JP2006510724A - ビス−アリールスルホンアミド - Google Patents

Abstract

ケモカイン受容体の効力のある拮抗薬として作用する化合物を提供する。該化合物は一般にアリールスルホンアミド誘導体であり、ケモカイン受容体を介する疾患の治療のための医薬組成物、方法において、およびＣＣＲ９拮抗薬の同定のためのアッセイのコントロールとして有用である。

Description

関連する出願
[0001]本出願は２００２年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６０/４２７，６７０号に対する優先権を主張する。当該優先権出願の開示をその全内容において当明細書に参照として援用する。

発明の背景
[0002]本発明は、様々なケモカインの受容体に対する、例えばＴＥＣＫのＣＣＲ９受容体に対する、結合または機能を阻害する上で有効である化合物、それら化合物もしくは医薬的に受容可能なそれらの塩の１つまたはそれより多くを含有する医薬組成物を提供する。ＣＣＲ９受容体に関する拮抗薬または調節薬として、該化合物および組成物は炎症ならびに免疫障害の状態および疾患の治療における有用性を有する。

[0003]ケモカインは、広範囲の多様な細胞により放出され、様々なタイプの免疫系細胞、例えばマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引する、走化性サイトカインである（Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6: 865 873 (1994)および Murphy, Rev. Immun., 12: 593-633 (1994)にまとめられている）。走化性を刺激することに加えて、白血球の活性化に伴う細胞の形の変化、細胞内のフリーのカルシウムイオン（［Ｃａ^２＋］）濃度の一時的な増加、（分泌）顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生理活性脂質（例えばロイコトリエン）の形成および呼吸バーストを含むその他の変化が、応答細胞においてケモカインにより選択的に誘発され得る。このようにケモカインは、炎症を仲介する物質の放出、感染部位または炎症部位への走化性および血管外遊走の原因となる、炎症応答の早期の引き金となる。

[0004]Ｔリンパ球（Ｔ細胞）の小腸および大腸内への浸潤は、セリアック病、食物アレルギー、慢性関節リウマチ、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連づけられていた。関連するＴ細胞集団の腸への輸送を阻止することで、ヒトのＩＢＤを治療するための有効なアプローチを導くことができる。さらに最近、ケモカイン受容体９（ＣＣＲ９）が、末梢血中に腸管ホーミングＴ細胞上で発現し、小腸の炎症、例えばクローン病およびセリアック病の患者において増加していることが注目された。今日までに同定された唯一のＣＣＲ９リガンドであるＴＥＣＫ（胸腺で発現されるケモカイン）が小腸で発現され、このリガンドと受容体とのペアがＩＢＤ発症の中枢的役割を担っていると現在考えられている。特にこのペアは疾患の原因となるＴ細胞の腸への遊走を仲介する。例えばZaballos, et al., J. Immunol., 162(10): 5671-5675 (1999); Kunkel, et al., J. Exp. Med. 192(5): 761-768 (2000); Papadakis, et al., J. Immunol., 165(9): 5069-5076 (2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2): 246-254 (2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1): 135-141 (2002); Wurbel, et al., Blood, 98(9): 2626-2632 (2001); およびUehara, et al., J.Immunol, 168(6): 2811-2819 (2002)を参照のこと。

[0005]ケモカイン受容体の機能を調節する化合物は、ケモカイン受容体活性化と関連する炎症ならびにその他の状態及び疾患の治療のための治療剤として魅力的である。

発明の簡単な概要
[0006]本発明は、ケモカイン活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に受容可能なそれらの塩、組成物、ならびに方法に向けられる。本明細書に記載する化合物およびそれらの塩、組成物、ならびに方法は、ＣＣＲ９ケモカイン活性を調節するのに特に有用である。

[0007]１つの態様において本発明の調節薬は式（Ｉ）：

の化合物である。式中Ｘ、ＹおよびＺは以下に定義するものとする。これらの化合物の塩もまた本発明の範疇に含まれる。
[0008]もう１つの側面において本発明は、ケモカイン活性を調節する上で有用な組成物を提供する。１つの態様において本発明による組成物は、本発明による調節薬および医薬的に受容可能な担体または賦形剤を包含する。

[0009]なおもう１つの側面において本発明は、本発明による調節薬または組成物の治療有効量を、細胞と接触させることを包含する、細胞におけるケモカイン機能を調節する方法を提供する。

[0010]まだもう１つの側面において本発明は、本発明による調節薬または組成物の安全で有効な量を被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療するための方法を提供する。

[0011]本明細書に提供した化合物に加えて本発明はさらに、ＣＣＲ９のシグナリング活性に伴う疾患を１次的に治療するための、１つまたはそれより多くのこれらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに治療法におけるこれらの化合物の使用のための方法を提供する。

発明の詳細な説明
（一般）
[0013]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にＣＣＲ９の機能の調節に有用な化合物およびそれらの塩、組成物ならびに方法に向けられる。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてそれらの様々な形で使用する場合、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ９受容体に伴う活性の拮抗作用、作動作用、部分的拮抗作用、逆の作動作用、および/または部分的作動作用を包括的に含むことを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のＣＣＲ９、例えばヒトＣＣＲ９タンパク質の少なくとも１つの機能または特性を調節する化合物である。ＣＣＲ９の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（例えばリガンドの結合または作動薬の結合）、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルのフリーのカルシウム濃度の急速および一時的な増加の誘導）、および/または細胞応答アッセイ（例えば白血球による走化性、エキソサイトーシスまたは炎症仲介物質の放出の刺激）において、示すことができる。
（略語および定義）
[0014]本発明の化合物、組成物、方法および過程について記載する場合、他に指摘がなければ以下の用語は以下の意味を有する。

[0015]本発明の化合物、組成物、方法および過程について記載する場合、他に指摘がなければ以下の用語は以下の意味を有する。
[0016]“アルキル”はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、指定された炭素原子の数を有する（すなわちＣ_１−８は１から８個の炭素原子を意味する）、直鎖、環式もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせとしてもよい炭化水素基をいう。アルキル基の例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル等を含む。置換されたアルキルの例としてハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル等を含む。

[0017]“シクロアルキル”は、指定された数の環を構成する原子（例えばＣ_３−６シクロアルキル）を有し、完全に飽和されているかまたは環の頂点間に１つのみの二重結合を有する炭化水素環をいう。“シクロアルキル”はまた、二環式および多環式の炭化水素環、例えばビシクロ［２，２，１］ヘプタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン等をいうことも意味する。

[0018]“アルキレン”はそれ自体でまたは別の置換基の一部として、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−に例示されるように、アルカンから誘導された２価ラジカルを意味する。典型的には８またはそれより少ない炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基が、本発明においては好ましい。

[0019]“アルケニル”は、直鎖、環式もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせとしてもよい不飽和炭化水素基をいう。２−８個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は１、２または３個の炭素―炭素二重結合を含有してもよい。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニル等を含む。

[0020]“アルコキシ”および“アルキルチオ”（またはチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子またはイオウ原子を各々介して分子の残り部分を結合したアルキル基をいう。アルコキシおよびチオアルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシ、チオメトキシ等を含む。

[0021]“アルキニル”は、直鎖、環式もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせとしてもよい不飽和炭化水素基をいう。２−８個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は１、２または３つの炭素―炭素三重結合を含有してよい。アルキニル基の例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニル等を含む。

[0022]“アリール”は、単環または、共に融合するもしくは共有結合により連結する多環を有するポリ不飽和芳香族炭化水素基をいう。６−１０個の炭素原子を有するアリール基が好ましい。アリール基の例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニル等を含む。

[0023]“ハロ”または“ハロゲン”はそれ自体でまたは置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子をいう。加えて “ハロアルキル”は、モノハロアルキル基またはポリハロアルキル基、最も典型的には１−３個のハロゲン原子で置換さた基をいう。例として１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチル等を含む。

[0024]“ヘテロシクリル”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の非芳香族基をいう。“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基をいう。各ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、利用できるあらゆる環を構成する炭素原子またはヘテロ原子で結合することができる。各ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたはそれより多くの環を有していてもよい。複数の環が存在する場合、それらは共に融合するか、または共有結合により連結することができる。各ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５個のヘテロ原子）を含有していなければならない。好ましくはこれらの基は０−３個の窒素原子、０−１個のイオウ原子、および０−１個の酸素原子を含有する。飽和および不飽和のヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリジン等を含む。不飽和および芳香族のヘテロシクリル基の例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール；ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン等を含む。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は置換されないことも置換されることもできる。置換された基に関して、置換は炭素上またはヘテロ原子上でよい。例えば置換が＝Ｏである場合、得られる基はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはＮ−オキシド（−Ｎ（Ｏ）−）のいずれかを有してよい。

[0025]置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたアルキニルおよび置換されたシクロルキルに関する適切な置換基として、ｍ’をこのようなラジカルの炭素原子の総数とした場合、０から（２ｍ’＋１）までの範囲の数の−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−）および−ＮＯ_２を含む。

[0026]置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクリルに関する適切な置換基として、０から芳香環系上の結合可能な原子価(open valences)の総数までの範囲の数の、−ハロゲン、置換されていないまたは置換されたアルキル、置換されていないまたは置換されたアルケニル、置換されていないまたは置換されたアルキニル、置換されていないまたは置換されたシクロアルキル、−ＯＲ’、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’ Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”および−Ｎ_３を含む。

[0027]上で使用する場合Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたアリール、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたヘテロシクリルを含む様々な基をいう。好ましくはＲ’、Ｒ”およびＲ’”は独立して、水素、置換されていないＣ_１−８アルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないアリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、置換されていないＣ_１−８アルキル、置換されていないＣ_１−８アルコキシ、置換されていないＣ_１−８チオアルコキシの各基、または置換されていないアリール−Ｃ_１−４アルキル基から選択される様々な基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、これらは窒素原子と合わせて３、４、５、６または７員環を形成することができる（例えば−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む）。

[0028]あるいはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられてもよく、この場合ＴおよびＵは独立して−ＮＲ’−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、または単結合であり、ｑは０から２の整数である。あるいはアリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられてもよく、この場合ＡおよびＢは独立して、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１から３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つが、所望により二重結合に置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｔ−の置換基で置き換えられてもよく、この場合ｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、ハロゲンまたは置換されていないＣ_１−６アルキルから選択される。

[0029]“ヘテロ原子”は、酸素（Ｏ），窒素（Ｎ），イオウ（Ｓ）およびシリコン（Ｓｉ）を含むことを意味する。
[0030]“医薬的に受容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。

[0031]“医薬的に受容可能な塩”は患者、例えば哺乳類への投与に対して受容可能な塩（例えば与えられた投与計画に関して受容可能な哺乳類の安全性を有する塩）をいう。このような塩は、当明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基に依存して、医薬的に受容可能な無機塩基または有機塩基、および医薬的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導することができる。本発明の化合物が相対的に酸性の機能性を含有する場合、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで十分量の所望の塩基と、中性の形のこのような化合物を接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬的に受容可能な有機塩基から誘導される塩として、置換されたアミン、環式アミン、天然に生成されるアミン等を含む、第一級、第二級、第三級、および第四級のアミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の機能性を含有する場合、ニートまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで十分量の所望の酸と、中性の形のこのような化合物を接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に受容可能な酸から誘導される塩として、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の塩を含む。

[0032]アミノ酸の塩 例えばアルギネート（arginate）等、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩もまた含む（例えばBerg, S.M., et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、同化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させることのできる、塩基性および酸性双方の機能性を含有する。

[0033] 中性の形の化合物は、塩基または酸とこの塩を接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することにより再生成してもよい。該化合物の親化合物の形は、ある種の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度、において様々な塩の形とは異なるが、それ以外の点では本発明の目的に関して、これらの塩は該化合物の親化合物の形と均等である。

[0034]“その塩”は、酸の水素がカチオン、たとえば金属カチオンまたは有機カチオン等で置き換えられる時に形成される化合物をいう。好ましくは塩は医薬的に受容可能であるが、患者への投与を意図していない中間化合物の塩についてはこの必要はない。

[0035]塩の形に加えて、本発明はプロドラッグの形である化合物を提供する。当明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こし、本発明の化合物を提供する化合物である。加えてプロドラッグは、ex vivo の環境で化学的方法または生化学的方法により本発明の化合物に変換させることができる。例えばプロドラッグは、経皮パッチの貯蔵部分に適切な酵素または化学的試薬と共に設置した場合に、本発明の化合物に緩やかに変換させることができる。

[0036]“治療有効量”は、治療を必要とする患者に投与する場合に治療を達成するのに十分な量をいう。
[0037]“治療すること”または“治療”は当明細書で使用する場合、以下の項目：
[0038]疾患もしくは医学的状態の改善、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の除去もしくは緩解を起こすこと；
[0039]疾患もしくは医学的状態の抑制、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の発症の遅延または阻止；または
[0040]患者の疾患もしくは医学的状態の症状の軽減
を含む、患者、例えば哺乳類（特にヒトまたは愛玩動物）、の疾患または医学的状態（例えば細菌感染）を治療することまたは治療をいう。

[0041]本発明のある種の化合物は、溶媒和していない形、ならびに水和した形を含む溶媒和した形で存在することができる。一般に溶媒和した形および溶媒和していない形の双方とも、本発明の範疇に包括的に含むことを意図する。本発明のある種の化合物は、複数の結晶形またはアモルファスの形で（すなわち多型として）存在してもよい。一般にすべての物理的な形は、本発明の考慮する使用に関して均等であり、本発明の範疇であることを意図する。

[0042]本発明のある種の化合物は非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何学異性体および個々の異性体（例えば個々のエナンチオマー）はすべて、本発明の範疇に包括的に含むことを意図する。本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つまたはそれより多くの原子に、原子の同位体という天然にはない特性を含有してもよい。例えば該化合物は放射性同位体、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ）で放射能標識してもよい。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範疇に包括的に含むことを意図する。

（ＣＣＲ９活性を調節する化合物）
[0043]本発明はＣＣＲ９活性を調節する化合物を提供する。特に本発明は、特異的に抗炎症または免疫調節の活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物は、ケモカイン受容体機能を特異的に調節または阻害することにより、不適当なＴ細胞の輸送を妨げると考えられる。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド 例えばケモカインと相互作用する膜タンパク質の総体であり、リガンドに対する細胞応答、例えば走化作用、増加された細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する。したがってケモカイン受容体機能を調節する、例えばケモカイン受容体とリガンドとの相互作用を妨げることで、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、ケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節には、機能の誘導および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは化合物の特性、すなわち拮抗薬、または完全作動薬、部分作動薬もしくは反作動薬かに依存することになる。

[0044]特定の理論に拘束する意図はないが、当明細書で提供する化合物は、ケモカイン受容体および１つまたはそれより多くのコグネイトリガンド間の相互作用の妨害すると考えられる。特に該化合物はＣＣＲ９およびＣＣＲ９リガンド、例えばＴＥＣＫ、間の相互作用を妨げると考えられる。本発明の考慮する化合物は、当明細書に提供した例示化合物およびそれらの塩を含むが、これらに限定されない。

[0045]例えば本発明の化合物は強力なＣＣＲ９拮抗薬として作用するが、この拮抗作用の活性を、ＣＣＲ９の特徴的疾患状態の１つである、炎症に関する動物試験でさらに確認した。したがって当明細書に提供する化合物は、医薬的組成物、ＣＣＲ９を介した疾患の治療のための方法において、および競合性ＣＣＲ９拮抗薬の同定に関するアッセイのコントロールとして有用である。

（癌の治療としてのＣＣＲ９拮抗薬）
[0046]炎症性疾患に加えて、Ｔ細胞のコントロールされない増殖により引き起こされる癌は、ＣＣＲ９拮抗薬で治療してもよい。ある種のタイプの癌は、ケモカイン受容体ＣＣＲ９を発現するＴ細胞により引き起こされる。例えば胸腺腫および胸腺癌は、リンパ球の分化が起こる臓器である胸腺の組織中に癌細胞が見出される疾患である。胸腺細胞と言われる胸腺中のＴ細胞は、機能的ＣＣＲ９を発現することが知られている；これのリガンドは胸腺中で高レベルで発現される。もう１つの例は、急性リンパ芽球性白血病、および急性白血病とも言われる急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）であり、小児ならびに成人において発症し得る一般的な白血病である。最近の研究は、ＡＬＬの患者のＴ細胞は選択的に高レベルのＣＣＲ９を発現することを示した (Qiuping Z et al., Cancer Res. 2003, 1; 63(19): 6469-77)。

[0047]ケモカイン受容体は癌に関与していた。ケモカイン受容体を伴う正確な機序はまた完全には理解されていないが、このような受容体は癌細胞の成長（増殖）を促進し、癌細胞の広がること（転移）を促進し、または癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を阻止する手助けをすることが知られている。例えば癌Ｔ細胞株ＭＯＬＴ−４中のＣＣＲ９は、癌細胞のアポトーシスを阻止する生存シグナルを癌細胞に提供する(Youn BS, et al., Apoptosis. 2002 Jun; 7(3): 271-6)。胸腺腫、胸腺癌、および急性リンパ性白血病のケースにおいて、ＣＣＲ９はこれらの細胞の生存および増殖の鍵となる役割を担っているようである。したがってＣＣＲ９のシグナリングを遮断することは、これらの拡大および転移を予防する手助けとなるはずである。
（本発明の調節薬）
[0048]本発明の調節薬は以下の式（Ｉ）の化合物、またはその塩である：

[0049]Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。
[0050]Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１（ＣＯ）ＮＲ^１Ｒ^２、置換されていないＣ_２−８アルキル、置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から４個の置換基を表す。

[0051]Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニル、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ_１−４アルキル、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ_１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される；またはＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の２つがそれらの結合する原子（単数または複数）と共に置換されていないまたは置換された１つの５、６または７員環を形成してもよい。

[0052]Ｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される、１から３個の置換基を表す。

[0053]Ｒ^４は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択される。

[0054]Ｚは、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、および置換されていないまたは置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択される０から５個の置換基を表す。

[0055]Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６ハロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ_１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルである；またはここで、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のいずれか２つが、それらの結合する原子（単数または複数）と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい。
（好ましいＬ置換基）
[0056]Ｌは、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。
（好ましいＸ置換基）
[0057]１つの態様において少なくとも１つのＸ置換基は好ましくは、式（Ｉ）に定義したようなスルホンアミド結合に対してパラ、メタ、オルトに位置する。

[0058]もう１つの態様においてＸは好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１（ＣＯ）ＮＲ^１Ｒ^２、置換されていないＣ_２−８アルキル、置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないもしくは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないもしくは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないもしくは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないもしくは置換された６から１０員アリール、置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を表す。

[0059]もう１つの態様において少なくとも１つのＸは好ましくは、置換されていないＣ_２−８アルキル、置換されていないＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないＣ_２−８アルケニル、または置換されていないＣ_２−８アルキニルである。

[0060]もう１つの態様において少なくとも１つのＸは、置換されたＣ_１−８アルキル、置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されたＣ_２−８アルケニル、または置換されたＣ_２−８アルキニルであり、各々が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１（ＣＯ）ＮＲ^２Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２ＣＯ_２Ｒ^１、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から５個の置換基を有する。

[0061]もう１つの態様において、少なくとも１つのＸは置換されたＣ_１−８アルキルであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＯ_２Ｒ^１、置換されていないまたは置換されたフェニル、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。

[0062]もう１つの態様において少なくとも１つのＸは、置換されていないもしくは置換された６から１０員アリール、置換されていないもしくは置換された５から１０員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された３から１０員ヘテロシクリルであって、Ｘが置換されている時は、Ｘは、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^１、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２ＣＯ_２Ｒ^１、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、および−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２からなる群から独立して選択される１から４個の置換基を有する。

[0063]もう１つの態様において少なくとも１つのＸは、置換されていないまたは置換されたフェニルであって、Ｘが置換されている時は、Ｘは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＯ_２Ｒ^１、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。

[0064]もう１つの態様において少なくとも１つのＸは、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリールであって、Ｘが置換されている時は、Ｘは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＯ_２Ｒ^１、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有する。

[0065]もう１つの態様において少なくとも１つのＸは、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルであって、Ｘが置換されている時は、Ｘは、Ｃ_１−８アルキル、−ＯＲ^１、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＯ_２Ｒ^１、および−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２からなる群から独立して選択される、１から３個の置換基を有する。

[0066]Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が置換されている場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は好ましくはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＯＣＯＨＮＲ’、−ＯＣＯＮＲ’_２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’および−ＮＲ’_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、 −ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＮＨＲ’、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、 −ＮＨＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、 −ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ_２’、および−ＳＯ_２ＮＨＲ’からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有することができ、その場合Ｒ’はＣ_１−６アルキルである。

（好ましいＹ置換基）
[0067]１つの態様においてＹは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＣＦ_３、−ＳＯＲ^４、および−ＳＯ_２Ｒ^４からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を表す。

[0068]もう１つの態様においてＹは好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、および−ＳＯ_２Ｒ^４からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を表す。
[0069]もう１つの態様において、少なくとも１つのＹは好ましくはハロゲンを表す。

[0070]もう１つの態様においてＹは好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される、１から２個の置換基を表す。

[0071]もう１つの態様において、１つのＹが好ましくは１つのハロゲンを表し、もう１つの置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から選択される。

[0072]もう１つの態様において、少なくとも１つのＹ置換基は好ましくは式（Ｉ）に定義したようなスルホンアミド結合に対してパラに位置し、もう１つのＹ置換基はハロゲンである。

[0073]もう１つの態様において少なくとも１つのＹは、好ましくは置換されていないＣ_１−４アルキルである。
[0074]もう１つの態様において、少なくとも１つのＹは好ましくは置換されたＣ_１−４アルキルであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^５、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、および−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有し、
[0075]その場合Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から各々独立して選択される；またはその場合、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のいずれか２つが、それらの結合する原子（単数または複数）と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい。

[0076]もう１つの態様において、Ｙは好ましくは置換されたＣ_１−４アルキルであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有する。

[0077]Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が置換されている場合、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は好ましくは−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、 −ＣＯ_２Ｒ’、 −ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有することができ、その場合Ｒ’はＣ_１−６アルキルである。

（好ましいＺ置換基）
[0078]１つの態様においてＺは好ましくは、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、０から３個の置換基を表す。

[0079]もう１つの態様においてＺは好ましくは、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリル、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される０から２個の置換基を表す。

[0080]もう１つの態様において少なくとも１つのＺは好ましくは、置換されていないＣ_１−８アルキル、置換されていないＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないＣ_２−８アルケニル、置換されていないＣ_２−８アルキニル、または置換されていないＣ_１−８アルコキシ、置換されていない６から１０員アリール、置換されていない３から７員ヘテロシクリル、および３から７員ヘテロアリールである。

[0081]もう１つの態様において少なくとも１つのＺは好ましくは、置換されたＣ_１−８アルキル、置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されたＣ_２−８アルキニル、または置換されたＣ_１−８アルコキシであり、各々が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないもしくは置換されたフェニル、置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された３から６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１から５個の置換基を有する。

[0082]Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が置換されている場合、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＯＣＯＮＨＲ’、−ＯＣＯＮＲ’_２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’および−ＮＲ’_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、 −ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＮＨＲ’、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、 −ＮＨＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、および−ＳＯ_２ＮＨＲ’からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有することができ、その場合Ｒ’はＣ_１−６アルキルである。
（好ましい調節薬）
[0083]本発明の調節薬は好ましくは以下の式のものである：

[0084]Ｘ’およびＸ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１（ＣＯ）ＮＲ^２Ｒ^３、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の一方が水素である場合、他方は水素または置換されていないメチルではないものとする。

[0085]Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、６から１０員アリール、５から１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される；またはＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の２つがそれらの結合する原子（単数または複数）と共に１つの５、６または７員環を形成してもよい。

[0086]Ｙ’およびＹ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される、ただしＹ’およびＹ”の双方が同時に水素であることはできないものとする。

[0087]Ｒ^４は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択される。

[0088]Ｚ’およびＺ”は、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される。

[0089]Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ_１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルである；またはここで、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のいずれか２つが、それらの結合する原子（単数または複数）と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい。

[0090]１つの態様においてＸ’およびＸ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の一方が水素である場合、他方は水素または置換されていないメチルではないものとする。

[0091]もう１つの態様においてＸ’およびＸ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、イソアミル、フェニルアセチレン、ｔ−ブチル、エチル（Ｅｔ）、ｉ−プロピル（^ｉＰｒ）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ヒドロキシブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ、−ＯＣＦ_３、−ＯＭｅ、−Ｏ−^ｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ_２Ｍｅ、フェニル（Ｐｈ）、−ＯＥｔ、ピラゾール、チオフェン、アミノピリジン、オキサゾール、およびモルホリニルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の双方が同時に水素であることはできないものとする。

[0092]１つの態様においてＹ’およびＹ”は、各々独立して水素またはハロゲンである、ただし一方または双方がハロゲンであるものとする。
[0093]もう１つの態様においてＹ’は水素であり、Ｙ”はクロロまたはブロモである。

[0094]もう１つの態様において、Ｙ’またはＹ”の少なくとも一方が１つのハロゲン原子であり、式（Ｉ）のスルホンアミド結合に対してオルトまたはメタまたはパラである。
[0095]１つの態様においてＺ’およびＺ”は、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される。

[0096]もう１つの態様においてＺ’およびＺ”は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、および−ＳＯ_２Ｒ^７、置換されていないもしくは置換されたＣ_１−６アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないもしくは置換されたフェニル、または置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロシクリルである。

（公知の化合物）
[0097]以下の化合物は公知であるがケモカイン調節薬としてではない、より具体的にはＣＣＲ９調節薬としてではない（これらの化合物は式（Ｉ）の調節薬から明確に除外される）：
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−メチルフェニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（４−アミノ−２−ベンゾイルフェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−［４−［［（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）アミノ］スルホニル］フェニル］−アセトアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２，４，６−トリス（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシ−１−イル−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−［４−ブロモ−２−（２−フロオロベンゾイル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）フェニル］−４−（２−プロペニルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）フェニル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）フェニル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
・２−アミノ−Ｎ−（２−ベンゾイル−４−メチルフェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
・Ｎ−（２−ベンゾイル−５−メチルフェニル）−Ｎ，４−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
・２−アミノ−２’−ベンゾイル−４’−クロロ−ベンゼンスルホンアニリド。

[0098]本発明の調節薬は、好ましくは以下の条件の化合物を除外する：
・Ｌがカルボニルであり、少なくとも１つのＸが２−または４−メトキシであり、Ｙが４−ハロであり、そしてＺが２−ハロまたは水素である。
・Ｌがカルボニルであり、少なくとも１つのＸが４−メトキシであり、Ｙが４−アミノであり、そしてＺが水素である。
・Ｌがカルボニルであり；Ｘが２，４，６−トリアルキル、４−エチル、または４−アセトアミドであり；Ｙが４−クロロであり；そしてＺが水素である。
・Ｌがカルボニルであり、Ｘが２−アミノであり、Ｙが４−アミノまたは４−クロロであり；そしてＺが水素である。
・Ｌがカルボニルであり；Ｘが４−ハロであり；Ｙが水素、４−クロロまたは４−メチルであり；そしてＺが水素である。
・Ｌがカルボニルであり；Ｘが２−クロロであり；Ｙが４−クロロであり；そしてＺが２−クロロである。

（ＣＣＲ９活性を調節する組成物）
[0099]もう１つの側面において、本発明はＣＣＲ９活性を調節する組成物を提供する。一般に、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤または希釈剤、および式（Ｉ）として上に提供した式を有する化合物を包含するものとする。

[00100]当明細書で使用する場合“組成物”という用語は、特定の成分を特定の量で包含する製品、ならびに特定の成分の特定の量での併用に直接または間接的に由来するあらゆる製品を包括的に含むことを意図する。“医薬的に受容可能な”により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

[00101]本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、ユニット投与量の剤形で使いやすいように提供してもよく、薬学分野で公知のいずれの方法で調製してもよい。すべての方法は、１つまたはそれより多くの付加的な成分を構成する担体と共に活性成分を合わせるステップを含む。一般に医薬組成物は活性成分を、液体の担体または微細に分割された固体の担体またはその双方と共に均一および完全に合わせることにより調製し、その後必要であれば所望の剤形に製品を成型する。医薬組成物において活性な目的の化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。

[00102]活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適する剤形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性または油性の懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョンおよび米国特許出願２００２００１２６８０に記載されているような自己乳化（剤）(self emulsifications)、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野に公知のあらゆる方法により調製してよい。このような組成物は、医薬的に洗練された味のよい調製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤から選択される１つまたはそれより多くの物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤 例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤用に 例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤 例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤 例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとしてよい。錠剤はコーティングしなくてもよいし、あるいは胃消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる持続的な作用を提供するための、腸溶性またはその他の公知の技術によりコーティングしてもよい。例えば徐放性物質 例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを使用してもよい。錠剤はまた、米国特許第４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４に記載の技術によりコーティングし、コントロールされた放出のための浸透性治療用錠剤を形成してもよい。

[00103]経口使用のための製剤はまた、活性成分を不活性の固体希釈剤 例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくはオイルの媒体 たとえばピーナッツオイル、流動パラフィンもしくはオリーブオイルと混合するソフトゼラチンカプセルとして提供してもよい。加えてエマルジョンは、水混和性ではない成分 例えばオイルと共に調製し、界面活性剤 例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル等を用いて安定化させることができる。

[00104]水溶性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して活性物質を含有する。このような賦形剤として懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムがあり；分散剤または湿潤剤は、天然に生成されるホスファチド 例えばレシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物 例えばポリオキシエチレンステアレート、または酸化エチレンと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合物 例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物 例えばポリエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物 例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートとしてよい。水溶性懸濁液はまた、１つまたはそれより多くの保存剤 例えばエチルまたはｎ−プロピル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの芳香剤、および１つまたはそれより多くの甘味剤 例えばスクロースまたはサッカリンを含有してよい。

[00105]油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱物油 例えば流動パラフィンに懸濁させることにより製剤化してよい。油性懸濁液は増粘剤、例えばビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。甘味剤、例えば上述の物質、および芳香剤を加えて、味のよい経口調製剤を提供してよい。これらの組成物は抗酸化剤 例えばアスコルビン酸を加えることにより保存してよい。

[00106]水を加えることによる水溶性懸濁液の調製に適する分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれより多くの保存剤と混合して提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に述べた物質を例として挙げられる。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤および着色剤もまた含めてもよい。

[00107]本発明の医薬組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの剤形としてもよい。油相は、植物油 例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油 例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物としてよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるゴム 例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生成されるホスファチド 例えば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル 例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物 例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとしてよい。エマルジョンはまた甘味剤および芳香剤を含有してもよい。

[00108]シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに芳香剤および着色剤を含有してもよい。経口用溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。

[00109]該医薬組成物は、滅菌した注射可能な水溶性または油性の懸濁液の剤形としてよい。本懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術により製剤化してよい。滅菌した注射可能な調製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈液または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてもよい。使用してよい受容可能なビヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌、無菌(axed)の油も、溶媒または懸濁液の媒体として従来のように使用する。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる非刺激性不揮発性の油を使用してよい。加えて脂肪酸 例えばオレイン酸は、注射可能な調製剤中への使用が認められている。

[00110]本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与用の坐剤の剤形で投与してもよい。これらの組成物は、通常温度では固体であるが直腸の温度では液体であるため、直腸内で溶けて薬剤を放出することになる、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような材料としてココアバターおよびポリエチレングリコールがある。加えて該化合物は、溶液または軟膏による視覚的な送達により投与することができる。なおさらに本題の化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ等の方法により達成することができる。

[00111]局所使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液を使用する。当明細書で使用する場合、局所投与はまた口腔洗浄液およびうがい薬の使用を含むことを意味する。

[00112]本発明の医薬組成物および方法はさらに、当明細書に指摘したように治療上活性な他の化合物、例えば上述の病理学的状態の治療に適用する薬剤を包含してもよい。
（ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療する方法）
[00113]なおもう１つの側面において本発明は、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を有する被験者に、上の式（Ｉ）のあらゆる化合物の治療有効量を投与することにより、このような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法に使用するための化合物として、式（Ｉ）による化合物、態様として上に提供したもの、以下の実施例に特に例示するもの、および本明細書において特定された構造と共に提供したものを含む。“被験者”は本明細書において、動物、例えば霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含む（これに限定されない）哺乳類を含むものと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。

[00114]本明細書で使用する場合“ＣＣＲ９を介した状態または疾患”という語句ならびに関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より少ないかまたは多いＣＣＲ９機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ９機能の活性は、正常ではＣＣＲ９を発現しない細胞中のＣＣＲ９の発現、ＣＣＲ９発現の増加（例えば炎症および免疫調節の障害および疾患をもたらす）、またはＣＣＲ９発現の低下という結果として現れるかもしれない。不適当なＣＣＲ９機能の活性はまた、正常ではＴＥＣＫを分泌しない細胞中によるＴＥＣＫの分泌、増加したＴＥＣＫ発現（例えば炎症および免疫調節の障害および疾患をもたらす）、または低下したＴＥＣＫ発現という結果として現れるかもしれない。ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ９機能の活性によって完全にまたは部分的に仲介されるとも考えられる。しかしながら、ＣＣＲ９を介した状態または疾患は、ＣＣＲ９を調節することが根元的な状態または疾患に何らかの影響を及ぼす状態または疾患の１つである（例えばＣＣＲ９拮抗薬は少なくとも一部の患者における患者の良好な生活に何らかの改善をもたらす）。

[00115]“治療上の有効量”という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の治療提供者により研究されている、細胞、組織、システム、または動物、例えばヒトの生物学的または医学的応答を引き出す、主題の化合物の量を意味する。

[00116]炎症、免疫障害、感染および癌に伴う疾患および状態は、本発明の化合物、組成物および方法を用いて治療または予防することができる。態様の１つの群において、ヒトまたは他の種の慢性疾患を含む疾患または状態を、ＣＣＲ９機能の阻害剤を用いて治療することができる。これらの疾患または状態として以下を含む：（１）アレルギー性疾患 例えば全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の刺傷によるアレルギーおよび食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患 例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、（３）膣炎、（４）乾癬および炎症性の皮膚病 例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹およびそう痒症、（５）血管炎、（６）椎骨関節症、（７）強皮症、（８）喘息および呼吸のアレルギー性疾患 例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患等、（９）自己免疫疾患 例えば繊維性筋肉痛、強皮症、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スチル病、多関節性若年性ＲＡ、少数関節性若年性ＲＡ、リウマチ性多発性筋痛、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糸球体腎炎、等、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶を含む）、（１１）移植片対宿主病（急性および慢性の双方を含む）、（１２）望ましくない炎症性応答が阻害されるべきその他の疾患、例えばアテローム硬化症、筋炎、神経変性の疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群および痛風、（１３）免疫を介した食物アレルギー 例えばセリアック病、（１４）肺線維症およびその他の線維症疾患、および（１５）過敏性腸症候群。

[00117]態様のもう１つの群において、疾患または状態をＣＣＲ９機能の調節薬および拮抗薬を用いて治療することができる。ＣＣＲ９機能を調節することにより治療する疾患の例として、癌、心血管疾患、血管形成または新血管新生が１つの役割を担う疾患（新生物の疾患、網膜症および筋肉変性）、感染疾患（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染、および細菌感染）および免疫抑制の疾患 例えば臓器移植の状態および皮膚移植の状態を含む。“臓器移植の状態”という用語は、骨髄移植の状態および固体臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、またはそれらを組み合わせたもの）移植の状態を含むことを意味する。

[00118]好ましくは本方法は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、自己免疫疾患 例えば慢性関節リウマチ、ならびに免疫を介した食物アレルギー 例えばセリアック病から選択される疾患または状態の治療を対象とする。

[00119]治療する疾患および被験者の状態に依存して本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内への注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラント）、吸気、経鼻、経膣、直腸から、舌下、または局所の投与経路で投与してよく、各投与経路に適当な従来の非毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投与ユニット製剤中に、単独でまたは合わせて製剤化してよい。本発明はまた、デポ製剤中での本発明の化合物および組成物の投与も考慮する。

[00120]ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、単回または複数回の投与で投与することのできる適当な投与量レベルは一般に、１日当たり患者の体重ｋｇ当たり約０．００１から１００ｍｇであろう。好ましくは投与量レベルは１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ/ｋｇ；より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ/ｋｇであろう。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０．１から約５ｍｇ/ｋｇとしてもよい。この範囲内で、投与量は１日当たり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、０．５から５．０、または５．０から５０ｍｇ/ｋｇとしてよい。経口投与用に該組成物は好ましくは、活性成分 １．０から１０００ミリグラムを含有する、特に治療する患者への投与量を症状により調節して、活性成分 １．０、５．０，１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０，１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０，８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の剤形で提供する。該化合物は１日当たり１回から４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与してよい。

[00121]しかし、あらゆる特定の患者の対する特異的な用量レベルおよび投与頻度は多様としてよく、使用する特異的な化合物の活性、その化合物の代謝の安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、一般的健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排出速度、併用薬剤、特定の状態の重症度、および宿主に行っている治療を含む様々な因子に依存するであろう。

[00122]まだ他の態様において本方法は、アレルギー性疾患の治療を対象とする。この場合本発明の化合物または組成物は単独でまたは第２の治療薬と併用してのいずれかで投与し、前記の第２の治療薬を抗ヒスタミン薬とする。併用して使用する場合、医師は本発明の化合物または組成物および第２の治療薬を組み合わせたものを投与することができる。また該化合物または組成物および第２の治療薬は、あらゆる順番で逐次的に投与することもできる。

[00123]なお他の態様において、本方法は乾癬の治療への方向付けを行う。この場合本発明の化合物または組成物は単独でまたは、コルチコステロイド、滑剤、表皮剥奪剤、ビタミンＤ_３誘導体、ＰＵＶＡおよびアントラリンから選択される第１の治療薬と併用して使用する。

[00124]他の態様において本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または滑剤およびコルチコステロイドから選択される第２の治療薬と併用してのいずれかで使用する、アトピー性皮膚炎の治療を対象とする。

[00125]さらなる態様において本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、またはβ２作動薬およびコルチコステロイドから選択される第２の治療薬と併用してのいずれかで使用する、喘息の治療を対象とする。

[00126]本発明の化合物および組成物は、注目する状態または疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息を含む炎症性の状態および疾患、ならびに上に指摘した病理学的状態および疾患を予防および治療するための、関連する有用性を有するその他の化合物および組成物と併用することができる。

[00127]本発明の化合物−対−第２の活性成分の重量比は多様としてよく、各成分の有効用量に依存するであろう。一般には各成分の有効用量を使用するものとする。したがって例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、本発明の化合物−対−ＮＳＡＩＤの重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲とする。本発明の化合物および他の活性成分の併用は、一般にはまた上述の範囲内とするが、ケース毎に各活性成分の有効用量を使用すべきであろう。

[00128]

実施例
[00129]以下で使用する試薬および溶媒は、市販の業者、例えばAldrich Chemical Co. (Miowaukee, Wisconsin, USA)から得ることができる。^１Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury ４００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターにて記録した。有意なピークは順に：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）およびプロトン数をまとめている。質量分析の結果は、質量/電荷の比率、次いで各イオンの相対アバンダンス（括弧内）として報告される。表ではただ１つのｍ/ｅ値を、最も一般的な原子同位体(複数)を含むＭ＋Ｈ（または指摘している場合にはＭ−Ｈ）イオンについて報告する。同位体のパターンはすべてのケースにおいて予測される式に対応している。エレクトロスプレーイオン化質量分析の分析は、サンプルの送達のためのＨＰ１１００ ＨＰＬＣを用いたHewlett-Packard MSD エレクトロスプレー質量分析計にて行った。通常、被験化合物は、メタノール中に０．１ｍｇ/ｍＬで溶かし、１μＬを送達溶媒と共に質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンまでスキャンした。すべての化合物は、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いた正イオンＥＳＩモードで分析することができた。以下に提供した化合物はまた、送達システムとしてアセトニトリル/水中の２ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃを用いた負イオンＥＳＩモードでも分析することができた。

[00130]本発明の範疇内の化合物は、当業者に公知の様々な反応を用いて以下に記載するように合成することができる。ベンゾフェノンおよびヘテロアリール双方から誘導されるサブユニット、および本請求項の式（Ｉ）のスルホンアミド分子の完全な合成、への有用な経路のサンプルを以下に提供する。以下に示す合成の記載において、一部の前駆物質は市販の業者より得た。これらの市販の業者として、Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals および GFS Chemicals を含む。

[00131]本発明の化合物は、従来の合成方法を用いて調製することができる。これらの化合物を合成するために採用してもよいアプローチの実施例を以下に示す。それでもなお当業者は、本発明の標的化合物を合成するために別の方法を利用してもよく、本文献の文中に記載したアプローチは網羅的ではないが、注目する該化合物への広範囲に適用できる実践的な経路を確かに提供していることを認識するだろう。

[00132]本特許で請求するある種の化合物は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形で存在し得るものであり、これらの化合物のすべてのこのような変異体は本発明の範疇に含まれる。

[00133]本文中の鍵となる化合物を合成するために使用する実験方法の詳細な記述は、それらを同定する物理的データ、ならびにそれらに伴う構造的表現により記載される分子を導くものである。

[00134]当業者はまた、有機化学の標準的な一連の方法(work up)の間に、酸および塩基が頻繁に使用されることを認識するだろう。本特許内に記載する実験方法の途中段階で、親化合物が必然的な固有の酸性度または塩基性度を有する場合には、親化合物の塩を生成することもある。

（ＣＣＲ９調節薬の調製）
[00135]以下の実施例は、請求した本発明を説明するために提供するものであり、限定するためのものではない。

[00136]加えて当業者は、本特許で請求する分子は様々な標準的な有機化学の変換反応を用いて合成してもよいことを、認識するだろう。
[00137]本発明の標的化合物を合成するために広く使用されるある種の一般的な反応のタイプを、実施例にまとめる。特に、スルホンアミドの生成、ピリジンＮ酸化物の生成、およびFriedel-Crafts タイプのアプローチによる２−アミノフェニル−アリールメタノンの合成のための一般的な方法を提供するが、多数の他の標準的な化学も本文献中に記載しており、これらをルーチーンに使用した。

[00138]網羅的とする意図はないが、本発明の化合物を調製するために使用することのできる代表的な有機合成の変換反応を以下に含む。
[00139]これらの代表的な変換反応として以下を含む；標準的な官能基の操作；例えばニトロからアミノへの還元；アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化；ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む多様な基の導入のための、ＩＰＳＯまたは他のメカニズムによるアリールの置換；保護基の導入および除去；求電子剤を用いてのグリニャール生成および反応；Buckvald、SuzukiおよびSonigashira反応を含む（が、これに限定されない）金属を介した交差カップリング反応；ハロゲン化および他の求電子芳香核置換反応：ジアゾニウム塩の生成およびこれらの種の反応；エーテル化；ヘテロアリール基を導くシクロ化(cyclative) 縮合、脱水、酸化および還元；アリールの金属イオン付加（metallation）、および金属交換、ならびに求電子剤 例えば酸塩化物またはWeinrebアミドを用いてのアリール−金属種の後続する反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミドの生成；クロロスルホニル化；エステルおよび関連する加水分解、等。

実施例１：Ｎ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの調製ための一般的方法

[00140]上の一般的なスキームにおいて、Ｒは先に提供した定義に矛盾しない１から５個の置換基を表す。ピリジンに溶かし、氷水浴中で冷却した所望のアニリン（０．５ｍｍｏｌ）に、冷却したピリジンに溶かしたアリールスルホニルクロリド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次にこの反応混合液を緩やかに振盪しながら１６時間、６０℃に加熱した。標準的な一連の方法で溶媒を蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣのいずれかにより、対応するＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドを得た。

実施例２：（２−アミノ−フェニル）−アリール−メタノンの合成のための一般的方法

[00141] 上の一般的なスキームにおいて、Ｒは先に提供した定義に矛盾しない１から５個の置換基を表す。０℃で撹拌している塩化メチレン中の１２．５ｍＬ １Ｍ ＢＣｌ_３（１２ｍｍｏｌ、１．２等量）に、１５ｍＬのＴＣＥ中の所望のハロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液を滴下させながら２０分にわたり加えた。１０分後、所望のベンゾニトリル（１１ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、続いてＡｌＣｌ_３（１５ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。反応液を室温にして１時間撹拌した後、すべてのＤＣＭを蒸留除去するまで８０−９０℃で加熱した。次に反応混合液を１６０℃で４時間還流し、室温まで冷却して一晩撹拌した。１０ｍＬ ３Ｍ ＨＣｌを注意深く加え、反応の進行をＬＣ/ＭＳでモニターしながら、混合液を１２０℃で２-３時間還流した。粗反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を加えた。粗混合液をＤＣＭで抽出（２×５０ｍＬ）し、水層を取り出し、有機層から５０ｍＬ １Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で逆抽出した。すべての水層を合わせて、３Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）にてｐＨ１２とし、ＤＣＭで抽出（４×５０ｍＬ）した。ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗生成物をＥｔ_２Ｏで十分に洗浄し、真空下で乾燥させ、必要な場合は従来の技術、例えばカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。

実施例３：Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの合成

[00142]２５ｍＬピリジン中の４−クロロアニリン（５．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５．３ｍＬ（４３．１ｍｍｏｌ）の塩化ピバロイルを加え、反応混合液を一晩室温で撹拌した。この混合液を激しく撹拌している６Ｍ ＨＣｌ中に注ぎ、減圧濾過により固体を集め、Ｈ_２Ｏで十分に洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物を得た。

実施例４：（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノンの合成

[00143]（２−アミノ−フェニル）−アリール−メタノンの合成の一般的な方法に従って、０℃に冷却したＢＣｌ_３（１Ｍ ＤＣＭ中）（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬのＴＣＥ中の４−フルオロアニリン（１．７７ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり滴下させながら加え、得られた反応混合液を同温度でさらに１０分間撹拌した。ベンゾニトリル（２．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ_３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を氷水浴の冷却下で加えた。この溶液を室温に温まるまで放置し、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃で１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られた溶液を１６０℃で４時間還流し、室温で一晩撹拌した。反応混合液に３Ｎ ＨＣｌ（約２０ｍＬ）を加えて、１００℃で１時間還流した。反応混合液を室温に冷却するまで放置し、この溶液を６Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ１２）にした。反応混合液を水およびＤＣＭで希釈した。得られた２層を分離し、水層をＤＣＭで抽出（２×１５０ｍｌ）し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として酢酸エチル/ヘキサン（１：１２）を用いて精製した。６３０ｍｇの純粋な生成物を得た（収率＝１８％）。

実施例５：（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンの合成

[00144]０℃に冷却したＢＣｌ_３（１Ｍ ＤＣＭ中）（４８ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）に、６０ｍＬのＴＣＥ中の４−ブロモアニリン（５．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり滴下させながら加え、同温度でさらに１０分間撹拌した。ベンゾニトリル（４．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ_３（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を氷水浴の冷却下で加えた。この溶液を室温に温まるまで放置し、３０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃で１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られた溶液を１６０℃で４時間還流し、室温で一晩撹拌した。３Ｎ ＨＣｌ（約４０ｍＬ）を加えて、反応混合液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却するまで放置し、この溶液を６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ１２とした。反応混合液を水およびＤＣＭで希釈した。得られた２層を分離し、水層をＤＣＭで抽出（２×１５０ｍｌ）し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として酢酸エチル/ヘキサン（１：１２）を用いて精製した。１．２ｇの純粋な生成物を黄色固体として得た（収率＝１４％）。

実施例６：（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンの合成

[00145]氷水浴中で冷却した２０ｍＬのＴＣＥ中のＢＣｌ_３（１Ｍ ＤＣＭ中）（３１．９７ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬのＴＣＥ中の３−ブロモアニリン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたり滴下させながら加え、得られた反応混合液を同温度でさらに１５分間撹拌した。ベンゾニトリル（６ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ_３（４．２６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を氷水浴の冷却下で加えた。この溶液を室温に温まるまで放置し、２０分間撹拌した。次にこの溶液を８０−９０℃で１時間加熱し、ＤＣＭを蒸留除去した。得られた溶液を１５０℃で４時間還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合液（約２５ｍＬ）に３Ｎ ＨＣｌを加えて、この反応混合液を９０℃で１時間還流した。反応混合液を室温に冷却するまで放置し、この溶液を６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整した。得られた２層を分離し、下層をＤＣＭ（６×５０ｍＬ）で抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、および濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ、１：９）を用いて精製した。２．９５ｇの純粋な生成物を単離した（収率＝３７％）。ＴＬＣ分析（ＥＡ：Ｈｅｘ、１：３）による生成物 Ｒ_ｆ＝０．６５（黄色スポット）。

実施例７：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00146]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例８：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00147]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび８７ｍｇの４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例９：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00148]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１２３ｍｇの２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１０：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00149]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１２３ｍｇの３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１１：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00150]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１０２ｍｇの４−エチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１２：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00151]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１３：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−スルホン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−アミドの合成

[00152]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１０９ｍｇの２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−スルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１４：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ブトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00153]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１２４ｍｇの４−ブトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１５：Ｎ−［４−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニルスルファモイル）−２−クロロ−フェニル］−アセトアミドの合成

[00154]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１３３ｍｇの４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１６：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00155]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１０１ｍｇの４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１７：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ピラゾル−１−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00156]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１２１ｍｇの４−ピラゾル−１−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１８：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00157]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例１９：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00158]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１２１ｍｇの４−オキサゾル−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２０：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00159]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１０２ｍｇの４−エチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２１：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00160]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１０３ｍｇの４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２２：Ｎ−（２−ベンゾイル−５−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00161]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１３８ｍｇの（２−アミノ−４−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１０３ｍｇの４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00162]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１２５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２４：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00163]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１３１ｍｇの（（６−アミノ−３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１１６ｍｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２５：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00164]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１６ｍｇの（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１２３ｍｇの４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２６：３−［４−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの合成

[00165]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１６ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１３１ｍｇの３−（４−クロロスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用いて調製した。

実施例２７：Ｎ−［４−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミドの合成

[00166]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１１７ｍｇの４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２８：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00167]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１１５ｍｇの（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１２７ｍｇの４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例２９：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00168]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、１３８ｍｇの（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび１０３ｍｇの４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例３０：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00169]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例３１：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00170]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例３２：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00171]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例３３：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00172]表題の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。

実施例３４：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00173]公知の化合物を、先に記載したＮ−アリール−ベンゼンスルホンアミドの合成のための一般的方法により、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンおよび４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ．ヘキサン）により精製した。

実施例３５：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00174]２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（５．３３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬピリジン中に溶かし、室温で撹拌した。４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（６．１７ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を一晩撹拌した。この混合液を、３５０ｍＬの激しく撹拌している冷却した６Ｍ ＨＣｌ中に一定の流量で注ぎ、赤みがかった油性の沈殿を得た。この溶液を１００ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび２００ｍＬ Ｈ_２Ｏで希釈し、分別ろうと中で振盪し、水層を捨てた。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、表題の化合物を得た（１０．２ｇ、９８％）

実施例３６：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00175]２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（２．９２ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのピリジン中に溶かした後、１０ｍＬピリジン中の４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．６６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を一晩室温で、Ｎ_２下にて撹拌した後、３５０ｍＬの激しく撹拌している冷却した６Ｍ ＨＣｌ中に一定の流量で注ぎ、黄色固体の沈殿を得、これを減圧濾過して集め、Ｈ_２Ｏで十分に洗浄した後、５０ｍＬ ＥｔＯＡｃ中に溶かし、この溶媒を真空下で除去し、赤みがかった粉末を得、これを７５ｍＬの沸騰しているアセトンに溶かした。１５０ｍＬのＨ_２Ｏをこの熱い撹拌しているアセトン溶液に少量の流量でゆっくり加えた。冷却下で黄色沈殿物を形成させ、これを減圧濾過して集め、真空下で一晩乾燥させ、赤みがかった粉末として５．７ｇの生成物を得た（定量）。

実施例３７：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00176]マグネティックスターラーで撹拌している乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（１．６２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（１２ｍＬ）中のピプシルクロリド(pipsyl chloride)の溶液を滴下させながら加え、反応液を周囲温度で撹拌した。この反応液を冷却した（氷浴）６Ｍ塩酸に撹拌しながら加え、この混合液を酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。抽出物を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濾過、および濃縮して、結晶固体を得た。生成物を濾過、ヘキサンで洗浄、そして乾燥（真空）し、白色結晶固体を得た。

実施例３８：４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−アミドの合成

[00177]Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド（４９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）中の乾燥炭酸セシウム（５１１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌している混合液に、乾燥窒素下でＤＭＥ（３ｍＬ）および乾燥トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。この撹拌している混合液に、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（２０２ｍｇ）を加え、この混合液を５５℃で一晩撹拌した。砕いた氷を加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（３×７５ｍＬ）し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーに１０−３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンを用いてかけた。

実施例３９：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−フェニルエチニル−ベンゼンスルホンアミドの合成

[00178]Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１：１）（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のマグネティックスターラーで撹拌している混合液に、乾燥窒素下でＤＭＥ（６ｍＬ）および乾燥トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。この撹拌している混合液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２５０ｍｇ）を加え、続いてフェニルアセチレン（０．２４０ｍＬ）を加えた。暗緑色の混合液を周囲温度で一晩撹拌した。砕いた氷を加えることにより反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（３×７５ｍＬ）し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過、および濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーに１０−３０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンを用いてかけた。

（ＣＣＲ９調節薬の効能の測定）
（in vitro アッセイ）
[00179]シグナリングアッセイ、遊走アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、当明細書に提供した化合物を評価することができる。ＣＣＲ９受容体のシグナリングアッセイを使用して、ある化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質の、ＣＣＲ９リガンド（例えばＴＥＣＫ）誘発性のシグナリングを遮断する能力を測定することができる。遊走のアッセイを使用して、注目する化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質の、in vitro のＣＣＲ９を介しての細胞の遊走を遮断する能力を測定することができる。後者はin vivoのケモカイン誘発性の細胞の遊走に類似すると考えられる。

[00180]適切なアッセイでは、哺乳類のＣＣＲ９タンパク質の少なくとも１つの特性、活性または機能的特徴を有する、（単離されたまたは組換えの）ＣＣＲ９タンパク質を使用する。この特性は、結合特性（例えばリガンドまたは阻害薬に対して）、シグナリング活性（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルのフリーのカルシウム[Ｃａ^＋＋]濃度の急速なおよび一時的な増加の誘発）、細胞応答機能（例えば白血球による走化性の刺激または炎症仲介物質の放出）等とすることができる。

[00181]アッセイは、ＣＣＲ９受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを用いて、安定的または一時的にトランスフェクションした細胞を使用する、細胞に基づいたアッセイとすることができる。細胞は、受容体の発現に適当な条件下で維持し、結合が起こるための適当な条件下で推定される物質と接触させる。結合は標準的な技術を用いて検出することができる。例えば結合の程度は、適切なコントロールとの関連において（例えば推定される物質の存在しないバックグラウンド、または公知のリガンドとの関連において）決定することができる。所望により受容体を含有する細胞の分画、例えば膜の分画を、全細胞の代わりに使用することができる。

[00182]結合または複合体の形成の検出は、直接または間接的に検出することができる。例えば推定される物質を適切な標識（例えば蛍光標識、化学ルミネッセンス標識、同位体標識、酵素による標識、等）で標識することができ、結合を標識の検出により決定することができる。特異的および/または競合的な結合は、競合物質として標識していない物質またはリガンド（例えばＴＥＣＫ）を使用して、競合または置き換えの試験により査定することができる。

[00183]結合阻害アッセイを使用して、本発明の化合物を評価することができる。これらのアッセイでは該化合物は、例えばＴＥＣＫを使用してリガンドの結合の阻害薬として評価する。本態様において、ＣＣＲ９受容体をリガンド、例えばＴＥＣＫと接触させ、リガンドの結合の測定を行う。次にこの受容体を、リガンド（たとえばＴＥＣＫ）の存在下で検査物質と接触させて、第２の結合の測定を行う。リガンドの結合の程度の低下が、検査物質による結合の阻害を示す。結合阻害アッセイは、ＣＣＲ９を発現する全細胞、またはＣＣＲ９を発現する細胞由来の膜の分画を使用して行うことができる。

[00184]Ｇタンパク質とカップルした受容体への例えば作動薬による結合は、受容体によるシグナリングのイベントを引き起こすことができる。したがってシグナリングアッセイを使用してもまた、本発明の化合物を評価することができ、ある物質によるシグナリング機能の誘導を、いずれの適切な方法を用いてもモニターすることができる。例えばＧタンパク質の活性、例えばＧＴＰからＧＤＰへの加水分解、または受容体の結合が引き金となるその後のシグナリングイベントを、公知の方法によりアッセイすることができる（例えばPCT/US97/15915; Neote,et al., Cell, 72: 415425 (1993); Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177: 851-856 (1993) および Dahinden, et al., J. Exp. Med., 179: 751-756 (1994) を参照のこと）。

[00185]走化性のアッセイを使用してもまた、受容体の機能を査定し、当明細書に提供した化合物を評価することができる。これらのアッセイは、ある物質により誘導されるin vitro またはin vivo の細胞の機能的な遊走に基づいており、このアッセイを使用して、リガンド、阻害剤、または作動薬の走化性における結合および/または効果を査定することができる。様々な走化性のアッセイが当該技術分野で知られており、いずれの適切なアッセイを使用しても、本発明の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例としてPCT/US97/15915; Springer, et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17: 625-677 (1988); およびKavanaugh et al., J. Immunol., 146: 4149-4156 (1991)に記載されているものを含む。

[00186]カルシウムシグナリングアッセイは、経時的な、好ましくは受容体の結合の前後のカルシウム濃度を測定する。これらのアッセイを使用して、受容体の結合（またはそれが存在しない場合）後の、受容体シグナリングの仲介物質、Ｃａ^＋＋の産生を定量することができる。これらのアッセイはある化合物、例えば本発明の化合物が、注目する受容体に結合することにより受容体のシグナリング仲介物質を産生させる能力を決定する上で有用である。またこれらのアッセイはある化合物、例えば本発明の化合物が、注目する受容体とリガンド間の結合を妨げることにより、受容体のシグナリングの仲介物質の産生を阻害する能力を決定することができる。

[00187]ＣＣＲ９および公知のＣＣＲ９リガンド間の結合を妨げる化合物の能力を決定するために使用するカルシウムシグナリングアッセイにおいて、まずＣＣＲ９発現細胞（例えばＴ細胞株ＭＯＬＴ−４細胞）を、注目する化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質と共に濃度を増加させながらインキュベーションする。細胞数は、９６ウェルマイクロタイタープレートの１ウェル当たり１０^５から５×１０^５個の細胞とすることができる。検査する化合物の濃度は０から１００μＭの範囲としてよい。一定時間のインキュベーション（５から６０分の範囲とすることができる）後、Fluorometric Imaging Plate Reader（ＦＬＩＰＲ（登録商標））（Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA より入手可能）内に使用説明書にしたがって、処理した細胞をセットする。ＦＬＩＰＲシステムは、アッセイを行う上での標準的な方法として当該技術者に周知である。次に細胞を適当量のＣＣＲ９リガンドＴＥＣＫ（例えば最終濃度５−１００ｎＭ）で刺激して、細胞内のカルシウムの増加（カルシウム流量ともいう）のシグナルを記録する。ＣＣＲ９およびリガンド間の結合の阻害薬としての化合物の効能を、ＩＣ５０（シグナリングの５０％の阻害の原因となるために必要な濃度）またはＩＣ９０（９０％の阻害について）として算出することができる。

[00188]in vitro の細胞遊走アッセイは、９６ウェルマイクロチャンバー（ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）ともいう）を用いて行うことができる（が、この型に限定されない）。ＣｈｅｍｏＴＸシステムは、走化性/細胞遊走の装置の１つのタイプとして当業者に周知である。本アッセイにおいてまずＣＣＲ９発現細胞（例えばＭＯＬＴ−４）を注目する化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質と共に濃度を増加させながらインキュベーションする。典型的には１ウェル当たり５００００個の細胞を使用するが、この量は１ウェル当たり１０^３−１０^６個の細胞の範囲とすることができる。ＣＣＲ９リガンドＴＥＣＫを典型的には５０ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲とすることができる）で下部チャンバーに入れ、遊走装置を設置する。次に２０マイクロリットルの検査化合物で処理した細胞をメンブレンの上にのせる。３７℃で一定時間、典型的には２．５時間遊走を行わせる。インキュベーション終了の後、メンブレンを越えて下部チャンバーに遊走した細胞数を次に定量する。ＣＣＲ９を介した細胞の遊走の阻害薬としての化合物の効能を、ＩＣ５０（細胞遊走を５０％までに低減するために必要な濃度）またはＩＣ９０（９０％阻害について）として算出する。

（ヒトのＩＢＤに関するin vivo の効能のモデル）
[00189]小腸および大腸内へのＴ細胞の浸潤は、セリアック病、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患の病理に関連づけられていた。関連するＴ細胞群の腸への輸送を遮断することは、ヒトのＩＢＤを治療するための有効なアプローチであると考えられる。ＣＣＲ９は末梢血における腸管ホーミングＴ細胞上に発現され、小腸の炎症、例えばクローン病およびセリアック病の患者において増大する。ＣＣＲ９リガンドＴＥＣＫは、小腸内で発現される。したがってこのリガンドと受容体のペアが、腸へのＴ細胞の遊走を仲介することによりＩＢＤの発症に一役を担っていると考えられる。いくつかの動物モデルがあり、注目する化合物、例えばＣＣＲ９拮抗薬の可能性のある物質を、ヒトにおける拮抗薬の効能を予測できるかもしれないこのようなＴ細胞の遊走および/または状態または疾患に影響を及ぼす能力について評価するために、この動物モデルを使用することができる。

（ヒトの潰瘍性大腸炎に類似する病理を有する動物モデル）
[00190]Panwala および共同研究者に記載されたネズミのモデル(Panwala, et al., J Immunol., 161 (10): 5733-44 (1998))は、ネズミ多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ）の遺伝子の欠失を伴う。ＭＤＲノックアウトマウス（ＭＤＲ−/−）は、特定の無菌飼育条件下に維持した場合に、重篤な自発性の腸炎症を発症しやすい。ＭＤＲ−/−マウスに見られる腸の炎症は、ヒトの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の炎症と類似の病理を有し、大腸の粘膜固有層内へのＴｈ１型Ｔ細胞の浸潤により定義される。

[00191]もう１つのネズミのモデルがDavidson et al., J Exp Med., 184(1): 241-51 (1986)により記載されている。このモデルではネズミＩＬ−１０遺伝子が欠失されており、このマウスはインターロイキン１０の産生を欠如する（ＩＬ−１０−/−）。これらのマウスは大腸に著明となる、ヒトＩＢＤの組織学的特徴と共通する慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を発症する。

[00192]もう1つのＩＢＤに関するネズミのモデルがPowrie et al., Int Immunol., 5(11): 1461-71 (1993)により記載されている。このモデルでは免疫力のあるマウス由来のＣＤ４＋ Ｔ細胞のサブセット（ＣＤ４５ＲＢ (high)と言われている）を精製して、免疫不全マウス（例えばＣ．Ｂ−１７scidマウス）に養子的に(adoptively)移入する。ＣＤ４５ＲＢ highＣＤ４＋Ｔ細胞群で回復させた動物は、病理学的にはヒトＩＢＤと類似する、大腸内の重度の単核細胞の浸潤を有する致死的消耗性疾患を発症する。

（ヒトクローン病と類似の病理を伴うネズミのモデル）
[00193]ＴＮＦ ＡＲＥ（−/−）モデル。 ごく最近Targan et al., N Engl J Med., 337(15): 1029-35 (1997)により、抗ＴＮＦアルファ抗体を用いての治療の成功により、ヒトのクローン病におけるＴＮＦの役割が示された。ＴＮＦ遺伝子（ＡＲＥ−/−）における遺伝子の変化による異常なＴＮＦ−アルファの産生を有するマウスは、クローン病様の炎症性腸疾患を発症する（Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3): 387-98 (1999)）。

[00194]ＳＡＭＰ/ｙｉｔモデル。 このモデルはKosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6): 695-702 (2001)により記載されている。このマウス株、ＳＡＭＰ/Ｙｉｔは、回腸末端に局在する慢性炎症を自然発症する。その結果回腸は、活性化されたＴリンパ球の粘膜固有層内への多量の浸潤を特徴とし、ヒトクローン病との顕著な類似性をもつ。

実施例４０
[00195]本実施例は、本発明の代表的な化合物に伴う活性を例証する。
（材料および方法（in vitro アッセイ））
(試薬および細胞)
[00196]ＭＯＬＴ−４細胞はAmerican Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、加湿した５％ＣＯ_２インキュベータ内で、３７℃で、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補ったＲＰＭＩ組織培地にて培養した。組換えヒトケモカインタンパク質ＴＥＣＫは、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）の走化性用マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケータ色素Ｆｌｕｏ−４ ＡＭは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。

（従来の遊走アッセイ）
[00197]従来の遊走アッセイを使用して、ＣＣＲ９を介しての遊走の遮断における受容体拮抗薬の可能性のある物質の効能を決定した。このアッセイは、５μｍポアサイズのポリカーボネ−トメンブレンを用いたＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを使用して、ルーチーンの方法により行った。このようなアッセイを始めるため、ＧＳ−６Ｒ Beckman 遠心機にて１０００ＲＰＭで細胞の懸濁液を遠心することにより、ＭＯＬＴ−４細胞を集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡを含む）中に５×１０^６細胞/ｍＬで再懸濁させた。所望の濃度の検査化合物を、走化性バッファー中での段階希釈により１０ｍＭストック溶液から調製した。等しい容積の細胞および化合物を混合し、室温で１５分間インキュベーションした。その後２０μＬの混合液を遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、２９μＬの５０ｎＭケモカインＴＥＣＫタンパク質を下部チャンバーにセットした。３７℃、１５０分のインキュベーション（この間に細胞はケモカイン濃度勾配に対して遊走する）後、細胞の液滴をフィルター上部から取り除くことによりアッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、下部チャンバーの各ウェルに５μＬの７×ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus 蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理の細胞間の遊走シグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて、非線形二乗法回帰分析によりさらに行った。

（ＲＡＭアッセイ）
[00198]ＣＣＲ９拮抗薬を同定するための１次スクリーニングを、ＲＡＭアッセイ（ＷＯ ０２１０１３５０）を用いて行った、このアッセイは、抑制ＴＥＣＫ濃度下で細胞の遊走を活性化する能力により、可能性のあるヒットを検出する。このようなアッセイを始めるため、ＧＳ−６Ｒ Beckman 遠心機にて、１０００ＲＰＭで細胞の懸濁液を遠心することにより、ＭＯＬＴ−４細胞を集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ/０．１％ＢＳＡ）中に５×１０^６細胞/ｍＬで再懸濁させた。２５マイクロリットルの細胞を、同じバッファーで２０μＭに希釈した同容積の検査化合物と混合した。２０マイクロリットルの混合液を上部走化性チャンバーのフィルター上に移し、２９μＬの５００ｎＭケモカインタンパク質ＴＥＣＫを下部チャンバーにセットした。３７℃、１５０分のインキュベーション後、細胞の液滴をフィルター上部から取り除くことによりアッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、下部チャンバーの各ウェルに５μＬの７×ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）を加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus 蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。

[00199]可能性のあるヒットを選択するため、遊走活性化のレベルをＲＡＭインデックス、すなわち特定のウェルのシグナルおよび全プレートのシグナルの中央値間の比率として算出した。１．８より高いＲＡＭインデックスをもつ化合物をＲＡＭポジティブとみなし、従来の機能アッセイにおけるＩＣ_５０の決定のために選択した。

（カルシウム流量アッセイ）
[00200]カルシウム流量アッセイは、リガンドに誘導される受容体活性化後の細胞内カルシウムの増加を測定した。ＣＣＲ９拮抗薬のスクリーニングにおいて、このアッセイをＦＬＩＰＲ（登録商標）装置（（Molecular Devices, Mountain View, CA）にて行う２次アッセイとして使用した。アッセイを始めるため、細胞懸濁液を遠心してＭＯＬＴ−４細胞を集め、ＨＢＳＳ（１％ウシ胎児血清を含む）中に１．５×１０^６細胞/ｍＬに再懸濁させた。次に細胞を、カルシウムインジケータ色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭと共に、４５分間３７℃で緩やかに振盪しながら標識した。インキュベーション後細胞をペレット化し、ＨＢＳＳで１回洗浄し、同バッファーに１．６×１０^６細胞/ｍＬの密度で再懸濁した。１００マイクロリットルの標識した細胞を１０μＬの適当な濃度の検査化合物とアッセイプレート上で混合した。ケモカインタンパク質ＴＥＣＫを最終濃度２５ｎＭとなるように加え、受容体を活性化させた。阻害の程度は化合物で処理した細胞と未処理の細胞との間のカルシウムシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて、非線形二乗法回帰分析によりさらに行った。

（ＣＣＲ９拮抗薬の発見）
[00201]ＣＣＲ９拮抗薬の発見を２段階のステップで行った：第１段階としてＲＡＭアッセイを使用し、ハイスループット法で化合物ライブラリをスクリーニングした。このアッセイでは、ＲＡＭ条件下でポジティブな遊走シグナルの原因となる能力により化合物を検出した。第２段階としてＲＡＭポジティブな化合物を、従来の遊走アッセイおよびカルシウム流量アッセイを用いて検査して、それらのＩＣ_５０を決定した。

[00202]例えばおよそ１００，０００の化合物のスクリーニングにおいて、全化合物のおよそ２％に当たる２０００の個別のウェルが、１．８より高いＲＡＭインデックスを示した。これらの化合物を大枠として選択し、ダブルのウェルでＲＡＭアッセイにより再度検査した。合計２７０の化合物、またはライブラリの０．２７％がＲＡＭポジティブと確認された。

[00203]ＲＡＭポジティブのシグナルは受容体拮抗薬の存在のみを示すが、どの位強くその拮抗薬が受容体の機能を遮断するかは示さないため、ＲＡＭポジティブの化合物を、ＭＯＬＴ−４細胞を用いてさらにカルシウム流量アッセイで能力を検査した。このサブセットのＩＣ_５０の決定により、１μＭ未満のＩＣ_５０を有し、有意なレベルで調べた他のケモカイン受容体は阻害しない、いくつかの化合物を発見した。

（in vivo の効能の試験）
[00204]Ｐ−糖タンパク質遺伝子を欠損するＭＤＲ１ａノックアウトマウスは、特定の無菌飼育条件下で大腸炎を自然発症する。これらの動物の病理はヒトの潰瘍性大腸炎と類似するＴｈ１型Ｔ細胞を仲介する炎症として特徴付けられている。疾患は通常約８−１０週齢で発症し始める。しかし発症開始週齢および最終的な浸透度レベルは、異なる飼育施設間でしばしばかなり多様である。

[00205]ＭＤＲ１αノックアウトマウスを用いた試験において、以下に示す公知の化合物を、短期治療計画中の疾患の発症を遅延させるその能力について検査した。

[00206]この化合物は、請求項に記載する本発明の調節薬（Ｉ）に構造的に類似する。メスのマウス（ｎ＝１５）に、１３週齢に開始して連続１４日間、５０ｍｇ/ｋｇ、１日２回を腹腔内注射にて投与した。本試験はマウスが１７週齢に達した時に終了とし、その時点で下痢の発症により測定した疾患の浸透度レベルは５５％に達していた。本試験は、該化合物が十分に忍要性があることを示した；該化合物で治療した群のマウスは、ＩＢＤ症候群の発症の有意な遅延を示した。この予防効果は治療停止後、１から２週間に及んだ（図１）。

[00207]以下の表に、本明細書に記載した代表的な化合物について構造および活性を提供する。活性は、上記の走化性アッセイおよび/またはカルシウム流動アッセイのいずれかまたは双方について、以下のように提供する：＋、１０００ｎＭ＜ＩＣ_５０＜１００００ｎＭ;
＋＋、１００ｎＭ＜ＩＣ_５０＜１０００ｎＭ;そして＋＋＋、ＩＣ_５０＜１００ｎＭ。

本明細書に記載された実施例および態様は説明の目的のみのためであり、その観点での様々な修飾または変更は当業者に示唆するところであり、本出願の精神および視野、ならびに付記した請求項の範疇内に含まれるものとする。本明細書に引用したすべての出版物、特許および特許出願をすべての目的について参照として援用する。

図面の簡単な説明
図１は、実施例４０で検査した公知化合物に関するin vivo の効能を示すグラフである。黒三角：ビヒクル；白丸：以下の式のＣＣＲ９拮抗薬：

図１は、実施例４０で検査した公知化合物に関するin vivo の効能を示すグラフである。

Claims (67)

1. 式（Ｉ）またはその塩である調節薬であって：
   

   

   式中
   Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である；
   Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１（ＣＯ）ＮＲ^１Ｒ^２、置換されていないＣ_２−８アルキル、置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される、１から４個の置換基を表す;
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−6シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニル、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ_１−４アルキル、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ_１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される；または
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の２つが、それらの結合する原子(単数または複数)と共に、置換されていないまたは置換された１つの５、６または７員環を形成してもよい；
   Ｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される、１から３個の置換基を表す；
   Ｒ^４は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択される；
   Ｚは、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、および置換されていないまたは置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択される０から５個の置換基を表す；そして
   Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ_１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルである；またはここで、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のいずれか２つが、それらの結合する原子（単数または複数）と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい；
   前記調節薬。
2. Ｌが−ＣＯ−である請求項１に記載の調節薬。
3. Ｘが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１（ＣＯ）ＮＲ^１Ｒ^２、置換されていないＣ_２−８アルキル、置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないもしくは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないもしくは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないもしくは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないもしくは置換された６から１０員アリール、置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基を表す、請求項２に記載の調節薬。
4. 少なくとも１つのＸ置換基が式（Ｉ）に定義したようなスルホンアミド結合に対してパラに位置する、請求項２に記載の調節薬。
5. 少なくとも１つのＸ置換基が式（Ｉ）に定義したようなスルホンアミド結合に対してメタに位置する、請求項２に記載の調節薬。
6. 少なくとも１つのＸ置換基が式（Ｉ）に定義したようなスルホンアミド結合に対してオルトに位置する、請求項２に記載の調節薬。
7. 少なくとも１つのＸが、置換されていないＣ_２−８アルキル、置換されていないＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないＣ_２−８アルケニル、または置換されていないＣ_２−８アルキニルである、請求項２に記載の調節薬。
8. 少なくとも１つのＸが、置換されたＣ_１−８アルキル、置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されたＣ_２−８アルケニル、または置換されたＣ_２−８アルキニルであり、各々が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１（ＣＯ）ＮＲ^２Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２ＣＯ_２Ｒ^１、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１から５個の置換基を有する、請求項２に記載の調節薬。
9. 少なくとも１つのＸが置換されたＣ_１−８アルキルであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＯ_２Ｒ^１、置換されていないまたは置換されたフェニル、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有する、請求項８に記載の調節薬。
10. 少なくとも１つのＸが、置換されていないもしくは置換された６から１０員アリール、置換されていないもしくは置換された５から１０員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された３から１０員ヘテロシクリルであって、Ｘが置換されている時は、Ｘが、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^１、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２ＣＯ_２Ｒ^１、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、および−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２からなる群から独立して選択される１から４個の置換基を有する、請求項２に記載の調節薬。
11. 少なくとも１つのＸが、置換されていないまたは置換されたフェニルであって、Ｘが置換されている時は、Ｘが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＯ_２Ｒ^１、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有する、請求項１０に記載の調節薬。
12. 少なくとも１つのＸが、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルであって、Ｘが置換されている時は、Ｘが、Ｃ_１−８アルキル、−ＯＲ^１、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＯ_２Ｒ^１、および−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有する、請求項１０に記載の調節薬。
13. 少なくとも１つのＸが、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリールであって、Ｘが置換されている時は、Ｘが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＯ_２Ｒ^１、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキルからなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有する、請求項１０に記載の調節薬。
14. Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が置換されている場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＯＣＯＨＮＲ’、−ＯＣＯＮＲ’_２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’および−ＮＲ’_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、 −ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＮＨＲ’、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、 −ＮＨＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、 −ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ_２’、および−ＳＯ_２ＮＨＲ’からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有することができ、その場合Ｒ’がＣ_１−６アルキルである、請求項２に記載の調節薬。
15. Ｙが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＣＦ_３、−ＳＯＲ^４、および−ＳＯ_２Ｒ^４からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を表す、請求項２に記載の調節薬。
16. Ｙが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、および−ＳＯ_２Ｒ^４からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を表す、請求項１５に記載の調節薬。
17. 少なくとも１つのＹがハロゲンを表す、請求項１５に記載の調節薬。
18. Ｙが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される１から２個の置換基を表す、請求項２に記載の調節薬。
19. １つのＹが１つのハロゲンを表し、もう１つの置換基がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から選択される、請求項１８に記載の調節薬。
20. 少なくとも１つのＹ置換基が、式（Ｉ）に定義したようなスルホンアミド結合に対してパラに位置し、もう１つのＹ置換基がハロゲンである、請求項１８に記載の調節薬。
21. 少なくとも１つのＹが置換されていないＣ_１−４アルキルである、請求項１５に記載の調節薬。
22. 少なくとも１つのＹが置換されたＣ_１−４アルキルであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｒ^６、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^５、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、および−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有し、
    ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から各々独立して選択される；または、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のいずれか２つが、それらの結合する原子（単数または複数）と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい、
    請求項１５に記載の調節薬。
23. 少なくとも１つのＹが置換されたＣ_１−４アルキルであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および−ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^５からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有する、請求項２２に記載の調節薬。
24. Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が置換されている場合、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、 −ＣＯ_２Ｒ’、 −ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有することができ、その場合Ｒ’がＣ_１−６アルキルである、請求項２３に記載の調節薬。
25. Ｚが、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される０から３個の置換基を表す、請求項２に記載の調節薬。
26. Ｚが、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリル、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される０から２個の置換基を表す、請求項２に記載の調節薬。
27. 少なくとも１つのＺが、置換されていないＣ_１−８アルキル、置換されていないＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないＣ_２−８アルケニル、置換されていないＣ_２−８アルキニルまたは置換されていないＣ_１−８アルコキシ、置換されていない６から１０員アリール、置換されていない３から７員ヘテロシクリル、および３から７員ヘテロアリールである、請求項２５に記載の調節薬。
28. 少なくとも１つのＺが、置換されたＣ_１−８アルキル、置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されたＣ_２−８アルキニルまたは置換されたＣ_１−８アルコキシであり、各々が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないもしくは置換されたフェニル、置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロアリール、または置換されていないもしくは置換された３から６員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１から５個の置換基を有する、請求項２５に記載の調節薬。
29. Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が置換されている場合、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が各々、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＯＣＯＮＨＲ’、−ＯＣＯＮＲ’_２、−ＳＨ、−ＳＲ’、−ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ’および−ＮＲ’_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、 −ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＮＨＲ’、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯ_２Ｒ’、 −ＮＨＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、および−ＳＯ_２ＮＨＲ’からなる群から独立して選択される１から３個の置換基を有することができ、その場合Ｒ’がＣ_１−６アルキルである、請求項２５に記載の調節薬。
30. Ｙが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される１から３個の置換基を表す、請求項３に記載の調節薬。
31. 少なくとも１つのＹがハロゲンである、請求項３０に記載の調節薬。
32. Ｙが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される１から３個の置換基を表す、請求項２５に記載の調節薬。
33. 少なくとも１つのＹがハロゲンである請求項３２に記載の調節薬。
34. Ｚが、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される０から３個の置換基を表す、請求項１５に記載の調節薬。
35. Ｘが置換されていないＣ_２−８アルキルまたは置換されたＣ_１−８アルキルである、請求項３４に記載の調節薬。
36. 少なくとも１つのＹがハロゲンである、請求項３４に記載の調節薬。
37. Ｚが、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される０から３個の置換基を表す、請求項３０に記載の調節薬。
38. Ｘが置換されていないＣ_２−８アルキルまたは置換されたＣ_１−８アルキルである、請求項３７に記載の調節薬。
39. 少なくとも１つのＹがハロゲンである、請求項３７に記載の調節薬。
40. 走化性アッセイの活性 ＜１００００ｎＭを有する、請求項１に記載の調節薬。
41. 走化性アッセイの活性 ＜１０００ｎＭを有する、請求項１に記載の調節薬。
42. 走化性アッセイの活性 ＜１００ｎＭを有する、請求項１に記載の調節薬。
43. ＣＣＲ９走化性アッセイの活性 ＜１００００ｎＭを有する、請求項１に記載の調節薬。
44. ＣＣＲ９走化性アッセイの活性 ＜１０００ｎＭを有する、請求項１に記載の調節薬。
45. ＣＣＲ９走化性アッセイの活性 ＜１００ｎＭを有する、請求項１に記載の調節薬。
46. 式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）またはそれらの塩の１つである調節薬であって：
    

    

    式中、Ｘ’およびＸ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、−ＳＲ^１、−ＳＯＲ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２、−ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、−ＮＲ^１（ＣＯ）ＮＲ^２Ｒ^３、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５から１０員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から１０員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の一方が水素である場合、他方は水素または置換されていないメチルではないものとする；
    Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、６から１０員アリール、５から１０員ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、およびアリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される；または
    Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の２つがそれらの結合する原子（単数または複数）と共に１つの５、６または７員環を形成してもよい；
    Ｙ’およびＹ”は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＳＲ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および置換されていないまたは置換されたＣ_１−４アルキルからなる群から各々独立して選択される、ただしＹ’およびＹ”の双方が同時に水素であることはできないものとする；
    Ｒ^４は、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、および置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニルからなる群から選択される；
    Ｚ’およびＺ”は、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルキニル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される；そして
    その場合Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して、水素、置換されていないまたは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−６シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−６アルキニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換されたヘテロアリール、置換されていないまたは置換されたアリール−Ｃ_１−４アルキル、および置換されていないまたは置換されたアリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルである；またはＲ^７、Ｒ^８およびＲ^９のいずれか２つがそれらの結合する原子（単数または複数）と共に、１つの５、６または７員環を形成してもよい；
    前記調節薬。
47. Ｘ’およびＸ”が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたフェニル、置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の一方が水素である場合、他方は水素または置換されていないメチルではないものとする、請求項４６に記載の調節薬。
48. Ｘ’およびＸ”が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、イソアミル、フェニルアセチレン、ｔ−ブチル、エチル（Ｅｔ）、ｉ−プロピル（^ｉＰｒ）、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ヒドロキシブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ、−ＯＣＦ_３、−ＯＭｅ、−Ｏ−^ｉＰｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＳＯ_２Ｍｅ、フェニル（Ｐｈ）、−ＯＥｔ、ピラゾール、チオフェン、アミノピリジン、オキサゾール、およびモルホリニルからなる群から各々独立して選択される、ただしＸ’およびＸ”の双方が同時に水素であることはできないものとする、請求項４６に記載の調節薬。
49. Ｙ’およびＹ”が各々独立して水素またはハロゲンである、ただし一方または双方がハロゲンであるものとする、請求項４６に記載の調節薬。
50. Ｙ’が水素であり、Ｙ”がクロロまたはブロモである、請求項４６に記載の調節薬。
51. Ｙ’またはＹ”の少なくとも一方が１つのハロゲン原子であり、式（Ｉ）のスルホンアミド結合に対してオルトである、請求項４６に記載の調節薬。
52. Ｙ’またはＹ”の少なくとも一方が１つのハロゲン原子であり、式（Ｉ）のスルホンアミド結合に対してメタである、請求項４６に記載の調節薬。
53. Ｙ’またはＹ”の少なくとも一方が１つのハロゲン原子であり、式（Ｉ）のスルホンアミド結合に対してパラである、請求項４６に記載の調節薬。
54. Ｚ’およびＺ”が、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、請求項４６に記載の調節薬。
55. Ｚ’およびＺ”が各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、および−ＳＯ_２Ｒ^７、置換されていないもしくは置換されたＣ_１−６アルコキシ、置換されていないもしくは置換されたＣ_１−６アルキル、置換されていないもしくは置換されたフェニル、または置換されていないもしくは置換された５もしくは６員ヘテロシクリルである、請求項４６に記載の調節薬。
56. Ｙ’およびＹ”が各々独立して水素またはハロゲンである、ただし一方または双方がハロゲンであるものとする、請求項４７に記載の調節薬。
57. Ｚ’およびＺ”が、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、請求項４７に記載の調節薬。
58. Ｚ’およびＺ”が、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、置換されていないまたは置換された６から１０員アリール、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、請求項４９に記載の調節薬。
59. Ｚ’およびＺ”が、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ_１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ_３−８シクロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ_２Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^８、−ＳＲ^７、−ＳＯＲ^７、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、置換されていないまたは置換されたフェニル、および置換されていないまたは置換された５または６員ヘテロアリール、置換されていないまたは置換された３から７員ヘテロシクリルからなる群から各々独立して選択される、請求項５６に記載の調節薬。
60. 医薬的に受容可能な担体および請求項２に記載の化合物を包含する組成物。
61. 請求項２に記載の調節薬の安全で有効な量を被験者に投与することを包含する、ＣＣＲ９を介した状態または疾患を治療する方法。
62. ＣＣＲ９を介した疾患または状態が、炎症性の状態、免疫調節の障害である、請求項６１に記載の方法。
63. ＣＣＲ９を介した疾患または状態が、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、線維症疾患、移植片拒絶、免疫を介した食物アレルギー、自己免疫疾患、セリアック病、慢性関節リウマチ、胸腺腫、胸腺癌、白血病、固形腫瘍、または急性リンパ性白血病である、請求項６１に記載の方法。
64. 抗炎症剤または鎮痛剤を投与することをさらに包含する、請求項６１に記載の方法。
65. 投与が経口、非経口、直腸から、経皮、舌下、経鼻または局所である、請求項６１に記載の方法。
66. 当該化合物を、抗炎症剤または鎮痛剤と併用して投与する、請求項６１に記載の方法。
67. 請求項２の調節薬のＣＣＲ９を調節する量を細胞とを接触させることを包含する、該細胞におけるＣＣＲ９機能を調節する方法。

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