DE69216251T2 - Substituierte aryl- und heteroaryl-phenyloxazolidinone - Google Patents
Substituierte aryl- und heteroaryl-phenyloxazolidinoneInfo
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue, als antibakterieile Mittel geeignete substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone.
- Die Oxazolidinone stellen eine Klasse oral aktiver, synthetischer antibakterieller Mittel dar. Es gibt auf dem einschlägigen Fachgebiet zahlreiche Veröffentlichungen, in denen die verschiedensten Oxazolidinonderivate beschrieben sind. So gibt es beispielsweise eine Reihe von Veröffentlichungen über 3-Phenyl-2-oxazolidinon-Verbindungen mit einem oder zwei Substituenten am Phenylring. Zu den Veröffentlichungen bezüglich eines einzigen Substituenten am Phenylring gehören die US-PS 4 948 801, 4 461 773, 4 340 606, 4 476 136, 4 250 318 und 4 128 654 sowie das Reissue-Patent 29 607. Weitere Hinweise auf 3-[(monosubstituiertes)Phenyl]-2-oxazolidinone finden sich in der EP-Veröffentlichung 0 312 000, bei Gregory und Mitarbeitern in "J. Med. Chem.", 32:1673 (1989), bei Gregory und Mitarbeitern in "J. Med. Chem.", 33:2569 (1990) und Wang und Mitarbeitern in "Tetrahedron", 45:1323 (1989). Verbindungen dieser Art beinhalten auch das antibakterielle Mittel DuP721.
- 3-[(disubstituiertes oder mit einem Ring verschmolzenes)Phenyl]-2-oxazolidinone werden in den US-PS 4 977 173, 4 921 869 und 4 801 600, in den EP-Veröffentlichungen 0 316 594, 0 184 170 und 0 127 902 sowie in den PCT-Anmeldungen PCT/US89/03548 und PCT/US90/06220 beschrieben.
- Wir haben nun 3-[(di- und trisubstituiertes)Phenyl)-2- oxazolidinone aufgefunden, die als antibakterielle Mittel wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen aus Oxazolidinonen mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe in p- Stellung des 3-Phenylrings und (einem) weiteren Substituenten in m-Stellung des Phenylrings mit Resten mit Elektronen abziehender Wirkung. Diese Verbindungen sind in überraschender Weise als antibakterielle Mittel wirksam, da frühere Arbeiten von Gregory und Mitarbeitern (vgl. "J. Med. Chem.", 33:2569 (1990)) vermuten lassen, daß Verbindungen mit solchen Resten in p-Stellung des Phenylrings weniger wirksame antibakterielle Mittel darstellen.
- Die Synthese von 3-Phenyl-2-oxazolidinonen und deren Derivaten ist bekannt. Infolge der Natur der Reste sind jedoch die erfindungsgemäßen substituierten Phenyle schwierig zu synthetisieren. Somit offenbaren wir auch ein Verfahren, nach dem die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können.
- Die folgenden Literaturstellen beschreiben 3-Phenyl-2- oxazolidinone mit einem einzigen Substituenten am Phenylring:
- Die US-PS 4 948 801 beschreibt 3-[(Aryl- und Heteroaryl)phenyl]-2-oxazolidinone mit antibakterieller Wirkung.
- Die US-PS 4 476 136 beschreibt 3-[(p-arylalkyl-, arylalkenyl- und arylacetylenisch substituiertes)Phenyl]-5-(aminomethyl)-2-oxazolidinone mit antibakterieller Wirksamkeit.
- Die US-PS 4 461 773 beschreibt substituierte 3-Phenyl-5- (hydroxymethyl)-2-oxazolidinone mit antibakterieller Wirksamkeit.
- Die US-PS 4 340 606 beschreibt substituierte 3-[(p-Alkylsulfonyl)phenyl]-5-(hydroxymethyl)- oder (acyloxymethyl)-2- oxazolidinone mit antibakterieller Wirksamkeit bei Säugetieren.
- Die US-PS 4 250 318 beschreibt substituierte 3-Phenyl-4- (hydroxymethyl)-2-oxazolidinone mit Einsetzbarkeit als Antidepressiva.
- Die US-PS 4 128 654 beschreibt substituierte 3-Phenyl-5- (halomethyl)-2-oxazolidinone, die sich zur Bekämpfung von Pilz- und Bakterienkrankheiten von Pflanzen eignen.
- Das US-Reissue-Patent 29 607 beschreibt substituierte 3- Phenyl-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinone mit antidepressiver, tranquilierender und sedativer Brauchbarkeit.
- Die BE-PS 892 270 beschreibt die 3-[(arylalkyl-, arylalkenyl- oder arylacetylenisch substituiertes)Phenyl]-5- (aminomethyl)-2-oxazolidinone entsprechend der US-PS 4 476 136 (s. oben).
- Die Europäische Patentveröffentlichung 0 352 781 beschreibt aryl- und heteroarylsubstituierte 3-Phenyl-3-oxazolidinone entsprechend der US-PS 4 948 801 (s. oben).
- Die europäische Patentveröffentlichung 0 312 000 (vgl. Chemical Abstracts 89-116142/16) beschreibt phenylmethyl- und pyridinylmethylsubstituierte 3-Phenyl-2-oxazolidinone.
- W.A. Gregory und Mitarbeiter ("J. Med. Chem.", 33:2569 (1990) und "J. Med. Chem.", 32:1673 (1989)), C.J. Wang und Mitarbeiter ("Tetrahedron", 45:1323 (1989)) und A.M. Slee und Mitarbeiter ("Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 1791 (1987)) sind weitere neuere Veröffentlichungen betreffend 3-[(p-substituiertes)Phenyl]-2-oxazolidinone.
- Die genannten Literaturstellen beschreiben die erfindungsgemäßen 3-[(di- oder trisubstituiertes)Phenyl]-2-oxazolidinone nicht.
- Die folgenden Literaturstellen beschreiben 3-[(disubstituiertes)Phenyl]- oder 3-[(einen ankondensierten Ring aufweisendes)Phenyl]-2-oxazolidinone.
- Die US-PS 4 977 173 beschreibt 3-Phenyl-2-oxazolidinone mit einem Lactam in p-Stellung und einem Fluor in m-Stellung des Phenylrings (Formel XIII). Die 3-[(di- oder trisubstituiertes)Phenyl]-2-oxazolidinone der vorliegenden Erfindung besitzen jedoch einen aromatischen Ring in p-Stellung.
- Die US-PS 4 921 869 und 4 801 600 beschreiben 6'-Indolinyl- oder Alkanonoxazolidinone, bei denen sich der Indolinylstickstoff in meta-Stellung zum Oxazolidinonstickstoff befindet.
- Die US-PS 4 705 799 beschreibt substituierte Aminomethyloxooxazolidinylbenzolderivate einschließlich von Sulfiden, Sulfoxiden, Sulfonen und Sulfonamiden, die antibakteriell wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch in p-Stellung des Phenylrings aryl- oder heteroarylsubstituiert.
- Die europäische Patentveröffentlichung 0 316 594 beschreibt substituierte 3-(Styryl)-2-oxazolidinone entsprechend der US-PS 4 977 173 (s. oben).
- Die europäischen Patentveröffentlichungen 0 184 170 und 127 902 entsprechen der zuvor diskutierten US-PS 4 705 799.
- Die PCT/US89/03548 und PCT/US90/06220 beschreiben 3- [(einen ankondensierten Ring aufweisendes)Phenyl]-2-oxazolidinone mit der Eignung als antibakterielle Mittel.
- Die genannten Literaturstellen beschreiben die erfindungsgemäßen 3-[(di- oder trisubstituiertes)Phenyl]-2-oxazolidinone nicht.
- Beschrieben werden substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone der Formel (XII)
- worin
- (I) R&sub1; ausgewählt ist aus
- (a) -H,
- (b) -F,
- (c) -Cl,
- (d) -CF&sub3; und
- (f) -OCH&sub3;;
- (II) R&sub3; ausgewählt ist aus
- (a) Phenyl,
- (b) Pyridyl,
- (c) Pyrazinyl, (d) Pyridazinyl, (e) Pyrimidinyl,
- (f) 1,2,3-, (g) 1,2,4-, (h) 1,2,5-Triazinyl,
- (i) Chinolinyl, (j) Isochinolinyl,
- (k) Chinoxalinyl, (l) Chinazolinyl,
- (m) Phthalazinyl, (n) Cinnolinyl,
- (o) Naphthyridinyl,
- (p) Indolyl, wobei der Stickstoff gegebenenfalls durch R&sub5;&submin;&sub1; substituiert ist und R&sub5;&submin;&sub1; für -H, gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
- C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl oder
- -C(O)R&sub5;&submin;&sub2; mit R&sub5;&submin;&sub2; gleich -H,
- gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogensubstituiertem Phenyl, steht,
- (q) Pyrrolopyridinyl, wobei der gesättigte Stickstoff mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung sub-stituiert ist,
- (r) Furanopyridinyl, (s) Thienopyridinyl,
- (t) Benzothiazolyl, (u) Benzoxazolyl,
- (v) Imidazolyl, wobei der gesättigte Stickstoff mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung substituiert ist,
- (w) Pyrazolyl, wobei der gesättigte Stickstoff mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung substituiert ist,
- (x) Thiazolyl, (y) Isothiazolyl,
- (z) Oxazolyl, (aa) Isoxazolyl,
- (bb) Pyrroyl, wobei der Stickstoff mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung substituiert ist,
- (cc) Furanyl, (dd) Thiophenyl,
- wobei die Substituenten (a)-(dd) gegebenenfalls mit X und Y substituiert sind,
- (ee) 1,2,3-, (ff) 1,2,4-Triazolyl, wobei der gesättigte Stickstoff mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung substituiert ist,
- wobei die Substituenten (ee) und (ff) gegebenenfalls mit X substituiert sind;
- (III) Y beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus
- (a) -H,
- (b) -Fl, (c) -Cl, (d) -Br, (e) -I,
- (f) -R&sub3;&submin;&sub1;, (g) -OR&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; gleich H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder
- (h) -NO&sub2;;
- (IV) X beim jeweiligen Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt ist aus
- (a) -H,
- (b) C&sub1;-C&sub8; Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen(e),
- -OH,
- =O mit Ausnahme der α-Stellung,
- -S(O)nR3-2 mit R3-2 gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl oder
- -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4;, wobei R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; gleich oder verschieden sein können und für -H, C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl, -(CH&sub2;)tCHOR&sub3;&submin;&sub5;, -(CH&sub2;)tNR&sub3;&submin;&sub6;R&sub3;&submin;&sub7; stehen oder zusammen
- -(CH&sub2;)O(CH&sub2;)- bilden,
- -(CH&sub2;)tCH(CO)R&sub3;&submin;&sub8; oder -(CH&sub2;)N(R&sub3;&submin;&sub8;)(CH&sub2;)&sub2;- mit R&sub3;&submin;&sub5; gleich -H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder R&sub3;&submin;&sub6; und R&sub3;&submin;&sub7; in gleicher oder verschiedener Bedeutung gleich -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder zusammen gleich -(CH&sub2;)r-,
- (c) C&sub2;-C&sub5; Alkenyl,
- (d) C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl,
- (e) -OR&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- (f) -CN,
- (g) -S-(O)n-R&sub3;&submin;&sub8;, mit R&sub3;&submin;&sub8; gleich
- C&sub1;-C&sub4; Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen(e), -OH, -CN, -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung, oder -CO&sub2;R&sub3;&submin;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- C&sub2;-C&sub4; Alkenyl,
- -NR&sub3;&submin;&sub9;R&sub3;&submin;&sub1;&sub0; mit R&sub3;&submin;&sub9; gleich -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl und R&sub3;&submin;&sub1;&sub0; gleich -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkenyl, C&sub3;-C&sub4; Cycloalkyl, -OR&sub3;&submin;&sub5; oder -NR&sub3;&submin;&sub6;R&sub3;&submin;&sub7; mit R&sub3;&submin;&sub5;, R&sub3;&submin;&sub6; und R&sub3;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- -N&sub3;,
- -NHC(O)R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen(e),
- (h) -S(O)&sub2;-N=S(O)pR&sub3;&submin;&sub1;&sub4;R&sub3;&submin;&sub1;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub4; und R&sub3;&submin;&sub1;&sub5; in gleicher oder verschiedener Bedeutung gleich C&sub1;-C&sub2; Alkyl oder zusammen -(CH&sub2;)q-,
- (i) -S-C(O)-R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- (j) Tetrazolyl,
- (k) -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- (l) -N(R&sub3;&submin;&sub3;)COR&sub3;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- (m) -N(R&sub3;&submin;&sub3;)S(O)nR&sub3;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- (n) -CONR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- (o) -C(O)R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; gleich
- -H,
- C&sub1;-C&sub8; Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogen(e),
- C&sub1;-C&sub4; Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch -OR&sub3;&submin;&sub5;, -OC(O)R&sub3;&submin;&sub5;, -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4;, -S(O)nR&sub3;&submin;&sub1;&sub7;, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl oder
- C&sub2;-C&sub5; Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch -CHO oder CO&sub2;R&sub3;&submin;&sub5;, mit R&sub3;&submin;&sub3;, R&sub3;&submin;&sub4; und R&sub3;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub3;&submin;&sub1;&sub7; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl,
- (p) -C(=NR&sub3;&submin;&sub1;&sub8;)R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub3;&submin;&sub1;&sub8; gleich -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4;, -OR&sub3;&submin;&sub3; oder -NHC(O)R&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- (q) -CR&sub3;&submin;&sub1;&sub6;(OR&sub3;&submin;&sub1;&sub9;)OR&sub3;&submin;&sub2;&sub0; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub3;&submin;&sub1;&sub9; und R&sub3;&submin;&sub2;&sub0; in gleicher oder verschiedener Bedeutung gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder zusammen -(CH&sub2;)m-,
- mit R&sub3;&submin;&sub3;, R&sub3;&submin;&sub4;, R&sub3;&submin;&sub5;, R&sub3;&submin;&sub9; und R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub3;&submin;&sub2;&sub1; gleich R&sub3;&submin;&sub4; oder -NR&sub3;&submin;&sub4;R&sub3;&submin;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub4; und R&sub3;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
- m = 2 oder 3,
- n = 0, 1 oder 2,
- p = 0 oder 1,
- q = 3, 4 oder 5,
- t = 1, 2 oder 3;
- (V) R&sub4; ausgewählt ist aus
- (a) -H,
- (b) C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Cl,
- (c) C&sub3;-C&sub1;&sub2; Cycloalkyl,
- (d) C&sub5;-C&sub1;&sub2; Alkenyl mit einer Doppelbindung,
- (e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 -OH, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, -NO&sub2;, -F, -Cl, -Er, -COOH und -SO&sub3;H, -N(R&sub4;&submin;&sub1;)(R&sub4;&submin;&sub2;) mit R&sub4;&submin;&sub1; und R&sub4;&submin;&sub2; in gleicher oder verschiedener Bedeutung gleich -H oder C&sub1;-C&sub5; Alkyl,
- (f) Furanyl,
- (g) Tetrahydrofuranyl,
- (h) 2-Thiophen,
- (i) Pyrrolidinyl,
- (j) Pyridinyl,
- (k) -O-R&sub4;&submin;&sub3; mit R&sub4;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
- (l) -NH&sub2;,
- (m) -NHR&sub4;&submin;&sub4; mit R&sub4;&submin;&sub4; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder Phenyl,
- (n) -NR&sub4;&submin;&sub4;R&sub4;&submin;&sub5; mit R&sub4;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub4;&submin;&sub5; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder R&sub4;&submin;&sub4; und R&sub4;&submin;&sub5; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom gleich einem gesättigten, ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen C&sub5;-C&sub7;-Ring, der -O- umfaßt (Morpholin),
- (o) -CH&sub2;-OH oder
- (p) -CH&sub2;-OR&sub4;&submin;&sub6; mit R&sub4;&submin;&sub6; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder -CO-R&sub4;&submin;&sub7; mit R&sub4;&submin;&sub7; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl,
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
- Insbesondere offenbart die Erfindung Verbindungen der Formel (XII) mit R&sub3; gleich einem gegebenenfalls durch -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4; substituierten Pyridyl- oder Phenylring.
- Von besonderem Interesse sind die Verbindungen (±)-5- (Acetamidomethyl)-3-[4-(3-pyridyl)-3,5-difluorophenyl]-2-oxazolidinon und (±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-pyridyl)-3,5- difluorophenyl]-2-oxazolidinon.
- Gegenstand der weiteren Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XII) durch:
- (a) Umwandeln eines substituierten Anilins in ein Stabase derivat,
- (b) Behandeln des Stabasederivats zur Bildung eines aryl- oder heteroarylsubstituierten Anilins und
- (c) Umwandeln des aryl- oder heteroarylsubstituierten Anilins in ein aryl- oder heteroarylsubstituiertes Phenyloxazolidinon.
- Diese Ausführungsform der Erfindung betreffend wird insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XII) beschrieben, bei welchem die Stufe (b) eine Behandlung des Stabasederivats mit einem geeigneten Alkyl- oder Aryllithium zur Bildung eines lithiierten Derivats, Transmetallisierung mit einer geeigneten elektrophilen Metallspezies, Addition eines geeigneten Aryl- oder Heteroarylhalogenids oder -sulfonatvorläufers in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators zur Bildung eines geschützten Aryl- oder Heteroarylanilins und Entfernung der Stabaseschutzgruppe mit wäßriger Mineralsäure umfaßt.
- Diese Ausführungsform der Erfindung betreffend ist von besonderem Interesse ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XII), bei welchem die Stufe (b) als Eintopfreaktionsfolge umfassend die Entprotonisierung des Stabasederivats mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran zur Bildung eines lithuerten Derivats, die Transmetallisierung mit Zinkchlorid, die Addition eines Aryl- oder Heteroarylbromids, -jodids, -triflats oder Fluorsulfonats in Gegenwart eines Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-Katalysators zur Bildung eines geschützten Aryl- oder Heteroarylanilins und Entschützung mit wäßriger Salzsäure durchgeführt wird.
- Gegenstand einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonjodids durch Umsetzen einer Carbobenzyloxyallylverbindung in Gegenwart eines Überschusses an Pyridin und Jod, wobei der Überschuß Mengen im Bereich von 2 - 20 Moläquivalenten entspricht.
- Diesen Aspekt der Erfindung betreffend ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonjodids durch Umsetzen einer Carbobenzyloxyallylverbindung in Gegenwart eines Überschusses an Pyridin und Jod, bei dem der Überschuß im Bereich von 5 - 15 Moläquivalenten liegt, von Interesse.
- Diese Ausführungsform der Erfindung betreffend ist ferner insbesondere von Interesse ein Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonjodids durch Umsetzen einer Carbobenzyloxyallylverbindung in Gegenwart eines Überschusses an Pyridin und Jod, wobei der Überschuß im Bereich von 8 - 10 Moläquivalenten liegt.
- Zweckmäßigerweise steht R&sub1; für -F oder -CF&sub3;, vorzugsweise für -F.
- Zweckmäßigerweise steht R&sub3; für Phenyl oder Pyridyl, vorzugsweise für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl.
- Zweckmäßigerweise steht X für -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4;, vorzugsweise für -H.
- Zweckmäßigerweise steht Y für -H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl, vorzugsweise für -H.
- Zweckmäßigerweise steht R&sub4; für eine gegebenenfalls durch mit gegebenenfalls 1- bis 3fach halogensubstituiertes C&sub1;-C&sub5;- Alkyl substituierte Acylgruppe, C&sub3;-C&sub5; Cycloalkyl, -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4; und -O-R&sub3;&submin;&sub3;, vorzugsweise für -CH&sub3;
- Vorzugsweise steht R&sub5; für C&sub1;-C&sub4; Alkyl.
- Die Strukturen der durch R&sub3; (I-XII) dargestellten Aryl- und Heteroarylgruppen sind in Tafel C gezeigt. Die Strukturen (o) (Naphthyridinyl), (q) (Pyrrolopyridinyl), (r) (Furanopyridinyl) und (s) (Thienopyridinyl) zeigen das stickstoffhaltige Heteroaryl mit Z abgekürzt. Dabei steht Z für ein ungesättigtes, 4-atomiges Verbindungsglied mit einem Stickstoff und drei Kohlenstoffen. Auf diese Weise wird jede der vier möglichen Stellungen für den Heteroarylstickstoff durch die Strukturen (o), (q), (r) und (s) umfaßt.
- Die erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) eignen sich als antibakterielle Mittel zur Behandlung von durch gram-positive und anaerobe Parasiten bei Säugetieren hervorgerufenen Infektionen. Mit den erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinonen (XII) werden vorzugsweise Menschen und Warmblüter, wie Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Hunde, Katzen u.dgl. behandelt.
- Die erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) eignen sich ferner zur Behandlung von mit mindestens einem Mycobacterium spp. infizierten Patienten. Von besonderem Interesse sind die erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) zur Behandlung von mit M. tuberculosis und M. avium infizierten Patienten.
- Die erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) lassen sich in ähnlicher Art und Weise und in ähnlichen Dosierformen verabreichen, wie die zuvor beschriebenen bekannten Phenyloxazolidinone. So kann die Verabreichung entweder parenteral (IV, IM, SQ) oder oral erfolgen. Die tägliche Dosis beträgt etwa 3 bis etwa 30 mg/kg. Die Dosis kann vorzugsweise unterteilt und 2- bis 4mal täglich verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg sowie die spezielle Dosierform entweder für die parenterale oder orale Verabreichung hängen von den speziellen Tatumständen einschließlich der Natur der Infektion und des Zustands des Patienten ab. Die üblichen pharmazeutischen Verabreichungsformen zur parenteralen (Lösung, Suspension in Öl) und oralen (Tabletten, Kapsel, Sirup, Suspension u.dgl.) Verabreichung sind dem Fachmann bekannt. Bezüglich der Benutzung solcher Dosierformen für die aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) gibt es nichts Ungewöhnliches. Die genaue Dosis der zu verabreichenden aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII), die Häufigkeit der Verabreichung, der Verabreichungsweg und die Dosierform hängen von einer Reihe von dem Fachmann bekannten Faktoren einschließlich des Alters, Gewichts, Geschlechts, des allgemeinen physikalischen Zustands des Patienten, der Natur der Infektion (insbesondere des beteiligten Mikroorganismus, seiner Virulenz, des Ausmaßes der Infektion), sonstiger medizinischer Probleme des Patienten u.dgl. ab. Darüber weiß der infektiöse Erkrankungen behandelnde Arzt Bescheid.
- Die aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) können entweder alleine oder in Verbindung mit sonstigen dem Arzt bekannten antibakteriellen Mitteln verabreicht werden. Weiterhin können die aryl- und heteroarylsubstituier ten Phenyloxazolidinone (XII) in dem Arzt bekannter Weise in Verbindung mit nichtantibakteriellen Mitteln zum Einsatz gelangen.
- Geeignete pharmazeutische Salze sind die Säureadditionssalze bei Anwesenheit einer basischen Gruppe, wie dies bei der bevorzugten Pyridylgruppe der Fall ist. Zu den Säureadditionssalzen gehören solche von Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure u.dgl., von organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, von organischen Carbonsäuren, z.B. Aminosäuren, und von Kohlenhydratsäuren, z.B. Glucon- und Galacturonsäure, u.dgl.. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß unter die erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) auch die geeigneten N-Oxide von R&sub3;-Heteroarylen und -tert.-aminosubstituierten Arylen fallen.
- Die pharmazeutisch aktiven erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) werden - wie hier kurz und später in den Beispielen detaillierter beschrieben - hergestellt. Das Reaktionsschema A beschreibt die Synthese der aryl- und heteroarylsubstituierten Anilin (VI)- Verbindungen. Hier und in den sonstigen Reaktionsschemata steht R&sub2; für F.
- Diese Anilinverbindungen (VI) werden dann nach bekannten oder für den Fachmann ohne weiteres verfügbaren Maßnahmen weiterreagieren gelassen. Diese Folgemaßnahmen entsprechen in etwa den aus der US-PS 4 705 799, den PCT-Anmeldungen PCT/US90/06220 und PCT/US89/03548 sowie W.A. Gregory und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.", 32:1673 (1989) bekannten Maßnahmen. Auf die genannten Literaturstellen wird hierin Bezug genommen. Die Cardillo-Ohno-Reaktion wird in "Tetrahedron", 43:2505 (1979) und "Tetrahedron Lett.", 28:3123 (1987) beschrieben. Auf beide Literaturstellen wird hierin Bezug genommen.
- Das Reaktionsschema A belegt ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Aniline. Die Ausgangsverbindung ist ein mono- oder disubstituiertes Anilin (I). Diese Ausgangsmaterialien sind von einer Reihe von Lieferanten verfügbar. Ein derartiger Lieferant ist Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Andererseits sind die Aniline (I) in der chemischen Literatur bekannt und können von Fachleuten ohne Schwierigkeiten hergestellt werden. Das substituierte Anilin (I) wird mit n-Butyllithium und 1,2-Bis(chlordimethylsilyl)ethan zur Bildung des Stabase (SB)-Derivats (II) behandelt. Das SB-Derivat (II) wird in einer Eintopfreaktionsfolge zu dem rohen aryl- und heteroarylsubstituierten Anilin (VI) umgewandelt. Bei dieser Reaktionsfolge erfolgt eine langsame Zugabe von n-Butyllithium zu (II), wobei das Aryllithium (III) erhalten wird. Das Aryllithium (III) wird mit wasserfreiem Zinkchlorid in Tetrahydrofuran (THF) zu einem Organozinkderivat (IV) transmetallisiert. Andererseits kann die Transmetallisierung auch mit Trimethylborat unter Bildung der entsprechenden Borsäure oder mit Tributylzinnchlorid unter Bildung des entsprechenden Stannans erfolgen. Diese "Körper" reagieren in analoger Weise zu demjenigen des Organozinkderivats (IV). Der Zusatz des geeigneten Aryl- oder Heteroaryljodids, -bromids, -trifluormethansulfonats (Triflats) oder Fluorsulfonats und eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, unter anschließendem Erwärmen auf Rückflußtemperatur liefert das Kopplungsprodukt (V). Die Reaktion wird mit wäßriger Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, gestoppt, wobei das aryl- und heteroarylsubstituierte Anilin (VI) erhalten wird. Das Produkt (VI) kann dann nach üblichen bekannten chromatographischen Techniken weiter gereinigt werden. Andererseits kann die chromatographische Reinigung auch bis zur Anbringung der Carbobenzoxygruppe verschoben werden.
- Die restlichen Syntheseschritte, die zu den erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinonen (XII) führen, sind im Reaktionsschema B dargestellt. Sie folgen im wesentlichen den Maßnahmen gemäß der US-PS 4 705 799, den PCT-Anmeldungen PCT/US90/06220 und PCT/US89/03548 und W.A. Gregory und Mitarbeitern in "J. Med. Chem.", 32:1673 (1989). Kurz gesagt, wird das Anilin (VI) in Gegenwart einer Base und von THF in das Carbobenzoxyderivat (VII) umgewandelt. Die Alkylierung von (VII) mit Allylhalogenid, vorzugsweise -bromid, liefert das allylierte Produkt (VIII). Dieses Zwischenprodukt (VIII) wird einer modifizierten Cardillo-Ohno- Jodcyclocarbamatbildungsreaktion unterworfen. Hierbei wird zur leichteren Bildung des Oxazolidinonjodids (VII) in Kombination mit dem Jod ein Überschuß an Pyridin zugegeben. Die von Cardillo-Ohno beschriebene Jodcyclocarbamatbildungsreaktion erfordert 2 bis 3 Äquivalente Jod (J&sub2;). Bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen wird eine solche Menge Pyridin und Jod zugesetzt, daß von jeder Verbindung 2 - 20 Moläquivalente erreicht werden. Zweckmäßigerweise sollten 5 - 15, vorzugsweise 8 - 10 Äquivalente eingesetzt werden. Darüber hinaus hat es sich gezeigt, daß dieses Verfahren bei Reaktionen, bei denen eine Bildung von Benzyljodid erfolgt und das hierbei gebildete Produkt bei der Reaktion um das Substrat und/oder Produkt unter Bildung unerwünschter benzylierter Produkte konkurriert, anwendbar ist. Dieses Verfahren eignet sich dann zur Ausbeuteverbesserung, da vermutlich das überschüssige Pyridin das Benzyljodid einfängt und dadurch dessen Konkurrenzreaktion hemmt. Bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein Überschuß an Pyridin benötigt. Wenn das Pyridin aus dem Reaktionsgemisch weggelassen wird, lassen sich praktisch keine erfindungsgemäßen Verbindungen gewinnen.
- Nach Bildung des Jodids (IX) kann dieses nach üblichen chromatographischen Maßnahmen gereinigt werden. Dies ist jedoch nicht erforderlich, da das Jodid (IX) durch Behandeln mit Natriumazid in Gegenwart von DMF direkt in das entsprechende Azid (X) umgewandelt werden kann. Die Reduktion von (X) in Gegenwart von Wasserstoff, Methanol oder Ethylacetat und eines Palladiumkatalysators liefert das Amin (XI). Bei der Acetylierung des Amins (XI) erhält man die erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII).
- Die erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII) enthalten mindestens ein chirales Zentrum. Für den Fachmann ist es selbstverständlich, daß bei Anwesenheit eines chiralen Zentrums die Verbindung als eines von zwei möglichen optischen Isomeren [(R) und (S)-Enantiomeren] oder als racemisches Gemisch beider existieren kann. Beide einzelnen (R)- und (S)-Entaniomeren sowie deren Mischungen fallen unter die erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinone (XII). Im Falle der Anwesenheit eines zweiten chiralen Zentrums in den erfindungsgemäßen aryl- und heteroarylsubstituierten Phenyloxazolidinonen (XII) fallen auch die erhaltenen Diastereomeren in racemisch und enantiomer angereicherten Formen unter die erfindungsgemäßen Verbindungen (XII).
- Das pharmakologisch aktive Enantiomer ist das Enantiomer mit der "S"-Konfiguration. Das racemische Gemisch eignet sich auf dieselbe Weise und zu demselben Zweck wie das reine S-Enantiomer, der Unterschied ist, daß zweimal soviel racemisches Material verwendet werden muß, um denselben Effekt herbeizuführen wie das reine S-Enantiomer. Gewünschtenfalls kann das Enantiomerengemisch in dem Fachmann bekannter Weise aufgelöst werden. Vorzugsweise wird das racemische Gemisch in der Stufe der Aminoverbindung (XI) nach dem Fachmann bekannten Verfahren aufgelöst (vgl. beispielsweise tloptical Resolution Procedures for Chemical Compounds", Band I; "Amines and Related Compounds", Paul Newman, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdal, NY, 10471, 1978). So liefert beispielsweise die Behandlung des d,l-Aminogemischs (XI) mit einer optisch aktiven Säure, z.B. (+)-Weinsäure oder alternativ mit (-)-Weinsäure ein Gemisch diastereomerer Salze, das dann höchst bequem durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden kann. Hierbei fällt dann ein Salz mit lediglich einem Enantiomer des racemischen Gemischs an. Andere geeignete optisch aktive Säuren sind (-)-Dibenzoylweinsäure, (+)-Kampfersäure, (+)- und (-)-Äpfelsäure und (+)-Kampfer-10- sulfonsäure. Durch Umsetzen des diastereomeren Salzes mit einer Base erhält man das Enantiomer als freie Aminoverbindung (XI). Diese optisch reinen Verbindungen werden dann auf dieselbe Weise wie das racemische Gemisch benutzt.
- Die Reaktionsschemata D und E belegen alternative und bevorzugte Wege zu enantiomer angereicherten erfindungsgemäßen substituierten Aryl- und Heteroarylphenoxazolidinonen der Formel (XII). Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß dies lediglich repräsentative Beispiele sind und daß geringfügige Modifizierungen der angegebenen Syntheseprotokolle die Herstellung weiterer enantiomer angereicherter Beispiele für erfindungsgemäße Oxazolidinone ermöglichen.
- Die Umsetzung eines Isocyanats mit racemischen und enantiomer angereicherten Glycidderivaten zur Bildung von Oxazolidinonen ist bekannt und stellt ein einfaches Verfahren dar (vgl. beispielsweise J.E. Herweh und W.J. Kauffman in "Tetrahedron Letter.", 809 (1971); W.A. Gregory und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.", 32:1673 (1989); W.A. Gregory und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.", 33:2569 (1990); C.H. Park und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.", 35:1156 (1992); W.A. Gregory in US-PS 4 705 799 (1987)). Wie aus Reaktionsschema D ersichtlich, kann ein Isocyanat der Strukturformel (I) mit handelsüblichem (R)-Glycidylbutyrat (vgl. beispielsweise W.E. Ladner und G.M. Whitesides in "J. Am. Chem. Soc.", 106:7250 (1984), von Aldrich Chemical Company, Inc. erhältlich) in Gegenwart von katalytischem Lithiumbromid und Tributylphosphinoxid und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol, bei einer geeigneten Temperatur (beispielsweise Rückflußtemperatur) zu dem Oxazolidinon-Zwischenprodukt (2) umgesetzt werden. Anschließend wird die Butyrylgruppe durch Reaktion mit einem Alkoxid, vorzugsweise Natriummethoxid in Methanol, entfernt, wobei das Schlüssel-Hydroxymethyloxazolidinon-Zwischenprodukt (3) erhalten wird. Die bevorzugteste Route zu dem Alkohol (3) umfaßt die Entprotonisierung eines in geeigneter Weise CBz-geschützten Anilins der Strukturformel (4), das nach üblichen Schotten-Baumann-Bedingungen oder sonstigen dem Fachmann bekannten Varianten ohne Schwierigkeiten herstellbar ist, mit einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und bei einer geeigneten Temperatur, z.B. -78 ºC bis -60ºC. Der Zusatz des (R)-Glycidylbutyrats und ein anschließendes Erwärmen auf Umgebungstemperatur liefert dann direkt das Hydroxymethyloxazolidinon (3), welches in jeder Hinsicht mit dem über die Isocyanatsequenz hergestellten Material identisch ist. Die Verbindung (3) wird dann durch Einwirkung von Methansulfonylchlorid/Pyridin oder Methansulfonylchlorid/Triethylamin/Dichlormethan oder p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin in das entsprechende Methansulfonat (Mesylat)- oder p-Toluolsulfonat (Tosylat)-Derivat (5) u.dgl. umgewandelt. Das erhaltene Sulfonat wird anschließend mit einem Azidlieferanten, beispielsweise Natrium- oder Kaliumazid, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie 18-Crown-6 bei einer Temperatur von 50 - 90ºC zu dem Azid (6) umgesetzt. Das Azid (6) wird danach durch Hydrieren mit Palladium-auf- Kohle oder einem Katalysator auf Platinbasis in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methanol (oder Kombinationen derselben) zu dem Aminomethyloxazolidinon (7) reduziert. Andererseits kann das Azid auch durch Behandeln mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung, wie Triphenylphosphin, in Gegenwart von Wasser und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) reduziert werden. Hierauf wird die Verbindung (7) im Rahmen von dem Fachmann bekannten Reaktionen zu den Zwischenprodukten der Strukturformel (8) acyliert. Bei der Jodierung der Verbindung (8) mit Jodmonochlorid in Essigsäure oder Essigsäure/Trifluoressigsäure (vgl. beispielsweise W.A. Gregory in US-PS 4 705 799 (1987)) bei einer Temperatur von 0 - 70ºC oder mit Jod und Silbertrifluoracetat (vgl. beispielsweise W.A. Gregory und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.", 33:2569 (1990) und C.H. Park und Mitarbeiter in "J. Med. Chem.", 35:1156 (1992)) entsteht das enantiomerangereicherte substituierte Jodphenyloxazolidinon-Zwischenprodukt (9). Andererseits kann (8) auch mit N-Bromsuccinimid zu dem entsprechenden Bromphenyloxazolidinon der Strukturformel (9) bromiert werden.
- Eine Weiterverarbeitung der Zwischenprodukte der Formel (9) zu den erfindungsgemäßen enantiomerangereicherten substituierten Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinonen der Formel (XII) ist in Reaktionsschema E dargestellt. Die Verbindung (9) wird mit dem gewünschten aryl- oder heteroarylsubstituierten Metall der Formel R³M (M = Trialkylzinn, Borsäure oder Ester oder Halozink) in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder 1,4-Dioxan, bei einer geeigneten Temperatur (in typischer Weise 70 - 100ºC) zu den Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinon-Kopplungsprodukten der Struktur (XII) umgesetzt. Andererseits wird das Jod- oder Bromphenyloxazolidinon der Formel (9) durch Behandeln mit Hexamethyldizinn in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysator, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder 1,4-Dioxan, bei einer geeigneten Temperatur (in typischer Weise 70 - 100ºC) in das entsprechende Trimethylzinnderivat (11) umgewandelt. Das Zwischenprodukt (11) wird dann in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder 1,4-Dioxan, bei einer geeigneten Temperatur (in typischer Weise 70 - 100ºC) mit dem gewünschten Aryl- oder Heteroarylhalogenid der Formel R³X (X = Br oder I) zu den enantiomerangereicherten erfindungsgemäßen Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinon-Produkten der Strukturformel (XII) umgesetzt. Letztere Route (über 11 verlaufend) wird in dem ergänzenden experimentellen Abschnitt durch ein racemisches Beispiel 55 veranschaulicht.
- Die im folgenden angegebenen Definitionen und Erläuterungen für verwendete Ausdrücke gelten für dieses gesamte Dokument einschließlich der Beschreibung und Ansprüche.
- Die chemischen Formeln, durch die in der Beschreibung und in den Ansprüchen die verschiedensten Verbindungen oder Molekülbruchstücke dargestellt sind, können neben den ausdrücklich festgelegten Strukturmerkmalen variable Substituenten enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit tiefstehender Zahl, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri" mit "i" gleich einer ganzen Zahl, identifiziert. Diese variablen Substituenten sind entweder ein- oder zweiwertig, d.h. sie repräsentieren eine an die Formel durch eine oder zwei chemische Bindung(en) gebundene Gruppe. Eine Gruppe Z&sub1; steht beispielsweise für eine zweiwertige Variable, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-C(=Z&sub1;)H gebunden ist. Die Gruppen Ri und Rj stehen für einwertige variable Substituenten, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri)(Rj)H&sub2; gebunden sind. Wenn chemische Formeln - wie oben - linear dargestellt sind, sind die in Klammern gehaltenen variablen Substituenten an das Atom unmittelbar zur Linken des in Klammern geschriebenen variablen Substituenten gebunden. Wenn zwei oder mehrere aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern gesetzt sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das zur Linken unmittelbar vorhergehende Atom, das nicht in Klammern steht, gebunden.
- Chemische Formeln oder Teile derselben in linearer Anordnung bezeichnen Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" steht im allgemeinen für eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. So bezeichnet CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri)-CH&sub3; eine 2-substituierte 1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise steht das Symbol "=" für eine Doppelbindung, beispielsweise CH&sub2;=C(Ri)-O-CH&sub3;. Das Symbol " " steht für eine Dreifachbindung, beispielsweise HC=C-CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei erstere aus Gründen der Einfachheit bevorzugt wird.
- Chemische Formeln von cyclischen (Ring-)Verbindungen oder Molekülfragmenten lassen sich in linearer Weise darstellen. So kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin in linearer Weise durch N*=C(CH&sub3;)-CH=CCl=CH=C*H mit der Übereinkunft dargestellt werden, daß die mit einem Stern (*) markierten Atome aneinander unter Ringbildung gebunden sind. In ähnlicher Weise kann das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1-piperazinyl durch -N*-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-C*H&sub2; dargestellt werden.
- Eine starre zyklische (Ring)struktur für irgendeine der vorliegenden Verbindungen legt für die an jedem Kohlenstoffatom der zyklischen Verbindung hängenden Substituenten eine Orientierung in bezug auf die Ringebene fest. Bei gesättigten Verbindungen mit zwei an ein einen Teil eines cyclischen Systems darstellendes Kohlenstoffatom gebundenen Substituenten -C(X&sub1;)(X&sub2;)- können sich die beiden Substituenten entweder in axialer oder äquitorialer Stellung relativ zum Ring befinden und sich zwischen axial und äquatorial verändern. Die Position der beiden Substituenten relativ zum Ring und zueinander bleibt jedoch fest. Obwohl einer der beiden Substituenten zeitweilig eher in der Ringebene (äquatorial) als über oder unter der Ebene (axial) liegen kann, ist ein Substituent immer über dem anderen. In derartige Verbindungen darstellenden Formeln wird ein Substituent (X&sub1;), der sich unter einem anderen Substituenten (X&sub2;) befindet, als in Alpha (α)-Konfiguration befindlich identifiziert und durch eine unterbrochene, gepunktete oder gestrichelte Bindungslinie zu dem Kohlenstoffatom, d.h. durch das Symbol "- - -" oder "...." angegeben. Der entsprechende Substituent (X&sub2;), der oberhalb des anderen Substituenten (X&sub1;) gebunden ist, wird als in Beta (β)-Konfiguration befindlich bezeichnet und durch eine durch eine nicht unterbrochene Linie dargestellte Bindung an das Kohlenstoffatom angegeben.
- Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Definition der Variablen zusammen genommen und/oder getrennt genommen werden. Wenn beispielsweise eine Variable Ri an einem Kohlenstoff wie folgt -C(=Ri)- hängt, könnte sie zweiwertig sein und als Oxo oder Keto als eine Carbonylgruppe (-CO-) bildend bezeichnet werden oder für zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten α-Ri-j und β-Ri-k stehen. Wenn eine zweiwertige Variable Ri derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, besitzt die zur Definition der zweiwertigen Variablen benutzte Übereinkunft die Form "α-Ri-j:β-Ri-k" oder irgendeine Variante hiervon. In einem solchen Fall sind beide Reste α-Ri-j und β-Ri-k wie folgt -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)- an das Kohlenstoffatom gebunden. Wenn beispielsweise für die zweiwertige Variable R&sub6; -C(=R&sub6;)- derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, sind die beiden einwertigen variablen Substituenten α-R&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub6;&submin;&sub2;, .... α-R&sub6;&submin;&sub9;:β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; und dergleichen unter Bildung von -C(α-R&sub6;&submin;&sub1;)(β-R&sub6;&submin;&sub2;)-, .... -C(α-R&sub6;&submin;&sub9;)(β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- und dergleichen. In gleicher Weise sind für die zweiwertige Variable R&sub1;&sub1; -C(=R&sub1;&sub1;)- die einwertigen variablen Substituenten α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β-Orientierungen nicht existieren (beispielsweise infolge der Anwesenheit einer Kohlenstoffdoppelbindung im Ring), und für einen an ein Kohlenstoffatom, das keinen Teil eines Rings bildet, gebundenen Substituenten gilt die angegebene Übereinkunft ebenfalls, wobei die α- und β-Bezeichnungen weggelassen werden.
- Genauso wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten auch zusammen eine zweiwertige Variable bildend definiert werden. So können beispielsweise in der Formel -C&sub1;(Ri)H-C&sub2;(Rj)H (C&sub1; und C&sub2; stehen willkürlich für ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj derart definiert werden, daß sie zusammen
- (1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder
- (2) eine zweiwertige Gruppe, z.B. Oxa (-O-)
- bilden, und die Formel demnach ein Epoxid umschreibt. Wenn Ri und Rj zusammengenommen eine komplexere Einheit, z.B. die Gruppe -X-Y-, bilden, ist die Orientierung der Einheit derart, daß C&sub1; in der angegebenen Formel an X und C&sub2; an Y gebunden sind. Übereinkunftgemäß bedeutet folglich die Bezeichnung "... Ri und Rj zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO- ..." ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub2; gebunden ist. Die Bezeichnung "... Rj und Ri zusammen -CO-O-CH&sub2;-CH&sub2;-" bedeutet jedoch ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub1; gebunden ist.
- Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Die erste Art benutzt ein Präfix zu dem gesamten Namen der Variablen, z.B. "C&sub1;-C&sub4;", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen entsprechend der Mindestzahl und Höchstzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen bedeuten. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Abstand getrennt. So steht beispielsweise "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen hiervon, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges gesagt ist). Wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, steht es für den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen. So steht C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl für eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO- mit n = 0, 1 oder 2. Durch die zweite Art wird der Kqhlenstoffatomgehalt lediglich jeden Teils der Defi-nition getrennt angegeben, indem die Bezeichnung "Ci-Cj" ein-geklammert und unmittelbar vor (ohne Zwischenraum) den Teil der festzulegenden Definition gesetzt wird. Aufgrund dieser gewählten Übereinkunft besitzt (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl dieselbe Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, da der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;" sich lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. Während C&sub2;-C&sub6; Alkoxyalkyl und (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;)alkyl Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen festlegen, unterscheiden sich in ähnlicher Weise beide Definitionen, da es erstere Definition ermöglicht, daß entweder der Alkoxy- oder Alkylteil alleine 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während letztere Definition beide Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
- Sämtliche Temperaturen sind in ºC angegeben.
- TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
- Salzlake steht für eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung.
- DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid.
- THF bedeutet Tetrahydrofuran.
- CBZ bedeutet Carbobenzyloxy.
- n-BuLi bedeutet n-Butyllithium.
- SG bedeutet Silikagel.
- IR steht für Infrarotspektroskopie.
- ¹H-NMR steht für kern(proton)magnetische Resonanzspektroskopie, und chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) stromabwärts von Tetramethylsilan angegeben.
- steht für Phenyl (C&sub6;H&sub5;).
- MS steht für Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e oder Masse/Ladungseinheit.
- [M + H]&spplus; steht für das positive Ion einer Mutterverbindung plus ein Wasserstoffatom.
- EI bedeutet Elektronenstoß.
- CI bedeutet chemische Ionisierung.
- FAB bedeutet Beschuß mit schnellen Atomen.
- Ether bedeutet Diethylether.
- "Pharmazeutisch akzeptabel" bezieht sich auf diejenigen Eigenschaften und/oder Substanzen, die aus pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkten für den Patienten und aus physikalisch/chemischen Gesichtspunkten bezüglich Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologische Verfügbarkeit für den herstellenden Arzneimittelchemiker akzeptabel sind.
- Bei Verwendung von Lösungsmittelpaaren sind die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel Volumen/Volumen (v/v).
- Wird die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel angegeben, beträgt das Verhältnis Feststoff/Lösungsmittel Gewicht/Volumen (g/v).
- Unter Benutzung der vorhergehenden Beschreibung dürfte es für den Fachmann ohne zusätzlichen Arbeitsaufwand ohne weiteres möglich sein, die vorliegende Erfindung in vollem Umfang in die Praxis umzusetzen. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedensten erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedensten erfindungsgemäßen Maßnahmen und dienen lediglich einer Veranschaulichung, beschränken jedoch die vorhergehende Beschreibung in keiner Weise. Für den Fachmann dürften sich geeignete Abwandlungen der Verfahrensmaßnahmen sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken ohne weiteres ergeben.
- Ein durch Abflammen getrockneter, 500 ml fassender Dreihalsrundkolben wird mit eiem Claisen-Aufsatz, einem mechanischen Rührer und einem Tieftemperaturthermometer ausgestattet. Dann wird der Kolben mit 8,64 g (66,9 mmol) des Ausgangsdifluoranilins beschickt. Der Claisen-Aufsatz wird mit einem Gaseinlaß-Adapter und einer Gummimembran ausgerüstet. Das Ausgangsmaterial wird unter Stickstoffatmosphäre gesetzt und mit 135 ml wasserfreiem THF versetzt. Die erhaltene Lösung wird in einem Trockeneis/Isopropanol-Bad gekühlt und mechanisch gerührt. Zu der kalten Reaktionslösung werden langsam 88 ml (141 mmol, 2,1 äq) n-BuLi (1,6M in Hexanen) zugesetzt. Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur zwischen -70ºC und -40&sup6;C gehalten. Nach weiteren 20 min werden langsam 14,4 g (66,9 mmol, 1 äq) 1,2-Bis(chlordimethylsilyl)ethan in 135 ml wasserfreiem THF zugegeben. Die homogene Lösung wird weitere 45 min lang gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach sorgfältigem Abstoppen der Reaktion mit 200 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether (4 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein lohfarbener, wachsartiger Feststoff (19,6 g) erhalten wird. Das Rohmaterial wird durch Sublimieren (5 Torr, 40ºC) gereinigt. Es werden 11,8 g (65%) der Titelverbindung als weißer Feststoff (Fp: 71 - 72 ºC) erhalten.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;F&sub2;NSi&sub2;:
- C H N
- Ber.: 53,10 7,05 5,15
- Gef.: 52,04 7,33 4,99
- FTIR (blank): cm&supmin;¹ 2958, 2928, 1626, 1581, 1476, 1453, 1345, 1248, 995.
- MS(EI): m/z (relative Intensität) 271[M&spplus;](28), 256(100), 228(11), 73(10).
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;): δ 6.36(dd, 2H. JHF=8.1 Hz, JHH=2.1 Hz). 6.29(dd, 1H. JHF=9.0 Hz. JHH=2.1 Hz), 0.85(s, 4H), 0.25(s, 12H).
- Ein durch Abflammen getrockneter Dreihalsrundkolben wird mit 1,82 g (6,72 mmol) des geschützten Anilins (Herstellungsbeispiel 1) beschickt und mit einer Gummimembran, einem Tieftemperaturthermometer und einem Gaseinlaß-Adapter ausgestattet. Das Ausgangsmaterial wird unter Stickstoffatmosphäre gesetzt und mit 27 ml wasserfreiem THF versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf -70ºC gekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 5,03 ml (8,06 mmol, 1,2 äq) n-BuLi (1,6 M in Hexanen) mittels einer Spritzenpumpe (0,12 ml/min) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die gelbe Reaktionslösung weitere 20 min lang gerührt und dann mit 8,06 ml (8,06 mmol, 1,2 äq) Zinkchlorid (1,0 M in THF) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min lang auf -40ºC erwärmt. Zu der gelben Lösung werden 773 mg (0,672 mmol, 0,10 äq) Pd(PPh&sub3;)&sub4; in 50 ml THF und anschließend 647 µl (6,72 mmol, 1,0 äq) 3-Brompyridin zugegeben. Nach Entfernen des Kühlbades wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Thermometer wird durch einen Kühler, die Membran durch einen Glasstopfen ersetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 16 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach beendetem Erwärmen wird die Reaktion mit 100 ml 10%iger wäßriger Salzsäure gestoppt. Die hierbei erhaltene Suspension wird 0,5 h lang kräftig gerührt und dann mit Diethylether (3 × 50 ml) gewaschen. Die angefallene wäßrige Schicht wird mit 50 %iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 14 eingestellt und dann extrahiert (4 × 50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelber Feststoff (935 mg) erhalten wird. Das Rohmaterial wird durch Silikagelchromatographie (200 g SG, elu-iert mit 1 l × 5% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;, 1 l × 10% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;, 1 l × 15% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;) gereinigt. Es werden 625 mg (43%) der Titelverbindung als weißer Feststoff (Fp: 141 - 142ºC) erhalten.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub8;F&sub2;N&sub2;:
- C H N
- Ber.: 64,08 3,91 13,59
- Gef.: 63,92 3,74 13,24
- FTIR (Verreibung): cm&supmin;¹ 3141, 1634, 1460, 1164, 1012, 708.
- MS(EI): m/z (relative Intensität) 206[M&spplus;](100), 205(7), 179(5), 158(4), 89(4).
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;): δ 8.67(s, 1H), 8.55(dd, 1H, J=4.9. 1.7 Hz), 7.75(dm, 1H. 3=8.1 Hz), 7.35(ddd, 1H, 7.8, 4.9, 0.8 Hz). 6.31(ddd, 2H, JHF=9.8, 1.5 Hz, JHH=3.7 Hz). 4.01(s(b), 2H).
- In 60 ml trockenen THF werden 625 mg (3,03 mmol) des Ausgangsamins (Herstellungsbeispiel 2) und 382 mg (4,55 mmol, 1,5 äq) Natriumbicarbonat vereinigt. Das vereinigte Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre gesetzt und mit 394 µl (4,55 mmol, 1,5 äq) Benzylchlorformiat versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach beendetem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Methylenchlorid eingetragen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein weißer Feststoff (1,09 g) erhalten wird. Das Material wird durch Silikagelchromatographie (200 g SG, eluiert wird mit 1 l × 3% CH&sub3;CH*/CHCl&sub3;, 2 l × 5% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;) gereinigt, wobei 990 mg (96%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden (Fp: 188 - 190ºC).
- FTIR (blank): cm&supmin;¹ 3030, 1737, 1642, 1478, 1408, 1231, 1029, 723. *wahrscheinlich CH&sub3;CN
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub2;:
- C H N
- Ber.: 67,06 4,15 8,23
- Gef.: 66,18 4,22 7,34
- MS(EI): m/z (relative Intensität) 340 [M&spplus;](21), 296(5), 232(4), 205(2), 91(100), 79(3).
- ¹H-NMR(CD&sub3;OD): δ 8.59 (s(b), 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.28 (d, 2H, JHF=10.4 Hz), 5.21 (s, 2H).
- Eine Lösung von 543 mg (1,60 mmol) des Ausgangscarbamats (Herstellungsbeispiel 3) in 40 ml wasserfreiem THF wird mit 128 mg (3,19 mmol, 2 äq) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 0,5 h lang unter Stickstoffatmosphäre gehalten. Danach werden 691 µl (7,99 mmol, 5 äq) Allylbromid zugegeben. Nach weiterem 16-stündigen Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion sorgfältig mit 20 ml Wasser gestoppt. Nach Trennung der Schichten wird die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck zu einem dunkelbernsteinfarbenen Öl eingeengt. Dieses Material wird durch Silikagelchromatographie (125 g SG, eluiert wird mit 1 l × 3% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;) gereinigt, wobei 497 mg (82%) der Titelverbindung als gelber Festoff gewonnen werden. Eine durch präparative Dünnscichtchromatographie (SG, 6% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;) gewonnene analysenreine Probe besteht aus einem weißen Feststoff eines Fp von 92 - 93ºC.
- FTIR (Verreibung): cm&supmin;¹ 3068, 3061, 1710, 1705, 1643, 1635, 1412, 1263, 1024, 733.
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;F&sub2;N&sub2;O&sub2;:
- C H N
- Ber.: 69,47 4,77 7,36
- Ger.: 68,38 4,83 7,19
- MS(EI): m/z (relative Intensität) 380[M&spplus;](15), 336(4), 309(3), 245(4), 91(100), 65(6).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) : δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s (b), 1H), 7.99 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.42-7.36 (m, 6H), 7.03 (d, 2H, JHF=9.2 Hz), 5.94 (ddt, 1H, J=11.7, 10.4, 5.2 Hz), 5.23-5.18 (m, 4H), 4.34 (d, 2H, J=5.4 Hz).
- In 25 ml Chloroform werden 496 mg (1,31 mmol) der Verbindung gemäß Herstellungsbeispiel 4, 1,58 ml (19,6 mmol, 15 äq) Pyridin und 4,97 g (19,6 mmol, 15 äq) I&sub2; vereinigt. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre gesetzt und unter Rühren auf 50 ºC erwärmt. Nach 1,5 h wird das Reaktionsgemisch in 70 ml Chloroform dekantiert. Die hierbei gebildete Aufschlämmung wird mit Chloroform (3 × 15 ml) gespült. Die vereinigten organischen Flüssigkeiten werden mit 20% Natriumthiosulfat und dann Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelber fester Schaum (491 mg) erhalten wird. Dieses Material wird durch Silikagelchromatographie (100 g SG, eluiert wird mit 1 l × 0,5% MeOH/CHCl&sub3;, 1 l × 1% MeOH/CHCl&sub3;) gereinigt, wobei 269 mg (49%) der Titelverbindung als gelber Feststoff eines Fp von 133 - 134ºC erhalten werden.
- FTIR (Verreibung): cm&supmin;¹ 3130, 1758, 1650, 1414, 1241, 1017, 846.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;F&sub2;IN&sub2;O&sub4;:
- C H N
- Ber.: 43,29 2,66 6,73
- Gef.: 43,19 2,56 6,59
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s(b), 1H), 7.79 (d, 1H, J=10.7Hz), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.32 (d, 2H, JHF=9.9 Hz), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J=8.9, 8.9 Hz), 3.80 (dd, 1H, J=6.0, 9.2 Hz), 3.51 (dd, 1H, J=3.8, 10.5 Hz), 3.39 (dd, 1H, J=8.2, 10.5 Hz).
- In 15 ml DMF (über 4A-Sieben getrocknet) werden 577 mg (1,31 mmol) des Ausgangsjodids (Herstellungsbeispiel 5) und 681 mg (10,5 mmol, 8 äq) Natriumazid vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre gesetzt und auf 55ºC erwärmt. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser eingegossen und dann mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und anschließend Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl (354 mg, 82% Rohausbeute) eingeengt. Das Rohazid eignet sich ohne weitere Reinigung zur Reduktion. Durch präparative Dünnschichtchromatographie (SG, 10% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;) wird eine analysenreine Probe hergestellt. 22 mg Titelverbindung werden als weißlicher Feststoff eines Fp von 97 - 98ºC erhalten.
- FTIR (Verreibung): cm&supmin;¹ 3483, 2110, 1746, 1640, 1417, 1237, 1064, 716.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;F&sub2;N&sub5;O&sub2;:
- C H N
- Ber.: 54,38 3,35 21,14
- Gef.: 54,33 3,38 19,39
- MS(EI): m/z (relative Intensität): 331[M&spplus;](100), 274(14), 258(23), 232(15), 217(22), 190(22), 43(14).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.72 (s(b), 1H), 8.63 (s(b), 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, 2H, JHF=9.9 Hz), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H, 1=8.9, 8.9 Hz), 3.88 (dd, 1H, J=6.2, 8.9 Hz), 3.77 (dd, 1H, J=4.4, 13.4 Hz), 3.63 (dd, 1H, 1=4.1, 13.3 Hz).
- In 40 ml Methanol werden 354 mg (ungefähr 1,07 mmol) des Rohazids (Herstellungsbeispiel 6) und 50 mg 10% Pd-C vereinigt. Das Gemisch wird mit Stickstoff gespült und dann unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gesetzt. Nach 16-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen festen Schaum eingeengt (291 mg, ungefähr 89% Rohausbeute). Das Rohamin eignet sich ohne weitere Reinigung zur Acetylierung. Durch präparative Dünnschichtchromatographie (SG, 10% MeOH/CHCl&sub3;) wird eine analysenreine Probe hergestellt. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff eines Fp von 143 - 145ºC gewonnen.
- FTIR (blank): cm&supmin;¹ 3368 (b), 1757, 1646, 1412, 1244, 1025, 714.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub2;:
- C H N
- Ber.: 59,02 4,29 13,76
- Gef.: 57,94 4,21 13,13
- MS(EI): m/z (relative Intensität): 305[M&spplus;](67), 276(15), 233(66), 219(12), 44(13), 29(100).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.71 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=4.9, 8.0 Hz), 7.33 (d, 2H, JHF=10.0 Hz), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J=8.7, 8.7 Hz), 3.92 (dd, 1H, J=6.7, 8.6 Hz), 3.18 (dd, 1H, J=3.9, 14 Hz), 2.98 (dd, 1H 1=5.3, 14 Hz), 1.52 (s (b), 2H).
- Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 2 werden 2,00 g (7,38 mmol) der Verbindung des Herstellungsbeispiels 1 transmetallisiert und mit Pd(PPh&sub3;)&sub4; (0,1 äg) und 4-Brompyridin (1 äq) vereinigt. Das 4-Brompyridin wird - wie folgt - aus dem HCl-Salz frisch zubereitet. Das Salz wird in einem Überschuß an gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf die freie Base mit Diethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden 15 min lang über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingeengt. Die freie Base wird in einem mit einem Stopfen verschlossenen Kolben und unter Stickstoff gelagert und vor Gebrauch in Trockeneis gefroren. Die frische Base zersetzt sich bei Raumtemperatur rasch. Das Reaktionsgemisch wird in der zuvor beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei 899 mg Rohprodukt isoliert werden. ¹H NMR zeigt, daß es sich bei diesem Material um ein Gemisch aus dem gewünschten Produkt und seinem Zinkchloridkomplex (ungefähr 1/1) handelt. Durch präparative Dünnschichtchromatographie (SG, 10% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;) wird eine analysenreine Probe hergestellt.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.63 (dd, 2H, J=1.6, 4.6 Hz), 7.38 (dd, 2H, 1.7, 4.7 Hz), 6.30 (ddd, 2H, JHF=6.6, 10.3 Hz, JHH=8.7 Hz), 4.06 (s(b), 2H).
- Entsprechend Herstellungsbeispiel 3 werden 236 mg (1,15 mmol) des Ausgangsamins (Herstellungsbeispiel 8) in das Carbamatderivat überführt. Das Rohprodukt wird durch Silikagelchromatographie (100 g SG, eluiert wird mit 3-5% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;-Gradient) gereinigt, wobei 171 mg (44%) der Titelverbindung als weißer Feststoff eines Fp von 185 - 186ºC erhalten werden.
- FTIR (blank): cm&supmin;¹ 1743, 1642, 1605, 1254, 1072.
- HRMS: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub2;: 340.1023;
- gefunden: 340.1029
- MS(EI): m/z (relative Intensität): 340 [M&spplus;](12), 232(16), 108(7), 91(100), 79(9), 43(28).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.67 (s(b), 2H), 7.43-7.38 (m, 7H), 7.15 (d, 2H, JHF=9.9 Hz), 5.23 (s, 2H).
- Entsprechend Herstellungsbeispiel 4 werden 468 mg (1,38 mmol) des Ausgangscarbamats (Herstellungsbeispiel 9) allyliert. Das Rohprodukt wird durch Silikagelchromatographie (125 g SG, eluiert wird mit 2 l × 3% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;) gereinigt, wobei 216 mg (41%) der Titelverbindung als gelber Feststoff eines Fp von 82 - 83 ºC erhalten werden.
- FTIR (blank): cm&supmin;¹ 1713, 1635, 1598, 1396, 1312, 1028.
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;F&sub2;N&sub2;O&sub2;:
- C H N
- Ber.: 69,47 4,77 7,36
- Gef.: 69,06 4,80 7,31
- MS(EI): m/z (relative Intensität): 380 [M&spplus;](16), 330(6), 246(26), 219(13), 91(100), 40(16).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.69 (d, 2H, 1=5.3 Hz), 7.41-7.33 (m, 7H), 7.03 (d, 2H, JHF=9.6 Hz), 5.92 (ddt, 1H. J=11.8, 10.4, 5.3 Hz), 5.25-5.17 (m, 4H), 4.34 (d, 2H, J=5.4 Hz).
- In der zuvor beschriebenen Weise werden 241 mg (0,634 mmol) des Cyclisierungsvorläufers (Herstellungsbeispiel 10) in das Oxazolidinonjodid überführt. Das Rohprodukt wird nicht weiter gereinigt.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.70 (s(b), 2H), 7.44 (d, 2H, 1=5.5 Hz), 7.32 (d, 2H, JHF=10.2 Hz), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J=9.0, 9.0 Hz), 3.80 (dd, 1H, J=6.1, 9.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J=6.1, 10.5 Hz), 3.40 (dd, 1H, J=8.0, 10.5 Hz).
- In 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 135 mg (0,433 mmol) des Ausgangsamins (Herstellungsbeispiel 7), 143 µl (1,77 mmol, 4 äq) Pyridin und 167 µl (1,77 mmol, 4 äq) Essigsäureanhydrid vereinigt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 2,5 h wird das Reaktionsgemisch in 30 ml Methylenchlorid eingetragen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelber Feststoff (138 mg) erhalten wird. Dieses Material wird durch Silikagelchromatographie (70 g SG, eluiert wird mit 1-4% MeOH/CHCl&sub3;- Gradient) gereinigt, wobei 109 mg (71%) der Titelverbindung als weißer Feststoff eines Fp von 218 - 219ºC erhalten werden.
- FTIR (Verreibung): cm&supmin;¹ 3347, 1742, 1679, 1648, 1563, 1409, 1247, 1022, 755.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;F&sub2;N&sub3;O&sub3;:
- C H N
- Ber.: 58,79 4,35 12,10
- Gef.: 57,29 4,35 11,73
- MS(EI): m/z (relative Intensität): 347 [M&spplus;](100), 303(47), 275(42), 244(37), 219(61), 73(36), 56(52).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.68 (s(b), 1H), 8.59 (s(b), 1H), 7.85 (d, 1H, 1=7.9 Hz), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.31 (ddd, 2H, JHF=3 Hz, 13.2 Hz, JHH=7.7 Hz), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H, J=9.1, 9.1 Hz), 3.82 (dd, 1H, J=6.7, 9.2 Hz), 3.72-3.57 (m, 2H), 2.03 (S, 3H).
- In 4 ml Methanol werden 74 mg (0,21 mmol) (±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(3-pyridyl)]-3,5-difluorphenyl-2-oxazolidinon (Beispiel 1) und 14 µl (0,21 mmol) CH&sub3;SO&sub3;H vereinigt. Das Gemisch wird 3 min auf Rückflußtemperatur erwärmt, wobei es homogen wird. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein bemsteinfarbener gummiartiger Feststoff erhalten wird. Der erhaltene Feststoff wird verrieben. Danach wird der erhaltene gelbe Feststoff (80 mg) in 8 ml Wasser gelöst, filtriert und lyophilisiert. Es werden 55 mg (58%) der Titelverbindung als gelber hygroskopischer Feststoff (Fp: 203 - 205ºC) erhalten.
- In 10 ml DMF (über 4A-Sieben getrocknet) werden 213 mg der Verbindung des Herstellungsbeispiels 11 und 166 mg (2,56 mmnol, ungefähr 5 äq) Natriumazid vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre gesetzt und auf 55ºC erwärmt. Nach 2 h ist - wie durch Dünnschichtchromatographie (6% CH&sub3;CN/CHCl&sub3;) ermittelt - die Umsetzung beendet. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser eingetragen und mit Ethylacetat (5 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und dann mit Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck zu einem bemsteinfarbenen Öl eingeengt (ACHTUNG: Azide sind dafür bekannt, sich explosionsartig zu zersetzen). Das Rohmaterial wird mit 20 ml Methanol und 30 mg 10% Pd-C vereinigt. Nach dem Spülen des Reaktionsgemischs mit Stickstoff wird es unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Nach 16 h wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingeengt. Dieses Material wird mit 64 µl Essigsäureanhydrid und 55 µl Pyridin in 11 ml Methylenchlorid vereinigt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 12 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Methylenchlorid eingetragen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann Salzlake gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter vermindertem Druck zu einem bemsteinfarbenen Öl eingeengt. Das Endprodukt wird durch Silikagelchromatographie (100 g SG, eluiert wird mit 1-4% MeOH/CHCl&sub3;-Gradient) gereinigt, wobei 103 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff (47% über 4 Stufen) (Fp: 147 - 149ºC) erhalten werden.
- FTIR (blank): cm&supmin;¹ 1741, 1651, 1646, 1412, 1246, 1027, 745.
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;F&sub2;N&sub3;O&sub3;:
- C H N
- Ber.: 58,79 4,35 12,10
- Gef.: 57,53 4,48 11,65
- MS(EI): m/z (relative Intensität): 347 [M&spplus;](28), 303(37), 243(46), 219(44), 206(57), 58(71), 29(100).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;): δ 8.70 (d, 2H, J=5.6 Hz), 7.42 (d, 2H, J=6.1 Hz), 7.29 (d, 2H, JHF=10.3 Hz), 6.10 (s(b), 1H), 4.90-4.78 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H, J=9.1, 9.1 Hz), 3.82 (dd, 1H, J=6.7, 9.2 Hz), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
- Entsprechend den Herstellungsbeispielen 1 bis 11 und
- (i) ausgehend von dem für jedes Beispiel aufgeführten Anilinreagenz (I) und
- (ii) unter Verwendung eines geeigneten Aryl- oder Heteroaryljodids, -bromids, -triflats oder -fluorsulfonats für die palladiumvermittelte Kopplungsreaktion (IV T V)
- wird die für das jeweilige Beispiel angegebene Titelverbindung erhalten. *wahrscheinlich 36
- Ein Gemisch aus Lithiumbromid (0,181 g, 2,08 mmol), Tri- n-butylphosphinoxid (0,454 g, 2,08 mmol) und trockenem o-Xylol (10 ml) wird 1 h lang azeotrop getrocknet. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur unter Rückflußtemperatur wird die heiße Lösung (während der Zugabe ist ein gewisser Rückfluß zu beobachten) innerhalb von 10 min mit einer Lösung von (R)-Glycidylbutyrat (5,000 g, 34,68 mmol) und 3-Fluorphenylisocyanat (4,755 g oder 3,96 ml, 34,68 mmol) in trockenem o-Xylol (10 ml) versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 2 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand über Silikagel chromatographiert wird. Eluiert wird mit Hexan/Ethylacetat (6:1, 4:1 und danach 2:1), wobei 8,758 g (90%) der Titelverbindung als farbloser Sirup mit folgenden Eigenschaften erhalten werden:
- [α]²&sup5;D -46,7º (c 1,0, CHCl&sub3;).
- IR (Mineralölverreibung): 1758, 1615, 1591, 1498, 1229, 1197, 1169 cm&supmin;¹.
- IH-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7.44 ("dt", J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 7.34 ("dt", J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.3, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.86 (dddd, J = 8.2, 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 4.13 ("t", J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
- MS m/z (relative Intensität): 281 (33,1, M&spplus;), 193 (9,9), 180 (3,3), 150 (28,7), 148 (68,6), 137 (59,3), 123 (41,7), 95 (38,3), 43 (100).
- HRMS m/z: 281.1068 (berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;FNO&sub4;:281.1063).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;FNO&sub4;:
- C H N
- Ber.: 59,78 5,73 4,98
- Gef.: 59,98 5,72 4,88
- Eine Lösung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 12 (2,789 g, 9,91 mmol) in Methanol (10 ml) wird mit einer 25 gew.-%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (57 µl, 0,99 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 45 min zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse (5% Methanol/Chloroform), daß das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 1 N HCl (0,99 ml, 0,99 mmol) sorgfältig abgeschreckt, dann im Vakuum eingeengt. Eine Chromatographie des Rohprodukts über Silikagel unter Eluieren zunächst mit 1:1 Hexan/Ethylacetat und danach Ethylacetat liefert 1,903 g (91%) der Titelverbindung als weißen Feststoff mit folgenden Eigenschaften:
- Fp: 106,5 - 107,5ºC
- [α]²&sup5;D -66,8º (c 1,1, CH&sub3;CN)
- IR (Mineralölverreibung): 3520, 1724, 1612, 1590, 1496, 1428, 1420, 1232, 1199 cm&supmin;¹.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7.44 ("dt", J = 11.3, 2.3Hz, 1H), 7.32 ("dt", J = 8.3,6.5 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.3, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (dddd, J = 8.2, 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H). 4.77 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (br s, 1H).
- MS m/z (relative Intensität): 211 (100, M&spplus;), 180(6,8), 136(34,3), 124(84,7), 95(71,6).
- HRMS m/z 211.0641 (ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;FNO&sub3;: 211.0645).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;FNO&sub3;:
- Ber.: 56,87 4,77 6,63
- Gef.: 56,85 4,94 6,56
- Der enantiomere Überschuß des Oxazolidinonalkohols wird durch Umsetzen desselben mit (R)-(+ )-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)-phenylessigsäure (DCC, DMAP, CH&sub2;Cl&sub2;, rt) und Auswerten des ¹H-NMR-Spektrums des erhaltenen Mosher-Esters bestimmt. Der Prozentanteil wird auf ≥ 95% geschätzt.
- Eine Lösung von N-(Carbobenzyloxy)-3-fluoranilin (1,000 g, 4,08 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird in einem Trockeneis/Acetonbad auf etwa -78ºC gekühlt und dann mit n-Butyllithium (1,87 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 2,91 mmol) versetzt. Nach Zugabe von (R)-Glycidylbutyrat (0,420 g oder 0,413 ml, 2,91 mmol) mittels einer Spritze wird das Kühlbad über Nacht verschwinden gelassen, wobei das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annimmt. Das Reaktionsgemisch wird durch sorgfältigen Zusatz einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Danach wird das gesamte Gemisch unter Waschen mit Dichlormethan in einen Scheidetrichter überführt und darin mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wird. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographieren über Silikagel unter Eluieren mit 10% Acetonitril/Chloroform mit 1% Methanol gereinigt, wobei 0,555 g (90%, bezogen auf Glycidylbutyrat; 64% bezogen auf das CBZ-Derivat des Anilins) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird. Dieser ist in jeder Hinsicht mit einer nach den zuvor beschriebenen experimentellen Maßnahmen erhaltenen authentischen Probe identisch.
- Eine Lösung der Verbindung des Herstellungsbeispiels 14 (1,800 g, 8,52 mmol) in trockenem Pyridin (10 ml) wird auf ca. 5ºC gekühlt und dann mit p-Toluolsulfonylchlorid (1,706 g, 8,95 mmol) versetzt. Dann wird die Lösung bei dieser Temperatur über Nacht stehengelassen. Eine dünnschichtchromatographische Analyse (5% Methanol/Chloroform oder 1:1 Hexan/Ethylacetat) zeigt, daß das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (30 ml) abgelassen. Der hierbei gebildete Niederschlag wird durch Vakuumfiltrieren durch einen Trichter mit Glasfritte mittlerer Porosität aufgefangen. Die aufgefangenen Feststoffe werden gründlich mit kaltem Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 2,743 g (88%) Titelverbindung als weißer Feststoff mit folgenden Eigenschaften erhalten werden:
- Fp: 114 - 115ºC.
- [α]²&sup5;D -62,6º (c 1,0, CH&sub3;CN)
- IR (Mineralölverreibung): 1751, 1617, 1591, 1499, 1415, 1362, 1227, 1202, 1191, 1172, 1093, 967 cm&supmin;¹.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7.78 ("d", J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 ("dt", J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 7.36 ("d", J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 ("dt", J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.0 Hz. 1H), 6.86 (dddd, J = 8.2, 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.1, 4.6Hz, 1H), 4.10 ("t", J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
- MS m/z (relative Intensität): 365(70,6, M&spplus;), 149(100), 122(32,8), 91(52,8).
- HRMS m/z 365.0738 (ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;FNO&sub5;S: 365.0733).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;FNO&sub5;S:
- C H N
- Ber.: 55,88 4,41 3,83
- Gef.: 55,96 4,38 3,80
- Eine Lösung des Tosylats (Herstellungsbeispiel 15; 2,340 g, 6,40 mmol) in trockenem DMF (60 ml) wird bei Raumtemperatur mit festem Natriumazid (3,331 g, 51,23 mmol) behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 4,5 h lang auf 65ºC erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte werden gründlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 1,492 g (99%) "Rohazid" als im wesentlichen reiner weißer Feststoff erhalten werden. Es wurden die folgenden Eigenschaften bestimmt:
- [α]²&sup5;D -136,5º (c 0,9, CHCl&sub3;).
- IR (Mineralölverreibung): 2115, 1736, 1614, 1591, 1586, 1497, 1422, 1233, 1199, 1081, 1049 cm&supmin;¹.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7.45 ("dt", J = 11.2, 2.3Hz, 1H), 7.34 ("dt", J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz. 1H), 6.86 (dddd, J = 8.2, 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.09 ("t", J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H).
- MS m/z (relative Intensität): 236(59,0, M&spplus;), 179(94,9), 136(59,5), 122(62,4), 109(71,8), 95(100), 75(40,7).
- HRMS m/z 236,0708 (ber. für C&sub1;&sub0;H&sub9;FN&sub4;O&sub2;: 236.0709).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub9;FN&sub4;O&sub2;:
- Ber.: 50,85 3,84 23,72
- Gef.: 50,74 3,76 23,71
- Eine Lösung des Azids (Herstellungsbeispiel 16; 8,200 g, 34,71 mmol) in Ethylacetat (100 ml) wird unter Stickstoff mit 10% Palladium-auf-Kohle (0,820 g) behandelt. Danach wird die Atmosphäre durch wiederholtes Evakuieren und Füllen mit Wasserstoff (Ballon) ersetzt Nach 17-stündigem Rühren unter Wasserstoff zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse (5% Methanol/Chloroform), daß das Azid verbraucht ist. Die Atmo sphäre wird durch Stickstoff ersetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit Pyridin (6 ml) und Essigsäureanhydrid (4,1 ml, 43,40 mmol) versetzt wirdn Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Der (Celite-)Pfropf wird mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen wird. Bei Zusatz von Diethylether fällt ein Niederschlag aus. Nachdem das Ganze über Nacht im Kühlschrank stehengelassen worden war, werden die Feststoffe im Vakuum filtriert, gesammelt, mit kaltem Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 4,270 g Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden. Weitere 3,700 g erhält man aus der Mutterlauge, so daß die Gesamtausbeute 91% beträgt. Bei einem weiteren Versuch wird das Rohprodukt durch Chromatographieren über Silikagel unter Eluieren mit 5% Methanol/Chloroform gereinigt. Folgende Eigenschaften werden festgestellt:
- Fp: 140,0 - 140,5ºC.
- [α]²&sup5;D -6,6º (c 1,0, CH&sub3;CN).
- Das gemäß Herstellungsbeispiel 17 erhaltene Oxazolidinon- Zwischenprodukt (0,280 g, 1,11 mmol) wird in einem Gemisch aus Essigsäure (20 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und dann bei Raumtemperatur mit Jodmonochlorid (2,343 g, 14,43 mmol) behandelt. Das dunkelrotbraune Gemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur verrührt, wobei sich nach und nach ein oranger Niederschlag bildet. Nach 24 h wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether verdünnt. Die Feststoffe werden durch Vakuumfiltrieren durch eine Glasfritte mittlerer Porosität unter Auswaschen mit Et&sub2;O gesammelt. Die rohen Feststoffe werden in heißem Chloroform (zur Unterstützung der Auflösung wird etwas Methanol zugesetzt) gelöst, in einen Scheidetrichter überführt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 20%iger wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Salzlake gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 0,295 g (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird. Es werden folgende Eigenschaften ermittelt:
- Fp: 185,5 - 186,5ºC.
- [α]²&sup5;D -37,6º (c 1,0, DMF).
- In 1,4-Dioxan (10 ml) werden (±)-N-[[3-[3-Fluor-4-(jodphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]-acetamid (Herstellungsbeispiel 18; 0,091 g, 0,24 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,017 g, 0,024 mmol) und Hexamethyldizinn (0,105 g, 0,321 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird gründlich mit Stickstoff gespült und 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend durch Silikagelchromatographie (10 g Silikagel; eluiert wird mit 100 ml von jeweils 0,5, 1 und zuletzt 1,5% Methanol/Chloroform) gereinigt. Nach dem Einengen geeigneter Fraktionen wird 0,100 g (100%) der racemischen Titelverbindung als gelber Feststoff mit folgenden Eigenschaften erhalten:
- Fp: 127 - 130ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 7.38-7.33 (m,2H), 7.19 (dd, J= 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.04 (bs, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 9.1, 9.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.71- 3.59 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.34 (d, J = 28.6 Hz, 9H).
- MS m/z (relative Intensität): 415(3, M&spplus;), 401(100), 165(10), 139(15), 56(24), 43(41).
- (±)-N-[[3-[3-Fluor-4-(trimethylstannyl)-phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]-methyl]-acetamid (Herstellungsbeispiel 19; 0,367 g, 0,88 mmol), 6-Bromchinolin (0,239 g, 1,15 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,062 g, 0,088 mmol) werden mit DMF (10 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird gründlich mit Stickstoff gespült und dann unter Stickstoff auf 80ºC erwärmt. Nach 2 h ist durch dünnschichtchromatographische Analyse ein (nur) geringes Fortschreiten (der Reaktion) feststellbar, so daß das Reaktionsgemisch weitere 2 h lang auf 95ºC erwärmt wird. Zu diesem Zeitpunkt zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse, daß die Reaktion vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohmaterial erhalten wird. Dieses wird durch Chromatographieren über Silikagel (10 g Silikagel; eluiert wird mit Methanol/Chloroform, 1 T 4%) gereinigt, wobei 0,136 g (51%) der racemischen Titelverbindung als weißlicher Feststoff mit folgenden Eigenschaften erhalten wird:
- Fp: 216 - 219 ºC (unter Zersetzung).
- IR (interne Reflexion): 3411, 3281, 1743, 1657, 1630, 1566, 1521, 1499, 1416, 1226, 1194 cm&supmin;¹.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.00 (breites s, 1H), 7.92 (d, breites t, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1H), 7.57 ("t", J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.08 (b t, J = 6,0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.13 ("t", J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J =9.1, 6.8 Hz, 1H), 3.80-3.62 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
- MS m/z (relative Intensität): 379(100,0, M&spplus;), 335(24,4), 307(17,0), 276(42,6), 264(29,2), 251(93,8).
- Eine Aufschlämmung des gemäß Herstellungsbeispiel 18 erhaltenen Oxazolidinonjodids (0,063 g, 0,165 mmol) und von Trimethyl-(4-pyridyl)-zinn (0,060 g, 0,248 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wird durch wiederholtes Evakuieren und Einleiten von Stickstoff entgast. Nach Zugabe von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,012 g, 0,0165 mmol) wird das Reaktionsgemisch erneut entgast und dann unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach 4 h zeigt eine dünnschichtchromatographische Analyse (Silikagel, 10% Methanol/Chloroform), daß immer noch etwas Jod vorhanden ist. Das Gemisch wird nun weitere 20 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird über Silikagel chromatographiert, Eluiert wird mit etwas Chloroform und dann Methanol/Chloroform (1%, 2% und dann 5%), wobei 0,046 g (84%) Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird. Dieser ist aufgrund des ¹H-NMR und des chromatographischen Verhaltens mit einer vollständig charakterisierten racemischen Probe identisch. Für das enantiomer angereicherte Material werden folgende Eigenschaften bestimmt:
- Fp: 190,5 - 191,0ºC.
- [α]¹²&sup5;D -16,4º (c 0,5, CHCl&sub3;).
- Die folgenden Eigenschaften werden für eine racemische Probe festgestellt:
- Fp: 179 - 180 ºC.
- IR (interne Reflexion): 3279, 3063, 1756, 1752, 1657, 1626, 1600, 1542, 1522, 1485, 1412, 1407, 1377, 1222, 1198 cm&supmin;¹.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 8.67(dd, J = 6.1, 15Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 13.1, 2.2 Hz, 1H), 7.50 ("t", J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.15 (bt, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.11 ("t", J = 9.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.78-3.62 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
- MS m/z (relative Intensität): 329(39,8, M&spplus;), 285(29,3), 257(14,5), 201(52,4), 172(27,1), 73(27,1), 42(100,0).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O&sub3;:
- Ber.: 62,00 4,90 12,76
- Gef.: 62,01 4,84 12,82. REAKTIONSSCHEMA A REAKTIONSSCHEMA A (Fortsetzung) REAKTIONSSCHEMA B REAKTIONSSCHEMA B (Fortsetzung) TAFEL C TAFEL C (Fortsetzung) TAFEL C (Fortsetzung) REAKTIONSSCHEMA D REAKTIONSSCHEMA E Katälysator Aryl oder Heteroaryl
Claims (17)
1. Substituiertes Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinon
der Formel (XII)
worin
(1) R&sub1; ausgewählt ist aus
(a) -H,
(b) -F,
(c) -Cl,
(d) -CF&sub3; und
(f) -OCH&sub3;;
(II) R&sub3; ausgewählt ist aus
(a) Phenyl,
(b) Pyridyl,
(c) Pyrazinyl, (d) Pyridazinyl, (e) Pyrimidinyl,
(f) 1,2,3-, (g) 1,2,4-, (h) 1,2,5-Triazinyl,
(i) Chinolinyl, (j) Isochinolinyl,
(k) Chinoxalinyl, (l) Chinazolinyl,
(m) Phthalazinyl, (n) Cinnolinyl,
(o) Naphthyridinyl,
(p) Indolyl, wobei der Stickstoff gegebenenfalls
durch R&sub5;&submin;&sub1; substituiert ist und R&sub5;&submin;&sub1; für -H,
gegebenenfalls
ein- oder mehrfach halogensubstituiertes
C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl oder
-C(O)R&sub5;&submin;&sub2; mit R&sub5;&submin;&sub2; gleich -H,
gegebenenfalls ein- oder mehrfach
halogensubstituiertem C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder gegebenenfalls
ein- oder mehrfach halogensubstituiertern
Phenyl, steht,
(q) Pyrrolopyridinyl, wobei der gesättigte
Stickstoff mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen
Bedeutung substituiert ist,
(r) Furanopyridinyl, (s) Thienopyridinyl,
(t) Benzothiazolyl, (u) Benzoxazolyl,
(v) Imidazolyl, wobei der gesättigte Stickstoff
mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung
substituiert ist,
(w) Pyrazolyl, wobei der gesättigte Stickstoff
mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung
substituiert ist,
(x) Thiazolyl, (y) Isothiazolyl,
(z) oxazolyl, (aa) Isoxazolyl,
(bb) Pyrroyl, wobei der Stickstoff mit R&sub5;&submin;&sub1; in der
zuvor angegebenen Bedeutung substituiert ist,
(cc) Furanyl, (dd) Thiophenyl,
wobei die Substituenten (a)-(dd)
gegebenenfalls mit X und Y substituiert sind,
(ee) 1,2,3-, (ff) 1,2,4-Triazolyl, wobei der
gesättigte Stickstoff mit R&sub5;&submin;&sub1; in der zuvor
angegebenen Bedeutung substituiert ist,
wobei die Substituenten (ee) und (ff)
gegebenenfalls mit X substituiert sind;
(III) Y beim jeweiligen Auftreten unabhängig ausgewählt
ist aus
(a) -H,
(b) -Fl, (c) -Cl, (d) -Br, (e) -I,
(f) -R&sub3;&submin;&sub1;, (g) -OR&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; gleich H oder
C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder
(h) -NO&sub2;,-
(IV) X beim jeweiligen Auftreten unabhängig voneinander
ausgewählt ist aus
(a) -H,
(b) C&sub1;-C&sub8; Alkyl, gegebenenfalls substituiert
durch ein oder mehrere Halogen(e),
-OH,
=O mit Ausnahme der α-Stellung,
-S(O)nR&sub3;&submin;&sub2; mit R&sub3;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder
C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl oder
-NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4;, wobei R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; gleich
oder verschieden sein können und für -H,
C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl,
-(CH&sub2;)tCHOR&sub3;&submin;&sub5;, -(CH&sub2;)tNR&sub3;&submin;&sub6;R&sub3;&submin;&sub7; stehen oder
zusammen
-(CH&sub2;)O(CH&sub2;)- bilden,
-(CH&sub2;)tCH(CO)R&sub3;&submin;&sub8; oder
-(CH&sub2;)N(R&sub3;&submin;&sub8;)(CH&sub2;)&sub2;- mit
R&sub3;&submin;&sub5; gleich -H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder
R&sub3;&submin;&sub6; und R&sub3;&submin;&sub7; in gleicher oder verschiedener
Bedeutung gleich -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder
zusammen gleich -(CH&sub2;)r-,
(c) C&sub2;-C&sub5; Alkenyl,
(d) C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl,
(e) -OR&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen
Bedeutung,
(f) -CN,
(g) -S-(O)n-R&sub3;&submin;&sub8;, mit R&sub3;&submin;&sub8; gleich
C&sub1;-C&sub4; Alkyl, gegebenenfalls substituiert
durch ein oder mehrere Halogen(e), -OH, -CN,
-NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; in der zuvor
angegebenen Bedeutung, -CO&sub2;R&sub3;&submin;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub5; in der
zuvor angegebenen Bedeutung,
C&sub2;-C&sub4; Alkenyl,
-NR&sub3;&submin;&sub9;R&sub3;&submin;&sub1;&sub0; mit R&sub3;&submin;&sub9; gleich -H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl
oder C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl und R&sub3;&submin;&sub1;&sub0; gleich -H,
C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkenyl, C&sub3;-C&sub4; Cycloalkyl,
-OR&sub3;&submin;&sub5; oder -NR&sub3;&submin;&sub6;R&sub3;&submin;&sub7; mit R&sub3;&submin;&sub5;, R&sub3;&submin;&sub6; und
R&sub3;&submin;&sub7; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
-N&sub3;,
-NHC(O)R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
gegebenenfalls substituiert durch ein oder
mehrere Halogen(e),
(h) -S(O)&sub2;-N=S(O)pR&sub3;&submin;&sub1;&sub4;R&sub3;&submin;&sub1;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub4; und R&sub3;&submin;&sub1;&sub5;
in gleicher oder verschiedener Bedeutung
gleich C&sub1;-C&sub2; Alkyl oder zusammen (CH&sub2;)q-,
(i) -S-C(O)-R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; in der zuvor angege
benen Bedeutung,
(j) Tetrazolyl,
(k) -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; in der zuvor
angegebenen Bedeutung,
(l) -N(R&sub3;&submin;&sub3;)COR&sub3;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; in der
zuvor angegebenen Bedeutung,
(m) -N(R&sub3;&submin;&sub3;)S(O)nR&sub3;&submin;&sub1;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub1;&sub1; in der
zuvor angegebenen Bedeutung,
(n) -CONR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4; mit R&sub3;&submin;&sub3; und R&sub3;&submin;&sub4; in der zuvor
angegebenen Bedeutung,
(o) -C(O)R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; gleich
-H,
C&sub1;-C&sub8; Alkyl, gegebenenfalls substituiert
durch ein oder mehrere Halogen(e),
C&sub1;-C&sub4; Alkyl, gegebenenfalls substituiert
durch -OR&sub3;&submin;&sub5;, -OC(O)R&sub3;&submin;&sub5;, -NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4;,
-S(O)nR&sub3;&submin;&sub1;&sub7;,
C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl oder
C&sub2;-C&sub5; Alkenyl, gegebenenfalls substituiert
durch -CHO oder -CO&sub2;R&sub3;&submin;&sub5;, mit R&sub3;&submin;&sub3;, R&sub3;&submin;&sub4; und
R&sub3;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung und
R&sub3;&submin;&sub1;&sub7; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;
Cycloalkyl,
(p) -C(=NR&sub3;&submin;&sub1;&sub8;)R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; in der zuvor
angegebenen Bedeutung und R&sub3;&submin;&sub1;&sub8; gleich
-NR&sub3;&submin;&sub3;R&sub3;&submin;&sub4;, -OR&sub3;&submin;&sub3; oder -NHC(O)R&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub3;
und R&sub3;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(q) -CR&sub3;&submin;&sub1;&sub6;(OR&sub3;&submin;&sub1;&sub9;)OR&sub3;&submin;&sub2;&sub0; mit R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; in der zuvor
angegebenen Bedeutung und R&sub3;&submin;&sub1;&sub9; und R&sub3;&submin;&sub2;&sub0; in
gleicher oder verschiedener Bedeutung gleich
C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder zusammen -(CH&sub2;)m-,
mit R&sub3;&submin;&sub3;, R&sub3;&submin;&sub4;, R&sub3;&submin;&sub5;, R&sub3;&submin;&sub9; und R&sub3;&submin;&sub1;&sub6; in der
zuvor angegebenen Bedeutung und R&sub3;&submin;&sub2;&sub1; gleich
R&sub3;&submin;&sub4; oder -NR&sub3;&submin;&sub4;R&sub3;&submin;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub4; und R&sub3;&submin;&sub5; in der
zuvor angegebenen Bedeutung,
m = 2 oder 3,
n = 0, 1 oder 2,
p = 0 oder 1,
q = 3, 4 oder 5,
t = 1, 2 oder 3;
(V) R&sub4; ausgewählt ist aus
(a) -H,
(b) C&sub1;-C&sub1;&sub2; Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
1-3 Cl,
(c) C&sub3;-C&sub1;&sub2; Cycloalkyl,
(d) C&sub5;-C&sub1;&sub2; Alkenyl mit einer Doppelbindung,
(e) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 1-3
-OH, -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, -NO&sub2;, -F, -Cl, -Br, -COOH
und -SO&sub3;H, -N(R&sub4;&submin;&sub1;)(R&sub4;&submin;&sub2;) mit R&sub4;&submin;&sub1; und R&sub4;&submin;&sub2;
in gleicher oder verschiedener Bedeutung
gleich -H oder C&sub1;-C&sub5; Alkyl,
(f) Furanyl,
(g) Tetrahydrofuranyl,
(h) 2-Thiophen,
(i) Pyrrolidinyl,
(j) Pyridinyl,
(k) -O-R&sub4;&submin;&sub3; mit R&sub4;&submin;&sub3; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
(l) -NH&sub2;,
(m) -NHR&sub4;&submin;&sub4; mit R&sub4;&submin;&sub4; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder
Phenyl,
(n) -NR&sub4;&submin;&sub4;R&sub4;&submin;&sub5; mit R&sub4;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen
Bedeutung und R&sub4;&submin;&sub5; gleich C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder
R&sub4;&submin;&sub4; und R&sub4;&submin;&sub5; zusammen mit dem daran
hängenden Stickstoffatom gleich einem gesättigten,
ein Stickstoffatom enthaltenden
heterocyclischen C&sub5;-C&sub7;-0ring der -O- umfaßt
(Morpholin),
(o) -CH&sub2;-OH oder
(p) -CH&sub2;-OR&sub4;&submin;&sub6; mit R&sub4;&submin;&sub6; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder
-CO-R&sub4;&submin;&sub7; mit R&sub4;&submin;&sub7; gleich C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder
Phenyl,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; für H oder F
steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3; für gegebenenfalls
mit X und Y substituiertes Phenyl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-(4-phenyl-3-fluorphenyl)-2-
oxazolidinon,
(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-pyridyl)-phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl]-acetamid,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-(dimethylamino)-
phenyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-(4-phenyl-3,5-fluorphenyl)-2-
oxazolidinon oder
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-(dimethylamino)-
phenyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon
5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3; für gegebenenfalls
durch X und Y substituiertes Pyridyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(3-pyridyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-pyridyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2,6-dimethylpyridin-4-
yl)-3-fluorphenyl)-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-methylpyridin-4-yl)-3-
fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-ethylpyridin-4-yl)-3-
fluorphenyl)-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(3-pyridyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(3-pyridyl)-3,5-
difluorphenyl]-2-oxazolidinon-ethansulfonsäuresalz,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-pyridyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2,6-dimethylpyridin-4-
yl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-methylpyridin-4-yl)-
3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon oder
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-ethylpyridin-4-yl)-3,5-
difluorphenyl]-2-oxazolidinon
7. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3; für gegebenenfalls
durch X und Y substituiertes Chinolinyl oder
Isochinolinyl steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, nämlich
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(3-chinolyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-chinolyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(6-chinolyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-isochinolyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(3-chinolyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-chinolyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(6-chinolyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon oder
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(4-isochinolyl)-3,5-
difluorphenyl]-2-oxazolidinon.
9. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3; für gegebenenfalls
durch X und V substituiertes Indolyl mit gegebenenfalls
durch R&sub5; substituiertem Stickstoff stehtn
10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(5-indolyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(1-methyl-5-indolyl)-3-
fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(5-indolyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon oder
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(1-methyl-5-indolyl)-3,5-
difluorphenyl]-2-oxazolidinon.
11. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3; für gegebenenfalls
mit X und Y substituiertes Benzothiazolyl oder
Benzoxazolyl steht.
12. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(6-benzothiazolyl)-3-
fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(6-benzoxazolyl)-3-fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(6-benzothiazolyl)-3,5-
difluorphenyl]-2-oxazolidinon oder
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(6-benzoxazolyl)-3,5-
difluorphenyl)-2-oxazolidinon.
13. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3; für gegebenenfalls
mit X und Y substituiertes Thiazolyl oder Oxazolyl
steht.
14. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-amino-4-thiazolyl)-3-
fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-amino-4-oxazolyl)-3-
fluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-dimethylamino)-4-
thiazolyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-amino-4-thiazolyl)-3,5-
difluorphenyl]-2-oxazolidinon,
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-dimethylamino)-4-oxazolyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxazolidinon oder
(±)-5-(Acetamidomethyl)-3-[4-(2-amino-4-oxazolyl)-3,5-
difluorphenyl]-2-oxazolidinon.
15. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin R&sub1; für F steht.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(XII) gemäß der Definition von Anspruch 1 durch
(a) Umwandeln eines substituierten Anilins in ein
Stabasederivat;
(b) Behandeln des Stabasederivats zur Bildung eines
aryl- oder heteroarylsubstituierten Anilins und
(c) Umwandeln des aryl- oder heteroarylsubstituierten
Anilins in ein aryl- oder heteroarylsubstituiertes
Phenyloxazolidinon.
17. Verfahren zur Herstellung eines Oxazolidinonjodids
durch Umsetzen einer Carbobenzyloxyallylverbindung in
Gegenwart von überschussigem Pyridin und Jod, wobei der
Überschuß aus gleichen Mengen vonn 2 - 20
Moläquivalenten besteht.
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