DE2713389A1 - Neuartige xanthinverbindungen und dieselben enthaltende pharmazeutische zubereitung - Google Patents

Description

COÖPER LABORATORIES INC. Route Nr. 46, Parsippany, New Jersey, 07054, USA

Neuartige Xanthinverbindungen und dieselben enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Bronchialasthma und weitere bronchospastische und allergische Erkrankungen lassen sich durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer substituierten Xanthinverbindung der Formel

behandeln, in der

_{1 12}

R₃ = -CH₂-(C₃-C₄) Alkyl, -CH₂-(C₃-C₄Cycloalkyl) R₇ = H, COOR,

■8

H,

R - C₁-C., Alkyl, 2-Halo-C..~C, Alkyl, oder Phanyl

ist unter der Voraussetzung, daß R₇ und R„ nicht gleichzeitig H sind.

Die bronchodilatorischen und antiallergischen Mittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Lösungen, Suspensionen oder Suppositorien verabreicht werden.

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" C-

Die Erfindung betrifft substituierte Xanthine, die für die Behandlung von Bronchialasthma und anderen bronchospastischen und allergischen Erkrankungen geeignet sind.

Das Bronchialasthma ist gekennzeichnet durch Bronchospasmen, die durch Zusammenziehen des glatten Bronchialmuskels verursacht werden sowie erhöhte Schleimabsonderung durch die Bronchen und Oedeme der Atmungsschleimheute. Wenn auch die Etiologie des Asthmas nicht vollständig bekannt ist, dürfte es sich hierbei doch um eine allergische Reaktion handeln. Allergische Reaktionen treten in entsprechend empfindlichen Individuen auf, die dem Antigen ausgesetzt werden, gegen das sie empfindlich sind. Das Antigen verursacht in dem Körper die Abgabe bestimmter chemischer Verbindungen (allergische Mediatoren), die ihrerseits die allergischen Symptome hervorrufen. Allergische Reaktionen können ebenfalls in anderen Organen als den Bronchen Viirkungen verursachen, dies gilt insbesondere bezüglich der Haut, der Augen und der Nasenschleimhaut und hierzu gehören Erkrankungen, wie die allergische Rhinitis und Urticaria.

Akute asthmatische Bronchospasmen sind mit Drogen behandelt worden, die den glatten Bronchialmuskel entspannen. Für diesen Zweck sind sympathomimetische Drogen wie Epinephrin, Isoproterenol und Terbutalin und Xanthin-Drogen, wie Theophyllin und dessen Salze (Aminophyllin usw.) angewandt worden. Für die Behandlung des Bronchialasthmas auf prophylaktischer Grundlage sind Drogen, wie Cronolynnatriun angewandt worden, die die Abgabe dsr allergischen Mediatoren inhibieren. Für die Behandlung des Bronchialasthmas und weiterer Allergien sind ebenfalls corticosteriode Drogen angewandt worden. Viele der bisher angewandten Drogen weisen Nachteile auf, wodurch dieselben weniger als ideal für die Behandlung des Asthmas und anderer bronchospastischer undallergischer Erkrankungen sind.

führen z.B. Epinephrin und Isoproterenol zu einer lediglich ο
cokurzzeitigen Erleichterung bezüglich der Asthmasymptome und sind

^oral verabreicht, unwirksam. Das Theophyllin weist einen begrenzten

""^Wirkungsgrad auf und führt zu kardiologischen und gastrointestina-Olen Nebenwirkungen. Das Cromolynnatrium ist lediglich durch Inhalie- oder Injektion wirksam und ist bei oraler Verabreichung unwirksam. Die corticosterioden Droger, weisfen ernsthafte Nebenwirkungen auf, die deren chronische Anwendung ί)·βτβο<|βΛ.

Substituierte Xanthine sind seit einiger Zeit als Bronchodilatoren bekannt und für die Behandlung des Bronchialasthmas ist seit langem Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) angewandt worden.

Es sind früher Versuche gemacht worden, das Theophyllin dadurch zu verbessern, daß der Xanthinkern mit unterschiedlichen Gruppen in verschiedenen Stellungen in dem Molekül substituiert wird. Es wurde gezeigt, daß bei dem Tierversuch eine Anzahl 1,3-Dialkylxanthine und 1,3,8-Trialkylxanthine als Bronchodilatoren wirken. Jedoch hat keine der bisher synthetisierten substituierten Xanthinverbindungen das Theophyllin und dessen Salze als klinisch zweckmäßige Bronchodilatoren und antiallergische Mittel verdrängt. Nach dem Stand der Technik gibt es verschiedene Veröffentlichungen, die die Synthese von Verbindungen beschreiben, die strukturell ähnlich den erfindngsgemä3en Verbindungen liegen. In jedem Fall wo eine derartige Ähnlichkeit vorliegt, ist jedoch entweder das Ausmaß und/oder die Dauer der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen denjenigen nach dem Stand der Technik wesentlich überlegen, oder bezüglich der Verbindungen nach dem Stand der Technik ist für dieselbe eine gänzlich unterschiedliche Anwendung offenbart. So beschreibt z.B. die US-PS 3 729 64 3 ein Verfahren zum Herstellen substituierter Xanthine, die als Diuretika wirksam sein sollen. Bei dem dort beschriebenen Verfahren werden Zwischenverbindungen ausgebildet, die in Form allgemeiner STrukturformeln wiedergegeben sind. Das einzige spezifische Beispiel in dieser Veröffentlichung isteins Verbindung mit einer 7-Carboalkoxygruppe, und zwar das 1,3-Diäthyl-7-carboäthoxyxanthin.

Die spezifischen Verbindungen des 1,3,8-Trialkylxanthxntyps nach dieser Veröffentlichung sind auf diejenigen beschränkt, die die gleichen Alkylgruppen sowohl in der 1- als auch in der 3-Stellung aufweisen. Dort sind keinerlei 1,3,8-Trialkylxanthine offenbart, die eine 1-Methylgruppe kombiniert mit einer Gruppe in der 3-Stellung mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen. Es gibt keine spezifische Offenbarung bezüglich eines 1,3,8-Trialkyl-7-carboalkoxyxanthins und auch keinerlei Offenbarung bezüglich eines 3-(2-Methyl-1-butyl)-substituierten Xanthins. Bestimmte Verbindungen, die von Vieth (Vieth, H. et al. Biochem. Zeitschrift 163, 13-26 (1925),

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Cacace, (Cacace F, et al. Ann.Chim. (Rom) 45, 983-993 (1955); Giani (Giani M, et al. Farmaco (Pavia) Ed. Sei. 12, 1016-1024 (1957); LeRoy (LeRoy et al, J. Pharmacol. Expt.l. Therap. 69, 45-51 (1940); Speer (Speer et al. J.Am. Chem. Sac. 75, 114-115 (1953). und Stoll offenbart worden sind, lassen sich so auslegen, daß dieselben ähnlich in ihrer Struktur zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind, jedoch l:regt keine dieser Veröffentlichungen einer Anwendung als Bronchodilatorium oder Antiallergen nahe. Alle Autoren bestätigen die diuretische Anwendung der Theophyllinabköiranlinge, wenn auch Cacace und Giani keinerlei Offenbarung bezüglich der Nutzanwendung der dort beschriebenen 7-Carboalkoxyverbindungen bringen.

Die Veröffentlichung von Armitage (Armitage A.K., et al. Brit.J. Pharmacol. , 17, 196-2o7 (1961), die sich mit bestimmten Di- und Trialkylxanthinen befaßt, behauptet Anwendungen in Bezug auf die Bronchodilatation zeigt jedoch keine 2-Methyl-1-butylgruppierung in der 3-Stellung. Die Veröffentlichung von Goodsell (Goodsell, E.B. et al. J.Med. Chem. 1971, 14 (12) 1202-1205), die sich mit Trialkylxanthinen befaßt, bespricht die 3¹, 5'-cyclische Adenosinmonophosphatphosphodiesterase-Inhibierung (von der allgemein angenommen wird, daß dieselbe in Beziehung zu der brhnchodilatorischen Wirksamkeit steht) durch bestimmte 1,3-Dimethyl-8-alkylxanthine und berichtet ebenfalls über einige pharmakologische Daten dieser Verbindungen. Goodsell hat jedoch diese Verbindungen nicht auf ihre bronchodilatorxschen oder antiallergischen Eigenschaften weder in vitro noch in vivo geprüft. Weiterhin sind kaina Untersuchungen durchgefühtt worden, um die Dauer der Wirksamkeit der Verbindungen zu testen. Somit lehrt Goodsell nichts bezüglich der langwirksamen bronchodilatorxschen und antiallergischen Eigenschaften der 8-Alkylxanthine.

Weder Armitage noch Goodsell offenbaren einen 7-Carboalkoxysubstituenten an einem Xanthinkern und Substitution in der 3-Stellung schließt nicht eine 2-Methyl-1-butyl-Gruppierung ein. Wenn somit auch eine ähnliche Anwendung vorliegt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen doch nicht durch diese Verbindungen nach dem Stand der Technik nahegelegt. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die Offenbarung von Beavo (Beavo, J.A. et al. Mol. Pharmacol. 1970, 6 (6) 597-603), wonach er hei der Untersuchung der

Adenosin-3¹, 5'-monophosphatphosphodiesterase (PDE)- Inhibierungsaktivität der substituierten Xanthine festgestellt hat, daß die Substitution in der 7-Stellung entweder keine Wirkung hat oder die Wirksamkeit der geprüften Verbindungen verringert.

Beavo offenbart ebenfalls einige wenige Verbindungen mit einer 8-Alkylgruppe. Seine Zahlenwerte bezüglich der in vitro Untersuchungen lehren nichts über die Dauer der in vivo vorliegenden pharmakologischen Wirksamkeit.

Es ist nun eine Klasse substituierter Xanthinverbindungen gefunden worden, die sehr wirksame Bronchodilatoren und antiallergische Mittel sind, die schnell wirksamen und verlängerte Wirkungsdauer zeigen. Diese Verbindungen sind wirksame, schnell wirkende Bronchodilatoren auf allen Verabreichungswegen und können somit dazu angewandt werden, einen akuten Broncho-spastischen Anfall abzuwehren. Weiterhin sin d dieselben oral wirksame, langwirkende antiallergische Verbindungen, indem dieselben die Abgabe der allergischen Mediatoren unterdrücken. Somit.können diese Verbindungen prophylaktisch für die Behandlung des Bronchialasthmas und anderer bronchospastisicher oder allergischer Erkrankungen angewandt werden.

Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zur Behandlung von Bronchialasthma und anderen bronchospastischer und allergischer Erkrankungen zu schaffen. Eine weitere der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zur Behandlung des Bronchialasthma und weiterer bronchospastischer und allergischer Zustände vermittels Verabreichen von Drogen zu schaffen, die substituierte Xanthine aufweisen.

Eine weitere der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht darin, neuartige Verbindungen für die Behandlung des Bronchialasthmas und weiterer bronchospastischer und allergischer Erkrankungen zu schaffen.

Erfindungsgemäß werden für die Behandlung des Bronchialasthmas und weiterer bronchospastischer und allergischer Erkrankungen vermittels Verabreichen einer wirksamen Menge substituierte Xanthinverbindungen vorgesehen, die der Formel

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in der

R₁ = ^C1~^C2 Alkyl, R₃ = -CH₂-(C-C₄) Alkyl, -CH₂-(C₃-C₄ Cycloalkyl), R₇ = K, COOR, R₈ = H, C₁-C₄ Alkyl, R = ^ci~^C4 Alkyl, 2-Halo C₃-C₃ alkyl oder Phenyl,

unter der Voraussetaung daß: R₇ und R„ nicht gleichzeitig

H sind.

Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die als bronchodilatorische und antiallergische Mittel bevorzugt sind, weisen die folgende Formel auf:

COOR

in der

Alkyl,

R₃ = CH₃(C₃-C₄ Alkyl) oder -CH₃-(C₃-C₄ Cycloalkyl), R₈ = C₁-C₂ Alkyl, R = C₁-C₄ Alkyl, 2-Halo (£>₂~^C2 Alkyl), Phenyl.

Nach einer weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ergibt sich eine verlängerte bronchodilatorische und verlängerte Inhibierung der Abgabe der allergischen Mediatoren in Säugetieren durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer substituierten Xanthinverbindung der Formel

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in der

R₁ = Methyl,

R₃ = -CH₂-(C₃-C₄ Alkyl), -CH₂-(C₃-C₄ Cycloalkyl),

R₈ = C₁-C₂ Alkyl.

Diese Verbindungen können oral, parenteral in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Elixieren, Emulsionen, sowie durch Inhalieren, in Form von Aerosol und dgl., verabreicht werden. Beim Menschen belaufen sich typische wirksame Dosen auf 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der ausgewählten Verbindung.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen erläutert: Geeignete Gruppen für R₁ in den genannten erfindungsgemäßen Verbindungen sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl. Geeignete Gruppen für R₃ sind= Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-propyl, n-Butyl, i-Butyl, 1-Methyl-1-propyl, n-Pentyl, 1-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-butyl, 3-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, n-Hexyl, 1-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methy1-1-pentyl, 2 ,2-Dirnethyl-1 -butyl, 2 , 3-Dimethyl-1 -butyl, 3 , 3-Dimethyl-1 -butyl, 1-Äthy1-1-butyl, 2-Äthyl-1-butyl, -n-Heptyl, 1-Methyl-1-hexyl, 2-Methyl-1-hexyl, 3-Methyl-1-hexyl, 4-Methyl-1-hexyl, 5-Methyl-1-hejyyl, 1 ,2-Dimethyl-1-pentyl, 2,2-Dimethyl-1 -pentyl, 2 ,3-Dimethyl-1-pentyl, 1,3-Dimethyl-1-pentyl, 2,4-Dimethyl-1-pentyl, 1-Äthyl-1-pentyl, 2-Äthyl-1-pentyl, 2-Äthyl-3-methyl-1-pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclppentyl, Cyclohexyl, Allyl, Methallyl, 2-Methyl-2-buten-1-yl, 2-Methyl-3-buten-1-yl, 3-Methyl-2-buten-1-yl, Propargyl, 2-Methyl-3-butyn-1-yl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl und 2-Cyclopropyläthyl und dgl.

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Geeignete Gruppen für Rg sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl.

Geeignete Gruppen für R sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, 2-Chloräthyl, 2-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 2-Bromäthyl, 2-Brompropyl, 3-Brompropyl und Phenyl. Der hier angewandte Ausdruck "Halogen" bedeutet entweder Chlor oder Brom.

Bezüglich der Xanthinverbindungen nachdem Stand der Technik wurde gefunden, daß das Einführen der Carboalkoxygrunpe in der 7-Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer Verbesserung des Wirkungsgrades führt. Wie z.B. in dem Beispiel 5 gezeigt, ist das 1,3-Dimethyl-7-carbomethoxyxanthin, d.h. 7-Carbomethoxytheophyllin oder Theophyllin-7-carbonsäuremethylester wesentlich wirksamer als das Theophyllin. Die Zahlenwerte zeigen, daß der Xanthincarboxylatester stärker wirksam ist, und zwar sowohl bezüglich der scnellen Wirksamkeit als auch der Dauer der Wirkung. Diese Zahlenwerte zeigen eine stärkere Bioverfügbarkeit des Xanthincarboxylatesters an. Es wird angenommen, daß die 7-Carboalkoxyxanthine als latente Formen der Alkylxanthinbronchodilatoren wirken und biologisch in die entsprechenden Xanthin-7-carbonsäuren überführt werden, die sodann decarboxyliert werden unter Ausbilden des entsprechenden Alkylxanthins . Bezüglich des Falls der"^; 1 ,8-Dimethyl-3-(2-methylbutyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester dürfte die Folge der v/esentlichen Reaktionsschritte sich wie folgt abspielen:

CH₂CHCH₂CH₃

CH₂CHCH₂CH₃

CH₂CHCH₂CH₃ CH₃

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Es ist bevorzugt,daß R_R Methyl ist. Es wurde gefunden, daß dasi Einführen einer Alkylgruppe in der 8-Stellung des Xanthinkerns zu einer Verbindung führt, die langzeitige Wirksamkeit besitzt. Wie anhand des Beispiels 6 gezeigt, besitzen alle 8-Alkylxanthin-Bronchodilatoren eine längere Wirkungsdauer als die entsprechenden 8-H-Xanthine. Es wird angenommen, daß die 8-Alkylgruppe die normale enzymatische Oxidation der 8-Stellung der Xanthine verhindert und hierdurch eine schnalle biologische Inaktivierung des Xanthins verhindert.

Es ist bevorzugt, daß R-, aus der Gruppe aus Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, -n-Pentyl, 2-Methyl-l-butyl, 3-Methyl-1-butyl, 2,2-Dimethyl-1-propyl, n-Hexyl, 2-Mebhyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-1-pentyl, 2-Methyl-1-hexyl, Methallyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und 2-Cyclopropyläthylgruppa ausgewählt ist. Stärker bevorzugt ist R₃ aus den Isobutyl, 2-Methyl-1-butyl, 2-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-butyl, n-Pentyl, 2 ,2-Diine thy 1-1 -propyl, Methallyl, Cyclopropylmethyl und Cyclobutylmathylgruppen ausgewählt. Bezüglich derselben ist Isobutyl und 2-Methyl-l-butyl am stärksten bevorzugt und 2-Methyl-1-butyl ist insbesondere bevorzugt. Diese Gruppe ist bisher nicht als ein Substituent in der Xanthinverbindung angegeben worden und besitzt einen wesentlichen Vorteil gegenüber den R^ Gruppen nach dem Stand der Technik. Im Vergleich zu den bekannten R₃ Gruppen, wie weiter unten anhand des Beispiels 7 gezeigt, verleiht die 2-Methyl-1-butylgruppe in überraschenderweise den Xanthinbronchodilatoren ej-iiü WirKsaatait, die gleich dar b-jstan R-, Gruppe nach dam Stand der Technik ist, und zwar die Isobutylgruppe. Dies ist überraschend, v/eil das nächst höhere Homologe, die 2-Methyl-1-pentylgruppe, eine wesentlich geringere bronchodilatorische Wirksamkeit vermittelt. Weiterhin kombiniert die 2-Methyl-1-butylgruppe in überraschenderweise diese starke Wirksamkeit mit einer wesentlich geringeren Toxizität. Somit ist die 2-Methyl-1-butylgruppe in einzigartiger Weise für die R^-ßruppe des Xanthinbrbnchodilators geeignet, und zwar insbesondere in Kombination mit dar 7-Carboalkoxygruppe, die, wie weiter oben angegeben, die Wirksamkeit der Verbindung erhöht, und somit sind derartige Verbindungen, die die 2-Methy1-1-butylgruppe enthalten, stark bevorzugt.

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Somit sind die bevorzugten Gruopen für R₁, R₀ undR Methyl. Die am stärksten bevorzugte Gruppe für R, ist 2-Methyl-1-butyl. Die am stärksten bevorzugte Verbindung ist diejenige, die alle vier bevorzugten Gruppen vereinigt und zwar das 1 ,e-Dimethyl-O- (2-methyl-i butyl)-7-carbomethoxyxanthin.

Eine stark bevorzugte Verbindung ist das 1 ,8-Dimethyl-3-isobutylxanthin. Diese Verbindung besitzt große Wirksamkeit und langanhaltende Wirkung. Die am stärksten bevorzugte Verbindung, bei der R^ = H, ist diejenige, die die bevorzugten Gruppen vereinigt, und zwar das 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-xanthin. Diese Verbindung weist eine einzigartige Kombination von hoher Wirksamkeit, relativ niedriger Toxizität und langanhaltender Wirkung auf.

Die erfindungsgemäßen 1,3,8-Trialkyl-7-carboalkoxyxanthine können vermittels Umsetzen des Natriumsalzes des entsprechenden 1,3,8-Trialkylxanthins mit einem Alkylchlorformiat ClCOOR gemäß der folgenden Reaktion hergestellt werden:

//8 cicooR

Das Natriumsalz des 1,3,8-Trialkylxanthins kann durch Umsetzen einer starken Base, wie Natriumhydrid mit 1,3,8-Trialkylxanthin hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt werden.

Die 1,3,8-Trialkylxanthine können vermittels allgemein bekannter

■"■»Verfahren, siehe Traube (Berichte 33, 1371 und 305 5 (1900) herge-

erstellt werden.

*^Es wird zunächst ein 1,3-Dialkylharnstoff der allgemeinen Formel ^ 0

R₁-NH-C-NH-R₃

hergestellt. Dieser Harnstoff kann durch Umsetzen von 1 Mol eines Alkylisocyanates mit 1 Mol eines Amins gemäß der folgenden Urn-

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Setzung

R₁-NCO +

Il

R-NH-C-NH-R

hergestellt werden. Anhand der Symmetrie des Produktes versteht es sich, daß entweder R₁ dder R₃ in dem Isocyanat und jede Gruppe in dem Amin vorliegen kann. Der einschlägige Fachmann ist mit den Bedingungen vertraut, unter denen diese allgemein bekannte Umsetzung verläuft.

Das für die obige Umsetzung erforderliche Isocyanat kann durch Umsetzen des entsprechenden Amins mit Phosgen gemäß der folgenden Gleichung

+ COCl

R₁-NCO + 2 HCl

hergestellt werden. Dar einschlägige Fachmann ist mit den Bedingungen dieser Umsetzung vertraut, siehe die einschlägige chemische Literatur, z.B. dia GB-PS 901 337.

Dar 1,3-Dialkylharnstoff wird sodann in den 1,3-Dialkyl-1-cyanoacetylharnstoff umgewandelt vermittels Umsetzen mit Cyanoessigsäure gemäß der nachfolgenden Gleichung:

R₁-NH-C-NH-R₃ + NCCH₂COOH

O j-C-CH₂CN

CO

^NH-R.

Die Umsetzung wird herkömmlicherweise in Essigsäureanhydrid bei 50 bis 70 C ausgeführt. Die Umsetzung führt bevorzugt, wann auch nicht ausschließlich, zu dem Produkt, das die kleinere Alkylgruppe als R₁ aufweist. Die Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Der 1,3-Dialkyl-i-cyanoacetylharnstoff wird sodann unter Ausbilden eines 4-Amino-1,3-dialkyluracils gemäß der nachfolgenden Umsetzung cyclisiert:

.-C-CH₂CN

NH-R;

-NH.

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Ή.

Die Umsetzung wird ausgeführt vermittels Behandeln des 1,3-Dialkyl-1-cyanoacetylharnstoffes mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, in einem wässrigen Medium.

Das 4-Amino-i73-dialkyluracil wird sodann in das 4-Amino-5-nitroso-1,3-dialkyluracil überführt vermittels Behandeln mit Natriumnitrit in Eisessig bei Raumtemperatur gemäß der nachfolgen den Gleichung:

NaNO₃, CH₃COOHv

Das 4-Amino-5-nitroso-1,3-dialkyluracil wird sodann in ein 4,5-Diamino-1,3-dialkyluracil vermittels Umsetzung mit Natriumdithionit in Ammoniumhydroxidlösung reduziert gemäß der nachfolgenden Gleichung:

Sa₈S₃O₄. NH₄OH

Das 4,5-Diamino-1,3-dialkyluracil wird sodann in ein 4-Amino-5-alkylamino-1,3-dialkyluracil vermittels Umsetzen mit einer niederen aliphatischen Säure Überführt gemäß dernachfolgenden Gleichung:

RqCOOH

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"•V

wobei Rg eine niedere aliphatische Gruppe ist.

Das 4-Amino-5-alkanoylamino-1,3-dialkyluracil wird sodann unter Ausbilden des 1,3,8-Trialkylxanthins cjcclisiert vermittels ERwärmen in 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung unter Rückfluß bedingungen gemäß der nachfolgenden Gleichung:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R^ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, können in optisch aktiven enantiomeren Formen existieren. Diese Formen können getrennt oder vermischt in beliebigen Anteilen vorliegen. Das razemische oder äquimolekulare Gemisch der enantiomeren Formen wird bei der Synthese unter Anwenden von Reagenzien erhalten, die keine optische Aktivität aufweisen. Die optisch aktiven Formen der substituierten Xanthine können unter Anwenden der entsprechenden optisch aktiven Amine R₃NH₃ bei der Synthese hergestellt werden. So können z.B. die optisch aktiven dextro- oder levo-Formen der substituierten Xanthine mit R₃ d CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃ dadurch erhalten werden, daß man mit der entsprechenden optisch aktiven Form des 2-Methylbutylamins beginnt. Die dextro- und levo-2-Methylbutyiamine können hergestellt werden unter Ausgehen von der entsprechenden handelsgängigen dextro- und levo-2-Methylbutanolen vermittels des Verfahrens von Vasi (Vasi, I.G. und Desai, R.K., J.Inst. Chemists Calcutta, 45, 66 (1973). Dieser Vorgang wird durch die nachfolgende Gleichung wiedergegeben .

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der üblichen Weise oral, sublingual, vermittels Inhalation, rektal und parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsformen können Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und Aerosolnebel angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in komprimierte Tabletten überführt werden unter Anwenden der herkömmlichen inerten Excipientien einschließlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, ein Zerfallen verhindernde Mittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßungsmittel. Herkömmlich angeandte pharmazeutische Verdünnungsmittel, wie Calciumsulfat, Laktose, Kaolin, Mannitol, Natriumchlorid, trockene Stärke und pulverisierter Zucker können angewandt werden.

Zu geeigneten Bindemitteln für Tabletten gehören Stärke, Gelatine, Zucker, wie Sucrose, Glucose, Lactose, Melassen, natürliche und sy nthetische Gummi, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt aus irischem Moos, Panwar Gummi, Ghatti Gummi, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dgl.

Zu üblicherweise angewandten und für die Tabletten geeigneten Schmiermitteln gehören Talk, hydridrtetBflanzenöle und dgl.

In die Tabletten können geeignete Mittel eingearbeitet werden, die ein Zerfallen verhindern. Geeignete derartige Mittel 3ind Stärke, Tone, Cellulose, Algine und Gummi, wie dies auf dem einschlägigen Gebiet allgemein bekannt ist.

Der Tablettenmasse können auch herkömmliche Färbungsmittel wie pharmazeutisch annehmbare Farbstoffe und Laken und Geschmacksmittel, wie Mannitol, Lactose oder künstliche süßungsmittel zugesetzt werden.

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Die erfindungsgenaßen Verbindungen können ebenfalls oral verabreicht werden, wobei dieselben in harten oder weichen Kapseln aus Gelatine oder anderem geeigneten Material vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche in der Verbindung . oder im Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Lactose oder Stärke vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls sublingual als schnell zerfallende Tabletten oder als Stäbchen oder als sublinguale Bonbons oder Pastillen verabreicht werden. Diese Dosierungsformen werden vermittels Vermischen des aktiven Bestandteils mit geschmacklich verbesserten, schnell sich auflösenden oder schnell zerfallenden Exzipientien hergestellt. Ein geeignetes Grundmaterial würde z.B. Stärke, Lactose, Natriumsaccharin und Talk enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls parenteral verabreicht werden. Dieselben können in implantierbare, sich langsam auflösende KUgelchen oder in wässrige injezierbare Suspensionen oder Lösungen oder in ölige injezierbare Medien, wie entsprechende UIe,eingearbeitet werden. Im allgemeinen sollten die parenteralen Formen unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden.

Die erfindungsgemäBen Verbindungen können ebenfalls mittels Inhalieren eines Nebels verabreicht werden. Die aktive Verbindung kann in einem Aerosoltreibmittel oder einer geeigneten Trägerflüssigkeit aufgelöst und suspendiert und in einen herkömmlichen Aerosolbehälter mit ausreichendem Treibmittel eingeführt werden, um so den entsprechenden Druck für die Abgabe der Verbindung zu ergeben. Diese Treibmittel sind üblicherweise fluorierte oder fluorchlorinierte niedere, gesättigte, aliphatische Kohlenwasser stoffe. Der aktive Bestandteil wird sodann duch ein Spezialventil in Form eines feinen Nebels abgegeben, der inhaliert wird.

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Die große Wirksamkeit des 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxycanthins und 1, 8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl).xanthins läßt dieselben als die bevorzugten Verbindungen für die Aerosolverabreichung, so wie Epinephrin und Isoproterenol, für die Abwehr akuter Anfälle erscheinen. Aerosole aus Theophyllin und dessen Salzen sind auf dem einschlägigen §ebiet versucht worden, jedoch ist diese Anwendungsart unpraktisch im Hinblick auf die hohen erforderlichen Dosen dieser Drogen, damit dieselben wirksam sind und die sich hieraus ergebenden toxischen Reaktionen. Wie allgemein auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt , ist es bei der Kompoundierung erforderlich Unverträglichkeiten zwischen den Bestandteilen zu vermeiden. Bei der Kompoundierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es erforderlich Kombinationen an Bestandteilen zu vermeiden, die zu einer Instabilität der aktiven Verbindung führen, wenn die entsprechenden Dosisformen langzeitig gelagert werden sollen. Die speziellen zu vermeidenden Unverträglichkeiten sind dem einschlägigen Fachmann bekannt. So können z.B. wässrige Dosisformen einiger dieser Verbindungen nicht langzeitig gelagert werden; jedoch handelt es sich um einwandfreie Dosisformen, wenn dieselben vor der Verabreichung zubereitet werden. Es ist bevorzugt die bronchodilatorisehen und antiallergischen erfindungsgemäßen Verbindungen d>ral in Form von Tabletten oder Kapseln zu verabreichen. Bevorzugte Dosisbereiche belaufen sich für Menschen auf 2 bis 50 mg. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.

Beispiel 1 Synthese von 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin

Verfahrensschritt 1

1 -Methy1-3-(2-methyl- 1 -butyl) -hernstof f (1)

CH-NCO + H,MCH,CHC,H_ -» CH^NHCONHCH-CHC.H-

J Z t_% λ 5 1ΟΩ» ^Λ 2ι 2 5

CH₃ CH₃

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Es werden 1,03 kg (11,8 Mole) 2-Methyl-1-butylamin zu 4,5 1 Chloroform zugesetzt und die Lösung auf O-5°C abgekühlt.

Sodann werden 674>O g (11,8 Mole) Methylisocyanat langsam zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0,5°C gehalten wird.

Nach Abschluß des Zusatzes läßt man das Umsetzungsgemisch >ai Raumtemperatur erreichen. Das Rühren wird 18 h fortgesetzt.

Das Chloroform wird unter Vakuum entfernt und man erhält so etwa 1,7 kg 1-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-harnstoff in Form eines Öls. Die Ausbeute beläuft sich auf 100%.

Verfahrensschritt 2

1-Methyl-1-cyanoacety1-3-(2-methy1-1-butyl)-harnstoff (2)

^NMeCOCH₂CN

C₂H₁-CHCH₂NHCONHCh₃ 4 NCCH-COOH > CO

^S· 100% NHCH₀CHMeEt

3 (!) W

Zu etwa 1,7 kg (11,8 Mole) 1-Methy1-3-(2-methy1-1-butyl)-harnstoff (1) werden 4,3 1 Essigsäureanhydrid und 1,18 kg (13,9 Mole) Cyanoessigsäure zugesetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden lang auf 6O-7O°C erwärmt.

Das Essigsäureanhydrid wird unter Vakuum entfernt und man erhält etwa 2,9 kg eines Öls. Dieses Produkt stellt ein Gemisch aus Cyanoessigsäure und 1-Methyl-1-cyanoacetyl-3-(2-methyl-1-butyl)-harnstoff (2) dar. Es wird kein Versuch einer Reinigung unternommen. Das Produkt (2) wird sofort fUr den nächsten Verfahrensschritt angewandt.

Verfahrensschritt 3

4-Amlno-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracll (3)

IiMeCOCH -CN ν

^ ² "85ί TiHCH₂CHMeEt

(2) _t /fl

- 18 -

2713JÖ9

Es werden 10,3 1 einer 10%igen NaOH Lösung langsam zu 2,9 kg (11,8MoIe) rohen 1-Methyl-1-cyanoacetyl-3-(2-methyl-1-butyl)-harnstoff (2) unter Rühren zugesetzt.

Das öl löst sich auf und kurz danach fällt ein weiteres öl aus. Die Temperatur steigt auf etwa 60 C und fällt sodann ab.

Nach einigem Rühren bei Raumtemperatur kristallisiert das öl.

Nach dem Abkühlen wird das Produkt filtriert. Das Rohprodukt wird in Wasser aufgeschlämmt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 2,1 kg 4-Amino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (3) (Fp = 121-124°C) Die' Ausbeute beläuft sich auf 85% bezogen auf (1).

Verfahrensschritt 4

4-Amino-5-nitroso-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (4)

I₂CHMeEt CH₂CHMeEt

Es werden 21,0 kg (9,9 Mole) 4-Amino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl) uracil (3) in 22,0 1 Wasser suspendiert. Eine Lösung von 745,5 g (10,8 Mole) Natriumnitrit in 5,7 1 Wasser wird der Suspension zugesetzt. Sodann werden tropfenweise 1,2 1 Eisessig zugesetzt und die Suspension 18 h bei Raumtemperatur gerührt.

produk,t wird in Wasser aufgeschlämmt und bei 80°C im Vakuum ge-

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Das Rohproduk,t wird in Wasser aufgeschlämmt trocknet. Man erhält so etwa 1,9 kg 4-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (4 Ausbeute beläuft sich auf 80%.

3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (4) mit einem Fp - 2O2-2O4°C. Die

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- 19 -

-w-

Verfahrensschritt 5

4,5-Diamino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (5)

^\n^N

CH₂CHMeEt

(4)

(S)

₀^ ^y 'NH₂

CH₂GHMeEt

Es werden 8,65 1 konzentriertes Ammoniumhydroxid (58%) zu 1,9 kg (7,9 Mole) 4-Amino-5-nitroso-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (4) zugesetzt. Es wird ein orangefarbenes Salz gebildet. Die Suspension wird in ein ölbad bei 80-9O⁰C gebracht und es erfolgt Lösung.

Es werden 5,6 kg (32,3 Mole) Natriumdithionit portionsweise in einer Zeitspanne von etwa 30 Minuten zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wird das Rühren 30 Minuten lang fortgesetzt. Man läßt sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und es wird über Nacht gerührt.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser aufgeschlämmt und bei 80°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,25 kg 4,5-Diamino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (5) mit einem Fp = 161-163°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 70%.

Verfahrensschritt 6 4-Amino-5-acetylamino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (6)

(B)

CH-CHC-Hc (6) ²CH₃ ^{2 5}

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- 20 -

Es werden 1,25 kg (5,5 MOIe) 4,5-Diamino-i-methyl-3-(2-rcethyl-1-butyl)-uracil (5) zu 4,5 1 Eisessig zugesetzt und 2 Stunden lang an Rückfluß erhitzt.

Die Essigsäure v/ird abgedampft und der Rückstand mit Äther verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei 6O°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,26 kg 4-Amino-5-acetylamino-1-methyl-3- (2-methyl-1-butyl)-uracil (6) mit einem Fp = 178-182°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 85%.

Verfahrensschritt 7

1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-xanthin (7)

Es werden 1,26 kg (4,7 iMole) 4-Amino-5-acetylamino-1-methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-uracil (6) zu 3,9 1 einer 10%igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und am Rückfluß 30 Minuten lana erhitzt. Dia Lösung v/ird abfiltriert und das Filtrat getrocknet. Der pH-Viert des Filtrates wird auf 5,0 mit Eisessig eingestellt.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt wird zweimal mit Wasser aufgeschlämmt und bei 80 C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,0 kg 1,8-Dimethyl-3- (2-methyl-1-butyl)-xanthin (7) mit einem Fp = 189-191°C. Die Ausbeute beläuft sich auf 85%.

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3 eisoiel 2 1,3-Dialkylxanthine und 1,3,8-Trialkylxanthine

Vermittels der Verfahrensweise nach Beispiel 1 wird eine Anzahl 1,3-Dialkylxanthine und 1,3,8-Trialkylxanthine synthetisiert. Durch entsprechende Auswahl der Umsetzungsteilnehmer, die die Vorläufer von R₁, Η, und R_ß Gruppen enthalten, werden die speziellen Verbindungen synthetisiert. R₁ und R₃ werden durch die Unsetzujngsteilnehmer bestimmt, die in dam Verfahrensschritt 1 zur Umsetzung kommen und R_Q wird durch den Carbonsäure-Umsetzungsteilnehmer bestimmt, der im Verfahransschritt 5 zur Anwendung kommt. Die Tabelle I zeigt die in den Verfahrensschritten 1 und 5 angewandten Umsetzungsteilnehmer für das Einführen der Gruppen R., R₃ und R„b und führen zu den angegebenen Verbindungen:

709841/0755 - 22 -

Tabelle I

Nr.

Verbindung

Verfahrensschritt

Isocyanat

Amin

Verfahrensschritt 5

Säure

CD UD 00

6825 i-Methyl-3-äthylxantkin

6826 i-Methyl-3-n-propylxanthin
6762 1-Methyl-3-isopropyl:<anthin
4315 1-Methyl-3-(n-butyl)-xanthin
4258 1-Methyl-3-(isobutyl)-xanthin
6BO6 1-Methyl-3-(n-pentyl) -::anthin
4280 DL-1-Methyl-3-(2-mechyl-1-

butyl)-xanthin
4340 1-Methyl-3-(2,2-dimuLhyl-l-

propyl)-xanthin
4372 DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-

pentyl)xanthin
4276 DL-1-Methyl-3-(2-äthyl-1-hexyl)-Methylisocyanat xanthin

4306 1-Methyl-3-methally !.xanthin
6788 i-Methyl-3-cyclohexy!xanthin
4 36 2 i-Methyl-3-cyclohexyIinethyl-

xanthin

4296 1 , 3,8-Trimethyl-xanthin
6832 1, 8-Dimethyl-3-äthylxanthin
6834 1,8-Dimethyl-3-n-propyixanthin Methylisocyanat 6818 1,e-Dimethyl-S-isopropylxan- Methylisocyanat

thin
6840 1,8-Dimethyl-3-(n-butyI)-xan- Methylisocyanat thin

4506 1,8-Dimethyl-3-n-pencylxanthin Methylisocyanat 4500 1,8-Dimethyl-3-isopcntylxanthin Methylisocyanat 6738 1,8-Dimethyl-3-(2^-diwethyl- Methylisocyanat

propyl)-xanthin
6842 1 ,8-Dimethyl-3-n-he.\yl) xanthin Methylisocyanat

Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat

Methylisocyanat Methylisocyanat

Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat

Methylisocyanat Methylisocyanat Methylamin

n-Propylamin

Isopropylamin

n-Butylamin

Isobutylamin

Pentylamin

2-Methylbutylamin

2,2-Dimethylpropylamin 2-Methylpentylamin
2-Äthylhexylamin

MethaiIylamin
Cyclohexylamin
Cyclohexanmethylamin

Methylamin
Äthylamin
n-Propylamin
Isopropylamin

n-Duylamin

Pentylamin

Isopentylamin

Neopentylamin

n-Hexylamin

Ameisensäure Ameisensäure Ameisensäure Ameisensäure Ameisensäure Ameisensäure Ameisensäure

Ameisensäure Ameisensäure * Ameisensäure c»

Ameisensäure Ameisensäure Ameisensäure

Essigsäure Essigsäure Essigsäure

Essigsäure

Essigsäure

Essigsäure ¹^ Essigsäure ^jJ Essiasäure ,

Essigsäure

CD
LD
OO

Nr. Verbindung

Tabelle I (Fortsetzung) Isocyanat

Amin

Säure

4515 1 ,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-penty1)-xanthin

6786 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-hexyl)-xanthin

6794 1,8-Dimethyl-3-methgllyl-.V 1-xanthin

6787 1,e-Dimethyl-S-cyclohaxylxanthin.

6778 1,e-Dimethyl-S-cyclohexylmethylxanthin

6822 1,e-Dimethyl-S-cyclopropyläthy lxanthin .

4325 1,3-Dimethyl-8-äthylxanthin

4328 1,3-Dimethyl-8-(n-prcpyl)-xanthin

4331 1,3-Dimethyl-8-(isopropyl)-xanthin

4355 1,3-Dimethyl-8-(cyclopropyl)-xanthin

4339 1,3-Dimethyl-8-(n-butyl)-xanthin

4344 1,3-Diraethyl-8-(isobutyl)-xanthin

4345 1,3-Dimethyl-8-(tert.-butyl)· xanthin

4355 1,3-Dimethyl-8-(cyclobutyl)-

xanthin
6828 DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-

butyl)-8-allylxanthin 6783 DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-

butyl)-8-propargylxanthin 6796 D-1,8-Dimethyl-3- (2-methyl-1

butyl)xanthin
6807 L-I,8-Dimethyl-3-(2-mathyl-1

butyl)-xanthin

Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat

Methylisocyanat Methylisocyanat

Methylisocyanat •Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat ■Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat Methylisocyanat

2-Methyl-1-pentylamin 2-Methy1-1-hexylamin MethylIyIamiη Cyclohexylamin Cyclohexanmethylamin

Essigsäure Essigsäure Essigsäure Essigsäure Essigäusre

2-eyclopropyläthylamin Essigsäure

Methylamin Methylamin Methylamin Methylamin Methylamin Methylamin Methylamin Methylamin

Propionsäure

Buttersäure

Isobutter- Ψ

säure

Cyclopropan¹

carbonsäure

Valeriansäure

3-Methy!buttersäure

2,2-Dimethylpropionsäure Cyclobutylcarbonsäure 2-Methyl-1 -butylamin 3-Butenoins»ν?·« 2-Methy1-1-butylamin 3-Butynoinsa« c t D-2-Methyl-1 -butylamin Essigsa«* rt L-2-Methyl-1 -butylamin EssigsOio tt

2713339

Verbindung

Fortsetzung Tabelle I Isocyanat

Anin

Säure

4490 DL-1-Methyl-3-(2- Methylisocyanat 2-Methyl-1- Propion-

butylamin

saure

Athylisocyanat 2-Methyl-1-bu- Essigsäure

tylamin

methyl-1-butyl) -8-

äthylxanthin
4489 DL-1-Äthyl-3-(2-

methylbutyl)-8-

methylxanthin
4495 DL-1,a-Diäthyl-3- Äthylisocyanat 2-Methyl-l- Propionsäure

(2-methyl-1-butyl) butylainin

xanthin
4388 1,8-Dimebhyl-3-iso- Methylisocyanat Isobutylamin Essigsäure

butylxanthin

Beispiel 3

1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-i-butyl)-xnnthin-T-carbonsäuremethyl-

ester

CH₃N

CO₀CH,

CH CHC-H CH₃

'c.3 warden 1,0 kg (4,0 Mole) 1 , 3-Dimethyl-3- (2-methyl-1 -butyl) -xanthin in 1 J,O 1 trockenem Tetranydrofuran suspendiert.

288,0 g Natriumhydrid (50% in öl) (6,0 Mole) werden mit wasserfreiem Äther gewaschen und sodann der Suspension sorgfältig zugesetzt.

Die Suspension wird 1 h lang gerührt, wobei sich eine Lösung ergibt.

Es werden langsam 567,O g (4,0 Mole) Methylchlorformiat zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wird das Umsetzungsgemisch 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gehalten.

- 25 -

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Das Umsetzungsgemisch wird sodann heiß filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Hexan gerührt. Der sich ergabende Feststoff wird mit wenig Äther gewaschen, filtriert und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so etwa 1,0 kg 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-i-butyl)-xanthin-7-carbonsüuremethylester mit einem Fp = 110-112⁰C. Die Ausbeute beläuft sich auf 82%.

Beispiel 4

1,3 , B-Trialkylxanthin-T-carbonsäureester

Vermittels der im Beispiel 3 angegebenen Verfahrensweise wird unter Anwenden des entsprechenden 1 ,3,8-Trialkylxanthins und der in der Tabelle II angegebenen Ester der Chlorameisensaure die in der Tabelle II angegebenen 1,3,8-Trialkylxanthin-7-carbonsäureester hergestellt.

- 26 -

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Tabelle II

Umsetζungsteilnehmer Nr. Produkt Xanthin Chlorameisensäursester

4260 1 ,S-Dimethylxanthin-V-carbonr.üuremethylester 1 ,3-Dimethylxanthin(theophyllin) Methylchlorformiat

6862 i-Methyl-S-äthylxanthin^-carbonsäuremethyl- 1-Methyl-3-äthylxanthin Methylchlorformiat

ester

6853 i-Methyl-S-n-propylxanthin-^-carbonsäuremefeh- 1-Methyl-3-n-propylxanthin Methylchlorformiat

ylester

6884 i-Methyl-S-isopropylxanthir.-V-carbonsäure- 1-Methyl-3-isopropylxanthin Methylchlorformiat

methylester

6896 1-Mcthyl-3-(η-butyl)xanthin-7-carbonsäure- 1-Methyl-3-(η-butyl)-xanthin Methylchlorformiat

methylester

4274 1 -Methyl-3- (isobutyl) xanthin-7-carbonsäure- 1 -Methyl-3- (isobutyl) -xanthin Methylchlorfomiat

methylester V

_O6865 i-Methyl-3-(n-pentyl)xanthin-7-carbonsäure- 1-Methyl-3-(n-pentyl)xanthin Methylchlorformiat \aJ <o methylester ^ö

004380 "l-Methyl-3- (2-methyl-1-butyl) xanthin-7-carbon-i -Methyl-3- (2-methyl-1 -butyl) - Methylchlorformiat ,

*"* säuremethylester xanthin

-^6354 1-Methyl-3-(2,2-dimethyl-1-propyl)xanthin-7- 1-Methyl-3-(2,2-dimethyl-1-pro- Methylchlorformiat S

Q carbonsäuremethylester pyl)xanthin ,

^6857 DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-pentyl)xanthin-7- DL-1-Methyl-3-(2-methy1-1-pen- Methylchlorformiat

«η carbonsäuremethylester tyl)xanthin

0168CI DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-hexyl)-xanthin-7- DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-hexyl)- Methylchlorformiat

carbonsäuremethylester xanthin

6882 1-Methyl-3-methallylxanthin-7-carbonsäure- 1-Methyl-3-methallylxanthin Methylchlorformiat

methylester

6 871 1-Methyi-3-cyclohexylxanthin-7-carbonsäure- 1-Methyl-3-cyclohexylxanthin Methylchlorformiat

methylester

6877 1-Methyl-3-cyclohexylmethyixanthin-7-carbon- 1-Methyl-3-cyclohexylmethylxan- Methylchlorformiat

säuremethylester thin

4378 1,3,e-Trimethylxanthin-T-carbonsäuremethyl- 1,3,8-Trimethylxanthin Methylchlorformiat^

efeter ^j

, 6866 1 ,S-Dimethyl-S-äthylxanthiiW-carbonsäure- 1 ,8-Dimethyl-3-äthy lxanthin Methylchlorformiat^

J₀ methylester Ca)

-J CO

ι 00

Nr. Produkt

Tabelle II (Fortsetzung)

Xanthin

Chlorameisensäureester

6869 6880 6892 4507 4505 6897 6850

"^4515 ο

4390

_»6888 O6906

6878 6898 6911 40 6957

1 , e-Dimethyl-S-n-propylxanthin^-carbonsäuremethylester 1,S-Dimethyl-S-isopropylxanthin-^-carbonsäuremethylester 1,8-S)iraethyl-3- (n-butyl),xanthin-7-carbonsäuremethylester 1,S-Dimethyl-S-n-pentylxanthin-^-carbonsäuremethylester 1,a-Dimethyl-a-isopentylxanthin-^-carbonsäuremethylester 1,8-Dimethyl-3-(2,2-dimethylpropyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester 1,8-Dimethyl-3-n-hexyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-pentyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester 1,8-Dimethyl-3-isobutylxanthin-7-carbonsäuremethylester DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methy1-1-hexyL)xanthincarbonsäuremethylester 1,S-Dimethyl-S-methallylxanthin^-carbonsäuremethylester 1,8-Dimethyl-3-cyclohexylxanthin-7-carbonsäuremethylester 1 , e-Dimethyl-S-cyclohexylincthyxanthin-?- carbonsäuremethylester 1 , e-Dimethyl-S-cyclopropyllithylxanthin^- carbonsäuremethylester 1,S-Dimethyl-e-äthylxanthin-V-carbonsäuremethylester 1,3-Dimethyl-8-(n-propyl)xanthin-7-carbonsäuremethy!ester - Methylchlorformiat pylxanthin

1,8~Dimethyl-3-isopro- Methylchlorformiat pylxanthin

1,8-Dimethyl-3-(n-butyl)- Methylchlorformiat xanthin

1,8~Dimethyl-3-n-pentyl- Methylchlorformiat xanthin

1,8~Dimethyl-3-isopentyl- Methylchlorformiat xanthin

1,8-Dimethyl-3-(2,2-di~ Methylchlorformiat methylpropyl)xanthin

1,S-Dimethyl-3-n-hexyl)- Methylchlorformiat xanthin

DL-1_f3-Dimethyl-3-(2- Methylchlorformiat methyl-1-pentyl)xanthin

1,e-Dimethyl-S-isobutyl- Methylchlorformiat xanthin

DL-1,8-Dimethyl-3-(2- Methylchlorformiat methyl-1-hexyl)xanthin

1,8-Dimethyl-3-methallyl- Methylchlorformiat xanthin

1,S-Dimethyl-S-cyclohexyl-Methylchlorformiat xanthin

1,S-Dimethyl-S-cyclohexyl-Methylchlorformiat xanthin

1,S-Dimethyl-S-cyclopro- Methylchlorforniat pyläthylxnathin

1,3-Dimethyl-S-äthylxan- Methylchlorformiat thin

1,3-Dimethyl-8-(n-propyl)-Methylchlorformiat xanthin

Tabelle II (Fortsetzung)

Wr. Produkt Xanthin

Chlorameisensäureester

6932 6947 6922 6951 6917 6914

6928 -«j
σ

<°6933 οο

1 , 3-Dimethyl-8-(isopropyl);canthin-7-carbonsäuremethylester 1,3-Dimethyl-8-(cyclopropyl)xanthin-7-carbonsäure methylester 1,3-Dimethyl-8-(η-butyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester 1,3-Dimethyl-8-(isobutyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester 1, 3-Diibethyl-8- (tert.butyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester 1, 3-Dimethyl-8-(cyclobutyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester DL-i-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-8-allylxanthin- -7-carbonsäuremethylester

DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-8-propargylxan thin-7-carbonsäur erne thy letter

»6919 D-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin-7- > carbonsauremethylester

L-1 ,8-Dimethyl-3-(2-methyl--1-butyl) xanthin-7-carbonsäuremethy!ester

DL-1-Methyl-3- (2-methyl-1-;^utyl) -8-äthylxanthin-7-carbonsauremethylester

DL-i-Xthyl-3-(2-methyl-1-butyl)-8-methylxanthin-7-carbonsäuremethylester

DL-1,8-Diäthyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin-7-carbonsäuremethylester

1 ,3-Dimethylxanthin-7-carbo;i!:.:iureäthylester 1,3-Dimethyl-8-(iso-

propyl)xanthin
1 ,3-Dimethyl-8-(cyclopropyl)xanthin
1,3-Dimethyl-8-(nbutyl)xanthin
1,3-Dimethyl-8-(isobutyl) xanthin
1,3-Dimethyl-8-(tert
butyl)xanthin
1,3-Dimethyl-8-(cyclobutyl)xanthin
DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-8-xanthin

DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-8-propargylxanthin
D-1_f8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl-xanthin

L-1,8-Dimethyl-3-(2-mGthvl-1-butyl)xanthin*

DL-1-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-8-äthylxnathin
DL-1-Äthyl-3-(2-methylbutyl)-8-me-
thylxanthin
DL-1,8-Diäthyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin

1 ,3-Dimethylxanthin-7-carbonsäureäthy1-ester

Methylchloroformiat Methylchlorformiat Methylchlorformiat Methylchlorformiat .Mfethylchlorformiat Methylchlorformiat Methylchlorformiat

Methylchlorformiat Methylchlorformiat Methylchlorformiat Methylchlorformiat Methylchlorformiat Methylchlorformiat Aethylchlorformiat

Nr. Produkt

Tabelle II (Fortsetzung)

Xanthin

Chlorameisensäureester

4356 4361 4275 4273 4477

4488 4278

4262 6852

CS86O

1,3-Dimethylxanthin-7-carbonsaure-n-propylester 1,3-Dimethylxanthin-7-carbonsäureisopropylester 1 , S-bimethylxanthin^-carbcnsdure-n-buty !ester 1,3-Dimethylxanthin-7-carbonsäureisobutylester DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthinäthylester DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin-7-carbonsäure-n-propylester 1, S-Dimethylxanthin^-carbonsäure^-chloräthylester 1,3-Dimethylxanthin-7-carboiisäurephenylester DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin-7-carbonsäure-2-chloräthylest^r DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyi-1-butyl)xanthin-7-carbonsäurepheny!ester 1,3-Diraethylxanthin(theophyllin)

1,3-Dimethylxanthin(theophyllin)

1,3-Dimethylxanthin(theophyllin)

1 ,3-Diiaethylxanthin (theophyllin)

DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-

butylxanthin

DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-

butyl)xanthin

1,3-Dimethylxanthin

1,3-Dimethylxanthin

DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-

butyl)xanthin

DL-1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-

butyl)xanthin

n-Propylchlorformiat Isopropylchlorformiat n-Butylchiorformiat I sobuty lchlor f oriraat Äthylchlorformiat

n-Propylchlorformiat

2-Chloräthylchlor-

formiat

Phenylchlorformiat

2-Chloräthylchlor-

formiat

Phenylchlorformiat ,

OJ OO CD

In den nachfolgenden vergleichenden Beispielen sind die Ergebnisse pharmakologischer Tets mit einer Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen und solcher nach dem Stand der Technik wiedergegeben. Die pharmakologischen Eigenschaften v/erden vermittels Standardtests bewertet, die zusammen mit den angewandten Symbolen wie folgt definiert sind:

BD Die bronchodilatorische Aktivität wird bewertet gegen die durch die Histamin induzierte Bronchienkonstriktion bei dem Meerschweinchen und ausgedrückt als % Schutz bei dem angegebenen Zeitintervall (in Minuten und Stunden) nach der Drogenvarabreichung gegen den Histaminantogonisten. Die Dosen v/erden ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht (mg/kg) per os (po) oder intraperitonal (ip) .

Es wird eine Abwandlung des Verfahrens von Siegmund, O.H. et al. (J. Pharmacol, und Exp. Therap. 90: 254-9, 1947) angewandt. Gesunde Meerschweinchen mit einem Gewicht von 2 50 bis 300 g v/erden zu jeweils vieren angewandt und durch ein Drahtgitter getrennt in eine Kunststoffkammer mit einem Fassungsvermögen von 11 1 zu dem Zeitpunkt der nach der Drogenverabreichung folgenden maximalen Aktivität gebracht. Es wird Histamindiphosphat (1%ige Lösung) in einen Vilbiss Nr. 4O Versprüher bei 200 mm Hg in ein Aerosol überführt. Die bis zur Erschöpfung der Tiere verlaufende Zeit wird aufgezeichnet. Alle dem Aerosol 10 Minuten oder länger ausgesetzten Tiere ohne Erschöpfungserscheinungen v/erden als voll geschützt bewertet. Der prozentuale Schutz wird wie folgt berechnet:

„ ,.,.,,,,., __ 100 (Test-Erschöpfungszeit minus Kontrol !erschöpf unns-ei t) o'X.) ^orrtroilorsül'iüpfur.gszeit

wobei die Zeiten in Sekunden gemessen werden.

CP Cardiopulmonare Wirksamkeit bewertet gegen histamininduzierte Bronchenkonstriktion bei dem Hund und ausgedrückt als % Zunahme (t) oder Abnahme (4-) mit den folgenden Parametern: BP Blutdruck
HR Herzschlag
PR pulmonare Resistenz
PC pulmonare Konplianz
RMV respiratorisches Minutenvolunen

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ORIGINAL INSPECTED

Ls wird das Verfahren von Giles, R.E. Finkel, N.P. und Mazurowski (J., Arch.Int- Pharmacodyn. Therap. 194, 213 (1971) angewandt. Es v/ird ein simulierter Asthmazustand bei anästhesierten und spontan atmenden Hunden durch abgestufte intravenöse Histamindosen induziert. Das Ausmaß der induzierten üronchenkonstriktion spiegelt sich v/ieder durch proportionale Zunahmen der pulmonaren Resistenz. Die Vorbehandlung mit bronchodilatorischen Drogen zielt darauf ab, das bronchenspastische Ansprechen gegenüber dem Histamin zu blockieren. Jeder Hund dient als seine eigene Kontrolle. Es werden mittlere Werte für zwei Stunden nach der Drogenaerabreichung angegeben.

SP Spasmolytische Aktivität ausgewertet in vitro unter Anwenden der Luftröhrenzubereitung vom Meerschweinchen und ausgedrückt als die molare (M) Konzentration, die für das Ausbilden einer maximalen Relaxation erforderlich ist.

Es wird das Verfahren von Castillo und de Beer (J. Pharraac. Expt. Therap. 90, 1O4, 1947) angeandt.

AA Antiallergische (antianaphylaktische) Aktivität ausgewertet gegen antigenindmzierte Bronchenkonstriktion bei Ratten, die mit N. brasliensis sensitiert worden sind, ausgedrückt als % Schutz (R).

Es wird das Verfahren von Church, N.K., Collier, H.O.J. und James, G.W. L. (Brit.J. Pharmacol., 46, 56-65 (1972) angewandt.

Mit dem Antigen von Nippostrongylus brasiliensis sensitierte Ratten zeigen einen anaphylaktischen Schock, wenn dieselben diesem Antigen erneut 28 Tagen später ausgesetzt v/erdan. Die Tiere werden in Kon troll- und Testgruppen unterteilt.

Die Testtiere erhalten eine Droge' entweder oral, intrapsritonal oder intravenös und v/erden mit intravenösem Antigen zu bestimmten Zeitintervallen nach Verabreichung der Dosis behandelt. Die durch Antigen induzierten Zunahmen des trachealen Drucks werden überwacht und spiegeln das Ausma3 der Bronchokonstriktion wieder.

PCA Antianaphylaktische Wirksamkeit gegen passive kutane Anaphylaxis bei der Ratte, ausgedrückt als % Schutz gegen antigeninduzierte Ödembildung.

- 32 -

709841/0755

Es wird das Verfahren von Ogilvie B.M. (Immunology 12, 113-131 )1967) angewandt. Reagine AgE Antikörper entwickeln sich in der Ratte nach der subkutanen Injektion der Larven von Nippostrongylus brasiliensis. 28 Tage später gesammelte Antiseren werden in neue Ratten subkutan injeziert. Wenn diese neuen Ratten mit dem Antigen 24 Stunden später behandelt werden, zeigen dieselben eine sofortige Reaktion des Typs I gekennzeichnet durch örtliches Anschwellen und Ödeme an der Stelle der Antiserum-Injektion.

LD₅₀ Dosis, die erforderlich ist, um den Tod von 50% der Testtiere zu verursachen.

Die LD^₀ wird bei drei Sorten bestimmt, und zwar Mäusen (männliche Tiere mit einem Gev/icht von 18-25 g) , Albinoratten (weibliche Tiere mit einem Gewicht von 15O-2OOg) und Albino-Meerschweinchen (männliche Tiere mit einem Gewicht von 180-280 g) vermittels oraler Verabreichung und bei der Albinoratte durch intraperitonale Verabreichung. Vor dem Testen fasten die Tiere über Nacht. Es werden 6 Gruppen von 1O Tieren angewandt. Fünf Gruppen werden mit der Testsubstanz versehen, die sechste Gruppe dient als Kontrolle und erhält den Drogenträger mit der höchsten Testkonzentration. Die Verbindungen werden in einer 0,5% Gummitragacanthlösung in destilliertem Wasser verabreicht unter Anwenden eines konstanten logarithmischen Inkrementes der Dosis. Das Dosisvolumen beläuft sich auf 5 bis 40 mg/kg.

Die Tiere werden jeweils zu fünf in einem Käfig (Ratten und Meerscnweinchen) oder zu 10 Tieren pro Käfig (Mäuse) untergebracht, wobei dieselben einen freien Zugang zu Nahrung und Wasser haben. Die Anzahl der toten Tiere wird täglich fünf Tage aufeinanderfolgend festgestellt. Die gesamte Mortalität pro Gruppe aus 10 wird für jeden Dosiswert aufgezeichnet und der Wert LD mit den Konfidenzlimits berechnet nach dem Verfahren von Weil, CS. (Biometrics 8 (3): 249-263, 1952).

- 33 -

709841/0755

' η-

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert die überlegenen Eigenschaften der 7-Carboalkoxycanthine gegenüber den entsprechenden 7-H-Xanthinen. Es werden verschiedene Verbindungspaare in einer Anzahl Untersuchungen, wie oben erläutert, getestet.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV wiedergegeben, in der entsprechende Xanthine mit und ohne 7-Carbomethoxygruppe verglichen sind. Die Wirkung zeigt sich am deutlichsten durch einen Vergleich der Wirksamkeit der Verbindungen bei der Bronchodilatationsprüfung bei dem Meerschweinchen. (BD (Meerschweinchen) ) .

Bei der Interpretierung der BD-Daten ist zu beachten, daß eine Dosis, die weniger als 40-50% Schutz vermittelt, als nicht geeignet erachtet wird. Differenzen in dem prozentualen Schutz von weniger als 10% sind wahrscheinlich nicht von Bedeutung. Die Verbindung 4378 führt zu 96% Schutz nach 1 Stunde bei einer Dosis von 60 mg/kg, wöhrend die entsprechende Verbindung ohne die 7-Carbomethoxygruppen, und zwar die Verbindung 4296 lediglich 53% Schutz bei der größeren Dosis von 1OO kg/kg bietet. Eindeutig ist der 7-Carbomathoxyabkömmling überlegen. Die Verbindung 4 274 gibt einen größeren Schutz als die Verbindung 4258 bei gleichen Dosen. Bei dem Vergleich der Verbindung 4387 und der Verbindung 4383 bei gleichen Dosen (10 mg/kg) sieht man, daß die 7-Carbomethoxyverbindung 4 3 87 eine nrößera Aktivität zeigt. Obgleich diese beiden. Verbindungen b'^roit3 sehr wirksam sind, ish der günstige Einfluß dc-^r 7-Carbomethoxygruppe insbesondere bei dem Hund bei 1 mg/kg deutlich. Ein wieterer Vergleich zeigt, daß die Verbindung 4260 eindeutig dem Theophyllin bei der gleichen Dosis (80 mg/kg) überlegen ist.

- 34 -

709841/0756 ORIGINAL INSPECTED

Tabelle III Wirkung der 7-Carbomcthoxyqruppe auf die Wirksamkeit I"""

CPD. R,

Rr

R-,

BD (Meerschweinciien) ΑΛ (Ratte)

mg/kg 30' 1 h 2 h 4 h 6 h 10 h mg/kg 1 h

SP in vitro C

^LD50 mg/kg Tier

CII.

CH.

Il 100po 53

15Opo 68 80 43 23
79 86 85 75ip

49

M/14

CH_n CH,,
ο j

CH

CH₃ COOCIi₃

6 Ορο

96

75ip

54

M/10

15po 45 75 25po lethal 2/4 1,5ip 79 2.0ip tox,

M/1000

274 CH₃ CIi₂CHMe₂ II COOCII₃

15po 92 87 64 40po lethal 1/6 in 74

M/2000

3 83 CII₃ CH₂CHMeAt CH₃ H

10po
20po

63

92

100

2,5po 58 M/1000 21,7po Moerschvv.

24,6ip Ratte 88,7pp Ratte 60,6po Maus

CH-. CH CHMeAt CH, COOCIi., 10po 44 87 ^ 20po 94

37
92

2,5po 7 2

po 6 8

po 5 7

ip 5 5

M/1000 27,4po Meerschw. 54,$po Maus

13,3ip Ratte 60,Ορο Ratte

Theophyllin CH₃ CH₃

CII₃ CH₃

II

8O00 32 69 4 2

100no 45 58 36 25 ip 70

po 50

po 73

M/10 183 po Meerschw, 2 25 po Ratte 150 in Ratte

H COOCIK

80oo 99 100 86 95 ip 82

M/20

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert die verlängerte Aktivität der 8-Alkylxanthine gegenüber derjenigen der entsprechenden 3-H-Verbindungen. Die erhöhte und verlängerte Wirksamkeit der 1,38-Trialkyl-7-carboalkoxyxanthine vergleichsweise zu derjenigen der 1,3-Dialkyl-7-carboalkoxvEanthine ergibt sich anhand der Tabelle IV, die die Wirksamkeit der etnsprechenden Paare der substituierten Xanthine mit und ohne 8-Alkylgruppen vergleicht.

Die Zahlenwerte bezüglich der bronchodilatorischen Wirksamkeit bei dem Meerschwein (BD (Meerschwein)) zeigen die verlängerte Wirksamkeit der Verbindungen mit einer 8-Alkylgruppe. Bei jedem Paar ist der durch die 8-Methylverbindung ausgebildete Schutz bei 4 Stunden oder 6 Stunden größer als der Schutz der entsprechenden Verbindung ohne die 8-Methylgruppe. Für die Paare der Verbindungen 4387 gegenüber 4380, 4390 gegenüber 4274, 4378 gegenüber 426O, Paare 4383 gegenüber 428O, 4388 gegenüber 4258 und 4296 gegenüber Theophyllin zeigt sich, daß die 8-Methylabkömmlinge bei niedrigeren Dosen und überlängere Zeitspannen als die 8-H-Verbindungen wirksam sind. Diese ERscheinung wird darauf zurückgeführt, daß der 8-Alkylsubstituent die normale biologische Inaktivierung der 1,3-Dialkylxanthine durch enzymatische Oxidation an der 8-Stellung beeinflußt, und dies wird durch die Lehren nach dem Stand der Technik auf der Gebiet der Xanthinverbindungen nicht naheoelegt.

709841/0755

- 36 -

Tabelle IV Verlängerte Aktivität der 8-Alkylxanthine

CPD. R

R.

BD (Meerschwein) AA (Ratte)

mg/kg 30' 1h 2h 4h 6h 10h mg/kg 1h

SP in vitro C

^LD50 mg/kg Tier

4274 CH, CH CHMe- H COOCH, 15po 92 87 64

- - - -—4Opo - letha-1 -1/6—

4 390 CH₃ CH₂CHMe₂ CH₃ COOCII₃ 10po 4 9 86 5ip

74

M/2000

48 2ip 60

4ip 52

2,5po 77

M/1000 25,2po Meerschvi. 27,6po Maus

9,1ip Ratte 33,5po Ratte

CH

H COOCH₃ 80po 99 100 86 95 75ip 82

M/20

fj378 CH₃ CH₃ CH₃ COOCIl₃ 60po 96 95 89 75ip 54

M/10

CH- CH₀CHMeAt H

COOCHo 40oo 99 ³ 20 po 64

57 5po

66

M/700

4387 CH, CH₉CHMeXt CH, COOCH, 10po 44 87

59	37	2,5po	72
92		5 po	68
		10 po	57

M/1000 27,4po Meerschw. 54,9po Maus

18,3ip Ratte 60,Ορο Ratte

Tabelle IV verlängerte Aktivität von 8-Alkylxanthinen

	Ri	R3	R8	R7	BD (Meerschwein) -ug/kg 30' 1h 2h 4h	6h 8h	AA mg/kg	(Ratte) 1h	SP in vi tro C	LD5O mg/kg Tier
CPD	CIl3	CII2CHMeAt	H	H	20po 86 86 80 13 —aoeo lotehal 3/0		15ip	56	M/1000
4280

4 383 CIl₃ CH₂CHMeAt CH₃

lOpo	35	63	100	66	2,5po	58
20po		92	97	4ip	57

M/1000 21,7po Meerschv/.

24,6ip Ratte

88,7po Ratte

6 6,6po Maus

*°4258 CH, CH-CHMe, H

H 15po 45 75 39 25ρο lethal 2/4 1,5ip 79 2,0ip tox.

M/1000

.4 388 CH₃ CII₂CHMe₂ CH₃

ι Ορο 76 73 20ρο lethal 1/4 2,5ρο 50

M/1000

⁰¹ThOO-CH, CH.,

•"phyllin

ίίΟρο 32 69 42 17 UXJpo 45 58 36 25 75ip
225po

100DO

70 50 73

M/10 18 3po Maerschv;.

225po Ratte 150ip Ratte

4296 CH, CH, CH, H ICOpo 53 45 43

68 80 71 79 86 85 75ip

49

M/1

2713

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert die verringerte Toxizität dor substituierten Xanthine, bei denen R-, = 2-Methyl-1 -butyl ist gegenüber denjenigen, bei denen R- 3 Isobutyl ist , während die Wirksamkeit der Verbindungen in etwa gleich bleibt.

Die unerwartete Verbesserung der Wirksamkeit der 1-Alkyl3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthine ohne eine entsprechende Erhöhung der entsprechenden Toxizität bezüglich der entsprechenden 3-Isobutyl-Homologe ergibt sich anhandder Tabelle V, in der die Zahlenwerte für die entsprechenden Verbindungspaare wiedergegeben sind. Diese Wirkung ergibt sich insbesondere deutlich anhand der Verbindungspaare 4387 gegenüber 4390. Die Wirksamkeit der 7-Carbomethoxyverbindungen kann bei der bronchodilatorischen Prüfung bei dem Meerschweinchen und der antiallergischen Prüfung bei der Ratte verglcihen werden. Die Wirksamkeitsdaten zeigen, daß das 1-Methyl-3-(2-methyl-1-butyl)-8-methyl-7-carbomethoxyxanthin (4387) in etwa genau so wirksam wie die entsprechende 3-Isobutylverbindung (4390) bei dem Meerschweinchen, der Ratte und dem Hund ist. Jedoch ist die Verbindung 4387 lediglich ecwa 1/2 χ so tödlich wie die Verbindung 4390 bei der Ratte und der Maus. In gleicher V/eise ergibt sich, daß die toxischen Wirkungen bei dem Meerschweinchen in dem Fall der Xanthine mit der 3-Isobutylgruppe vorliegen, während die gleiche Dosis der entsprechenden Verbindung mit der 3-(2-Methyl-1-butyl)-Gruppe wirksam und nicht toxisch ist.

Bezüglich dar 1 ,3,3-Trialkylxanthine weise die Vorbindung -1333 etv/a die gleiche bronchodilatorische Wirksamkeit wie die Verbindung 4383 bei der BD (Meerschweinchen) Prüfung bei einer Dosis von 1O mg/kg per os auf, jedoch bei einer Dosis von 2O mg/kg per os der Verbindung 4383 ergeben sich keine toxisschen V7irkungen, während die Verbindung 4388 eine ausgeprägte Toxizität zeigt und sogar bei einem Tier tödlich war.

Die Verbindungen 4280 und 4258 zeigen etwa gleiche Wirksamkeit wie anhand der Ergebnisse für die Dosen von 2O mg/kg per os und 15 mg/kg per os gezeigt ist. Jedoch zeigt die Verbindung 4258 tödliche Wirkungen bei lediglich 25 mg/kg per os, äwhrend die Verbindung 428Ο mit einer Dosis von 80 mg/kg per os verabreicht werden muß,

709841/0755

- 39 -

um ähnliche tödliche Wirkungen zu zeigen.

Eindeutig sind die Xanthine mit der 2-Methyl-1-butylgruppe in der 3-Stellung weniger toxisch als diejenigen, die eine 3-Iso- buty!gruppe aufweisen.

709841/0755

- 4O -

Tabelle V G leiche Aktivität ohne erhöhte Toxizität
3-(2-Methylbutyl) gegenüber 3-Isobutyl-Abkün\mling

CPD R₁ R₃

R₇ BD (Meerschweinchen) ' mg/kg 30' 1h 2h 4h 6h 10h AA (Ratte) SP in

LD

mg/kg 1h vitro mg/kg C

50

Tier

390 CH₃ CH₂CHMo₂

CH₃ CUOCH₃

10po 49 86
20po lethal 1/2

2ip

60 52

2,5po 77

M/1000 25,2po Meers. 27,6po Maus

9, Up Ratte 33,5po Ratte

387 CII₃ CH₂CHMeKt

CH₃ COuCH₃

10po 44 87
20po 94

2,5po

5 po

po

5 ip

72

68 57 55

M/1000 27,4po Meers.

54, 9po Maus _# '

i*

18,3ip Ratte· ι 60,Ορο Ratte

4274

CH3

CH2CHMe2

H

COOCH3

15po 40po

92 87 lethal

64 18 1/6

12

5

iP

74

M/2000

4380

CIl3

CII2CHMeAt

H

CGOCII3

40po 2 Ορο

99 64

57

80

5

PO

66

M/7 00

4388

CiI3

CH2CIIMe2

CH3

II

10ρο 20po

76 lethal

73 1/4

2

,5po

50

M/1000

383 CH₃ CH₂CHMeA"t CH₃ II

10po 35 63 66 20po 92 100 97 2,5po 38 M/1000 21,7po Meers.

24,6ip Ratte 88.7po Ratte 6 6,6po Maus

258 CIi₃ CH₂CHMe₂ II

15po 45 75 39 25po lethal 2/4 1,5ip 79 M/1000 2,0ip tox.

CH₃ CH₂CIIMeXt II

II

20po 86 86 OO 13 80po lethal 3/8

15 ip 56 M/1000

? 7 1 Ί Ί

B eispiel 8

Dieses Beispiel erläutert die Viirksankeit dar erfindungsaemäßen substituierten Xanthine und die Veränderung der pharmakologischen Wirksamkeiten, wie sie durch Einführen unterschiedlicher R-. -Substituenten verursacht v/erden.

Die Tabelle VI zeigt die ERgebnisse der bronchodilatorischen Prüfung, wie weiter oben bezüglich des Meerschweinchens beschrieben, für eine Reihe 1,3-Dialkylverbindungen und 1,3,8-Trialkylxanthin-7-carboxylaten, bei denen die R, Gruppe verändert wird. Die Wirksamen Verbindungen sind diejenigen, bei denen die niedrigste Dosis eine annehmbare Bronchodilatation (etwa 40%) verursacht. Es finden sich weiterhin Zahlenwerte, die die Wirksamkeit bei der antiallergischen Prüfung bei der Ratte und die in vitro Bronchodilatationswirksamkeit zeigen.

Die Zahlenwerte für die Wirksamkeit der in der Tabelle VI wiedergegebenen Verbindungen lehren, daß die Wirksamkeit der Xanthin-Bronchodilatoren nicht nur von der Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Gruppen R₁, R^, R₈ un dl abhängt, sondern ebenfalls von dar Verteilung dieser Kohlenstoffatome unter den Gruppen R₁, R-, R₀ und R und insbesondere von der Verzweigung innerhalb der Struktur der R-,-Gruppe.

Die größte Wirksamkeit wird erhalten, wenn R =Rg=R=Methyl und R, ist ein C.- oder ein Cc-Alkylgruppe. Die größtmögliche Wirksamkeit wird erhalten, wenn die Alkylgruope von R-, b^a\ d^m Kohlenstoffatom 2 CH₃-R verzweigt ist, wie bei dem 2-Methyl-1-butyl.

Die optimale Wirksamkeit, d.h. größtmögliche Wirksamkeit bei relativ geringster Toxizität wird erhalten, wenn R^ eine 2-Methyl-1-butylgruppe ist. Von allen möglichen C.- und C^-Alkylgruppen ist lediglich die 2-Methyl-1-butylgruppe sowohl primär als auch asymmetrisch, d.h. in der Lage,als dextro- und levo-Formen zu existieren.

709841/0755 ORIGINAL INSPECTED

Tabelle VI Bronchodilatatior.:,\/irksamkeit von 1 , 3 , 8-Trialkyl~7~ Carbomethoxyxanti.i.ien

I

O

CK

R1

-J

CH

ο

R3

R8

H

CH

CH3

R

n

3

h

II

J

BD

(Meerschweinchen)

2h 4h

57

1/4

6h 1Oh

AA (Ratte)

1h

SP in vitro

•

ro

to

ι

CIi3

O

COOCIi0

ma/kq

30' 1 h

64 18

mq/kq

74

OO

4274

CH,

CH,

CH0CHMe0

H

COO1J

15po

92 87

/6

0

5ip

M/2000

i

_»

j

ζ ■'-

'1I11S

40po

lethal 1

12

66

co

*·^

4380

Uli

CH0CHMeAT

H

CH3

COOC

COOC

:.,H7 (n)

40po

99

95

5po

M/7 00

OJ

O

CH,

CH,

20po

64

2/2

""J

4377

j

CH„CHMePr

CH3

j

COCC

80po

72

cn cn

I

CH.

20po

64

89

54

4378

CH3

j

COOC

COCC

/CH3

6 Ορο

96

75ip

60

M/10

O -T)

4390

CH,

CK-CHMe0

CII2(CH)MeAt C0H

COOC

79 48

2ip

52

M/1000

O

CH,

10po

49 86

4ip

77

j

. CH0CHAt

j

59 37

2 , 5po

f—

4387

CH0CHMeAt

10no

44 87

92

72

M/1000

he

5 Ccx-

20po

94

2,5po

68 57

ω

CII3

5po 10 po

55

PEC"

COO^

50

5 ip

—i rn

4477

C2H1

CH2CHMeAt

10po

47 87

44

D

4488

CII0CHMeAt

IOpo

24

68

20po

78

40po

100

80po

lethal

21

4491

10po

25

4 Ορο

52

49

4494

10po

0

80

40po

9

80po

lethal

Tabelle VI (Fortsetzung;

CK

R.

R-

BD (Meerschweinchen) AA(Ratte) SP in mg/kg 30' 1h 2h 4h 6h 8h mg/kg 1h vitro C

•d
cn
cn

4498 C,H_r CH₀CHAt

4507 CH

4505

* 4515 CH₃

O ^{4373 CII}3

Me

CH₂(CH₂)₃Me CH₃

CH₀CH₀CHMe CH Me

CH₀CHCH₀At CH 2,2

Μβ CH₂CHMoPr ClI

COOCIf, COOCH.

COOCH.

COOCH. H

40po 80po	15 63	38 79
10po 20po 4 Ορο 80po	26 52 100 lethal 2/2	63
10po 40po 80po	lethal 3/5	15
20po 40po	7 100
40po 8Opo	71 87 81 100	96

20ip 54

M/20 * '

OO

LO

CO

co

Beispiel 9

Dieses Beispiel erläutert die antiallergischen Eigenschaften der erfindungsgemaßen Verbindungen.

1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin, 1,8-Dimethyl-3-isobutyl-7-carbonethoxyxanthin und 1,e-Dimethyl-S-(2-methyl-1-butyl)xanthin bei der Ratte vermittels des weiter oben beschriebenen passiven kutanen anaphylaxischen Tests geprüft. Die Zallenwerte in der Tabelle VII zeigen, daß diese Verbindungen wirksame antiallergische Mittel darstellen.

- 45 -

709841/0755

Tabelle VII Prozentualer Schutz bei der Ratte gemäß dem passiven kutanen Anaphylaxietest

Nr. Verbindung Dosis üdemdurchmesser (cm):Durchschnitt Ödemintensität: Durchschnitt

mg/kg + + S.E.M. + S.E.M.

Verabr.

Kontrolle Ansprechen Δ% Kontrolle Ansprechen Δ%

4387 1,8-Dimethyl-3-(2- 10po 2,39+ 0,10 1,41 + 0,17 41 2,46 + 0,13 1,65 + 0,20 33 methyl-1-butyl)-7- 20po 1,90+ 0,15 0,81 + 0,13 57 1,91 + 0,21 1,18 + 0,21 30 carbomethoxyxanthin

ο 4380 1,8-Dimethyl-3-isobu- 2üpo 1,86+ 0,15 0,74 + 0,21 60 2,35 + 0,21 1,10 + 0,23 53 ι to tyl-7-carbomethoxyxan- . ~ '

oo thin -ξ-

_* 4383 1 ,3-Dimßth.y.l-3-(2- 20po 1,50+ 0,16 0,74 + 0,16 50 2,17 + 0,21 1,13 + 0,27 4£ *>» methyl-1-butyl) xanthin

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Kund.

Die Untersuchungsergebnisse bezüglich der kardiopulmonaren Wirksamkeitbeidem Hund gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweisen sind in der Tabelle VIII wiedergegeben. Die Zahlenwerte zeigen, daß die Verbindungen 4390, 4387 und 4383 in erheblicher Weise die Verringerung der pulnonaren Komplianz verringern und die pulmonare Resistenz bedingt durch die Histaminverabreichung erhöhen. Die entsprechenden Werte für Theophyllin, ein klinisch angewandter Xanthin-Bronchodilator, sind für Vergleichszeecke angegeben. Man sieht, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich stärkere Bronchodilatoren als Theophyllin bei dem Hund sind.

Tabelle VIII Kardiopulmonare Wirksamkeit bei dem Hund

CP (Hund) Wert bei 2 h)
mg/kg BP HR PC PR RMV

4387	1po	>17	+ 40	+ 40	+61	+ 39
	2po	+03	+ 16	+ 60	+ 85	+ 1O
	3po	+08	+08	+ 74	+ 100	+ 68
	4po	+ 25	+ 17	+ 42	+ 77	+ 76
4390	3po	+07	+ 13	+ 7O	+ 85	+ 41
Theophyllin	40po	iO3	+ Oo	125	+ 36	+ 3 3
4333	1po	+ 12	+ 21	+ 18	+ 36	+ 33
			Beisoiel 11
			Tabletten

Es werden 19,5 g Stärke auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 10% getrocknet. Es werden 0,5 g 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin in feinpulverisierter Form gründlich mit der Stärke vermischt. Das Gemisch wird in Preßlinge zusammengedrückt . Die Preßlinge werden erneut in Pulver mit einer lichten Maschenweite von 1,0 - 1,2 nun vermählen. Dieses Pulver wird erneut in Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg zusammengedrückt. Jede Tablette v/eist somit die folgende Zusammensetzung

^auf· 709841/Q755 _ ₄₇_

-B-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin 5 mg Stärke 195 mg

Beispiel 12

Kapseln

Ein trocknes Gemisch aus 19,5 g Stärke und 0,5 g 1, 8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin wird wie im Beispiel 10 beschrieben, hergestellt. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln überführt, so daß jeda Kapsel 200 mg des Pulvers enthält.

Beispiel 13 Sublinguale Tabletten

Es werden Tabletten für die sublinguale Verabreichung vermittels herkömmlicher Arbeitsweise hergestellt, wobei jede Tablette 5 mg 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin in einer schnell zerfallenden Grundmasse aus Stärke, Lactose, Natriumsaccharin und Talkum enthält.

Beispiel 14 Aerosol

Es werden 5 g 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-i-butyl)-7-carbomethoxyxanthin in 1000 g einas Gemisches aus 20 Gew.Teilen Dichlordifluormethan und 80 Gew.Teilen 1,2-Dichlor-i,1,2,2-tetrafluoräthan gelöst und in einen herkömmlichen Aerosolspender überführt, so daß der aktive Bestandteil durch Inhalieren verabreicht werden kann.

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Claims (50)

2713339 Patentansprüche

1. Verbindung der Formal

9 R-

in der

R₁ = C₁-C₂ Alkyl, ^R3 ⁼ ~^CH2~^^C3~^C4⁾ Alkyl, -CH₃-(C₃-C₄ Cycloalkyl) R₇ = H, COOR

R₃ = H, C₁-C₄ Alkyl,

R = C₁-C₄ Alkyl, 2-Halogen C₃-C₃ alkyl, oder Phenyl

unter der Voraussetzung, daß R-, und R₁ nicht gleichzeitig H sind.

/ i3

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formal

in aar

R₁ = C₁-C₂ Alkyl, R₃ = CIi₉-(C₃-C₄ alkyl), CH₂-(C₃-C₄)-cycloalkyl, Rg = II, C₁-C₂ Alkyl,

R = C₁-C₄ Alkyl, 2-Halogen-(C₂-C₃ alkyl) oder Phenyl,

3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R₁ Methyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R-. η-Butyl ist. b. Verbindung nach Anspruch 2, in der R₃ Isobutyl ist. 6. Verbindung nach Anspruch 2, in der R.. n-Pentyl ist.

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ORIGINAL INSPECTED

7. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R-. Isonentyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 2, in der R 2~Mathyl-1-butyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 2, in der R, Cyclopropylmethyl ist.

10. Verbindung nach Anspruch 2, in dor R Cyclobutylnethyl ist.

11. Verbindung nach Anspruch 2, in der R„ Äthyl ist.

12. Verbindung nach Anspruch 2, in der R_ft Methyl ist.

13. Verbindung nach Anspruch 2, in der R Äthyl ist.

14. Verbindung nach Anspruch 2, in dor R Methyl ist.

15. 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomathoxyxanthin.

16 . Dextro-1 ,8-dimethy 1-3- (2-nethyl-1 -butyl) -7-carbomethoxyxanthin,

1 7 . Levo- 1 , 8-dimathyl-3- ( 2-methyl-1 -butyl) -7-carborr.ethoxy:canthin .

18. 1,8-Dimethyl-3-(2-nethyl-1-butyl)-7-carboiithoxyxanthin.

19. Daxtro-1,8-dinethyl-3-(2-methy1-1-butyl)-7-carboäthoxyxanthin .

20. Levo-1 , 8-diinethyl-3- ( 2-methyl-1 -butyl) -7-carboäthoxyxanthin .

21. 1 ,S-üiraethyl-3- (2-mathyl-i -butyl) -7-carbopropoxyxanthin.

22. 1-Methyl-3-(2-nethyl-1-butyl)-7-carbomathoxyxanthin.

23. Dextro-1-methyl-3-(2-nathy1-1-butyl)-7-carbomathoxyxanthin .

2 4 . Levo-1 -mathy 1-3- ( 2-methy 1-1 -butyl") ~7-carbomethoxyxan thin.

25. 1,8-üimethyl-3-isobutyl-7-carbomethoxyxanthin.

26. 1 ,e-Dinathyl-S-isobutyl^-carboäthoxyxanthin.

27. Verbindung nach Anspruch 1 der Formal:

^V3 ι

Lr. der

R₁ = Methyl,

R₃ = CH₂-(C₃-C₄ Alkyl), -CH₂-(C₃-C₄)-Cycloalkyl,

R₈ = C₁-C₃ Alkyl.

28. Verbindung nach Anspruch 27, in der R^ aus der Gruppe aus Isobutyl und 2-Methyl-1-butyl ausgewählt ist.

709841/0755 ~ ⁵⁰ "

29. Verbindung nach Anspruch 27, in der R η-Butyl ist.

30. Verbindung nach Anspruch 27, in der R.. Isobutyl ist.

31. Verbindung nach Anspruch 27, in der R- n-Pentyl ist.

32. Verbindung nach Anspruch 27, in der R_. Isopentyl ist.

33. Verbindung nach Anspruch 27, in der R-. 2-Methyl-1 -butyl ist.

34. Verbindung nach Anspruch 27, in der R^ Cyclopropvlmethyl ist.

35. Verbindung nach Anspruch 27, in der R^ Cyclobutylmethyl ist.

36. Verbindung nach Anspruch 27, in der R_g Äthyl ist.

37. Verbindung nach Anspruch 27, in der Rq Methyl ist.

38. 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin.

39. Dextro-1,8-dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin.

40. Levo-1,3-dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin.

41. 1 ,8-Dimethyl3-isobutylxanthin.

42. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält, die für die Bronchodilatation wirksam ist, in Kombination mit einem nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel .

43. Zubereitung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe in Form von Tabletten vorliegt.

44. Zubereitung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe in Form von Kapseln vorliegt.

45. Zubereitung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe in Form sublingualer Tabletten vorliegt.

iG. Zubereitung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel ein Aerosol-Treibmittel ist.

47. Zubereitung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)-7-carbomethoxyxanthin gelöst in einem pharmazeutisch annehmbaren Aerosol-Treibmittel enthält.

48. Zubereitung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe 1,8-Dimethyl-3-(2-methyl-1-butyl)xanthin in einem pharmazeutisch annehmbaren Aerosol-Treibmittel gelöst, enthält.

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49. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichn G t , daß dieselbe in Form einer Tablette vorliegt, die 2 bis 50 mg einer Verbindung nach Anspruch 2 in Kombination mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien enthält.

50. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe in Form einer Tablette vorliegt, die 1 bis 100 mg einer Verbindung nach Anspruch 27 in Kombination mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien enthält.

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