JP2005523920A - フェネタノールアミン誘導体 - Google Patents
フェネタノールアミン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005523920A JP2005523920A JP2003587769A JP2003587769A JP2005523920A JP 2005523920 A JP2005523920 A JP 2005523920A JP 2003587769 A JP2003587769 A JP 2003587769A JP 2003587769 A JP2003587769 A JP 2003587769A JP 2005523920 A JP2005523920 A JP 2005523920A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxy
- phenyl
- amino
- ethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *O*c(cc1)cc(C=C=O)c1O Chemical compound *O*c(cc1)cc(C=C=O)c1O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
- C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
mは2〜4の整数であり;
pは1〜4の整数、好ましくは1であり;
ZはOまたはCH2-であり;
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XNR6SO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、-XNR7R8、XNR6C(O)OR7から選択されるか、
またはR1はヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され;
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり;
qは0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり;
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく;
または式中、R1は-XNR6C(O)OR7であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、オキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成し、
または式中、R1は-XNR6C(O)NR7R8であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、イミダゾリジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環を形成し;
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し;
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CO2(C1-4アルキル)、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し;
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく;
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;並びに
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下である)
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
またはR1はヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、もしくは-X-(アリールオキシ)から選択され;
ここでR6、R7、R8、R9およびR10は上記で定義された通りであるが、但し、この例ではR9もR10も-CO2(C1-4アルキル)ではない。
またはR1はヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、好ましくはCO2R8から独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよい-X-アリールから選択され、
ここでR6、R7、R8、R9およびR10は上記で定義された通りである。
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ウレア;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ジカルボンイミド酸ジアミド(dicarbonimidic diamide);
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ニコチンアミド;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-2-フラミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゾニトリル;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]
エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)ベンジルオキシ]エトキシ]フェニル}エチル)アミノl]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニルウレア;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]安息香酸;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド;
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ) エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)安息香酸;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゾニトリル;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミド;
3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸;
N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミド;
ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミド;
N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミド;および
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミド;
ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン;シス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸];シス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール];(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イルイデン]酢酸;および(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イルイデン]酢酸である。
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載の化合物が挙げられ、この特許および化合物は参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられるものとする。米国特許第5,552,438号に開示されている、特定の目的の化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラストとしても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態;elbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15版 EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS参照番号247584020-9);NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM);ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418;CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤;WO99/16766中でKyowa Hakkoにより開示されたベンゾジオキソール誘導体;Kyowa HakkoからのK-34;NappからのV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393);Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする);Byk-Gulden、現在はAltanaにより製造および公開された混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;Almirall-Prodesfarmaにより開発中のアロフィリン;VernalisからのVM554/UM565;またはT-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)およびT2585である。
エタノールアミン:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート、エチレンジアミン:ピリルアミンアムレエート、トリペレナミンHCl、およびクエン酸トリペレナミン、アルキルアミン:クロロフェニラミンおよびマレイン酸塩などのその塩、ならびにアクリバスタチン、ピペラジン:ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、およびセトリジンHCl、ピペリジン:アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の製薬上許容し得る塩、
が挙げられる。
(i) 必要に応じた任意の保護基の除去;
(ii) 必要に応じた鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体の分離;
(iii) 必要に応じた、生成物の対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体への変換、
(iv) 基R1、R2および/またはR3の、別の基R1、R2および/またはR3への必要に応じた変換、
を含む前記方法が提供される。
の保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護により取得することができる。
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物中の保護基を表す。好ましい態様においては、R15およびR16は共にメチルである。
の対応する化合物またはその塩もしくは溶媒和物から製造することができる。
の化合物とを反応させることにより製造することができる。xが1である場合、ZはOであるのが好ましい。
の化合物とのカップリングにより製造することができる。基R17を、標準的な方法により除去することができる;あるいは、式(V)に対応するR17保護された化合物を、式(VI)との反応において直接用いることができる。
の化合物の閉環により製造することができる。閉環を、非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドの存在下で、例えば、水素化ナトリウムなどの水素化金属などの塩基で処理することにより行うことができる。
の対応するケトンから、任意の好適な方法、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、CBS-オキサザボロリジンなどのキラル触媒の存在下で、ボランで処理することによる還元によって製造することができる。
の対応するハロゲン化物から製造することができる。
の化合物を用いてアルキル化した後、式(II)および(III)の化合物の脱保護について上記したような従来の方法により、存在する任意の保護基を除去することによって取得することができる。反応速度のために、L1はブロモであるか、または例えば、反応混合物へのテトラブチルアンモニウムブロミドの添加により、L1がメタンスルホン酸である対応する化合物から、in situでブロモに変換するのが好ましい。この方法においては、R13は好ましくは水素である。
のアミンとを反応させた後、式(II)の化合物の脱保護について上記されたような従来の方法によって、存在する任意の保護基を除去することにより製造することができる。
の化合物とを、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下、例えば、ホウ化水素、典型的にはテトラメチルアンモニウム(トリアセトキシ)ホウ化水素などの還元剤の存在下で反応させることにより製造することができる。
の化合物のアルキル化により製造することができる。
実施例を通して、以下の省略を用いる:
LCMS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル法
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
RT:保持時間
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
DMAP:N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール
THF:テトラヒドロフラン
BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
h:時間
min:分。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ウレアアセテート
i) 2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチルメタンスルホネート
DCM (35mL)中の2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エタノール (JP 10152460) (5g)の溶液を、窒素下で0℃に冷却した。これをN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.4mL)およびメタンスルホニルクロリド(1.6mL)で処理し、この温度で1時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に取り、2M HCl、NaHCO3、および塩水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(6.33g)が得られた。LCMS RT=3.33min。
アセトニトリル(35mL)中の2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチルメタンスルホネート (6.33g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド (11.6g)の混合物を窒素下、50℃にて6時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に取り、水および塩水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(5.23g)が得られた。LCMS RT=3.79min。
EtOAc (150mL)およびEtOH (50mL)中の1-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-4-(2-ブロモエチル)ベンゼンを、室温および大気圧下で8時間、10% Pd/C (530mg)上で水素添加した。触媒をCelite上での濾過により除去し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(3.6g)が得られた。LCMS RT=2.82min。
DCM (5mL)中の2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エタノール (900mg)、無水酢酸 (0.5mL)、トリエチルアミン(1.0 mL)、およびDMAP (13mg)の混合物を、室温にて0.5時間攪拌した。反応物を水性NaHCO3中に注ぎ入れることによりクエンチし、有機相を2M HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(1.03 g)が得られた。LCMS RT=3.32min。
炭酸セシウム(70.4g)を、アセトニトリル(600ml)中の2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, DE 3513885, 1985) (61.8g)およびジ-t-ブチルイミノジカルボキシレート(47.15g)の攪拌した懸濁液に窒素下で加えた。21℃にて24時間、激しく攪拌した後、混合物を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(1リットル、次いで200ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、約400mlに濃縮した。白色の結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥したところ、表題の化合物(24.4g)が得られた。δ(CDCl3) 7.78(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65 (1H, brs), 6.87(1H, d, J 8Hz), 4.97(2H, s), 4.88(2H, s), 1.56(6H, s)および1.48 (18H, s)。母液をさらに濃縮したところ、さらなる生成物(13.8g)が得られた。シリカゲル上で母液をクロマトグラフィーにかけ、好適な溶出液を蒸発させ、ジエチルエーテルで磨砕することにより、第3の生成物(7.1g)が得られた。
トリフルオロ酢酸(92ml)を、ジクロロメタン(3.6リットル)中のジ(tert-ブチル)2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドジカルボナート(352.55g)の攪拌した溶液に21℃にて加え、反応物を1.5時間攪拌した。水性NaOH溶液(1.75リットル)を加え、10分後、相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、油になるまで蒸発させた。これを高圧下で一晩保存した後、ヘキサン:エーテル(3:1)で磨砕したところ、粗生成物(226.61g)が得られた。ジエチルエーテルからの再結晶によりこれを精製したところ、表題の化合物(122.78g)が得られた。蒸発およびヘキサン中の15%酢酸エチルを用いるBiotage上のクロマトグラフィーにより、母液からさらなる生成物(61.5g)が得られた。LCMS RT = 3.37min。
THF (28ml)中のボラン-ジメチルスルフィドの2M溶液を、トルエン(56 ml)中の(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールの1M溶液に窒素下で0℃にてゆっくりと加えた。THF(1.3リットル)中のtert-ブチル2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート(108.2g)の溶液を、5℃以下の温度を保ちながらゆっくり加えた後、THF (252ml)中のボラン-ジメチルスルフィドの2M溶液を50分間かけて加えた。1時間後、2M HCl (170ml)を冷却しながら加え、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲル(800g)上のクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサン:酢酸エチル(4:1ついで3:1)で溶出したところ、表題の化合物(93.3g)、LCMS RT = 3.31minが得られた。
DMF (600ml)中のtert-ブチル (2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を、内部温度が窒素下で0℃に保たれるように、DMF (160ml)中の水素化ナトリウム(60%油性懸濁液、11.9 g)の攪拌した懸濁液に冷却しながら滴下した。混合物を21℃にて2時間攪拌した。混合物を0℃に再冷却し、2M HCl (134ml)を加えた。混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで2回抽出した。溶液を塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させたところ、表題の化合物(63.55g)、LCMS RT = 2.66minが得られた。
DMF (15mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (651mg)を窒素下で水素化ナトリウム (84mg)で処理し、1時間攪拌した。DMF (5mL)中の2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エチルアセテート (500mg)の溶液を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に取り、水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン-EtOAc (2:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 90g)により精製したところ、表題の化合物(355mg)が得られた。LCMS RT=3.26min。
THF (100mL)中の2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルアセテート (3.7g)を、KOSiMe3 (1.39g)で処理し、室温にて3時間攪拌した。次いで、この溶液をリン酸バッファー(pH 6.5)および水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(3.31g)が得られた。LCMS RT=2.91min。
DMF (15mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン (1g)を、窒素下で水素化ナトリウム(167mg)で処理し、15分間攪拌した。これに3-ニトロベンジルブロミド(721mg)を加え、反応混合物を20時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に取り、水および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH (500:1)、次いでCH2Cl2-MeOH (250:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(1.22g)が得られた。LCMS RT=3.57min。
EtOAc (20mL)およびEtOH (15mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ニトロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (1.22g)を室温かつ大気圧下で3時間、PtO2 (122mg)上で水素添加した。次いで、Celite上での濾過により触媒を除去し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(994mg)が得られた。LCMS RT=3.23min。
THF (1mL)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (100mg)および酢酸(0.1mL)の混合物を、水中のシアン酸ナトリウム(25mg)の懸濁液で処理し、室温にて4時間攪拌した。この溶液をEtOAc中に希釈し、NaHCO3、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮したところ、それぞれ72:28の比のN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ウレアおよびN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ジカルボンイミド酸ジアミドの混合物が得られた。LCMS RT=3.15minおよび3.27min。
THF (2mL)中のN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ウレアおよびN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ジカルボンイミド酸ジアミド (135mg)の混合物をKOSiMe3 (123mg)で処理し、得られた溶液を窒素下で75℃にて1.5時間加熱した。次いで、反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC により精製したところ、N-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]ウレア (12mg)、LCMS RT=2.47minおよびN-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]ジカルボンイミド酸ジアミド (6mg)、LCMS RT=2.58minが得られた。
酢酸(1.5mL)および水(0.5mL)中のN-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]ウレア (12mg)を75℃にて0.5時間加熱した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、MeOHで共沸したところ、表題の化合物(13mg)が得られた。LCMS RT=2.18min。ES+ve 496 (MH)+。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ジカルボンイミド酸ジアミドアセテート
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.30min。ES+ve 539 (MH)+。
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.62min。
THF (1mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (125mg)をKOSiMe3で処理し、得られた溶液を75℃にて2時間加熱した。次いで、この溶液をMeOH中に希釈し、SCX-2カートリッジ(10g)を通過させた後、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH (98:1:1)中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3、次いでMeOH (95:4:1)中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3 で溶出するクロマトグラフィー(SPE, 5g)により精製したところ、表題の化合物の遊離塩基が得られた。これを、酢酸を用いて酢酸塩に変換したところ、表題の化合物(38mg)が得られた。LCMS RT=2.56min。ES+ve 456 (MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.69min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.62min。ES+ve 452 (MH)+。
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.73min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.66min。ES+ve 472/474 (MH)+。
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.90min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.75min。ES+ve 564 (MH)+。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アセトアミドアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)アセトアミド
DCM (2mL)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 1 xii)} (100mg)、無水酢酸(21μL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μL)の混合物を、窒素下で20時間、室温にて攪拌した。次いで、この溶液をDCM中に希釈し、2M HCl、NaHCO3および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(136mg)が得られた。LCMS RT=3.24min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.57min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.20min。ES+ve 495 (MH)+。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ニコチンアミドアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)ニコチンアミド
DCM (2mL)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 1 xii)} (100mg)、塩酸ニコチノイルクロリド(38mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67μL)の混合物を、窒素下で20時間、室温にて攪拌した。次いで、この溶液をDCM中に希釈し、2M HCl、NaHCO3 および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(136mg)が得られた。LCMS RT=3.32min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.34min。ES+ve 558 (MH)+。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-2-フラミドアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-2-フラミド
実施例8のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.44min。
THF (2mL)中のN-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-2-フラミド (34mg)をKOSiMe3 (18mg)で処理し、得られた溶液を75℃にて4時間加熱した。次いで、反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をHPLCにより精製した後、酢酸(1mL)および水(0.33mL)に溶解し、75℃にて20分間加熱した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、MeOHで共沸したところ、表題の化合物(3.4mg)が得られた。LCMS RT=2.45min。ES+ve 547 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾニトリル
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.48min。
THF (3mL)中の3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾニトリル (125mg)をKOSiMe3 (152mg)で処理し、得られた溶液を75℃にて4時間攪拌した。次いで、反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、リン酸バッファー(pH=6.5)および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH (196:3:1)中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3、次いでCH2Cl2: MeOH: 2M NH3/MeOH (96:3:1)で溶出するクロマトグラフィー(SPE, 5g)により精製したところ、表題の化合物(42mg)が得られた。LCMS RT=2.40min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.12min。ES+ve 481 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゾニトリルアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾニトリル
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.48min。
実施例10のii)に記載の方法を用いて製造したが、反応物を75℃にて2時間だけ加熱した。LCMS RT=2.67min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.47min。ES+ve 463 (MH)+。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]
エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミドアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド
ピリジン(10mL)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (実施例1のxii)) (117mg)の溶液を20℃にて90分間、メタンスルホニルクロリド(39mg)と共に攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3およびDCMの間に分配した。有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去したところ、表題の化合物(138mg)が得られた。LCMS RT=3.30 min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.59 min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.37 min、ES+ve = 531 (MH)+。
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)ベンジルオキシ]エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-(2-{2-[2- ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
DMF (10mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (実施例1のviii) (503mg)の溶液を、窒素下で20分間、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散物) (97mg)で処理した。DMF (5 mL)中の1-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]-4-(2-ブロモエチル)ベンゼン (676mg)の溶液を加え、反応物をさらに2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAc-石油エーテル (2:3)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(585mg)が得られた。LCMS RT = 3.66 min。
実施例1の(xiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.77 min。
実施例1の(xv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.47 min、ES+ve = 438 (MH)+。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニルウレアアセテート
i) N-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)-N'-フェニルウレア
DCM (10ml)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (95mg)の窒素下で攪拌した混合物をイソシアン酸フェニル (0.04ml)で処理し、混合物を20℃にて4時間攪拌した。イソプロパノール(10ml)を加え、混合物を18時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをSPE (5g)により精製した。EtOAc-シクロヘキサン (3:2)で溶出したところ、表題の化合物(104mg)が得られた。LCMS RT = 3.53min。
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.75min。
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.75min、ES+ve 572 (MH)+。
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルメタンスルホンネート
DCM (20ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン (450mg)の溶液を窒素下で0℃にてジイソプロピルエチルアミン (0.23ml)、次いでメタンスルホニルクロリド(0.09ml)で処理し、混合物を0℃にて1時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を5分間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(528mg)が得られた。LCMS RT = 3.15min。
DMF (5ml)中の(3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニル)メタノールの溶液を窒素下で水素化ナトリウム(18mg、油中の60%)で処理し、混合物を20℃にて15分間攪拌した。2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート (150mg)を加え、混合物を20℃にて20時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(20ml, pH6.5)を加え、混合物をEtOAc (30ml)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し(2 x 20ml)、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc-石油エーテル 40o-60o (1:1)で溶出したところ、表題の化合物(90mg)が得られた。LCMS RT = 4.07min。
実施例3のiiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.26min、ES+ve 454 (MH)+。
4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 1-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アセトン
DMF (50ml)中のtert-ブチルジメチルシリルクロリド(13.6g)の溶液を、DMF (150ml)中の4-ヒドロキシフェニルアセトン(12.5g)およびイミダゾール(9.0g)の攪拌した溶液にN2下、20℃にて滴下しながら加えた。0.67時間後、さらにtert-ブチルジメチルシリルクロリド(4.7g)を加え、反応物を0.75時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEt2Oおよび水の間に分配した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-Et2O (9:1)で溶出するBiotage (90g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(17.5g)、ES+ve 282 (M+NH4)+が得られた。
テトラメチルアンモニウム(トリアセトキシ)ボロヒドリド(0.94g)を、CH2Cl2 (10ml)中の(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (0.49g)および1-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アセトン (0.57g)の攪拌した溶液に加えた。酢酸 (0.2ml)を加え、反応物を20℃にて18時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をMeOH (150:8:1)中のCH2Cl2-MeOH-2M NH3で溶出するBiotage (40g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(0.84g)、ES+ve 472 (MH)+が得られた。
1,1'-カルボニルジイミダゾール (0.62g)を、THF (8ml) 中の(1R)-2-{[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (0.83g)の溶液に加えた。混合物を20℃にて18時間攪拌し、Et2Oおよび水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-EtOAc (5:1次いで3:1)で溶出するBiotage (40g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、(5R)-3-[(1S)-2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.32g)、LCMS RT = 4.17 minおよび(5R)-3-[(1R)-2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.36g)、LCMS RT = 4.15 minが得られた。
THF (1M, 0.65ml)中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを、THF (3ml)中の(5R)-3-[(1S)-2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-1-メチルエチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.294g)の攪拌した溶液に加えた。20℃にて0.5時間攪拌した後、混合物をEtOAc (30ml)とH2O (30ml)の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-EtOAc (3:1)で溶出するBiotage (40g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(0.23g)、ES+ve 384 (MH)+が得られた。
ベンジル2-ブロモエチルエーテル (0.164ml)を、DMF (3ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[(1S)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.27g)および炭酸セシウム (0.48g)の攪拌した混合物に加えた。反応混合物を20℃にて18時間攪拌した後、Et2O (30ml)と水(30ml)の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をシクロヘキサン-Et2O (1:1)で溶出するBiotage (8g)上でのクロマトグラフィーにより精製したところ、表題の化合物(0.31g)、ES+ve 535 (M+NH4)+が得られた。
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 492 (MH)+。
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.52 min ES+ve 452 (MH)+。
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例16のvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 535 (M+NH4)+。
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 492 (MH)+。
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.52 min ES+ve 452 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
i) 3-ヒドロキシメチルベンゼンスルホンアミド
3-(アミノスルホニル)安息香酸 (2.18g)を、ボラン-THF複合体(32.5ml)を15分間かけて滴下添加しながら、氷水冷却しながら、窒素下で攪拌した。22℃にて2時間後、さらにボラン-THF複合体(16ml)を加えた。さらに2時間後、混合物を氷水で冷却し、メタノール (40ml)を滴下添加した。15分後、2M塩酸(90ml)を加え、混合物を21℃にて一晩放置した。溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。この溶液をシリカゲル(200g)のカラムに載せ、カラムを酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の10%メタノールを用いて走らせたところ、表題の化合物(1.595g)、LCMS RT=0.83minが得られた。
水素化ナトリウム(60%油懸濁液、0.315g)を、DMF (20ml)中で攪拌しながら、20℃にて窒素下で3-ヒドロキシメチルベンゼンスルホンアミド (0.67g)に加えた。15分後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.27ml)を加え、攪拌を1.5時間継続した。pH 6.4 リン酸バッファーおよび酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、油になるまで蒸発させた。ジクロロメタン中のこの油を40-60石油エーテル中の10%酢酸エチルで設定したシリカゲル(75g)のカラム上に載せた。カラムを、これを用いて、次いで40-60石油エーテル中の20%、30%および50%酢酸エチルを用いて走らせたところ、表題の化合物(0.74g)、LCMS RT=4.00minが得られた。
3-(ヒドロキシメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド (0.735g)を、窒素下でジクロロメタン (32ml)中で氷水冷却しながら攪拌し、続いて、四臭化炭素(0.962g)およびトリフェニルホスフィン(0.646g)を加えた。5分後、冷却バスを除去し、混合物を21℃にて4時間攪拌した。混合物をSPEシリカカートリッジ(10g)上に注ぎ入れた。カートリッジをジクロロメタンで溶出したところ、表題の化合物 (0.21g) LCMS RT=4.31minが得られた。
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.38min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.50min。
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド (0.015g)を、酢酸(1.5ml)および水(0.75ml)中で、75℃にて6時間加熱した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、メタノールを用いて2回再蒸発させたところ、粗生成物(0.012g)が得られた。これをシリカゲルプレート(20 X 20cm)上での調製的相クロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:エタノール:0.880アンモニア溶液、25:8:1中で2回展開した。ジクロロメタン中のメタノールを用いて必要なバンドを溶出した後、溶出液を乾燥するまで蒸発させ、続いてメタノール中の酢酸、次いでメタノールで再蒸発させたところ、表題の化合物(0.0037g)、LCMS RT=2.19minが得られた。ES+ve 517 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
i) 3-(ヒドロキシメチル)-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム(60%油懸濁液、0.177g)を、DMF (15ml)中で攪拌しながら、窒素下で21℃にて3-ヒドロキシメチルベンゼンスルホンアミド (0.77g)に加えた。10分後、ヨウ化イソプロピル(0.45ml)を加えた後、1時間後、さらに0.3 ml加えた。さらに2時間後、さらにヨウ化イソプロピル(0.2ml)を加えた。3日後、さらに水素化ナトリウム油懸濁液(0.08g)を加えた。別の日に、この溶液を、2M塩酸で酸性化した水中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、油になるまで蒸発させた。この油を、シリカゲル(60g)のカラム上に載せ、続いて、カラムを40-60石油エーテル中の30%、50%および70%酢酸エチルで溶出したところ、表題の化合物(0.527g) LCMS RT=2.22minが得られた。
実施例18のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.75min。
実施例18のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.91min。
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.07min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.26min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.44min、ES+ve 559 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]安息香酸アセテート
i) メチル 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンゾエート
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.66min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.70min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.32min。ES+ve 482 (MH)+。
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.70min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.49min、ES+ve 456 (MH)+。
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.79min。
THF (4ml)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (160mg)をKOSiMe3 (179mg)で処理し、得られた溶液を75℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を、MeOHを用いてクエンチし、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をMeOH中に希釈し、EtOH、次いでEtOH中の10%水性NH3で溶出するSCX-2カートリッジ(10g)上で精製した。次いで、アンモニア画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸(3ml)および水(1ml)中に溶解し、75℃にて20分間加熱した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、MeOHを用いて共沸したところ、表題の化合物(115mg)が得られた。LCMS RT=2.49min、ES+ve 506 (MH)+。
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドホルメートおよびN-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドホルメート
i) N-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-(3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}フェニル)スルファミド
DCM (1ml)中のクロロスルホニルイソシアネート (34mg)の溶液を、氷中で冷却した後、tert-ブタノール (0.023ml)を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン (0.13ml)およびDCM (3ml)中の(5R)-3-[2-(4-{2-[(3-アミノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 1 xii)} (138mg)の溶液を加えた時、混合物を2時間攪拌した。次いで、得られた溶液を室温まで温め、一晩放置した。次いで、溶液をDCM中に希釈し、リン酸バッファー(pH=6.5)および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン-EtOAc (1:1)、次いでEtOAcで溶出するクロマトグラフィー(SPE, 5g)により精製したところ、表題の化合物(74mg)が得られた。LCMS RT=3.57min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.79min。
酢酸(1.5ml)および水(0.5ml)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-[3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)フェニル]スルファミド (15mg)を75℃にて0.5時間加熱した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、MeOHを用いて共沸させた。残渣をHPLCにより精製したところ、表題の化合物N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドアセテート(1.5mg)、LCMS RT=2.21min、ES+ve 532 (MH)+およびN-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミドアセテート(0.9mg)、LCMS RT=2.51min、ES+ve 630 (MH)+が得られた。
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
N-メチルピロリジノン (3ml)およびEt3N (0.5ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン{実施例 6 i)} (400mg)の溶液に、ジフェニルホスフィノフェロセン(dppf) (84mg)およびトリス(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム (0) [Pd2(dba)3] (34mg)を加えた。次いで、溶液を15分間、窒素と共にフラッシュした後、シクロペンチルメルカプタン (136mg)を加え、60℃にて4時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、水性NaHCO3溶液中に注ぎ入れ、EtOAcを用いて抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH (500:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(276mg)が得られた。LCMS RT=4.08min。
EtOH (15ml)および水(5ml)中の(5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (276mg)の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(391mg)で処理し、窒素下で3時間、室温にて攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した後、水中に注ぎ入れ、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(278mg)が得られた。LCMS RT=3.42min。
CH2Cl2 (2ml)中の(5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (56mg)の溶液を窒素雰囲気下、氷浴バス中で冷却した。この溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(30mg)を加え、得られた溶液を室温まで温め、2時間攪拌した。次いで、この溶液を亜硫酸ナトリウムで洗浄して、過剰な過酸化物および水を除去した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(70mg)が得られた。LCMS RT=3.70min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.91min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.62min、ES+ve 570 (MH)+。
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
(5R)-3-{2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 24 ii)}を用いて、実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.73min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.37min。
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (4-イソプロポキシフェニル)メタノール
DMF (10ml)中の4-ヒドロキシベンジルアルコール(1g)を、窒素下で0℃にて、水素化ナトリウム(355mg)で一部づつ処理した。得られた溶液を0.5時間攪拌した後、臭化イソプロピル (0.99g)を加え、この溶液をさらに18時間攪拌した。次いで、リン酸バッファー(pH=6.5)を加え、この溶液をEtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を40 -60℃石油エーテル-EtOAc (4:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 90g)により精製したところ、表題の化合物(931mg)が得られた。LCMS RT=2.51min。
DMF (2ml)中の(4-イソプロポキシフェニル)メタノール (93mg)の溶液を窒素下で水素化ナトリウム(27mg)で処理し、0.5時間攪拌した。これに2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート (357mg) {実施例15 i)}を加え、得られた溶液を窒素下で18時間攪拌した。次いで、この溶液をEtOAc中に希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を40-60℃石油エーテル-EtOAc (2:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(156mg)が得られた。LCMS RT=3.76min。
実施例22のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.56min、ES+ve 496 (MH)+。
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]mエトキシ}フェニル)メタノール
実施例26のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.42min。
実施例26のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.09min。
THF (5ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]mエトキシ}ベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (287mg)をKOSiMe3 (570mg)で処理し、得られた溶液を75℃にて3時間加熱した。次いで、反応物をMeOH中でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を10% MeOH-CH2Cl2、次いでMeOH-CH2Cl2中の10% 2M NH3で溶出するクロマトグラフィー(SCX-2、2本の10g カートリッジ)により精製した。次いで、残渣をAcOH (3ml)および水(1ml)に溶解し、75℃にて2時間加熱した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、MeOHで共沸させた。残渣をHPLCにより精製したところ、表題の化合物の蟻酸塩が得られた。これを酢酸に溶解することにより酢酸塩に変換し、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(14mg)が得られた。LCMS RT=2.34min ES+ve 454 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンズアミドアセテート
i) 2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エタノール
水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散物、145mg)を、THF (15ml)中の4-(2-ヒドロキシエチル)フェノール (502mg)の溶液に一部づつ加え、混合物を20℃にて30分間攪拌した。tert-ブチルジメチルシリルクロリド(547mg)を加え、混合物を75分間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをSPE (10g)により精製した。DCM-シクロヘキサン (1:3)、次いで、DCM、次いでEtOAcで溶出したところ、表題の化合物(658mg)が得られた。LCMS RT = 3.62min。
DCM (15ml)中の2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エタノール (653mg)およびジイソプロピルエチルアミン (1.8ml)の溶液を窒素下で0℃にて、メタンスルホニルクロリド(0.44ml)で処理し、混合物を0℃にて6時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を15分間攪拌した。水(20ml)を加え、混合物をDCMで抽出した。抽出液を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(904mg)が得られた。LCMS RT = 3.85min。
アセトニトリル(35ml)中の2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチルメタンスルホネート(1.064g)の溶液をテトラブチルアンモニウムブロミド(2.346g)で50℃にて2.5時間処理した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc中に溶解し、得られた溶液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(991mg)が得られた。LCMS RT = 4.22min。
DMF (20ml)中の[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン (479mg)の溶液を窒素下で(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (678mg)で処理し、混合物を20℃にて9.5時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをSPE (10g)により精製した。DCM、次いで、DCM-EtOH-0.880アンモニア溶液(300:8:1)、次いで(150:8:1)で溶出したところ、表題の化合物(991mg)が得られた。LCMS RT = 3.13min。
THF (100ml)中の(1R)-2-{[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (4.803g)の溶液を、窒素下で1,1'カルボニルジイミダゾール (1.702g)で処理し、混合物を20℃にて21.5時間攪拌した。水(125ml)を加え、混合物を10分間攪拌した後、Et2Oで抽出した。抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をTHF (60ml)に溶解し、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(1.0M, 15.95ml)で処理した。混合物を20℃にて100分間攪拌し、水(30ml)を加え、混合物をEt2Oで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをBiotageカートリッジ(90g)上でのクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc-石油エーテル (2:3)を用いて溶出したところ、表題の化合物(2.82g)が得られた。LCMS RT = 3.01 min ES +ve 370 (MH)+。
DMF (50ml)中のエチレングリコール(7.5g)の溶液を、窒素下、0℃にて水素化ナトリウム(1.35g)で一部づつ処理し、0.5時間攪拌した。次いで、3-シアノベンジルブロミド (4.74g)を加え、溶液を室温まで温め、4時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮してDMFを除去した。残渣をEtOAc中に取り、リン酸バッファー(pH=6.5)および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を40-60℃石油エーテル-EtOAc (1:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 2x90g)により精製したところ、表題の化合物(2.62g)が得られた。LCMS RT=2.07min。
MeOH (20ml)中の3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル (1g)の溶液を、0℃にて濃H2SO4 (10ml)で処理した。次いで、溶液を室温まで温めた後、10時間還流した。水性炭酸ナトリウムを加えて冷却した溶液を中和した後、EtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を40-60℃石油エーテル-EtOAc (3:2)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 90g)により精製したところ、表題の化合物(650mg)が得られた。LCMS RT=2.33min。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン{実施例 28 v)} (300mg)、メチル3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾエート (340mg)およびトリフェニルホスフィン(642mg)をDCM (10ml)中に溶解し、15分間攪拌した。これに1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(612mg)を加え、溶液を16時間攪拌した。次いで、この溶液をDCM中に希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH (250:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 90g)により精製したところ、表題の化合物(450mg)が得られた。LCMS RT=3.62min。
実施例1のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.45min。
DMF (2ml)中の3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}安息香酸(90mg)およびイソプロピルアミン(9.7mg)の溶液を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.057ml)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU) (62 mg)で処理した。次いで、これを8時間攪拌した後、EtOAc中に希釈し、2M HCl、NaHCO3 (aq)および塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(112mg)が得られた。LCMS RT=3.36min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.60min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.34min ES+ve 523 (MH)+。
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
i) N-シクロヘキシル-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.65min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.78min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.57min ES+ve 563 (MH)+。
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミドアセテート
i) 3-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]安息香酸
3-(クロロスルホニル)安息香酸(2.00g)およびDCM (20ml)の混合物を窒素下で0℃にてシクロヘキシルアミン(3.63ml)で処理し、混合物を0℃にて0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を1M 硫酸水素カリウム溶液(50ml)で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物(2.28g)が得られた。LCMS RT = 3.16min。
THF (100ml)中の3-[(シクロヘキシルアミノ)スルホニル]安息香酸(2.25g)の溶液を窒素下で0℃にて1M ボラン-THF溶液 (23.82ml)で滴下処理した。混合物を0℃にて0.5時間攪拌した後、20℃にて72時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、MeOH (20ml)を滴下しながら加えた。混合物を15分間攪拌した後、2N 塩酸(50ml)を加え、混合物を20℃まで温めた。大量の有機溶媒を減圧下での蒸発により除去し、残渣の水相をEtOAc (2x40ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアルミナ(10g, 活性化、中性、Brockmann 1)上のSPEにより精製した。MeOH-ジクロロメタン (1:20)で溶出したところ、表題の化合物(1.944g)が得られた。LCMS RT = 2.95min。
DMF (30ml)中のN-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンスルホンアミド (1.744g)の溶液を、窒素下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散物、311mg)で処理し、混合物を20℃にて0.5時間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.15ml)を加え、混合物を20℃にてさらに2時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5, 50ml)および水(50ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc-石油エーテル (3:7)で溶出したところ、表題の化合物(1.917g)が得られた。LCMS RT = 3.83min。
DMF (5ml)中のN-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)-N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド (207mg)の溶液を、窒素下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60%分散物、24mg)で処理し、混合物を20℃にて15分間攪拌した。DMF (3ml)中の2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エチルメタンスルホネート [実施例15 i)] (170mg)の溶液を加え、混合物を20℃にて18時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5, 15ml)および水(15ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。減圧下で溶媒を蒸発させたところ、残渣が得られ、これをシリカゲル上での「Flashmaster」クロマトグラフィーにより精製した。EtOAc-シクロヘキサン (2:3)で溶出したところ、表題の化合物(125mg)が得られた。LCMS RT = 4.35min。
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.52min。
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.66 min; ES +ve 599 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ) エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミドアセテート
i) 3-[(メチルアミノ)スルホニル]安息香酸
実施例30のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.14min。
実施例30のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 1.86min。
実施例30のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.50min。
実施例30のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.98min。
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.21min。
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.29min、ES +ve 531 (MH)+。
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) [3-(イソプロピルチオ)フェニル]メタノール
3-ヨードベンジルアルコール(1.40g)を、N-メチルピロリドン(20ml)およびトリエチルアミン(10ml)中のトリス(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム(0.08g)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.09g)と共に、21℃にて10分間、窒素を散布しながら攪拌した。i-プロピルメルカプタン(0.83ml)を加え、混合物を60℃にて2時間加熱した。混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配し、水相をさらにジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、揮発性物質をスチームバス上で蒸留除去した。残渣を、ジエチルエーテル-石油エーテル(40-60℃)(1:9、次いで1:4)中のシリカゲル(50g)上でクロマトグラフィーにかけたところ、表題の化合物(0.973g)が得られた。LCMS RT=2.93min。
[3-(イソプロピルチオ)フェニル]メタノール (0.365g)を、21℃にて2時間、ジクロロメタン(10ml)中の三臭化リン(0.19ml)で処理した。溶液を水および炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水相を戻し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させたところ、表題の化合物(0.226g)が得られた。LCMS RT=3.64min。
実施例1のxi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.89min。
実施例24のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.29min。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン (0.07g)を、THF (5ml)中のトリメチルシラノール酸カリウム(0.14g)と共に、還流下で2.5時間攪拌した。冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、10g Bond Elutシリカカートリッジ上に注ぎ入れ、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン:エタノール:0.880アンモニア溶液(100:8:1、次いで50:8:1)で連続的に溶出したところ、表題の化合物(0.031g)が得られた。LCMS RT=2.61min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.26min ES+ve 528 (MH)+。
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例24のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.43min。
実施例32のv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.63min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.33min ES+ve 545 (MH)+。
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノールアセテート
i) 1-(2-ブロモエチル)-4-(4-フェニルブトキシ)ベンゼン
DCM (7ml)中の2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エタノール (120mg)および四臭化炭素(250mg)の溶液を、窒素下でトリフェニルホスフィン (175mg)で処理し、混合物を20℃にて18時間攪拌し、次いで、この混合物をSPEカートリッジ(5g)にアプライした。DCMで溶出したところ、油が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。Et2O-石油エーテル (1:20)で溶出したところ、表題の化合物(1.917g)が得られた。LCMS RT = 4.06min。
DMF中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (82mg)の溶液を、窒素下で水素化ナトリウム(ミネラルオイル中n60%分散物、16mg)で処理し、混合物を20℃にて10分間攪拌した。DMF (1ml)中の1-(2-ブロモエチル)-4-(4-フェニルブトキシ)ベンゼン (110mg)の溶液を加え、混合物を20℃にて2時間攪拌した。リン酸バッファー溶液(pH 6.5, 10ml)および水(20ml)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で蒸発させたところ、残渣が得られ、これをSPE (5g)により部分的に精製した。DCM、次いでEtOAC-シクロヘキサン (1:1)で溶出したところ、物質が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。EtOAc-石油エーテル (3:2)で溶出したところ、表題の化合物(75g)が得られた。LCMS RT = 3.92min。
実施例1のxivに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.99min。
実施例1のxvに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT =2.84 min、ES+ve 436 (MH)+。
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)フェニルアセテート
アセトニトリル (100mL)中の3-ヨードフェニル酢酸 (5.6g) (J. Org. Chem. 1983, 48, 1542-4)の溶液を、(Ph3P)2PdCl2 (673mg)およびCuI (368mg)で処理し、室温にて攪拌した。3-ブチン-1-オール(1.78g)を加え、反応混合物をさらに20時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンからDCMへの勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.54 min。
3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)フェニル酢酸 (4.47g)の溶液を酢酸エチル(100mL)およびエタノール(100mL)中の炭素上の5% Pd上で20時間に渡って水素添加した。反応混合物を窒素下でセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンからEtOAcへの勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.64 min。
DCM (10mL)中の3-(4-ヒドロキシブチル)フェニル酢酸 (416mg)の溶液を四臭化炭素(1.16g)およびトリフェニルホスフィン (791mg)で処理し、室温にて15分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE, DCM-ぺトロール 1:1)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.58 min。
乾燥DMF (0.4mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン (実施例28のv) (37mg)の溶液を炭酸セシウム(65 mg)および3-(4-ブロモブチル)フェニル酢酸 (0.2mmol)で、DMF (0.5mL)中の溶液として処理した。さらにDMFを加え(1mL)、反応混合物を50℃にて24時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、genevac中、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム中に懸濁し、濾過して無機塩を除去した。濾液を予めコンディショニングしたNH2プロピルカートリッジ(1g)の頂上に加えた。カートリッジをクロロホルムおよびメタノールで洗浄し、表題の化合物を2M NH3-MeOHで溶出した。LCMS RT= 3.86 min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.81 min; ES+ve m/z 451 (MH)+。
4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) [4-(3-ブロモフェニル)ブトキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン
乾燥DMF中の4-(3-ブロモフェニル)ブタン-1-オール(5g) (WO 0266422 A1)の溶液をイミダゾール (1.8g)およびtert-ブチルジフェニルシリルクロリド (7.2g)で処理し、室温にて16時間攪拌した。反応混合物を水とEtOAcの間に分配した。有機相を2M HCl、水、飽和NH4Cl(aq)、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンとシクロヘキサン-EtOAc (5:1)の間の勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 4.82 min。
実施例24のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.94 min。
実施例24のiiに記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.45 min。
乾燥THF (10ml)中のtert-ブチル{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}ジフェニルシラン (690mg)の溶液をTHF (1M; 3ml)中のフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムの溶液で処理し、得られた反応混合物を室温にて5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンとEtOAcの間の勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.64 min。
実施例35のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.48 min。
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.81 min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.74 min、ES+ve m/z 552 (MH)+。
4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
i) 4-(2,6-ジクロロフェニル)ブタ-3-イン-1-オール
実施例35のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.06 min。
実施例35のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.22 min。
実施例35のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.17 min。
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.26 min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.00 min、ES+ve m/z 504 (MH)+。
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドアセテート
i) 3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例35のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.17 min。
実施例35のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.14 min。
乾燥THF (10ml)中の3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド (458mg)の溶液をトリエチルアミン (0.307ml)で処理し、得られた溶液を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.17ml)を滴下しながら加えた。混合物を室温まで温め、さらに15分間攪拌した。反応混合物を1M HClaqとEtOAcの間に分配した。水相をEtOAcで洗浄した。合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.67 min。
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.56 min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.21 min、ES+ve m/z 515 (MH)+。
N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)フェニル]ウレアアセテート
i) 3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)アニリン
乾燥DMF (30ml)中の4-(3-アミノフェニル)ブタン-1-オール [Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30, 166-75. CAN 61:47615] (3.66g)の溶液をイミダゾール (1.66g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.5g)で処理した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NH4Cl(aq)と酢酸エチルの間に分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Biotage、石油エーテル-EtOAc 9:1)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.89 min。
乾燥DCM (50ml)中の3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)アニリン(5.16g)の溶液を、乾燥DCM (6ml)中のトリクロロアセチルイソシアネート (2.36ml)の溶液で滴下しながら10分間かけて処理した。反応混合物を室温にて10分間攪拌した後、2M NaOH (50ml)を加えた。反応混合物を70℃にて5時間、室温にて16時間攪拌した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(biotage、EtOAc-ぺトロール 2:1)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.78 min。
THF (50ml)中のN-[3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブチル)フェニル]ウレア (5.67g)の溶液をTFA (13.56ml)で処理し、室温にて1時間攪拌した。さらにTFA (5ml)を加え、反応混合物をさらに16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールと一緒に蒸発させた後、メタノール中に懸濁し、還流下で20時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE, DCM-MeOH 9:1)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 2.14 min。
実施例38のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.65 min。
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.56 min。
実施例3のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.23 min、ES+ve m/z 494 (MH)+。
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)安息香酸アセテート
i) 3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)安息香酸
実施例35のi)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.48 min。
実施例35のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.48 min。
乾燥DMF (10ml)中の3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸(100mg)の溶液をジイソプロピルエチルアミン (0.134ml)および臭化ベンジル(106mg)で処理し、反応混合物を65時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機相を飽和NH4Cl(aq)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンからシクロヘキサン-EtOAc 1:1への勾配)により精製したところ、表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.38 min。
実施例35のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.01 min。
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 4.10 min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.89 min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.58 min; ES+ve m/z 479 (MH)+。
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゾニトリルアセテート
i) 3-(4-ブロモブチル)ベンゾニトリル
3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾニトリルから、実施例35のiii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した[Hua Hsueh Hsueh Pao 1964, 30, 166-75. CAN 61:47615]。LCMS RT= 3.50 min。
実施例35のiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 3.74 min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.86 min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.64 min; ES+ve m/z 461 (MH)+。
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミドアセテート
i) 3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ベンズアミド
実施例10のii)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.63 min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT= 2.34 min; ES+ve m/z 479 (MH)+。
3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-biフェニル-3-カルボン酸アセテート
i) メチル3'-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-1,1'-ビフェニル-3-カルボキシレート
ジメトキシエタン (10mL)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン {実施例 6 i)} (150mg)、3-(mエトキシカルボニル)フェニルホウ素酸 (47mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (6mg)および2N炭酸ナトリウム(7mL)の混合物を85℃にて1時間加熱した。次いで、溶液をEtOAc中に希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2-MeOH (200:1)で溶出するクロマトグラフィー(Biotage, 40g)により精製したところ、表題の化合物(128mg)が得られた。LCMS RT=3.99 min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.92min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.78min、ES+ve 558 (MH)+。
N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミドアセテート
i) N-ブチル-3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}ベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.42min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.65min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.41min、ES+ve 537 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミドアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-ペンチルベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.55min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.76min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.51 min、ES+ve 551 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミドアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-イソブチルlベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.42min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.72min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.38min、ES+ve 537 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミドアセテート
i) 3-{[2-(4-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}フェノキシ)エトキシ]メチル}-N-イソペンチルベンズアミド
実施例28のx)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.52 min。
実施例1のxiv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.78min。
実施例1のxv)に記載のものと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.52 min、ES+ve 551 (MH)+。
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド
i) 2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エチルメタンスルホネート
ジクロロメタン(100ml)中の3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル (実施例28のvi) (6.00g)およびジイソプロピルエチルアミン (11.8ml)の溶液に、0℃にてメタンスルホニルクロリド (3.14ml)を滴下しながら加え、混合物を2時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物(8.5g)が得られた。LCMS RT= 2.58 min。
アセトニトリル (250ml)中の2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エチルメタンスルホン酸 (6.83g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(17.2g)の混合物を50℃にて18時間加熱した。さらにテトラブチルアンモニウムブロミド (5.00g)を加え、混合物を50℃にて7時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物 (5.51g)が得られた。LCMS RT= 3.05 min。
N,N-ジメチルホルムアミド (30ml)中の3-[(2-ブロモエトキシ)メチル]ベンゾニトリル (5.00g)、2-(4-ヒドロキシフェニル)エタノール (3.45g)、および炭酸カリウム (5.76g)の混合物を60℃にて66時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと2N HClの間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を2N NaOH、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、シクロヘキサンとシクロヘキサン中の80% EtOAcとの間の勾配を用いて溶出)により精製したところ、表題の化合物(5.05g)が得られた。LCMS RT= 2.96 min。
0℃のジクロロメタン (50ml)中の3-({2-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル (5.04g)およびジイソプロピルエチルアミン (5.94ml)の溶液に、メタンスルホニルクロリド (1.58ml)を滴下しながら加え、混合物を2時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物 (6.02g)が得られた。LCMS RT= 3.22 min。
アセトニトリル (150ml)中の2-(4-{2-[(3-シアノベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチルメタンスルホン酸 (6.02g)およびテトラブチルアンモニウムブロミド (15.5g)の混合物を50℃にて18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物 (5.48g)が得られた。LCMS RT= 3.60 min。
N,N-ジメチルホルムアミド (150mL)中の(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (4.42g)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン (6.89ml)および3-({2-[4-(2-ブロモエチル)フェノキシ]エトキシ}メチル) (5.48g)で処理した。反応混合物を50℃にて17時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、ジクロロメタンとジクロロメタン中の6%メタノールの間の勾配を用いて溶出)により精製したところ、表題の化合物(4.6g)が得られた。LCMS RT= 2.67 min。
A solution of テトラヒドロフラン(70ml)中の3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンゾニトリル (4.6g)の溶液を、トリメチルシラノール酸カリウム (9.32g)で処理し、70℃にて71時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、ジクロロメタンとジクロロメタン中の10% メタノールの間の勾配を用いて溶出)により精製したところ、表題の化合物(1.01g)が得られた。LCMS RT= 2.42 min。
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エトキシ}メチル)ベンズアミドをメタノールに溶解し、SCX-2カートリッジにアプライした。メタノール中の1%アンモニアを用いて溶出し、減圧下で溶媒を除去し、クロマトグラフィー(SPE、ジクロロメタン中の10%メタノールとジクロロメタン中の16%メタノールの間の勾配を用いて溶出)により精製したところ、表題の化合物(0.57g)が得られた。LCMS RT= 2.11min ES+ve m/z 481 (MH)+。
i) 3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド塩酸塩
イソ-プロパノール (0.45ml)中の3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド (25mg)の溶液に、塩酸(12M, 5.1μl)を加えた。0℃〜40℃の間で加熱-冷却サイクルをアプライし、混合物を90時間攪拌した。沈殿物を濾過したところ、表題の化合物(20mg)が得られた。Mp 151 - 153℃; 1H NMR δ (CD3OD, 400 MHz) 7.88 (1H, br s), 7.78 (1H, br d, J 8 Hz), 7.55 (1H, d, J 8 Hz), 7.43 (1H, t, J 8 Hz), 7.34 (1H, br d, J 2 Hz), 7.22-7.13 (3H, m), 6.92 (2H, br d, J 8 Hz), 6.77 (1H, d, J 8 Hz), 4.65 (4H, d, J 7 Hz), 4.16-4.11 (2H, br t, J 4 Hz), 3.87-3.81 (2H, br t, J 4 Hz), 3.27-3.20 (2H, br t, J 8 Hz), 2.98-2.90 (2H, m)。
前記化合物の効力を、ヒトβ2アドレナリン受容体でトランスフェクトしたカエル黒色素胞を用いて決定した。この細胞をメラトニンと共にインキュベートして色素凝集を誘導した。色素分散を、ヒトβ2アドレナリン受容体に対して働く化合物により誘導した。試験化合物のβ2アゴニスト活性を、黒色素胞単層を横切る光透過率の変化(色素分散の結果)を誘導するその能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体で、実施例1〜47の化合物は1μM以下のIC50値を有していた。
Claims (10)
- 式(I):
mは2〜4の整数であり;
pは1〜4の整数、好ましくは1であり;
ZはOまたはCH2-であり;
R1は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XNR6SO2NR9R10、XSR6、XSOR6、XSO2R6、-XNR7R8、XNR6C(O)OR7から選択されるか、
またはR1は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、またはX-(アリールオキシ)から選択され;
Xは-(CH2)q-またはC2-6アルケニレンであり;
qは0〜6の整数、好ましくは0〜4の整数であり;
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択され、かつR6およびR7はハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、およびCO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリール、またはNHC(O)ヘタリールから独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく;
または式中、R1は-XNR6C(O)OR7であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、オキサゾリジン-2,4-ジオンなどのオキサゾリジン環を形成し、
または式中、R1は-XNR6C(O)NR7R8であり、R6およびR7は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えば、イミダゾリジン-2,4-ジオンなどのイミダゾリジン環を形成し;
R8は水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し;
R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CO2(C1-4アルキル)、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員の窒素含有環を形成し;
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよく;
R2は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R3は水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;並びに
R4およびR5は水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R4およびR5中の炭素原子の総数は4以下である)
で表される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。 - R1が水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、C1-6ハロアルキル、XCO2R8、-XC(O)NR7R8、-XNR6C(O)R7、-XNR6C(O)NR7R8、-XNR6C(O)NC(O)NR7R8、-XNR6SO2R7、-XSO2NR9R10、-XSR6、-XSOR6、-XSO2R6、-XNR7R8、-XNR6C(O)OR7から選択されるか、
またはR1が、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR6C(O)R7、SR6、SOR6、-SO2R6、-SO2NR9R10、-CO2R8、-NR7R8、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘタリールから独立に選択される1もしくは2個の基により各々置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘタリール、または-X-(アリールオキシ)から選択され;ここでR6、R7、R8は請求項1で定義された通りであり、R9およびR10は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)およびアリール(C1-6アルキル)から独立に選択されるか、またはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-、もしくは7-員の窒素含有環を形成し;
かつR9およびR10はハロ、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1または2個の基により各々置換されていてもよい、式(I)の化合物。 - 基R1がヒドロキシ、-XC(O)NR7R8、および-XSO2NR9R10から選択され、最も好ましくは、R1は基-XC(O)NR7R8である、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- 前記化合物が、
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ウレア;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ジカルボンイミド酸ジアミド;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-メチルベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヨードベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}ニコチンアミド;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-2-フラミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゾニトリル;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]
エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}メタンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-)ベンジルオキシ]エトキシ]フェニル}エチル)アミノl]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニルウレア;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[((1S)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[((1R)-2-{4-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}-1-メチルエチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]安息香酸;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド;
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N'-{3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]フェニル}スルファミド;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[4-(2-{[3-(シクロペンチルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-イソプロポキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{2-[(4-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソプロピルベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
N-シクロヘキシル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ) エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルフィニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(2-{[3-(イソプロピルスルホニル)ベンジル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-(4-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}フェニル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[4-(2,6-ジクロロフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
N-[3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)フェニル]ウレア;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)安息香酸;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンゾニトリル;
3-(4-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}ブチル)ベンズアミド;
3'-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-1,1'-ビフェニル-3-カルボン酸;
N-ブチル-3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-ペンチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソブチルベンズアミド;
3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]-N-イソペンチルベンズアミド;
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。 - 前記化合物が3-[(2-{4-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェノキシ}エトキシ)メチル]ベンズアミド;
またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物。 - 選択的β2アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与を含む、前記方法。
- 医学的治療における使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体または賦形剤、および必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤。
- 選択的β2アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
(a) 例えば、式(II):
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護する工程;または
(b) 式(XIII):
で表されるアミンを、式(XIV):
で表される化合物を用いてアルキル化する工程;
(c) 式(XV):
で表される化合物と、式(XVI):
(d) 式(XIII):
で表される化合物と、式(XVII):
で表される化合物とを、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下で反応させる工程、または
(e) 置換基R1、R2またはR3を、それぞれ異なる意味のR1、R2またはR3を有する置換基に変換する工程、
を行った後、以下の工程:
(i) 任意の保護基を必要に応じて除去する工程;
(ii) 鏡像異性体の混合物から、一方の鏡像異性体を必要に応じて分離する工程;
(iii) 生成物を、対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換する工程、
を任意の順序で行うことを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0209482A GB0209482D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-04-25 | Medicinal compounds |
GB0225027A GB0225027D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-10-28 | Medicinal compounds |
PCT/EP2003/004367 WO2003091204A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-04-24 | Phenethanolamine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005523920A true JP2005523920A (ja) | 2005-08-11 |
JP2005523920A5 JP2005523920A5 (ja) | 2006-01-26 |
Family
ID=29272000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003587769A Pending JP2005523920A (ja) | 2002-04-25 | 2003-04-24 | フェネタノールアミン誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7271197B2 (ja) |
EP (1) | EP1497261B1 (ja) |
JP (1) | JP2005523920A (ja) |
AT (1) | ATE381535T1 (ja) |
AU (1) | AU2003222841A1 (ja) |
DE (1) | DE60318193T2 (ja) |
ES (1) | ES2298511T3 (ja) |
WO (1) | WO2003091204A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010506870A (ja) * | 2006-10-20 | 2010-03-04 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | β2アドレナリン受容体のアゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノールの誘導体 |
JP2011505343A (ja) * | 2007-11-28 | 2011-02-24 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | β2アドレナリン受容体のアゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノール誘導体 |
JP2011517316A (ja) * | 2008-02-28 | 2011-06-02 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | β2−アドレナリン受容体アゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノールの誘導体 |
Families Citing this family (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005507881A (ja) | 2001-09-17 | 2005-03-24 | グラクソ グループ リミテッド | 乾燥粉末医薬製剤 |
WO2004101525A1 (en) | 2003-05-08 | 2004-11-25 | Theravance, Inc. | Crystalline form of aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonist |
TW200510277A (en) | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
TW200526547A (en) | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
GB0324654D0 (en) * | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0324886D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
TW200531692A (en) | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0403864D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Ucl Ventures | Modulator |
EA200601510A1 (ru) * | 2004-03-17 | 2007-04-27 | Пфайзер Инк. | Производные фенилэтаноламина в качестве бета-2-агонистов |
EP1577291A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Pfizer Limited | Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7566785B2 (en) | 2004-09-10 | 2009-07-28 | Theravance, Inc. | Amidine substituted aryl aniline compounds |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0425057D0 (en) * | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Pfizer Ltd | L-tartrate salt of N-1-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]eth yl}amino)propyl]phenyl}acetamide |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
PE20100737A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-27 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
EP1924553A1 (en) | 2005-08-08 | 2008-05-28 | Argenta Discovery Limited | Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses |
AU2006303452B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-06-09 | Novartis Ag | Human antibodies against IL13 and therapeutic uses |
TW200730498A (en) | 2005-12-20 | 2007-08-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8178573B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-05-15 | Glaxo Group Limited | Compounds |
EP2322525B1 (en) | 2006-04-21 | 2013-09-18 | Novartis AG | Purine derivatives for use as adenosin A2A receptor agonists |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PE20080943A1 (es) | 2006-06-23 | 2008-09-27 | Smithkline Beecham Corp | Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8 |
DK2046787T3 (da) | 2006-08-01 | 2011-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrazolo[3,4-B]pyridin-forbindelser, og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer |
DE602007011670D1 (de) | 2007-01-10 | 2011-02-10 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer |
CA2677485A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
ES2361595T3 (es) | 2007-05-07 | 2011-06-20 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos. |
PL2444120T3 (pl) | 2007-12-10 | 2018-02-28 | Novartis Ag | Spirocyklicze analogi amiloridu jako blokery ENac |
MX2010007604A (es) | 2008-01-11 | 2010-08-02 | Novartis Ag | Pirimidinas como inhibidores de cinasa. |
AU2009325091A1 (en) | 2008-05-23 | 2010-06-17 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor |
ES2566339T3 (es) | 2008-06-05 | 2016-04-12 | Glaxo Group Limited | Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas |
JP2011522860A (ja) | 2008-06-10 | 2011-08-04 | ノバルティス アーゲー | 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体 |
US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
MX2011007036A (es) | 2008-12-30 | 2011-07-20 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios. |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
US8524751B2 (en) | 2009-03-09 | 2013-09-03 | GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development | 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases |
US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
US20120058984A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-03-08 | Catherine Mary Alder | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
US20120035247A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
CN102439151A (zh) | 2009-03-19 | 2012-05-02 | 默沙东公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1,碱性亮氨酸拉链转录因子1(Bach1)基因表达的抑制 |
EP2408915A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
EP2408916A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
JP2012521762A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた神経成長因子β鎖(NGFβ)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
US20120022143A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp | RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA) |
KR20110138223A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 짧은 간섭 핵산 (siNA)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 유전자 발현의 RNA 간섭 매개 억제 |
JP2012521760A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
WO2010111471A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
JP2012524754A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Cracチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド |
US8399436B2 (en) | 2009-04-24 | 2013-03-19 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors |
TWI562992B (en) | 2009-04-30 | 2016-12-21 | Glaxo Group Ltd | Indazole derivative, pharmaceutical composition thereof, and use thereof as inhibitors of kinase activity |
WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
CN102665715A (zh) | 2009-10-22 | 2012-09-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物 |
GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
US20120245171A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-27 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
JP2013512878A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
EP2507231A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
US20120272951A1 (en) | 2009-12-16 | 2012-11-01 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
SI2614058T1 (sl) | 2010-09-08 | 2015-10-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
WO2012052459A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders |
EP2630126B1 (en) | 2010-10-21 | 2015-01-07 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
PE20140378A1 (es) | 2011-02-25 | 2014-03-28 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2683716A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
ES2882807T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-12-02 | Novartis Ag | Heterociclil carboxamidas N-sustituidas |
ES2558457T3 (es) | 2011-09-16 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
EP3057588A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-08-24 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
US20160256466A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-09-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
CN106458979B (zh) | 2014-04-24 | 2020-03-27 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物 |
ES2761569T3 (es) | 2014-04-24 | 2020-05-20 | Novartis Ag | Derivados aminopiridínicos como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasas |
EA033571B1 (ru) | 2014-04-24 | 2019-11-06 | Novartis Ag | Производные пиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы |
MX2016014859A (es) | 2014-05-12 | 2017-06-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Composiciones farmaceuticas que comprenden danirixina para tratar enfermedades infecciosas. |
GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
EP3497100A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
US20200383960A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-10 | Novartis Ag | Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis |
BR112022002569A2 (pt) | 2019-08-28 | 2022-07-19 | Novartis Ag | Derivados de 1,3-fenil heteroarila substituídos e seu uso no tratamento de doenças |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CY1308A (en) | 1979-12-06 | 1985-12-06 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
US4778054A (en) | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
LU85034A1 (fr) | 1982-10-08 | 1985-06-19 | Glaxo Group Ltd | Dispositifs en vue d'administrer des medicaments a des patients |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
LU85856A1 (fr) | 1984-04-17 | 1986-06-11 | Glaxo Group Ltd | Composes de phenethanolamine |
AT396872B (de) | 1985-07-30 | 1993-12-27 | Glaxo Group Ltd | Gerät zur verabreichung von medikamenten in pulverform |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
CZ283425B6 (cs) | 1992-04-02 | 1998-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Fenylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
JPH10152460A (ja) | 1996-11-21 | 1998-06-09 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 2−アミノ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)プロパノール誘導体 |
US6632955B1 (en) | 1996-12-02 | 2003-10-14 | Chisso Corporation | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same |
WO2001013953A2 (en) | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
WO1999016766A1 (fr) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de benzodioxole |
WO1999047505A1 (en) | 1998-03-14 | 1999-09-23 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors |
-
2003
- 2003-04-24 ES ES03718792T patent/ES2298511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-24 WO PCT/EP2003/004367 patent/WO2003091204A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-24 JP JP2003587769A patent/JP2005523920A/ja active Pending
- 2003-04-24 US US10/512,232 patent/US7271197B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-24 DE DE60318193T patent/DE60318193T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-24 AT AT03718792T patent/ATE381535T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 EP EP03718792A patent/EP1497261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-24 AU AU2003222841A patent/AU2003222841A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010506870A (ja) * | 2006-10-20 | 2010-03-04 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | β2アドレナリン受容体のアゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノールの誘導体 |
JP2011505343A (ja) * | 2007-11-28 | 2011-02-24 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | β2アドレナリン受容体のアゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノール誘導体 |
JP2011517316A (ja) * | 2008-02-28 | 2011-06-02 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | β2−アドレナリン受容体アゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノールの誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60318193D1 (en) | 2008-01-31 |
EP1497261A1 (en) | 2005-01-19 |
US20050256201A1 (en) | 2005-11-17 |
DE60318193T2 (de) | 2008-12-04 |
EP1497261B1 (en) | 2007-12-19 |
US7271197B2 (en) | 2007-09-18 |
AU2003222841A1 (en) | 2003-11-10 |
WO2003091204A1 (en) | 2003-11-06 |
ATE381535T1 (de) | 2008-01-15 |
ES2298511T3 (es) | 2008-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005523920A (ja) | フェネタノールアミン誘導体 | |
JP4191034B2 (ja) | 呼吸器疾患の治療のためのフェネタノールアミン誘導体 | |
JP2007509852A (ja) | フェネタノールアミン誘導体 | |
US7442839B2 (en) | Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases | |
JP4143413B2 (ja) | β2−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 | |
JP4029042B2 (ja) | 呼吸器疾患の治療のためのフェネタノールアミン誘導体 | |
JP2005519083A (ja) | 呼吸器疾患の治療のためのフェネタノールアミン誘導体 | |
JP2006506373A (ja) | 医薬アリールエタノールアミン化合物 | |
JP2007509103A (ja) | 医薬化合物 | |
WO2004039762A1 (en) | Phenethanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases | |
JP2004526720A (ja) | βアドレナリン受容体のアゴニスト | |
AU2002326026A1 (en) | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases | |
JP2006517939A (ja) | 医薬化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051130 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080624 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080917 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080925 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090303 |