DE60314175T2 - Arylsulfonamide - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten, die bei der Hemmung der Bindung oder der Funktion von verschiedenen Chemokinen, wie TECK, an den CCR9-Rezeptor wirksam sind. Als Antagonisten oder Modulatoren für den CCR9-Rezeptor können die Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Behandlung von inflammatorischen und Immun-Störungszuständen und -Erkrankungen eingesetzt werden.
  • WO-A-02/30358 beschreibt Verbindungen und Zusammensetzungen, die an den CCR4 Chemokinrezeptor binden und für die Behandlung von Erkrankungen verwendbar sind, die mit einer CCR4-Aktivität assoziiert sind, wie Kontakthypersensitivität.
  • Chemokine sind chemotaktische Cytokine, die von einer Vielzahl von Zellen freigesetzt werden und verschiedene Zellen wie Makrophagen, T-Zellen, Eosinophilen, Basophilen und Neutrophilen zu den Entzündungsstellen leiten (Übersicht in Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865 873 (1994) und Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)). Neben der Stimulation der Chemotaxis, können andere Änderungen in reagierenden Zellen selektiv induziert werden, einschließlich Änderungen in der Zellform, gleichmäßiges Ansteigen bei der Konzentration von intrazellulären freien Calciumionen ([Ca2+]), der granulären Exocytose, Integrin-Hochregulierung, Bildung von bioaktiven Lipiden (z. B. Leukotirenen) und respiratorischer Burst, der mit der Leukozytenaktivierung assoziiert ist. Daher sind Chemokine frühe Auslöser der Entzündungsantwort, die die Freisetzung von inflammatorischen Botenstoffen, Chemotaxis und Extravasation zu Stellen der Infektion oder Entzündung bewirken.
  • Die T-Lymphozyten (T-Zell)-Infiltration in den Dünndarm und Dickdarm wurde mit der Pathogenese von Zöliakien, Nahrungsmittelallergien, rheumatoider Arthritis, humaner inflammatorischer Darmerkrankungen (IBD), die Morbus Crohn und Colitis ulcerosa einschließen, in Verbindung gebracht. Das Blockieren des Umsatzs von relevanten T-Zell-Populationen in den Darm kann zu einem wirksamen Ansatz bei der Behandlung von humanem IBD führen. Vor kurzem wurde bekannt, dass der Chemokinrezeptor 9 (CCR9) auf Zellen im peripheren Blut exprimiert wird, die für den Darm bestimmt sind, die in Patienten mit Dünndarmentzündung, wie Morbus Crohn und Zöliakie erhöht sind. Der einzige bis heute identifizierte CCR9-Ligand, TECK (Thymus-exprimiertes Chemokin), wird im Dünndarm exprimiert und es wird nun vermutet, dass das Ligand-Rezeptor-Paar eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von IBD spielt. Insbesondere vermittelt dieses Paar die Migration von krankheitsverursachenden T-Zellen in den Darm (siehe, zum Beispiel, Zaballos, et al., J. Immunol., 162(10):5671-5675 (1999); Kunkel, et al., J. Exp. Med. 192(5):761-768 (2000); Papadakis, et al.,]. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel, et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); und Uehara, et al., J. Immunol, 168(6):2811-2819 (2002)).
  • Die Identifizierung von Verbindungen, die die Funktion von CCR9 modulieren, stellt eine attraktive, neue Familie von therapeutischen Agenzien zur Behandlung von inflammatorischen und anderen Zuständen und Erkrankungen, die mit einer CCR9-Aktivierung assoziiert werden dar, wie z. B. eine inflammatorische Darmerkrankung.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Zusammensetzungen und Verfahren, die nützlich sind bei der Modulation der CCR9 Chemokinaktivität. Die hier beschriebenen Verbindungen und Salze davon, Zusammensetzungen und Verfahren, sind zur Behandlung oder der Vorbeugung von CCR9-vermittelten Zuständen oder Erkrankungen, einschließlich bestimmter inflammatorischer und immunregulatorischer Störungen und Erkrankungen verwendbar.
  • In einer Ausführungsform hat die erfindungsgemäße Verbindung die Formel (I):
    Figure 00020001
    oder ein Salz davon.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und die erfindungsgemäße Verbindung wie oben definiert umfasst. In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine, wie oben definiert, erfindungsgemäße Verbindung für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines CCR9-vermittelten Zustandes oder Erkrankung bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung oder Salz davon an ein Subjekt umfasst.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen, wie oben definierten Verbindung, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines CCR9-vermittelten Zustands oder Erkrankung bereit.
  • Schließlich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen, wie oben definierten Verbindung, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren für die Modulation der CCR9-Funktion in einer Zelle bereit.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 ist ein Graph, der die in vivo Wirksamkeit für einen Vergleichs-CCR9-Antagonisten zeigt, wie in Beispiel 7 getestet. Geschlossenes Dreieck: Vehikel; offener Kreis: CCR9-Antagonist der Formel:
    Figure 00030001
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Allgemeines
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Salze davon, Zusammensetzungen und Verfahren, die für die Modulation der Chemokinrezeptor-Funktion, insbesondere der CCR9-Funktion, verwendbar sind. Die Modulation der Chemokinrezeptor-Aktivität, wie hier in ihren verschiedenen Formen verwendet, soll Antagonismus, Agonismus, teilweisen Antagonismus, inversen Agonismus und/oder teilweisen Agonismus der Aktivität einschließen, die mit einem bestimmten Chemokinrezeptor assoziiert ist, vorzugsweise dem CCR9-Rezeptor. Dementsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Verbindungen, die wenigstens eine Funktion oder eine Eigenschaft des Säugetier-CCR9, zum Beispiel ein humanes CCR9-Protein modulieren. Die Fähigkeit einer Verbindung, die Funktion von CCR9 zu modulieren, kann in einem Bindungsassay (z. B. Ligandenbindung oder Agonistenbindung), einem Migrationsassay, einem Signalling-Assay (z. B. Aktivierung eines G-Proteins eines Säugetiers, Induktion von schnellen und transienten Erhöhungen der Konzentration von cytosolisch freiem Calcium) und/oder einem zellulären Antwortassay (z. B. Stimulation der Chemotaxis, Exocytose oder Freisetzung inflammatorischer Botenstoffe durch Leukocyten) demonstriert werden.
  • Bei der Beschreibung der Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren und Prozesse dieser Erfindung haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen, wenn nicht anderweitig angegeben.
  • „Pharmazeutisch verträglicher/s" Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneiträger ist ein Verdünnungsmittel oder Arzneiträger, der mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel ist und nicht für deren Empfänger schädlich ist.
  • „Pharmazeutisch verträgliches Salz" bezieht sich auf ein Salz, das für die Verabreichung an einen Patienten, wie ein Säugetier, geeignet ist (z. B. Salze, die eine akzeptable Säugetiersicherheit für ein gegebenes Dosierungsschema haben). Solche Salze können von pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet werden, abhängig von den jeweiligen Substituenten, die in den hierin beschriebenen Verbindungen gefunden werden. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung relativ saure Funktionalitäten enthalten, können Basenzugabesalze durch Kontaktierung der neutralen Form solcher Verbindungen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base entweder pur, oder in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Salze, die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen Basen abgeleitet sind, schließen ein Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen, Lithium, Magnesium, Mangan, Manganhaltige, Kalium, Natrium, Zink und ähnliche. Salze, die von pharmazeutisch verträglichen organischen Basen abgeleitet sind, schließen ein Salze von primären, sekundären, tertiären und quarternären Aminen, einschließlich substituierten Aminen, zyklischen Aminen, natürlich vorkommende "Amine" und ähnliche, wie Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, Nethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und ähnliche. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung relativ basische Funktionalitäten enthalten, können Säurenzugabesalze durch Kontaktierung der neutralen Form solcher Verbindungen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure entweder pur, oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel erhalten werden. Salze, die von pharmazeutisch verträglichen Säuren abgeleitet sind, schließen ein Essig-, Ascorbin-, Benzensulfon-, benzoische, Camphosulfon-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glucorin-, Glutamin-, Hippur-, Hydrobrom-, Hydrochlor-, Isethion, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Naphtalensulfon-, Nikotin-, Nitrit-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succinin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluensulfonsäure und ähnliche.
  • Auch Salze der Aminosäuren, wie Arginat und ähnliche und Salze von organischen Säuren, wie Glucoronsäure oder Galacturonsäure und ähnliche sind eingeschlossen (siehe zum Beispiel Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Bestimmte spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sowohl basische als auch saure Funktionalitäten, die es den Verbindungen erlauben, in entweder Basen- oder Säurenzugabesalze umgewandelt zu werden.
  • Die neutralen Formen der Verbindungen können durch Kontaktieren des Salzes mit einer Base oder einer Säure und Isolierung der Ausgangsverbindung auf konventionelle Weise regeneriert werden. Die Ausgangsform der Verbindungen unterscheidet sich von den verschiedenen Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber anderweitig sind die Salze zu der Ausgangsform der Verbindung für die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent.
  • „Salz davon” bezieht sich auf eine Verbindung, die gebildet wird, wenn der Wasserstoff einer Säure durch ein Kation, wie ein Metallkation oder ein organisches Kation und ähnliche, ersetzt wird. Vorzugsweise ist das Salz ein pharmazeutisch verträgliches Salz, obwohl dies nicht für die Salze von intermediären Verbindungen erforderlich ist, die nicht für die Verabreichung an einen Patienten vorgesehen sind.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die ausreichend ist, eine Behandlung zu bewirken, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, der einer Behandlung bedarf.
  • „Behandeln" oder „Behandlung", wie hier verwendet, bezieht sich auf das Behandeln oder die Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands (wie z. B. eine bakterielle Infektion) eines Patienten, wie z. B. einem Säugetier (insbesondere Mensch oder Haustier), was einschließt: Verbessern der Krankheit oder des medizinischen Zustands, d. h. Beseitigen oder Bewirken des Rückgangs der Krankheit oder des medizinischen Zustands eines Patienten; Unterdrücken der Krankheit oder des medizinischen Zustands, d. h. Verlangsamen oder Arretieren der Entwicklung der Krankheit oder des medizinischen Zustands eines Patienten; Lindern der Symptome der Krankheit oder des medizinischen Zustands eines Patienten.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sowohl in ungelösten Formen als auch in gelösten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, vorkommen. Im Allgemeinen sollen sowohl gelöste als auch ungelöste Formen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in mehreren kristallinen oder amorphen Formen vorliegen (d.h. als Polymorphe). Im Allgemeinen sind alle physikalischen Formen für die von der vorliegenden Erfindung in Erwägung gezogenen Verwendungen äquivalent und sollen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome (optische Zentren) oder Doppelbindungen; die Racemate, Diastereomere, geometrischen Isomere und individuellen Isomere (z. B. separate Enantiomere) sollen alle vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls unnatürliche Verhältnisse von atomaren Isotopen von einem oder mehreren Atomen enthalten, die solche Verbindungen ausmachen. Zum Beispiel können die Verbindungen mit radioaktivern Isotopen, wie zum Beispiel Tritium (3H), Iod-125 (125I) oder Kohlenstoff-14 (14C) radioaktiv markiert werden. Alle isotopischen Variationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ob radioaktiv oder nicht, sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Verbindungen, die CCR9-Aktivität modulieren
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen zur Verfügung, die die CCR9-Aktivität modulieren. Insbesondere stellt die Erfindung Verbindungen bereit, die eine anti-inflammatorische oder immunregulatorische Aktivität besitzen. Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung durch spezifisches Modulieren oder Inhibieren einer Chemokinrezeptor-Funktion mit einem falschen Umsatz von T-Zellen interferieren. Chemokinrezeptoren sind integrale Membranproteine, die mit extrazellulären Liganden, wie einem Chemokin, interagieren und eine zelluläre Antwort auf den Liganden vermitteln, z. B. Chemotaxis, erhöhte intrazelluläre Calciumionen-Konzentration, etc. Daher wird die Modulation einer Chemokinrezeptor-Funktion, z. B. die Behinderung einer Chemokinrezeptor-Ligand-Interaktion, eine Chemokinrezeptor-vermittelte Antwort modulieren und einen Chemokinrezeptor-vermittelten Zustand oder eine Krankheit behandeln oder verhindern. Die Modulation einer Chemokinrezeptor-Funktion beinhaltet sowohl Induzierung als auch Hemmung der Funktion. Der Typ der erreichten Modulation wird von den Eigenschaften der Verbindung abhängen, d. h. Antagonist, oder vollständiger, partieller oder inverser Agonist.
  • Ohne an jegliche bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, wird davon ausgegangen, dass die hier bereitgestellten Verbindungen die Wechselwirkung zwischen einem Chemokinrezeptor und einem oder mehreren Liganden beeinträchtigen. Insbesondere wird davon ausgegangen, dass die Verbindungen die Wechselwirkung zwischen CCR9 und einem CCR9-Liganden, wie TECK, beeinträchtigen. Verbindungen, die von der Erfindung in Betracht gezogen werden, schließen die exemplarischen Verbindungen und Salze davon ein, die hierin zur Verfügung gestellt wurden, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Zum Beispiel wirken die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksame CCR9-Antagonisten, und diese antagonistische Aktivität wurde weiterhin in Tierversuchen für Entzündungen, eine der kennzeichnenden Krankheitszustände für CCR9, bestätigt. Dementsprechend sind die hierin bereitgestellten Verbindungen in pharmazeutischen Verbindungen, Verfahren zur Behandlung von CCR9-vermittelten Krankheiten und als Kontrollen in Assays für die Identifizierung von kompetitiven CCR9-Antagonisten verwendbar.
  • CCR9-Antagonisten zur Behandlung von Krebs
  • Neben den inflammatorischen Krankheiten können Krebserkrankungen, die durch eine unkontrollierte Proliferation von T-Zellen verursacht werden, mit einem CCR9-Antagonisten behandelt werden. Bestimmte Krebsarten werden durch T-Zellen hervorgerufen, die den Chemokinrezeptor CCR9 exprimieren. Zum Beispiel sind Thyoma und Carcinoma Erkrankungen, bei denen Krebszellen im Thymusgewebe gefunden werden, einem Organ, in dem die Lymphozytenentwicklung stattfindet. Es ist bekannt, dass T-Zellen im Thymus, auch als Thymozyten bezeichnet, funktionelles CCR9 exprimieren; dessen Ligand wird im Thymus hoch exprimiert. Ein anderes Beispiel ist eine Leukämie oder ein solider Tumor, zum Beispiel akute lymphozytische Leukämie (ALL), auch akute lymphoblastische Leukämie genannt, ist eine verbreitete Leukämie, die sowohl in Kindern als auch Erwachsenen vorkommen kann. Kürzliche Studien haben gezeigt, dass T-Zellen in ALL-Patienten selektiv hohe Spiegel an CCR9 exprimieren (Qiuping Z et al., Cancer Res. 2003, 1;63(19):6469-77).
  • Chemokinrezeptoren sind mit Krebs in Verbindung gebracht worden. Obwohl die genauen Mechanismen der Chemokinrezeptor-Beteiligung noch vollständig verstanden werden müssen, ist bei solchen Rezeptoren bekannt, dass sie das Wachstum (Proliferation) von Krebszellen fördern, die Verbreitung von Krebszellen (Metastase) ermöglichen, oder ihnen helfen, dem programmierten Zelltod (Apoptose) zu widerstehen. Zum Beispiel stellt CCR9 in einer Krebs-T-Zelllinie MOLT-4 den Zellen ein Überlebenssignal bereit, was ihnen erlaubt der Apoptose zu widerstehen (Youn BS, et al., Apoptosis. 2002 Jun;7(3):271-6). In den Fällen von Thyoma, thymischem Karzinom und akuter lymphozytischer Leukämie ist es wahrscheinlich, dass CCR9 eine Schlüsselrolle beim Überleben und der Proliferation dieser Zellen spielt. Daher sollte ein Blockieren des Signalisierens von CCR9 helfen, deren Expansion und Metastase zu verhindern.
  • Verbindungen der Erfindung
  • Die hier bereitgestellte Verbindung hat die allgemeine Formel (I)
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    oder ein Salz davon.
  • Zusammensetzungen, welche die CCR9-Aktivität modulieren
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die die CCR9-Aktivität modulieren. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen zur Modulation der Chemokinrezeptor-Aktivität in Menschen und Tieren ein(en) pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung umfassen, die die Formel hat, die oben als Formel (I) bereitgestellt wurde.
  • Der Begriff „Zusammensetzung", wie hier verwendet, soll ein Produkt einschließen, dass die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfasst, sowie jegliches Produkt, welches direkt oder indirekt aus einer Kombination der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert. Mit „pharmazeutisch verträglich" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Arzneiträger kompatibel mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung und nicht schädlich für den Empfänger davon sein darf.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können bequem in Einheitsdosisform bereitgestellt werden, oder können mittels beliebiger Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind. Alle Verfahren schließen den Schritt ein, den aktiven Inhaltsstoff in Verbindung mit dem Träger zu bringen, der einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe ausmacht. Im Allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und genaues in Verbindung bringen der aktiven Inhaltsstoffe mit einem flüssigen Träger, oder einem fein zerteilten festen Träger, oder beidem, und, wenn nötig, der anschließenden Formung des Produkts in die gewünschte Formulierung hergestellt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung ist das aktive Objekt in einer Menge enthalten, die ausreichend ist, um den gewünschten Effekt auf den Prozess oder den Zustand der Krankheiten zu erzeugen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den aktiven Inhaltsstoff enthalten, können in einer Form sein, die für die orale Verwendung geeignet ist, zum Beispiel als Tabletten, runde Tabletten, Pastillen, wässrige oder ölige Suspensionen, zerstäubbare Puder oder Granulate, Emulsionen und Selbst-Emulsifikationen, wie in U.S. Patentanmeldung 20020012680 beschrieben, harten und weichen Kapseln, oder Sirupen oder Elixieren. Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung bestimmt sind, können über ein beliebiges in der Technik bekanntes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können einen oder mehrere Agenzien enthalten, ausgewählt aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und mundgerechte Zubereitungen bereitzustellen. Die Zusammensetzungen können weiterhin ein anti-inflammatorisches oder analgesisches Agens enthalten. Tabletten enthalten den aktiven Inhaltsstoff in Beimischung mit anderen ungiftigen, pharmazeutisch verträglichen Arzneiträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneiträger können zum Beispiel sein: inerte Verdünnungsmittel, wie Zellulose, Silicondioxid, Aluminiumoxid, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Glukose, Mannitol, Sorbitol, Laktose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; granulierende und zerfallende Agenzien, zum Beispiel Maisstärke, oder Algininsäure; Bindemittel, zum Beispiel PVP, Zellulose, PEG, Stärke, Gelatine oder Acacia, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können magensaftresistent beschichtet sein, oder anderweitig mittels bekannter Techniken, um den Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und damit eine anhaltende Wirkung über eine längere Dauer bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat eingesetzt werden. Sie können ebenfalls mittels der Techniken beschichtet werden, die in den U.S. Pat. Nrn 4,256,108 ; 4,166,452 und 4,256,874 beschrieben sind, um osmotische therapeutische Tabletten für die kontrollierte Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen für die orale Verwendung können ebenfalls als harte Gelatinekapseln bereitgestellt werden, wobei der aktive Inhaltsstoff mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin vermischt ist, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der aktive Inhaltsstoff mit einem Wasser- oder Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, flüssigem Parafin oder Olivenöl vermischt ist. Zusätzlich können Emulsionen mit einem nicht-wassermischbaren Inhaltsstoff wie Ölen hergestellt werden und mit Tensiden wie Mono-Diglyceriden, PEG-Estern und ähnlichen stabilisiert werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in Beimischung mit Arzneiträgern, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Arzneiträger sind Stellmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethlzellulose, Natriumalginat, Poyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- und Befeuchtungsmittel können natürlich vorkommende Phosphatide sein, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die aus Fettsäuren hergeleitet sind und einem Hexitol, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden hergeleitet sind, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können ebenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel Ethyl, oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, oder ein(en) oder mehrere Farbstoff(e), ein(en) oder mehrere Geschmacksstoff(e) und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin.
  • Ölige Suspensionen können mittels Suspension der aktiven Inhaltsstoffe in ein Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl, oder Kokosnussöl, oder in ein Mineralöl, wie flüssiges Parafin formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, zum Beispiel Bienenwachs, hartes Parafin oder Cetylalkohol. Süßungsmittel, wie die oben ausgeführten, und Farbstoffe können hinzugegeben werden, um ein geschmackvolles orales Präparat bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierende Puder und Granulate, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen mittels Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Inhaltsstoff in Beimischung zu einem dispergierenden oder Befeuchtungsagens, Stellmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoff(en) bereit. Geeignete dispergierende oder Befeuchtungsagenzien und Stellmittel werden durch die oben bereits ausgeführten veranschaulicht. Zusätzliche Trägerstoffe, zum Beispiel Süßungsmittel, Geschmacks- und Farbstoffe können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Parafin, sein, oder Mischungen dieser. Geeignete emulgierende Agenzien können natürlich vorkommende Gummis, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder partielle Ester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z. B. Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte besagter partieller Ester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können ebenfalls Süß- und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixire können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol oder Saccharose formuliert werden. Solche Formulierungen können ebenfalls ein Linderungsmittel, einen Konservierungsstoff und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Orale Lösungen können in Kombination mit, zum Beispiel, Cyclodextrin, PEG und Tensiden hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren, wässrigen Lösung oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß der bekannten Technik unter Verwendung der oben erwähnten geeigneten Dispersions- oder Befeuchtungsmittel und Stellmittel hergestellt werden. Die sterile, injizierbare Präparation kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichtgiftigen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Binde- und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringerlösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, abgebaute öle gewöhnlich als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde Fettöl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung von Injiziermitteln.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können mittels Mischung des Wirkstoffs mit einem geeigneten, nichtreizenden Arzneiträger, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, jedoch bei rektaler Temperatur flüssig ist, hergestellt werden und werden daher im Rektum schmelzen, um den Wirkstoff freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole. Zusätzlich können die Verbindungen mittels Lösungen oder Salben über das Auge verabreicht werden. Weiter noch kann die transdermale Verabreichung der vorliegenden Verbindungen mittels iontophoretischer Pflaster und ähnlichem erreicht werden.
  • Für die topische Verwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten eingesetzt. Wie hierin verwendet, soll die topische Anwendung auch Mundspülungen und Gurgelwasser einschließen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner andere sowie hier beschriebene therapeutisch aktive Verbindungen umfassen, wie z. B. solche, die für die Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände eingesetzt werden.
  • Verfahren zur Behandlung von CCR9-vermittelten Zuständen und Erkrankungen In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung oder Vermeidung eines CCR9-vermittelten Zustands oder Erkrankung, mittels Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer beliebigen Verbindung der Formel (I) von oben an ein Subjekt bereit, welches solche einen Zustand oder eine Erkrankung hat. Ein „Subjekt" wird hier so definiert, dass es Tiere, wie Säugetiere, einschließlich aber nicht limitiert auf Primaten (z. B. Menschen), Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Kaninchen, Ratten, Mäuse und ähnliche, einschließt. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch.
  • Wie hier verwendet bezieht sich die Phrase „CCR9-vermittelte(r) Zustand oder Erkrankung" und ähnliche Phrasen und Terme auf einen Zustand oder eine Erkrankung, der/die durch unangemessene, d. h. weniger oder mehr als normale CCR9-funktionale Aktivität charakterisiert ist. Eine unangemessene funktionale CCR9-Aktivität kann als Ergebnis von CCR9-Expression in Zellen, die normalerweise kein CCR9 exprimieren, durch erhöhte CCR9-Expression (was z. B. zu inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen führt) oder durch erniedrigte CCR9-Expression entstehen. Eine unangemessene funktionale CCR9-Aktivität kann auch als Ergebnis einer TECK-Sekretion von Zellen, die normalerweise kein TECK sekretieren, einer erhöhten TECK-Expression (was z. B. zu inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen führt) oder einer erniedrigten TECK-Expression entstehen. Ein(e) CCR9-vermittelte(r) Zustand oder Erkrankung kann ganz oder teilweise durch unangemessene funktionale CCR9-Aktivität vermittelt werden. Jedoch ist ein(e) CCR9-vermittelte(r) Zustand oder Erkrankung eine(r), bei dem/der die Modulation von CCR9 in einem Effekt auf den/die unterliegende(n) Zustand oder Erkrankung resultiert (z. B. resultiert ein CCR9-Antagonist bei wenigstens einigen Patienten in einer Verbesserung des Wohlbefindens des Patienten).
  • Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der vorliegenden Verbindung, welche die biologische oder medizinische Antwort einer Zelle, eines Gewebes, Systems oder Tiers, wie einem Menschen, hervorruft, die von einem Wissenschaftler, Veterinär, Arzt oder sonstigen Behandlungsperson angestrebt wird.
  • Erkrankungen und Zustände, die mit Entzündung, Immunstörungen, Infektionen und Krebs in Verbindung gebracht werden, können mit den vorliegenden Verbindungen behandelt oder verhindert werden. In einer Gruppe von Ausführungsformen können Erkrankungen oder Zustände, einschließlich chronischer Erkrankungen von Menschen oder anderen Spezies, mit Inhibitoren der CCR9-Funktion behandelt werden. Diese Erkrankungen oder Zustände schließen ein: (1) allergische Erkrankungen, wie systemische Anaphylaxe oder hypersensitive Antworten, Wirkstoffallergien, Insektenstichallergien und Nahrungsmittelallergien, (2) inflammatorische Darmerkrankungen, wie Morbus Crohn, eiternde Colitis, Ileitis und Enteritis, (3) Vaginitis, (4) Psoriasis und inflammatorische Dermatosen, wie Dermatitis, Ekzeme, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Nesselsucht und Juckreiz, (5) Vasculitis, (6) Spondyloarthropathien, (7) Scleroderma, (8) Asthma und respiratorische allergische Erkrankungen, wie allergisches Asthma, allergische Rhinitis, hypersensitive Lungenerkrankungen und ähnliche, (9) Autoimmunerkrankungen, wie Fibromyalagia, Scleroderma, Morbus Bechterew, juvenile RA, Stillskrankheit, polyarticuläre juvenile RA, pauciarticuläre juvenile RA, poymylgia Rheumatica, rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, Osteoarthritis, polyarticuläre Arthritis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus Erythematosus, Typ I Diabetes, Typ II Diabetes, Glomerulonephritis, und ähnliche, (10) Implantatsabstoßung (einschließlich Allograft Abstoßung), (11) Implantat-V- Wirts-Erkrankungen (einschließlich sowohl akute als auch chronische), (12) andere Erkrankungen, bei denen ungewünschte inflammatorische Antworten verhindert werden sollen, wie Arteriosklerose, Myositis, neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer), Encephalitis, Meningitis, Hepatitis, Nephritis, Sepsis, Sarcoidosis, allergische Conjunctivitis, Otitis, chronische Bronchitis, Sinusitis, Behcet Syndrom und Gicht, (13) immunvermittelte Nahrungsmittelallergien, wie Zöliakie, (14) pulmonale Fibrose und andere fibrotische Erkrankungen und (15) Reizdarmsyndrom.
  • In einer anderen Gruppe von Ausführungsformen können Erkrankungen oder Zustände mit Modulatoren und Agonisten der CCR9-Funktion behandelt werden. Beispiele für Krankheiten, die durch Modulation der CCR9-Funktion behandelt werden können schließen Krebserkrankungen, cardiovasculäre Erkrankungen, Erkrankungen bei denen die Angiogenese oder Neovascularisierung eine Rolle spielen (neoplastische Erkrankungen, Retinopathie und Makuladegeneration), infektiöse Erkrankungen (virale Infektionen, z. B. HIV-Infektion und bakterielle Infektionen) und immunosuppressive Erkrankungen, wie Organtransplantationsbedingungen und Hauttransplantationsbedingungen ein. Der Begriff „Organtransplantationsbedingungen" soll Knochenmarktransplantationsbedingungen und Transplantationsbedingungen solider Organe (z. B. Niere, Leber, Lunge, Herz, Bauchspeicheldrüse und Kombinationen daraus) einschließen.
  • Vorzugsweise beziehen sich die vorliegenden Verfahren auf die Verwendung der Verbindung der Formel (I) in einem Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen ausgewählt aus inflammatorischer Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und ulcerative Colitis, allergischen Erkrankungen, Psoriasis, atopische Dermatitis und Asthma, Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und immun-vermittelten Nahrungsmittelallergien, wie Zöliakie.
  • Abhängig von der zu behandelnden Erkrankung und dem Zustand des Subjekts können die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mittels oraler, parenteraler (z. B. intramuskulärer, intraperitonealer, intravenöser, ICV, intracisternaler Injektions- oder Infusions-, subcutaner Injektions- oder Implantations-), Inhalations-, nasaler, vaginaler, rektaler, sublingualer, oder topischer Verabreichungsrouten verabreicht werden und können alleine oder zusammen in geeigneten Dosierungseinheitsformulierungen formuliert werden, die konventionelle, ungiftige pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvanzien und Trägerstoffe enthalten, die für jede Verabreichungsroute geeignet sind. Die vorliegende Erfindung zieht auch die Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Depot-Formulierung in Betracht.
  • Bei der Behandlung und der Verhinderung von Zuständen, die eine Modulation des Chemokinrezeptors benötigen, wird ein angemessener Dosierungsspiegel im Allgemeinen ungefähr 0.001 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag betragen, was in einzelnen oder mehreren Dosen verabreicht werden kann. Vorzugsweise werden die Dosierungsspiegel ungefähr 0.01 bis ungefähr 25 mg/kg pro Tag sein, bevorzugter ungefähr 0.05 bis ungefähr 10 mg/kg pro Tag. Ein geeigneter Dosierungsspiegel kann ungefähr 0.01 bis 25 mg/kg pro Tag, ungefähr 0.05 bis 10 mg/kg pro Tag, oder ungefähr 0.1 bis 5 mg/kg pro Tag betragen. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosierung 0.005 bis 0.05, 0.05 bis 0.5, 0.5 bis 5.0, oder 5.0 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Für die orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten zur Verfügung gestellt, die 1.0 bis 1000 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffs, insbesondere 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 und 1000.0 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffs für die symptomatische Anpassung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten enthalten. Die Verbindungen können nach einem Verabreichungsschema von 1 bis 4 Mal am Tag, vorzugsweise einmal oder zweimal am Tag, verabreicht werden.
  • Es wird jedoch verständlich sein, dass die spezifischen Dosierungslevel und Häufigkeiten der Dosierung für jeden bestimmten Patienten verändert werden können und von einer Vielfalt von Faktoren abhängen werden, einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Dauer der Wirkung der Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, Erb-Eigenschaften, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Ernährung, der Art und Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Wirkstoffkombination, der Schwere des jeweiligen Zustands und dem Wirt, der der Therapie unterzogen wird.
  • In noch weiteren Ausführungsformen beziehen sich die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von allergischen Erkrankungen, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine Zusammensetzung entweder allein oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Agens verabreicht wird, wobei besagtes zweites therapeutisches Agens ein Antihistamin ist. Bei der kombinierten Verwendung kann der Arzt eine Kombination der Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eines zweiten therapeutischen Agens verabreichen. Die Verabreichung der Verbindung oder der Zusammensetzung und des zweiten therapeutischen Agens kann auch sequentiell in jeglicher Reihenfolge erfolgen.
  • In noch weiteren Ausführungsformen beziehen sich die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von Psoriasis, wobei eine Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung alleine oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Agens, wie einem Corticosteroid, einem Gleitmittel, einem keratolytischen Agens, einem Vitamin D3 Derivat, PUVA und Anthralin, verwendet wird.
  • In anderen Ausführungsformen beziehen sich die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von atopischer Dermatitis unter Verwendung einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung, entweder zusammen mit oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Agens, wie einem Gleitmittel, oder einem Corticosteroid.
  • In weiteren Ausführungsformen beziehen sich die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von Asthma unter Verwendung einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung, entweder alleine oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Agens, wie einem β2-Agonist und einem Corticosteroid.
  • Die Verbindung und Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können mit anderen Verbindung und Zusammensetzung kombiniert werden, die einen ähnlichen Nutzen haben, um die interessierenden Zustände oder Erkrankungen von Interesse zu verhindern und zu behandeln, wie inflammatorische Zustände und Erkrankungen, einschließlich inflammatorische Darmerkrankung, allergische Erkrankungen, Psoriasis, atopische Dermatitis und Asthma und jene oben erwähnte Pathologien. Die Auswahl der angemessenen Agenzien, die in Kombinationstherapien verwendet werden soll, kann vom Durchschnittsfachmann getroffen werden. Die Kombination der therapeutischen Agenzien kann synergistisch wirken, um eine Behandlung oder Verhinderung von verschiedenen Störungen zu bewirken. Unter Verwendung dieses Ansatzes kann man in der Lage sein, eine therapeutische Wirkung mit niedrigeren Dosierungen eines jeden Agens zu erzielen, womit das Potential für ungünstige Nebeneffekte verringert wird.
  • Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zum zweiten aktiven Inhaltsstoff kann verändert werden und wird von der wirksamen Dosis des Inhaltsstoffes abhängen. Im Allgemeinen wird eine wirksame Dosis eines jeden verwendet werden. Daher wird, wenn zum Beispiel eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem NSAID kombiniert wird, das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu dem NSAID im Allgemeinen von ungefähr 1000:1 bis ungefähr 1:1000 reichen, vorzugsweise ungefähr 200:1 bis ungefähr 1:200. Kombinationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderer aktiver Inhaltsstoffe werden im Allgemeinen ebenfalls innerhalb des zuvor genannten Bereichs liegen, jedoch sollte in jedem Fall eine wirksame Dosis eines jeden aktiven Inhaltsstoffs verwendet werden.
  • BEISPIELE
  • Die unten verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel können aus kommerziellen Quellen, wie Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) bezogen werden.
    1H-NMR wurden auf einem Varian Mercury 400 MHz NMR Spektrometer aufgezeichnet. Signifikante Peaks sind in der Reihenfolge: Multiplizität (s, Singulett; d, Doublett; t; Triplett; q, Quartett; m, Multiplett) und der Anzahl von Protonen tabelliert. Massenspektrometrie-Ergebnisse werden als Verhältnis von Masse zu Ladung, gefolgt von der relativen Abundanz jedes Ions (in Klammern) angegeben. In Tabellen wird ein einzelner m/e Wert für das M+H (oder, wie angegeben, M-H) Ion angegeben, das die meisten gewöhnlichen Atomisotope enthält. Die Isotopenmuster korrespondieren in allen Fällen mit der erwarteten Formel. Elektronenspray (ESI) Massenspektrometrieanalyse wurde auf einem Hewlett-Packard MSD Elektronenspray-Massenspektrometer unter Verwendung der HP1100 HPLC für die Probenzuführung durchgeführt. Normalerweise wurde der Analyt in Methanol bei 0.1 mg/ml gelöst und 1 Mikroliter wurde mit dem Zuführungslösungsmittel in das Massenspektrometer eingeflößt, das von 100 bis 1500 Daltons scannte. Alle Verbindungen konnten im positiven ESI-Modus unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 1% Ameisensäure als Zuführungslösungsmittel analysiert werden. Die unten bereitgestellten Verbindungen konnten ebenfalls im negativen ESI Modus unter Verwendung von 2 mM NH4OAc in Acetonitril/Wasser als Zuführungssystem analysiert werden.
  • Verbindungen, die innerhalb des Umfangs dieser Erfindung fallen, können wie unten beschrieben unter Verwendung einer Vielfalt von Reaktionen synthetisiert werden, die dem Fachmann bekannt sind. In den folgenden Beschreibungen der Synthesen wurden einige Vorstufen aus kommerziellen Quellen bezogen. Diese kommerziellen Quellen schließen Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical, Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals und GFS Chemicals ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung konventioneller, synthetischer Methodologien hergestellt werden. Beispiele für Ansätze, zu denen gegriffen werden kann, um diese Verbindungen zu synthetisieren, werden unten gezeigt. Nichtsdestotrotz wird der Fachmann erkennen, dass alternative Verfahren angewendet werden können, um die Zielverbindungen der Erfindung zu synthetisieren und, dass die in diesem Dokument beschriebenen Ansätze nicht erschöpfend sind, aber breit anwendbare und praktikable Wege für die Interessierenden Verbindungen bereitstellen.
  • Bestimmte, in diesem Patent beanspruchte Moleküle, können in unterschiedlichen enantiomeren und diastereomeren Formen existieren und alle solcher Varianten sind innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Die detaillierte Beschreibung der experimentellen Prozeduren in diesem Text, die für die Synthese der Schlüsselverbindungen verwendet wurden, führte zu Molekülen, die durch die physikalischen Daten beschrieben werden, die diese identifizieren, sowohl als auch zu den strukturellen Abbildungen, die mit ihnen assoziiert sind.
  • Der Fachmann wird ebenfalls erkennen, dass bei den Standardarbeitsprozeduren in der organischen Chemie Säuren und Basen häufig verwendet werden. Salze der Ausgangsverbindungen werden manchmal während der in diesem Patent beschriebenen experimentellen Prozeduren produziert, wenn diese die nötige intrinsische Azidität und Basizität besitzen.
  • Herstellung von CCR9-Modulatoren
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, die beanspruchte Erfindung zu veranschaulichen, jedoch nicht zu beschränken.
  • Daneben wird der Fachmann erkennen, dass die in diesem Patent beanspruchten Moleküle unter Verwendung einer Vielfalt von standardmäßigen Transformationen der organischen Chemie synthetisiert werden können.
  • Bestimmte allgemeine Reaktionstypen, die weitläufig eingesetzt werden, um Zielverbindungen in dieser Erfindung zu synthetisieren, werden in den Beispielen zusammengefasst. Insbesondere werden generische Prozeduren für die Sulfonamidbildung, die Pyridin-N-Oxid-Bildung und die 2- Aminophenylarylmethanonsynthese mittels Friedel-Crafts-Typ Ansätzen erläutert, aber eine Vielzahl von anderen Standardchemien werden hierin beschrieben und wurden routinemäßig angewandt.
  • Während diese nicht erschöpfend sein sollen, werden repräsentative synthetische, organische Transformationen, die verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, unten eingeschlossen.
  • Diese beispielhaften Transformationen schließen ein; standardmäßige Manipulationen funktionaler Gruppen; Reduktionen, wie von Nitro zu Amino; Oxidationen von funktionalen Gruppen, einschließlich Alkoholen und Pyridinen; Arylsubstitutionen via IPSO oder anderer Mechanismen zur Einführung einer Vielfalt von Gruppen, einschließlich Nitril, Methyl und Halogen; Einführungen und Entfernungen von Schutzgruppen; Gringnardbildungen und Reaktion mit einem Elektrophilen; metall-vermittelte Kreuzkupplungen, einschließlich aber nicht beschränkt auf, Buckvald-, Suzuki- und Sonigashira-Reaktionen; Halogenierungen und andere elektrophile aromatische Substitutionsreaktionen; Diazoniumsalzbildungen und Reaktionen dieser Spezies; Veretherungen; zyklische Kondensationen, Dehydrierungen, Oxidationen und reduktionen, die zu Heteroarylgruppen führen; Arylmetallierungen und Transmetallierungen und Reaktionen der darauf folgenden Aryl-Metall-Spezies mit einem Elektrophilen, wie einem sauren Chlorid oder Weinrebamid; Amidierungen; Veresterungen; nukleophile Substitutionsreaktionen, Alkylierungen; Acylierungen; Sulphonamidbildung; Chlorosulfonylierungen; Ester und verwandte Hydrolysen, und ähnliche. Beispiel 1: Allgemeine Prozedur zur Herstellung von N-Aryl-Benzensulfonamiden
    Figure 00200001
  • Eine Lösung eines Arylsulfonylchlorids (0.5 mmol), gelöst in kaltem Pyridin wurde zu dem gewünschten Anilin (0.5 mmol), gelöst in Pyridin und in einem Eiswasserbad gekühlt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vorsichtigem Schütteln für 16 h auf 60°C erhitzt. Die Evaporation des Lösungsmittels mit Standardaufarbeitung, gefolgt von entweder Flash-Chromatographie oder Reverse-Phase HPLC, ergab die korrespondierenden N-Aryl-Benzensulfonamide. Beispiel 2: Allgemeine Prozedur für die Synthese von (2-Aminophenyl)-Pyridiinylmethanonen
    Figure 00210001
  • Zu 12.5 mL 1 M BCl3 (12 mmol, 1.2 eq.) in Methylenchlorid bei 0°C gerührt, wurde eine Lösung des gewünschten Haloanilins (10 mmol, 1.0 eq.) in 15 mL TCE tropfenweise über 20 Minuten hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde das gewünschte Cyanopyridin (11 mmol, 1.1 eq.) hinzugegeben, gefolgt von AcCl3 (15 mmol, 1.5 eq.). Die Reaktion wurde auf RT gebracht, für eine Stunde gerührt und dann auf 80-90°C erhitzt, bis das gesamte DCM wegdestilliert war. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 160°C für 4 Stunden refluxiert, auf RT abgekühlt und über Nacht gerührt. 10 mL 3 M HCl wurden vorsichtig hinzugegeben und die Mischung wurde bei 120°C für 2-3 Stunden refluxiert, während der Reaktionsfortschritt mittels IC/MS überwacht wurde. Die krude Mischung wurde mit DCM (2 × 50 mL) extrahiert, die wässrige Schicht beiseite gelegt und die organische Schicht mit 50 mL 1 M HCl (aq.) zurückextrahiert. Alle wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit 3 M NaOH (aq.) auf pH 12 gebracht und mit DCM extrahiert (4 × 50 mL). Die DCM-Schicht wurde auf Na2SO4 getrocknet, filtriert und mittels Rotationsevaporation aufkonzentriert. Das krude Produkt wurde großzügig mit Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet und wenn nötig weiter mittels konventioneller Techniken, wie Säulenchromatographie, aufgereinigt. Beispiel 3: Allgemeine Prozedur für die Synthese von Sulfonamid-Pyridin-N-Oxiden
    Figure 00220001
  • Das gewünschte N-Arylbenzensulfonamide (250 μmol) wurde in 2 ml DCM gelöst und m-CPBA (1.0-1.5 eq) wurde dann hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei RT geschüttelt und mittels IC-MS überwacht. Zusätzlich wurde m-CPBA wie benötigt in Aliquots zugegeben, bis die Reaktion vollständig war. In den meisten Fällen benötigte die Reaktion eine Reaktionszeit von 15-24 h. Die Standardaufbereitung führte zur Isolation von Rohprodukten, die mittels Säulenchromatographie aufgereinigt wurden. Beispiel 4: Synthese von (2-Amino-5-chlorophenyl)-pyridin-4-yl-methanon
    Figure 00220002
  • Eine Lösung von 4-Chloroanilin (2.0 g, 16 mmol) in 30 mL TCE wurde tropfenweise zu einer Lösung von BCl3 (1 M in DCM) mit Eisbad-Kühlung über eine Dauer von 15 min hinzugegeben (24 ml, 24 mmol) und die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für weitere 10 min gerührt. 4-Cyanopyridin (2.0 g, 19 mmol) und AlCl3 (3.0g, 22 mmol) wurden mit Eiswasser-Kühlung hinzugegeben. Es wurde der Lösung erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde für 30 min gerührt. Die resultierende Lösung wurde bei 160°C für 4h refluxiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 30 mL 3 N HCl behandelt und die Lösung wurde mit 6N NaOH auf einen pH von 12 eingestellt und dann mit Wasser und DCM verdünnt. Die resultierenden zwei Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde dreimal mit DCM extrahiert und organischen Schichten wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der resultierende Feststoff mit Ether gewaschen, um (2-Amino-5-chlorophenyl)-pyridin-4-yl-methanon zu erhalten (2.8g, 75%). Beispiel 5: Synthese von 4-tert-Butyl-N-(4-chloro-2-(pyridin-4-carbonyl)-phenyl]-benzensulfonamid
    Figure 00230001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der allgemeinen Prozedur für die Synthese von N-Aryl-benzensulfonamiden, die zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 116mg von (2-Amino-5-chlorophenyl)-pyridin-4-yl-methanon und 116 mg von 4-tert-Butylbenzensulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.2 (s, 9H), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz). 7.44 (m, 3H), 7.66 (d, 2H, J = 8.4), 7.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 6.4), 8.88 d, 2H, J = 6.0 Hz), 10.51 (s, 1H). M/S: m/z 429.9 (M+ + 1) Beispiel 6: Synthese von 4-tert-Butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridin-4-carbonyi)-phenyl]-Benzensulfonamid
    Figure 00240001
  • 4-tert-Butyl-N-[4-chloro-2-(pyridin-4-carbonyl)-phenyl]-Benzensulfonamid (107 mg, 0.25 mmol) wurde in 4 ml DCM gelöst und m-Chloroperoxybenzoesäure (0.26 mmol) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16h gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer verdampft und das Produkt wurde mittels reverser Phase HPLC aufgereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 9H), 7.32-7.4 (m, 5H), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8, Hz, 2.4 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 9.60 (s, 1H). MS: m/z 445.9 (M+ + 1).
  • Messung der Wirksamkeit von CCR9-Modulatoren
  • In vitro-Assays
  • Eine Vielzahl von Assays, einschließlich Signalisierungs-Assays, Migrations-Assays und andere Assays der Zellantwort, kann verwendet werden, um die hierein bereitgestellten Verbindungen zu bewerten. CCR9-Rezeptor-Signalisierungs-Assays können verwendet werden, um die Fähigkeit einer Verbindung, wie einem potentiellen CCR9-Antagonisten, zu messen, die CCR9-Liganden (z. B. TECK) induzierte Signalisierung zu blocken. Ein Migrations-Assay kann verwendet werden, um die Fähigkeit einer interessierenden Verbindung, wie einem möglichen CCR9-Antagonisten, zu messen, die CCR9-vermittelte Zellmigration in vitro zu blockieren. Von Letzterem glaubt man, dass dieses der Chemokin-induzierte Migration in vivo gleicht.
  • In einem geeigneten Assay wird ein CCR9-Protein (entweder isoliert, oder rekombinant) verwendet, das wenigstens eine Eigenschaft, Aktivität oder ein funktionelles Charakteristikum eines CCR9-Proteins eines Säugetiers hat. Die Eigenschaft kann eine Bindungseigenschaft (an, zum Beispiel, einen Liganden oder Inhibitor), eine Signalisierungs-Aktivität (z. B. die Aktivierung des Säugetier-G-Proteins, die Induktion einer schnellen und transienten Erhöhung in der Konzentration an cytosolisch freiem Calcium [Ca++]), eine zelluläre Antwortfunktion (z. B. Stimulation der Chemotaxis oder die Freisetzung von inflammatorischen Botenstoffen durch Leukozyten) und ähnliches sein.
  • Der Assay kann ein zellbasierter Assay sein, der Zellen verwendet, die stabil oder transient mit einem Vektor oder einer Expressionskassette transfiziert sind, der/die die Nukleinsäuresequenz enthält, die für den CCR9-Rezeptor kodiert. Diese Zellen werden unter angemessenen Bedingungen für die Expression des Rezeptors gehalten und mit einem putativen Agens unter Bedingungen kontaktiert, die angemessen sind, damit ein Binden auftreten kann. Das Binden kann unter Verwendung von Standardtechniken detektiert werden. Zum Beispiel kann das Ausmaß der Bindung relativ zu einer geeigneten Kontrolle (zum Beispiel relativ zum Hintergrund in der Abwesenheit eines putativen Agens, oder relativ zu einem bekannten Liganden) bestimmt werden. Optional kann eine zelluläre Fraktion, wie eine Membranfraktion, die den Rezeptor enthält, anstelle von ganzen Zellen verwendet werden.
  • Die Detektion des Bindens oder die Komplexbildung kann direkt oder indirekt detektiert werden. Zum Beispiel kann das putative Agens mit einer geeigneten Markierung (z. B. einer fluoreszierenden Markierung, einer chemilumineszenten Markierung, einer Isotopenmarkierung, einer Enzymmarkierung und ähnlichem) markiert werden und die Bindung kann durch die Detektion der Markierung bestimmt werden. Spezifisches und/oder kompetitives Binden kann mittels Kompetitions- oder Verdrängungsstudien unter Verwendung eines unmarkierten Agens oder eines Liganden (z. B. TECK) als Kompetitor, bestimmt werden.
  • Bindungs-Inhibierungs-Assays können verwendet werden, um die vorliegenden Verbindungen zu bewerten. In diesen Assays werden die Verbindungen als Inhibitoren der Ligandenbindung unter Verwendung von, z. B. TECK, bewertet. In dieser Ausführungsform wird der CCR9-Rezeptor mit einem Liganden, wie TECK, kontaktiert und eine Messung der Ligandenbindung wird durchgeführt. Der Rezeptor wird dann mit einem Testagens in der Gegenwart eines Liganden (z. B. TECK) kontaktiert und eine zweite Messung des Bindens wird durchgeführt. Eine Erniedrigung des Ausmaßes der Ligandenbindung deutet auf eine Inhibition der Bindung durch das Testagens hin. Der Bindungs-Inhibierungs-Assay kann unter Verwendung von ganzen Zellen, die CCR9 exprimieren, oder einer Membranfraktion von Zellen durchgeführt werden, die CCR9 exprimieren.
  • Das Binden eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors durch, zum Beispiel, einen Agonisten, kann in einem Signalisierungsereignis durch den Rezeptor resultieren. Dementsprechend können Signalisierungs-Assays auch verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bewerten und eine Induktion der Signalisierungs-Funktion durch ein Agens kann unter Verwendung jeglichen geeigneten Verfahrens überwacht werden. Zum Beispiel können die G-Protein-Aktivität, wie die Hydrolyse von GTP zu GDP, oder spätere Signalisierungsereignisse, die durch ein Rezeptorbinden ausgelöst werden, mittels bekannter Verfahren überwacht werden (siehe zum Beispiel PCT/US97/15915 ; Neote, et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993) und Dahinden, et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)).
  • Chemotaxis-Assays können ebenfalls verwendet werden, um die Rezeptorfunktion zu bestimmen und die hierin bereitgestellten Verbindungen zu bewerten. Diese Assays basieren auf der funktionellen in vitro oder in vivo Migration von Zelle, die durch ein Agens induziert wird, und kann verwendet werden, um das Binden und/oder den Effekt von Liganden, Inhibitoren oder Agonisten auf Chemotaxis zu bestimmen. Eine Vielfalt von Chemotaxis-Assays sind in der Technik bekannt und jeglicher geeignete Assay kann verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bewerten. Beispiel für geeignete Assays schließen die in PCT/US97/15915 ; Springer, et al., WO 94/20142 ; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625-677 (1988); und Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991)) beschriebenen ein.
  • Calcium-Signalisierungs-Assays messen die Calciumkonzentration über die Zeit, vorzugsweise vor und nach der Rezeptorbindung. Diese Assays können verwendet werden, um die der Rezeptorbindung (oder Fehlen desselben) folgende Bildung eines Rezeptor-Signalisierungs-Mittlers, Ca++, zu quantifizieren. Diese Assays sind nützlich bei der Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, wie jener der vorliegenden Erfindung, die Bildung des Rezeptor-Signalisierungs-Mittlers durch Binden an einen interessierenden Rezeptor zu erzeugen. Diese Assays sind ebenfalls nützlich bei der Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, wie jener der vorliegenden Erfindung, die Bildung des Rezeptor-Signalisierungs-Mittlers durch Störung der Bindung zwischen einem interessierenden Rezeptor und einem Liganden zu verhindern.
  • Bei Calcium-Signalisierungs-Assays, die verwendet werden, um die Fähigkeit einer Verbindung zu bestimmen, die Bindung zwischen CCR9 und einem bekannten CCR9-Liganden zu stören, werden CCR9-exprimierenden Zellen (wie T-Zelllinien MOLT-4 Zellen) zunächst mit einer interessierenden Verbindung, wie einem potentiellen CCR9 Antagonisten, bei ansteigenden Konzentrationen inkubiert. Die Zellzahl kann von 105 bis 5 × 105 Zellen pro Well in einer 96-well Mikrotiterplatte betragen. Die Konzentration der getesteten Verbindung kann von 0 bis 10 μM reichen. Nach einer Dauer der Inkubation (die von 5 bis 60 Minuten andauern kann), werden die behandelten Zellen in einem Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) (erhältlich von Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) gemäß den Anweisungen des Herstellers platziert. Das FLIPR-System ist dem Fachmann als ein Standardverfahren zur Durchführung von Assays wohlbekannt. Die Zellen werden dann mit einer angemessenen Menge des CCR9-Liganden TECK (z. B. 5-100 nM Endkonzentration) stimuliert und das Signal der intrazellulären Calciumzunahme (auch Calciumflux genannt) wird aufgezeichnet. Die Wirksamkeit einer Verbindung als ein Inhibitor des Bindens zwischen CCR9 und dem Liganden, kann als ein IC50 (die Konzentration, die gebraucht wird, um 50% Inhibition in der Signalislerung zu verursachen) oder IC90 (90% Inhibition) berechnet werden.
  • In vitro Zellmigrations-Assays können unter Verwendung der Mikrokammer mit 96 Vertiefungen (genannt ChemoTXTM) durchgeführt werden (sind aber nicht auf dieses Format beschränkt). Das ChemoTX System ist dem Fachmann als eine Art von chemotaktischem/Zellmigrations- Instrument bekannt. Bei diesem Assay werden CCR9-exprimierende Zellen (wie MOLT-4) zunächst mit einer interessierenden Verbindung, wie einem möglichen CCR9-Antagonisten, bei ansteigenden Konzentrationen inkubiert. Typischerweise werden fünfzigtausend Zellen pro Vertiefung verwendet, aber die Menge kann von 103-106 Zellen pro Vertiefung reichen. Der CCR9-Ligand TECK, typischerweise bei 50 nM (kann jedoch von 5-100 nM reichen) wird in der unteren Kammer platziert und die Migrationsvorrichtung wird zusammengesetzt. Zwanzig Mikroliter der mit der Testverbindung behandelten Zellen werden dann auf der Membran platziert. Es wird der Migration erlaubt, bei 37° C für eine Zeitdauer, typischerweise 2,5 Stunden, stattzufinden. Zum Ende der Inkubation wird dann die Anzahl der Zellen quantifiziert, die über die Membran in die untere Kammer gewandert ist. Die Wirksamkeit einer Verbindung als Inhibitor der CCR9-vermittelten Zellmigration wird als ein IC50 (die Konzentration, die gebraucht wird, um die Zellmigration um 50% zu verringern) oder IC90 (90% Inhibition) berechnet.
  • In vivo Wirksamkeits-Modelle für humane IBD
  • Die T-Zell Infiltration in den Dünn- und Dickdarm wurde mit der Pathogenese von humanen inflammatorischen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht, die Zöliakie, Morbus Crohn und ulcerative Colitis einschließen. Es wird angenommen, dass das Blockieren der Hinleitung von relevanten T-Zellpopulationen in den Darm ein wirkungsvoller Ansatz ist, um humanes IBD zu behandeln. CCR9 wird auf zum Darm wandernden T-Zellen im peripheren Blut exprimiert und ist bei Patienten mit Dünndarmentzündung, wie Morbus Crohn und Zöliakie erhöht. Der CCR9-Ligand TECK wird im Dünndarm exprimiert. Daher wird davon ausgegangen, dass dieses Ligand-Rezeptor-Paar eine Rolle bei der Entwicklung von IBD spielt, durch die Vermittlung der Migration von T-Zellen in den Darm. Verschiedene Tiermodelle existieren und können zur Auswertung von interessierenden Verbindungen, wie potentielle CCR9-Antagonisten, auf eine Fähigkeit zur Beeinflussung solch einer T-Zell Migration und/oder solch eines Zustands oder einer Krankheit hin verwendet werden, was Wirksamkeitsvorhersagen von Antagonisten in Menschen erlauben könnte.
  • Tiermodelle mit einer Pathologie ähnlich der humanen ulcerativen Colitis
  • Ein murines Modell, das von Panwala und Mitarbeitern (Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1988)) beschrieben wurde, involviert die genetischen Deletion des murinen Multi-Drug Resistenzgens (MDR). MDR Knockout Mäuse (MDR-/-) sind anfällig für die Entwicklung einer schweren, spontanen Darmentzündung, wenn sie unter spezifischen pathogenfreien Einrichtungsbedingungen gehalten werden. Die in MDR-/- Mäusen beobachtete Darmentzündung hat eine Pathologie, die ähnlich ist zu der der humanen inflammatorischen Darmerkrankung (IBD) und wird durch Th1-Typ T-Zell-Infiltration in die Lamina propria des Dickdarms definiert.
  • Ein weiteres murines Modell wurde von Davidson et al., J Exp Med., 184(1):241-51(1986) beschrieben. In diesem Modell wurde das murine IL-10 Gen deletiert und die Maus defizient für die Produktion von Interleukin 10 (IL-10-/-) gemacht. Diese Mäuse entwickeln eine chronische inflammatorische Darmerkrankung (IBD), die im Dickdarm vorherrscht und histopathologische Merkmale mit humaner IBD teilt.
  • Ein weiteres murines Modell für IBD wurde von Powrie et al., Int Immunol., 5(11):1461-71 (1993) beschrieben, worin eine Untergruppe von CD4+ T-Zellen (genannt CD45RB(high)) aus immunokompetenten Mäusen aufgereinigt und adoptiv in immunodefiziente Mäuse (wie C.B-17 scid Mäuse) transferiert werden. Das mit der CD45RBhighCD4+ T-Zellpopulation wiederhergestellte Tier entwickelte eine letale, zehrende Krankheit mit heftigen mononuklearen Zellinfiltrationen in den Dickdarm, pathologisch ähnlich zu humanem IBD.
  • Murine Modelle mit einer Pathologie, die ähnlich zu humanem Morbus Crohn ist Das TNF ARE(-/-) Modell. Die Rolle von TNF bei Morbus Crohn bei Menschen wurde kürzlich durch den Erfolg der Behandlung mit anti-TNF-alpha Antikörper durch Targan et al., N Engl J Med., 337(15):1029-35 (1997) demonstriert. Mäuse mit einer aberranter Produktion von TNF-alpha wegen genetischer Veränderung im TNF Gen (ARE-/-) entwickeln Morbus Crohn inflammatorische Darmerkrankungen (siehe Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)).
  • Das SAMP/yit Modell. Dieses Modell wurde von Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6):695-702 (2001) beschrieben. Der Mausstamm SAMP/Yit entwickelt spontan eine chronische Entzündung, die im terminalen Ileum lokalisiert ist. Die resultierende Ileitis ist durch eine massive Infiltration von aktivierten T-Lymphozyten in die Lamina propria charakterisiert und zeigt eine bemerkenswerte Ähnlichkeit zum humanen Morbus Crohn.
  • Beispiel 7. Dieses Beispiel illustriert die Aktivität, die mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung assoziiert ist.
  • Materialien und Methoden (in vitro Assays)
  • Reagenzien und Zellen
  • Ein konventioneller Migrations-Assay wurde verwendet, um die Wirksamkeit von potentiellen Rezeptor-Antagonisten für das Blockieren der durch CCR9 vermittelten Migration zu bestimmen. Dieser Assay wurde routinemäßig unter Verwendung des ChemoTX® Mikrokammersystems mit einer Polycarbonatmembran mit 5 μm Porengröße durchgeführt. Um einen solchen Assay zu beginnen, wurden MOLT-4 Zellen durch Zentrifugation von Zeltsuspensionen bei 1000 RPM in einer GS-6R Beckman Zentrifuge geerntet. Das Zellpellet wurde in Chemotaxispuffer (HBSS mit 0.1% BSA) mit 5 × 106 Zellen/mL resuspendiert. Die Testverbindungen bei den gewünschten Konzentrationen wurden mittels serieller Verdünnungen aus 10 mM Stammlösungen in Chemotaxispuffer hergestellt. Ein gleiches Volumen von Zellen und Verbindungen wurde gemischt und bei Raumtemperatur für 15 Minuten inkubiert. Anschließend wurden 20 μl der Mischung auf die poröse Membran der Migrations-Mikrokammer transferiert, wobei 29 μl des 50 nM Chemokins TECK- Proteins in der unteren Kammer platziert wurden. Nach einer 150-minütigen Inkubation bei 37° C, innerhalb derer die Zellen gegen den Chemokingradienten migrierten, wurde der Assay durch Entfernung der Zelltropfen auf dem Filter beendet. Um die über die Membran migrierten Zellen zu quantifizieren, wurden 5 μl einer 7 X CyQUANT® Lösung zu jedem Well in der unteren Kammer hinzugegeben, und das Fluoreszenzsignal in einem Spectrafluor Plus Fluoreszenzplattenlesegerät (TECAN, Durham, NC) gemessen. Der Grad der Inhibition wurde durch Vergleichen der Migrationssignale zwischen den mit Verbindung behandelten und unbehandelten Zellen bestimmt. Eine IC50-Berechnung wurde weiterhin durch nicht-lineare Quadratregressionsanalyse unter Verwendung von Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego) durchgeführt.
  • RAM-Assay
  • Das primäre Screening zur Identifikation von CCR9-Antagonisten wurde unter Verwendung des RAM-Assays ( WO 02101350 ) durchgeführt, der potentielle Treffer über ihre Fähigkeit detektiert, Zellmigration unter inhibitorischer TECK-Konzentration zu aktivieren. Um einen solchen Assay zu beginnen, wurden MOLT-4 Zellen durch Zentrifugation von Zellsuspensionen bei 1000 UPM in einer GS-6R Beckman Zentrifuge geerntet. Das Zellpellet wurde in Chemotaxispuffer (HBSS mit 0.1% BSA) mit 5 × 106 Zellen/mL resuspendiert. Fünfundzwanzig Mikroliter der Zellen wurden mit einem gleichen Volumen einer Testverbindung gemischt, die auf 20 μM im selben Puffer verdünnt war. Zwanzig Mikroliter der Mischung wurden auf den Filter in der oberen Chemotaxiskammer transferiert, wobei 29 μl des 500 nM Chemokins TECK-Proteins in der unteren Kammer platziert wurden. Nach einer 150-minütigen Inkubation bei 37° C, innerhalb derer die Zellen gegen den Chemokingradienten migrierten, wurde der Assay durch Entfernung der Zelltropfen auf dem Filter beendet. Um die über die Membran migrierten Zellen zu quantifizieren, wurden 5 μl einer 7 X CyQUANT® Lösung zu jedem Well in der unteren Kammer hinzugegeben, und das Fluoreszenzsignal in einem Spectrafluor Plus Fluoreszenzplattenlesegerät (TECAN, Durham, NC) gemessen.
  • Zur Auswahl potentieller Treffer wurde das Level der Migrationsaktivierung als ein RAM Index – das Verhältnis zwischen dem Signal einer bestimmten Vertiefung und dem Mediansignal der gesamten Platte – berechnet. Verbindungen mit einem RAM Index von mehr als 1.8 wurden als RAM-Positive angesehen und wurden für IC50 Bestimmungen in konventionellen funktionellen Assays ausgewählt.
  • Calciumflux-Assay
  • Der Calciumflux-Assay misst eine einer Ligand-induzierten Rezeptoraktivierung folgende Zunahme an intrazellulärem Calcium. Bei dem Screening der CCR9-Antagonisten wurde er als ein sekundärer Assays verwendet, der auf einer FLIPR® Maschine (Molecular Devices, Mountain View, CA) durchgeführt wurde. Um einen Assay zu beginnen, wurden MOLT-4 Zellen durch Zentrifugation von Zellsuspensionen geerntet und mit 1.5 × 106 Zellen/mL in HBSS (mit 1% fetalem Kälberserum) resuspendiert. Die Zellen wurden dann mit einem Caliumindikatorfarbstoff Fluo-4 AM für 45 Minuten bei 37°C unter vorsichtigem Schütteln markiert. Nach der Inkubation wurden die Zellen pelletiert, einmal mit HBSS gewaschen und im gleichen Puffer bei einer Dichte von 1.6 × 106 Zellen/mL resuspendiert. Einhundert Mikroliter der markierten Zellen wurden mit 10 μl der Testverbindung bei angemessenen Konzentrationen auf einer Assayplatte gemischt. Das Chemokinprotein TECK wurde mit einer Endkonzentration von 25 nM zugegeben, um den Rezeptor zu aktivieren. Der Grad der Inhibition wurde durch Vergleichen der Calciumsignale zwischen mit Verbindung behandelten und unbehandelten Zellen bestimmt. IC50-Berechnungen wurden weiterhin mittels nicht-linearer Quadratregressionsanalyse unter Verwendung von Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA9 durchgeführt.
  • Entdeckung von CCR9-Antagonisten
  • Die Entdeckung von CCR9-Antagonisten wurde in zwei Schritten durchgeführt: Erstens wurde ein RAM-Assay verwendet, um eine Verbindungsbibliothek auf eine Hochdurchsatzweise zu screenen. Der Assay detektierte Verbindungen anhand ihrer Fähigkeit, ein positives Migrationssignal unter RAM Bedingungen zu verursachen. Zweitens wurden RAM-positive Verbindungen getestet, um deren IC50s unter Verwendung von konventionellen Migrations- und Calciumflux-Assays zu bestimmen.
  • Zum Beispiel zeigten in einem Screening von ungefähr 100,000 Verbindungen 2000 individuelle Wells, die ungefähr 2% der gesamten Verbindungen repräsentierten, einen RAM Index von mehr als 1.8. Diese Verbindungen wurden als Beste herausgepickt und mittels eines RAM-Assays in doppelten Wells erneut getestet. Eine Gesamtzahl von 270 Verbindungen, oder 0.27% der Bibliothek wurden als RAM-Positive bestätigt.
  • Da ein RAM-positives Signal lediglich das Vorhandensein eines Rezeptorantagonisten anzeigt und nicht, wie stark dieser die Rezeptorfunktion blockiert, wurden die RAM-positiven Verbindungen weiterhin auf ihre Wirksamkeit in Calciumflux-Assays unter Verwendung von MOLT-4 Zellen getestet. IC50-Bestimmungen für diese Untergruppe zeigte einige Verbindungen mit IC50's, die weniger als 1 μM waren und die keine anderen untersuchten Chemokinrezeptoren bei signifikanten Leveln inhibierten.
  • In vivo Wirksamkeitsstudien
  • Die MDR1a-knockout Mäuse, denen das P-Glycoproteingen fehlt, entwickeln unter spezifischen pathogenfreien Bedingungen spontan eine Colitis. Die Pathologie in diesen Tieren wurde als Th1-Typ T-Zell-vermittelte Entzündung charakterisiert, ähnlich zu ulcerativer Colitis in Menschen. Die Krankheit beginnt normalerweise 8-10 Wochen nach der Geburt. Das Alter, in dem die Erkrankung zu Tage tritt und die schlussendlichen Penetrationslevel variieren jedoch häufig beträchtlich zwischen unterschiedlichen Tieranstalten.
  • In einer Studie, die die MDR1a-knockout Mäuse verwendete, wurde der unten gezeigte CCR9-Antagonist
    Figure 00320001
    durch prophylaktische Verabreichung auf seine Fähigkeit hin ausgewertet, den Einbruch der Erkrankung zu verzögern. Weiblichen Mäusen (n=34) wurde über 14 aufeinander folgende Wochen, beginnend mit einem Alter von 10 Wochen, zweimal am Tag eine Dosierung von 50 mg/kg durch subcutane Injektionen verabreicht. Die Studie zeigte, dass die Verbindung den IBD-assoziierten Wachstumsrückgang verhinderte. Weiterhin war auch die Anzahl der Mäuse, die Diarrhö entwickelte niedriger bei den Mäusen, die mit der Verbindung behandelt wurden (17%) verglichen mit den Mäusen, die lediglich Trägerstoff erhielten (24%) (1).
  • Die Aktivität wird wie folgt für jeden einzelnen oder beide des Chemotaxis- und/oder des Calciummobilisierungs-Assays, wie oben beschrieben, zur Verfügung gestellt: + 1000 nM < IC50 < 10000 nM; ++, 100 nM < IC50 < 1000 nM; und +++, IC50 < 100 nM.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung besitzt eine Aktivität in jedem einzelnen oder beiden der Chemotaxis- und Calciummobilisierungs-Assays, mit einem IC50 < 100 nM (+++).

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00340001
    oder ein Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) ein Aluminium-, Ammonium-, Kalzium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, manganhaltiges, Mangan-, Kalium-, Natrium- oder Zink-Salz ist.
  3. Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert.
  4. Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines CCR9-vermittelten Zustandes oder Krankheit, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge dieser Verbindung oder eines Salzes davon an ein Subject.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die CCR9-vermittelte Krankheit oder der Zustand ein inflammatorischer Zustand ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die CCR9-vermittelte Krankheit oder der Zustand eine immunregulatorische Störung ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei der CCR9-vermittelte Zustand oder die Krankheit eine inflammatorische Darmerkrankung ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, wobei der CCR9-vermittelte Zustand oder die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer allergischen Krankheit, Psoriasis, atopische Dermatitis, Asthma, fibrotische Krankheiten und Transplantatabstoßung.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, wobei der CCR9-vermittelte Zustand oder die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus immunvermittelten Nahrungsmittelallergien und Autoimmunkrankheiten.
  10. Verbindung nach Anspruch 4, wobei der CCR9-vermittelte Zustand oder die Krankheit eine Bauchhöhlenkrankheit oder rheumatoide Arthritis ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die CCR9-vermittelte Krankheit oder der Zustand eine Leukämie oder ein fester Tumor ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die CCR9-vermittelte Krankheit oder der Zustand Thymoma oder ein Thymuskarzinom ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die CCR9-vermittelte Krankheit oder der Zustand eine akute lymphozytere Leukämie ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verabreichung oral, parenteral, rektal, transdermal, sublingual, nasal oder topisch erfolgt.
  15. Verbindung nach Anspruch 4, weiterhin umfassend die Verabreichung eines anti-inflammatorischen oder eines Analgetika-Agenz.
  16. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 oder 2 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren wie in einem der Ansprüche 4 bis 15 definiert.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zum Modulieren der CCR9-Funktion in einer Zelle.
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