SK281558B6 - Injikovateľná kompozícia na prípravu infúzneho roztoku obsahujúca deriváty skupiny taxánov - Google Patents
Injikovateľná kompozícia na prípravu infúzneho roztoku obsahujúca deriváty skupiny taxánov Download PDFInfo
- Publication number
- SK281558B6 SK281558B6 SK725-95A SK72595A SK281558B6 SK 281558 B6 SK281558 B6 SK 281558B6 SK 72595 A SK72595 A SK 72595A SK 281558 B6 SK281558 B6 SK 281558B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- solution
- diluent
- injectable composition
- surfactant
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 ester ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims abstract 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 abstract description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- SAJGCUXAHBJVRH-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SAJGCUXAHBJVRH-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Injikovateľná kompozícia určená na prípravu infúzneho roztoku obsahujúca deriváty skupiny taxánov, majúca dva oddelené priestory, ktorej podstata spočíva v tom, že je tvorená roztokom obsahujúcim menej ako 5 % etanolu, ktorý obsahuje derivát skupiny taxánov v povrchovo aktívnom činidle, ktoré je zvolené z množiny zahrnujúcej polysorbáty alebo ester-étery etylénoxidu a glyceridy mastných kyselín, a riediacou prísadou umožňujúcou zabrániť tvorbe zgélovatenej fázy, vytvorenej pri zmiešaní tohto roztoku s vodným roztokom, alebo rozbiť túto zgélovatenú fázu, pričom riediaca prísada je zvolená z množiny zahrnujúcej organické zlúčeniny s molekulovou hmotnosťou nižšou ako 200 alebo anorganické soli, pričom riediaca prísada je prítomná v množstve väčšom ako 6 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť povrchovo aktívneho činidla, a táto kompozícia je intermediárnou kompozíciou na prípravu infúznych roztokov.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka novej farmaceutickej formy na báze terapeutického činidla s protinádorovou a protileukemickou účinnosťou. Vynález sa predovšetkým týka novej injikovateľnej formy obsahujúcej taxoly, akými sú taxol, Taxoter™ alebo deriváty nasledujúceho všeobecného vzorca (I)
v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R1 znamená /erc-butoxykarbonylaminoskupinu alebo benzoylaminoskupinu. Z množiny týchto derivátov sú výhodné dva deriváty, pre ktoré platí, že v uvedenom vzorci jednak R znamená acetylovú skupinu a R1 znamená benzoylaminoskupinu a jednak R znamená atóm vodíka a R1 znamená íerc-butoxykarbonylaminoskupinu.
Prvá z uvedených dvoch zlúčenín je známejšia pod označením taxol, zatiaľ čo druhá z uvedených zlúčenín je známa pod označením Taxoter™.
T ieto zlúčeniny majú in vivo významnú účinnosť proti malígnym nádorom, čo umožňuje študovať tieto zlúčeniny pri liečení chorôb, ktoré sú rezistentné proti všetkým ostatným protirakovinovým terapiám.
Doterajší stav techniky
V dokumente EP 253 738 sú opísané farmaceutické prostriedky obsahujúce deriváty taxánov, ktoré sa môžu podávať parenterálnou cestou. Ale v tejto prihláške sa neriešia problémy spojené s toxicitou pomocných látok a s rozpustnosťou a stabilitou roztokov derivátov taxánu. Opísané prostriedky obsahujú vysoké množstvo prísad v porovnaní s povrchovým činidlom a nízke dávky derivátov taxánu.
Publikácia Chemical Abstract, zv. 106, 1987, abstrakt č. 182581 opisuje korozpúšťadlový systém zahrnujúci Pluronic L64, 30 % etanol a polysorbát, s ktorým taxol tvorí stabilnú kompozíciu.
Žiaľ, tieto zlúčeniny majú takú malú rozpustnosť vo vode, že bolo nevyhnutné pripraviť formuláciu na injikovateľný prípravok na báze povrchovo aktívneho činidla a etanolu. Etanol je najlepšie rozpúšťadlo, ktoré umožňuje previesť do roztoku zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (I).
Ako príklad je možné uviesť, že podľa publikácie autorov Rowinsky, Lorraine, Cazenave a Donehower, uverejnenej v Joumal of the National Cancer Inštitúte, zv. 82, č. 15, str. 1247 až 1259 (1. august 1990), sa najskôr pripraví takzvaný „materský roztok“, ktorý obsahuje asi 6 mg/ml taxolu v zmesi rozpúšťadiel tvorenej: 50 % objemu etanolu a 50 % objemu produktu Cremophor EL™.
Na prípravu injekcie sa tento roztok zmieša s infúznou kvapalinou obsahujúcou chlorid sodný alebo dextrózu. Autori uvedenej publikácie tvrdia, že na získanie stabilnej zmesi, a to tak z fyzikálneho, ako aj z chemického hľadiska, je nevyhnutné obmedziť koncentráciu účinnej látky v infúznom roztoku na koncentrácie asi 0,03 až 0,6 mg/ml (pozri uvedenú publikáciu, str.1251, stĺpec 1, tretí odsek).
Vzhľadom na to, že je potrebné injikovať dostatočné dávky účinnej látky, je cieľom lekárov dosiahnuť schop nosť injikovať dostatočné dávky účinnej látky medzi asi 0,3 a 1 mg/ml v infúznej tekutine, pričom pri vyšších dávkach vznikajú anafylaktické šoky, ktoré je možné iba veľmi ťažko zvládnuť a ktoré sú v podstate spôsobené uvedeným Cremophorom™ (pozri publikácia Rowinského, str. 1250, druhý stĺpec, posledný odsek).
V uvedenej publikácii sa ďalej tvrdí, že aby bolo možné dosiahnuť takú koncentráciu (medzi 0,3 a 1 mg/ml), je nevyhnutné injikovať roztoky, ktoré popri účinnej látke obsahujú koncentrácie každej z uvedených pomocných látok, t. j. etanolu a obzvlášť Cremophoru™, rovnajúce sa približne 8 g/100 ml infúzneho roztoku. Ak liečenie vyžaduje v mnohých prípadoch podanie vysokých dávok účinnej látky a koncentrácia účinnej látky v roztoku je relatívne malá, potom pri takomto liečení vznikajú okrem anafylaktických prejavov taktiež príznaky etylizmu a to vzhľadom na nevyhnutnosť injikovať veľké objemy roztoku.
Ďalej sa zistilo, a toto zistenie je predmetom francúzskej patentovej prihlášky č. 91.08527, že poskytnutie úplne nových farmaceutických foriem umožni buď znížiť výrazným spôsobom koncentrácie etanolu alebo úplne odstrániť prítomnosť Cremophoru™ a etanolu v infúznych roztokoch.
Na dosiahnutie tohto cieľa sa podľa prvého spôsobu uskutočnenia uvedenej patentovej prihlášky pripraví materský roztok obsahujúci účinnú látku v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich etanol, ktorý je najlepším biokompatibilným rozpúšťadlom účinných látok zo skupiny taxánov, a povrchovo aktívne činidlo zvolené z množiny zahrnujúcej komerčne dostupné polysorbáty, predovšetkým polysorbáty, ktoré sú komerčne dostupné pod označením Tween™ a Montanox™, a ester-étery etylénoxidu a glyceridy mastných kyselín (hydrogenovaný alebo nehydrogenovaný ricínový olej) komerčne dostupné pod označením Cremophor™ alebo Emulphor™.
Uvedený materský roztok sa pripraví rozpustením účinnej látky v etanole a potom sa k získanému roztoku postupne pridáva povrchovo aktívne činidlo. Takto je možné pripraviť roztoky obsahujúce 10 až 100 mg/ml účinnej látky v zmesi obsahujúcej asi 50 % povrchovo aktívneho činidla. Etanol obsiahnutý v tomto roztoku sa potom aspoň sčasti odstráni odparením vo vákuu alebo iným vhodným spôsobom.
Podľa druhého spôsobu uskutočnenia materského roztoku sa účinná látka priamo rozpustí v povrchovo aktívnom činidle. V rámci výhodnejšieho spôsobu uskutočnenia vynálezu sa pripraví roztok povrchovo aktívneho činidla obsahujúci predovšetkým 1 až 2 % etanolu, a potom sa do tohto roztoku kontinuálne pridáva účinná látka za miešania, na ktoré sa používa napríklad helikoidný dezintegrátor alebo dezintegračná turbína. Prítomnosť malého množstva etanolu je výhodná z niekoľkých dôvodov: rozpúšťacie prostredie má nižšiu viskozitu a dosahuje sa lepšie zmáčanie prášku a lepší priebeh finálnej filtrácie roztoku.
Materský roztok s nízkym obsahom etanolu výhodne obsahuje menej ako 5 % etanolu a výhodnejšie menej ako 2 % etanolu. Tento roztok je stabilný a môže takto obsahovať až 200 mg/ml, výhodne 80 mg/ml účinnej látky v povrchovo aktívnom činidle.
Materský roztok taxolu má v rámci tohto vynálezu koncentráciu medzi 6 a 20 mg/ml účinnej látky v povrchovo aktívnom činidle. Roztok Taxotem™ má výhodne koncentráciu medzi 20 a 80 mg/ml účinnej látky v povrchovo aktívnom činidle.
Tieto roztoky' v povrchovo aktívnom činidle obsahujúcom prípadne malé množstvá etanolu môžu byť rozpustené v infúznom roztoku za extrémne intenzívneho miešania,
SK 281558 Β6 ktoré sa dosiahne napríklad použitím zariadenia typu Vortex. Pretože tento typ zariadenia nie je k dispozícii vo všetkých nemocniciach, je nevyhnutné napomôcť prevedeniu uvedeného prostriedku do roztoku iným spôsobom a toto je predmetom vynálezu.
Ďalší spôsob riešenia rozpustenia materského roztoku v infúznom roztoku spočíva v spoločnom zahriatí na teplotu asi 40 °C. Ale v tomto prípade nastáva čiastočná degradácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Podstata vynálezu
Vynález teda spočíva v realizácii intermediámeho roztoku medzi roztokom derivátov zo skupiny taxánov v povrchovo aktívnom činidle a vodným roztokom obsahujúcim prísadu priaznivo ovplyvňujúcu rozpustenie uvedeného intermediámeho roztoku v infúznom roztoku.
Takéto prísady sa zvolia z množiny prísad, ktoré sú schopné rozbiť zgélovatenú fázu alebo zabrániť vzniku zgélovatenej fázy, ktorá sa vytvára medzi emulgačným činidlom obsahujúcom derivát zo skupiny taxánov a vodou.
Ako prísady umožňujúce rozbiť uvedenú zgélovatenú fázu alebo zabrániť vzniku tejto zgélovatenej fázy je možné uviesť deriváty s molekulovou hmotnosťou nižšou alebo rovnajúcou sa asi 200. Z týchto zlúčenín sa dáva prednosť tým, ktoré nesú aspoň jednu hydroxylovú funkciu alebo amínovú funkciu, ako aminokyseliny.
Ako príklad takýchto zlúčenín je možné napríklad uviesť: etanol, glukóza, glycerol, propylénglykol, glycín, sorbitol, manitol, benzylalkohol a polyetylénglykoly.
Taktiež je možné použiť minerálne soli, akými sú chlorid sodný.
Použité množstvo prísad sa mení podľa charakteru prísady aje výhodne vyššie ako 6 % hmotnosti, vztiahnuté na hmotnosť povrchovo aktívneho činidla, a výhodnejšie vyššia ako 15 % hmotnosti pre polyoly, akými sú glycerol, glukóza alebo sorbitol.
Roztoky taxoidov v povrchovo aktívnom činidle s vodným roztokom zried’ovacej prísady sú výhodne obsiahnuté v ampulách, liekovkách alebo nádobkách s dvoma oddelenými priestormi, ktoré umožňujú bezprostredné zmiešanie oboch roztokov v okamihu injekcie do infuzneho zásobníka.
Infúzie Taxoteru™ alebo taxolu sa potom injikujú človeku pri vopred stanovenom prietoku, ktoiý závisí od množstva účinnej látky, ktoré sa má injikovať. Použitím týchto roztokov nevznikajú javy, ktoré sú typické pre anafylaktický šok a ktoré vznikajú použitím zodpovedajúcich roztokov podľa doterajšieho stavu techniky.
Uvedené infúzie takto umožňujú znížiť v porovnaní s infúziami podľa doterajšieho stavu techniky množstvo povrchovo aktívneho činidla injikovaného človeku asi o 80 %.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a v ničom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava roztoku taxoidov podľa patentovej prihlášky 91.08527 g Taxoteru™ sa rozpustí v 340 ml absolútneho etanolu a potom sa k získanému roztoku pridá 830 g produktu Polysorbate 80. Etanol sa potom odparí v rotačnej odparke pri teplote 30 °C a pri tlaku 2000 Pa v priebehu dvoch hodín.
Získaný roztok je stabilný a obsahuje 40 mg/ml Taxoteru™.
ml tohto roztoku sa zmieša s 3 ml vodného roztoku obsahujúceho 70 % hmotnostných vody a 30 % hmotnostných glycerolu. Po manuálnom miešaní sa dosiahne úplné rozpustenie. V prípade, keď sa zmes voda/glycerol nahradí iba vodou, je možné po miešaní pozorovať tvorbu heterogénneho gélu. Rovnaký výsledok sa dosiahne (t. j. získanie tekutého roztoku) v prípade, že sa pridajú iba 2 ml vodného roztoku glycerolu.
Príklad 2
Postup podľa príkladu 1 sa opakuje s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa roztok glycerolu nahradí vodným roztokom glukózy obsahujúcim 35 % hmotnosti glukózy. Po manuálnom miešaní sa získa tekutý roztok.
Príklady 3 a 4
Postup podľa príkladu 1 sa opakuje s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa produkt Polysorbate nahradí rôznymi povrchovo aktívnymi činidlami, pričom získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Príklad Povrchovo aktívne Riediaca zmes Konzistencia č. činidlo
| 3 | Cremophor EL™ | voda-glycerol (64:36) | tekutá |
| 4 | Cremophor RH 40™ | voda-glycerol (64: 36) | tekutá |
| Cl | Cremophor EL™ | voda | zgélovatená |
| C2 | Cremophor RH 40™ | voda | zgélovatená |
Príklady 5 až 12
Postupuje sa za rovnakých podmienok ako v príklade 1, pričom sa však zmieša 1 g produktu Polysorbate 80 s 1 g riediacej zmesi uvedenej v nasledujúcej tabuľke, a potom sa pozoruje charakter získanej kvapalnej fázy.
Príklad Riediaca zmes Pomer Vzhľad
č. (% hmotnosti) prísad(y):Tween 80™ zmesi (% hmotnosti)
| 5 | voda glycerol | 62 glycerol 38 Tween 80™ | 27.5 72.5 | tekutý |
| 6 | voda sorbitol | 62 sorbitol 38 Tween 80™ | 27.5 72.5 | tekutý |
| 7 | voda PEG 200 | 62 PEG 200 38 Tween 80™ | 27.5 72.5 | tekutý |
| 8 | voda glukóza | 62 glukóza 38 Tween 80™ | 27.5 72.5 | tekutý |
| 9 | voda propylénglykol | 62 propylénglykol 38 Tween 80™ | 27.5 72.5 | tekutý |
| 10 | voda | 78 NaCl | 15,4 | tekutý |
| NaCl | 22 Tween 80™ | 84,6 | ||
| 11 | voda | 62 glycerol | 13,8 | tekutý |
| glycerol | 19 glukóza | 13,8 | ||
| glukóza | 19 Tween 80™ | 72,4 | ||
| 12 | voda | 62 glycerol | H,0 | tekutý |
| glycerol | 15,2 glukóza | 11,0 | ||
| glukóza | 15,2 NaCl | 5,5 | ||
| NaCl | 7,6 Tween 80™ | 72,5 |
Príklady 13 až 17
K roztoku 6 g produktu Polysorbate 80 sa pridá x g prísady a 4 ml vody a potom sa pozoruje tekutosť zmesi. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
| Príklad č. | Prísada | Vzhľad zmesi |
| 13 | benzylalkohol 0,5 g | tekutý |
| 14 | glycín 0,4 g | tekutý |
| 15 | glykol 1,90 g | tekutý |
| 16 | etanol 0,60 g | tekutý |
| 17 | glycerol 0,53 g etanol 0,53 g | tekutý |
Príklad 18
Porovnanie injikovateľnej kompozície podľa vynálezu a kompozícií podľa európskej prihlášky EP 253 738
Podľa európskej prihlášky EP 253 738 sa pripravili dva roztoky s Taxoterom™ ako účinnou látkou, pričom sa rešpektovala povaha a množstvo pomocných látok. Jeden roztok obsahuje Taxoter™ v koncentrácii, ktorá je rovnaká s koncentráciou v príklade 8 prihlášky EP 253 738: roztok A (2 mg/ml). Druhý roztok obsahuje Taxoter™ v koncentrácii zodpovedajúcej koncentrácii roztokov podľa vynálezu (po pridaní riediacej prísady): roztok B (10 mg/ml). Stabilita uvedených roztokov sa stanovila pri teplotách 4 a 25 °C.
1. Roztok A (2 mg/ml Taxoteru™)
K 0,80 g Taxoteru™ sa pridá 20 ml absolútneho etanolu. Táto zmes sa mieša počas 15 minút, pričom sa účinná látka ľahko rozpustí. Potom sa pridá 20 ml Cremophoru EL™ a roztok sa mieša ešte počas 5 minút. Ďalej sa pridá roztok chloridu sodného (360 ml, hustota NaCl: 1,008) a to po častiach, pričom sa roztok medzi jednotlivými prídavkami mieša. Získaný roztok sa potom rozdelí na vzorky s objemom 20 ml:
- 5 liekoviek obsahuje roztok, ktorý sa sfiltroval (fdtrácia na filtri Millex GV-0,22/pm) a konzervoval pri teplote 4 °C,
- 5 liekoviek obsahuje roztok, ktoiý nebol sfiltrovaný a konzervoval sa pri teplote 4 °C,
- 5 liekoviek obsahuje roztok, ktorý sa sfiltroval a konzervoval pri teplote 25 °C a
- 5 liekoviek obsahuje roztok, ktorý nebol sfiltrovaný a ktorý mal pred ukončením manipulácie mliečny vzhľad.
Po 30 minútach došlo v nefiltrovaných roztokoch (ktoré sa konzervovali pri teplote 4 alebo 25 °C) k úplnému vyzrážaniu a v sfiltrovaných roztokoch toto zrážanie začalo.
Záver
Roztok s koncentráciou 2 mg/ml podľa európskej prihlášky EP 253 738 je nestabilný. Tento roztok sa nemôže skladovať na komerčné účely a nemôže sa považovať za roztok, z ktorého je možné po určitom skladovacom čase pripraviť lekárskym personálom stabilný injikovateľný roztok. Súčasne treba zdôrazniť, že nízka koncentrácia účinnej látky (2 mg/ml) vyžaduje použitie veľkého množstva pomocnej látky (toxickej) v iniuznom roztoku, aby sa dosiahla terapeuticky účinná dávka v zásobníku infúznej kvapaliny.
2. Roztok B (10 mg/ml Taxoteru™)
Príprava roztoku sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako v prípade roztoku A, ale použitím:
- 4 g Taxoteru™,
- 20 ml absolútneho etanolu,
- 20 ml Vremophoru EL™ a
- 360 ml chloridu sodného.
Z roztoku sa začal ku koncu prídavku chloridu sodného vylučovať pevný podiel a pokus sa teda zastavil.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Injikovateľná kompozícia na prípravu infúzneho roztoku obsahujúca deriváty skupiny taxánov, majúca dva oddelené priestory, vyznačujúca sa tým, že je tvorená roztokom obsahujúcim menej ako 5 % etanolu, ktorý obsahuje derivát skupiny taxánov v povrchovo aktívnom činidle, ktoré je zvolené z množiny zahrnujúcej polysorbáty alebo ester-étery etylénoxidu a glyceridy mastných kyselín, a riediacou prísadou umožňujúcou zabrániť tvorbe zgélovatenej fázy, vytvorenej pri zmiešaní tohto roztoku s vodným roztokom, alebo rozbiť túto zgélovatenú fázu, pričom riediaca prísada je zvolená z množiny zahrnujúcej organické zlúčeniny s molekulovou hmotnosťou nižšou ako 200 alebo anorganické soli, pričom riediaca prísada je prítomná v množstve väčšom ako 6 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť povrchovo aktívneho činidla, a táto kompozícia je intermediámou kompozíciou na prípravu infúznych roztokov.
- 2. Injikovateľná kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa tým, že riediaca prísada je zvolená z množiny zahrnujúcej organické zlúčeniny obsahujúce hydroxylovú skupinu alebo amínovú skupinu.
- 3. Injikovateľná kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že riediaca prísada je zvolená z množiny zahrnujúcej glukózu, glycerol, sorbitol, manitol, glycín, polyetylénglykol, propylénglykol, benzylalkohol a etanol.
- 4. Injikovateľná kompozícia podľa nároku 1, v y značujúca sa tým, že riediacou prísadou je chlorid sodný.
- 5. Injikovateľná kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že derivátom skupiny taxánov je derivát všeobecného vzor- v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylová skupinu a R1 znamená /erc-butoxykarbonylaminoskupinu alebo benzoylaminoskupinu.
- 6. Injikovateľná kompozícia podľa nároku 5, v y z n a í u j ú c ä sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (I) R znamená acetylová skupinu a R1 znamená benzoylaminoskupinu.
- 7. Injikovateľná kompozícia podľa nároku 5, v y značujúca sa tým, že v zlúčenine všeobecného vzorca (1) R znamená atóm vodíka a R1 znamená terc-butoxykarbonylaminoskupinu.
- 8. Injikovateľná kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer riediacej prísady k povrchovo aktívnemu činidlu je vyšší ako 6 %, výhodne vyšší ako 15 %, vztiahnuté na hmotnosť povrchovo aktívneho činidla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9214501A FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
| PCT/FR1993/001166 WO1994012171A1 (fr) | 1992-12-02 | 1993-11-26 | Compositions injectables a base de derives des taxanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK72595A3 SK72595A3 (en) | 1995-11-08 |
| SK281558B6 true SK281558B6 (sk) | 2001-05-10 |
Family
ID=9436137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK725-95A SK281558B6 (sk) | 1992-12-02 | 1993-11-26 | Injikovateľná kompozícia na prípravu infúzneho roztoku obsahujúca deriváty skupiny taxánov |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5438072A (sk) |
| EP (1) | EP0671912B1 (sk) |
| JP (1) | JP3689791B2 (sk) |
| KR (1) | KR100330316B1 (sk) |
| CN (2) | CN1090170A (sk) |
| AT (1) | ATE190838T1 (sk) |
| AU (1) | AU691476B2 (sk) |
| CA (1) | CA2150576C (sk) |
| CZ (1) | CZ284080B6 (sk) |
| DE (2) | DE69328192T4 (sk) |
| DK (1) | DK0671912T3 (sk) |
| ES (1) | ES2145115T4 (sk) |
| FI (1) | FI113619B (sk) |
| FR (1) | FR2698543B1 (sk) |
| GE (1) | GEP19991856B (sk) |
| GR (1) | GR3032828T3 (sk) |
| HK (1) | HK1075197A1 (sk) |
| HU (1) | HU222833B1 (sk) |
| MX (1) | MX9306986A (sk) |
| NO (1) | NO314436B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ258150A (sk) |
| PL (1) | PL174334B1 (sk) |
| PT (1) | PT671912E (sk) |
| RU (1) | RU2144356C1 (sk) |
| SK (1) | SK281558B6 (sk) |
| TW (1) | TW271395B (sk) |
| WO (1) | WO1994012171A1 (sk) |
| YU (1) | YU49092B (sk) |
| ZA (1) | ZA938936B (sk) |
Families Citing this family (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ511762A (en) | 1993-07-19 | 2003-09-26 | Univ British Columbia | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| US5886026A (en) * | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| US5681846A (en) * | 1995-03-17 | 1997-10-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Extended stability formulations for paclitaxel |
| US6964946B1 (en) * | 1995-10-26 | 2005-11-15 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same |
| US6395770B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US6245805B1 (en) * | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| CA2240595A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Bijan Almassian | Taxane composition and method |
| KR100191446B1 (ko) * | 1996-05-02 | 1999-06-15 | 송영욱 | 파클리탁셀 함유 전신성 홍반성 낭창치료제 |
| NZ505584A (en) | 1996-05-24 | 2002-04-26 | Univ British Columbia | Delivery of a therapeutic agent to the smooth muscle cells of a body passageway via an adventia |
| KR100330373B1 (ko) * | 1996-05-28 | 2002-11-07 | 주식회사한국신약 | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| KR100358934B1 (ko) * | 1996-09-13 | 2003-01-29 | 주식회사한국신약 | 탁솔을함유한주사용약제조성물 |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| BR9713661A (pt) * | 1996-12-30 | 2000-10-24 | Battelle Memorial Institute | Formulação e método para o tratamento de neoplasmas por inalação |
| CN1177934C (zh) * | 1997-04-28 | 2004-12-01 | 阿文蒂斯药物股份有限公司 | 腺病毒介导的肿瘤内投送血管生成拮抗剂用于肿瘤的治疗 |
| CN1101677C (zh) * | 1997-05-30 | 2003-02-19 | 韩万愚 | 含有紫杉醇的药用注射溶液 |
| ATE226070T1 (de) * | 1997-05-30 | 2002-11-15 | Man Woo Han | Taxol enthaltende pharmazeutische injektionslösung |
| BE1011216A3 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-06-01 | Thissen En Abrege L T B Lab | Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition. |
| US5925776A (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-20 | Schein Pharmacetical, Inc. | Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof |
| GB9803448D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| US5922754A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel |
| US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
| FR2794771B1 (fr) | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| SI1229922T1 (sl) * | 1999-11-15 | 2008-04-30 | Pharma Mar Sa | Zdravljenje raka z aplidinom |
| JP2003521545A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-15 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 改良された溶解性を有するタキサン製剤 |
| KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| US6919370B2 (en) * | 2000-11-28 | 2005-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN1555253A (zh) * | 2001-09-13 | 2004-12-15 | ������ѧ�����о�Ժ | 化疗栓塞用紫杉醇的油性组合物、制剂及它们的制造方法 |
| EP1435991B1 (en) * | 2001-10-19 | 2008-10-15 | Pharma Mar, S.A. | Use of aplidine for the treatment of pancreatic cancer |
| US20040092428A1 (en) * | 2001-11-27 | 2004-05-13 | Hongming Chen | Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof |
| AU2003234670B2 (en) * | 2002-05-24 | 2010-06-10 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
| US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
| EP1534340B1 (en) | 2002-09-06 | 2011-11-16 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto |
| US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
| JP2007514472A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-06-07 | アンジオテック インターナショナル アーゲー | 軟組織移植片および瘢痕化抑制剤 |
| KR101203475B1 (ko) * | 2004-09-22 | 2012-11-21 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 신규 블록 공중합체, 미셀 제제물 및 이를 유효성분으로함유하는 항암제 |
| AU2005100176A4 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-07 | Gym Tv Pty Ltd | Garbage bin clip |
| JP2008543789A (ja) | 2005-06-17 | 2008-12-04 | ホスピラ オーストラリア ピーティーワイ エルティーディー | ドセタキセルの液体薬学的処方物 |
| GB0517092D0 (en) * | 2005-08-19 | 2005-09-28 | Novartis Ag | New compositions containing taxane derivatives |
| AR054215A1 (es) * | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
| BRPI0600194A (pt) | 2006-01-30 | 2007-10-23 | Quiral Quimica Do Brasil S A | composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas |
| CN101023940A (zh) * | 2006-02-20 | 2007-08-29 | 郝守祝 | 一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途 |
| US8323669B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
| RU2447095C2 (ru) | 2006-05-18 | 2012-04-10 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов |
| JP5548364B2 (ja) * | 2006-10-03 | 2014-07-16 | 日本化薬株式会社 | レゾルシノール誘導体の高分子結合体 |
| WO2008056596A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| US8188222B2 (en) | 2006-11-08 | 2012-05-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite |
| CA2674788A1 (en) | 2007-01-08 | 2008-07-17 | Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of He Alth And Human Services | Slco1b3 genotype |
| CZ200756A3 (cs) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Heaton, A. S. | Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| CN101244053B (zh) * | 2007-02-16 | 2010-12-08 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 以多西他赛为主组分的新的分散体系 |
| CN102014918A (zh) * | 2007-04-20 | 2011-04-13 | 太阳医药工业有限公司 | 由微量沉淀产生的药学组合物 |
| KR20100023862A (ko) * | 2007-06-22 | 2010-03-04 | 싸이도우스 엘엘씨. | 트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제 |
| CN101808651B (zh) | 2007-09-28 | 2013-03-27 | 日本化药株式会社 | 类固醇类的高分子结合物 |
| CN101396354B (zh) * | 2007-09-30 | 2010-12-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用 |
| WO2009047794A2 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-16 | Intas Pharmaceuticals Limited | Taxane derivative composition |
| AR063111A1 (es) * | 2007-10-03 | 2008-12-30 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de taxano |
| FR2922107B1 (fr) * | 2007-10-10 | 2010-02-26 | Aventis Pharma Sa | Nouvelles compositions a base de taxoides |
| JP5694782B2 (ja) | 2008-03-14 | 2015-04-01 | バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 肺癌、腺癌及び他の病状のための治療方法及び組成物 |
| JP5667886B2 (ja) | 2008-03-14 | 2015-02-12 | バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 癌患者の生存時間を増大させるための組成物及び化合物の使用方法 |
| US8920788B2 (en) * | 2008-03-18 | 2014-12-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of physiologically active substances |
| TWI675668B (zh) | 2008-03-18 | 2019-11-01 | 美商建南德克公司 | 抗ｈｅｒ２抗體-藥物結合物及化療劑之組合及使用方法 |
| US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| EP2331140B1 (en) | 2008-08-11 | 2018-07-04 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| MX2011009413A (es) | 2009-03-11 | 2011-10-21 | Ambit Biosciences Corp | Combinacion de una indazolilaminopirrolotriazina y taxano para tratamiento contra cancer. |
| EP2431403B1 (en) | 2009-05-15 | 2016-09-28 | Nipponkayaku Kabushikikaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
| US8476310B2 (en) | 2009-10-19 | 2013-07-02 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| US8912228B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| US20110092579A1 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel |
| US7772274B1 (en) | 2009-10-19 | 2010-08-10 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| US8541465B2 (en) * | 2009-10-19 | 2013-09-24 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid |
| MY164086A (en) | 2009-10-29 | 2017-11-30 | Aventis Pharma Sa | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| BR112012012210B8 (pt) * | 2009-11-23 | 2021-05-25 | Cerulean Pharma Inc | conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano |
| TW201129380A (en) | 2009-12-04 | 2011-09-01 | Genentech Inc | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1 |
| EP2519526B1 (en) | 2009-12-31 | 2014-03-26 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| CA2787714C (en) | 2010-01-22 | 2019-04-09 | Joaquin Pastor Fernandez | Inhibitors of pi3 kinase |
| JP2013519719A (ja) | 2010-02-18 | 2013-05-30 | セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ） | トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 |
| TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
| WO2011121317A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors |
| CA2798180A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| WO2012052745A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent |
| CA2816997A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| CN103857395A (zh) | 2011-04-01 | 2014-06-11 | 基因泰克公司 | Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法 |
| EP2524918A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors |
| ES2907071T3 (es) | 2011-05-19 | 2022-04-21 | Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio | Compuestos macrocíclicos como inhibidores de proteína quinasas |
| WO2012156999A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Manu Chaudhary | Ready to use docetaxel formulation |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| SI2753355T1 (sl) | 2011-09-08 | 2019-02-28 | New York University | Onkolitični virus herpesa simpleksa in njegove terapevtske uporabe |
| CA2847114C (en) | 2011-09-11 | 2018-08-21 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for manufacturing block copolymer |
| WO2013096455A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| WO2013130093A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Genentech, Inc. | Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds |
| WO2013177426A2 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer |
| AU2013273489B9 (en) | 2012-06-08 | 2018-08-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 Kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
| US20150285802A1 (en) | 2012-07-18 | 2015-10-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| US10238723B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-03-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| WO2015050844A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| CN110841074B (zh) | 2014-03-21 | 2023-07-18 | 艾伯维公司 | 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物 |
| US10350264B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-07-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating NCOA4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| WO2016205429A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| US10188626B2 (en) | 2015-11-03 | 2019-01-29 | Cipla Limited | Stabilized cabazitaxel formulations |
| SG10201914119TA (en) | 2016-06-08 | 2020-02-27 | Abbvie Inc | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| CA3027033A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| US20200002421A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-01-02 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| JP2019522643A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-15 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| CA3027103A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| WO2019047812A1 (zh) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 多西他赛共缀物的药物组合物及制备方法 |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
| US4507217A (en) * | 1983-03-07 | 1985-03-26 | Lipid Specialties, Inc. | Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
-
1992
- 1992-12-02 FR FR9214501A patent/FR2698543B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-29 CN CN93119653A patent/CN1090170A/zh active Pending
- 1993-10-29 CN CNB021472459A patent/CN1291713C/zh not_active Ceased
- 1993-11-09 MX MX9306986A patent/MX9306986A/es unknown
- 1993-11-22 US US08/155,543 patent/US5438072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 NZ NZ258150A patent/NZ258150A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 PT PT94900881T patent/PT671912E/pt unknown
- 1993-11-26 RU RU95113494A patent/RU2144356C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 HU HU9501596A patent/HU222833B1/hu active IP Right Maintenance
- 1993-11-26 AU AU55669/94A patent/AU691476B2/en not_active Expired
- 1993-11-26 ES ES94900881T patent/ES2145115T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 SK SK725-95A patent/SK281558B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 DE DE69328192T patent/DE69328192T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 JP JP50090394A patent/JP3689791B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 CZ CZ951421A patent/CZ284080B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 CA CA002150576A patent/CA2150576C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 PL PL93309197A patent/PL174334B1/pl unknown
- 1993-11-26 DE DE69328192A patent/DE69328192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 KR KR1019950702223A patent/KR100330316B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 WO PCT/FR1993/001166 patent/WO1994012171A1/fr active IP Right Grant
- 1993-11-26 AT AT94900881T patent/ATE190838T1/de active
- 1993-11-26 EP EP94900881A patent/EP0671912B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 DK DK94900881T patent/DK0671912T3/da active
- 1993-11-30 TW TW082110084A patent/TW271395B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 ZA ZA938936A patent/ZA938936B/xx unknown
- 1993-11-30 GE GEAP19931662A patent/GEP19991856B/en unknown
- 1993-12-01 YU YU74593A patent/YU49092B/sh unknown
-
1995
- 1995-05-31 NO NO19952151A patent/NO314436B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 FI FI952680A patent/FI113619B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-23 GR GR990401833T patent/GR3032828T3/el unknown
-
2005
- 2005-08-25 HK HK05107466A patent/HK1075197A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281558B6 (sk) | Injikovateľná kompozícia na prípravu infúzneho roztoku obsahujúca deriváty skupiny taxánov | |
| US5403858A (en) | New compositions containing taxane derivatives | |
| US5750561A (en) | Compositions containing taxane derivatives | |
| SK12993A3 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| CA2877909C (en) | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs | |
| JPH07505628A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| EA021059B1 (ru) | Фармацевтический состав | |
| US9375483B2 (en) | Stable liquid pharmaceutical composition containing piroxicam or its pharmaceutically acceptable salt and hyaluronic acid or its pharmaceutically acceptable salt and the manufacturing method thereof | |
| SK135696A3 (en) | Taxoides based pharmaceutical composition | |
| RO113303B1 (ro) | Solutie de piroxicam, cu stabilitate marita | |
| WO2011014541A1 (en) | Stable formulations of azacitidine | |
| RU2398578C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование | |
| EA016619B1 (ru) | Новые композиции на основе таксоидов | |
| JP3917820B2 (ja) | オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 | |
| JP2010526783A (ja) | 水性医薬組成物 | |
| PL203300B1 (pl) | Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego | |
| RU2481827C2 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава | |
| JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence contract registered or granted |
Free format text: EXCLUSIVE LICENCE Name of requester: MAY & BAKER LTD., WEST MALLING, KENT, GB Effective date: 20070101 Free format text: NON-EXCLUSIVE LICENCE Name of requester: SANOFI-AVENTIS PHARMA SLOVAKIA S.R.O., BRATISL, SK Effective date: 20100420 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20131126 |