DE3042332C2

DE3042332C2 -

Info

Publication number: DE3042332C2
Application number: DE3042332A
Authority: DE
Inventors: Takaaki Tokio/Tokyo Jp Ohkuma; Hiroshi Sayama Saitama Jp Ninomiya; Masaaki Ageo Saitama Jp Nakamura; Genichi Yono Saitama Jp Idzu
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1979-11-13
Filing date: 1980-11-10
Publication date: 1988-08-25
Also published as: US4323577A; JPS5671046A; DE3042332A1; FR2469178B1; ES8201419A1; JPS599539B2; FR2469178A1; GB2062467B; GB2062467A; CA1163199A; IT8050122A0; DK161186B; DK482180A; IT1147022B; DK161186C; ES496747A0

Description

Die Erfindung betrifft eine wäßrige Nitroglycerinlösung einer Konzentration von 0,1 bis 1 mg Nitroglycerin pro ml, die insbesondere für Infusionszwecke verwendbar ist.

Nitroglycerin, das bereits vor mehr als 100 Jahren als Arzneimittel gegen Angina pectoris eingesetzt wurde, ist auch heute noch ein wichtiges Arzneimittel für die Heilung bzw. Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie Angina pectoris, Herzasthma und Zerebralanämie, hervor gerufen durch lokale Angiospasmen. In der Regel wird dieses Arzneimittel zwar in Form einer Tablette verwendet, neuerdings hat jedoch seine Verwendung in Form einer Injektionslösung viel Aufmerksamkeit gefunden, da diese eine leichtere Kontrolle der Dosis erlaubt, ins besondere dann, wenn dieses Arzneimittel für die Behand lung bzw. Heilung des Herzinfarkts oder der Herzinsuffi zienz und für die hypotensive Anästhesie während einer chirurgischen Operation verwendet wird.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung wäßriger Nitroglycerininjektionslösungen bekannt (vgl. Ho-Leung Fung, "Am. J. Hosp. Pharm.", Band 53, 528 (1978)). Bekannt sind beispielsweise die folgenden Verfahren:

(1) Einer Lösung von Nitroglycerin in Äthanol oder Propylenglykol wird Wasser zugesetzt zur Herstellung einer wäßrigen Nitroglycerinlösung;
(2) Lactosepulver wird an Nitroglycerin adsorbiert und in Wasser gelöst;
(3) eine im Handel erhältliche Sublingualtablette von Nitroglycerin wird in Wasser gelöst und die unlöslichen Verunreinigungen werden durch Filtrieren entfernt; und
(4) Nitroglycerin wird direkt in Wasser gelöst.

Das vorstehend angegebene Verfahren (1) bringt jedoch eine Reihe von Nachteilen mit sich, die auf die Anwesenheit von Äthanol oder Propylenglykol zurückzuführen sind. Auf grund seiner Zersetzung, die durch ein solches organisches Lösungsmittel hervorgerufen wird, weist Nitroglycerin eine geringe Lagerbeständigkeit auf, so daß es schwierig ist, eine gute Qualität der Injektionslösung zu garantieren. Die Anwesenheit eines solchen Lösungsmittels kompliziert auch den Mechanismus, nach dem das Arzneimittel wirkt.

Auch die nach dem vorstehend angegebenen Verfahren (2) her gestellte Nitroglycerinlösung weist eine niedrige Lagerbe ständigkeit auf wegen der Anwesenheit von Lactose. Darüber hinaus ist es schwierig, eine Lactose zu beschaffen, die garantiert frei von jedem pyrogenen Material ist und eine Antigen-Wirkung hat, da die Lactose gemäß Japanese Pharma copoeia für die innere und äußere Anwendung und nicht für die Injektion bestimmt ist. Es ist daher schwierig, unter Verwendung irgendeiner im Handel erhältlichen Lactose eine Nitroglyerininjektionslösung herzustellen.

Auch das vorstehend angegebene Verfahren (3) ist nicht geeignet für die großtechnische Herstellung einer wäßrigen Nitroglycerininjektionslösung. Die Verwendung eines kommer ziellen Endproduktes als Ausgangsmaterial führt zu einer Erhöhung der Herstellungskosten. Es ist auch nicht möglich, die Anwesenheit einer oder mehrerer Komponenten in der Tablette, die für die Verwendung in einer Injektionslösung nicht zugelassen sind, auszuschließen; deshalb hat auch in diesem Falle die Nitroglycerinlösung eine geringe Lagerbe ständigkeit. Darüber hinaus ist es möglich, die Anwesen heit eines pyrogenen Materials in der Injektionslösung zuverlässig auszuschließen.

Im Gegensatz zu den vorgenannten Verfahren kann das Verfahren (4) zur Herstellung einer wäßrigen Injektions lösung angewendet werden, in der das Nitroglycerin eine zufriedenstellende Lagerbeständigkeit hat. Da Nitroglycerin aber eine hochexplosive Substanz ist, ist es unmöglich, sie dorthin zu transportieren, wo Arznei mittel hergestellt werden. Da Nitroglycerin in Wasser nicht leicht löslich ist, besteht darüber hinaus die Gefahr, daß es während seiner Auflösung explodiert, und es ist eine lange Zeit erforderlich für die vollständige Auflösung von Nitroglycerin in Wasser. Dadurch besteht die Möglichkeit, daß ein pyrogenes Material in die intravenöse Injektionslösung gelangt, was unter allen Umständen vermieden werden muß.

Das gilt auch für die aus "Drug Intelligence and Clinical Pharmacy", 13, Januar 1979, Seiten 14 bis 16, und "C.A.", Band 81 (1974), Nr. 126 760 p, bekannten wäßrigen Nitroglycerinlösungen, die geringe Mengen an einem organischen Lösungsmittel enthalten.

Aufgabe der Erfindung war es daher, eine wäßrige Nitroglycerinlösung zu finden, die während ihrer Herstellung leicht zu handhaben ist und eine gute Lager geständigkeit aufweist, so daß sie als wäßrige Injek tionslösung verwendet werden kann.

Es wurde nun gefunden, daß die Aufgabe erfindungsge mäß gelöst werden kann durch eine wäßrige Lösung, die neben Glycerin in einer bestimmten Konzentration mindestens einen Zuckeralkohol aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit in einer spezifischen Konzentration enthält.

Gegenstand der Erfindung ist eine wäßrige Nitroglycerin lösung einer Konzentration von 0,1 bis 1 mg Nitro glycerin pro ml Lösung, insbesondere für Infusions zwecke, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie 25 bis 150 mg eines Zuckeralkohols aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit pro ml Wasser enthält.

Die erfindungsgemäße wäßrige Nitroglycerinlösung läßt sich auf technisch einfache und wirtschaftliche Weise herstellen und weist eine gute Lagerbeständigkeit auf. Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung hat die wäßrige Nitroglycerinlösung einen pH-Wert von 3 bis 8, insbesondere von 3,5 bis 6.

Sie enthält vorzugsweise 0,25 bis 0,6 mg Nitroglycerin pro ml Wasser.

Den Zuckeralkohol enthält sie vorzugsweise in einer Menge von 40 bis 100 mg pro ml Wasser, wobei der besonders bevorzugte Zuckeralkohol Mannit ist.

Die erfindungsgemäße wäßrige Glycerinlösung wird haupt sächlich als wäßrige Injektionslösung verwendet.

Die erfindungsgemäß verwendeten Zuckeralkohole Sorbit, Mannit und/oder Xylit sind alle sehr sichere Substanzen, deren Verwendung für die Herstellung einer wäßrigen Injektionslösung amtlich zugelassen ist.

Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen wäßrigen Nitro glycerinlösung wird zuerst Nitroglycerin in einem hochflüch tigen organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol oder Aceton, gelöst unter Bildung einer Lösung, die 1 bis 10 Gew./Vol.-% Nitroglycerin enthält. Diese Lösung wird mit dem Pulver mindestens einer Substanz, die ausgewählt wird aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit, gleichmäßig gemischt. Die Mischung wird bei der Temperatur von 30 bis 60°C, vorzugsweise von 35 bis 50°C, getrocknet, um das organische Lösungsmittel zu verflüchtigen, wobei man ein Pulver erhält, das 0,05 bis 4 Gew.-% adsorbiertes Nitrogly cerin enthält. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wird unter Rühren portionsweise in Wasser gelöst, wobei man eine wäßrige Nitroglycerinlösung erhält. Der pH-Wert der Lösung kann je nach Bedarf eingestellt werden.

Die vorstehend beschriebene wäßrige Nitroglycerinlösung kann hergestellt werden, ohne daß irgendeine Explosions gefahr besteht, und sie behält ihre gute Stabilität über einen langen Zeitraum hinweg bei. Aus dieser wäßrigen Lösung kann eine Spritze (Injektion) hergestellt werden, indem die gesamte unlösliche Substanz durch Filtrieren dar aus entfernt wird und das Filtrat durch dreimaliges Erhitzen auf 80°C in einer Ampulle sterilisiert wird, oder durch Filtrieren durch ein Milliporenfilter vom GS-Typ oder dgl. und anschließendes Abfüllen in eine gefärbte Ampulle. Die Spritze (Injektion) kann direkt oder nach dem Mischen der selben mit einer Infusionslösung verwendet werden.

Nachfolgend werden Versuche beschrieben, welche die Langzeitstabilität der erfindungsgemäßen wäßrigen Nitroglycerin lösung zeigen und die ferner zeigen, daß bei dem oben genannten Pulver, das adsorbiertes Nitroglycerin enthält, keine Explosionsgefahr besteht.

Versuch 1 Test (1) zur Bestimmung der Lagerbeständigkeit wäßriger Nitroglycerinlösungen (Beschleunigungstest) 1. Herstellung von Probelösungen

Nach den in der folgenden Tabelle I angegebenen Vorschriften wurden Pulver hergestellt, die adsorbiertes Nitrogly cerin enthielten, unter Anwendung der in dem weiter unten folgenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Jedes Pulver wurde für die Verwendung in einer Spritze (Injektion) in destilliertem Wasser gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde in eine Ampulle abgefüllt, wobei man Proben 1 bis 3 der erfindungsgemäßen Lösung und Vergleichsproben 4 bis 9 erhielt. Gleichzeitig wurde Nitroglycerin direkt in ver schiedenen Arten von Lösungsmittel gelöst und jede auf diese Weise erhaltene Lösung wurde in eine Ampulle eingefüllt, wobei man die Vergleichsproben 10 bis 12 erhielt.

2. Testverfahren

Jede der wie vorstehend angegebenen hergestellten Proben wurde 10 Tage lang bei 79,6°C und 4 Tage lang bei 96,5°C gelagert. Dann wurde die in jeder Probe verbleibende Nitro glycerinmenge durch Flüssigchromatographie mit hoher Empfind lichkeit bestimmt.

3. Testergebnisse

Die dabei erhaltenen Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Wie aus der Tabelle I ersichtlich, enthielt die Vergleichsprobe 4 den maximalen Prozentsatz von 88,7% bzw. 67,7% restlichen Nitroglycerin in beiden Fällen, d. h. nach 10tägiger Lagerung bei 79,6°C bzw. 4tägiger Lagerung bei 96,5°C, was die unter Verwendung von Adsorbentien hergestellten Vergleichsproben anbetrifft. Es sei darauf hingewiesen, daß es unmöglich ist, Natrium ascorbat oder Harnstoff als Adsorbens zu verwenden, weil Nitroglycerin vollständig zersetzt wurde, wie die Ver gleichsproben 7 und 9 zeigen. Was die durch direktes Auf lösen von Nitroglycerin in einem Lösungsmittel ohne Zuhilfe nahme eines Adsorbens hergestellten Proben anbetrifft, so sei bemerkt, daß weder Äthanol noch Propylenglykol für die Verwendung als Lösungsmittel zur Herstellung einer Nitroglycerinlösung geeignet ist, weil Nitroglycerin bis zu einem großen Ausmaße zersetzt wurde, wie die Vergleichs proben 11 und 12 zeigen, die unter Verwendung von Äthanol bzw. Propylenglykol hergestellt worden waren, und die einen Prozentsatz an restlichem Nitroglycerin von 12,6% bzw. 64,8% aufweisen, nachdem sie 10 Tage lang bei 79,6°C gelagert worden waren.

Die unter Verwendung von Mannit, Sorbit und Xylit als Adsorbens hergestellten erfindungsgemäßen Proben wiesen einen Prozentsatz an restlichem Nitroglycerin von etwa 93 bis 94% bzw. von etwa 83% nach 10tägiger Lagerung bei 79,6°C bzw. 4tägiger Lagerung bei 96,5°C auf. Diese Prozentsätze sind jeweils vergleichbar mit den Prozentsätzen 95,2% und 83,0%, die bei der Probelösung erhalten wurden, die durch direkte Auflösung von Nitroglycerin in Wasser hergestellt worden war. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsge mäße wäßrige Nitroglycerinlösung eine hohe Lagerbeständig keit beibehält.

Tabelle I

Versuch 2 Test (2) zur Bestimmung der Lagerbeständigkeit wäßriger Nitroglycerinlösungen 1. Testverfahren

Die erfindungsgemäßen Proben 1 bis 3, wie sie in dem Ver such 1 verwendet worden waren, wurden jeweils 3 Monate lang und 8,5 Monate lang bei Raumtemperatur (25°C) gelagert und die in jeder Probe verbleibende Nitroglycerinmenge wurde durch Flüssigchromatographie mit hoher Empfindlichkeit bestimmt.

2. Testergebnisse

Die dabei erhaltenen Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Wie aus der vorstehenden Tabelle II hervorgeht, wiesen alle erfindungsgemäßen Proben einen Prozentsatz an restlichem Nitroglycerin von 99,7% auf, nachdem sie 8,5 Monate lang bei 25°C gelagert worden waren. Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße wäßrige Nitroglycerin lösung eine hohe Lagerbeständigkeit über einen langen Zeit raum hinweg beibehält, ohne daß eine merkliche Zersetzung des Nitroglycerins auftritt.

Versuch 3 Test zur Bestimmung der Stabilität des adsorbiertes Nitroglycerin enthaltenden Pulvers gegen Explosion 1. Herstellung der Proben

Nach den in dem folgenden Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurden erfindungsgemäße Probepulver hergestellt, die adsor biertes Nitroglycerin enthielten, unter Verwendung von (1) Mannit, (2) Sorbit und (3) Xylit als Adsorbens. Die Vergleichsprobe 4 wurde ohne Verwendung eines Adsorbens allein aus Nitroglycerin hergestellt.

2. Testverfahren

Unter Verwendung einer Gleit-Testvorrichtung mit einem Fall hammergewicht von 5 kg wurden Fallhammer-Empfindlichkeits tests durchgeführt.

3. Testergebnisse

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Wie aus der vorstehenden Tabelle III hervorgeht, wies die nur aus Nitroglycerin bestehende Vergleichsprobe die Empfind lichkeit 1 bis 2 auf und sie wurde bewertet als solche, die vollständig explodiert war, während alle erfindungsgemäßen Proben die Empfindlichkeit 3 bis 5 aufwiesen und als solche bewertet wurden, bei denen nur eine geringe Zersetzung aufgetreten war. Diese Ergebnisse zeigen, daß Nitroglycerin selbst zwar eine hochexplosive Substanz ist, daß das erfindungsgemäß verwendete Pulver, das adsorbiertes Nitro glycerin enthält, jedoch praktisch keine Explosionsgefahr mit sich bringt.

Die Proben wurden auch einem Reibungsempfindlichkeitstest und einem Explosionstest unterworfen. Die erfindungsgemäßen Proben waren gegenüber Reibung unempfindlich als Ergebnis des zuerstgenannten Tests und während des zuletztgenannten Tests trat keine Explosion auf, wie dies bei den Adsorbentien selbst der Fall war, die kein darin adsorbiertes Nitroglycerin enthielten.

Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäße wäßrige Nitroglycerinlösung eine gute Lagerbeständigkeit aufweist und auf industrieller Basis leicht herzustellen ist.

Die Herstellung erfindungsgemäßer wäßriger Nitroglycerinlösungen wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

0,2 kg Nitroglycerin wurden in 3,8 kg Äthanol gelöst zur Herstellung von 4 kg einer 5%igen Nitroglycerinlösung. Diese Lösung wurde mit 17,5 kg D-Mannit-Pulver gleichmäßig gemischt. Dann wurde das Pulver in einem Heißlufttrockner bei 40°C getrocknet, um das Äthanol zu verflüchtigen, wobei man 17,7 kg D-Mannit-Pulver erhielt, das darin adsor biertes Nitroglycerin enthielt. Dann wurden 386 kg destil liertes Wasser für die Verwendung in einer Spritze (Injektion) in eine Destillationskolonne mit einem Volumen von 1 t eingeführt und während das Wasser mit hoher Geschwin digkeit gerührt wurde, wurde das Nitroglycerin enthaltende Pulver über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde allmählich in dem destillierten Wasser gelöst, wobei man eine wäßrige Lösung erhielt, die pro mal etwa 0,5 mg Nitroglycerin enthielt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wies einen pH-Wert von 4,7 auf.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung einer wäßrigen Nitroglycerinlösung, wobei diesmal jedoch anstelle von D-Mannit D-Sorbit verwendet wurde. Die dabei erhaltene Lösung hatte einen pH-Wert von 4,3.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde erneut wiederholt zur Herstellung einer wäßrigen Nitroglycerinlösung, wobei diesmal anstelle von D-Mannit D-Xylit verwendet wurde. Die erhaltene Lösung wies einen pH-Wert von 4,3 auf.

Bezugsbeispiel 1

Die nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellte wäßrige Nitroglycerinlösung wurde durch Filtrieren durch ein Milli porenfilter vom GS-Typ mit einer Maschengröße von 0,22 µm sterilisiert. Etwa 10,6 ml der sterilisierten Lösung wurden in jede einer Reihe von braunen 10-ml-Ampullen eingeführt, wobei man eine Spritze (Injektion) erhielt, die pro Ampulle etwa 5 mg Nitroglycerin enthielt.

Claims

1. Wäßrige Nitroglycerinlösung einer Konzentration von 0,1 bis 1 mg Nitroglycerin pro ml Lösung, insbesondere für Infusionszwecke, dadurch gekennzeichnet, daß sie 25 bis 150 mg eines Zuckeralkohols aus der Gruppe Sorbit, Mannit und Xylit pro ml Wasser enthält.

2. Nitroglycerinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie einen pH-Wert von 3 bis 8 aufweist.

3. Nitroglycerinlösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Zuckeralkohol 40 bis 100 mg Mannit pro ml Wasser enthält.

4. Nitroglycerinlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,25 bis 0,6 mg Nitrogly cerin pro ml Wasser enthält.