KR100713170B1 - 헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 옥사졸리디논(oxazolidinone) 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 페닐기의 4번 위치에 헤테로고리(Heterocycle) 및 헤테로아로마틱고리(heteroaromotic cycle)가 치환된 피리딘을 포함하는 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체는 항균 스펙트럼이 넓고 우수한 항균효과를 나타내며 독성이 낮아 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
Figure 112001004954197-pat00001
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 명세서에 기재된 바와 같다.)

Description

헤테로고리 또는 헤테로아로마틱 고리가 치환된 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법 {Oxazolidinone derivatives containing pyridine substituted with heterocycle or heteroaromatic cycle and process for the preparation thereof}
본 발명은 페닐기의 4번 위치에 헤테로 고리 또는 헤테로아로마틱고리가 치환된 피리딘 고리를 포함하는 하기 화학식 1의 옥사졸리디논(Oxazolidinone) 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 염, 이를 제조하는 방법 및 이들 화합물을 유효성분으로 하는 항균제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112001004954197-pat00002
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 명세서에 기재된 바와 같다.)
옥사졸리디논(oxazolidinone) 화합물은 발효 산물이 아닌 경구 투여가 가능한 새로운 합성 항생제로서 다양한 구조의 유도체가 알려져 있다. 예를 들면 하나 또는 두개의 치환기를 가진 3-페닐-2-옥사졸리디논 유도체는 USP 4,948,801, USP 4,461,773, USP 4,340,606, USP 4,476,136, USP 4,250,318, USP 4,128,654에 기술되어 있으며, 하기 화학식 2로 표시되는 3-[(모노치환된)페닐]-2-옥사졸리디논 유도체들은 EP 0312000, J. Med. Chem. 32, 1673(1989), J. Med. Chem. 33, 2569(1990), Tetrahedron. 45,123(1989) 등에 언급되어 있다.
Figure 112001004954197-pat00003
또한 파마시아 앤 업존(Pharmacia & Upjohn)에서는 하기 화학식 3 및 화학식 4의 옥사졸리디논 유도체를 합성하였으며(WO 93/23384, WO 95/14684, WO 95/07271), 현재 화학식 3의 화합물은 미국 식품의약품국(FDA, Food and Drug Administration)의 허가를 얻어 발매를 앞두고 있다. 그러나 종래 합성된 3-페닐-2-옥사졸리디논 화합물들은 항균 스펙트럼이 광범위하지 못하고 독성이 있을 뿐만 아니라 생체내(in vivo)에서 그 치료효과가 감소하는 단점을 가지고 있다.
Figure 112001004954197-pat00004
Figure 112001004954197-pat00005
또한 WO 93/09103에는 상기 화학식 1과 같이 페닐기의 4번 위치에 피리딘을 포함한 싸이아졸, 인돌, 옥사졸, 퀴놀 등과 같은 헤테로고리를 갖는 페닐 옥사졸리디논 유도체가 알려져 있으나, 헤테로고리의 치환기들이 단순한 알킬기 또는 아미노기에 그치고 약효 또한 충분히 뛰어나지 않은 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 노력한 결과, 화학식 1에 나타낸 바와 같이 페닐기의 4번 위치에 다양한 헤테로고리 혹은 헤테로아로미틱고리가 치환 피리딘 유도체를 갖는 페닐 옥사졸리디논 유도체를 합성하였고, 상기 합성된 화합물들의 항균력을 측정한 결과 그 항균 스펙트럼이 넓고 항균효과도 탁월함을 알아냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 페닐기의 4번 위치에 헤테로 고리 또는 헤테로 아로마틱고리가 치환된 피리딘 유도체를 포함하는 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그들의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논(oxazolidinone)유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 항생제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 페닐기의 4번 위치에 헤테로 고리 또는 헤테로 아로마틱고리가 치환된 피리딘 유도체를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 약학적으로 허용되는 그들의 염을 제공한다.
화학식 1
Figure 112001004954197-pat00006
상기 화학식 1에서,
R1은 H, F, Cl 또는 CF3 이고,
R2는 R3 혹은 R4가 치환된 헤테로 고리 또는 헤테로 아로마틱고리로서,
1) 탄소(C), 질소(N), 또는 산소(O)가 하나 이상 포함되어 있는 5각형 또는 6각형의 헤테로고리이며, 바람직하기로는 질소 또는 산소 원자가 단독 또는 2개 이상으로 이루어지거나, 또는 질소 또는 산소가 각각 한 개이상 씩 포함하는 환고리 화합물이며, 더욱 바람직하기로는
Figure 112001004954197-pat00007
,
Figure 112001004954197-pat00008
,
Figure 112001004954197-pat00009
, 또는
Figure 112001004954197-pat00010
이다.
2) 탄소(C), 질소(N) 또는 산소(O)로 구성되어있는 5각 환으로서 환(ring)을 직접 구성하는 어느 한 탄소 위에 두 개의 수소로 포화 되어있거나, 또는 산소(케톤), 질소(이미노) 혹은 황(티오케톤) 과의 이중결합으로 구성되어있는 헤테로고리(heterocylic ring) 이며, 바람직하기로는
Figure 112001004954197-pat00011
,
Figure 112001004954197-pat00012
또는
Figure 112001004954197-pat00013
(여기서 A,B,D는 탄소, 산소, 또는 질소이며 같거나 다를 수 있으며, E 는 수소 2개, 산소, 황 또는 질소 등이 될 수 있다.)이며, 더욱 바람직하기로는
Figure 112001004954197-pat00014
,
Figure 112001004954197-pat00015
,
Figure 112001004954197-pat00016
,
Figure 112001004954197-pat00017
,
Figure 112001004954197-pat00018
,
Figure 112001004954197-pat00019
또는
Figure 112001004954197-pat00020
이다.
3) 탄소(C), 질소(N), 산소(O) 또는 황(S)으로 구성되어있는 5각 또는 6각형의 아로마틱 성질을 가지는 헤테로아로마틱 고리(heteroaromatic ring)이며, 바람직하기로는
질소 또는 산소가 1개 혹은 2개씩으로만 이루어진 환이거나 산소 와 질소가 각각 한 개이상 씩 포함하는 환고리 화합물로 다음이 대표적인 고리들이며, 더욱 바람직하기로는
Figure 112001004954197-pat00021
,
Figure 112001004954197-pat00022
,
Figure 112001004954197-pat00023
,
Figure 112001004954197-pat00024
,
Figure 112001004954197-pat00025
,
Figure 112001004954197-pat00026
,
Figure 112001004954197-pat00027
,
Figure 112001004954197-pat00028
,
Figure 112001004954197-pat00029
,
Figure 112001004954197-pat00030
,
Figure 112001004954197-pat00031
,
Figure 112001004954197-pat00032
,
Figure 112001004954197-pat00033
또는
Figure 112001004954197-pat00034
이다.
R3와 R4는 서로 같거나 또는 다르며,
(a) 수소, F, Cl, Br 또는 I,
(b) 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않은 알킬기(C1∼C4)(이때, 치환된 알킬기는 히드록시알킬, 알콕시카보닐알킬, 트리할로 알킬, 아세톡시알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시알킬 또는 메탄술포닐옥시알킬기이다),
(c) 치환 또는 치환되지않은 아세틸기(이때, 치환된 아세틸기는 아세톡시아세틸, 히드록시아세틸, C1∼C3의 알킬아미노아세톡시아세틸, C1∼C 3의 알콕시아세틸, 아미노아세틸, 아지도아세틸, 아세틸아미노아세틸, C1∼C3의 알킬아미노아세틸, 아미노프로피오닐 또는 히드록시프로피오닐기이다.)
(d) 아지도,
(e) 히드록시,
(f) 머캅토,
(g) 시아노,
(h) 케톤,
(i) 치환 또는 치환되지 않은 이미노(이때, 치환된 이미노기는 히드록시이미노, 알킬이미노, 알콕시이미노 또는 메탄술포닐옥시이미노기이다.),
(j) -OR5, 이때 R5은 수소, C1∼C3의 알킬, 아세틸, 알콕시알킬, 히드록시 아세틸 또는 메탄술포닐기이고,
(k) -NR6R7, 이때 R6 와 R7은 각각 수소, C1~C4 의 알킬, 아세틸, 알콕시알킬, 히드록시 아세틸 또는 메탄술포닐기이며,
바람직하기로는 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피롤린, 이미다졸 또는 그들의 유도체 이다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 특히 바람직한 화합물로는 구체적으로 하기와 같다.
1) (S)-[N-3-[4-[2-(1-테트라졸릴)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 1의 화합물)
2) (S)-[N-3-[4-[2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사디아졸-2-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 2의 화합물)
3) (S)-[N-3-[4-[2-[5-메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 3의 화합물)
4) (S)-[N-3-[4-[2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 4의 화합물)
5) (S)-[N-3-[4-[2-(2-메틸-5-테트라졸릴)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 5의 화합물)
6) (S)-[N-3-[4-[2-[4-에톡시카르보닐-(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 6의 화합물)
7) (S)-[N-3-[4-[2-(3-피롤리닐)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 7의 화합물)
8) (S)-[N-3-[4-[2-[2-옥소-(1,3)-옥사졸리딘-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페 닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드(실시예 8의 화합물)
9) (S)-[N-3-[4-[2-[(1,3)-옥사졸-5-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 9의 화합물)
10) (S)-[N-3-[4-[2-[(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 10의 화합물)
11) (S)-[N-3-[4-[2-[(1,2,3)-트리아졸-1일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 11의 화합물)
12) (S)-[N-3-[4-[2-[3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 12의 화합물)
13) (S)-[N-3-[4-[2-[2-옥소-(1,3)-이미다졸리딘-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 13의 화합물)
14) (S)-[N-3-[4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 14의 화합물)
15) (S)-[N-3-[4-[2-[2-옥소-(2,3)-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 15의 화합물)
16) (S)-[N-3-[4-[2-[5-하이드록시메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 16의 화합 물)
17) (S)-[N-3-[4-[2-(5-테트라졸릴)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 17의 화합물)
18) (S)-[N-3-[4-[2-[5-메톡시메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 18의 화합물)
19) (S)-[N-3-[4-[2-[5-트리클로로메칠-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 19의 화합물)
20) (S)-[N-3-[4-[2-[5-다이메틸아미노-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 20의 화합물)
21) (S)-[N-3-[4-[2-[5-아미노-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 21의 화합물)
22) (S)-[N-3-[4-[2-[4-아세틸아미노-1-피페리딘일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 22의 화합물)
23) (S)-[N-3-[4-[2-[4-아세틸옥시메틸카르보닐아미노-피페리딘-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 23의 화합물)
24) (S)-[N-3-[4-[2-(4-하이드록시메틸카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 24의 화 합물)
25) (S)-[N-3-[4-[2-[3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (실시예 25의 화합물)
상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 화합물들의 화학식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112001004954197-pat00035
Figure 112001004954197-pat00036
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용 가능한 금속염 특히 알칼리 금속염일 수도 있다. 이들의 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.
또한 본 발명에서는 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2)를 피리딘 유도체(3)와 팔라듐 촉매하에 반응시켜 제조되는 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논(oxazolidinone) 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007006379321-pat00078
(상기 식에서 R1, R2 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
구체적으로 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는
1) 히드록시메틸옥사졸리디논 유도체(4)의 히드록시기를 아민기로 변환시켜 아민 화합물 (5)을 제조하고,
2) 상기 아민 화합물(5)을 무수아세트산과 반응하여 아세틸 화합물(6)을 제조하고,
3) 상기 아세틸 화합물(6)을 할로겐화 반응시켜 할로겐 화합물(7)을 제조하고,
4) 상기 할로겐 화합물(7)을 팔라듐 촉매하에 스텐닐화시켜 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2)를 제조하고,
5) 상기 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2)를 피리딘 유도체(3)와 팔라듐 촉매하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.
Figure 112007006379321-pat00079
(상기 반응식에서 R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원소이다.)
이하 본 발명의 옥사졸리디논 유도체의 제조방법을 각 단계별로 더욱 상세히 설명한다.
상기 반응에서 출발물질로 사용되는 화학식 4의 히드록시메틸옥사졸리디논 유도체는 공지의 방법으로 간단히 합성할 수 있다. 예를들면, 아닐린의 아민기에 Cbz(Benzyloxycarbonyl)기를 도입한 다음 글라시딜부티레이트와 강염기 하에서 반응시켜 얻을 수 있다.
단계 1 : 아민화 반응
Figure 112001004954197-pat00039
(상기 반응식에서 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원소이다.)
제 1 단계에서는 히드록시메틸옥사졸리디논 유도체 화합물(4)의 히드록시기를 아민기로 변환시켜 아민 화합물 (5)을 제조한다.
화학식 (4)의 화합물의 하이드록시기를 아민기로 치환시키기 위해, 히드록시기를 할로겐, 아자이드화 한 다음 아민기로 치환한다.
우선 아자이드로 쉽게 치환하기 위해 하이드록시기에 메탄술포닐기, 파라톨루엔술포닐기 또는 할로겐을 도입한다. 이때 반응온도는 0 ℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
다음으로, 메탄술포닐기, 파라톨루엔술포닐기 또는 할로겐이 도입된 화합물을 소디움아자이드와 반응시켜 아자이드화 한다. 이때 사용되는 소디움아자이드는 화합물에 대하여 약 1∼3 당량 첨가하는 것이 바람직하며, 90∼110 ℃에서 1∼2시간동안 반응시키는 것이 바람직하다. 또한 반응에 사용되는 반응용매로는 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 1,4-디옥산 등이 있다.
다음으로, 아자이드 화합물을 팔라디움 또는 트리페닐 포스핀을 사용하여 환원시켜 화학식 (5)의 화합물을 얻는다. 팔라디움을 사용하여 상기 아자이드 화합물을 환원할 경우에는 상온에서 수소 하에 반응을 실시하는 것이 바람직하며, 이때 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 메탄올 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 트리페닐 포스핀을 사용하여 아자이드 화합물을 환원할 경우에는 테트라하이드로퓨란에 물을 소량 첨가한 후 2시간 가량 환류하여 화학식 (3)의 화합물을 제조한다.
단계 2 : 아세틸화 반응
Figure 112001004954197-pat00040
(상기 반응식에서 R1 은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
제 2 단계는 제 1 단계에서 얻은 화학식(5)의 아민 화합물을 염기 하에 무수 아세트산과 반응시켜 아세틸화 반응을 수행하여 화학식(6)의 화합물을 얻는다.
이때 적당한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등이 사용될 수 있다.
단계 3 : 할로겐화 반응
Figure 112007006379321-pat00080
(상기 반응식에서 R1 은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원소이다.)
제 3 단계에서는 화학식(6)의 화합물의 페닐기의 4번 위치에 할로겐화 반응을 수행하여 화학식(7)의 화합물을 얻는다.
제 3 단계에서 페닐기에 치환될 할로겐은 요오드가 바람직하며, 이때 요오드화 반응은 아이오딘 모노클로라이드(ICl), 또는 트리플루오아세트산 은염(CF3COOAg)과 요오드 존재 하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한 요오드화 반응은 상온에서 실시하는 것이 바람직하다.
단계 4 : 치환반응
Figure 112007006379321-pat00081
(상기 반응식에서 R1 은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원소이다.)
제 4 단계에서는 화학식(7)의 화합물을 팔라디움 촉매 하에 헥사메틸디틴과 반응시켜 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2)를 얻는다.
제 4 단계에서는 요오드기가 트리메틸스태닐기로 치환된 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2)를 얻을 수 있다. 팔라디움 촉매로는 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(II) 또는 테트라키스트리페닐포스핀팔라디움(0)을 사용할 수 있다.
반응용매로는 1,4-디옥산, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있고, 반응온도는 90∼120℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
단계 5 : 축합반응
반응식 1
Figure 112007006379321-pat00082
(상기 반응식에서 R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원소이다.)
화학식 1로 표시되는 본 발명의 옥사졸리디논 화합물들은 단계 4의 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2) 및 피리딘 유도체(3)를 팔라디움(0) 또는 팔라디움(II) 존재하에 반응시켜 제조한다.
상기 팔라디움 촉매로는 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라디움(II) 또는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라디움(0)을 사용할 수 있다.
반응온도는 60∼150 ℃ 범위에서 실시하는 것이 바람직하며, 반응시간은 약 30분∼12시간이 바람직하며, 반응용매로는 디메틸포름아마이드, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
이때 사용되는 피리딘 유도체 (3)는 하기 반응식 8에서와 같이 다이브로모피리딘(dibromopyridine)을 이용하여 제조될 수 있으며, 이러한 방법들은 여러 문헌에 이미 보고된 바 있다(J. Medicinal Chem. V41, 2399(1998), Chem. Pharm. Bull, 314(1996), J. Med. Chem 957(2000), J. Med. Chem. 1230(2000), J. Med. Chem. 1086(1991), J. Med. Chem. 2837(1997), J. Med. Chem. 2019(1998))
Figure 112001004954197-pat00044
(상기 식에서 R2 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
바람직하기로는 피리딘 유도체(2)는,
1) 2-(1-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 (제조예 1의 화합물)
2) 2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사다이아졸-2-일]-5-브로모피리딘 (제조예 2의 화합물)
3) 2-[5-메틸-(1,2,4)-옥사다이아졸-3-일]-5-브로모피리딘 (제조예 3의 화합물)
4) 2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 (제조예 4의 화합물)
5) 2-(2-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 (제조예 4의 화합물)
6) 2-[4-카르보에톡시-(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘 (제조예 5의 화합물)
7) 2-(3-피롤린-1-일)-5-브로모피리딘 (제조예 6의 화합물)
8) 2-[2-옥소-(1,3)-옥사졸리딘-1-일]-5-브로모피리딘 (제조예 7의 화합물)
9) 2-[(1,2,4)-옥사다이아졸-3-일]-5-브로모피리딘 (제조예 8의 화합물)
10) 2-[(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘 (제조예 9의 화합물)
11) 2-[3-메틸-2-옥소-(2,3)-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘 (제조예 10의 화합물)
12) 2-[3-t-부톡시카르보닐-2-옥소-(2,3)-다이하이드로-[(1,3,4)-트리아졸-1- 일]-5-브로모피리딘 (제조예 11의 화합물)
13) 2-[2-옥소-(1,3)-이미다졸리딘-1-일]-5-브로모피리딘 (제조예 12의 화합물)
14) 2-[(1,3)-옥사졸-2-일]-5-브로모피리딘 (제조예 13의 화합물)
15) 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-브로모피리딘 (제조예 14의 화합물)
16) 2-[3-t-부톡시카르보닐-2-옥소-(1,3)-이미다졸리딘-1-일]-5-브로모피리딘 (제조예 15의 화합물) 이다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물의 또 다른 제조방법을 제공한다.
Figure 112001004954197-pat00045
(상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 X는 상기에서 정의한 바와 같으며, L은 통상적인 이탈기로서 바람직하기로는 할로겐 또는 메틸카르보닐 옥시기이다.)
화학식 1의 화합물은 상술한 바에 의해 제조된 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2) 및 시아노 피리딘 유도체(10)와 반응시켜 화학식(11)의 화합물을 제조하고, 하이드록실 아민으로 이민화 하여 화학식(12)의 화합물을 제조하고, 상기 화학식(12)의 화합물과 카르복실산 유도체(13)와의 고리화 반응에 의해서 제조된다.
트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2)는 팔라디움 촉매 및 리튬클로라이드 하에서 시안노 피리딘 유도체(10)와 반응시켜 화학식(11)의 화합물을 제조한다. 이때 반응은 100∼120 ℃에서 4∼10시간 동안 유기용매내에서 환류시켜 제조하고, N-메틸피롤리딘 또는 테트라하이드푸란 등의 유기용매가 사용된다.
상기 제조된 화학식(11)의 화합물은 탄산수소나트륨 및 하이드록시 아민 염산 염의 존재 하에서 반응시켜 이민기가 포함된 화학식(12)의 화합물로 제조된다. 이때 반응은 용매의 환류온도에서 2∼5시간 동안 반응시켜 제조하며, 사용되는 용 매는 알코올류가 가능하고 바람직하기로는 에탄올, 메탄올 또는 아이소프로필알콜 등이 가능하다.
이민기가 포함된 화학식(12)의 화합물은 활성화된 화학식 (13)의 카르복실산 유도체와 반응시켜 본 발명의 화학식(1)의 옥사졸리디논 유도체를 제조한다.
상기 활성화된 화학식(13)의 카르복실산 유도체는 R3 또는 R4 가 치환된 아실클로라이드 또는 무수아세트산 이다. 이때 반응은 용매의 환류온도에서 4∼8시간동안 반응시켜 제조하고, 바람직한 용매는 피리딘, 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤을 사용한다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하거나, 또는 본 발명에 따른 1종 이상의 유효 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 이 조성물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물은 임상투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 화합물의 유효 용량은 성인기준 1.2g/day 이고 하루 2∼3회 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 화합물의 항균력을 측정 한 결과 항균 스펙트럼이 넓고 일부 화합물들은 생체내(in vivo) 효과도 탁월한 것이 확인되었다. 또한 본 발명의 화합물은 기존 항생제에 내성을 가지는 스타필로코카이(Staphylococci), 엔테로코카이(Enterococci), 스트렙토코카이(Streptococci )와 같은 그람양성 호기성 박테리아뿐만 아니라, 박테로이데스 종(Bacteroides), 클로스티리디아 종(Clostridia)과 같은 혐기성 생물과 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코 박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 등의 마이코 박테리움 종(Mycobacterium)과 같은 항산성 미생물들을 포함하여 각종 사람 및 동물 병원균에 강한 항균효과를 나타내었다.
이하 제조예와 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2-(1-테트라졸릴)-5-브로모피리딘의 제조
2,5-다이브로모피리딘 1.0 g을 1-메틸-2-피롤리돈 10 ml에 용해시키고 1,2,3,4-테트라졸 0.5 g 및 포타슘카보네이트 1.75 g을 첨가하고 100 ℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 0.8 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ10.17(s.1H), 8.80(d,1H), 8.40(dd,1H) , 8.00(d,1H),
<제조예 2> 2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사디아졸-2-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-(5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 1 g을 무수아세트산 10 ml에 용해시키고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 0.6 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ8.79(d.1H), 8.09(dd,1H), 7.97(dd,1H) , 2.64(s,3H)
<제조예 3> 2-[5-메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-(이미노-N-하이드록시아미노메틸)-5-브로모피리딘 8.6 g을 무수아세트산 250 ml에 용해시키고 하루동안 환류시켰다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 2.8 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ8.80(dd.1H), 7.96(dd,2H), 2.67(s,3H)
<제조예 4> 2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 및 2-(2-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘의 제조
2-(5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 400 mg을 디메틸포름아마이드 5 ml에 녹이고 아이오도메탄 502 mg 및 수산화칼륨 300 mg을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리하여 2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 110 mg과 2-(2-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 220 mg을 각각 얻었다.
2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 의 NMR data
1H NMR(CDCl3) δ8.80(d,1H), 8.11(d,1H), 7.96(dd,1H), 4.42(s,3H)
2-(2-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 의 NMR data
1H NMR(CDCl3) δ8.77(d,1H), 8.25(d,1H), 8.03(dd,1H), 4.48(s,3H)
<제조예 5> 2-[4-카르보에톡시-(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-아자이드-5-브로모피리딘 100 mg을 디메틸포름아마이드 1 ml에 녹이고 에틸프로피오레이트 10 mg을 상온에서 첨가한 후 120 ℃에서 반응시켰다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.85(d.1H), 8.74(dd,1H), 8.34(dd,1H) , 8.06(t,1H), 4.38(q,2H), 2.03(s.1H), 1.23(t,3H)
<제조예 6> 2-(3-피롤린-1-일)-5-브로모피리딘의 제조
2,5-다이브로모피리딘 10 g을 1-메틸-2-피롤리돈 100 ml에 용해시키고 3-피롤리딘 3.5 ml 과 포타슘카보네이트 8.7 g을 실온에서 가하고 100 ℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 8 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.48(d.1H), 7.39(dd,1H), 6.21(d,1H), 5.89(s,2H), 4.15(s,4H)
<제조예 7>> 2-[2-옥소-(1,3)-옥사졸린딘-1-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-옥사졸리돈 1.2 g을 1-메틸-2-피롤리돈 20 ml에 녹이고 2,5-디브로모피리딘 3.92 g과 포타슘카보네이트 3.81 g을 실온에서 가하고 120℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 50 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.33(d.1H), 8.12(dd,1H), 7.79(dd,1H), 4.47(m,2H), 4.22(m,2H)
<제조예 8> 2-[(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-(이미노-N-하이드록시아미노메틸)-5-브로모피리딘 1.0 g을 트리에틸옥소 포메이트 10 ml에 용해시킨 후 트리플루오로붕소에테르(BH3etherate) 2∼3방울을 첨가하고 그 반응물을 3시간 동안 환류하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 0.7 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ8.77(brs.2H), 8.00(m,2H),
<제조예 9> 2-[(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘의 제조
2,5-다이브로모피리딘 1.72 g을 1-메틸-2-피롤리돈 20 ml에 용해시키고 1H-(1,2,3)-트리아졸 500 mg과 포타슘카보네이트 3 g을 실온에서 가하고 100 ℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 120 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.85(d.1H), 8.75(dd,1H), 8.34(dd,1H) , 8.06(t,1H), 8.00(s,1H)
<제조예 10> 2-[3-메틸-2-옥소-(2,3)-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-[2-옥소-(2,3)-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘 311 mg을 디메틸포름아마이드에 녹이고 수산화칼륨 217 mg을 첨가한 후 요오드메탄 366 ml을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 이어서 상온에서 4시간동안 교반한 다음, 반응을 종료시키고 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 290 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.62(d.1H), 8.61(s,1H), 8.27(dd,1H) , 8.13(d,1H), 3.39(s,3H)
<제조예 11> 2-[3-t-부톡시카르보닐-2-옥소-(2,3)-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-[2-옥소-(2,3)-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘1.6g을 메틸렌클로라이드 20ml에 녹이고 트리에틸아민 1.11ml, 디-터셔리-부틸디카모네이트 3.4g, 촉매 디메틸아미노피롤리딘 소량을 첨가한 후 상온에서 1시간동안 교반한 다음, 반응을 종료시키고 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 2.84g을 얻다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.47(s.1H), 8.45(dd,1H), 8.13(d,1H) , 7.91(dd,1H), 1.16~1.20(m,9H)
<제조예 12> 2-[2-옥소-(1,3)-이미다졸리딘-1-일]-5-브로모피리딘의 제조
2,5-다이브로모피리딘 15.14g을 1-메틸-2-피롤리돈 50 ml에 용해시키고 2-옥소-1,3-이미다졸리딘(2-이미다졸리돈,2-이미다졸리디논) 5.0g과 포타슘카보네이트 16.05g을 실온에서 가하고 100 ℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 2.0g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.55(d.1H), 8.45(s,1H), 8.34(d,1H) , 8.15(dd,1H)
<제조예 13> 2-[(1,3)-옥사졸-5-일]-5-브로모피리딘의 제조
5-브로모-2-포밀 피리딘(5-브로모-2-피리딘닐 알데이드) 200 mg을 메탄올 5.4 ml에 녹이고 토실메틸아이소시아나이드 231 mg 및 포타슘카보네이트 178 mg을 첨가한 후 3시간동안 환류하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 204 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.65(d.1H), 7.95(s,1H), 7.89(dd,1H) , 7.68(s,1H) , 7.56(d,1H)
<제조예 14> 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-브로모피리딘의 제조
2,5-다이브로모피리딘 10 g을 1-메틸-2-피롤리돈 100 ml에 용해시키고 4-하이드록시피페리딘 5.2 g 및 포타슘카보네이트 17.5 g을 실온에서 가하고 100 ℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 9 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.43(d.1H), 7.38(dd,1H), 6.21(d,1H), 4.69(m,1H) , 3.72(m,2H), 3.12(m,2H), 1.75(m,2H), 1.34(m,2H)
<제조예 15> 2-[3-t-부톡시카르보닐-2-옥소-(1,3)-이미다졸리딘-1-일]-5-브로모피리딘의 제조
2-(2-옥소-1,3-이미다졸리딘-1-일)-5-브로모피리딘 200 mg을 테트라하이드로푸란 2 ml에 용해시키고 트리에틸아민 300 ml, 디-터셔리-부틸디카모네이트 216 mg을 상온에서 4시간 반응시켰다. 반응 종료후 제조예 3과 동일한 방법으로 후처리 하여 상기 표제화합물 310 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.31(d.1H), 8,21(d,1H), 7.72(dd,1H), 3.99(m,2H) , 3.87(m,2H), 1.54(s,9H)
<제조예 16> (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올의 제조
(1) N-카보벤질옥시-3-플로로아닐린의 제조
3-플로로아닐린 100 g(0.90 mole)을 1 L의 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)에 용해시키고 탄산수소나트륨(NaHCO3) 150 g(1.8 mol)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각시킨 다음 상기 용액에 카보벤질옥시 크로라이드(CbzCl, N-carbobenzyloxy chloride) 154 ml(1.08 mol)를 천천히 가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃를 유지시키면서 2시간 동안 교반시킨 다음 에틸아세테이트(ethylacetate) 0.5 L를 가하여 추출하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수한 후 감압농축하였다. 잔유물은 n-헥산으로 2번 세척하여 백색결정 132 g(85%)의 표제 화합물을 얻었다.
(2) (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올의 제조
상기에서 얻은 N-카보벤질옥시-3-플로로아닐린 132 g(0.54 mol)을 1.3L의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 질소 하에 n-부틸리튬(n-BuLi, 1.6M /n-헥산, 0.59 mol) 370 ml를 천천히 가한 다음 약 10분간 교반하였다. 상기 용액에 (R)-(-)-글리시딜부티레이트 84 ml(1.1 mol)를 천천히 가하고 반응혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반시킨 후 상온에서 24시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후 상온에서 반응용액에 암모늄 클로라이드(NH4CI) 용액을 가한 후 에틸아세테이트(0.5 L)로 추출하였다. 추출된 유기 층은 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압 증류하였다. 이어서 감압 즈류하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트(100 ml)로 용해시킨 후 n-헥산을 가하여 백색결정을 얻었다. 상기 백색 결정을 걸러내어 원하는 표제 화합물 80 g(70%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.85(t,1H), 7.58(dd,1H), 7.23(dd,1H), 4.69(m,1H), 4.02(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.60(br dd,2H).
<제조예 17> (S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
(단계 1) : (S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아민의 제조
(1) (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 메탄술폰네이트의 제조
상기 제조예 16에서 얻어진 (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메탄올 55.1 g(0.26 mol)을 메틸렌 클로라이드(300 ml)에 녹이고 0 ℃에서 트리에틸아민 54.4 ml(0.39 mol)와 메탄술포닐 클로라이드 24 ml(0.312 mol)를 천천히 적가하였다. 0 ℃에서 약 40분가량 반응 혼합물을 교반한 후 물을 첨가하고 클로 로포름으로 추출한 다음 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압농축한 후 건조하여 표제 화합물 78.3 g을 얻었다.
(2) (R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아자이드의 제조
(R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 메탄술폰네이트 78 g(0.27 mol)을 디메틸포름아마이드 800 ml에 녹이고 소듐아자이드 26.3 g(0.41 mol)을 가한 후 100℃에서 2시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 탈수한 후 감압 농축하고 건조하여 표제 화합물 70 g을 얻었다.
(3) (S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아민의 제조
(R)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아자이드 70 g을 테트라히드로퓨란 400 ml와 메탄올 80 ml의 혼합용매에 녹인 후 팔라듐 카본(Pd/C) 8 g을 가하고 실온에서 수소 하에 24시간동안 교반한 다음 여과하고 감압농축하여 표제 화합물 54.6 g을 얻었다.
(단계 2) :(S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
단계 1에서 얻어진 (S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아민 54.6 g(0.26 mol)을 메틸렌 클로라이드 500 ml에 녹인 후 0℃에서 트리에틸아민 72.4 ml(0.52 mol)와 무수아세트산 36.8 ml(0.39 mol)을 가한 후 반응온도 0℃를 유지하면서 반응 혼합물을 1시간 교반한 다음 물을 가하고 클로로포름으로 추출 하였다. 추출된 유기층은 소금물로 세척하고 탈수한 후 감압 농축하여 미색 분말을 얻었다. 생성된 미색 분말을 n-헥산으로 세 번 세척하여 표제 화합물 49.6 g(76%)를 얻었다.
(단계 3):(S)-[N-3-(4-아이오도-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
단계 2에서 얻어진 (S)-[N-3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 54.5 g(0.22 mol)을 아세트산 2.5L와 트리플로로아세트산 700 ml의 혼합용매에 녹이고 아세트산 300 ml에 녹인 아이오딘 모노클로라이드(ICl) 455.7 g(2.8 mol)을 실온에서 천천히 적가하였다. 실온에서 15시간동안 상기 반응 혼합물을 교반한 후 디에틸에테르를 첨가하여 고체를 생성시키고 이를 여과한 후 얻어진 고체를 클로로포름과 메탄올 혼합용매에 녹인 다음 소듐치오설패이트 용액과 탄산수소나트륨(NaHCO3)용액으로 세척하고 탈수하였다. 잔유물은 감압 농축한 후 건조하여 표제 화합물 59.5 g(80.4%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.23(t,1H), 7.82(dd,1H), 7.56(dd,1H), 7.18(dd,1H). 4.74(m,1H), 4.10(t,1H), 3.73(dd,1H), 3.40(br dd,2H), 1.83(s,3H)
(단계 4) :(S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
단계 3에서 얻어진 (S)-[N-3-(4-아이오도-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 50 g을 1,4-디옥산 660 ml에 녹이고 헥사메틸디틴((Me3Sn)2) 52 g과 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(II) 9.3 g을 가한 후 2시간 동안 환류하였다. 셀라이트(celite)를 사용하여 여과한 후 감압 농축하고 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 45 g을 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.23(t,1H), 7.74(dd,1H), 7.54(dd,1H), 7.11(dd,1H). 4.74(m,1H), 4.10(t,1H), 3.73(dd,1H), 3.40(br dd,2H), 1.83(s,3H),0.30(s,8H)
<실시예 1> ( S )-[N-3-[4-[2-(테트라졸-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
제조예 17에서 얻어진 (S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 734 mg을 디메틸포름아마이드 8.8 ml에 녹이고, 제조예 1에서 얻어진 2-(1-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 600 mg, 트리에틸아민 0.49 ml와 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(II) 372 mg을 각각 가한 후 4시간동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세테이트로 추출하고 추출된 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 110 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.22(s,1H), 8.83(s, 1H), 8.39(dd,1H), 8.30(t,1H), 8.15(d,1H), 7.76(m,2H), 7.47(dd,1H) 4.78(m,1H), 4.16(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.43(t,2H), 1.83(s,3H)
<실시예 2> (S)-[N-3-[4-[2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사디아졸-2-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
제조예 17에서 얻어진 (S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 1 g을 1-메틸-2-피롤리돈 10 ml에 녹이고, 실온에서 2-(1,3,4-옥사디아졸)-5-브로모피리딘 600 mg, 리튬클로라리드 320 mg, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(Ⅱ) 100 mg을 각각 가한 후 4시간동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 300 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.99(s.1H), 8.73(s,1H), 8.26(t,1H), 7.95(m,2H), 7.64(m,2H), 7.47(dd,1H), 4.78(m,1H), 4.16(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.43(t,2H), 1.83(s,3H)
<실시예 3> (S)-[N-3-[4-[2-[5-메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-[5-메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-브로 모피리딘 2.8 g을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 280 mg을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ 8.85(s,1H), 8.09(d,1H), 7.97(m,1H), 7.58(dd,1H), 7.45(t,1H), 7.26(dd,1H), 6.50(t,1H), 4.81(m,1H), 4.10(t,1H), 3.84(dd,1H), 3.68(m,2H), 2.67(s,3H), 2.01(s,3H)
<실시예 4> (S)-[N-3-[4-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 110 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 60 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ8.89(s,1H), 8.29(d,1H), 8.00(m,1H), 7.61(dd,1H), 7.46(t,1H), 7.26(dd,1H), 6.12(t,1H), 4.80(m,1H), 4.45(s,3H), 4.07(t,1H), 3.83(dd,1H), 3.67(m,2H), 2.02(s,3H)
<실시예 5> (S)-[N-3-[4-[2-(2-메틸-테트라졸-5-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-(2-메틸-5-테트라졸릴)-5-브로모피리딘 220 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 180 mg 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.85(s,1H), 8.34(d,1H), 8.00(m,1H), 7.56(dd,1H), 7.40(t,1H), 7.26(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.49(s,3H), 4.07(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 1.96(s,3H)
<실시예 6> (S)-[N-3-[4-[2-[4-에톡시카르보닐-(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-[4-에톡시카르보닐-(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘 200 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 60 mg을 얻었다.
H NMR(DMSO-d6) δ 9.02(s,1H), 8.59(s, 1H), 8.16(dd,1H), 8.02(dd,1H), 7.51(dd,1H), 7.35(t,1H), 7.29(dd,1H), 6.63(t,1H), 4.78(m,1H), 4.42(tr,2H) 4.16(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.43(t,2H), 1.83(s,3H), 1.37(t,3H)
<실시예 7> (S)-[N-3-[4-[2-(3-피롤리닐)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-(3-피롤리닐)-5-브로모피리딘 200mmg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 60 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.27(brm,2H), 7.53(m,2H), 7.40(m,1H), 6.49(dd,1H), 6.03(s,1H), 4.76(m,1H), 4.07(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 3.40(m,2H), 1.96(m,2H), 1.92(s,3H)
<실시예 8> (S)-[N-3-[4-[2-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-5-브로모피리딘 150 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 14 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.37(s,1H), 8.19(d,1H), 7.80(m,1H), 7.44(m,2H), 7.34(t,1H), 7.16(dd,1H), 4.67(m,1H), 4.41(m,1H), 4.23(m,1H), 3.91(t,1H), 3.74(dd,1H), 3.50(m,2H), 1.87(s,3H)
<실시예 9> (S)-[N-3-[4-[2-(5-옥사졸릴)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-(5-옥사졸릴)-5-브로모피리딘 204 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 130 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.82(s,1H), 8.57(s,1H), 8.27(m,1H), 8.10(m,1H), 7.88(s,1H), 7.85(s,1H), 7.68(m,2H), 7.44(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.17(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.43(t,2H), 1.83(s,3H)
<실시예 10> (S)-[N-3-[4-[2-[(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-[(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-브로모피리딘 700 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 300 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.82(t,1H), 7.99(m,1H), 7.75(dd,1H), 7.61(dd,1H), 7.30(t,2H), 7.28(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.06(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.58(m,2H), 1.96(s,3H)
<실시예 11> (S)-[N-3-[4-[2-[(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-[(1,2,4)-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘 120 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 90 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.90(d,1H), 8.78(s,1H), 8.29(m,3H), 8.02(d,1H), 7.70(m,2H), 7.46(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.17(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.43(t,2H), 1.83(s,3H)
<실시예 12> (S)-[N-3-[4-[2-[3-메틸-2-옥소-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-[3-메틸-2-옥소-(1,3,4)-트리아졸릴-1일]-5-브로모피리딘 290 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 160 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.68(s,1H), 8.66(s,1H), 8.27(m,3H), 7.64(m,2H), 7.46(dd,1H), 4.75(m,1H), 4.17(t,1H), 3.78(dd,1H), 3.44(t,2H), 3.41(s,3H), 1.83(s,3H)
<실시예 13> (S)-[N-3-[4-[2-[2-옥소-(1,3)-이미다졸리딘-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-[2-옥소-3-t-부틸옥시 카르보닐-(1,3)-이미다졸리딘-1-일]-5-브로모피리딘 150 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 t-부틸옥시 카르보닐기가 이탈된 표제 화합물 25 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ8.29(s,1H), 8.21(dd,1H), 7.66(m,1H), 7.52~7.39(m,2H), 7.27(d,1H), 7.12(dd,1H), 4.67(m,1H), 4.07~3.88(m,2H), 3.70(dd,1H), 3.50~3.27(mt,4H), 1.87(s,3H)
<실시예 14> (S)-[N-3-[4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-브로모피리딘 1.9 g을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 400 mmg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.27(s.1H), 8.24-8.22(t,1H), 7.67(dd,1H), 7.52(dd,1H), 7.47(dd,1H), 6.91(d,1H), 4.75(m,1H), 4.69(d,1H), 4.16(d,1H), 4.07(m,2H), 3.72(m,2H), 3.43(t,2H), 3.12(m,2H),1.83(s,3H), 1.75(m,2H), 1.34(m,2H)
<실시예 15> (S)-[N-3-[4-[2-옥소-(2,3)-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
2-시아노-5-브로모피리딘 대신 2-[3-t-부톡시카보닐-2-옥소-(2,3)-다이하이드로-1,3,4-트리아졸-1-일]-5-브로모피리딘 500 mg을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2와 동일한 방법으로와 반응시켜 t-부틸옥시 카르보닐기가 이탈된 표제 화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.60(dd,1H), 8.21(m,2H), 7.68(d,1H), 7.62~7.44(dd,1H), 4.76(m,1H), (t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 3.15(m,2H), 1.96(s,3H),
<실시예 16> (S)-[N-3-[4-[2-[5-하이드록시메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
(단계 1) : (S)-[N-3-[4-(2-시아노-5-피리디닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
제조예 17에서 제조된 화합물 (S)-[N-3-(4-트리메틸스태닐-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 10.7 g을 1-메틸-2-피롤리돈 85 ml에 녹이고 실온에서 2-시아노-5-브로모피리딘 4.7 g, 리튬클로라이드 3.27 g과 디클로로비스트리페닐포스핀팔라디움(Ⅱ) 0.9 g을 각각 가한 후 4시간동안 120 ℃에서 교반하였다. 반응 종료후 통상적인 방법으로 후처리하여 상기 표제화합물 4.67 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.95(s.1H), 8.26-8.22(dd,2H), 8.15(d,1H), 7.76(m,2H), 7.47(dd,1H), 4.78(m,1H), 4.16(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.43(t,2H), 1.83(s,3H)
(단계 2) : (S)-[N-3-(4-(2-이미노-N-하이드록시아미노메틸-5-피리디닐)-3-플루오 로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
상기 단계에서 얻어진 (S)-[N-3-(2-시아노-5-피리디닐)-3-플러러페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 7 g을 에탄올 100 ml에 녹이고 실온에서 탄산수소 나트륨 5.0 g , 하이드록시 아민 3.4 g을 각각 가한 후 2시간 동안 환류하였다. 반응 종료후 통상적인 방법으로 후처리하여 상기 표제화합물 6 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.99(s.1H), 8.73(s,1H), 8.26(t,1H), 7.95(m,2H), 7.64(m,2H), 7.47(dd,1H), 4.78(m,1H), 4.16(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.43(t,2H), 1.83(s,3H)
(단계 3) : (S)-[N-3-[4-[2-[5-하이드록시메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
상기 단계에서 얻어진 (S)-[N-3-(4-(2-이미노-N-하이드록시아미노메틸-5-피리디닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 2 g을 아세톤 20 ml에 용해시킨후 상온에서 탄산칼륨 1.1 g, 아세톡시 아세틸 클로라이드 0.7 ml을 각각 가한 후 6시간동안 환류하였다. 반응종료 후 통상적인 후처리 방법으로 후처리한 다음 얻어진 잔사를 피리딘 20 ml에 녹이고 7시간동안 환류하였다. 반응 종료 후 감압농축한 다음 구연산 용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압 농축한 후 건조하여 얻어진 화합물을 메탄올에 녹이고 탄산칼륨 588 mg을 가하고 상온에서 2시간 동안 상온에서 반응하였다. 반응종료 후 물을 가하고 클로로포름으로 추출하고 탈수, 여과 및 감압농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 600 mg을 얻었다
1H NMR(CDCl3) δ 8.85(s,1H), 8.06(d,1H), 8.00(dd,1H), 7.86(t,1H), 7.45(dd,1H), 7.40(t,1H), 7.22(dd,1H), 4.80(s,1H) 4.76(m,1H), 4.07(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 1.96(s,3H)
<실시예 17> (S)-[N-3-[4-[2-(5-테트라졸릴)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시예 16에서 제조된 화합물 (S)-[N-3-[4-(2-시아노-5-피리디닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 1 g을 디메틸포름아마이드 15 ml에 녹이고 소듐아자이드 1.10 g과 암모늄클로라이드 0.91 g을 실온에서 가한 후 120 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 얼음물 4 ml와 에틸아세테이트 4 ml를 가하고 소듐나이트레이트 2 g을 넣고 6N HCl 수용액으로 용액의 pH를 2정도로 맞추었다. 실온에서 1시간 교반 후 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 탈수, 여과, 농축한 후 얻어진 고체를 에틸에테르로 재결정하여 표제화합물 0.8 g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.97(s,1H), 8.29(m,3H), 7.72(t,1H), 7.65(dd,1H), 7.47(dd,1H), 4.78(m,1H), 4.18(t,1H), 3.81(dd,1H), 3.44(dd,2H), 1.83(s,3H)
<실시예 18> (S)-[N-3-[4-[2-[5-메톡시메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시예 16에서 제조된 중간체 (S)-[N-3-[4-(2-이미노-N-하이드록시아미노메틸-5-피리디닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드(300 mg)을 피리딘 5 ml에 녹이고 상온에서 메톡시아세틸클로라이드 450 ml을 첨가한 후 1시간 동안 환류시켰다. 반응종료 후 감압농축하고 잔사에 물을 가한 다음 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 200 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.86(s,1H), 8.22(d,1H), 8.00(dd,1H), 7.64(m,1H), 7.46(t,1H), 7.25(dd,1H), 6.16(t,1H), 4.81(s,1H), 4.75(m,1H), 4.17(t,1H), 3.78(dd,1H), 3.44(t,2H), 3.55(s,3H), 2.01(s,3H)
<실시예 19> (S)-[N-3-[4-[2-[5-트리클로로메칠-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시예 16에서 제조된 중간체 (S)-[N-3-[4-(2-이미노-N-하이드록시아미노메틸-5-피리디닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드(600 mg)을 트리클로로아세트 산(20 ml)에 녹인 후 85℃에서 트리클로로아세틸 클로라이드(34 ml)를 첨가하여 95℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응종료 후 물을 가한 다 음 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 600 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.99(m,1H), 7.75(dd,1H), 7.61(dd,1H), 7.30(t,2H), 7.28(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.06(t,1H), 3.80(dd,1H), 3.58(m,2H), 1.96(s,3H)
<실시예 20> (S)-[N-3-[4-[2-[5-다이메틸아미노-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시예 19에서 제조된 화합물 (S)-[N-3-[4-[2-[5-트리클로로메칠-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 80 mg 을 디메틸포아마이드 5 ml에 녹이고 상온에서 디메틸아민 2 ml을 첨가한 후 4시간 동안 반응시켰다. 이 반응물에 물을 가한 다음 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 40 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ8.85(s,1H), 8.34(d,1H), 8.00(m,1H), 7.56(dd,1H), 7.40(t,1H), 7.26(dd,1H), 4.76(m,1H), , 4.07(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 3.15(s,6H), 1.96(s,3H)
<실시예 21> (S)-[N-3-[4-[2-[5-아미노-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시예 19에서 제조된 화합물 (S)-[N-3-[4-[2-[5-트리클로로메칠-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드(500 mg)을 메탄올 5 ml에 녹이고 상온에서 시아노겐 부로마이드 273 mg을 첨가한 후 24시간 동안 환류시켰다. 물을 가하여 반응을 종료한 다음 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13 mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.87(brm,1H), 7.92(m,2H), 7.41(m,2H), 4.76(m,1H), 4.07(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 3.40(m,2H), 1.96(m,2H),
<실시예 22> (S)-[N-3-[4-[2-[4-아세틸아미노-피페리딘-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시예 14에서 제조된 화합물 (S)-[N-3-[4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 (400 mg) 메틸렌크로라이드(5 ml)에 녹인 후 0℃에서 트리에틸아민(530 ml),메타술포닐크로라이드(150 ml)을 첨가하여 상온에서 3시간동안 반응시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물에 물을 가하여 반응을 종료시키고 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 건조하였다. 상기 건조된 화합물(450 mg)을 디메틸포아마이드 5 ml에 녹인 후 소디윰아자이드 200 mg을 첨가하여 90℃에서 3시간 반응시켰다. 상 기 반응 혼합물에 물을 가GKU 반응을 종료후, 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 건조한 화합물(300 mg)을 얻었다. 더 이상 정제하지 않고 테트라하이드로퓨란 4 ml에 용해시키고 물(소량),트리페닐포스핀 (200 mg)을 첨가한 다음 3시간동안 환류시킨 후, 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 건조하여 (S)-[N-3-[4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드(250 mg)을 얻었다. 이 화합물(100 mg)에 메틸렌클로라이드 (5 ml)을 가하고 0℃에서 트리에틸아민 (48 ml), 무수아세트산(36 ml)를 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 80 mg을 얻었다.
NMR(CDCl3) δ 7.69(dd,1H), 7.52(dd,2H), 7.40(dd,1H), 6.98(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.07(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 3.15(m,2H), 2.88(t,2H) 1.99(m,2H), 1.94(s,3H), 1.96(s,3H), 1.52(m,2H)
<실시예 23> (S)-[N-3-[4-[2-(4-아세틸옥시메틸카르보닐아미노-1-피페리딘일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시예 22에서 제조된 중간체 (S)-[N-3-[4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5- 피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드(300 mg)에 테트라하이드로퓨란(5 ml)을 가하고 0℃에서 트리에틸아민(300 ml), 아세톡시아세틸 클로라이드(115 ml)를 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응종료 후 물을 가한 후 에틸아세페이트로 추출하고 유기층은 소금물로 세척한 후 탈수, 여과 및 감압농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 150 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.69(dd,1H), 7.52(dd,2H), 7.40(dd,1H), 6.98(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.73(s,2H) 4.07(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 3.15(m,2H), 2.88(t,2H), 2.16(s,3H), 1.99(m,2H), 1.96(s,3H), 1.52(m,2H)

<실시예 24> (S)-[N-3-[4-[2-(4-하이드록시메틸카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시에 23에서 제조된 (S)-[N-3-[4-[2-(4-아세틸옥시메틸카르보닐아미노-1-피페리딘일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 150 mg을 메탄올 2 ml에 용해시키고 상온에서 탄산칼륨 200 mg을 가하여 2시간동안 반응시켰다. 반응종료 후 통상적인 후처리 방법으로 처리하여 상기 표제 화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.69(dd,1H), 7.49(dd,2H), 7.40(dd,1H), 6.97(dd,1H), 4.76(m,1H), 4.75(s,2H) 4.08(t,1H), 3.74(dd,1H), 3.59(m,2H), 3.15(m,2H), 2.88(t,2H), 1.99(m,2H), 1.96(s,3H), 1.52(m,2H)
<실시예 25> (S)-[N-3-[4-[2-[(3,4)-다이하이드록시-피롤리딘-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드의 제조
실시예 7에서 제조된 (S)-[N-3-[4-[2-(3-피롤리닐)-5-피리디닐]-3-플로로닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 100 mg을 물/아세톤/아세토니트일(1:1:1)의 혼합용매 2 ml에 용해시키고 상온에서 오스뮴테트록사이드 10 mg을 가하여 10시간동안 반응시켰다. 반응종료후 통상적인 후처리 방법으로 후처리하여 상기 표제 화합물 30 mg을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.23(m,2H), 7.65(dd,1H), 7.47(mdd,1H), 7.40(dd,1H), 4.90(m,1H), 4.73(t,1H) 4.13(t,1H), 3.79(dd,1H), 3.59(m,2H), 3.20(m,2H), 3.15(m,2H), 1.96(s,3H),
한편 본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 및 경구로 투여될 수 있으며, 하기에 일례로 실시예 1의 화합물을 비경구용 제형으로 주사제, 경구용 제형으로 시럽제 및 정제로 제조하였다.
<제제예 1> 주사액제의 제조방법
유효성분 10 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 1의 화합물 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물················1 g
염화나트륨···················0.6 g
아스코르브산··················0.1 g
증류수·····················정량
<제제예 2> 시럽제의 제조방법
본 발명의 화합물의 산부가염 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 1의 화합물의 산부가염, 사카린, 당을 온수 80 g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되게 하였다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물의 산부가염············ 2 g
사카린 ····· ·················0.8 g
당 ························ 25.4 g
글리세린······················ 8.0 g
향미료 ······················ 0.04 g
에탄올 ·······················4.0 g
소르브산 ······················0.4 g
증류수 ·······················정량
<제제예 3> 정제의 제조방법
유효성분 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 1의 화합물 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물··············· 250 g
락토오스 ···················175.9 g
감자전분 ····················180 g
콜로이드성 규산 ················ 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 ····················160 g
활석 ······················ 50 g
스테아르산 마그네슘 ··············· 5
<실험예 1> 시험관내 항균활성 측정
본 발명에 의한 화합물의 항균력을 알아보기 위하여, 문헌에 기재된 한천희석법(agar dilution)을 이용하여 메티실린에 내성을 가지는 스타필로코커스 아우레우스(MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus)와 반코마이신에 내성을 가지는 엔테로코카이(VRE, vancomycin resistant Enterococci)에 대한 항균력을 최소 발육저지 농도(MIC, ㎍/㎖)로 나타내었으며 이때 화학식 3의 U-100766 화합물을 대조물질로 하여 항균 활성을 비교하였다(Chemotheraphy,
29(1), 76,(1981)). 그 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
화합물 항균력(MIC50, ㎍/㎖)
MRSA VRE
U-100766 3.13 1.56
1 0.39 0.2
2 0.39 0.2
3 0.78 0.39
4 0.78 0.2
5 0.78 0.2
8 0.2 0.1
9 0.39 0.2
10 0.39 0.2
11 0.39 0.2
12 0.78 0.2
17 >25 25
23 0.78 0.2
MRSA: 메티실린에 내성을 가지는 스타필로코커스 아우레우스 (methicillin resistantStaphylococcus aureus) VRE : 반코마이신에 내성을 가지는 엔테로코카이 (vancomycin resistantEnterococci)

상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물들이 미국 식품의약품국의 허가를 얻은 화학식 3의 U-100766 화합물에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타틸로코커스와 엔테로코카이에 대해 강한 항균력을 보임을 알 수 있었다. 한가지 특징적인 것은 공통적으로 피리딘고리에 테트라졸이 치환되어있는 화합물의 경우 테트라졸의 치환위치와 테트라졸에 치환되어있는 치환체에 따라서 항균력에 많은 차이가 있다는 것을 화합물 1,3,5,6의 경우로 알 수 있다.
<실험예 2> 마우스에 대한 경구투여 급성독성 실험
본 발명에 의한 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. 실시예 3,4,5의 화합물 각각 200 mg을 1%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 배산체를 조제하여 5주령의 웅성 ICR계 마우스(20g ± 2g) 5마리에 1g/10ml/kg으로 경구투여하고 2주간 사망율, 체중, 임상증상 등을 관찰하여 최소치 사량(MLD, mg/kg)을 조사하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 최소치사량(MLD, mg/kg)
U-100766 > 1000
실시예 3 > 1000
실시예 4 > 1000
실시예 17 > 1000

경구투여 급성독성시험 결과, 상기 조제한 본 발명에 의한 시험 물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물들은 항균효과가 뛰어날 뿐만 아니라 경구투여 최소치사량이 1g/kg 이상으로 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 옥사졸리디논 화합물들은 항균 스펙트럼이 넓을 뿐만 아니라 기존 항생제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 엔테로코카이, 스트렙토코카이와 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라, 박테로이데스 종, 클로스티리디아 종과 같은 혐기성 생물과 마이코박테리움 투메르쿨로시스, 마이코 박테리움 아비움 등의 마아코 박테리움 종과 같은 항산성 미생물들을 포함하여 각종 사람 및 동물 병원균에 우수한 항균 효과를 나타내고 독성이 낮아 본 발명의 옥사졸리디논 화합물들은 항생제로 유용하게 사용될 수 있 다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논(oxazolidinone) 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
    화학식 1
    Figure 112007025836667-pat00046
    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, F, Cl 또는 CF3 이고,
    R2는 R3 혹은 R4가 치환된 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸리딘, 피페리딘, 프롤린, 피롤리딘, 이미다졸, 2-옥소-2,3-다이하이드로-1,3,4-트리아졸, 옥사졸리디논 또는 이미다졸리디논이며,
    R3와 R4는 서로 같거나 또는 다르며,
    (a) 수소, F, Cl, Br 또는 I,
    (b) 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 또는 치환되지 않은 알킬기(C1∼C4)(이때, 치환된 알킬기는 히드록시알킬, 알콕시카보닐알킬, 트리할로알킬, 아세톡시알킬, 알킬아미노알킬, 알콕시알킬 또는 메탄술포닐옥시알킬기이다),
    (c) 치환 또는 치환되지않은 아세틸기(이때, 치환된 아세틸기는 아세톡시아세틸, 히드록시아세틸, C1∼C3의 알킬아미노아세톡시아세틸, C1∼C3의 알콕시아세틸, 아미노아세틸, 아지도아세틸, 아세틸아미노아세틸, C1∼C3의 알킬아미노아세틸, 아미노프로피오닐 또는 히드록시프로피오닐기이다.)
    (d) 아지도,
    (e) 히드록시,
    (f) 머캅토,
    (g) 시아노,
    (h) 케톤,
    (i) 치환 또는 치환되지 않은 이미노(이때, 치환된 이미노기는 히드록시이미노, 알킬이미노, 알콕시이미노 또는 메탄술포닐옥시이미노기이다.),
    (j) -OR5, 이때 R5은 수소, C1∼C3의 알킬, 아세틸, 알콕시알킬, 히드록시 아세틸 또는 메탄술포닐기이고,
    (k) -NR6R7, 이때 R6 와 R7은 각각 수소, C1~C4의 알킬, 아세틸, 알콕시알킬, 히드록시 아세틸 또는 메탄술포닐기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1가 F인 것을 특징으로 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은
    1) (S)-[N-3-(4-(2-(1-테트라졸릴)-5-피리디닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    2) (S)-[N-3-[4-[2-[5-메틸-(1,3,4)-옥사디아졸-2-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    3) (S)-[N-3-[4-[2-[5-메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]피리딘-5-일]-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    4) (S)-[N-3-(4-(2-(1-메틸-5-테트라졸릴)-5-피리디닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    5) (S)-[N-3-[4-[2-[2-메틸-5-테트라졸릴]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    6) (S)-[N-3-[4-[2-[4-에톡시카르보닐-(1,2,3)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    7) (S)-[N-3-[4-[2-(3-프롤리닐)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    8) (S)-[N-3-[4-[2-[2-옥소-1,3-옥사졸리딘-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    9) (S)-[N-3-[4-[2-[1,3-옥사졸-5-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    10) (S)-[N-3-[4-[2-[(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    11) (S)-[N-3-[4-[2-[(1,2,3)-트리아졸-1일]-5-피리디닐])-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    12) (S)-[N-3-[4-[2-[3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    13) (S)-[N-3-[4-[2-(2-옥소-1,3-이미다졸리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    14) (S)-[N-3-[4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    15) (S)-[N-3-[4-[2-[2-옥소-2,3-다이하이드로-(1,3,4)-트리아졸-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    16) (S)-[N-3-[4-[2-[5-하이드록시메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    17) (S)-[N-3-(4-(2-(5-테트라졸릴)-5-피리디닐)-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    18) (S)-[N-3-[4-[2-[5-메톡시메틸-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    19) (S)-[N-3-[4-[2-[5-트리클로로메칠-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    20) (S)-[N-3-[4-[2-[5-다이메틸아미노-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    21) (S)-[N-3-[4-[2-[5-아미노-(1,2,4)-옥사디아졸-3-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    22) (S)-[N-3-[4-[2-[4-아세틸아미노-1-피페리딘일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    23) (S)-[N-3-[4-[2-[4-아세틸옥시메틸카르보닐아미노-피페리딘-1-일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    24) (S)-[N-3-[4-[2-(4-하이드록시메틸카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드
    25) (S)-[N-3-[4-[2-[3,4-다이하이드록시-1-피롤리딘일]-5-피리디닐]-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸 아세트아마이드 인 것을 특징으로 하는 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2) 및 피리딘 유도체(3)를 팔라듐 촉매하에 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항의 어느 한 항에 있어서의 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
    반응식 1
    Figure 112007006379321-pat00083
    (상기 식에서 R1, R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원소이다.)
  6. 1) 히드록시메틸옥사졸리디논 유도체(4)의 히드록시기를 아민기로 변환시켜 아민 화합물(5)을 제조하고,
    2) 상기 아민 화합물(5)을 무수아세트산과 반응하여 아세틸 화합물(6)을 제조하고,
    3) 상기 아세틸 화합물(6)을 할로겐화 반응시켜 할로겐 화합물(7)을 제조하고,
    4) 상기 할로겐 화합물(7)을 팔라듐 촉매하에 스텐닐화시켜 트리메틸스태닐 유도체 화합물(2)을 제조하고,
    5) 상기 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2) 및 피리딘 유도체(3)를 팔라듐 촉매하에 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항의 어느 한 항에 있어서의 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
    반응식 2
    Figure 112007006379321-pat00084
    (상기 식에서 R1, R2 는 제 1 항에서 X는 제 5항에서 정의한 바와 같다.)
  7. 트리메틸스태닐 옥사졸리디논 유도체(2) 및 시아노 피리딘 유도체(10)와 반응시켜 화학식(11)의 화합물을 제조하고,
    하이드록실 아민으로 이민화 하여 화학식(12)의 화합물을 제조하고,
    상기 화학식(12)의 화합물 및 카르복실산 유도체(12)를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항의 어느 한 항에 있어서의 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체의 제조방법.
    반응식 8
    Figure 112007006379321-pat00077
    (상기 식에서 R1, R2, R3, R4 는 제 1 항에서 X는 제 5 항에서 정의한 바와 같으며, L은 통상적인 이탈기로서 할로겐 또는 메틸카르보닐 옥시기이다.)
  8. 제 1 항의 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항균제용 약학적 조성물.
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