použije 10 ml polysorbátového injekčního roztoku obsahujícího 7,5 ml polysorbátu 80 a 2,5 ml ethanolu.

Paklitaxelový roztok a) (5 ml) se smíchá s 10 ml polysorbátového roztoku b) za sterilních podmínek a směs se homogenizuje opakovaným převracením bez třepání. Výsledný «··· ·· ·· ···· · ···· ··· · · · · · · ··· ····· ·· · «··· · · · · · · • · ·· · · · · · · · · paklitaxelový premix má celkový objem 15 ml a v 1 ml obsahuje 6,67 mg paklitaxelu, 0,50 ml ethanolu a 0,50 ml polysorbátu 80. Získaným paklitaxelovým roztokovým premixem se naplní skleněná (hydrolytická třída 1) lahvička na antibiotika, která se potom uzavře poteflonovaným pryžovým uzávěrem s hliníkovou obrubou. Připravený paklitaxelový roztokový premix na výrobu injekčního roztoku obsahuje 100 mg paklitaxelu. Paklitaxelový roztokový premix se skladuje při teplotě místnosti a relativní vlhkosti 60 % za nepřístupu světla po dobu jednoho měsíce. Není pozorováno žádné srážení ani změna zbarvení.

d) Příprava paklitaxelového roztoku pro infuzi

Použije se podobného postupu jako v příkladu 4. Paklitaxelový roztokový premix (15 ml) obsahující 100 mg paklitaxelu se vstříkne do 250ml skleněné láhve, do níž bylo předloženo 85 ml 5% glukosového roztoku pro infusi a obsah láhve se promísí manuálně kývavým pohybem. Výsledný roztok pro infusi má objem 100 ml a obsahuje l mg paklitaxelu v 1 ml infušního roztoku. Paklitaxelový roztok pro infusi se skladuje v uzavřené skleněné láhvi při teplotě místnosti a za nepřístupu světla po dobu jednoho týdne. Není pozorováno žádné srážení nebo změna zbarvení.

Příklad 6

Příprava docetaxelového injekčního roztoku v ethanolu, docetaxelového roztokového premixu s polyoxyethylenglycerol triricinoleátem a docetaxelového roztoku pro infusi s polyoxyethylenglycerol triricinoleátem

Výchozí látky:

Docetaxel, čistota 99,50 % (hmotnost/hmotnost) stanovená HPLC • · · · « · • « • « ·· ··· · • · · · · · · • ····· ·· · ·*·· · · · · · · • · ♦♦ ····· «· ·

Polyoxyethylenglycerol triricinoleát: Cremophor ELP

Ethanol, obsah vody <0,1 %

Voda pro injekce (VPI)

a) Příprava docetaxelového injekčního roztoku v ethanolu

Použije se postupu podle příkladu 1. Připraví se 10 lahviček, z nichž každá obsahuje 80 mg docetaxelu.

b) Příprava polyoxyethylenglycerol triricinoleátového injekčního roztoku

Použije se postupu podle příkladu 2 s tím rozdílem, že se jako surfaktantu namísto polysorbátu 80 použije Cremophoru ELP. Roztokem se po 6 ml naplní deset skleněných (hydrolytická třída 1) lahviček na antibiotika. Každá lahvička obsahuje ethanol, polyoxyethylenglycerol tricinoleát a vodu v objemovém poměru 1 : 2 : 3. Pro přípravu roztokových premixů v následujícím stupni se použije 10 lahviček.

c) Příprava docetaxelového roztokového premixu s polyoxyethylenglycerol triricinoleátem

Použije se podobného postupu jako v příkladu 3. Každý připravený docetaxelový roztokový premix má celkový objem 8 ml a v 1 ml obsahuje 10 mg docetaxelu, 0, 375 ml ethanolu a

0,250 ml polyoxyethylenglycerol triricinoleátu.

d) Příprava docetaxelového roztoku pro infuzi s polyoxyethylenglycerol triricinoleátem

Použije se podobného postupu jako v příkladu 4.

Výsledný roztok pro infusi má objem 80 ml a v 1 ml obsahuje 1 mg docetaxelu a 0,025 ml polyoxyethylenglycerol triricin15 • ·

4 4 9 9 9 44 9 9 9 • · ··· ·· » oleátu. Roztok pro infusi se skladuje v uzavřené skleněné láhvi při teplotě místnosti a za nepřístupu světla po dobu tří dnů. Není pozorováno žádné srážení nebo změna zbarvení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan vhodná vhodná pro přípravu infusního roztoku, při níž nedochází k rozkladu taxanového derivátu a/nebo jeho srážení z infusního roztoku, vyznačující se tím, že obsahuje a) roztok taxanového derivátu v ethanolu a b) roztok surfaktantu zvoleného z polysorbátů nebo polyoxyethylovaného ricinového oleje (polyoxyethylenglycerol triricínoleátu) v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako roztok taxanového derivátu v ethanolu a) obsahuje roztok docetaxelu v ethanolu o koncentraci v rozmezí od asi 10 do asi 100 mg/ml, přednostně od asi 40 do asi 80 mg/ml.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako roztok taxanového derivátu v ethanolu a) obsahuje roztok paklitaxelu v ethanolu o koncentraci v rozmezí od asi 10 do asi 25 mg/ml, přednostně od asi 15 do asi 20 mg/ml.
4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že surfaktantem je polysorbát 80.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje polysorbát 80 v množství potřebném k zabránění vysrážení taxanového derivátu z infusního roztoku.
6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití pro léčení rakoviny.
7. Způsob přípravy insufního roztoku obsahujícího taxanový derivát vyznačující se tím, že se

4 4 · · · · • · • · 4 · • 4 • 4 · 4 • 44 · •4 4444

i) smísí a) roztok taxanového derivátu v ethanolu a b) roztok surfaktantu zvoleného z polysorbátu nebo polyoxyethylovaného ricinového oleje (polyoxyethylenglycerol triricinoleátu) v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody a potom se ii) premix ze stupně i) zředí obvyklým infusním roztokem prostým účinných látek.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že oba stupně i) a ii) a zejména stupeň ii) se provádějí krátce před použitím výsledného infusního roztoku, aby se zabránilo rozkladu a/nebo vysrážení taxanového derivátu.

v-úl-úl-l-R-eV^ěe-