CH618438A5 - - Google Patents

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CH618438A5
CH618438A5 CH1006479A CH1006479A CH618438A5 CH 618438 A5 CH618438 A5 CH 618438A5 CH 1006479 A CH1006479 A CH 1006479A CH 1006479 A CH1006479 A CH 1006479A CH 618438 A5 CH618438 A5 CH 618438A5
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Aryl- bzw. 6-Heteroaryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazole, die eine antihypertensive Aktivität aufweisen.
s Diese Verbindungen entsprechen der Formel:
jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, R4 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht 20 und Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Kern steht, der ein oder mehrere Substituenten tragen kann oder der einen Substituenten in Nachbarstellung zur Anknüpfungsstellung trägt, der gemeinsam mit dem Substituenten R4 ein Alkylenradikal mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei 2s der Kern Ar noch ein oder mehrere weitere Substituenten tragen kann. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlen-30 stoffatom besitzen, nämlich dasjenige in der 6-Stellung des Pyrrolo[l,2-a]imidazols, welches die folgende Numerierung aufweist:
40 und dass die Verbindungen ausserdem mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen können, wenn einer der Substituenten R1, R2, R3 und R5 für ein Alkylradikal steht. Die Verbindungen existieren deshalb in mindestens einer racemi-schen Form und in mindestens einem Paar von optisch aktiven 45 Formen. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung der racemischen wie auch jeder optisch aktiven Form mit antihypertensiver Aktivität umfasst. Es ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden können und wie die antihypertensive so Aktivität einer bestimmten Form gemessen werden kann.
Ein geeigneter Wert für R1, R2, R3, R4 oder R5, wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methylradikal.
Der aromatische oder heteroaromatische Kern kann beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder 55 Furylkern sein, und er kann unsubstituiert sein oder ein oder mehrere Substituenten tragen, beispielsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die aus Halogenatomen, wie z.B. Fluor-, Chlor-und Bromatomen, Amino-, Nitro- und Trifluoromethylradika-Ien und Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- und Dialkylaminoradika-60 len mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetamido-, Dimethylamino- und Diäthylaminoradikalen, ausgewählt sind.
Ein geeigneter Wert für ein Alkylenradikal, das durch R4 gemeinsam mit dem Substituenten im aromatischen Kern Ar 65 gebildet wird, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Trimethylenradikal.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen besitzen die obige Formel, worin entweder
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(a) R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoffatome stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, welches einen Substituenten in der 2-Stellung trägt, bei dem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt, und welches einen Substituenten in der 6-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluormethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffato-men handelt, und welches ggf. einen Substituenten in der 3-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Aminoradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; oder
(b) R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoffatome stehen und Ar für ein 1-Naphthylradikal steht, das einen Substituenten in der 2-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; oder
(c) R1, R2, R3 und R5 alle für Wasserstoff stehen, Ar für ein Phenylradikal steht und R4 gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylradikals ein Äthylenradikal bildet, wobei das Phenylradikal Ar ggf. einen weiteren Substituenten in der 3- oder 6-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluormethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt. Weiterhin bevorzugt werden die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen besitzen die obige Formel, worin R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoff stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, welches einen Chloro- oder Methylsubstituenten in der 2-Stellung und einen Fluoro-, Chloro-, Bromo-, Trifluorme-thyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-Stellung trägt. Weiterhin werden besonders die Säureadditionssalze dieser Verbindungen bevorzugt.
Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind weiter unten beschrieben. Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung ist 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol oder 6-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a)imidazol sowie die Säureadditionssalze davon.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder l,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie z.B. sulfonierte Polystyrolharze.
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
2
3
R-CH N f
Ar7|
R x 15
worin X für ein Halogenatom oder ein Sulfonyloxyradikal steht, cyclisiert.
Fin geeigneter Wert für X ist beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Methansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxy-Radikal.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise mit Hilfe einer starken Base, wie z.B. Lithium-di-isopropylamid oder Natriumhydrid, ausgeführt.
Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, worin der Substituent Ar einen Nitrosubstituenten trägt, durch Reduktion in entsprechende Verbindungen, worin Ar einen Aminosubstituenten trägt, umgewandelt werden können und dass die letzteren Verbindungen durch Acylierung in entsprechende Verbindungen, worin Ar einen Acylaminosubstituenten trägt, umgewandelt werden können.
Optisch aktive Enantiomere der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können dadurch erhalten werden, dass man durch übliche Massnahmen die entsprechende racemische Verbindung trennt. Alternativ kann das erfindungsgemässe Verfahren in der Weise ausgeführt werden, dass man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht.
Die Verbindungen in freier Basenform können durch Umsetzung mit einer Säure in der üblichen Weise in Säureadditionssalze überführt werden.
Wie bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen eine antihypertensive Aktivität. Dies kann dadurch demonstriert werden, dass nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung der Blutdruck von renal hypertensiven Hunden oder Ratten gesenkt wird. Dies ist ein Standard-Tiertest zur Messung der antihypertensiven Aktivität. Die Verbindungen verringern auch den Blutdruck bei einem Hund, wenn sie direkt in den lateralen Ventrikel des Hundegehirns verabreicht werden. Bei einer Dosis der Verbindung, die eine wirksame Verringerung des Blutdrucks bei einem Hund oder einer Ratte ergibt, treten keinerlei Symptome von Toxizität auf.
Die Verbindungen besitzen eine qualitativ ähnliche antihypertensive Aktivität wie das bekannte klinisch eingesetzte antihypertensive Mittel Clonidin. Jedoch besitzen die bevorzugten Verbindungen eine viel geringere sedative Wirkung als Clonidin. Es ist bekannt, dass die sedative Wirkung von Clonidin ein klinisch unerwünschter Nebeneffekt dieser Verbindung ist.
Die antihypertensiven und sedativen Aktivitäten einer Reihe der Verbindungen können wie folgt gemessen werden:
Antihypertensive Aktivität
Ratten werden mit Pentobarbiton anästhesiert, und Katheter werden in die rechte äussere Jugularvene und die linke Carotidarterie eingeführt. Der Arterienkatheter wird mit einem Übertrager zur Messung des Blutdrucks verbunden, und die zu testende Verbindung wird intravenös in einer Dosis von 10 oder 30 ug/kg Körpergewicht verabreicht. Der Abfall des diastolischen Blutdrucks von seinem Anfangswert 15 min nach der Verabreichung der Verbindung wird in mm Hg gemessen.
Sedative Aktivität (a) Agilität
An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach einer Stunde werden Versuche gemacht, jede Maus 20 Sek. auf einem 40 cm langen und 1 cm dicken Stab zum Stehen zu bringen, wobei jede Maus mindestens eine Schwanzlänge vom Ende des Stabs aufgebracht wird. Mit jeder Maus werden 4 Versuche durchgeführt, und die Anzahl der erfolgreichen Versuche wird festgehalten. Der Maximalwert für die Gruppe beträgt deshalb 24. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Wert 13 oder weniger beträgt. Die Tiere werden mit 0,1, 0,3,1, 3,10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten.
Lokomotorische Aktivität
An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach 30 min werden sie einzeln in Käfige eingebracht, die mit einem zentralen und horizontalen Abtastphotostrahl ausgerüstet sind. Die Anzahl der Strahlunterbrechungen in den ersten 45 min wird festgehalten, und die
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mittlere prozentuale Inhibierung der Bewegung relativ zur mittleren Bewegung der undosierten Vergleichstiere wird berechnet. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Betrag der Bewegung um mehr als ein Drittel gegenüber
Vergleichstieren verringert wird. Die Tiere werden mit 0,1, 0,3, 1,3, 10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten.
Ar Verringerung des Blutdrucks Sedativ wirkende Mindestdosis
(mm Hg) bei Dosen von (mg/kg)
10 (ig/kg 30 |ig/kg Agilität Lokomotor.
Aktivität
2,6-Dichlorophenyl 28 58 3 1
2-Chloro-6-fluorophenyl 30 35 30 3
2-Chloro-6-methylphenyl 26 3 3
2,6-Dimethylphenyl 15 13
2,6-Dichloro-3-methylphenyl 13 33 1 1
2-Methylnaphth-l-yl 19 35 30 3
(Indan-l)spiro-6- 31 1 1
Clonidin 41 45 0,3 0,1
Wenn die Verbindung 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol oral 5 Tage in einer 30 Dosis von 250 ug/kg Körpergewicht alle 4 Stunden an Hunde verabreicht wurde, dann verringerte sie den systolischen Blutdruck von 152 mm auf 125 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 103 mm auf 75 mm Hg. Unter ähnlichen Bedingungen verringerte die Verbindung von 6-(2-Chloro-6- 3s fluorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol den systolischen Blutdruck von 149 mm auf 115 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 109 mm auf 65 mm Hg. Ein ähnlicher Versuch mit Clonidin musste nach 24 Stunden abgebrochen werden, da nämlich der Hund stark sediert wurde. In 40 beiden Fällen der Verbindungen kehrte der Blutdruck 3 Tage nach Absetzen des Medikaments wieder auf den ursprünglichen Wert zurück.
Die Verbindungen können an Warmblüter, einschliesslich Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzun- 4s gen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verabreichung oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung besitzt beispielsweise die so Form von Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätz- ss lieh zur Verbindung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrini-trat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; anderen hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; und ß-adrenergeti- 60 sehen Blockierungsmitteln, wie z.B. Propranolol.
Wenn sie zur Behandlung von Hypertension bei Menschen verwendet werden, dann können die Verbindungen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 0,1 und 5 mg täglich, und zwar in Einzeldosen in Zeitabständen von 6-8 Stunden, oder 6s in einer intravenösen Dosis zwischen 0,01 mg und 1 mg verabreicht werden.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder
Kapseln, die zwischen 0,1 und 1 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lösungen der Verbindungen oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, die zwischen 0,05 und 0,1% (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
7,15 ml einer 1,6m Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden zu einer Lösung von 1,52 ml Diisopropylamin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche auf — 40°C und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, zugegeben. Nach 20 min wird das Gemisch auf —60°C abgekühlt, worauf eine Lösung von 2,91 g 3-(ß-Chloro-ß-2,6-dichlorophenyläthyl)-2-methyl-l-imidazolin in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird. Das Gemisch wird auf —10 °C erwärmt gelassen, 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann auf 200 g Eis geschüttet. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird getrocknet und mit gesättigter ätherischer Oxalsäurelösung behandelt. Das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]im-idazol-hydrogenoxalat mit einem Fp. von 199-200°C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(ß-Chloro-ß-2,6-dichlorophenyläthyl)-2-methyl-l-imidazolin kann wie folgt erhalten werden:
150 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden zu 25 g einer gerührten Suspension von 65 %igem (G/G) Natriumhydrid in Mineralöl und 375 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach einer Stunde wird eine Lösung von 105 g 2,6-Dichlorobenzaldehyd in 450 ml trockenem Dimethylsulfoxid mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur 18°C nicht überschreitet. Das Gemisch wird weitere 30 min gerührt und dann in 2 Liter eines Gemischs aus Eis und Wasser geschüttet. Das Gemisch wird 3mal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
618438
wird destilliert. Auf diese Weise wird 2,6-Dichlorostyroloxid mit einem Kp. von 74-80°C/0,15 mm und mit einem Fp. von 50-52°C erhalten.
Ein Gemisch aus 56,7 g der obigen Verbindung und 180 g Äthylendiamin wird 18 Stunden auf 90°C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 37,1 g Äthylacetimidat-hydrochlorid werden zu einer Lösung des Rückstands, der aus 2-(ß-Amino-äthylamino)-l-(2,6-dichlorophenyl)äthanol besteht, in 300 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 2,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 3mal mit jeweils 100 ml Äther gerührt, die ätherischen Lösungen werden verworfen, und der feste Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-(ß-2,6-Dichlorophenyl-ß-
10
hydroxyäthyl)-2-methyl-l-imidazoIin-hydrochlorid mit einem Fp. von 221-222°C erhalten.
Ein Gemisch aus 15 g der obigen Verbindung und 75 ml Thionylchlorid wird 18 Stunden bei Labortemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther trituriert und dann aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-(ß-Chloro-ß-2,6-dichlorophenyIäthyl)-2-methyl-l-imidazolin-hydrochloria mit einem Fp. von 161°C erhalten. Die freie Base wird vor der Verwendung aus dem Hydrochlorid durch herkömmliche Massnahmen isoliert.
Beispiel 2
Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der den in folgender Tabelle angeführten Verbindungen entsprechenden Ausgangsprodukte. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Tabelle I
6-Arylgruppe
Smp. (°C)
Umkristallisiert aus
2-Chlorphenyl
169-171
Isopropanol/Äthylacetat
2-Brom-6-chlorphenyl
308-310 (Zers.) Äthanol/Isopropanol
2-Chlor-6-trifluormethylphenyl
305 (Zers.)
Äthanol/Äthylacetat
2,4,6-Trichlorphenyl
273-274
Isopropanol/Äther
2-Chlor-6-methoxyphenyl
204-206
Isopropanol
2-Fluor-6-trifluormethylphenyl
223-226
Isopropanol
2,6-Dichlor-3-nitrophenyl
290-292
Äthanol
2,6-Dichlor-3-methylphenyl
280-281
Isopropanol
2,6-Dichlor-3-methoxyphenyl
237-238
Isopropanol
2-Methylnaphth-1 -yl
276-277
Äthanol/Isopropanol
2-Chlornaphth- 1-yl
288-290
Äthanol
4-Brom-2,5-dimethylthien-3-yl
267-268
Isopropanol
2,5-Dimethylthien-3-yl
234-235
Isopropanol/Äthylacetat
2-Chlor-6-methylphenyl
280-282
Äthanol
2-Chlor-6-fluorphenyl
211-213
Äthanol/Äthylacetat
2,6-Dimethylphenyl
Hydrochlorid
Äthanol/Äthylacetat
226-227
Tabelle II
Verbindung
Hydrobromid Umkristallisiert aus
Smp. °C
(Indan-l)spiro[6-(2,3,5,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-[l,2-
-ajimidazol
205-207 Isopropanol/Äther
6-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-
[1,2- a]imidazol
223—225 Methanol/Äther
6-(2,6-Dichlorphenyl)-6-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-
[l,2-a]imidazol
266-268 Isopropanol
6-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-
erstes Isomere Isopropanol/Äthylacetat
1,2-ajimidazol
210-211,5
6-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-2s3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-
zweites Isomere Isopropanol/Äthylacetat l,2-a]imidazol
259-260
Eine Lösung von 2,3 g 6-(2,6-Dichloro-3-nitrophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydrobromid in 70 ml Wasser wird in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmo- 60 sphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur
Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 200 ml heissem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 20 ml konzentriert und dann abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6-(3-Amino-2,6-dichlo-rophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidäzol-hydrobromid mit einem Fp. von 275-277°C erhalten.
B

Claims (5)

  1. 618 438
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ar eine Nitrogruppe trägt, zur entsprechenden Verbindung, worin Ar eine Aminogruppe trägt, reduziert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel:
    worin R1, R2, R3 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, R4 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Kern steht, der ein oder mehrere Substituenten tragen kann oder der einen Substituenten in Nachbarstellung zur Anknüpfungsstellung trägt, der gemeinsam mit dem Substituenten R4 ein Alkylenradikal mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar noch ein oder mehrere weitere Substituenten tragen kann, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    worin X für ein Halogenatom oder ein Sulfonyloxyradikal steht, cyclisiert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ar eine Aminogruppe trägt, zur entsprechenden Verbindung, worin Ar eine Acylaminogruppe trägt, acyliert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine erhaltene racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
    Es waren verschiedene, ganz ungesättigte Pyrrolo[l,2-a]-imidazole der Formel:
    bereits bekannt [Chem. Abstr. 77 (1972), 61153 und 64 (1964), 19593-594], jedoch ohne dass für diese Verbindungen pharmakologische Eigenschaften beschrieben waren.
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