DE69916578T2 - Pyrazolotriazine als crf-antagonisten - Google Patents

Pyrazolotriazine als crf-antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE69916578T2
DE69916578T2 DE69916578T DE69916578T DE69916578T2 DE 69916578 T2 DE69916578 T2 DE 69916578T2 DE 69916578 T DE69916578 T DE 69916578T DE 69916578 T DE69916578 T DE 69916578T DE 69916578 T2 DE69916578 T2 DE 69916578T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ome
formula
compound
connection
cpr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69916578T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69916578D1 (de
Inventor
Liqi He
Paul Gilligan
Robert Chorvat
Georgios Argyrios ARVANITIS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/015,001 external-priority patent/US6060478A/en
Priority claimed from US09/015,002 external-priority patent/US6191131B1/en
Priority claimed from US09/014,734 external-priority patent/US6313124B1/en
Application filed by Bristol Myers Squibb Pharma Co filed Critical Bristol Myers Squibb Pharma Co
Publication of DE69916578D1 publication Critical patent/DE69916578D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69916578T2 publication Critical patent/DE69916578T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine Behandlung psychiatrischer Störungen und neurologischer Erkrankungen, einschließlich schwerer Depression, angstbezogener Störungen, posttraumatischem Stresssyndrom, supranukleärer Lähmung und Essstörungen, sowie die Behandlung immunologischer, kardiovaskulärer oder herzbezogener Erkrankungen und Kolon-Überempfindlichkeit, die mit psychopathologischer Störung und Stress einhergeht, durch Verabreichung bestimmter [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Corticotropin-freisetzende Faktor (nachstehend als CRF bezeichnet), ein Peptid mit 41 Aminosäuren, ist der primäre physiologische Regulator der von Proopiomelanocortin (POMC) hergeleiteten Peptidsekretion aus dem Hypophysenvorderlappen [J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80 (1983) 4851; W. Vale et al., Science 213 (1981) 1394]. Die immunhistochemische Lokalisierung von CRF hat gezeigt, dass das Hormon neben seiner endokrinen Rolle an der Hypophyse eine breite extrahypothalamische Verteilung im Zentralnervensystem hat und ein weites Spektrum autonomer, elektrophysiologischer und Verhaltens-Wirkungen hervorruft, die mit der Rolle eines Neurotransmitters oder Neuromodulators im Gehirn übereinstimmen [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39 (1983) 245; G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2 (1985) 39; E. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5 (1985) 3189]. Es gibt ebenfalls einen Beweis, dass CRF eine signifikante Rolle bei der Integration der Reaktion des Immunsystems auf physiologische, psychologische und immunologische Stressoren spielt [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69 (1989) 1; J. E. Morley, Life Sci. 41 (1987) 527].
  • Klinische Daten beweisen, dass CRF eine Rolle bei psychiatrischen Störungen und neurologischen Erkrankungen, wie u. a. Depression, angstbezogenen Störungen und Essstörungen, spielt. Eine Rolle für CRF wurde auch bei der Ätiologie und Pathophysiologie von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, progressiver supranukleärer Lähmung und amyotropher Lateralsklerose postuliert, da sie die Dysfunktion der CRF-Neurone im Zentralnervensystem betreffen [für einen Überblick siehe E. B. De Souza, Hosp. Practice 23 (1988) 59].
  • Bei der affektiven Störung oder der schweren Depression ist die CRF-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) von medikamentenfreien Personen signifikant erhöht [C. B. Nemeroff et al., Science 226 (1984) 1342; C. M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144 (1987) 873; R. D. France et al., Biol. Psychiatry 28 (1988) 86; M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25 (1989) 355]. Zudem ist die Dichte der CRF-Rezeptoren im Frontalcortex von Selbstmordopfern signifikant gesenkt, was mit einer Hypersekretion von CRF übereinstimmt [C. B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45 (1988) 577)]. Zudem gibt es eine abgeschwächte Adrenocorticotropin-(ACTH)-Reaktion auf CRF (i. v. verabreicht), was bei depressiven Patienten beobachtet wird [P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141 (1984) 619; F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9 (1984) 147; P. W. Gold et al., New. Eng. J. Med. 314 (1986) 1129]. Vorklinische Untersuchungen bei Ratten und nichtmenschlichen Primaten bieten eine zusätzliche Unterstützung für die Hypothese, dass die Hypersekretion von CRF an den Symptomen beteiligt sein kann, die man bei der menschlichen Depression beobachtet. [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46 (1989) 1047]. Es gibt einen vorläufigen Beweis, dass trizyklische Antidepressiva die CRF-Spiegel verändern können und somit die Anzahl von CRF-Rezeptoren im Gehirn modulieren können [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2 (1989) 53].
  • Es wurde auch eine Rolle für CRF bei der Ätiologie von Angst-bezogenen Störungen postuliert. CRF erzeugt anxiogene Wirkungen bei Tieren, und bei einer Vielzahl von Verhaltens-Angst-Modellen wurden Wechselwirkungen zwischen Benzodiazepin/Nicht-Benzodiazepin-Anxiolytika und CRF gezeigt [D. R. Britton et al., Life Sci. 31 (1982) 363; C. W. Berridge und A. J. Dunn. Regul. Peptides 16 (1986) 83]. Vorläufige Untersuchungen mit dem mutmaßlichen CRF-Rezeptor-Antagonisten α-helikales Schafs-CRF (9-41) bei einer Vielzahl von Verhaltens-Paradigmen zeigen, dass der Antagonist "Anxiolytika-artige" Wirkungen hervorruft, die denen der Benzodiazepine qualitativ ähneln [C. W. Berridge und A. J. Dunn. Horm. Behav. 21 (1987) 393, Brain Research Reviews 15 (1990) 71]. Neurochemische, endokrine und Rezeptor-Bindungsstudien haben jeweils Wechselwirkungen zwischen CRF und Benzodiazepin-Anxiolytika gezeigt, was einen weiteren Beweis für die Beteiligung von CRF bei diesen Störungen liefert. Chlordiazepoxid schwächt die "anxiogenen" Wirkungen von CRF sowohl im Konflikttest [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 86 (1985) 170; K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94 (1988) 306] als auch im akustischen Schrecktest [N. R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88 (1986) 147] in Ratten ab. Der Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist (Ro15-1788), der nur im operanten Konflikttest ohne Verhaltensaktivität war, kehrte die Wirkungen von CRF in dosisabhängiger Weise um, wohingegen der Benzodiazepin-Umkehragonist (FG7142) die Wirkungen von CRF verstärkte [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94 (1988) 306].
  • Die Wirkungsmechanismen und -stellen, über die die Standard-Anxiolytika und Antidepressiva ihre therapeutischen Wirkungen erzeugen, müssen noch aufgeklärt werden. Es wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass sie an der Unterdrückung der CRF-Hypersekretion beteiligt sind, die bei diesen Störungen beobachtet wird Von besonderem Interesse ist, dass vorläufige Untersuchungen bezüglich der Wirkungen eines CRF-Rezeptor-Antagonisten (α-helikales CRF9-41) bei einer Vielzahl von Verhaltensparadigmen gezeigt haben, dass die CRF-Antagonisten "Anxiolytika-artige" Wirkungen hervorbringen, die denen der Benzodiazepine qualitativ ähneln [für einen Überblick siehe G. F. Koob und K. T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza and C. B. Nemeroff Hrsg., CRC Press S. 221 (1990)].
  • Mehrere Veröffentlichungen beschreiben Antagonisten-Verbindungen für den Corticotropin-freisetzenden Faktor und ihre Verwendung zur Behandlung von psychiatrischen Störungen und neurologischen Erkrankungen. Beispiele für solche Veröffentlichungen umfassen die PCT-Anmeldung von DuPont Merck US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 und Pfizer EP 0778 277 A1 .
  • Insoweit es bekannt ist, wurde zuvor nicht beschrieben, dass [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazine Antagonisten-Verbindungen für den Corticotropin-freisetzenden Faktor sind, die bei der Behandlung von psychiatrischen Störungen und neurologischen Erkrankungen nützlich sind. Es gibt jedoch Veröffentlichungen, die einige dieser Verbindungen für andere Verwendungen lehren.
  • EP 0 269 859 (Ostuka, 1988) offenbart z. B. Pyrazolotriazin-Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    wobei R1 OH oder Alkanoyl ist, R2 H, OH, oder SH ist, und R3 ein ungesättigter heterozyklischer Rest, Naphthyl oder substituiertes Phenyl ist, und sie legt dar, dass die Verbindungen eine Hemmaktivität für die Xanthinoxidase haben und sich zur Behandlung von Gicht eignen.
  • EP 0 594 149 (Ostuka, 1994) offenbart Pyrazolotriazin- und Pyrazolopyrimidin-Verbindungen der Formel:
    Figure 00040001
    wobei A CH oder N ist, R0 und R3 H oder Alkyl sind, und R1 und R2 H, Alkyl, Alkoxyl, Alkylthio, Alkylthio, Nitro, usw., sind, und sie legt dar, dass die Verbindungen Androgen hemmen und sich zur Behandlung von gutartiger Prostata-Hypertrophie und Prostata-Karzinom eignen.
  • US 3,910,907 (ICI, 1975) offenbart Pyrazolotriazine der Formel:
    Figure 00040002
    wobei R1 CH3, C2H5 oder C6H5 ist, X H, C6H5, m-CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I oder Br ist, Y H, C6H5, o-CH3C6H4 oder p-CH3C6H4 ist, und Z OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 oder N(C2H5)2 ist, und sie legt dar, dass die Verbindungen c-AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren sind, die sich als Bronchodilatatoren eignen.
  • US 3,995,039 offenbart Pyrazolotriazine der Formel:
    Figure 00050001
    wobei R1 H oder Alkyl ist, R2 H oder Alkyl ist, R3 H, Alkyl, Alkanoyl, Carbamoyl, oder Niederalkylcarbamoyl ist, und R Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ist, und sie legt dar, dass sich die Verbindungen als Bronchodilatatoren eignen.
  • US 5,137,887 offenbart Pyrazolotriazine der Formel:
    Figure 00050002
    wobei R Niederalkoxy ist, und sie lehrt, dass die Verbindungen Xanthinoxidase-Inhibitoren sind und sich für die Behandlung von Gicht eignen.
  • US 4,892,576 offenbart Pyrazolotriazine der Formel:
    Figure 00050003
    wobei X O oder S ist, Ar eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ist, R6-R8 H, Alkyl, usw. sind, und R9 H, Alkyl, Phenyl, usw. ist. Das Patent legt dar, dass sich die Verbindungen als Herbizide und als Regulatoren für das Pflanzenwachstum eignen.
  • US 5,484,760 und WO 92/10098 offenbaren Herbizid-Zusammensetzungen, die u. a. eine Herbizid-Verbindung der Formel:
    Figure 00060001
    enthalten, wobei A N sein kann, B CR3 sein kann, R3 Phenyl oder substituiertes Phenyl, usw. sein kann, R -N(R4)SO2R5 oder -SO2N(R6)R7 ist und R1 und R2 zusammengenommen
    Figure 00060002
    bilden können, wobei X, Y und Z H, Alkyl, Acyl, usw. sind, und D O oder S ist.
  • US 3,910,907 und Senga et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 243–249 offenbaren Triazolotriazine cAMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren der Formel:
    Figure 00060003
    wobei Z H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, iso-C3H7 SH, SCH3, NH(n-C4H9) oder N(C2H5)2 ist, R H oder CH3 ist, und R1 CH3 oder C2H5 ist. Die Literatur führt acht Therapiebereiche auf, wo Inhibitoren der cAMP-Phosphodiesterase verwendet werden können: Asthma, Diabetes mellitus, Steuerung der Fruchtbarkeit bei Frauen, Unfruchtbarkeit bei Männern, Psoriasis, Thrombose, Angstzuständen und Hypertonie.
  • WO 95/35298 (Otsuka, 1995) offenbart Pyrazolopyrimidine und legt dar, dass sie sich als Analgetika eignen. Die Verbindungen werden durch die Formel:
    Figure 00070001
    dargestellt, wobei Q Carbonyl oder Sulfonyl ist, n gleich 0 oder 1 ist, A eine Einfachbindung, Alkylen oder Alkenylen ist, R1 H, Alkyl, usw. ist, R2 Naphthyl, Cycloalkyl, Heteroaryl, substituiertes Phenyl oder Phenoxy ist, R3 H, Alkyl oder Phenyl ist, R4 H, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenylalkyl, gegebenenfalls Phenylthio-substituiertes Phenyl oder Halogen ist, R5 und R6 H oder Alkyl sind.
  • EP 0 591 528 (Otsuka, 1991) offenbart die entzündungshemmende Verwendung von Pyrazolopyrimidinen der Formel:
    Figure 00070002
    wobei R1, R2, R3 und R4 H, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, R5 SR6 oder NR7R8 ist, R6 Pyridyl oder gegebenenfalls substiuiertes Phenyl ist, und R7 und R8 H oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind.
  • Springer et al., J. Med. Chem., 1976, Bd. 19, Nr. 2, 291–296 und die US-Patente 4,021,556 und 3,920,652 von Springer offenbaren Pyrazolopyrimidine der Formel:
    Figure 00080001
    wobei R Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl sein kann, und ihre Verwendung zur Behandlung von Gicht, auf der Basis ihrer Fähigkeit zur Hemmung von Xanthinoxidase.
  • Joshi et al., J. Prakt. Chemie 321, 2, 1979, 341–344, offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00080002
    wobei R1 CF3, C2F5 oder C6H4F ist, und R2 CH3, C2H5, CF3 oder C6H4F ist.
  • Maquestiau et al., Bull. Soc. Belg., Bd. 101, Nr. 2, 1992, S. 131–136 offenbaren ein Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin der Formel:
    Figure 00080003
    Ibrahim et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 320 (1987) 487–491, offenbaren Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine der Formel
    Figure 00090001
    wobei R NH2 oder OH ist und Ar 4-Phenyl-3-cyano-2-aminopyrid-2-yl ist.
  • Andere Literaturstellen, die Azolopyrimidine offenbaren, beinhalten EP 0 511 528 (Otsuka, 1992), US 4 997 940 (Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4 621 556 (ICN, 1997), EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4,567,263 (BASF, 1986), EP 0 662 477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5,397,774 (Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610–613 (1981), und J. Het. Chem., 22, 601 (1985).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß einem Aspekt stellt die Erfindung neue Verbindungen, Arzneimittel und Verfahren bereit, die sich zur Behandlung von affektiver Störung, Angstzuständen, Depression, irritablem Darmsyndrom, posttraumatischem Stresssyndrom, supranukleärer Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer-Erkrankung, gastrointestinalen Erkrankungen, Anorexia nervosa oder anderen Essstörungen, Drogen- oder Alkohol-Entzugserscheinungen, Drogenabhängigkeit, Entzündungserkrankungen, Problemen in Bezug auf Fruchtbarkeit, Störungen, deren Behandlung durch Antagonisieren von CRF bewirkt oder vereinfacht werden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Störungen, die durch CRF verursacht oder unterstützt werden, oder eine Störung, ausgewählt aus Entzündungserkrankungen, wie rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis, Schmerz, Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierten Angstzuständen; Panik, Phobien, zwangsneurotischer Störung; posttraumatischem Stresssyndrom; Schlafstörungen, die durch Stress induziert werden; Schmerzwahrnehmung, wie Fibromyalgie; Gemütsstörungen, wie Depression, einschließlich schwerer Depression, Einzelepisoden-Depression, rezidivierender Depression, durch Kindesmisshandlung induzierter Depression und Postpartum-Depression; Dysthämie; bipolaren Störungen; Cyclothymie, Ermüdungs-Syndrom; stressinduziertem Kopfschmerz; Krebs; Infektionen durch das Immunschwächevirus (HIV) beim Menschen; neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington; gastrointestinalen Erkrankungen, wie Ulcera, irritables Darm-Syndrom, Morbus Crohn, spastischer Kolon, Diarrhöe und postoperativer Ilius und Kolon-Überempfindlichkeit, die mit psychopathologischen Störungen oder Stress einhergehen; Essstörungen, wie Anorexie, und Bulimia nervosa; hämorrhagischem Stress; stressinduzierten psychotischen Episoden; Euthyroid-Krankheitssyndrom; Syndrom von Antidiarrhöehormon (ADH); Fettsucht; Unfruchtbarkeit; Kopftraumen, Rückenmarktrauma; ischämischer neuronaler Schädigung (z. B. cerebraler Ischämie, wie cerebraler Hippocampus-Ischämie); exzitotoxischer neuronaler Schädigung; Epilepsie; kardiovaskulären und gehörbezogenen Störungen, einschließlich Hypertonie, Tachykardy und kongestives Herzversagen; Schlaganfall; Immundysfunktionen, einschließlich stressinduzierter Immundysfunktionen (z. B. stressinduzierte Fieber, Schweinestresssyndrom, Rindertransportfieber, paroxysmale Fibrillierung beim Pferd, und Dysfunktionen, die durch Käfighaltung bei Hühnern hervorgerufen wird, Scherstress beim Schaf oder Stress, der mit einer Wechselwirkung zwischen Mensch und Tier einhergeht, bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; seniler Demenz vom Alzheimer-Typ; Multiinfarkt-Demenz; amyotropher Lateralsklerose; chemischen Abhängigkeiten und Suchten (z. B. Abhängigkeiten von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Medikamenten); Drogen- und Alkoholentzugserscheinungen; Osteoporose; psychosozialem Zwergwuchs und Hypoglykämie beim Säugetier, eignen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Rezeptoren für den Corticotropin-freisetzenden Faktor binden, wodurch die anxiogenen Wirkungen der CRF-Sekretion verändert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von psychiatrischen Störungen und neurologischen Erkrankungen, angstbezogenen Störungen, posttraumatischem Stresssyndrom, supranukleärer Lähmung und Essstörungen sowie zur Behandlung von immunologischen, kardiovaskulären oder herzbezogenen Erkrankungen und Kolon-Überempfindlichkeit, die mit psychopathologischer Störung und Stress bei einem Säugetier einhergehen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die nachstehend beschriebenen neuen Verbindungen bereit, die als Antagonisten des Corticotropin-freisetzenden Faktors geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Aktivität als Antagonisten für den Corticotropin-freisetzenden Faktor auf und scheinen die CRF-Übersekretion zu unterdrücken. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Arzneimittel, die solche Verbindungen der Formel (1) enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Unterdrückung der CRF-Hypersekretion und/oder zur Behandlung von anxiogenen Störungen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eignen sich die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen (und insbesondere die markierten erfindungsgemäßen Verbindungen) als Standards und Reagenzien zur Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Pharmazeutikums zur Bindung an den CRF-Rezeptor.
  • EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • [1] Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (50)
    Figure 00110001
    FORMEL (50) und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische von stereoisomeren Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon bereit, ausgewählt aus der Gruppe:
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe) darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist; R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me st, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2H2OMe)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr dastellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4a OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b F ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4c H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist;
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; und
    einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist.
  • [2] Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (60):
    Figure 00350001
    FORMEL (60) und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon bereit, ausgewählt aus:
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 6-Dimethylamino- 4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4- methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 4,6- Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2Pr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 2,6- Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist;
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; und
    einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist.
  • [3] Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen Verbindungen und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
    4-((2-Butyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin;
    4-((2-Butyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin;
    4-((3-Pentyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin;
    4-(N-Cyclopropylmethyl-N-propylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin;
    4-(N-Cyclopropylmethyl-N-propylamino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin;
    4-(N-Allyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin;
    4-(N-Allyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin;
    4-(N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; und
    4-(N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin.
  • [6] Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine therapeutisch wirksame Menge der vorstehend beschriebenen Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
  • [7] Die vorliegende Erfindung stellt weitere Verfahren zur Behandlung von affektiver Störung, Angstzuständen, Depression, Kopfschmerzen, irritablem Darmsyndrom, posttraumatischem Streßsyndrom, supranukleärer Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer-Krankheit, gastrointestinalen Erkrankungen, Anorexia nervosa oder anderen Essstörungen, Drogen- bzw. Medikamentenabhängigkeit, Symptomen in Zusammenhang mit Drogen- bzw. Medikamenten- oder Alkoholentzug, Entzündungskrankheiten, kardiovaskulärer oder das Herz betreffenden Krankheiten, Problemen in Bezug auf Fruchtbarkeit, HIV (human immunodeficiency virus)-Infektionen, hämorrhagischem Stress, Fettleibigkeit, Unfruchtbarkeit, Kopf- und Rückenmarkstraumen, Epilepsie, Schlaganfall, Geschwüren, amyotrophischer lateraler Sklerose, Hypoglykämie oder einer Erkrankung, deren Behandlung durch Antagonisierung von CRF bewirkt oder vereinfacht werden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Störungen bei Säugetieren, die durch CRF verursacht oder unterstützt werden, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der vorstehend beschriebenen Verbindungen an das Säugetier.
  • Viele erfindungsgemäße Verbindungen haben ein oder mehrere asymmetrische Zentren oder Ebenen. Wenn nicht anders angegeben sind sämtliche chiralen (enantiomeren und diastereomeren) und racemischen Formen in der vorliegenden Erfindung aufgenommen. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können ebenfalls in den Verbindungen enthalten sein, und all diese stabilen Isomere sind in der vorliegenden Erfindung aufgenommen. Die Verbindungen können ebenfalls in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Im Fachgebiet weiß man, wie man optisch aktive Formen herstellt, wie z. B. durch Auflösen der racemischen Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Sämtliche chiralen, (enantiomeren und diastereomeren) und racemischen Formen und sämtliche geometrischen Isomerie-Formen einer Struktur sind beabsichtigt, wenn nicht die spezifische Stereochemie- oder Isomerieform speziell angegeben ist.
  • Der Begriff "Alkyl" umfasst sowohl verzweigtes als auch geradkettiges Alkyl mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Allgemein verwendete Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen: Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist Propyl, Bu ist Butyl. Die Vorsilbe "n" steht für eine gerade Alkylkette. Die Vorsilbe "c" steht für ein Cycloalkyl. Die Vorsilbe "(S)" steht für ein S-Enantiomer, und die Vorsilbe "(R)" steht für das R-Enantiomer. "Alkenyl" beinhaltet Kohlenwasserstoff-Ketten mit entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an irgend einem stabilen Punkt längs der Kette vorkommen können, wie Ethenyl, Propenyl und dergleichen. "Alkinyl" beinhaltet Kohlenwasserstoff-Ketten mit gerader oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an irgendeinem stabilen Punkt längs der Kette vorkommen können, wie Ethinyl, Propinyl und dergleichen. "Halogenalkyl" soll verzweigte und gerade Alkylketten mit der angegebenen Zahl an Kohlenstoffatomen beinhalten, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. "Alkoxy" steht für einen Alkylrest mit der angegebenen Zahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden sind; "Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen beinhalten, einschließlich mono-, bi-, oder polycyclischer Ringsysteme, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw. "Halo" oder "Halogen" beinhaltet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff "substituiert", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome auf dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl der angegebenen Gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass die normale Valenz des angegebenen Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution eine stabile Verbindung ergibt. Ist ein Substituent Keto (d. h. =O), dann sind 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
  • Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur erlaubt, wenn diese Kombinationen stabile Verbindungen ergeben. Der Begriff "stabile Verbindung" oder stabile Struktur" bedeutet, dass eine Verbindung hinreichend robust ist, dass sie die Isolation bis zu einem geeigneten Grad an Reinheit aus dem Reaktionsgemisch und die Formulierung in ein wirksames Therapeutikum überlebt.
  • Der Begriff "geeignete Aminosäure-Schutzgruppe" steht für eine Gruppe, die man auf dem Gebiet der organischen Synthese zum Schutz von Amin- oder Carbonsäuregruppen kennt. Diese Amin-Schutzgruppen beinhalten solche, die aufgeführt sind in Green und Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons; New York (1991) und "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Bd. 3, Academic Press, New York (1981), deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist. Jede Amin-Schutzgruppe, die man im Fachgebiet kennt, lässt sich verwenden. Beispiele für Aminschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: 1) Acyltypen, wie Formyl, Trifluoracetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl; 2) aromatische Carbamat-Typen, wie Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituierte Benzyloxycarbonyle, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); 3) aliphatische Carbamat-Typen, wie tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Ethoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, und Allyloxycarbonyl; 4) cyclische Alkyl-Carbamat-Typen, wie Cyclopentyloxy und Adamantyloxycarbonyl; 5) Alkyltypen, wie Triphenylmethyl und Benzyl; 6) Trialkylsilan, wie Trimethylsilan; und 7) thiolhaltige Typen, wie Phenylthiocarbonyl und Dithiasuccinoyl.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt Säure- oder Basensalze der Verbindungen der Formel (1) ein. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Mineral- oder organische Säuresalze basischer Reste, wie Amine; Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie Carbonsäuren; und dergleichen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umsetzen der freien Säure- oder Baseformen aus diesen Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der beiden herstellen; gewöhnlich sind nicht-wässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • "Prodrugs" sollen beliebige kovalent gebundene Träger sein, die das aktive Stamm-Medikament der Formel (I) in vivo freisetzen, wenn eine solche Prodrug an ein Säugetier verabreicht wird. Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch derartiges Modifizieren der in den Verbindungen vorhandenen funktionellen Gruppen, dass die Modifikationen entweder mittels Routine-Manipulation oder in vivo in die Stammverbindungen gespalten werden. Prodrugs beinhalten Verbindungen, in denen Hydroxy-, Amin- oder Sulfhydrylgruppen an eine Gruppe gebunden sind, die beim Verabreichen an ein Säugetier gespalten wird, so dass eine freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe erhalten wird. Beispiele für Prodrugs beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate von funktionellen Alkohol- und Amingruppen in den Verbindungen der Formel (I); und dergleichen.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" einer erfindungsgemäßen Verbindung steht für eine Menge, die zur Antagonisierung einer anomalen Menge CRF oder zur Behandlung der Symptome von affektiver Störung, Angstzuständen oder Depression in einem Wirt wirksam ist.
  • Synthesen
  • Einige Verbindungen der Formel (1) lassen sich aus Zwischenverbindungen der Formel (7) mit den in Schema 1 gezeigten Verfahren herstellen:
  • SCHEMA 1
    Figure 00500001
  • Verbindungen der Formel (7) (wobei Y O ist) können mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base oder in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen von –80°C bis 250°C behandelt werden, so dass Produkte der Formel (8) (wobei X Halogen, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy ist) erhalten werden. Halogenierungsmittel beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 oder PBr5. Sulfonylierungsmittel beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf, Alkansulfonylhalogenide oder -anhydride (wie Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid), Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride (wie p-Toluolsulfonylchlorid oder -anhydrid) oder Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride (vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid). Basen können einschließen, sind aber nicht eingeschränkt auf, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithium-di-isopropylamid), Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht eingeschränkt auf, Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan). Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von –20 bis 100°C.
  • Verbindungen der Formel (8) können mit den Verbindungen der Formel R3H (wobei R3 die vorstehend definierte Bedeutung hat, außer, dass R3 nicht SH, COR7, CO2R7, Aryl oder Heteroaryl ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80 bis 250°C umgesetzt werden, so dass Verbindungen der Formel (1) erhalten werden. Die Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Di-isopropyl-N-ethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan) einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0 bis 140°C. Das Schema 2 veranschaulicht die Verfahren zum Umwandeln der Zwischenverbindungen der Formel (7) (wobei Y S ist) zu einigen Verbindungen der Formel (1).
  • SCHEMA 2
    Figure 00520001
  • Die Verbindungen der Formel (7) (wobei Y S ist) können mit einem Alkylierungsmittel R13X (wobei R13 die vorstehend definierte Bedeutung hat, außer dass R13 nicht Aryl oder Heteroaryl ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C behandelt werden. Die Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid) Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid) Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin, oder Triethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4 Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan) einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
  • Verbindungen der Formel (12) (Formel (1), wobei R3 SR13 ist) können dann mit Verbindungen der Formel R3H umgesetzt werden, so dass Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, wobei die gleichen Bedingungen und Reagenzien verwendet werden, die zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (8) in Verbindungen der Formel (1) verwendet werden, wie in Schema 1 vorstehend dargestellt ist. Alternativ können Verbindungen der Formel (12) (Formel (1), wobei R3 SR13 ist) zu Verbindungen der Formel (13) (Formel (1), wobei R3 S(O)nR13 ist, n gleich 1 oder 2 ist) durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C oxidiert werden. Die Oxidationsmittel schließen ein, sind aber nicht eingeschränkt auf, Wasserstoffperoxid, Alkan- oder Arylpersäuren (vorzugsweise Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure), Dioxiran, Oxon, oder Natriumperiodat. Inerte Lösungsmittel können Alkanone (3 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Aceton), Wasser, Alkylalkohole (1 bis 6 Kohlenstoffatome), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan) oder Kombinationen davon einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Die Auswahl des Oxidationsmittels und des Lösungsmittels sind dem Fachmann geläufig (cf. Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M. Hrsg. (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762–769). Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von –20°C bis 100°C. Verbindungen der Formel (13) (Formel (1), wobei R3 S(O)nR13 ist, n gleich 1 oder 2 ist) können dann mit Verbindungen der Formel R3H umgesetzt werden, so dass Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, wobei die gleichen Bedingungen und Reagenzien verwendet wurden, wie sie zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (8) zu Verbindungen der Formel (1) verwendet wurden, wie in Schema (1) vorstehend offenbart.
  • Verbindungen der Formel (1), wobei R3 -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7 sein kann, können durch die in Schema 3 angegebenen Verfahren aus Verbindungen der Formel (7), wobei Y NH ist, hergestellt werden.
  • SCHEMA 3
    Figure 00540001
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel (7), wobei Y NH ist, mit Alkylierungsmitteln, Sulfonylierungsmitteln oder Acylierungsmitteln, oder aufeinanderfolgende Reaktionen mit Kombinationen davon, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C können Verbindungen der Formel (1) ergeben, wobei R3 -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7 sein kann. Alkylierungsmittel können C1-C10-Alkylhalogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate; C1-C10-Halogenalkyl(1-10Halogenatome)-halogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate; C2-C8-Alkoxyalkylhalogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate; C3-C6-Cycloalkylhalogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate; C4-C12-Cycloalkylalkylhalogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate; Aryl(C1-C4-alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate; Heteroaryl(C1-C4-Alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate oder triflate; oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl)-halogenide, -tosylate, -mesylate oder -triflate einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Acylierungsmittel können C1-C10-Alkanoylhalogenide oder -anhydride, C1-C10-Halogenalkanoylhalogenide oder -anhydride mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxyalkanoylhalogenide oder -anhydride, C3-C6-Cycloalkanoylhalogenide oder -anhydride, C4-C12-Cycloalkylalkanoylhalogenide oder -anhydride, Aroylhalogenide oder -anhydride, Aryl(C1-C4)alkanoylhalogenide oder -anhydride, Heteroaroylhalogenide oder -anhydride, Heteroaryl(C1-C4)alkanoylhalogenide oder -anhydride, Heterocyclylcarbonsäurehalogenide oder -anhydride oder Heterocyclyl(C1-C4)alkanoylhalogenide oder -anhydride einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Sulfonylierungsmittel schließen ein, sind aber nicht eingeschränkt auf, C1-C10-Alkylsulfonylhalogenide oder -anhydride, C1-C10-Halogenalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride mit 1 bis 10 Halogenatomen, C2-C8-Alkoxysulfonylhalogenide oder -anhydride, C3-C6-Cycloalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride, C4-C12-Cycloalkylalkylsulfonylhalogenide oder -anhydride, Arylsulfonylhalogenide oder -anhydride, Aryl(C1-C4-alkyl)-, Heteroarylsulfonylhalogenide oder -anhydride, Heteroaryl(C1-C40-alkyl)sulfonylhalogenide oder - anhydride, Heterocyclylsulfonylhalogenide oder -anhydride oder Heterocyclyl(C1-C4-alkyl)sulfonylhalogenide oder -anhydride. Basen können Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise Diisopropylethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin) einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Inerte Lösungsmittel können Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) einschließen, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen reichen von 0°C bis 100°C.
  • Das Schema 4 zeigt Verfahren, die sich zur Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel (7) verwenden lassen, wobei Y O oder S, ist und Z CR2 ist.
  • SCHEMA 4
    Figure 00560001
  • Verbindungen der Formel ArCH2CN werden mit Verbindungen der Formel R2CORb, wobei R2 vorstehend definiert ist und Rb Halogen, Cyano, Niederalkoxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome) oder Niederalkanoyloxy (1 bis 6 Kohlenstoffatome) ist, in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Umsetzungstemperaturen im Bereich von –78°C bis 200°C umgesetzt, um Verbindungen der Formel (3) zu erhalten. Die Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Wasser, Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid). cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von 0°C bis 100°C.
  • Verbindungen der Formel (3) können mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 200°C, vorzugsweise 70°C bis 150°C, behandelt werden, um Verbindungen der Formel (4) herzustellen. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Wasser, Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid). cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Verbindungen der Formel (4) können mit Verbindungen der Formel (5) (wobei Rc Alkyl (1–6 Kohlenstoffatome) ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 200°C umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (6) herzustellen. Säuren können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Halogenalkansäuren (2–10 Kohlenstoffatome, 1–10 Halogenatome, wie Trifluoressigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Stöchiometrische oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Wasser, Alkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Halogenkohlenstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan oder Chloroform), Alkylalkohole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Ethanol), Dialkylether (4 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Diethylether oder Diisopropylether) oder cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bevorzugte Temperaturen reichen von Umgebungstemperatur bis 100°C.
  • Verbindungen der Formel (6) können in Zwischenproduktverbindungen der Formel (7) durch Behandlung mit Verbindungen C=Y(Rd)2 (wobei Y O oder S ist und Rd Halogen (vorzugsweise Chlor), Alkoxy (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder Alkylthio (1 bis 4 Kohlenstoffatome) ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Umsetzungstemperaturen von –50°C bis 200°C umgewandelt werden. Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydroxide, Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Bevorzugte Temperaturen sind 0°C bis 150°C.
  • Verbindungen der Formel (1) können auch aus Verbindungen der Formel (7) (wobei Y O, S ist und Z vorstehend definiert ist) wie im Schema 6 gezeigt hergestellt werden:
  • SCHEMA 6
    Figure 00580001
  • Verbindungen der Formel (7) können mit Verbindungen der Formel R3H in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel bei Umsetzungstemperaturen im Bereich von 0°C bis 250°C umgesetzt werden. Dehydratisierungsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: P2O5, Molekularsiebe oder anorganische oder organische Säuren. Säuren können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Inerte Lösungsmittel können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Glyme oder Diglyme), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenkohlenstoffe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Chloroform). Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von Umgebungstemperatur bis 150°C.
  • Einige Verbindungen der Formel (1) (wobei A N ist) können auch durch die im Schema 7 gezeigten Verfahren hergestellt werden:
  • SCHEMA 7
    Figure 00590001
  • Zwischenproduktverbindungen der Formel (14), wobei Z vorstehend definiert ist, können mit Verbindungen der Formel R3C(ORe)3, wobei Re Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) sein kann, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 250°C umgesetzt werden. Säuren können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Stöchiometrische oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan). Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von 50°C bis 150°C.
  • Zwischenproduktverbindungen der Formel (7) können auch durch die im Schema 8 dargestellten Umsetzungen synthetisiert werden.
  • SCHEMA 8
    Figure 00600001
  • Verbindungen der Formel (15) (wobei Y OH, SH, NR6R7 ist; Z vorstehend definiert ist, X Br, Cl, I, O3SCF3 oder B(OR'''')2 ist und R'''' H oder Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) ist) können mit einer Verbindung der Formel ArM (wobei M Halogen, Alkalimetall, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 oder Kupferhalogenide ist) in Gegenwart oder Abwesenheit eines organometallischen Katalysators in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von –100°C bis 200°C umgesetzt werden. Der Fachmann erkennt, dass die Reagenzien ArM in situ hergestellt werden können.
  • Organometallische Katalysatoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Palladiumphosphinkomplexe (wie Pd(PPh3)4), Palladiumhalogenide oder -alkanoate (wie PdCl2(PPh3)2 oder Pd(OAc)2) oder Nickelkomplexe (wie NiCl2(PPh3)2). Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkalimetallcarbonate oder Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Wasser. Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
  • Die Auswahl von M und X ist dem Fachmann bekannt (vgl. Imamoto, T., Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., Hrsg. (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 231–250; Knochel, P., Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., Hrsg. (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1 211–230; Knight, D. W., Coupling Reactions between sp2 Carbon Centers, in Comprehensive Organic Sythesis, Trost, B. M., Hrsg. (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 3, 481–520).
  • Verbindungen der Formel (1) können auch unter Verwendung der im Schema 9 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
  • SCHEMA 9
    Figure 00610001
  • Verbindungen der Formel (16), wobei A, Z, R1 und R3 vorstehend definiert sind und X Br, Cl, I, O3SCF3 oder B(OR'''')2 ist und R'''' H oder Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) ist) können mit einer Verbindung der Formel ArM (wobei M Halogen, Alkalimetall, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 oder Kupferhalogenide ist) in Gegenwart oder Abwesenheit eines organometallischen Katalysators in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von –100°C bis 200°C umgesetzt werden. Der Fachmann erkennt, dass die Reagenzien ArM in situ hergestellt werden können (siehe vorstehende Bezugsstellen in Comprehensive Organic Synthesis). Organometallische Katalysatoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Palladiumphosphinkomplexe (wie Pd(PPh3)4), Palladiumhalogenide oder -alkanoate (wie PdCl2(PPh3)2 oder Pd(OAc)2) oder Nickelkomplexe (wie NiCl2(PPh3)2). Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkalimetallcarbonate oder Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Wasser. Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
  • Zwischenproduktverbindungen der Formel (7) (wobei Y O, S, NH ist, Z CR2 ist und R1, R2 und Ar die vorstehend definierte Bedeutung haben) können wie im Schema 10 veranschaulicht hergestellt werden.
  • SCHEMA 10
    Figure 00630001
  • Verbindungen der Formel (3) können mit Verbindungen der Formel H2NNH(C=Y)NH2, wobei Y O, S oder NH ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base oder Säure in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 250°C umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (17) herzustellen. Säuren können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Stöchiometrische oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkylalkohole (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid). cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan).
  • Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von 0°C bis 150°C. Verbindungen der Formel (17) können dann mit Verbindungen der Formel R3C(ORe)3, wobei Re Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) sein kann, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 250°C umgesetzt werden. Säuren können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Stöchiometrische oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan). Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von 50°C bis 150°C.
  • Im Schema 11 sind die Verfahren dargestellt, die zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (1), wobei R3 COR7, CO2R7, NR8COR7 und CONR6R7 ist, in andere Verbindungen der Formel (1), wobei R3 CH(OH)R7, CH2OH, NR8CH2R7 und CH2NR6R7 ist, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C verwendet werden können.
  • SCHEMA 11
    Figure 00650001
  • Reduktionsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride (vorzugsweise Lithium- oder Natriumborhydrid), Boran, Dialkylborane (wie Diisoamylboran), Alkalimetallaluminiumhydride (vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid), Alkalimetall(trialkoxy)aluminiumhydride oder Dialkylaluminiumhydride (wie Diisobutylaluminiumhydrid). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Alkylalkohole (1 bis 6 Kohlenstoffatome), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
  • Im Schema 12 sind die Verfahren gezeigt, die zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (1), wobei R3 COR7 oder CO2R7 ist, in andere Verbindungen der Formel (1), wobei R3 C(OH)(R7)2 ist, durch Behandlung mit einem Reagenz der Formel R7M in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C verwendet werden können.
  • SCHEMA 12
    Figure 00660001
  • M ist Halogen, Alkalimetall, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 oder Kupferhalogenide. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf, Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Bevorzugte Umsetzungstemperaturen reichen von –80°C bis 100°C.
  • Einige Verbindungen der Formel (1) können auch unter Verwendung der im Schema 15 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
  • SCHEMA 15
    Figure 00670001
  • Eine Verbindung der Formel (24) (Rc ist ein Niederalkylrest und Ar hat die vorstehend definierte Bedeutung) kann mit Hydrazin in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels umgesetzt werden, um ein Zwischenprodukt der Formel (25), wobei Ar die vorstehend definierte Bedeutung hat, zu erhalten. Die eingesetzten Bedingungen sind ähnlich wie die zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (4) aus einer Verbindung der Formel (3) im Schema 4 verwendeten. Verbindungen der Formel (25), wobei A N ist, können mit Reagenzien der Formel R1C(=NH)ORe (wobei R1 vorstehend definiert ist und Re ein Niederalkylrest ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, gefolgt von Umsetzung mit einer Verbindung der Formel YC(Rd)2 (wobei Y O oder S ist und Rd Halogen (vorzugsweise Chlor), Alkoxy (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder Alkylthio (1 bis 4 Kohlenstoffatome) ist) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, um Verbindungen der Formel (27) (wobei A N ist und Y O oder S ist) zu erhalten. Die Bedingungen für diese Umwandlungen sind die gleichen wie die für die Umwandlungen einer Verbindung der Formel (4) in eine Verbindung der Formel (7) im Schema 4 eingesetzten.
  • Zwischenprodukte der Formel (27) (wobei Y O ist) können mit Halogenierungsmitteln oder Sulfonylierungsmitteln in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden, gefolgt von Umsetzung mit R3H oder R2H in Gegenwart und Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, um Verbindungen der Formel (1) (wobei Z CR2 ist) zu erhalten.
  • Für den Fachmann ist ersichtlich, dass verschiedene Kombinationen von Halogenierungsmitteln, Sulfonylierungsmitteln, R3H oder R2H in unterschiedlichen Reihenfolgen von Umsetzungsabfolgen im Schema 15 verwendet werden können, um Verbindungen der Formel (1) zu erhalten. Zum Beispiel kann es in einigen Fällen wünschenswert sein, Verbindungen mit stöchiometrischen Mengen von Halogenierungsmitteln oder Sulfonylierungsmitteln umzusetzen, mit R2H (oder R3H) umzusetzen, dann die Umsetzung mit Halogenierungsmitteln oder Sulfonylierungsmitteln zu wiederholen und mit R3H (oder R2H) umzusetzen, um Verbindungen der Formel (1) zu erhalten. Die für diese Umwandlungen verwendeten Umsetzungsbedingungen und Reagenzien sind ähnlich denjenigen, die zur Umwandlung von Zwischenproduktverbindungen der Formeln (7) bis (8) in (1) im Schema 1 (wobei A N ist) eingesetzt werden.
  • Alternativ können im Schema 15 Verbindungen der Formel (27) (wobei Y S ist) in Verbindungen der Formel (1) umgewandelt werden. Zwischenproduktverbindungen der Formel (27) können mit einer Verbindung RfX (wobei Rf Niederalkyl ist und X Halogen, Alkansulfonyloxy oder Halogenalkansulfonyloxy ist) in einem inerten Lösungsmittel alkyliert (dann gegebenenfalls mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel oxidiert) und dann mit R3H in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel (1) zu erhalten. Die eingesetzten Bedingungen und Reagenzien sind ähnlich denjenigen, die bei der Umwandlung von Zwischenproduktverbindungen der Formeln (7) bis (12) (oder bis (13)) in Verbindungen der Formel (1) im Schema 2 verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (1) können aus Verbindungen der Formel (24) unter Verwendung eines alternativen Wegs zu dem im Schema 15 dargestellten, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (24) können in Verbindungen der Formel (27) über Umsetzung mit Verbindungen der Formel NH2NH(C=NH)NH2 in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel umgewandelt werden, gefolgt von Umsetzung mit Verbindungen R1C(ORc)3 (wobei Rc Niederalkyl ist und R1 vorstehend definiert ist) unter Verwendung der Bedingungen, die für die Umwandlung von Verbindungen der Formeln (3) bis (17) in (7) im Schema 10 eingesetzt werden.
  • BEISPIELE
  • Für die nachstehend beschriebenen Verbindungen wurden analytische Daten unter Verwendung der nachstehenden allgemeinen Verfahren aufgezeichnet. Protonen-NMR-Spektren wurden an einem IBM-Bruker-FT-NMR (300 MHz) aufgezeichnet; chemische Verschiebungen wurden in ppm (δ) von einem internen Tetramethylsilan-Standard in Deuterochloroform oder Deuterodimethylsulfoxid wie nachstehend angegeben aufgezeichnet. Massenspektren (MS) oder Hochauflösungs-Massenspektren (HRMS) wurden an einem Finnegan-MAT-8230-Spektrometer (unter Verwendung von chemischer Ionisation (CI) mit NH3 als Trägergas oder Gaschromatographie, wie nachstehend beschrieben) oder einem Hewlett-Packard-5988A-Modell-Spektrometer aufgezeichnet. Schmelzpunkte wurden an einer Buchi-Modell-510-Schmelzpunkt-Apparatur aufgezeichnet und sind unkorrigiert. Siedepunkte sind unkorrigiert. Alle pH-Bestimmungen während der Aufarbeitung wurden mit Indikatorpapier gemacht.
  • Reagenzien wurden aus kommerziellen Quellen bezogen und, wenn nötig, vor der Verwendung gemäß den allgemeinen Verfahren, die von D. Perrin und W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3. Aufl. (New York: Pergamon, Press, 1988) beschrieben sind, gereinigt.
  • Chromatographie erfolgte auf Silicagel unter Verwendung der nachstehend angegebenen Lösungsmittelsysteme. Für gemischte Lösungsmittelsysteme sind die Volumenverhältnisse angegeben. Ansonsten sind Teile und Prozentangaben auf das Gewicht bezogen.
  • Die nachstehenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung detaillierter zu beschrieben. Diese Beispiele, welche die erfindungsgemäß als am besten angesehene Art und Weise zur Ausführung der Erfindung angeben, sollen die Erfindung veranschaulichen und nicht beschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-on
  • Formel 7, wobei Y O ist, R1 CH3 ist, Z C-CH3 ist, Ar 2,4-Dimethylphenyl ist
  • A. 1-Cyano-1-(2,4-dimethylphenyl)propan-2-on
  • Natriumpellets (9,8 g, 0,43 mol) wurden portionsweise zu einer Lösung von 2,4-Dimethylphenylacetonitril (48 g, 0,33 mol) in Ethylacetat (150 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 16 Stunden gerührt. Die so erhaltene Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Niederschlag wurde mit reichlichen Mengen Ether gewaschen und dann luftgetrocknet. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst, und eine 1 N HCl-Lösung wurde bis zu pH = 5–6 hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert; die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff (45,7 g, 74%ige Ausbeute) zu erhalten: NMR (CDCl3, 300 MHz):; CI-MS: 188 (M + H).
  • B. 5-Amino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol
  • Ein Gemisch von 1-Cyano-1-(2,4-dimethylphenyl)propan-2-on (43,8 g, 0,23 mol), Hydrazinhydrat (22 ml, 0,46 mol), Eisessig (45 ml, 0,78 mol) und Toluol (500 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 18 Stunden in einer mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten Apparatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 6 N HCl gelöst, und die so erhaltene Lösung wurden dreimal mit Ether extrahiert. Eine konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung wurde zu der wässrigen Schicht bis zu pH = 11 hinzugefügt. Die erhaltene Halblösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein blassbraunes viskoses Öl (34,6 g, 75%ige Ausbeute) erhalten wurde: NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 1), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M + H).
  • C. 5-Acetamidino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol, Essigsäuresalz
  • Ethylacetamidathydrochlorid (60 g, 0,48 mol) wurde schnell zu einem schnell gerührten Gemisch von Kaliumcarbonat (69,5 g, 0,50 mol), Dichlormethan (120 ml) und Wasser (350 ml) gegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 120 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde durch einfache Destillation entfernt, und der Destillierrückstand, eine klare blassgelbe Flüssigkeit, (35,0 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eisessig (9,7 ml, 0,17 mol) wurde zu einem gerührten Gemisch von 5-Amino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methypyrazol (34 g, 0,17 mol), Ethylacetamidat (22 g, 0,25 mol) und Acetonitril (500 ml) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt; am Ende dieses Zeitraums wurde es unter Vakuum auf etwa ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und der gesammelte Feststoff wurde mit reichlichen Mengen Ether gewaschen. Der weiße Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet (31,4 g, 61%ige Ausbeute): NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J = 7,1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 243 (M + H).
  • D. 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-[1,3,5]-triazin-4(3H)-on
  • Natriumpellets (23 g, 1 mol) wurden portionsweise unter heftigem Rühren zu Ethanol (500 ml) gegeben. Nachdem das gesamte Natrium umgesetzt war, wurden 5-Acetamidino-4-(2,4-dimethylphenyl)-3-methylpyrazol, Essigsäuresalz (31,2 g, 0,1 mol) und Diethylcarbonat (97 ml, 0,8 mol) hinzugefügt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt und 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und eine 1 N HCl-Lösung wurde langsam bis zu pH = 5–6 hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um einem blassgelbbraunen Feststoff zu erhalten (26 g, 98%ige Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M + H).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von 4-(Di-(carbomethoxy)-methyl)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin
  • Formel 1, wobei R3 CH(CHCO2CH3)2 ist, R1 CH3 ist, Z C-CH3 ist, Ar 2,4-Dimethylphenyl ist
  • A. 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolotriazin
  • Ein Gemisch von 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on (Beispiel 1, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-Dimethylanilin (1 ml, 8 mmol) und Phosphoroxychlorid (10 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 48 Stunden gerührt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Eiswasser gegossen, kurz gerührt und schnell dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Eiswasser gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu erhalten. Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexane: 1 : 4) ergab eine Fraktion (Rf = 0,5). Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl zu erhalten (1,0 g, 68%ige Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M + H).
  • B. 4-(Di-(carbomethoxy)methyl)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 80 mg, 2 mmol) wurde zweimal mit Hexanen gewaschen, nach jedem Waschen dekantiert und in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 1 ml) aufgenommen. Eine Lösung von Diethylmalonat (0,32 g, 2 mmol) in THF (2 ml) wurde tropfenweise über 5 min hinzugefügt, wobei während dieser Zeit heftige Gasentwicklung erfolgte. Eine Lösung von 4-chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolotriazin (0,5 g, 1,75 mmol) in THF (2 ml) wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden gerührt. Die erhaltene Suspension wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu erhalten. Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexane: 1 : 9) lieferte nach Entfernen von Lösungsmittel unter Vakuum einen blassgelben Feststoff (Rf = 0,2, 250 mg, 35%ige Ausbeute): Schmp. 50–52°C; NMR (CDCl3, 300 MHz): 12,35 (br s, 1H), 7,15–7,00 (m, 3H), 4,40 (q, 2H, J = 7), 4,30 (q, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35–1,25 (m, 3H); CI-HRMS: berechn.: 411,2032, gefunden: 411,2023.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von 4-(1,3-Dimethoxy-2-propylamino)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin
  • Formel 1, wobei R3 NHCH(CH2OCH3)2 ist, R1 CH3 ist, Z C-CH3 ist, Ar 2,4-Dichlorphenyl ist
  • A. 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolotriazin
  • Ein Gemisch von 2,7-Dimethyl-8-(2,4-dimethylphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin-4-on (Beispiel 1, 1,38 g, 4,5 mmol), N,N-Dimethylanilin (1 ml, 8 mmol) und Phosphoroxychlorid (10 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 48 Stunden gerührt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Eiswasser gegossen, kurz gerührt und schnell dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Eiswasser gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu erhalten. Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexane: 1 : 4) ergab eine Fraktion (Rf = 0,5). Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein gelbes Öl zu erhalten (1,0 g, 68%ige Ausbeute): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M + H).
  • B. 4-(1,3-Dimethoxy-2-propylamino)-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin
  • Ein Gemisch von 4-Chlor-2,7-dimethyl-8-(2,4-dichlorphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin (Teil A, 570 mg, 1,74 mmol), 1,3-Dimethoxypropyl-2-aminopropan (25 mg, 2,08 mmol) und Ethanol (10 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (25 ml) gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (CH2Cl2 : CH3OH : 50 : 1) lieferte eine Fraktion. Entfernen von Lösungsmittel unter Vakuum ergab einen Feststoff (250 mg, 35%ige Ausbeute): Schmp. 118–120°C; NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70–4,58 (m, 1H), 3,70–3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-HRMS: berechn.: 409,1072, gefunden: 409,1085; Analyse berechn. für C18H21Cl2N5O2: C, 52,69, H, 5,17, N, 17,07, Cl, 17,28; gefunden: C, 52,82, H, 5,06, N, 16,77, Cl, 17,50.
  • Die in Tabelle 7 aufgeführten Beispiele können durch die in den Beispielen 1, 3 oder 6 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Üblicherweise verwendete Abkürzungen sind: Ph ist Phenyl, Pr ist Propyl, Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Bu ist Butyl, Bsp. ist Beispiel.
  • Tabelle 7
    Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Nutzen
  • CRF-R1-Rezeptor-Bindungstest zur Bestimmung der biologischen Aktivität
  • Das Nachstehende ist eine Beschreibung der Isolation von Zellmembranen, die klonierte menschliche CRF-R1-Rezeptoren enthalten, zur Verwendung im Standardbindungstest sowie eine Beschreibung des Tests selbst.
  • Boten-RNA wurde aus menschlichem Hippocampus isoliert. Die mRNA wurde unter Verwendung von Oligo(dT)-12-18 revers transkribiert, und die codierende Region wurde vom Start- bis zum Stoppcodon mittels PCR amplifiziert. Das so erhaltene PCR-Fragment wurde in die EcoRV-Stelle von pGEMV kloniert, von wo das Insert unter Verwendung von XhoI + XbaI wieder gewonnen und in die XhoI- + XbaI-Stellen des Vektors pm3ar (der einen CMV-Promotor, die SV40-'t'-Spleiß- und frühen Poly-A-Signale, einen Epstein-Barr-Virus-Replikationsursprung und einen Hygromycin-Selektionsmarker enthält) kloniert wurde. Der erhaltene, als phchCRFR bezeichnete Expressionsvektor wurde in 293-EBNA-Zellen transfiziert, und Zellen, die das Episom behielten, wurden in Anwesenheit von 400 μM Hygromycin selektiert. Zellen, die 4 Wochen Selektion in Hygromycin überlebten, wurden vereinigt, an das Wachstum in Suspension adaptiert und zur Erzeugung von Membranen für den nachstehend beschriebenen Bindungstest verwendet. Einzelne Aliquote, die etwa 1 × 108 der suspendierten Zellen enthielten, wurden dann zur Herstellung eines Sediments zentrifugiert und eingefroren.
  • Für den Bindungstest wird ein vorstehend beschriebenes gefrorenes Sediment, das 293-EBNA-Zellen enthält, die mit hCRFR1-Rezeptoren transfiziert sind, in 10 ml eiskaltem Gewebepuffer (50 mM HEPES-Puffer, pH 7,0, der 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 μg/ml Aprotinin, 1 μg/ml Leupeptin und 1 μg/ml Pepstatin enthält) homogenisiert. Das Homogenat wird bei 40000 × g für 12 min zentrifugiert und das erhaltene Sediment in 10 ml Gewebepuffer rehomogenisiert. Nach einer weiteren Zentrifugation bei 40000 × g für 12 min wird das Sediment für die Verwendung im Test bis auf eine Proteinkonzentration von 360 μg/ml resuspendiert.
  • Bindungstests werden in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt; jede Vertiefung hat ein Fassungsvermögen von 300 μl. Zu jeder Vertiefung werden 50 μl Testarzneistoffverdünnungen (Endkonzentration der Arzneistoffe im Bereich von 10–10–10–5 M), 100 μl 125I-Schafs-CRF (125I-o-CRF) (Endkonzentration 150 pM) und 150 μl des vorstehend beschriebenen Zellhomogenats gegeben. Dann lässt man die Platten bei Raumtemperatur 2 Stunden inkubieren, bevor das Inkubat über GF/F-Filter (mit 0,3% Polyethylenimin vorgetränkt) unter Verwendung einer geeigneten Zellernteapparatur abfiltriert wird. Die Filter werden 2 Mal mit eiskaltem Testpuffer gespült, bevor einzelne Filter entfernt und bezüglich der Radioaktivität an einem Gammazählgerät gemessen werden.
  • Kurven der Hemmung der 125I-o-CRF-Bindung an Zellmembranen bei verschiedenen Verdünnungen des Testarzneistoffs werden mit dem iterativen Kurvenanpassungsprogramm LIGAND (P. J. Munson und D. Rodbard, Anal. Biochem. 107 (1980) 220) analysiert, das Ki-Werte für die Hemmung liefert, die dann zur Untersuchung der biologischen Aktivität verwendet werden.
  • Eine Verbindung wird als wirksam betrachtet, wenn sie einen Ki-Wert von weniger als etwa 10000 nM für die Hemmung des CRF aufweist.
  • Hemmung der CRF-stimulierten Adenylatcyclase-Aktivität
  • Die Hemmung der CRF-stimulierten Adenylatcyclase-Aktivität kann wie von G. Battaglia et al., Synapse 1 (1987) 572 beschrieben durchgeführt werden. Kurz gesagt, werden die Tests bei 37°C für 10 min in 200 ml Puffer durchgeführt, der 100 mM Tris-HCl (pH 7,4 bei 37°C), 10 mM MgCl2, 0,4 mM EGTA, 0,1% BSA, 1 mM Isobutylmethylxanthin (IBMX), 250 Einheiten/ml Phosphokreatinkinase, 5 mM Kreatinphosphat, 100 mM Guanosin-5'-triphosphat, 100 nM oCRF, Antagonistenpeptide (Konzentrationsbereich 10–9–10–6 M) und 0,8 mg Gewebe, bezogen auf das ursprüngliche Feuchtgewicht, (etwa 40–60 mg Protein) enthält. Die Umsetzungen werden durch Zugabe von 1 mM ATP/[32P]-ATP (etwa 2–4 mCi/Gefäß) eingeleitet und durch Zugabe von 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP und 2% Natriumdodecylsulfat beendet. Um die Rückgewinnung von CAMP zu überwachen, wird 1 μl [3H]-cAMP (etwa 40000 dpm) vor dem Abtrennen zu jedem Gefäß gegeben. Die Abtrennung von [32P]-cAMP von [32P]-ATP erfolgt durch aufeinanderfolgende Elution über Dowex- und Aluminiumoxidsäulen.
  • Biologischer In-vivo-Test
  • Die In-vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung eines der biologischen Tests durchgeführt werden, die verfügbar und im Fachgebiet anerkannt sind. Veranschaulichend für diese Tests sind u. a. der Test durch akustisches Erschrecken, der Treppensteigetest und der Chronische-Verabreichungs-Test. Diese und andere zum Testen der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Modelle sind in C. W. Berridge und A. J. Dunn, Brain Research Reviews 15 (1990) 71 beschrieben.
  • Verbindungen können in jeder Nager- oder kleinen Säugetierspezies getestet werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind nützlich zur Behandlung von Ungleichgewichten in Verbindung mit anomalen Spiegeln an Cortocotropin-Releasing-Faktor bei Patienten, die an Depression, affektiven Störungen und/oder Angstzuständen leiden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Behandlung dieser Anomalitäten durch Mittel verabreicht werden, die einen Kontakt des Wirkstoffs mit dem Wirkort des Mittels im Körper eines Säugers herstellen. Die Verbindungen können durch jedes übliche Mittel, das zur Verwendung in Verbindung mit Pharmazeutika verfügbar ist, entweder als einzelnes Therapeutikum oder in einer Kombination von Therapeutika verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden aber gewöhnlich mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Basis des gewählten Verabreichungswegs und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird.
  • Die verabreichte Dosierung variiert je nach der Verwendung und bekannten Faktoren, wie dem pharmakodynamischen Charakter des besonderen Mittels und ihrer Verabreichungsweise und ihrem Verabreichungsweg; dem Alter, Gewicht und Gesundheitszustand des Empfängers; der Art und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Zur Verwendung bei der Behandlung dieser Erkrankungen und Zustände können die erfindungsgemäßen Verbindungen täglich in einer Dosierung des Wirkstoffs von 0,002 bis 200 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht werden. Gewöhnlich ist eine Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg in geteilten Dosen ein- bis viermal täglich oder in einer Formulierung mit lang anhaltender Freisetzung wirksam zum Erhalt der gewünschten pharmakologischen Wirkung.
  • Dosierungsformen (Zusammensetzungen), die sich zur Verabreichung eignen, enthalten etwa 1 mg bis etwa 100 mg Wirkstoff pro Einheit. In diesen Arzneimitteln liegt der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
  • Der Wirkstoff kann in festen Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Pulvern; oder in flüssigen Formen, wie Elixieren, Sirupen und/oder Suspensionen, oral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in sterilen flüssigen Dosisformulierungen parenteral verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln können verwendet werden, die den Wirkstoff und einen geeigneten Träger enthalten, wie, aber nicht beschränkt auf, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Cellulosederivate. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung gepresster Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit lang anhaltender Freisetzung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über einen Zeitraum bereitzustellen. Gepresste Tabletten können zuckerüberzogen oder filmüberzogen sein, damit jeglicher unangenehme Geschmack überdeckt wird oder dazu verwendet, die Wirkstoffe vor der Atmosphäre zu schützen oder eine selektive Auflösung der Tablette im Magendarmtrakt zu ermöglichen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farb- oder Geschmacksstoffe enthalten, um die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen.
  • Gewöhnlich sind Wasser, pharmazeutisch verträgliche Öle, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und, wenn nötig, Puffersubstanzen. Antioxidantien, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfat oder Ascorbinsäure, entweder allein oder in Kombination sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls verwendet werden Citronensäure und ihre Salze sowie EDTA. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, einer Standardbezugsstelle im Fachgebiet, beschrieben.
  • Geeignete pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie nachstehend veranschaulicht werden:
  • Kapseln
  • Eine große Zahl Einheitskapseln werden durch Füllen von zweiteiligen Standard-Hart-Gelatinekapseln mit jeweils 100 mg pulverisiertem Wirkstoff, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat hergestellt.
  • Weich-Gelatinekapseln
  • Ein Gemisch des Wirkstoffs in einem verdaulichen Öl, wie Sojabohnen-, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, wird hergestellt und mithilfe positiver Flüssigkeitsverdrängung injiziert, in Gelatine gepumpt, um Weich-Gelatinekapseln herzustellen, die 100 mg des Wirkstoffs enthielten. Die Kapseln wurden gewaschen und getrocknet.
  • Tabletten
  • Eine große Zahl Tabletten wird durch übliche Verfahren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose umfasste. Geeignete Überzüge können aufgebracht werden, um die Schmackhaftigkeit oder die verzögerte Absorption zu erhöhen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien oder Standards bei der biochemischen Untersuchung von neurologischer Funktion, Dysfunktion und Erkrankung verwendet werden.
  • Zwar wurde die vorliegende Erfindung anhand bestimmter bevorzugter Ausführungsformen beschrieben und veranschaulicht, aber andere Ausführungsformen sind für den Fachmann ersichtlich. Die Erfindung ist daher nicht auf die besonderen beschriebenen und veranschaulichten Ausführungsformen beschränkt, sondern ist zur Modifikation oder Variation in der Lage, ohne von der Erfindung abzuweichen, deren voller Umfang durch die beigefügten Patentansprüche abgegrenzt wird.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel (50)
    Figure 01000001
    Formel (50) und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, ausgewählt aus: einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 -NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe) darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c Me ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist; R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propaxgyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4ad Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 -NHCH(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Ome ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe) Me darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a OMe ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d Me ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e Me ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e OMe ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b F ist, R4c OMe ist, R4d H ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Brist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, R4a Br ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist; und einer Verbindung der Formel (50), wobei R3 N(Et)2 darstellt, R4a Me ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d OMe ist und R4e H ist.
  2. Verbindung der Formel (60)
    Figure 01260001
    Formel (60) und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon, oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, ausgewählt aus: einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 6-Dimethylaxnino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 6-Dimethylamino-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 4-Methoxy-6- methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 6-Methoxy-4-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 4-Methoxy-6-methylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)propargyl darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt; Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)H2cPr darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)2 darstellt, Ar 4,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 2-Ethylpiperid-1-yl darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 Cyclobutylamino darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Et)CH2cPr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Pr)CH2cPr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Pr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Et darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)Bu darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(Me)propargyl darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Me darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Et darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)Pr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 N(CH2CH2OMe)CH2cPr darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(CH3)CH2CH3 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist; und einer Verbindung der Formel (60), wobei R3 NHCH(cPr)2 darstellt, Ar 2,6-Dimethylpyrid-3-yl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 und geometrische Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Gemische stereoisomerer Formen davon, und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 4-((2-Butyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; 4-((2-Butyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; 4-((3-Pentyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; 4-(N-Cyclopropylmethyl-N-propylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; 4-(N-Cyclopropylmethyl-N-propylamino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; 4-(N-Allyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; 4-(N-Allyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; 4-(N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin; und 4-(N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino)-2,7-dimethyl-8-(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-[1,5-a]-pyrazolo-1,3,5-triazin.
  4. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiver Störung, Angstzuständen, Depression, Kopfschmerzen, irritabile Darmsyndrom, posttraumatischem Streßsyndrom, supranukleärer Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer-Krankheit, gastrointestinalen Erkrankungen, Anorexia nervosa oder anderen Eßstörungen, Drogenabhängigkeit, Symptomen in Zusammenhang mit Drogen- oder Alkoholentzug, Entzündungskrankheiten, kardiovaskulärer oder das Herz betreffenden Krankheiten, Problemen in Bezug auf Fruchtbarkeit, HIV(human immunodeficiency virus)-Infektionen, hämorrhagischem Streß, Fettleibigkeit, Unfruchtbarkeit, Kopf- und Rückenmarkstraumen, Epilepsie, Schlaganfall, Geschwüren, amyotrophischer lateraler Sklerose, Hypoglykämie oder einer Erkrankung, deren Behandlung durch Antagonisierung von CRF bewirkt oder vereinfacht werden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt von Störungen bei Säugetern, die durch CRF verursacht oder unterstützt werden.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 4, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (50) ist, wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (50) ist, wobei R3 NHCH(Et)2 darstellt, R4a Cl ist, R4b H ist, R4c OMe ist, R4d F ist und R4e H ist.
DE69916578T 1998-01-28 1999-01-28 Pyrazolotriazine als crf-antagonisten Expired - Lifetime DE69916578T2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15002 1998-01-28
US09/015,001 US6060478A (en) 1996-07-24 1998-01-28 Azolo triazines and pyrimidines
US09/015,002 US6191131B1 (en) 1997-07-23 1998-01-28 Azolo triazines and pyrimidines
US14734 1998-01-28
US09/014,734 US6313124B1 (en) 1997-07-23 1998-01-28 Tetrazine bicyclic compounds
US15001 1998-01-28
PCT/US1999/001824 WO1999038868A1 (en) 1998-01-28 1999-01-28 Azolo triazines and pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69916578D1 DE69916578D1 (de) 2004-05-27
DE69916578T2 true DE69916578T2 (de) 2005-03-31

Family

ID=27360164

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69916578T Expired - Lifetime DE69916578T2 (de) 1998-01-28 1999-01-28 Pyrazolotriazine als crf-antagonisten
DE69926665T Expired - Lifetime DE69926665T2 (de) 1998-01-28 1999-01-28 Azolo-Pyrimidine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69926665T Expired - Lifetime DE69926665T2 (de) 1998-01-28 1999-01-28 Azolo-Pyrimidine

Country Status (20)

Country Link
EP (2) EP1049699B1 (de)
JP (1) JP4228332B2 (de)
KR (1) KR100574313B1 (de)
CN (2) CN1137123C (de)
AT (2) ATE264860T1 (de)
AU (1) AU748818C (de)
BR (1) BR9908206A (de)
CA (2) CA2314613C (de)
DE (2) DE69916578T2 (de)
DK (2) DK1049699T3 (de)
ES (2) ES2218991T3 (de)
HK (1) HK1060348A1 (de)
IL (1) IL137019A0 (de)
NZ (2) NZ505079A (de)
PL (1) PL200939B1 (de)
PT (2) PT1344779E (de)
SG (1) SG111076A1 (de)
SI (2) SI1344779T1 (de)
TW (1) TW520372B (de)
WO (1) WO1999038868A1 (de)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059907A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
YU23802A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini
EA200200424A1 (ru) 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
US6525067B1 (en) 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
DE60102231T2 (de) 2000-05-18 2005-04-14 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
NZ524348A (en) * 2000-08-02 2004-07-30 Malope Company Ltd Diagnosis and treatment of non-ulcer dyspepsia based on dysfunction in the corticotropin releasing hormone (CRH) receptor and repsonse to ACTH
WO2002072202A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
US7034023B2 (en) * 2003-04-04 2006-04-25 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
US7056920B2 (en) * 2003-04-04 2006-06-06 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
EP1697369A1 (de) * 2003-12-22 2006-09-06 SB Pharmco Puerto Rico Inc Crf-rezeptorantagonisten und diese betreffende verfahren
US20070129382A1 (en) * 2004-02-13 2007-06-07 Dimitri Grigoriadis Crf receptor antagonists, their preparations, their pharmaceutical composition, and their uses
GB0519957D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
PE20070855A1 (es) * 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
US7851468B2 (en) * 2006-05-15 2010-12-14 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
WO2007149938A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 The Salk Institute Biological Studies Methods for promoting hair growth
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
CN104876935B (zh) * 2015-05-18 2017-04-19 南方医科大学 2‑氨基吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪类化合物、合成方法及应用
BR112017026061B1 (pt) * 2015-06-24 2023-03-28 Curovir Ab Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
MX2019015318A (es) * 2017-08-14 2020-07-20 Spruce Biosciences Inc Antagonistas del receptor del factor liberador de corticotropina.
CN112608316B (zh) * 2019-07-30 2022-10-21 厦门宝太生物科技股份有限公司 一种吡唑并三嗪类腺苷受体拮抗剂
CA3188730A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Christopher Barnes Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
WO1997029109A1 (en) * 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
RO121272B1 (ro) * 1996-07-24 2007-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Azolotriazine şi pirimidine
CZ68199A3 (cs) * 1996-08-28 1999-11-17 Pfizer Inc. 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob

Also Published As

Publication number Publication date
HK1060348A1 (en) 2004-08-06
PT1049699E (pt) 2004-08-31
AU748818C (en) 2003-11-20
CA2314613A1 (en) 1999-08-05
CN1137123C (zh) 2004-02-04
EP1049699A1 (de) 2000-11-08
CA2314613C (en) 2009-12-08
EP1344779B1 (de) 2005-08-10
CA2614603C (en) 2011-08-16
AU2478799A (en) 1999-08-16
EP1049699B1 (de) 2004-04-21
PL200939B1 (pl) 2009-02-27
CN1289335A (zh) 2001-03-28
ES2218991T3 (es) 2004-11-16
TW520372B (en) 2003-02-11
CA2614603A1 (en) 1999-08-05
KR20010040426A (ko) 2001-05-15
BR9908206A (pt) 2000-12-05
KR100574313B1 (ko) 2006-04-27
JP2002501922A (ja) 2002-01-22
DK1049699T3 (da) 2004-07-05
EP1344779A1 (de) 2003-09-17
NZ524842A (en) 2003-10-31
PT1344779E (pt) 2005-10-31
DE69916578D1 (de) 2004-05-27
WO1999038868A1 (en) 1999-08-05
SI1344779T1 (sl) 2006-02-28
CN1542010A (zh) 2004-11-03
JP4228332B2 (ja) 2009-02-25
ES2247478T3 (es) 2006-03-01
NZ505079A (en) 2003-08-29
SG111076A1 (en) 2005-05-30
PL342183A1 (en) 2001-05-21
AU748818B2 (en) 2002-06-13
ATE264860T1 (de) 2004-05-15
ATE301657T1 (de) 2005-08-15
IL137019A0 (en) 2001-06-14
DE69926665T2 (de) 2006-06-08
SI1049699T1 (en) 2004-10-31
DE69926665D1 (de) 2005-09-15
DK1344779T3 (da) 2005-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69916578T2 (de) Pyrazolotriazine als crf-antagonisten
DE69738197T2 (de) Azolotriazine und pyrimidine
US6191131B1 (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) Azolo triazines and pyrimidines
DE69726724T2 (de) Tetrahydropteridine und pyridylpiperazine zur behandlung von neurologischen störungen
US6060478A (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6958341B2 (en) Pyrazolopyrimidines as CRF antagonists
DE69912153T2 (de) 1h-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-one, 3h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one und korrespondierende thione als corticotropin freisetzende factor-(crf)-receptorliganden
US6313124B1 (en) Tetrazine bicyclic compounds
US6960583B2 (en) Pyrazolotriazines as CRF antagonists
US6124300A (en) Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6630476B2 (en) Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
JP2000507552A (ja) アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体
JP4194539B2 (ja) アゾロトリアジン類およびアゾロピリミジン類
US20030008885A1 (en) Azolo triazines and pyrimidines
US7678793B2 (en) Azolo triazines and pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition