DD153760A5 - Loesungsmittelgemische und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Loesungsmittelgemisch zur Herstellung von parenteral verabreichbaren stabilen waessrigen Loesungen von Vincaminsaeure- bzw. Apovincaminsaeureestern bzw. von Vincanol, welches die folgenden Bestandteile enthaelt:a) ein pharmazeutisch unbedenkliches Puffergemisch oder eine organische Saeure, welche so zu waehlen sind, dass sie den pH-Wert der Loesung zwischen 2,5 und 5,0, bzw. im Fall von Vincanol zwischen 7,5 und 9,5 halten, b) ein- oder mehrwertige aliphatische Alkohole und/oder mit Wasser mischbare Aether von solchen Alkoholen, c) 30 bis 70 Gew. -%Wasser, d) gewuenschtenfalls an sich bekannte Konservierungsmittel, anaesthetische und/oder antioxydante Mittel.

Description

203 55

Die Erfindung betrifft /LÖsungsmitteXgemisehe zur Her» stellung von Eburnamenin.™ und/oder Bihydroeburnamenin derivate enthaltenden In^ektionslösungen«

Bekanntlich haben die natürlichen oder halbsynthetisch bswe synthetisch hergestellten Eburnamenin- irnd Dihydroeburnameninderivate die Fähigkeit_? Spasmen, der Blutgefäße durch Verminderung des peripherischen Blutgefäßwiderstandes zu lösen?, auf Grund dieser Eigenschaft können diese Verbindungen in der therapie zur Behandlung von aus durch fonktionellen Gefäß-Spasmen bzw_e Kreislaufstörungen verursachten vascularen, Kopfschmerzen^ sov^ie von hypertensi» ven oder arteriosklerotischen Blutgefäßkrisen eingesetzt werden» Bei oraler Verabreichung entfaltet sioh ihre Wirkung trotz größeren Dosen wesentlich langsamer als bei parenteraler Verabreichung_? so ά&3 in Fällenj wo ein . · schnellerer Einsritt der Wirkung erwünscht ist, die dazu .erforderliche schnellere Sesorption nur durch parenterale

~2~ 22£849

Verabreichung erreicht werden kann*

Eburnamenin« bzw_e Dihydroeburnameninderivate enthalten« de and die" praktischen Forderungen der pharmazeutischen Technologie erfüllende Injektionslösungen, welche zu einer parenteralen Verabreichung dieser Wirkstoffe erforderlich sind, wurden in der bisher erschienen Literatur kaum beschriebene Die mit; den üblichen₉ zur Herstellung von paretera,! zu verabreichenden Präparaten allgemein verwendeten Lösungsmitteln hergestellten Lösungen von Eburnamenin- fasw* Dihydroeburnameninderivaten zeigen keine genügende Stabilität_f und deshalb zeigen die mit solchen Lösungsmitteln hergestellten Lösungen dieser Wirkstoffe in Tierversuchen eine wesentlich niedrigere .Wirksamkeit, · ,

•In der KEWPS- 2 I9I 89I ist ein Verfahren zur Herste 1·» lung von Vincanol enthaltenden Injektionspräparaten in gelöster oder lyophilisierter Form beschrieben» Die auf die dort beschriebene Weise hergestellten wäßrigen Lösungen haben einen pH—Wert zwischen 6 und 7, ihre Stabilität ist aber ziemlich niedrig, da das Molekül von Vincanol bei diesen pH—Werten zur Epimeriesierung neigt* Die Herstellung von lyophilisierten Präparaten ist dagegen weniger wirtschaftlich und es können auch nach den Angaben der zitierten Patentschrift höchstens 2_f5 mg/ml Vincanol entaltende Lösungen auf diese Weise hergestellt werden«

In den auf die übliche Weise hergestellten wäßrigen Lösungen von Vincaminsäure-methy!ester wird die Stabilität des Wirkstoffes durch Epimerisation und in ähnlichen

«35

Lösungen von Apovincaminsäureäthylester durch die Hydrolyse des Esters nachteilig beeinflußt, wodurch die Wirksamkeit derartiger Präparate ebenfalls herabgesetzt .wird«, Es wären deshalb solche„ zur parenteralen Verabrei eh. Luig geeignete Lösungsmittel benötigt, welche die Herstellung von stabilen In^jektionslösungen von Eburnamenin-« bzw© Dihydroeburnameninderivaten der all« gemeine» Formel I₉ worin

. ί " .

X^J eine GsöEU oder C=C-OH₀- Gruppe und in der

letzteren Z. eine Hydroxyl« oder Cyanogruppe bede ixten, während .

R für ein Wasserstoffatom₉ eine 2 bis 6 Kohlenstoff atome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogena tome oder Hydrosgrlgrappen einfach oder-mehrfach substituierte Alkosyearbonylgruppe oder eine A~ ralkyloaycarbonylgruppe steht,

ermöglichen«

Die Zielsetzung der vorliegenden Erfindung ist also die Herstellung von derartigen Lösungsmitteln« . Die.Erfindung beruht auf der Erkenntnis_f daß man stabile Lösungen von der obigen Definition entsprechenden Ebur=*· namenin«· bzw© Dihydroeburnameninderivaten erhält, wenn man diese Wirkstoffe₉ in geeignete Puffermittel· und Stabilisierungsmittel 'enthaltenden wäßrigen Gemischen löst«

Gegenstand der Erfindung ist ein* Lösungsmittelgemisohwelches die folgenden Bestandteile enthältι

**.. 22 4 8 4 3. "

a) ein pharmazeutisch anwendbares, d_ah_e physiologisch .unbedenkliches Puffergemisch oder eine organische Säure j welche so zu wählen sind, daß sie den pH«.

Wert der Lösung im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I₅. worin X^Y eine ^C=CH- oder-ö-öHg- Gruppe und in der

letzteren S eine Cyano oder Hydroxylgruppe und E ein Wasserstoffatom, eine 2 bis 6 Kohlenstoff« atome enthaltende, gegebenenfalls durch HaIo=- genatome oder Hydroxylgruppen einfach oder mehrfach substituierte Alko^yG'arbonylgruppe oder eine Arallsylosycarbonylgruppe bedeuten^ mit der Einschränkungj, daß wenn Z eine Hydro« xylgruppe bedeutet, R eine von. Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat,

zwischen. 2,5 und 5»0, insbesondere zwischen 3*0 und 3» 5* und im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X^Y eine-O^CHp·* Gruppe, Z eine

Hydroxylgruppe und E ein Wasserstoffatom bedeuten, zwischen 7»5 und 9»5 insbesondere zwischen 8,0 und 8^5 halten, .

b) ein oder mehrere Stabilisierungsmittel, und zwar ein- oder mehrwertige aliphatische Alkohole und/oder mit Wasser mischbare Äther von solchen Alkoholen,

o) 30 bis 70 Gew*-% Wasser,

d) gewünschtenfalls an sich bekannte Konservierungsmittel, anästhetische und/oder antioxydante Mittel,

Zur Einstellung des pH~Wertes äer erfindungsgemäßen Lösungsmitte !gemische kommen solche Puffergemische bzw» pH-Werte von 3 bis 5 zeigende organische Säuren in Betracht,

welche physiologisch unbedenklich und parenteral gut verträglich sind? als Beispiel seien Borax/Borsäure₉ Aminoessigsäure/Hatriimihydroxydj. Natriumacetat/Essigsäure oder Gitroöensäurce/seko-ITatriumphosphat bzw_oWeinsäure oder Citronensäure genannt»

Als Stabilisierungsmittel können solche aliphatischen eine oder -mehrere Hydroxylgruppen enthaltende Alkohole und/oder aus solchen Alkoholen ableitbare Äther verwendet .werdenj. welche in den anzuwendenden Konzentrationen wasserlöslich^ physiologisch unbedenklich und parenteral gut verträglich sind« Als Beispiele sein .Alkenole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Äthylalkohol, Glykole ₉ z_sB» Pro-» pyXenglykoljÄther von mehrwertigen Alkoholen, z^B_a ÄthylenglykoLomonomethyläthe'r, Diäthylenglykol-monoäthyläther Polyaäthylenglykole und.--Zuckeralkohole, Z^B₆ Sorbit oder Mannit erwähnte Die Alkanole, wie Äthylalkohol, werden zweckmäßig in Mengen von etwa 5 %₉ die Glykole wie Pro·« pylenglykolj in Mengen von etwa 30 % die Glykoläther in Mengen von etwa 50 % und die Zuckeralkohole in Mengen von etwa 10 % (auf die Gesamtmenge des Lösungsmitte!gemisches bezogen) eingesetzt©

Die erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemische, welche vom Ar st auch zur ex tempore Auflösung der erwähnten Wirkstoffe verwendet werden können^ können ferner gewiinschtenfalls auch an sich bekannte Konservierungsmittel, z» B₀ organische Quecksilbersalze oder Benzylalkohol, sowie localanästhetische Mittel und/oder antioixydante ^Mittel enthaltene

Zum Gegenstand'der Erfindung gehört ferner .ein Verfahren

. _; . "-.-6·. 22 4 8 4 8

zur Herstellung von Wirkstofffe der oben definierten allgemeinen Formel I enthaltenden, zur parenteralen Verabreichung geeigneten, stabilen wäßrigen Lösungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, das man den Wirkstoff in einem Lösungsmitte!gemisch löst, welches

a) ein pharmazeutisch anwendbares, d«h_e physiologisch unbedenkliches Puffergemisch oder eine organische Säure j welche so zu wählen sind_f daß sie den pH» Wert der Lösung im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I_f worin

2 λ* J eine JG^H-. oder-C-GH^« Gruppe und in der

letzteren Z eine Cyano« oder Hydroxylgruppe und . '

R ein Wasserstoffatom, eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende _t gegebenenfalls durch Halo« genatome oder Hydroxylgruppen einfach oder mehrfach substituierte Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxygruppe bedeute^ mit der Einschränkung₉ daß wenn Z eine Hydro:xylgruppe istj Reine von Wasserstoff atom verschiedene Bedeutung hat,

zwischen 2_f5 tend 5,0 insbesondere zwischen 3,0 und , 3*5» tsncL im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I· worin Z νϊ eine -G-CH₂'" Gruppe, in dieser Z eine Hydro«

Z - xylgruppe und

R ein Wasserstoffatom, bedeuten,

zwischen ?p5 und 9_t5, insbesondere zwischen 8_s0 und

8^5 halten, ·

b) ein oder mehrere Stabilisierungsmittel, und zwar ein-

» 7 « · « 2 4 8 4 8

oder mehrwertige aliphatisch« Alkohole und/oder

mit Wasser mischbare Äther von solchen Alkoholen, o) 30-70 Qrevu% Wasser, ά) gewünsehtenfalls an sich bekannte Konsenrierungs« mittel, anästhetischs und/oder, anfcioxydäate Mittel enthält»

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne auf den Inhalt dieser Beispiele zu. beschränken« '

4 mg Weinsäure and 68_g8 mg Natriumtetraborat» 10 H_P0 werden in 35 ml für Injektionen geeignetem sterilem Was« ser gelöst« Zu. dieser Lösung werden dann unter Rühren 80 mg Lidoeain-nydrochloridj, 4 ml Äthanol und 40 ml Äthylenglykol«monoäthylather, and anschließend 0^8 mg Phe«» nylmercuriborat zugegeben« Der pH»Wert der auf diese V/ei« se erhaltenen Losung ist 8^2 * 0_?1_o Me Lösung wird dann mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml Volumen ergänzt, · sorgfältig homogenisiert^- ab'fil« triert lind in sterile Ampullen abgefüllte Die Luft wird aas den Ampullen durch Stickst off gas verdrängt, die Ampullen werden zugeschmolaen und bei 100 ⁰O 30 Minuten sterilisiert©

Der Inhalt der Jmpullen ist zum Auflösen von Yincanol vor der Verabreichung in Form von Injektionen geeignet«

L.,

In 2 ml des obigen Lösuaagsmittelgemisches werden 10 mg • Vinoaaol gelöst! es wird auf diese Weise eine stir paren«- z_eB« intrasiu^culeren Verabreichung- geeignete In-= osang eriialten«.

•νβ* 22 4 84 9

Das Vincanol ist im obigen Lösungsmittelgemisch sogar in einer Konzentration von 10 mg/ml gut löslich, während es im destilliertem Wasser bei dem selben pH-V/ert praktisch unlöslich ist.

Beispiel 2

Is wird nach Beispiel 1 gearbeitet, nur mit dem Unter« schied, daß man anstatt von Borsäure und Natriumtetra« borat 56,8 mg Aminoessigsäure und 4 ml 0,1 η Uatriumhydroxydlösung als Komponenten des Puffergemisches einsetzt»

Beispiel 3

In 52 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser werden bei 25 ⁰O „400 mg Weinsäure und 3600 mg Sorbit, dann anschließend 800 mg Benzylalkohol gelöste Das Volumen der Lösung wird mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml ergänzt, die Lösung wird sorgfältig ho« mogenisiert, abfiltriert und in sterile Ampullen abgefüllte Die Luft wird aus den Ampullen durch Stickstoffgas verdrängt, die Ampullen werden zugeschmolzen und bei 100 ⁰O 30 Minuten lang sterilisiert»

Der Inhalt der auf obige Weise hergestellten Ampullen ist zum Auflösen von Apovincaminsäureaäthylester vor der Verabreichung der Injektion geeignet«

Wenn man in 2 ml des obigen Lösungsmittelgemisches 10 mg Apov&ncaminsäure-äthylester löst, sowird eine zur parenteralen, z_oB* intramuscularen Verabreichung geeignete Injektionslösung erhalten»

- 9 ·* . · ρ ρ 4 8^9

Der Apovincaminsäarewäthylestex* ist im obigen Lösungsmitte!gemisch sogar in einer Konzentration von 10 mg/ml gut löslich^ während er in destilliertem V/asser, bei dsm selben pH«*Wert praktisch unlöslich ist«

Es wird'nach Beispiel 3 gearbeitet^ nur mit dem Untere schiede daß man außer den im Beispiel 3 angegebenen Korn-, ponenten auch noch 40 mg Ascorbinsäure und 80 mg Natrium.*=» pyroSulfit im Gemisch auflöst«,.

Das auf diese Weise hergestellte LÖsungsmittelgemisch ist besonders gut zum Lösen von Apovincaminsäuremethylester geeignet«, ' ' -

Beispiel 5

In 35 ml für Injektion geeignetem sterilem fässer werden 76 _tQ mg Natriumhydroxyd gelöst und dann wird die Lösung mit 9& mg konzentrierter Essigsäure_$ 32 ml Propylenglykol und 800 mg Benzylalkohol in der angegebenen Reihenfolge versetzt« Der pH-Wert der auf diese V/eise erhaltenen Lö<* sung beträgt 3s.ß + 0,1© Das Yolumen der Lösung wird „darm * mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 8'Q ml ergänzt und nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise weiter behandelt«, Das auf diese Weise erhaltene Lösungs— mittelgeaisch ist besonders gut zum Lösen von Apοvincamin= säULre~äthylester geeignet.«

In' 35 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser wer«= den 4j. 8 mg Ns.triumpyrosu.lf.it und 1440 mg Citronensäure gelöst und darm wird die Lösung mit 1200 mg Benzylalkohol

- ίο ~ 22 4 84 9 · '

und 24- ml Propylenglykol versetzt* Das Volumen der erhaltenen Lösung wird mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf- 80 ml ergänzt, die Lösung wird sorgfältig homogenisiert, abfiltriert und in sterile .Ampullen abgefüllt* Die Luft aus den .Ampullen durch Stickstoffgas verdrängt, die Ampullen werden zugeschmolzen und bei 100 ⁰O 30 Minuten lang sterilisiert*

Der Inhalt der ,Ampullen ist zum Lösen von Vincaminsäure«- methylester vor der Verabreichung der Injektion geeignet» Durch Auflösen von 5 mg VinGaminsäure-methylester in 1 ml der auf obige Weise hergestellten Lösungsmittelgemisches wird eine zur parenteralen, z*B« intramuscular n Verab« reichung geeignete Injektionslösung erhalten»

~Der Vincaminsäure-methylester ist in dem obigen Lösungsmittelgemisch sogar in Konzentrationen von 15 mg/ml gut löslich, während er in destilliertem Wasser bei dem selben pEUWert praktisch unlöslich ist«

Beispiel 7

In 35 ml für Injektionen geeignetem sterilem Wasser wer« den 1233 mg Citronensäure und 757 mg Dinatriumhydrogenphosphat-dihydrat gelöst und dann werden 32 ml Polyäthylenglykol 300 und 1200 mg Benzylalkohol zugesetzt« Der pH-, Wert der auf diese Weise erhaltenen Lösung beträgt 3₉3 + 0,1« Das Volumen der Lösung wird dann mit für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml ergänzt_f und die Lösung wird nach der im Beispiel 6 beschriebenen Weise wei« ter behandelt» Das so erhaltene Lösungsmittelgemisch ist besonders gut zum Lösen von VJ^caminsäure-methylester geeignete

11 * 2 2 4 8 4 .9

In. 35 ml ,für Injektionen geeignetem sterilem Wasser wer*. den 49 mg Hatr-iumbydroxya gelöst und anschließend werden 96 mg konzentrierte Essigsäure ₉ 24· ml Polyäthylenglykol 300 and 1200 rag Benzylalkohol in der angegebenen Beinen«, folge zugesetzt» Das Volumen der Losing wird durch die Zugabe von für Injektionen geeignetem sterilem Wasser auf 80 ml ergänzt, and das Gemisch wird nach der im Bei«= spiel 6 beschriebenen Weise behandelt© Das erhaltene Lö·» sungsmittelgemisoh ist besonders gut zum Lösen von Vincamin3äure»methylester geeignet«,

Die Stabilität der mit dem erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemisch hergestellten InQektionslösungen wurde durch die nachstehend beschriebenen Versuche nachgewiesen« In diesen Versuchen wurde der. Epivincanolgehalt von Vinaanol« lösuD.gen_£, baw« der Apovincsmin« und yincaminsäure«»äthyl=- estergehalt von Apovincsminsättre.-äthylesterlÖsungen unter

Die Zersetzung von Inöektionsiösungen wurde durch Hoch« druck-Flüssigkeitchromatographie untersucht« Zur Ermittlung des Epivincanolgehalts von Vinoanollösungen wurde ein "Varian 8500" Apparat verwendet _s die Detek«« tierong erfolgte bei 280 mn .Wellenlänge₈ eluiert wurde mit einem Gemisch von Chloroform und abs® Äthanol 95g5 ₉ die Strömungsgeschwindigkeit betrug 20 ml/Stundä»

Untersuchungsmethode

2gO ml Injektionslösung wurden-in einem 50 ml Schütte!«» trichter mit 20 ml 1 i&«iger wäßriger Natriumearbonatlösung versetzt und mit 10 ml Chloroform ausgeschütteIt_f dann wurde die Gialoroformphase duroia .wasserfreies Natriumsulfat

• 12 - 22 4 8 4 a

in einen 25 ml Meßkolben herabgelassen· Die wäßrige Phase wurde mit 5 sal Chloroform wiederholt ausgeschüttelt, und auch diese Chloroformphasd wurde auf dieselbe Weise zum Inhalt des Meßkolbnes zugegeben. Dann wurden 1,25 ml abs» Äthanol in den Meßkolben einpipettiert und der Kolbeninhalt mit Chloroform bis zur Markierung aufgefüllt, 5 W-I der auf diese Weise hergestellten Lösung wurden dann chromatographiert.

Der ursprüngliche Epivincanolgehalt des zu diesen Untersuchungen verwendeten Vincanols betrug 3,96 % (nach der oben beschriebenen chromatographisohen Methode bestimmt)* Die aus diesem Vincanol hergestellten Lösungen mit verschiedenen pH~Werten wurde am 10« Tag nach der Herstellung nach der oben beschriebenen Methode analysiert. Es wurden, die folgenden Epivincanolgehalte gefunden:

pH-Wert der Lösung: Epivincanolgehalt in %:

1,7	25,7-
4,9	25,4
5,9	20,7
6,9	12,9
7,3	10,2
8,4	3,5
9,1	3,5

Die Epimerisierung von Vincanol zu Epivincanol vollzieht sich - in Abhängigkeit vom pH-Wert - auch schon bei Raumtemperatur in kurzer Zeit, und es scheint, daß sich nach der Bildung von etwa 25 bis 27 % Epivincanol ein Gleichgewichtszustand einstellt»

In den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Iß3*ektionslösmagen übersteigt demgegenüber der Epivinca-

~ 13 ~ ' 22 4bA3.

nolgehalt sogar nach 12 Monaten nicht den Wert von 4 %, was"im Verhältnis z\x dem ursprünglichen Epivincanolge«. halt des Ausgangsstoffes (3₈96 %) eine überraschend hohe Stabilität der- Lösung beweist©

Die Lösungen von Apovincaminsäure-äthylester wurde mit einem "Liqtiopump 3"\2ⁿ Apparat geprüft, die Detektierung erfolgte bei 280 nm Wellenlänge_f eluiert wurde mit einem Gemisch von 0*01 M wäßriger Ammoniumcarbonatlösung und Acetonitril 30s70$ die Strömungsgeschwindigkeit betrug 1 ml/Minute_e

Herstellung der Standartlösung? 10 mg Apovincemin und 10 mg Vincaminsäure-äthylester wurden mit einer Genauig« keit von 0,1 mg in einem Meßkolben von 50 ml Rauminhalt eingemessen« Die beiden Stoffe wurden in Acetonitril gelöst und das Volumen der Lösung mit Acetonitril bis zur Markierung aufgefüllte Von der aud diese Weise hergestellten StandartLösung wurden 5 ml in einen 100 ml Meßkolben einpipettiert und mit Acetonitril bis zur Markierung aufgefüllt«, Je 20 ul dieser Lösung wurden für die chromatographischen Untersuchungen verwendet»

Yoxi den zu untersuchenden Injektionslöstmgen wurden je 20 ul ohne Verdünnung chromatograpb.iert_e Es wurde dabei die Gesamtmenge der in den Injektionslösungen anwesenden Verunreinigungen (Apovincaminsäirre und Vincaminsäureäthylester) ermittelt* Zur Prüfung der Stabilität wurden" die zu. prüfenden Injektionslösungen verschiedenen Wärmebehandlungen (1 Monat bei 2^l) ⁰G bis 60 ⁰C₈ bsw_e 1 bis 3 Stunden bei 100 ⁰O) unterworfen.

22 48 4 9

Es wurden die nachstehenden Ergebnisse erhalten: Gesamtmenge der Veranreinigungen, %

Wärmebehandl ung	I Monat	pH =2.15	PH	0	pH =3,98
25°<Π		o,51 %		,23 %	0
40 0O L		1,12 %	O	,59 %	0,13 %
50 0C	1 Stunde	2,29 %	0	,55 %	1,19 %
60 °oJ	3 Stunden	9,63*-	1	0	1,69 %
100 0O	5 Stunden	0,32 %		,26 %.'	0,12 %
100 0C	1,10 %	O	,42 %	0,24 %
100 0O·	2,62 %	0	0,44 %

5© Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Tincanol als Wirkstoff verwendet«,

6» Verfahret nach Punkt 4_g gekennzeichnet dadurch^ daß Apovincaminsäure—äthylester als Wirkstoff verwendet©

Verfahren nach Punkt 4_f gekennzeichnet dadux^;ch_$ daß man Vincamin als Wirkstoff verwendet©

Claims (1)

1© Lösungsinitte !gemische zur Herstellung von parenteral verabreicht aren slnoektionslösungen, welche Verbindungen der aligemeinen Formel I_g worin X'VI eine ^Q=S₁OH- oder «O-OHp- Gruppe und in der

· ·.· ' k

letzteren Z eine Hydroxyl- oder Cyanogrtippe be« deutenj, während . ..

R für ein Wasserstoffatom_s eine 2 bis 6 Kohlenstoff» atome enthaltende₉ gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxy !gruppen einf ach oder mehrfach substituierte Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aral« kylos^roarboay!gruppe steht, enthalten,

gekennzeichnet dadurch^ daß sie

a) ein pharmazeutisch anwendbares^ physiologisch unbe~ denkliches Puffergemisch oder eine organische Säore_? welche so zu wählen sind_g daß sie den pH—Wert der Lösung im Pal! von Verbindungen der allgemeinen Formel I₈ worin X^ X und R die obigen Bedeutungen ha««

ben_? mit der Maßgabe, daß wenn in der Gruppe X^Y der Substituent Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, R ei= ne von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat_s den pH-Wert der Lösung zwischen 2_gj? und 5»O , insbesondere zwischen 3^0 und 3$5 und im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel I₉ worin'X ^ Y eine «.C-GH_P~

. z.

Gruppeg Z eine Hydroxylgruppe und R ein Wasserstoff« atom bedeuten^ zwischen 7g5 und 9_f5 ₉ insbesondere swischen 8_f0 and 8_S5 halten^

b) ein oder mehrere Stabilisierungsmittel, und zwar ein- oder mehrwertige.aXiphatische Alkohole und/oder mit

. Wasser mischbaro Äther von solchen Alkoholen«

: - 16« 22 4 84 S

c) 30 bis 70 Gew_e% Wasser, .

d) gewünschbenf alls an sich bekannte Eonservierungsmittel, anästhetische und/oder antiojiydante Mittel enthaltβη_Φ

2» Lösungsmittelgemische nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß sie Alkanole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthanol und/oder Glykole, insbesondere Propylengl^kol und/oder Zuckeralkohole, insbesondere Sorbit oder Mannit als Stabilisierungsmittel enthaltene

3e Lösungsmittelgemisch nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch^ daß sie Äthylenglykolmonomethyläther als Stabilisierungsmittel enthaltene

4© Verfahren sur Herstellung von zur parenteralen Verabreichung geeigneten stabilen wäßrigen Lösungen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I, worin Χ'υϊ eine ^G=OH-** oder «seC—OBU» Gruppe und in der

letzteren Z eine Hydroxyl- oder Cyaiiogruppe bedeuten und

R für ein Wasserstoff atom, eine 2 bis 6 Kohlenstoff« atome enthaltende_$ gegebenenfalls durch Halogen« atome oder Hydroxylgruppen einfach oder mehrfach substituierte Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylgruppe steht,

gekennzeichnet dadurch, daß man den Wirkstoff der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittelgemisch löst, welches

a) ein pharmazeutisch anwendbares, physiologisch unbe« denkliches Puffergemisch oder eine organische Säure-

welche so zu v?ählen sind_g daß sie den pH-Wert der Lösung im Fall von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I_p worin X Y und R die obigen Bede utungen habe% aber siit der Maßgabe_$ daß wenn in der Grup«·» pe X 1 der Sübstituent Z eine Hydroxylgruppe bedeiitfetj E eine von Wasserstoff atom verschiedene Be deutung hat_p den pB»Wert der Lösung zwischen 2,5 und 5pQ insbesondere zwischen'3*0 Und 3 f.5 und-im Fall von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I₅, wo«

rin X-^Y eine ^O^OHp^ Gruppe_g Z eine Hydrosqylgrup«*

pe and R ein Wasserstoffatom bedeaten_s zwischen 7_S5 . tmd 9g5 insbesondere zwischen B₉O und 8_g5 halten^

b) ein oder mehrere Stabilisierungsmittel₉ und zwar .ein» oder mehrwertige aliphatische Alkohole und/oder aas solchen Alkoholen ableitbare_f mit Wasser mischbare Ither, ' . .,

c) 30 bis 70 Gew_e% Wasser,

d) gewünschtenfalIs an sich bekannte Konservierungsmittel_? anästhetische und/oder antioxydante Mittel

enthält«