DE60318740T2 - Bisarylsulfonamide - Google Patents

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Description

  • Zusammenhängende Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Serien Nr. 60/427,670, die am 18. November 2002 eingereicht wurde.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine oder mehrere dieser Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten, bereit, welche zur Hemmung der Bindung oder Funktion verschiedener Chemokine an Rezeptoren, wie zum Beispiel dem Chemokin TECK an den CCR9-Rezeptor, wirksam sind. Als Antagonisten oder Modulatoren für den CCR9-Rezeptor sind die Verbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen Zuständen und Erkrankungen sowie Zuständen und Erkrankungen des Immunsystems geeignet.
  • Chemokine sind chemotaktische Cytokine, die von einer breiten Vielfalt von Zellen freigesetzt werden und verschiedene Arten von Immunsystemzellen, wie zum Beispiel Makrophagen, T-Zellen, Eosinophile, Basophile und Neutrophile, von Stellen der Entzündung angezogen werden (zusammengefasst in Schall, Cytokine, 3: 165–183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6: 865–873 (1994) und Murphy, Rev. Immun., 12: 593–633 (1994)). Zusätzlich zur Stimulation von Chemotaxis können andere Veränderungen in ansprechenden Zellen selektiv ausgelöst werden, einschließlich Veränderungen der Zellform, des vorübergehenden Anstiegs der Konzentration an intrazellulären freien Calciumionen ([Ca2+]), der granulären Exozytose, der Hochregulierung von Integrin, der Bildung von biologisch aktiven Lipiden (d.h. Leukotrienen) und des Respiratorischen Bursts, der mit der Aktivierung von Leukozyten in Zusammenhang steht. Daher sind die Chemokine frühe Auslöser der Entzündungsreaktion, die die Freisetzung von Entzündungsmediatoren, Chemotaxis und Extravasation an Stellen der Infektion oder Entzündung auslösen.
  • Eindringen von T-Lymphozyten (T-Zellen) in den Dünndarm und den Dickdarm ist mit der Krankheitsentstehung von Zöliakie, Nahrungsmittelallergien, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), welche Morbus Crohn und Colitis ulcerosa umfassen, in Verbindung gebracht worden. Das Blockieren des Eindringens relevanter T-Zell-Populationen in den Darm kann zu einem wirksamen Ansatz für das Behandeln von humaner IBC führen. Kürzlich ist beobachtet worden, dass der Chemokinrezeptor 9 (CCR9) in peripherem Blut auf T-Zellen, die sich im Darm befinden, exprimiert wird und bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung, wie zum Beispiel Morbus Crohn und Zöliakie, erhöht ist. Der einzige bisher identifizierte CCR9-Ligand, TECK (Thymusexprimiertes Chemokin) wird im Dünndarm exprimiert und es wird derzeit angenommen, dass das Liganden-Rezeptor-Paar bei der Entwicklung von IBD eine entscheidende Rolle spielt. Insbesondere vermittelt dieses Paar die Migration der Erkrankung, die T-Zellen verursacht, zum Darm. Siehe zum Beispiel Zaballos, et al., J. Immunol., 162(10): 5671–5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med. 192(5): 761–768 (2000); Papadakis, et al., J. Immunol., 165(9): 5069–5076 (2000); Papadakis, et al., Gastroenterology, 121(2): 246–254 (2001); Campbell, et al., J. Exp. Med., 195(1): 135–141 (2002); Wurbel, et al., Blood, 98(9): 2626–2632 (2001); und Uehara, et al., J. Immunol, 168(6)L2811–2819 (2002).
  • Verbindungen, die die Funktion von Chemokinrezeptoren modulieren, sind als Therapeutika zur Behandlung von entzündlichen und anderen Zuständen und Erkrankungen, die mit der Aktivierung des Chemokinrezeptors in Zusammenhang stehen, vielversprechend.
  • WO 03/099773 , welche am 7. Dezember 2003 veröffentlicht wurde und daher lediglich unter Artikel 54(3) EPÜ zu zitieren ist, offenbart CCR9-Inhibitoren, welche Chemokinderivate sind.
  • WO 99/55324 offenbart CCR-3-Rezeptorantagonisten, welche Phenylalaninsulfonamid-Derivate sind.
  • US-A-6,136,971 offenbart Ethylenglycolsulfonamid-Derivate, welche das Renin-Angiotensin-System hemmen und als Endothelin-Antagonist wirksam sind.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, Zusammensetzungen und Verfahren, die zum Modulieren der Chemokin-Aktivität geeignet sind. Die hierin beschriebenen Verbindungen und deren Salze, Zusammensetzungen und Verfahren sind zum Modulieren der Aktivität des CCR9-Chemokins geeignet.
  • In einer Ausführungsform weisen die Modulatoren der vorliegenden Erfindungen die Formel (I):
    Figure 00030001
    auf, wobei X, Y und Z wie im Folgenden definiert sind. Salze dieser Verbindungen liegen auch innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die zum Modulieren der Chemokin-Aktivität geeignet sind. In einer Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung einen Modulator gemäß der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff.
  • Die Modulatoren der vorliegenden Erfindung können in einem Verfahren zum Modulieren der Chemokin-Funktion in einer Zelle, umfassend das Inkontaktbringen der Zelle mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Modulators oder einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung, verwendet werden.
  • Die Modulatoren der vorliegenden Erfindung können in einem Verfahren zum Behandeln eines Chemokin-vermittelten Zustands oder einer Chemokin-vermittelten Erkrankung, umfassend das Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge eines Modulators oder einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung an ein Subjekt, verwendet werden.
  • Zusätzlich zu den hierin bereitgestellten Verbindungen stellt die vorliegende Erfindung weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten, um vor allem Erkrankungen zu behandeln, die mit CCR9-Signalaktivität in Zusammenhang stehen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUR
  • 1 ist ein Schaubild, dass in vivo die Wirksamkeit für die bekannte, in Beispiel 40 getestete Verbindung zeigt. Geschlossenes Dreieck: Vehikel; Offener Kreis: CCR9-Antagonist der Formel:
    Figure 00040001
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Allgemein
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und deren Salze, Zusammensetzungen und Verfahren, die zur Modulation der Funktion von Chemokinrezeptoren, insbesondere der Funktion von CCR9 geeignet sind. Modulation der Aktivität des Chemokinrezeptors, wie hierin in seinen verschiedenen Formen verwendet, soll Antagonismus, Agonismus, partiellen Antagonismus, inversen Agonismus und/oder partiellen Agonismus der Aktivität umfassen, die mit einem bestimmten Chemokinrezeptor, bevorzugt CCR9-Rezeptor, in Zusammenhang steht. Demgemäß sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Erfindungen, welche mindestens eine Funktion oder charakteristische Eigenschaft von CCR9 aus Säugern, zum Beispiel von einem humanen CCR9-Protein, modulieren. Die Fähigkeit einer Verbindung zur Modulierung der Funktion von CCR9 kann in einem Bindungsassay (z.B. Ligandenbindung oder Agonistenbindung), einem Migrationsassay, einem Signalassay (z.B. Aktivierung eines Gen-Proteins vom Säuger, Auslösen von schnellem und vorübergehendem Anstieg der Konzentration an freiem Calcium im Cytosol) und/oder Zellresponse-Assay (z.B. Stimulation vor Chemotaxis, Exocytose oder Freisetzung von Entzündungsmediatoren durch Leukozyten) gezeigt werden.
  • Abkürzungen und Definitionen
  • Bei der Beschreibung der Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren und Prozesse dieser Erfindung haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Bedeutungen, soweit nicht anderweitig angegeben.
  • Beim Beschreiben der Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren und Prozesse dieser Erfindung haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Bedeutungen, soweit nicht anderweitig angegeben.
  • „Alkyl" an sich oder als Teil eines weiteren Substituenten bezieht sich auf eine Kohlenwasserstoffgruppe, welche linear, cyclisch oder verzweigt sein kann, oder eine Kombination davon, die die Anzahl an bezeichneten Kohlenstoffatomen aufweist (d.h. C1-8 bedeutet ein bis acht Kohlenstoffatome). Beispiele von Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, (Cyclohexyl)methyl, Cyclopropylmethyl und dergleichen. Beispiele von substituiertem Alkyl umfassen Haloalkyl, Thioalkyl, Aminoalkyl und dergleichen.
  • „Cycloalkyl" bezieht sich auf Kohlenwasserstoffringe mit der angegebenen Anzahl an Ringatomen (z.B. C3-6-Cycloalkyl) und ist vollständig gesättigt oder weist nicht mehr als eine Doppelbindung zwischen den Ringeckpunkten auf. „Cycloalkyl" bezieht auch auf bicyclische und polycyclische Kohlenwasserstoffringe, wie zum Beispiel Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[2.2.2]oktan etc.
  • „Alkylen" an sich oder als Teil eines weiteren Substituenten bedeutet einen zweiwertigen Rest, der sich von einem Alkan ableitet, wie von -CH2CH2CH2CH2- beispielhaft veranschaulicht. Üblicherweise sind Alkyl(oder Alkylen)gruppen mit 8 oder weniger Kohlenstoffatomen in der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
  • „Alkenyl" bezieht sich auf eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, welche linear, cyclisch oder verzweigt oder eine Kombination davon sein kann. Alkenylgruppen mit 2–8 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Die Alkenylgruppe kann 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n-But-2-enyl, n-Hex-3-enyl und dergleichen.
  • „Alkoxy" und „Alkylthio" (oder Thioalkoxy) werden in ihrem herkömmlichen Sinn verwendet und. beziehen sich auf Alkylgruppen, die über ein Sauerstoffatom bzw. ein Schwefelatom an dem Rest des Moleküls angebracht sind. Beispiele für Alkoxy und Thioalkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Butoxy, Cyclopentyloxy, Thiomethoxy und dergleichen.
  • „Alkinyl" bezieht sich auf eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, welche linear, cyclisch oder verzweigt oder eine Kombination davon sein kann. Alkinylgruppen mit 2–8 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Die Alkinylgruppe kann 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen Ethinyl, n-Propinyl, n-But-2-inyl, n-Hex-3-inyl und dergleichen.
  • „Aryl” bezieht sich auf eine mehrfach ungesättigte, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit einem einzelnen Ring oder mehreren Ringen, welche kondensiert oder kovalent miteinander verknüpft sind. Arylgruppen mit 6–10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl und Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl, Biphenyl und dergleichen.
  • „Halo" oder „Halogen" an sich oder als Teil eines Substituenten bezieht sich auf ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom. Zusätzlich bezieht sich „Haloalkyl" auf eine Monohaloalkyl- oder Polyhaloalkylgruppe, welche am üblichsten mit 1–3 Halogenatomen substituiert ist. Beispiele umfassen 1-Chlorethyl, 3-Brompropyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • „Heterocyclyl" bezieht sich auf ein gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält. „Heteroaryl" bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält. Jede Heterocyclyl- und Heteroarylgruppe kann an einem beliebigen Ringkohlenstoff oder Heteroatom angebracht sein. Jedes Heterocyclyl und Heteroaryl kann einen oder mehrere Ringe aufweisen. Wenn mehrere Ringe vorliegen, können sie kondensiert oder kovalent miteinander verknüpft sein. Jedes Heterocyclyl und Heteroaryl muss mindestens ein Heteroatom (üblicherweise 1 bis 5 Heteroatome) enthalten, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Bevorzugt enthalten diese Gruppen 0-3 Stickstoffatome, 0-1 Schwefelatome und 0-1 Sauerstoffatome. Beispiele für gesättigte und ungesättigte Heterocyclylgruppen umfassen Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, 1,4-Dioxan, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, 3-Pyrrolin und dergleichen. Beispiele für ungesättigte und aromatische Heterocyclylgruppen umfassen Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Furan, Thiophen, Triazol, Tetrazol, Oxadiazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Triazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzopyrazol, Benzthiazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin und dergleichen. Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein. Für substituierte Gruppen kann die Substitution einen Kohlenstoff oder ein Heteroatom betreffen. Zum Beispiel kann die sich ergebende Gruppe entweder ein Carbonyl (-C(O)-) oder ein N-Oxid(-N(O)-) aufweisen.
  • Geeignete Substituenten für substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Alkinyl und substituiertes Cycloalkyl umfassen -Halogen, -OR'-, -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -CN, oxo(=O oder -O-) und -NO2 mit einer Zahl im Bereich von Null bis (2m' + 1), wobei m' die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in einem solchen Rest darstellt.
  • Geeignete Substituenten für substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl und substituiertes Heterocyclyl umfassen -Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, -OR', oxo(=O oder -O), -OC(O) R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O) R', -NR''C(O)2R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'' und -N3 mit einer Zahl im Bereich von Null bis zur Gesamtzahl an offenen Valenzen auf dem aromatischen Ringsystem.
  • Wie oben verwendet, bezieht sich R', R'' und R''' jeweils unabhängig voneinander auf mehrere Gruppen, umfassend Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes C1-8Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-6Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-8Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-8Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl. Bevorzugt bezieht sich R', R'' oder R''' unabhängig voneinander auf mehrere Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem Heteroalkyl, unsubstituiertem Aryl, Aryl, welches mit 1–3 Halogen substituiert ist, unsubstituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem C1-8Alkoxy, unsubstituierten C1-8Thioalkoxygruppen oder unsubstituiertem Aryl-C1-4Alkylgruppen. Wenn R' und R'' an demselben Stickstoffatom angebracht sind, können sie mit dem Stickstoffatom verbunden werden, um einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden (zum Beispiel umfasst -NR'R'' 1-Pyrrolidinyl und 4-Morpholinyl).
  • Alternativ können zwei der Substituenten auf benachbarten Atomen des Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylrings gegebenenfalls mit einem Substituenten der Formel -T-C(O)-(HH2)q-U- ersetzt werden, wobei T und U unabhängig voneinander -NR'-, -O-, -CH2- oder eine Einfachbindung sind und q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist. Alternativ können zwei der Substituenten auf benachbarten Atomen des Aryl- oder Heteroarylrings gegebenenfalls mit einem Substituenten der Formel -A-(CH2)r-B- ersetzt werden, wobei A und B unabhängig voneinander -CH2-, -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- oder eine Einfachbindung sind, und r eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. Eine der Einfachbindungen des so gebildeten neuen Rings kann gegebenenfalls mit einer Doppelbindung ersetzt werden. Alternativ können zwei der Substituenten auf benachbarten Atomen des Aryl- oder Heteroarylrings gegebenenfalls mit einem Substituenten der Formel -(CH2)s-X-(CH2)t- ersetzt werden, wobei s und t unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 3 sind und X -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ist. Der Substituent R' in -NR' und -S(O)2NR'- ist ausgewählt aus Wasserstoff oder unsubstituiertem C1-6Alkyl.
  • „Heteroatom" soll Sauerstoff (O), Stickstoff (N), Schwefel (S) und Silicium (Si) umfassen.
  • „Pharmazeutisch annehmbarer/annehmbares" Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff ist Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff, der/das mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist und für den Rezipienten davon nicht schädlich ist.
  • „Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf ein Salz, welches zur Verabreichung an einen Patienten, wie zum Beispiel einen Säuger, annehmbar ist (z.B. Salze mit akzeptabler Sicherheit für Säuger für ein bestimmtes Dosierungsregime). Solche Salze können von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Basen und von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren in Abhängigkeit von den auf den hierin beschriebenen Verbindungen vorkommenden bestimmten Substituenten abgeleitet werden. Wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhältnismäßig saure Funktionalitäten enthalten, können Basen-Additionssalze durch Inkontaktbringen der neutralen Formen solcher Verbindungen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base, entweder unverdünnt oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel erhalten werden. Salze, die sich von pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Basen ableiten, umfassen Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen(III), Eisen(II), Lithium, Magnesium, Mangan(III), Mangan(II), Kalium, Natrium, Zink und dergleichen. Salze, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen Basen ableiten, umfassen Salze von primären, sekundären, tertiären und quaternären Aminen, einschließlich substituierten Aminen, cyclischen Aminen, natürlich vorkommenden Aminen und dergleichen, wie zum Beispiel Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, M-Ethylenmorpholin, N-Ethylenpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purin, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen. Wenn Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhältnismäßig basische Funktionalitäten enthalten, können Säureadditionssalze durch Inkontaktbringen der neutralen Form solcher Verbindungen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure, entweder unverdünnt oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel erhalten werden. Salze, die sich von pharmazeutisch annehmbaren Säuren ableiten, umfassen Essigsäure, Ascorbinsäure, Benzolsulfonsäure. Benzoesäure, Camphosulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucoronsäure, Glutaminsäure, Hippursäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Naphthalinsulfonsäure, Nicotinsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Ebenso sind Salze von Aminosäuren umfasst, wie zum Beispiel Arginat und dergleichen sowie Salze von organischen Säuren, wie Glucuron- oder Galacturonsäuren und dergleichen (siehe zum Beispiel Berge, S.M., et al, „Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1–19). Bestimmte spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sowohl basische als auch saure Funktionalitäten, die ermöglichen, dass die Verbindungen entweder in Basen- oder Säure-Additionssalze umgewandelt werden.
  • Die neutralen Formen der Verbindungen können durch Inkontaktbringen des Salzes mit einer Base oder Säure und Isolieren der Stammverbindung auf herkömmliche Art und Weise gewonnen werden. Die Stammform der Verbindung unterscheidet sich von den verschiedenen Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie zum Beispiel Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, andererseits sind die Salze jedoch der Stammform der Verbindung für die Zwecke der vorliegenden Erfindung äquivalent.
  • „Salz davon" bezieht sich auf eine Verbindung, die gebildet wird, wenn der Wasserstoff einer Säure durch ein Kation ersetzt wird, wie zum Beispiel ein Metallkation oder ein organisches Kation und dergleichen. Bevorzugt ist das Salz ein pharmazeutisch annehmbares Salz, obwohl dies für Salze von Zwischenverbindungen, welche nicht an einen Patienten verabreicht werden sollen, nicht erforderlich ist.
  • Zusätzlich zu Salzformen stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, welche in einer Prodrug-Form vorliegen. Prodrugs der hierin beschriebenen Verbindungen sind solche Verbindungen, die unter physiologischen Bedingungen leicht chemischen Veränderungen unterliegen, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Zusätzlich können Prodrugs durch chemische oder biochemische Verfahren in einer ex vivo Umgebung in Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden. Zum Beispiel können Prodrugs mit einem geeigneten Enzym oder chemischen Reagens langsam in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden, wenn sie in dem Reservoir eines transdermalen Pflasters positioniert sind.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die zum Durchführen einer Behandlung ausreichend ist, wenn sie an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, verabreicht wird.
  • „Behandeln" oder „Behandlung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Behandeln oder die Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands (wie zum Beispiel einer bakteriellen Infektion) in einem Patienten, wie zum Beispiel einem Säuger (insbesondere einem Menschen oder ein Haustier), welche/welches umfasst:
    Verbessern der Erkrankung oder des medizinischen Zustands, d.h. Beheben der Erkrankung oder des medizinischen Zustands in einem Patienten oder Verursachen des Rückgangs der Erkrankung oder des medizinischen Zustands in einem Patienten;
    Unterdrücken der Erkrankung oder des medizinischen Zustands, d.h. Verlangsamen oder Aufhalten der Entwicklung der Erkrankung oder des medizinischen Zustands in einem Patienten; oder
    Lindern des Symptome der Erkrankung oder des medizinischen Zustands in einem Patienten.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in nicht solvatisierten Formen als auch in solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorkommen. Im Allgemeinen sollen sowohl solvatisierte Formen als auch nicht solvatisierte Formen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in mehreren kristallinen oder amorphen Formen, (d.h. als Polymorphe) vorliegen. Im Allgemeinen sind alle physikalischen Formen für die von der vorliegenden Erfindung vorgesehenen Verwendungen gleichbedeutend und sollen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome (optische Zentren) oder Doppelbindungen; die Racemate, Diastereomere, geometrischen Isomere und einzelnen Isomere (z.B. getrennte Enantiomere) sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch unnatürliche Anteile von Atomisotopen an einem oder mehreren der Atome enthalten, die solche Verbindungen ausmachen. Zum Beispiel können die Verbindungen mit radioaktiven Isotopen, wie zum Beispiel Tritium (3H), Jod-125 (125I) oder Kohlenstoff-14 (14C) radioaktiv markiert sein. Alle Isotopenreaktionen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen unabhängig davon, ob sie radioaktiv sind oder nicht, vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Verbindungen, die die CCR9-Aktivität modulieren
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die die CCR9-Aktivität modulieren. Insbesondere stellt die Erfindung Verbindungen mit antientzündlicher oder immunregulatorischer Aktivität bereit. Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung unangemessenes Eindringen von T-Zellen durch spezifisches Modulieren oder Hemmen einer Chemokin-Rezeptor-Funktion beeinträchtigen. Chemokin-Rezeptoren sind integrale Membranproteine, welche mit einem extrazellulären Liganden, wie zum Beispiel einem Chemokin, in Wechselwirkung stehen und dem Liganden eine zelluläre Reaktion vermitteln, z. B. Chemotaxis, erhöhte intrazelluläre Calciumionen-Konzentration etc. Daher moduliert die Modulation einer Chemokin-Rezeptor-Funktion, z. B. Beeinträchtigung einer Chemokin-Rezeptor-Liganden-Wechselwirkung, eine Chemokin-Rezeptor-vermittelte Reaktion, und behandelt oder verhindert einen Chemokin-Rezeptor-vermittelten Zustand oder eine Chemokin-Rezeptor-vermittelte Erkrankung. Modulation einer Chemokin-Rezeptor-Funktion umfasst sowohl das Auslösen als auch die Hemmung der Funktion. Die Art der erreichten Modulation hängt von den Eigenschaften der Verbindung, d.h. Antagonist oder vollständiger, teilweiser und inverser Agonist, ab.
  • Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die hierin bereitgestellten Verbindungen die Wechselwirkung zwischen einem Chemokin-Rezeptor und einem oder mehreren zugehörigen Liganden beeinträchtigt. Insbesondere wird angenommen, dass die Verbindungen die Wechselwirkung zwischen CCR9 und einem CCR9-Liganden, wie zum Beispiel TECK, beeinträchtigen. Von der Erfindung vorgesehene Verbindungen umfassen hierin bereitgestellte beispielhafte Verbindungen und Salze davon, sind jedoch nicht darauf eingeschränkt.
  • Zum Beispiel sind Verbindungen dieser Erfindung als stark wirksame CCR9-Antagonisten wirksam, und diese antagonistische Aktivität ist weiterhin in Tierversuchen an Entzündung, einer der kennzeichnenden Krankheitszustände für CCR9, bestätigt worden. Demgemäß sind die hierin bereitgestellten Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren zur Behandlung von CCR9-vermittelten Erkrankungen und als Kontrollen in Assays zur Identifizierung von kompetitiven CCR9-Antagonisten geeignet.
  • CCR9-Antagonisten als Behandlungen von Krebs
  • Zusätzlich zu entzündlichen Erkrankungen können Krebsarten, die durch unkontrollierte Proliferation von T-Zellen verursacht werden, mit einem CCR9-Antagonisten behandelt werden. Bestimmte Arten von Krebs werden durch T-Zellen, die Chemokin-Rezeptor CCR9 exprimieren, verursacht. Zum Beispiel sind Thymustumor und Thymuskarzinom Erkrankungen, bei welchen Zellen in den Geweben des Thymus, einem Organ, in welchem Lymphozytenentwicklung stattfindet, vorkommen. T-Zellen im Thymus, genannt Thymozyten, sind dafür bekannt, dass sie funktionelles CCR9 exprimieren; sein Ligand ist im Thymus stark exprimiert. Ein weiteres Beispiel stellt die akute lymphatische Leukämie (ALL) dar, welche auch akute lymphoblastische Leukämie genannt wird, und akut ist eine allgemeine Leukämie, welche sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auftreten kann. Jüngste Studien haben gezeigt, dass T-Zellen in Patienten mit ALL selektiv hohe Mengen an CCR9 exprimieren (Qiuping Z et al., Cancer Res. 2003, 1; 63(19): 6469–77).
  • Chemokin-Rezeptoren sind mit Krebs in Verbindung gebracht worden. Obwohl die genauen Mechanismen der Beteiligung von Chemokin-Rezeptoren noch nicht vollständig verstanden werden, sind solche Rezeptoren dafür bekannt, dass sie das Wachstum von Krebszellen fördern (Proliferation), das Ausbreiten von Krebszellen erleichtern (Metastase) oder Krebszellen helfen, dem programmierten Zelltod (Apoptose) zu widerstehen. Zum Beispiel stellt CCR9 in einer T-Krebs-Zelllinie MOLT-4 die Zellen mit einem Überlebenssignal bereit, was ihnen ermöglicht, Apoptose zu widerstehen (Youn BS, et al., Apoptosis. 2002 Jun; 7(3); 271–16). In den Fällen von Thymustumor, Thymuskarzinom und akuter lymphatischer Leukämie spielt CCR9 wahrscheinlich eine Schlüsselrolle beim Überleben und bei der Proliferation dieser Zellen. Daher sollte das Blockieren des Signals von CCR9 dazu beitragen, deren Ausbreitung und Metastase zu verhindern.
  • Modulatoren der Erfindung
  • Die Modulatoren der vorliegenden Erfindung sind die folgende Formel (I) oder ein Salz davon:
    Figure 00150001
    L ist -C(O)-.
    X stellt 1 bis 4 Substituenten dar, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR1-, C(O)R1, -CO2R1, -OC(O)R1 -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1SO2R2, -NR1(CO)NR1R2, unsubstituiertem C2-8Alkyl, substituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem 6–10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5 bis 10-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3 bis 10-gliedrigen Heterocyclyl.
  • R1, R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Haloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5 bis 10-gliedrigen Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl-C1-4Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl-C1-4Alkyl und unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy-C1-4Alkyl; oder zwei von R1, R2 und R3 können zusammen mit dem/den Atom(en), an welchem/welchen sie angebracht sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden.
  • Y stellt 1 bis 3 Substituenten dar, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, CO2R4, -SR4, SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4Alkyl.
  • R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Haloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkenyl und unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkinyl.
  • Z stellt 0 bis 5 Substituenten dar, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem 6 bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem Heterocyclyl.
  • R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-6Haloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-6Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-6Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-6Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-6Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-C1-4Alkyl und unsubstituiertes oder substituiertes Aryloxy-C1-4Alkyl; oder wobei jeweils zwei beliebige Substituenten von R7, R8 und R9 zusammen mit dem/den Atom(en), an dem/denen sie angebracht sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können.
  • Die folgenden Verbindungen sind vom Umfang der Formel (I) ausgeschlossen
    N-(2-Benzoyl-4-methylphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid;
    N-(-2-Benzoylphenyl)-3,5-bis(trifluormethyl)-benzolsulfonamid;
    N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid;
    N-[-[[(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)amino]sulfonyl]phenyl]-acetamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethyl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoylphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,5-dichlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl))-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid;
    N-(-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4,6-tris(1-methylethyl)-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dichlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-brom-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-fluor-benzolsulfonamid;
    N-[-4-Brom-2-(2-fluorbenzoxl)phenyl]-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-4-(2-propenyloxy)-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-2,5-dimethoxy-benzolsulfonamid;
    2-Amino-N-(2-benzoyl-4-methylphenyl)-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-5-methylphenyl)-N,4-diemethyl-benzolsulfonamid;
    2-Amino-2'-benzoyl-4'-chlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-iod-benzolsulfonamid;
    N-(-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-tert-butyl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-propyl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-isopropyl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-propoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-isopropoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-butoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-benzyloxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-phenoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethylamino-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-diethylamino-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-dimethylamino-benzolsulfonamid;
    N-[4-(2-Benzoyl-4-chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-acetamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-cyano-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3-brom-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2-trifluormethyl-benzolsulfonamid;
    4-Chlor-N-[4-chlor-2-(2-fluor-benzoyl)]-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-methoxy-benzolsulfonamid;
    N-[Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-isopropyl-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-ethyl-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-methoxy-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(3-methyl-benzoyl)-phenyl]-4-ethyl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-ethyl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-isopropyl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; und
    N-(2-Benzoyl-4-iodphenyl)-4-isopropoxy-benzolsulfonamid.
  • Bevorzugte X-Substituenten
  • In einer Ausführungsform ist mindestens ein X bevorzugt in Para-, Meta- oder Ortho-Stellung zur Sulfonamidbindung, die gemäß Formel (I) definiert ist, positioniert.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt X bevorzugt 1 bis 3 Substituenten dar, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)R1, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1(CO)NR1R2, unsubstituiertem C2-8Alkyl, substituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein X bevorzugt unsubstituiertes C2-8Alkyl, unsubstituiertes C3-8Cycloalkyl, unsubstituiertes C2-8-Alkenyl oder unsubstituiertes C2-8Alkinyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein X substituiertes C1-8Alkyl, substituiertes C3-8Cycloalkyl, substituiertes C2-8-Alkenyl oder substituiertes C2-8Alkinyl, wobei jedes X 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -CO2R1, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1SO2R2, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein X substituiertes C1-8Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -CN, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -CO2R1, -NR1R2, -SO2R1, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl oder unsubstituiertem oder substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein X unsubstituiertes oder substituiertes 6- bis 10-gliedriges Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder unsubstituiertes oder substituiertes 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, wobei X, wenn es substituiert ist, 1 bis 4 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, -CN, -NO2, -OH, -OR1, =O, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2 und -NR1SO2R2.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein X unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, wobei X, wenn es substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R2, -SO2R1 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein X unsubstituiertes oder substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei X, wenn es substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R2, -SO2R1, und unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein X unsubstituiertes oder substituiertes 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, wobei X, wenn es substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl, -OR1, -OH, OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR1R2, -SO2R1 und -NR1SO2R2.
  • R1, R2 und R3 können, wenn sie substituiert sind, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR', -OCOHNR', -OCONR'2, -SH, -SR', -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, NR'C(O)NH2, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, -NHR' und -NR'2, -S(O)R', -S(O)2R', -CO2R', -CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'CO2R', -NHCO2R', -CO2R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'SO2R', -NHSO2R', -SO2NR'2 und -SO2NHR', wobei R' C1-6Alkyl ist.
  • Bevorzugte Y-Substituenten
  • In einer Ausführungsform stellt Y 1 bis 3 Substituenten dar, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OR4, -C(O)R4, -SR4, -CF3, -SOR4 und -SO2R4.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt Y bevorzugt 1 bis 3 Substituenten dar, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -CF3 und -SO2R4.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt ein Y bevorzugt Halogen dar.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt Y bevorzugt 1 bis 2 Substituenten dar, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt ein Y bevorzugt ein Halogen und einen weiteren Substituenten dar, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein Y-Substituent bevorzugt in para-Stellung zur Sulfonamidbindung, die gemäß Formel (I) definiert ist, positioniert, und ein weiterer Y-Substituent ist Halogen.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein Y bevorzugt unsubstituiertes C1-4Alkyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein Y bevorzugt substituiertes C1-4Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R4, -CO2R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4R5, -NR4CO2R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 und -NR4SO2R5,
    wobei R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkenyl und unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkinyl; oder wobei jeweils zwei von R4, R5 und R6 zusammen mit dem/den Atom(en), an dem/den sie angebracht sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist Y bevorzugt substituiertes C1-4Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R4, -CO2R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4R5, -NR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und -NR4SO2R5.
  • R4, R5 und R6 können, wenn sie substituiert sind, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -OH, -OR', -SH, -SR', -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, N(C1-6Alkyl)C(O)NH2, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, -NHR', -NR'2, -S(O)R', -S(O)2R', -CO2R', -CONHR', -CONR'2 und -C(O)R', wobei R' C1-6Alkyl ist.
  • Bevorzugte Z-Substituenten
  • In einer Ausführungsform stellt Z bevorzugt 0 bis 3 Substituenten dar, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt Z bevorzugt 0 bis 2 Substituenten dar, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein Z bevorzugt unsubstituiertes C1-8Alkyl, unsubstituiertes C3-8Cycloalkyl, unsubstituiertes C2-8Alkenyl, unsubstituiertes C2-8Alkinyl oder unsubstituiertes C1-8Alkoxy, unsubstituiertes 6- bis 10-gliedriges Aryl, unsubstituiertes 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 3- bis 7-gliedriges Heteroaryl.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein Z bevorzugt substituiertes C1-8Alkyl, substituiertes C3-8Cycloalkyl, substituiertes C2-8Alkenyl, substituiertes C2-8Alkinyl oder substituiertes C1-8Alkoxy ist, wobei jedes 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR7, -CN, -NO2, =O, -CN; -NO2, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)NR8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl oder unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl.
  • R7, R8 und R9, wenn sie substituiert sind, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR', -OCONHR', -OCONR'2, -SH, -SR', -CN, -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, -NR'C(O)NH2, -CO2H, -NO2, -NH2, -NHR' und -NR'2, -S(O)R', -S(O)2R', -CO2R', -CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', NR'CO2R', -NHCO2R', -CO2R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'SO2R', -NHSO2R', -SO2NR'2 und -SO2NHR', wobei R' C1-6Alkyl ist.
  • Bevorzugte Modulatoren
  • Die Modulatoren der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt die Formeln:
    Figure 00230001
    X' und X'' sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -OH, -OR1, C(O)R1, -CO2R1, O(CO)R1, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, NR1SO2R2, -NR1(CO)NR2R3, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclyl, mit der Maßgabe, dass, wenn ein Substituent von X' und X'' Wasserstoff ist, der andere Substituent nicht Wasserstoff oder unsubstituiertes Methyl ist.
  • R1, R2 und R3 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6Alkyl, C3-6Cycloalkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl, 6- bis 10-gliedrigem Aryl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, Aryl-C1-4Alkyl, Aryl-C1-4Alkyl und Aryloxy-C1-4Alkyl; oder zwei von R1, R2 und R3 können zusammen mit dem/den Atom(en), an welchem/welchen sie angebracht sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden.
  • Y' und Y'' sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4-CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4Alkyl, mit der Maßgabe, dass Y' und Y'' nicht gleichzeitig beide Wasserstoff sein können.
  • R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkenyl und unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkinyl.
  • Z' und Z'' sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  • R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl-C1-4Alkyl und unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy-C1-4Alkyl; oder wobei zwei beliebige Substituenten von R7, R8 und R9 zusammen mit dem/den Atom(en), an welchem/welchen sie angebracht sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können.
  • In einer Ausführungsform sind X' und X'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -OR1, -C(O)R1, -SO2R1, -NR1R2, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, mit der Maßgabe, dass, wenn ein Substituent von X' und X'' Wasserstoff ist, der andere nicht Wasserstoff oder unsubstituiertes Methyl ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind X' und X'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -CH=CH2, -Isoamyl, Phenylacetylen, t-Butyl, Ethyl (Et), i-Propyl (iPRr), -C(CH3)2CH2CH3, Hydroxybutyl, -C(CH3)2CH2CH2OH, -CH2CH2CO2Me, -OCF3, -OMe, -O-iPr, -C(O)Me, -SO2Me, Phenyl (Ph), -OEt, Pyrazol, Thiophen, Aminopyridin, Oxazol, und Morpholinyl, mit der Maßgabe, dass X' und X'' nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können.
  • In einer Ausführungsform sind Y' und Y'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen, mit der Maßgabe, dass eines oder beide Halogen sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist Y' Wasserstoff ist und Y'' Chlor oder Brom.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens ein Substituent von Y' oder Y'' ein Halogenatom und befindet sich in ortho- oder meta- oder para-Stellung zur Sulfonamidbindung in der Formel (I).
  • In einer Ausführungsform sind Z und Z'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7 -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl und unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind Z und Z'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CN, -OR7, -NR7R8, -SR7, -SOR7 und -SO2R7, unsubstituiertes oder substituiertes C1-6Alkoxyl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-6Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl.
  • Bekannte Verbindungen
  • Die folgenden Verbindungen sind bekannt, jedoch nicht als Chemokin-Modulatoren und insbesondere nicht als CCR9-Modulatoren (diese Verbindungen sind ausdrücklich von Modulatoren der Formel (I) ausgenommen:
    N-(2-Benzoyl-4-methylphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid;
    N-(-2-Benzoylphenyl)-3,5-bis(trifluormethyl)-benzolsulfonamid;
    N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid;
    N-[4-[[(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)amino]sulfonyl]phenyl]-acetamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethyl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoylphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,5-dichlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl))-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid;
    N-(-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4,6-tris(1-methylethyl)-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dichlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-brom-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-fluor-benzolsulfonamid;
    N-[-4-Brom-2-(2-fluorbenzoxl)phenyl]-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-4-(2-propenyloxy)-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid;
    N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-2,5-dimethoxy-benzolsulfonamid;
    2-Amino-N-(2-benzoyl-4-methylphenyl)-benzolsulfonamid;
    N-(2-Benzoyl-5-methylphenyl)-N,4-diemethyl-benzolsulfonamid;
    2-Amino-2'-benzoyl-4'-chlor-benzolsulfonanilid.
  • Modulatoren der vorliegenden Erfindung schließen bevorzugt Verbindungen aus, wobei:
    L Carbonyl ist, mindestens ein X 2- oder 4-Methoxy ist, Y 4-Halogen ist und Z 2-Halogen oder Wasserstoff ist.
    L Carbonyl ist, mindestens ein X 4-Methoxy ist, Y 4-Amino ist und Z Wasserstoff ist.
    L Carbonyl ist; X 2,4,6-Trialkyl, 4-Ethyl oder 4-Acetamid ist; Y 4-Chlor ist und Z Wasserstoff ist.
    L Carbonyl ist, X 2-Amino ist, Y 4-Amino oder 4-Chlor ist; und Z Wasserstoff ist.
    L Carbonyl ist; X 4-Halogen ist; Y Wasserstoff, 4-Chlor oder 4-Methyl ist; und Z Wasserstoff ist.
    L Carbonyl ist; X 2-Chlor ist; Y 4-Chlor ist und Z 2-Chlor ist.
  • Zusammensetzungen, die CCR9-Aktivität modulieren
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die CCR9-Aktivität modulieren. Im Allgemeinen umfassen die Zusammensetzungen zum Modulieren von Chemokinrezeptor-Aktivität bei Menschen und Tieren einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung, die die oben als Formel (I) bereitgestellte Formel aufweist.
  • Die Bezeichnung „Zusammensetzung", wie hierin verwendet, soll ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen umfasst sowie jedes beliebige Produkt, welches direkt oder indirekt von der Kombination der spezifizierten Bestandteile zu den spezifizierten Mengen führt. „Pharmazeutisch annehmbar" soll bedeuten, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den weiteren Bestandteilen der Formulierung verträglich ist und für den Rezipienten davon nicht schädlich ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können in geeigneter Weise in einheitlicher Dosierungsform dargestellt werden und können durch beliebige der im Fachbereich der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt, den aktiven Bestandteil mit dem Träger, der eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile bildet, in Verbindung zu bringen. Im Allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und enges Inverbindungbringen des aktiven Bestandteils in Verbindung mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden hergestellt, und anschließend, falls erforderlich, wird das Produkt in die gewünschte Formulierung geformt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die aktive betreffende Verbindung in einer Menge umfasst, die zum Bewirken der gewünschten Wirkung auf den Vorgang oder den Zustand oder die Erkrankungen ausreicht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den aktiven Bestandteil enthalten, können in einer Form vorliegen, die zum Einnehmen geeignet ist, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen und Selbstemulgierungen, wie in US-Patent-Anmeldung 20020012680 beschrieben, als Hart- oder Weichkapseln, Sirups oder Elixiere.
  • Zusammensetzungen, die einzunehmen sind, können nach einem beliebigen, im Fachbereich zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch geschmackvolle und appetitliche Zubereitungen herzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil zusätzlich zu anderen nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln, welche zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Zellulose, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, Calciumcarbonat, Natriumcarbont, Glucose, Mannitol, Sorbitol, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Trennmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel PVP, Zellulose, PEG, Stärke, Gelatine oder Akazie; und Schmiermittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können magensaftresistent oder anderweitig durch bekannte Methoden beschichtet sein, um Zerfall und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch für einen längeren Zeitraum eine Depotwirkung bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Verzögerungsmaterial, wie zum Beispiel Glyceromonostearat oder Glycerodistearat eingesetzt werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten Nr. 4,256,108 ; 4,166,452 und 4,265,874 beschriebenen Methoden beschichtet werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur kontrollierten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zum Einnehmen können auch als Hartgelatinekapseln, wobei der wirksame Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird oder als Weichgelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem öligen Mittel, zum Beispiel Erdnussöl, flüssigem Paraffin- oder Olivenöl, gemischt wird, bereitgestellt werden. Zusätzlich können Emulsionen mit einem nicht mit Wasser mischbaren Bestandteil hergestellt werden, wie zum Beispiel Öle, und mit oberflächenaktiven Mitteln, wie zum Beispiel Monodiglyceriden, PEG-Estern und dergleichen, stabilisiert werden.
  • Wässrige Suspensionen erhalten die aktiven Materialien zusammen mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspendiermittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte aus einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die sich von Fettsäuren ableiten und einem Hexit, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die sich von Fettsäuren ableiten und Hexitanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmitteln enthalten, zum Beispiel Ethyl oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe, einen oder mehrere Süßstoffe, wie zum Beispiel Saccharose oder Saccharin.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie zum Beispiel flüssigem Paraffin, formuliert sein. Die öligen Suspensionen können auch ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie zum Beispiel diejenigen, die oben dargelegt sind, und Geschmacksstoffe können hinzugefügt werden, um eine appetitliche Zubereitung zum Einnehmen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie zum Beispiel Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die durch Zugabe von Wasser zur Herstellung einer wässrigen Suspension geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil zusammen mit einem Dispergiermittel oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel werden beispielhaft durch die bereits oben erwähnten erläutert. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Geschmacks- und Farbstoffe, können auch vorliegen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin oder Gemische von diesen, darstellen. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragantgummi, natürliche vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohne, Lecithin und Ester oder Partialester, die sich von Fettsäuren ableiten, und Hexitanhydride, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol oder Saccharose formuliert sein. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
  • Lösungen zum Einnehmen können in Kombination mit zum Beispiel Cyclodextrin, PEG und oberflächenaktiven Mitteln hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Fachbereich unter Verwendung von solchen geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden, welche oben erwähnt worden sind. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral einnehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden üblicherweise sterile Wachsöle als Lösungsmittel oder Suspendiermittel eingesetzt. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes gehärtetes Öl, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride eingesetzt werden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure, zur Herstellung von Injektionsmitteln Verwendung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Hilfsstoff hergestellt werden, welcher bei üblichen Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig wird und daher zum Freisetzen des Arzneimittels im Rektum schmilzt. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole. Zusätzlich können die Verbindungen über okulare Abgabe mittels Lösungen oder Salben verabreicht werden. Weiterhin kann transdermale Abgabe der betreffenden Verbindungen mittels iontophoretischen Pflastern und dergleichen erreicht werden.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, eingesetzt. Wie hierin verwendet, soll topische Anwendung auch die Verwendung von Mundwässern und Gurgelwässern umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung können weiterhin andere therapeutisch wirksame Verbindungen, wie hierin erwähnt, umfassen, wie zum Beispiel diejenigen, die zur Behandlung der oben erwähnten pathologischen Zustände angewendet werden.
  • Verfahren zum Behandeln von CCR9-vermittelten Zuständen oder Erkrankungen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen eines CCR9-vermittelten Zustands oder einer CCR9-vermittelten Erkrankung durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer beliebigen Verbindung der obigen Formel (I) an ein Subjekt verwendet werden. Verbindungen zur Verwendung in den vorliegenden Verfahren umfassen diejenigen Verbindungen gemäß Formel (I), diejenigen, die oben als Ausführungsformen bereitgestellt sind, diejenigen, die spezifisch in den folgenden Beispielen beispielhaft erläutert sind und diejenigen, die mit spezifischen Strukturen hierin bereitgestellt sind. Das „Subjekt" ist hierin so definiert, dass es Tiere, wie zum Beispiel Säuger einschließlich Primaten (z.B. Menschen), Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Kaninchen, Ratten, Mäuse und dergleichen umfasst, ist jedoch nicht darauf eingeschränkt. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „CCR9-vermittelter Zustand oder CCR9-vermittelte Erkrankung" und damit in Beziehung stehende Ausdrücke und Bezeichnungen auf einen Zustand oder eine Erkrankung, die durch eine unangemessene, d.h. weniger oder mehr als normale funktionelle CCR9-Aktivität, charakterisiert ist. Unangemessene funktionelle CCR9-Aktivität kann als Folge von CCR9-Expression in Zellen entstehen, welche üblicherweise nicht CCR9 exprimieren, als Folge von erhöhter CCR9-Expression (welche zu z.B. entzündlichen und immunregulatorischen Erkrankungen und Krankheiten führt) oder als Folge von verminderter CCR9-Expression. Unangemessene funktionelle CCR9-Aktivität kann auch als Folge von TECK-Sekretion durch Zellen entstehen, welche normalerweise TECK nicht abscheiden, als Folge gesteigerter TECK-Expression (welche zu z.B. entzündlichen und immunregulatorischen Erkrankungen und Krankheiten führt) oder als Folge von verminderter TECK-Expression. Ein CCR9-vermittelter Zustand oder eine CCR9-vermittelte Erkrankung kann vollständig oder teilweise durch unangemessene funktionelle CCR9-Aktivität vermittelt werden. Ein CCR9-vermittelter Zustand oder eine CCR9-vermittelte Erkrankung ist ein Zustand oder eine Erkrankung, wobei Modulierung von CCR9 in gewissem Ausmaß zu dem zugrunde liegenden Zustand oder der zugrunde liegenden Erkrankung führt (z.B. führt ein CCR9-Antagonist bei zumindest einigen Patienten zu einer gewissen Verbesserung des Wohlbefindens eines Patienten).
  • Die Bezeichnung „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der betreffenden Verbindung, die die biologische oder medizinische Reaktion einer Zelle, eines Gewebes, eines Systems oder eines Tiers, wie zum Beispiel eines Menschen, auslöst, von welchen man annimmt, dass er Forscher, Tierarzt oder Doktor der Medizin oder ein anderer Anbieter von Behandlungen ist.
  • Krankheiten und Zustände, die mit Entzündung, Immunerkrankungen, Infektion und Krebs in Zusammenhang stehen, können mit den vorliegenden Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren behandelt werden oder diesen kann damit vorgebeugt werden. In einer Gruppe von Ausführungsformen können Erkrankungen oder Zustände einschließlich chronischer Erkrankungen von Menschen oder anderen Arten mit Inhibitoren der CCR9-Funktion behandelt werden. Diese Erkrankungen oder Zustände umfassen: (1) allergische Erkrankungen, wie zum Beispiel anaphylaktischer Schock oder Überempfindlichkeitsreaktionen, Arzneimittelallergien, Insektenstichallergien und Nahrungsmittelallergien, (2) entzündliche Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Ileumentzündung und Darmentzündung, (3) Scheidenentzündung, (4) Psoriasis und entzündliche Hauterkrankungen, wie zum Beispiel Dermatitis, Ekzem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Urticaria und Pruritus, (5) Gefäßentzündung, (6) Spondyloarthropatia deformans, (7) Sklerodermie, (8) Asthma und respiratorische allergische Erkrankungen, wie zum Beispiel allergisches Asthma, allergische Rhinitis, überempfindliche Lungenerkrankungen und dergleichen, (9) Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel Fibromyalgie, Sklerodermie, Bechterew-Krankheit, juvenile RA, Still-Syndrom, polyartikuläre juvenile RA, Polymyalgia rheumatica, Rheumatoide Arthritis, Arthropathia psoriatica, Osteoarthritis, polyartikuläre Arthritis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus Erythematodes, Typ I Diabetes, Typ II Diabetes, Glomerulonephrtitis und dergleichen, (10) Transplantatabstoßung (einschließlich Allotransplantatabstoßung), (11) Transplantat-Wirt-Reaktion (einschließlich sowohl akute als auch chronische), (12) weitere Erkrankungen, bei welchen ungewünschte entzündliche Reaktionen zu hemmen sind, wie zum Beispiel Artherosklerose, Myositis, neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Alzheimer-Krankheit), Gehirnentzündung, Hirnhautentzündung, Hepatitis, Nierenentzündung, Sepsis, Sarkoidose, allergische Konjunktivitis, Ohrenentzündung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Sinusitis, Behcet-Krankheit und Gicht, (13) immun-vermittelte Nahrungsmittelallergien, wie zum Beispiel Zöliakie (gluteninduzierte Enteropathie), (14) Lungenfibrose und andere Fibroseerkrankungen und (15) Reizkolon-Syndrom.
  • In einer weiteren Gruppe von Ausführungsformen können Erkrankungen oder Zustände mit Modulatoren und Agonisten der CCR9-Funktion behandelt werden. Beispiele von durch Modulieren der CCR9-Funktion zu behandelnden Erkrankungen umfassen Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Erkrankungen, bei welche Angiogenese oder Gefäßneubildung eine Rolle spielt (neoplastische Erkrankungen, Retinopathie und Makuladegeneration), infektiöse Erkrankungen (virale Infektionen, z.B. HIV-Infektion, und bakterielle Infektionen) und immunsuppressive Erkrankungen, wie zum Beispiel Organtransplantations-Zustande und Hauttransplantations-Zustände. Die Bezeichnung „Organtransplantations-Zustände" soll Knochenmarktransplantations-Zustände und Organtransplantations-Zustände von festen Organen (z.B. Niere, Leber, Lunge, Herz, Pankreas oder eine Kombination davon) umfassen.
  • Bevorzugt sind die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von Erkrankungen oder Zustände gerichtet, die ausgewählt sind aus entzündlicher Darmerkrankung einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, allergischen Erkrankungen, Psoriasis, atopischer Dermatitis und Asthma, Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis, und immun-vermittelten Nahrungsmittelallergien, wie zum Beispiel Zöliakie.
  • In Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Zustand des Subjekts können die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mittels oraler, parenteraler (z.B. intramuskulärer, intraperitonealer, intravenöser, ICV, intrazisternaler Injektion oder Infusion, subkutaner Injektion oder Implantation), Inhalation, nasaler, vaginaler, rektaler, sublingualer oder topischer Verabreichungswege verabreicht werden und alleine oder zusammen in geeigneten Dosseinheit-Formulierungen, die herkömmliche nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsmittel und Vehikel enthalten, die für jeden Verabreichungsweg geeignet sind, formuliert sein. Die vorliegende Erfindung berücksichtigt auch die Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Depotformulierung.
  • Bei der Behandlung oder Prävention von Zuständen, welche eine Chemokin-Rezeptor-Modulation erfordern, beträgt eine geeignete Dosierungsmenge im Allgemeinen 0,001 bis 100 mg pro kg Patienten-Körpergewicht pro Tag, welche in einzelnen oder mehreren Dosen verabreicht werden kann. Bevorzugt beträgt die Dosierungsmenge 0,01 bis 25 mg/kg pro Tag; stärker bevorzugt 0,05 bis 10 mg/kg pro Tag. Eine geeignete Dosierungsmenge kann 0,01 bis 25 mg/kg pro Tag, 0,05 bis 10 mg/kg pro Tag oder 0,1 bis 5 mg/kg pro Tag betragen. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosierung 0,005 bis 0,05, 0,05 bis 0,5, 0,5 bis 5,0 oder 5,0 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Zur oralen Verabreichung sind die Zusammensetzungen bevorzugt in Form von Tabletten, die 1,0 bis 1000 Milligramm des aktiven Bestandteils, insbesondere 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 und 1000,0 Milligramm des aktiven Bestandteils enthalten, zur symptomatischen Einstellung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten bereitgestellt. Die Verbindungen können nach einem Therapieplan von 1 bis 4 Mal pro Tag, bevorzugt ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Es wird deutlich, dass die spezifische Dosismenge und Häufigkeit der Dosierung für einen beliebigen bestimmten Patienten variiert werden kann und von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung, der metabolischen Stabilität und Länge der Wirkung der Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, der erblichen charakteristischen Eigenschaften, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Art und Weise und dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittel-Kombination, der Schwere des bestimmenden Zustands sowie dem Wirt, der einer Therapie unterzogen wird.
  • In noch weiteren Ausführungsformen sind die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von allergischen Erkrankungen gerichtet, wobei eine Verbindung oder eine Zusammensetzung der Erfindung entweder allein oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel verabreicht wird, wobei das zweite therapeutische Mittel ein Antihistaminikum ist. Bei Verwendung in Kombination kann der praktische Arzt eine Kombination der Verbindung oder der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem zweiten therapeutischen Mittel verabreichen. Die Verbindung oder Zusammensetzung und das zweite therapeutische Mittel können in einer beliebigen Reihenfolge nacheinander verabreicht werden.
  • In noch anderen Ausführungsformen sind die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von Psoriasis gerichtet, wobei eine Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung allein oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel verwendet wird, welches ausgewählt ist aus einem Corticosteroid, einem Schmiermittel, einem Keratolytikum, einem Vitamin D3-Derivat, PUVA und Anthralin.
  • In weiteren Ausführungsformen sind die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von atopischer Dermatitis unter Verwendung einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung entweder allein oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel gerichtet, welches ausgewählt ist aus einem Schmiermittel und einem Corticosteroid.
  • In weiteren Ausführungsformen sind die vorliegenden Verfahren auf die Behandlung von Asthma unter Verwendung einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung entweder allein oder in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel gerichtet, welches ausgewählt ist aus einem β2-Agonist und einem Corticosteroid.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mit weiteren Verbindungen und Zusammensetzungen kombiniert werden, welche damit in Beziehung stehende Nützlichkeiten aufweisen, um dem Zustand oder der Erkrankung von Interesse vorzubeugen oder diese zu behandeln, wie zum Beispiel entzündliche Zustände und Erkrankungen einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, allergischen Erkrankungen, Psoriasis, atopischer Dermatitis und Asthma und den oben erwähnten Pathologien.
  • Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu dem zweiten aktiven Bestandteil kann variiert werden und hängt von der wirksamen Dosis jedes Bestandteils ab. Im Allgemeinen wird eine wirksame Dosis von jedem verwendet. Daher beträgt das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu NSAID im Allgemeinen von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt 200:1 bis 1:200, wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem NSAID kombiniert wird. Kombinationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und weitere wirksame Bestandteile liegen auch innerhalb des o.g. Bereichs, es sollte jedoch in jedem Fall eine wirksame Dosis von jedem aktiven Bestandteil verwendet werden.
  • Beispiele
  • In Folgenden verwendete Reagenzien und Lösungsmittel können aus kommerziellen Quellen, wie zum Beispiel Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) erhalten werden. 1H-NMR wurde auf einem Varian Mercury 400 MHz NMR-Spektrometer aufgezeichnet. Signifikante Peaks werden in der Reihenfolge tabellarisch geordnet: Multiplizität (s, Singulett; d, Doublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett) und Anzahl von Protonen. Massenspektrometrie-Ergebnisse werden als das Verhältnis von Masse gegenüber Ladung und anschließend durch die relative Häufigkeit jedes Ions (in runden Klammern) angegeben. In Tabellen wird ein einzelner m/e-Wert für das M+H (oder als M–H bezeichnete) Ion, das die meisten gemeinsamen Atomisotope enthält, angegeben. Isotopenmuster entsprechen in allen Fällen der erwarteten Formel. Elektrospray-Ionisierung (ESI)-Massenspektrometrieanalyse wurde auf einem Hewlett-Packard MSD-Elektrospray-Massenspektrometer unter Verwendung der HP1100 HPLC zur Probenabgabe durchgeführt. Üblicherweise wurde der Analyt in Methanol bei 0,1 mg/ml gelöst und 1 μl wurde mit dem Förderlösungsmittel in das Massenspektrometer eingegossen, welches von 100 bis 1500 Dalton durchmustert. Alle Verbindungen konnten in dem positiven ESI-Modus unter Verwendung von Acetonitril/Wasser mit 1 % Ameisensäure als Förderlösungsmittel analysiert werden. Die im Folgenden bereitgestellten Verbindungen konnten auch in dem negativen ESI-Modus unter Verwendung von 2 mM NH4OAc in Acetonitril/Wasser als Fördersystem analysiert werden.
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung können, wie im Folgenden beschrieben, unter Verwendung mehrerer dem Fachmann bekannten Reaktionen synthetisiert werden. Eine Auswahl von geeigneten Wegen zu sowohl dem Benzophenon als auch zu Heteroaryl-abgeleiteten Untereinheiten und zu vollständig synthetisierten Sulfonamidmolekülen der Formel (I) innerhalb dieses Anspruchs sind im Folgenden bereitgestellt. In den Beschreibungen der Synthesen, die folgen, wurden einige Vorläufer aus kommerziellen Quellen erhalten. Diese kommerziellen Quellen umfassen Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCl-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals und GFS Chemicals.
  • Verbindungen der Erfindung können unter Verwendung von herkömmlicher synthetischer Methodik hergestellt werden. Beispiele von Ansätzen, die zur Synthetisierung dieser Verbindungen verwendet werden können, sind im Folgenden gezeigt. Nichtsdestoweniger erkennt ein Fachmann, dass alternative Verfahren zum Synthetisieren der Zielverbindungen dieser Erfindung eingesetzt werden können, und dass die Ansätze, die innerhalb des Umfangs dieses Dokuments beschrieben sind, nicht erschöpfend sind, jedoch allgemein anwendbare und praktische Wege zu Verbindungen von Interesse bereitstellen.
  • Bestimmte Moleküle, die in diesem Patent beansprucht sind, können in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorkommen, und alle solche Varianten dieser Verbindungen liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Die ausführliche Beschreibung der experimentellen Verfahren, die zum Synthetisieren der Hauptverbindungen in diesem Text verwendet werden, führen zu Molekülen, die durch die physikalischen Daten beschrieben sind, die sie selbst identifizieren sowie durch die strukturellen Darstellungen, die damit in Zusammenhang stehen. Ein Fachmann erkennt auch, dass während der Standardaufarbeitungsverfahren in der organischen Chemie Säuren und Basen häufig verwendet werden. Salze der Ausgangsverbindungen werden manchmal hergestellt, wenn sie die notwendige intrinsische Azidität oder Basizität während der innerhalb dieses Patents beschriebenen experimentellen Verfahren besitzen.
  • Herstellung von CCR9-Modulatoren
  • Die folgenden Beispiele werden zum Veranschaulichen, jedoch nicht zum Einschränken der beanspruchten Erfindung angeführt.
  • Zusätzlich erkennt ein Fachmann, dass die in diesem Patent beanspruchten Moleküle unter Verwendung mehrerer Standardumwandlungen der organischen Chemie synthetisiert werden können.
  • Bestimmte allgemeine Reaktionsarten, die allgemein zum Synthetisieren von Zielverbindungen in dieser Erfindung eingesetzt werden, sind in den Beispielen zusammengefasst. Insbesondere sind allgemeine Verfahren zur Sufonamidbildung, Pyridin-N-Oxid-Bildung und 2-Aminophenylarylmethanon-Synthese über Friedel-Craftsartige Ansätze angegeben, es werden hierin jedoch zahlreiche weitere Standardchemien hierin beschrieben und routinemäßig eingesetzt.
  • Ohne erschöpfend zu sein, sind repräsentative synthetische organische Umwandlungen, welche zum Herstellen von Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, im Folgenden umfasst.
  • Diese repräsentativen Umwandlungen umfassen; Standardmanipulationen von funktionellen Gruppen; Reduktion, wie zum Beispiel Nitro zu Amino; Oxidationen von funktionellen Gruppen, einschließlich Alkoholen und Pyridinen; Arylsubstitutionen über IPSO oder andere Mechanismen zur Einführung von mehreren Gruppen, einschließlich Nitril, Methyl und Halogen; Einführungen und Entfernungen von Schutzgruppen; Grignard-Bildung und Reaktion mit einem Elektrophil; Metall-vermittelte Kreuzkopplungen, einschließlich Buckvald-, Suzuki- und Sonigashira-Reaktionen, sind jedoch nicht darauf eingeschränkt; Halogenierungen und weitere elektrophile aromatische Substitutionsrreaktionen; Diazoniumsalz-Bildungen und Reaktionen dieser Arten; Etherbildungen; cyclische Kondensierungen, Dehydratisierungen, Oxidationen und Reduktionen, die zu Heteroarylgruppen führen; Arylmetallierungen und Transmetallierungen und Reaktion der sich ergebenden Aryl-Metall-Art mit einem Elektrophilen, wie zum Beispiel einem Säurechlorid oder Weinreb-Amid; Amidierungen; Esterbildungen; nukleophile Substitutionsrreaktionen; Alkylierungen; Acylierungen; Sulfonamidbildung; Chlorsulfonylierungen; Ester und damit in Beziehung stehende Hydrolysen und dergleichen.
  • Beispiel 1: Allgemeines Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-Benzolsulfonamiden.
    Figure 00400001
  • In dem obigen allgemeinen Schema stellt R 1 bis 5 Substituenten dar, die mit den oben bereitgestellten Definitionen in Übereinstimmung stehen. Zu dem gewünschten Anilin (0,5 mmol), welches in Pyridin gelöst und in einem Eiswasserbad abgekühlt wird, wurde eine Lösung von einem Arylsulfonylchlorid (0,5 mmol), welches in kaltem Pyridin gelöst war, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 60 °C unter vorsichtigem Schütteln für 16 h erwärmt. Verdampfen des Lösungsmittels mit Standardaufarbeitung und anschließend entweder Flash-Chromatographie oder Umkehrphasen-HPLC ergab die entsprechenden N-Aryl-Benzolsulfonamide.
  • Beispiel 2: Allgemeines Verfahren für die Synthese von (2-Amino-phenyl)arylmethanonen
    Figure 00400002
  • In dem obigen allgemeinen Schema stellt R 1 bis 5 Substituenten dar, die mit den oben bereitgestellten Definitionen in Übereinstimmung stehen. Zu 12,5 ml 1 M BCl3 (12 mmol, 1,2 Äq.) in Methylenchlorid, welches bei 0 °C gerührt wurde, wurde eine Lösung des gewünschten Halogenanilins (10 mmol, 1,0 Äq.) in 15 ml von TCE tropfenweise während 20 Minuten hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde das gewünschte Benzonitril (11 mmol, 1,1 Äq.) und anschließend AlCl3 (15 mmol, 1,5 Äq.) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf RT gebracht, für eine Stunde gerührt und anschließend bei 80–90 °C erwärmt, bis das gesamte DCM herausdestilliert war. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend bei 160 °C für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf RT abgekühlt und über Nacht gerührt. 10 ml 3 M HCl wurden vorsichtig hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 120 °C für 2–3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, während der Reaktionsverlauf mittels LC/MS kontrolliert wurde. Die Rohreaktion wurde auf RT abgekühlt, und 100 ml Wasser wurden hinzugefügt. Das Rohgemisch wurde mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase wurde abgesondert und die organische Phase wurde mit 50 ml 1 M HCl (wässr.) nachextrahiert. Die gesamten wässrigen Phasen wurden vereinigt, mit 3 M NaOH (wässr.) auf einen pH-Wert von 12 gebracht und mit DCM (4 × 50 ml) extrahiert. Die DCM-Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mittels Rotationsverdampfung konzentriert. Das Rohprodukt wurde liberal mit Et2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, und weiterhin, falls erforderlich, mittels herkömmlicher Methoden, wie zum Beispiel Säulenchromatographie, gereinigt.
  • Beispiel 3: Synthese von N-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethylpropionamid
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von 4-Chloranilin (5,0 g, 39,2 mmol) in 25 ml Pyridin wurde 5,3 ml (43,1 mmol) Pivaloylchlorid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in kräftige gerührte 6 M HCl gegossen, und die Feststoffe wurden mittels Vakuumfiltration gesammelt, mit H2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,47 (D; J = 9,2 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H), MS (ES) m/z = 212,1 Beispiel 4: Synthese von (2-Amino-5-fluorphenyl)-phenylmethanon
    Figure 00420001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von (2-Aminophenyl)arylmethanonen wurde zu einer Lösung von BCl3 (1 M in DCM) (24 ml, 24 mmol) tropfenweise eine Lösung von 4-Fluoranilin (1,77 g, 16 mmol) in 30 ml TCE über einen Zeitraum von 15 min hinzugefügt, und das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für zusätzliche 10 min gerührt. Benzonitril (2,06 g, 20 mmol) und AlCl3 (3,0 g, 22 mmol) wurden unter Eiswasserkühlung hinzugefügt. Man ließ die Lösung auf RT erwärmen und 30 min rühren. Die Lösung wurde anschließend bei 80–90 °C für 1 h erwärmt und das DCM herausdestilliert. Die sich ergebende Lösung wurde bei 160 °C für 4 h unter Rückfluss erhitzt und bei RT über Nacht gerührt. 3 N HCl (etwa 20 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und bei 100 °C für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, und die Lösung wurde mit 6 N NaOH alkalisiert (pH-Wert von 12). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und DCM verdünnt. Die sich ergebenden zwei Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 150 ml) extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Flash- Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:12) als Elutionsmittel gereinigt. 630 mg des reinen Produkts wurden erhalten (Ausbeute = 18 %).
  • Beispiel 5: Synthese von (2-Amino-5-bromphenyl)-phenylmethanon
    Figure 00430001
  • Zu BCl3 (1 M in DCM) (48 ml, 48 mmol), welches auf 0 °C abgekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Bromanilin (5,5 g, 32 mmol) in 60 ml von TCE über einen Zeitraum von 15 min hinzugefügt, und bei dieser Temperatur für zusätzliche 10 min gerührt. Benzonitril (4,12 g, 40 mmol) und AlCl3 (6,0 g, 45 mmol) wurden unter Eiswasserkühlung hinzugefügt. Man ließ die Lösung auf RT erwärmen und für 30 min rühren. Die Lösung wurde anschließend bei 80–90 °C für 1 h erwärmt, und das DCM wurde herausdestilliert. Die sich ergebende Lösung wurde bei 160 °C für 4 h unter Rückfluss erhitzt und bei RT über Nacht gerührt. 3 N HCl (etwa 40 ml) wurden hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 90 °C für 1 h gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen, und die Lösung wurde durch Hinzufügen von 6 N wässr. NaOH-Lsg. auf einen pH-Wert von 12 gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und DCM verdünnt. Die sich ergebenden zwei Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 150 ml) extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:12) als Elutionsmittel gereinigt. 1,2 g des Rohprodukts wurde als gelber Feststoff (Ausbeute = 14 %) erhalten.
  • Beispiel 6: Synthese von (2-Amino-4-bromphenyl)-phenylmethanon
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung von BCl3 (1 M in DCM) (31,97 ml, 32 mmol) in 20 ml TCE, welche in einem Eiswasserbad gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 3-Bromanilin (5,0 g, 29 mmol) in 20 ml TCE tropfenweise über einen Zeitraum von 15 min hinzugefügt, und das sich ergebende Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für zusätzliche 15 min gerührt. Benzonitril (6 ml, 58 mmol) und AlCl3 (4,26 g, 32 mmol) wurden unter Eiswasserkühlung hinzugefügt. Man ließ die Lösung auf RT erwärmen und für 20 min rühren. Die Lösung wurde anschließend bei 80–90 °C für 1 h erwärmt, und das DCM wurde herausdestilliert. Die sich ergebende Lösung wurde bei 150 °C für 4 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend bei RT über Nacht gerührt. 3 N HCl wurden zu dem Reaktionsgemisch (etwa 25 ml) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 90 ° C für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen, und die Lösung wurde mit 6 N NaOH auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die sich ergebenden zwei Phasen wurden getrennt, und die basische Phase wurde mit DCM (6 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Produkt wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie (EA:Hex, 1:9) gereinigt. 2,95 g des Rohprodukts wurden isoliert (Ausbeute = 37 %). TCL-Analyse (EA: Hex, 1:3) Produkt Rf = 0,65 (gelber Punkt). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6,66 (dd, 1H, J = 2,5, 8 Hz), 7,11 (d, 1H, 2 Hz), 7,19 (d, 1H, 8 Hz), 7,26 (s, 2H), 7,56 (m, 5H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 197,27, 152,67, 139,49, 135,60, 131,13, 128,51, 128,27, 128,03, 118,62, 116,93, 115,44.
  • Beispiel 7: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-tert-butylbenzolsulfonamid
    Figure 00450001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 116 mg 4-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,21 (s, 9H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,78 (d; 1H, J = 8,8 Hz), 9,89 (s, 1H), MS: m/z 428,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 8: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-fluorbenzolsulfonamid
    Figure 00450002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 87 mg 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,90 (t, 1H, J = 8,8 Hz, 4,4 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,38-7,46 (m, 5H), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d; 1H, J = 8,8 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 10,09 (s, 1H). MS: m/z 390,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 9: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dichlorbenzolsulfonamid
    Figure 00460001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 123 mg 2,4-Dichlorbenzolsulfonyl-chlorid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,24 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,23 (s, 1H). MS: m/z 440,7 (M+ + 1).
  • Beispiel 10: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3,4-dichlorbenzolsulfonamid
    Figure 00470001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 123 mg 3,4-Dichlorbenzolsulfonyl-chlorid hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,36-39 (M, 3H), 7,43-47 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,65 (m; 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,56 (s, 1H). MS: m/z 440,7 (M+ + 1).
  • Beispiel 11: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethylbenzolsulfonamid
    Figure 00470002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 102 mg von 4-Ethylbenzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD): δ 1,13 (t, 3H, J = 8,0 Hz), 2,53 (q, 2H, J - 15,3 Hz, 7,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,56 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,75 (s, 1H). MS: m/z 400,8 (M+ + 1).
  • Beispiel 12: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-butylbenzolsulfonamid
    Figure 00480001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 116 mg von 4-Butylbenzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,90 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,29 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 2,49 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,40 (m, 4H), 7,74 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,56 (m, 3H), 7,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,78 (s, 1H). MS: m/z 428,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 13: Synthese von 2,3-Dihydrobenzofuran-6-sufonsäure(2-benzyl-4-chlorphenyl)amid
    Figure 00490001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 109 mg von 2,3-Dihydrobenzofuran-6-sulfonyl-chlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,80 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 9,2 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,48 (d, 1H). MS: m/z 414,9 (M+ + 1). Beispiel 14: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-butoxybenzolsulfonamid
    Figure 00490002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 124 mg von 4-Butoxybenzolsulfonyl chlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,45 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,79 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,62 (s, 1H). MS: m/z 444,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 15: Synthese von N-[4-(2-Benzoyl-4-chlorphenylsulfamoyl)-2-chlorphenyl]-acetamid
    Figure 00500001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 133 mg von 4-Acetylamino-3-chlorbenzolsulfonyl-chlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,24 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 2,4), 7,40-7,60 (m, 8H), 7,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,63 (s, 1H). MS: m/z 463,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 16: Synthese von N-2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-4-methoxybenzolsulfonamid
    Figure 00510001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 101 mg von 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,64 (s, 3H), 6,62 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,02 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,79 (q, 1H, J = 9,2 Hz, 4,8 Hz), 9,34 (s, 1H). MS: m/z 386,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 17: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-pyrazol-1-yl-benzolsulfonamid
    Figure 00510002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 116 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 121 mg von 4-Pyrazol-1-yl-benzolsulfonyl-chlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,47 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,67-7,72 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 2H), 9,62 (s, 1H). MS: m/z 438,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 18: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-tert-butyl-benzolsulfonamid
    Figure 00520001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 138 mg (2-Amino-5-bromphenyl)-phenylmethanon und 116 mg von 4-tert-Butyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,21 (s, 9H), 7,30 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,36-7,44 (m, 4H), 7,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,54-7,63 (m, 4H), 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,92 (s, 1H). MS: m/z 473,4 (M+ + 1).
  • Beispiel 19: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-oxazol-5-yl-benzolsulfonamid
    Figure 00530001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 138 mg (2-Amino-5-bromphenyl)-phenylmethanon und 121 mg von 4-Oxazol-5-yl-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,35 (m, 5H), 7,45-7,49 (m, 4H), 7,63-7,71 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 9,67 (s, 1H). MS: m/z 484,3 (M+ + 1).
  • Beispiel 20: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-ethyl-benzol-sulfonamid
    Figure 00530002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 138 mg (2-Amino-5-bromphenyl)-phenylmethanon und 102 mg von 4-Ethyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,13 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,54 (q, 2H, 14,8 Hz, 7,6 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,55-7,63 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz) 9,78 (s, 1H). m/z 445,3 (M+ + 1).
  • Beispiel 21: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-methoxyphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid
    Figure 00540001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-methoxyphenyl)-phenylmethanon und 103 mg von 4-Methoxybenzolsulfonyl-chlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,60 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,05 (s, 1H). MS:m/z 398,3 (M+ + 1).
  • Beispiel 22: Synthese von N-(2-Benzoyl-5-bromphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid
    Figure 00540002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 138 mg (2-Amino-4-bromphenyl)-phenylmethanon und 103 mg von 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,72 (s, 3H), 6,75 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7,96 (s, 1H), 10,09 (s, 1H). MS: m/z 447,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 23: Synthese von 4-tert-Butyl-N-[4-chlor-(2-(4-fluorbenzoyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00550001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 125 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-(4-fluorphenyl)-methanon und 116 mg von 4-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,21 (s, 9H), 7,09 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,29 (m, 3H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,72 (s, 1H). MS: m/z 446,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 24: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlor-3-methoxyphenyl)-4-tert-butylbenzolsulfonamid
    Figure 00560001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 131 mg ((6-Amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-phenylmethanon und 116 mg von 4-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,23 (s, 9H), 3,74 (s, 3H), 6,73 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, 3,2 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,82 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 9,38 (s, 1H). MS: m/z 458,1 (M+ + 1).
  • Beispiel 25: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-(1,1-dimethylpropyl)-benzolsulfonamid
    Figure 00560002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N- Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 116 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 123 mg von 4-(1,1-dimethylpropyl)-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,56 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,18 (s, 6H), 1,54 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,40 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,56-7,62 (m, 3H, 7,78 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,95 (s, 1H). MS: m/z 442,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 26: Synthese von 3-[4-(2-Benzoyl-4-chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-propionsäuremethylester
    Figure 00570001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 116 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 131 mg von 3-(4-chlorsulfonylphenyl)-propionsäuremethylester hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,50 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,36-7,42 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz), 7,58 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,78 (s, 1H). MS: m/z 458,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 27: Synthese von N-(4-(2-Benzoyl-4-chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-acetamid
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 117 mg von 4-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,16 (s, 3H), 7,26 (b, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,39 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,55 (m, 3H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 9,74 (s, 1H). MS: m/z 429,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 28: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-methansulfonylbenzolsulfonamid
    Figure 00580002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 115 mg (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 127 mg von 4-Methansulfonyl-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,92 (s, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,434 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,80-7,86 (m, 4H), 9,86 (b, 1H). MS: m/z 450,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 29: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid
    Figure 00590001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von 138 mg (2-Amino-5-bromphenyl)-phenylmethanon und 103 mg von 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,78 (s, 3H), 6,83 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,39 (b, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 7,68 (m, 4H), 8,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 9,96 (b, 1H). MS: m/z 447,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 30: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3-cyano-benzolsulfonamid
    Figure 00600001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzoisulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 3-Cyano-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,39-7,45 (m, 6H), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (bs, 2H), 9,77 (s, 1H). MS: m/z 396,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 31: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid
    Figure 00600002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 4-Trifluormethoxy-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H NMR (CDCl3): δ 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,49 & 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H). MS: m/z 456,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 32: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2-fluor-benzolsulfonamid
    Figure 00610001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 2-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 6,88-6,93 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,41-7,46 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81-7,85(m, 1H), 10,10 (s, 1H). MS: m/z 390,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 33: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3-fluor-benzolsulfonamid
    Figure 00610002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 3-Fluor-benzolsulfonylchlorid hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 7,00-7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 4H), 7,37-7,43 (m, 4H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,49-7,50 (m, 1H), 7,51-7,52 (m, 2H) 7,58-7,62 (m, 1H), 9,80 (s, 1H). MS: m/z 390,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 34: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid
    Figure 00620001
  • Die bekannte Verbindung wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Synthese von N-Arylbenzolsulfonamiden, das zuvor beschrieben wurde, unter Verwendung von (2-Amino-5-chlorphenyl)-phenylmethanon und 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid hergestellt und mittels Flash-Chromatographie (20 % EtOAc·Hexan) gereinigt. 1H-NMR (CDCl3): δ 9,63 (s, 1H) 7,75 (d, J = 12 Hz, 1H) 7,57 (m, 3H) 7,49-7,35 (m, 5H), 7,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H). MS: m/z 402,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 35: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-brom-benzolsulfonamid
    Figure 00630001
  • 2-Amino-5-chlorbenzophenon (5,33 g, 23 mmol) wurde in 100 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. 4-Brombenzolsulfonylchlorid (6,17 g, 24,1 mmol) wurde hinzufügt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in einem konstanten Strom in 350 ml kräftig gerührte, gekühlte 6 M HCl gegossen, was zur Ausfällung eines rötlichen Öls führte. Die Lösung wurde mit 100 ml EtOAc und 200 ml H2O verdünnt, in einem Scheidetrichter geschüttelt, und die wässrige Phase wurde verworfen. Die organischen Verbindungen wurden getrocknet und unter Vakuum reduziert, um die Titelverbindung zu ergeben (10,2 g, 98 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (m, 5H) 7,43-7,48 (m, 5H), 7,62 (t, 1H) 7,74 (d, 1H), 9,62 (s, 1H). MS: m/z 449,9 (M+ + 1).
  • Beispiel 36: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-cyano-benzolsulfonamid
    Figure 00630002
  • 2-Amino-5-chlorbenzophenon (2,92 g, 12,60 mmol) wurden in 60 ml Pyridin gelöst, und 4-Cyanobenzolsulfonylchlorid (2,66 g, 13,2 mmol) in 10 ml Pyridin wurde anschließend hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter N2 gerührt, anschließend in einem konstanten Stom in 350 ml kräftig gerührte, gekühlte 6 M HCl gegossen, was zur Ausfällung eines gelben Feststoffs führte, welcher mittels Vakuumfiltration gesammelt wurde, mit H2O sorgfältig gewaschen wurde, anschließend in 50 ml EtOAc gelöst wurde, und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, um ein rötliches Pulver zu ergeben, welches in 75 ml heißem Aceton gelöst wurde. 150 ml H2O wurden in einem langsamen Strom zu der heißen, gerührten Acetonlösung hinzugefügt. Beim Abkühlen bildete sich ein gelber Niederschlag, der mittels Vakuumfiltration gesammelt und über Nacht unter Vakuum getrocknet wurde, um 5,7 g Produkt als rötliches Pulver (Quant.) zu erhalten. 1H NMR (DSMO) 6 10,28 (s, 1H) 7,92 (dd, J = 1,6, 8,8, 2H) 7,70 (d, 2H) 7,64 (t, 1H) 7,58-7,52 (m, 3H) 7,50-7,46 (m, 2H) 7,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H) 7,03 (d, 8,8 Hz, 1H). MS: m/z 397,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 37: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-jod-benzolsulfonamid
    Figure 00640001
  • Zu einer magnetisch gerührten Lösung von 2-Amino-5-chlorbenzophenon (1,62 g, 7,0 mmol) in wasserfreiem Pyridin (30 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Pipsylchlorid in Toluol (12 ml) hinzugefügt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter Rühren zu kalter (Eisbad) 6 M Salzsäure hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert.
  • Die Extrakte wurden mit Wasser und mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um einen kristallinen Feststoff zu ergeben. Das Produkt wurde filtriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet (Vakuum), um einen weißen, kristallinen Feststoff zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 9,63 (br s, 1H, NH) 7,75 (dm, 1H, J = 8,8 Hz) 7,62 (tm, 1H, J = 7,6 Hz) 7,56 (dm, 1H, J = 7,6 Hz) 7,48 (m, 3H) 7,32 (m, 5H). MS: m/z 498,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 38: Synthese von 4'-Methoxybiphenyl-4-sulfonsäure (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-amid
    Figure 00650001
  • Zu einem magnetisch gerührten Gemisch von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-jodbenzolsulfonamid (497 mg, 1,0 mmol), [1,1'Bis(diphenylphosphin)-ferrocen] dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (30 mg, 0,037 mmol) und wasserfreiem Cäsiumcarbonat (511 mg, 1,57 mmol) in NMP (3 ml), wurde DME (3 ml) und wasserfreies Triethylamin (3 ml) unter trockenem Stickstoff hinzugefügt. Zu diesem gerührten Gemisch wurde (4-Methoxyphenyl)boronsäure (202 mg) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 55 °C über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Hinzufügen von zerstoßenem Eis aufgearbeitet und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Verwendung von 10–30 % EtOAc/Hexan chromatographiert. 1H NMR (CDCl3) δ 9,64 (br s, 1H, NH), 7,75 (dm, 1H), 7,75 (dm, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (m, 3H), 7,56 (dm, 2H, J = 8,4 Hz), 7,51 (m) 7,32 (d 1H, J = 2,2 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,65 (s, 3H). MS: m/z 478,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 39: Synthese von N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-phenylethinyl-benzolsulfonamid
    Figure 00660001
  • Zu einem magnetisch gerührten Gemisch aus N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-brombenzolsulfonamid (450 mg, 1,0 mmol), [1,1' Bis-(diphenylphosphin)-ferrocen] dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1:1) (30 mg, 0,037 mmol) und Kupfer (I) jodid (100 mg, 0,52 mmol) wurde DME (6 ml) und wasserfreies Triethylamin (3 ml) unter trockenem Stickstoff hinzugefügt. Zu diesem gerührten Gemisch wurde Tetraebutylammoniumjodid (250 mg) und anschließend Phenylacetylen (0,240 ml) hinzugefügt. Das dunkelgrüne Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Hinzufügen von zerstoßenem Eis aufgearbeitet und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Verwendung von 10–30 % EtOAc/Hexan chromatographiert. 1H NMR (CDCl3) δ 9,64 (br s, 1H, NH), 7,75 (d, 1H, J = Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (m, 8H), 7,36 (m, 7H). MS: m/z 472,0 (M + 1).
  • Effizienz der Messung von CCR9-Modulatoren
  • In vitro-Assays
  • Zur Bewertung der hierin bereitgestellten Verbindungen können mehrere Assays einschließlich Signal-Assays, Migrations-Assays und andere Assays der Zellreaktion verwendet werden. CCR9-Rezeptorsignal-Assays können zum Messen der Fähigkeit einer Verbindung, wie zum Beispiel eines potenziellen CCR9-Antagonisten, CCR9-Liganden-(z.B. TECK)-induziertes Signal zu blockieren, verwendet werden. Ein Migrations-Assay kann zum Messen der Fähigkeit einer Verbindung von Interesse, wie zum Beispiel eines möglichen CCR9-Antagonisten, CCR9-vermittelte Zellmigration in vitro zu blockieren, verwendet werden. Es wird angenommen, dass letztere der Chemokin-induzierten Zellmigration in vivo gleicht.
  • In einem geeigneten Assay wird ein CCR9-Protein (ob isoliert oder rekombinant) verwendet, welches mindestens eine Eigenschaft, Aktivität oder funktionelle charakteristische Eigenschaft eines CCR9-Proteins aus einem Säuger aufweist. Die Eigenschaft kann eine Bindungseigenschaft (zu zum Beispiel einem Liganden oder Inhibitor), eine Signalaktivität (z.B. eine Aktivierung eines G-Proteins aus einem Säuger, Induktion von schnellem und vorübergehenden Anstieg der Konzentration von cytosolischem freien Calcium [Ca++]), Zellreaktionsfunktion (z.B. Stimulation von Chemotaxis oder Freisetzung von entzündlichen Mediatoren mittels Leukozyten) und dergleichen sein.
  • Der Assay kann ein Assay auf Grundlage von Zellen sein, der Zellen verwendet, die dauerhaft oder vorübergehend mit einem Vektor oder einer Expressionskassette mit einer Nukleinsäuresequenz transfiziert sind, welche für den CCR9-Rezeptor kodiert. Die Zellen werden unter Bedingungen gehalten, die zur Expression des Rezeptors geeignet sind, und sie werden mit einem potenziellen Mittel unter Bedingungen in Kontakt gebracht, die zum Auftreten von Bindung geeignet sind. Bindung kann unter Verwendung von Standardmethoden nachgewiesen werden. Zum Beispiel kann das Ausmaß von Bindung in Bezug auf eine geeignete Kontrolle bestimmt werden (zum Beispiel bezogen auf den Hintergrund in Abwesenheit eines potenziellen Mittels oder bezogen auf einen bekannten Liganden). Gegebenenfalls kann eine Zellfraktion, wie zum Beispiel eine Membranfraktion, die den Rezeptor enthält, anstelle der ganzen Zellen verwendet werden.
  • Nachweis der Bindung oder Komplexbildung kann direkt oder indirekt nachgewiesen werden. Zum Beispiel kann das potenzielle Mittel mit einer geeigneten Markierung markiert werden (z.B. Fluoreszenzmarkierung, Chemilumineszenzmarkierung, Isotopenmarkierung, Enzymmarkierung und dergleichen), und Bindung kann mittels Nachweis der Markierung bestimmt werden. Spezifische und/oder kompetitive Bindung kann mittels Kompetitions- oder Verdrängungsstudien unter Verwendung eines unmarkierten Mittels oder eines Liganden (z.B. TECK) als Konkurrent bestimmt werden.
  • Bindungshemmungs-Assays können zum Bewerten der vorliegenden Verbindungen verwendet werden. In diesen Assays werden die Verbindungen als Inhibitoren von Ligandenbindung unter Verwendung von zum Beispiel TECK bewertet. In dieser Ausführungsform wird der CCR9-Rezeptor mit einem Liganden, wie zum Beispiel TECK, in Kontakt gebracht, und die Ligandenbindung wird gemessen. Der Rezeptor wird anschließend mit einem Testmittel in Gegenwart eines Liganden (z.B. TECK) in Kontakt gebracht, und eine zweite Messung der Bindung wird durchgeführt. Eine Abnahme des Ausmaßes an Ligandenbindung deutet auf Hemmung der Bindung durch das Testmittel hin. Die Bindungshemmungs-Assays können unter Verwendung von ganzen Zellen ausgeführt werden, welche CCR9 exprimieren, oder unter Verwendung einer Membranfraktion aus Zellen, die CCR9 exprimieren.
  • Die Bindung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors durch, zum Beispiel einen Agonisten, kann zu einem Signalereignis durch den Rezeptor führen. Demgemäß können auch Signalassays zum Bewerten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und Induktion von Signalfunktion durch ein Mittel kann unter Verwendung eines geeigneten Verfahrens kontrolliert werden. Zum Beispiel können G-Protein-Aktivität, wie zum Beispiel Hydrolyse von GTP zu GDP, oder spätere Signalereignisse, die durch Rezeptorbindung ausgelöst werden, durch bekannte Verfahren untersucht werden (siehe zum Beispiel PCT/US97/15915 ; Neote, et al., Cell, 72: 415–425 (1993); Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177: 851–856 (1993) und Dahinden, et al., J. Exp. Med., 179: 751–756 (1994)).
  • Chemotaxis-Assays können auch zur Bestimmung der Rezeptorfunktion und zur Bewertung der hierin bereitgestellten Verbindungen verwendet werden. Diese Assays beruhen auf der durch ein Mittel ausgelösten funktionellen Migration von Zellen in vitro oder in vivo, und können zur Bestimmung der Bindung und/oder der Wirkung auf Chemotaxis von Liganden, Inhibitoren oder Agonisten verwendet werden. Mehrere Chemotaxis-Assays sind im Fachbereich bekannt, und ein beliebiger geeigneter Assay kann zum Bewerten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für geeignete Assays umfassen diejenigen, die in PCT/US97/15915 ; Springer, et al., WO 94/20142 ; Berman et al., Immunol. Invest., 17: 625–677 (1988); und Kavanaugh et al., J. Immunol., 146: 4149–4156 (1991)) beschrieben sind.
  • Calciumsignal-Assays messen Calciumkonzentration im Zeitverlauf, bevorzugt vor und nach der Rezeptorbindung. Diese Assays können zum Quantifizieren der Erzeugung eines Rezeptorsignal-Mediators, Ca++, im Anschluss an Rezeptorbindung (oder bei dessen Abwesenheit) verwendet werden. Diese Assays sind zur Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, wie zum Beispiel diejenigen der vorliegenden Erfindung, den Rezeptorsignal-Mediator durch Bindung an einen Rezeptor von Interesse zu erzeugen, geeignet. Diese Assays sind auch zur Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, wie zum Beispiel denjenigen der vorliegenden Erfindung, die Erzeugung des Rezeptorsignal-Mediators durch Stören der Bindung zwischen einem Rezeptor von Interesse und einem Liganden zu hemmen, geeignet.
  • In Calciumsignal-Assays, die zur Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, die Bindung zwischen CCR9 und einem CCR9-Liganden zu stören, verwendet werden, werden CCR9-exprimierende Zellen (wie zum Beispiel Zellen aus einer T-Zelllinie MOLT-4) zunächst mit einer Verbindung von Interesse, wie zum Beispiel einem potenziellen CCR9-Antagonisten, mit steigenden Konzentrationen inkubiert. Die Zellzahl kann von 105 bis 5 × 105 Zellen pro Vertiefung in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen liegen. Die Konzentration der untersuchten Verbindung kann im Bereich von 0 bis 100 μm liegen. Nach einer Inkubationsperiode (welche im Bereich von 5 bis 60 Minuten liegen kann) werden die behandelten Zellen in einen Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) (erhältlich von Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA) gemäß der Herstellerangabe positioniert. Das FLIPR-System ist dem Fachmann als Standardverfahren zum Durchführen von Assays bekannt. Die Zellen werden anschließend mit einer geeigneten Menge des CCR98-Liganden TECK (z.B. 5–100 nm Endkonzentration) stimuliert, und das Signal des intrazellulären Calciumanstiegs (auch Calciumfluss genannt) wird registriert. Die Wirksamkeit einer Verbindung als Inhibitor der Bindung zwischen CCR9 und dem Liganden kann als IC50 (die Konzentration, die zur Auslösung von 50 % Signalhemmung erforderlich ist) oder IC90 (bei 90 % Hemmung) berechnet werden.
  • In vitro-Zellmigrations-Assays können unter Verwendung der Mikrokammer mit 96 Vertiefungen (ChemoTX® genannt) durchgeführt werden (sind jedoch nicht auf dieses Format eingeschränkt). Das ChemoTX-System ist dem Fachmann als eine Art chemotaktisches/Zellmigrations-Instrument bekannt. In diesem Assay werden CCR9-exprimierende Zellen (wie zum Beispiel MOLT-4) zunächst mit einer Verbindung von Interesse, wie zum Beispiel einem möglichen CCR9-Antagonisten, mit steigenden Konzentrationen inkubiert. Üblicherweise werden fünfzigtausend Zellen pro Vertiefung verwendet, die Menge kann jedoch im Bereich von 103–106 Zellen pro Vertiefung reichen. CCR9-Ligand TECK wird üblicherweise bei 50 nm in die untere Kammer positioniert (er kann jedoch auch im Bereich von 5–100 nm liegen), und das Migrationsgerät wird aufgebaut. Zwanzig Mikroliter der mit der Testverbindung behandelten Zellen werden anschließend auf der Membran positioniert. Man ließ die Migration bei 37 °C für eine Zeitdauer, üblicherweise 2,5 Stunden, stattfinden. An Ende der Inkubation wird die Anzahl von Zellen, die durch die Membran in die untere Kammer wandern, anschließend quantifiziert. Die Wirksamkeit einer Verbindung als Inhibitor von CCR9-vermittelter Zellmigration wird als IC50 (die Konzentration, die zum Senken der Zellmigration um 50 % erforderlich ist) oder als IC90 (für 90 % Hemmung) berechnet.
  • In vivo-Wirksamkeitsmodelle für humane IBD
  • Eindringen von T-Zellen in den Dünn- und Dickdarm sind mit der Krankheitsentstehung von humaner entzündlicher Darmerkrankung in Verbindung gebracht worden, welche Zöliakie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa umfassen. Es wird angenommen, dass Blockieren des Eindringens von relevanten T-Zell-Populationen in den Darm ein wirksamer Ansatz zum Behandeln von humaner IBD darstellt. CCR9 wird auf T-Zellen im peripheren Blut, die sich im Darm befinden, exprimiert, und ist bei Patienten mit Dünndarmentzündung, wie zum Beispiel Morbus Crohn und Zöliakie, erhöht. Der CCR9-Ligand TECK wird im Dünndarm exprimiert. Es wird daher angenommen, dass dieses Ligand-Rezeptor-Paar bei der Entwicklung von IBD durch Vermitteln von Migration von T-Zellen zum Darm eine Rolle spielt. Es gibt verschiedene Tiermodelle, die zur Bewertung von Verbindungen von Interesse, wie zum Beispiel potenziellen CCR9-Antagonisten, im Hinblick auf die Fähigkeit, solche T-Zell-Migration und/oder einen solchen Zustand oder eine solche Erkrankung, welche Vorhersagen über die Wirksamkeit von Antagonisten beim Menschen ermöglichen könnten, beeinträchtigen, Tiermodelle mit einer Krankheitsentstehung, die der humanen Colitis ulcerosa ähnlich ist.
  • Ein Mausmodell, welches von Panwala und Kollegen (Panwala, et al., J. Immunol., 161 (10): 5733–44 (1998)) beschrieben wurde, umfasst die genetische Deletion des murinen Multi Drug Resistant Gens (MDR). MDR-Knockout-Mäuse (MDR-/-) sind gegenüber der Entwicklung einer schweren spontanen Entzündung des Darms empfindlich, wenn sie unter spezifischen Bedingungen einer Krankheitserreger-freien Einrichtung gehalten werden. Diese Darmentzündung, die in MDR-/-Mäusen beobachtet wurde, weist eine Krankheitsentstehung auf, die derjenigen der humanen entzündlichen Darmerkrankung (IBD) ähnelt und durch Eindringen von T-Zellen vom Th1-Typ in die Lamina propria des Dickdarms definiert ist.
  • Ein weiteres Mausmodell wurde von Davidson et al., J. Exp. Med. 184(1): 241–51 (1986) beschrieben. In diesem Modell wurde das IL-10-Gen der Maus deletiert, und Mäuse wurden bei der Herstellung von Interleukin 10 (IL-10-/-) defizient. Diese Mäuse entwickeln eine chronische entzündliche Darmerkrankung (IBD), die im Dickdarm vorherrscht und histopathologische Eigenschaften mit humanem IBD gemeinsam hat.
  • Ein weiteres Mausmodell für IBD ist von Powrie et al., Int Immunol., 5(11): 1461–71 (1993) beschrieben worden, in welchem eine Teilmenge von CD4+-T-Zellen (CD45RB (hoch) genannt) aus immunologisch kompetenten Mäusen gereinigt wird und adaptiv in immundefekte Mäuse (wie zum Beispiel C.B-17 Scid-Mäuse) übertragen wird. Das mit der hohen CD45RB- und CD4+-T-Zell-Population hergestellte Tier entwickelte eine letale Schwunderkrankung mit schwerwiegenden mononukleären Zellinfiltraten im Dickdarm, die der humanen IBD pathologisch ähnlich ist.
  • Mausmodelle mit Krankheitsentstehung, die dem humanen Morbus Crohn ähnlich ist.
  • Das TNF ARE(-/-)-Modell. Die Rolle von TNF in Morbus Crohn beim Menschen ist kürzlich durch den Behandlungserfolg mittels anti-TNFalpha-Antikörper von Targan et al., N Engl J Med., 337(15): 1029–35 (1997) gezeigt worden. Mäuse mit atypischer Produktion von TNF-alpha auf Grund der genetischen Änderung im TNF-Gen (ARE-/-) Produktion von TNF-alpha auf Grund der genetischen Änderung im TNF-Gen (ARE-/-) entwickeln Morbus Crohn-artige entzündliche Darmerkrankungen (siehe Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3): 387–98 (1999)).
  • Das SAMP/yit-Modell.
  • Dieses Modell ist von Kosiewicz et al., J Clin Invest., 107(6): 695–702 (2001) beschrieben. Der Mausstamm SAMP/Yit entwickelt spontan eine chronische Entzündung, die am terminalen Ileum lokalisiert ist. Die sich ergebende Ileumentzündung ist durch massives Eindringen von aktivierten T-Lymphozyten in die Lamina propria charakterisiert und weist eine bemerkenswerte Ähnlichkeit zu humanem Morbus Crohn auf.
  • Beispiel 40
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Aktivität, die mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung in Zusammenhang steht.
  • Materialien und Methoden (in vitro-Assays)
  • Reagenzien und Zellen
  • MOLT-4-Zellen wurden von der American Type Culture Collection (Manassas, VA) erhalten und in RPMI-Gewebekultur-Medium, welches mit 10 % fötalem Kälberserum (FCS) in einem befeuchteten 5 % CO2-Inkubator bei 37 °C ergänzt wurde, kultiviert. Rekombinantes humanes Chemokin-Protein TECK wurde von R&D Systems (Minneapolis, MN) erhalten. ChemoTX®-Chemotaxis-Mikrokammern wurden von Neuro Probe (Gaithersburg, MD) bezogen. CyQUANT®-Zellproliferationskits wurden von Molecular Probes (Eugene, Oregon) bezogen. Calciumindikator-Farbstoff Fluo-4 AM wurde von Molecular Devices (Mountain View, CA) bezogen.
  • Herkömmlicher Migrationsassay
  • Zur Bestimmung der Wirksamkeit von potenziellen Rezeptor-Antagonisten zum Blockieren der Migration, die mittels CCR9 vermittelt wurde, wurde ein herkömmlicher Migrationsassay verwendet. Dieser Assay wurde routinemäßig unter Verwendung des ChemoTX®-Mikrokammersystems mit einer Polycarbonat-Membran mit einer Porengröße von 5 μm durchgeführt. Zum Starten eines solchen Assays wurden MOLT-4-Zellen mittels Zentrifugation der Zellsuspension bei 1000 PRM auf einer GS-6R-Beckman-Zentrifuge geerntet. Das Zellpellet wurde in Chemotaxispuffer (HBSS mit 0,1 % BSA) bei 5 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Testverbindungen wurden mit gewünschten Konzentrationen aus 10 mm Stammlösungen durch serielle Verdünnungen in Chemotaxispuffer hergestellt. Ein gleiches Volumen an Zellen und Verbindungen wurde gemischt und bei Raumtemperatur für 15 Minuten inkubiert. Anschließend wurden 20 μl des Gemisches auf die poröse Membran einer Migrations-Mikrokammer übertragen, wobei 29 μl 50 nm Chemokin-TECK-Protein in die untere Kammer positioniert wurde. Im Anschluss an eine 150-minütige Inkubation bei 37 °C, während welcher Zellen gegen den Chemokin-Gradienten wanderten, wurde der Assay durch Entfernen der Zelltropfen von der oberen Seite des Filters beendet. Um Zellen, die durch die Membran wanderten, zu quantifizieren, wurde 5 μl von 7X CyQUANT®-Lösung zu jeder Vertiefung in der unteren Kammer hinzugefügt, und das Fluoreszenzsignal wurde auf einen Spectrafluor Plus Fluoreszenz-Plattenlesegerät (TECAN, Durham, NC) gemessen. Das Ausmaß der Hemmung wurde durch Vergleichen von Migrationssignalen zwischen Zellen, die mit der Verbindung behandelt wurden, und unbehandelten Zellen bestimmt. IC50-Berechnung wurde weiterhin durch die nicht-lineare Methode der Quadrate unter Verwendung von Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA) durchgeführt.
  • RAM Assay
  • Das primäre Durchmustern zum Identifizieren von CCR9-Antagonisten wurde unter Verwendung des RAM-Assays ( WO 02101350 ) ausgeführt, welcher potenzielle Treffer anhand ihrer Fähigkeit, Zellmigration unter hemmender TECK-Konzentration zu aktivieren, nachweist. Zu Beginn eines solchen Assays wurden MOLT-4-Zellen durch Zentrifugation der Zellsuspension bei 1000 RPM auf einer GS-6R-Beckman-Zentrifuge geerntet. Das Zellpellet wurde in Chemotaxispuffer (HBSS/0,1 % BSA) mit 5 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Fünfundzwanzig Mikroliter der Zellen wurden mit einem gleichen Volumen einer Testverbindung gemischt, die in demselben Puffer auf 20 μm verdünnt wurde. Zwanzig Mikroliter des Gemisches wurden auf den Filter in der oberen Chemotaxiskammer übertragen, wobei 29 μl von 500 nm Chemokin-Protein TECK in der unteren Kammer positioniert wurden. In Anschluss an eine 150-minütige Inkubation bei 37 °C wurde der Assay durch Entfernen der Zelltropfen von der oberen Seite des Filters beendet. Zur Quantifizierung der Zellen, die durch die Membran wanderten, wurden 5 μl von 7X CyQUANT®-Lösung zu jeder Vertiefung in der unteren Kammer hinzugefügt, und das Fluoreszenzsignal wurde auf einem Spectrafluor Plus Fluoreszenz-Plattenlesegerät (TECAN, Durham, NC) gemessen.
  • Zur Auswahl potenzieller Treffer wurde das Ausmaß an Aktivierung der Migration als RAM-Kennzahl – dem Verhältnis zwischen dem Signal einer bestimmten Vertiefung und dem mittleren Signal der gesamten Platte – berechnet. Verbindungen mit einem RAM-Index von mehr als 1,8 wurden als RAM-positiv angesehen und wurden für IC50-Bestimmungen in herkömmlichen funktionellen Assays ausgewählt.
  • Calciumfluss-Assay
  • Ein Calciumfluss-Assay misst einen Anstieg an intrazellulärem Calcium, der sich an eine Liganden-induzierte Rezeptoraktivierung anschließt. Beim Durchmustern von CCR9-Antagonisten wurde ein zweiter Assay verwendet, der auf einer FLIPR®-Maschine (Molecular Devices, Mountain View, CA) ausgeführt wurde. Zu Beginn eines Assays wurden MOLT-4-Zellen mittels Zentrifugation von Zellsuspension geerntet und auf 1,5 × 106 Zellen/ml in HBSS (mit 1 % fötalem Kälberserum) resuspendiert. Die Zellen wurden anschließend einem Calciumindikator-Farbstoff-Fluo-4 AM für 45 Minuten bei 37 °C unter vorsichtigem Schütteln markiert. Im Anschluss an die Inkubation wurden die Zellen pelletiert, einmal mit HBSS gewaschen und in demselben Puffer mit einer Dichte von 1,6 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Einhundert Mikroliter markierter Zellen wurden in 10 μl Testverbindung zu geeigneten Konzentrationen auf einer Assayplatte gemischt. Chemokin-Protein TECK wurde mit eine Endkonzentration von 25 nm zum Aktivieren des Rezeptors hinzugefügt. Das Ausmaß an Hemmung wurde durch Vergleichen der Calciumsignale zwischen Zellen, die mit der Verbindung behandelt wurden, und unbehandelten Zellen bestimmt. IC50-Berechnungen wurden weiterhin mittels der nicht-linearen Methode der Quadrate unter Verwendung von Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA) durchgeführt.
  • Ermitteln von CCR9-Antagonisten
  • Die Ermittlung von CCR9-Antagonisten wurde in zwei Schritten ausgeführt: Zunächst wurde ein RAM-Assay zum Durchmustern einer Verbindungsbibliothek mit Hochdurchsatzleistung verwendet. Der Assay wies Verbindungen anhand ihrer Fähigkeit nach, ein positives Migrationssignal unter RAM-Bedingung auszulösen. Anschließend wurden RAM-positive Verbindungen zum Bestimmen ihrer IC50s unter Verwendung der herkömmlichen Migrations- und Calciumfluss-Assays getestet.
  • Zum Beispiel zeigten 2000 einzelne Vertiefungen, die etwa 2 % der gesamten Verbindungen darstellten, in einer Durchmusterung von etwa 100.000 Verbindungen eine RAM-Kennzahl von mehr als 1,8. Diese Verbindungen wurden willkürlich ausgewählt und in zweifachen Vertiefungen mittels RAM-Assay wieder untersucht. Insgesamt 270 Verbindungen oder 0,27 % der Bibliothek wurden als RAM-positiv bestätigt.
  • Das ein RAM-positives Signal nur auf das Vorliegen eines Rezeptor-Antagonisten hindeutet und nicht darauf, wie stark es Rezeptorfunktionen blockiert, wurden die RAM-positiven Verbindungen weiterhin auf ihre Wirksamkeit im Calciumfluss-Assay unter Verwendung von MOLT-4-Zellen getestet. IC50-Bestimmungen anhand dieser Teilmenge ermittelten verschiedene Verbindungen mit IC50s von weniger als 1 μm, die nicht weitere Chemokin-Rezeptoren, die in signifikanten Mengen untersucht wurden, hemmten.
  • In vivo-Wirksamkeitsstudien
  • Die MDR1α-Knockout-Mäuse, welchen das P-Glycoproteingen fehlt, entwickeln spontan unter speziellen Krankheitserreger-freien Bedingungen Colitis. Die Krankheitsentstehung bei diesen Tieren ist als T-Zell-vermittelte Entzündung vom Th1-Typ charakterisiert worden, die der Colitis ulcerosa beim Menschen ähnlich ist. Die Krankheitsentwicklung beginnt normalerweise bei etwa 8–10 Wochen nach der Geburt. Das Alter, bei welchem die Erkrankung ausbricht, sowie das Ausmaß der äußersten Penetranz variieren häufig zwischen verschiedenen Tiereinrichtungen beträchtlich.
  • In einer Studie unter Verwendung der MDR1α-Knockout-Mäuse wurde die im Folgenden gezeigte bekannte Verbindung auf ihre Fähigkeit hin, den Ausbruch der Erkrankung während einer kurzen Behandlungstherapie zu verzögern, getestet.
    Figure 00760001
  • Diese Verbindung ist den beanspruchten Modulatoren (I) der vorliegenden Erfindung strukturell ähnlich. Weiblichen Mäuse (n = 15) wurde zweimal täglich durch intraperitoneale Injektion, beginnend im Alter von 13 Wochen, für 14 aufeinanderfolgende Tage eine Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Die Studie wurde beendet, sobald die Mäuse ein Alter von 17 Wochen erreichten. Zu diesem Zeitpunkt erreichte das Ausmaß der Penetranz der Erkrankung, die anhand des Auftretens von Durchfall gemessen wurde, 55 %. Die Studie zeigte, dass die Verbindung gut vertragen wurde; Mäuse in der mit der Verbindung behandelten Gruppe zeigten eine signifikante Verzögerung des Ausbruchs von IBD-Symptomen. Dieser Schutz erstreckte sich bis ein bis zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung (1).
  • In der folgenden Tabelle sind Strukturen und Aktivität für hierin beschriebene repräsentative Verbindungen bereitgestellt. Aktivität wird, wie folgt, entweder für den Chemotaxis-Assay und/oder Calciummobilisierungs-Assays, die oben beschrieben sind, oder für beide, bereitgestellt: + 1000 nm < IC50 < 10000 nm; ++, 100 nm < IC50 < 1000 nm; und +++, IC50 < 100 nm.
  • Tabelle 1: Verbindungen mit Aktivität in entweder dem Chemotaxis-Assay oder Calciummobilisierungs-Assays oder beiden, mit IC50 < 100 nm (+++):
    Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Tabelle 2: Verbindungen mit Aktivität in entweder dem Chemotaxis-Assay oder Calciummobilisierungs-Assays oder beiden, mit 100 nm < IC50 < 1000 nm (++):
    Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Tabelle 3: Verbindungen mit Aktivität in entweder dem Chemotaxis-Assay oder Calciummobilisierungs-Assays oder beiden, mit 1000 nm < IC50 < 10000 nm (+):
    Figure 00840001
  • Figure 00850001

Claims (67)

  1. Modulator der Formel (I) oder ein Salz davon:
    Figure 00860001
    wobei L -C(O)- ist, X 1 bis 4 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR1, C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)R1, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, NR1SO2R2, -NR1(CO)NR1R2, unsubstituiertem C2-8-Alkyl, substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclyl; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem Aryl-C1-4-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl-C1-4-Alkyl, und unsubstituiertem oder substituiertem Aryloxy-C1-4-Alkyl; oder zwei von R1, R2 und R3 zusammen mit dem/den Atom(en), an welchem/welchen sie angebracht sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können; Y 1 bis 3 Substituenten darstellt, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4-CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6-Alkenyl und unsubstituiertem oder substituiertem C2-6-Alkinyl; Z 0 bis 5 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem Heterocyclyl; und R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-6-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-6-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-C1-4-Alkyl und unsubstituiertes oder substituiertes Aryloxy-C1-4-Alkyl sind; oder wobei jeweils zwei Substituenten von R7, R8 und R9 zusammen mit dem/den Atom(en), an dem/denen sie angebracht sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können; die folgenden Verbindungen vom Umfang der Formel (I) ausgeschlossen sind N-(2-Benzoyl-4-methylphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; N-(-2-Benzoylphenyl)-3,5-bis(trifluormethyl)-benzolsulfonamid; N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-[-4-[[(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)amino]sulfonyl]phenyl]-acetamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoylphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,5-dichlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl))-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4,6-tris(1-methylethyl)-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dichlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-brom-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-fluor-benzolsulfonamid; N-[-4-Brom-2-(2-fluorbenzoyl)phenyl]-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-4-(2-propenyloxy)-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-2,5-dimethoxy-benzolsulfonamid; 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-methylphenyl)-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-5-methylphenyl)-N,4-dimethyl-benzolsulfonamid; 2-Amino-2'-benzoyl-4'-chlor-benzolsulfonanilid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-jod-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-tert-butyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-propyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-isopropyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-propoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-isopropoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-butoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-benzyloxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-phenoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethylamino-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-diethylamino-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-dimethylamino-benzolsulfonamid; N-[4-(2-Benzoyl-4-chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-acetamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-cyano-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3-brom-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2-trifluormethyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[4-chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-isopropyl-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-ethyl-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(3-methyl-benzoyl)-phenyl]-4-ethyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-ethyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-isopropyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; und N-(2-Benzoyl-4-jodphenyl)-4-isopropoxy-benzolsulfonamid.
  2. Modulator nach Anspruch 1, wobei X 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)R1, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, -NR1(CO)NR1R2, unsubstituiertem C2-8-Alkyl, substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl oder unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  3. Modulator nach Anspruch 1, wobei mindestens ein X-Substituent in para-Stellung zur Sulfonamidbindung, die gemäß Formel (I) definiert ist, positioniert ist.
  4. Modulator nach Anspruch 1, wobei mindestens ein X-Substituent in meta-Stellung zur Sulfonamidbindung, die gemäß Formel (I) definiert ist, positioniert ist.
  5. Modulator nach Anspruch 1, wobei mindestens ein X-Substituent in ortho-Stellung zur Sulfonamidbindung, die gemäß Formel (I) definiert ist, positioniert ist.
  6. Modulator nach Anspruch 1, wobei mindestens ein X unsubstituiertes C2-8-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertes C2-8-Alkenyl oder unsubstituiertes C2-8-Alkinyl ist.
  7. Modulator nach Anspruch 1, wobei mindestens ein X substituiertes C1-8-Alkyl, substituiertes C3-8-Cycloalkyl, substituiertes C2-8-Alkenyl oder substituiertes C2-8-Alkinyl ist, wobei jedes X 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -CO2R1, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, -NR1SO2R2, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclyl.
  8. Modulator nach Anspruch 1, wobei mindestens ein X substituiertes C1-8-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -CN, =O, -OC(O)R1, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -CO2R1, -NR1R2, -SO2R1, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl und unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl.
  9. Modulator nach Anspruch 1, wobei mindestens ein X unsubstituiertes oder substituiertes 6- bis 10-gliedriges Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder unsubstituiertes oder substituiertes 3- bis 10-gliedriges Heterocyclyl ist, wobei X, wenn es substituiert ist, 1 bis 4 Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, -CN, -NO2, -OH, -OR1, =O, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1C(O)NR2R3, -NR1R2, -NR2CO2R1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R2 und -NR1SO2R2.
  10. Modulator nach Anspruch 9, wobei mindestens ein X unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist, wobei X, wenn es substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R2, -SO2R1 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl.
  11. Modulator nach Anspruch 9, wobei mindestens ein X unsubstituiertes oder substituiertes 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist, wobei X, wenn es substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-8-Alkyl, -OR1, -OH, -OC(O)R1, -CO2R1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR1R2, -SO2R1 und -NR1SO2R2.
  12. Modulator nach Anspruch 11, wobei mindestens ein X unsubstituiertes oder substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, wobei X, wenn es substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CONR1R2, -NR2C(O)R1, -NR1R, -SO2R1 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl.
  13. Modulator nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3, wenn sie substituiert sind, 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR', -OCOHNR', -OCONR'2, -SH, -SR', -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, NR'C(O)NH2, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, -NHR' und -NR'2, -S(O)R', -S(O)2R', -CO2R', -CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', -NR'CO2R', -NHCO2R', -CO2R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'SO2R', -NHSO2R', -SO2NR'2, und -SO2NHR', wobei R' C1-6-Alkyl ist.
  14. Modulator nach Anspruch 1, wobei Y 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OR4, -C(O)R4, -SR4, -CF3, -SOR4 und -SO2R4.
  15. Modulator nach Anspruch 14, wobei Y 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -CF3 und -SO2R4.
  16. Modulator nach Anspruch 14, wobei mindestens ein Y Halogen darstellt.
  17. Modulator nach Anspruch 1, wobei Y 1 bis 2 Substituenten darstellt, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4-Alkyl.
  18. Modulator nach Anspruch 17, wobei ein Y Halogen und einen weiteren Substituenten darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem und substituiertem C1-4-Alkyl.
  19. Modulator nach Anspruch 17, wobei mindestens ein Y-Substituent in para-Stellung zur Sulfonamidbindung, die gemäß Formel (I) definiert ist, positioniert ist, und ein weiterer Y-Substituent Halogen ist.
  20. Modulator nach Anspruch 14, wobei mindestens ein Y-Substituent unsubstituiertes C1-4-Alkyl ist.
  21. Modulator nach Anspruch 14, wobei mindestens ein Y-Substituent substituiertes C1-4-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R4, -CO2R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4R5, -NR4CO2R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 und -NR4SO2R5, wobei R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6-Alkenyl und unsubstituiertem oder substituiertem C2-6-Alkinyl; oder wobei jeweils zwei Substituenten von R4, R5 und R6 zusammen mit dem/den Atom(en), an dem/denen sie angebracht sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können.
  22. Modulator nach Anspruch 21, wobei mindestens ein Y substituiertes C1-4-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR4, -CN, -NO2, =O, -OC(O)R4, -CO2R4, -C(O)R4, -CONR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4R5, -NR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und -NR4SO2R5.
  23. Modulator nach Anspruch 22, wobei R4, R5 und R6, wenn sie substituiert sind, 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR', -SH, -SR', -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, N(C1-8-Alkyl)C(O)NH2, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, -NHR', -NR'2, -S(O)R', -S(O)2R', -CO2R', -CONHR', -CONR'2 und -C(O)R', wobei R' C1-6-Alkyl ist.
  24. Modulator nach Anspruch 1, wobei Z 0 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7 , -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  25. Modulator nach Anspruch 1, wobei Z 0 bis 2 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6-Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl und unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl.
  26. Modulator nach Anspruch 24, wobei mindestens ein Z unsubstituiertes C1-8- Alkyl, unsubstituiertes C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertes C2-8-Alkenyl, unsubstituiertes C2-8-Alkinyl oder unsubstituiertes C1-8-Alkoxy, unsubstituiertes 6- bis 10-gliedriges Aryl, unsubstituiertes 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 3- bis 7-gliedriges Heteroaryl ist.
  27. Modulator nach Anspruch 24, wobei mindestens ein Z substituiertes C1-8-Alkyl, substituiertes C3-8-Cycloalkyl, substituiertes C2-8-Alkenyl, substituiertes C2-8-Alkinyl oder substituiertes C1-8-Alkoxy ist, wobei jedes 1 bis 5 Substituenten aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR7, -CN, -NO2, =O, -CN, -NO2, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, oder unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 6-gliedrigen Heterocyclyl.
  28. Modulator nach Anspruch 24, wobei jedes R7, R8 oder R9, wenn es substituiert ist, 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, -OR', -OCONHR', -OCONR'2, -SH, -SR', -ON, -SO2NH2, -CONH2, -NHC(O)NH2, -NR'C(O)NH2, -CO2H, -NO2, -NH2, -NHR' und -NR'2, -S(O)R', -S(O)2R', -CO2R', -CONR'2, -CONHR', -C(O)R', -NR'COR', -NHCOR', NR'CO2R', -NHCO2R', -CO2R', -NR'C(O)NR'2, -NHC(O)NR'2, -NR'C(O)NHR', -NHC(O)NHR', -NR'SO2R', -NHSO2R', -SO2NR'2 und -SO2NHR', wobei R' C1-6-Alkyl ist.
  29. Modulator nach Anspruch 2, wobei Y 1 bis 3 Substituenten darstellt, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4-Alkyl.
  30. Modulator nach Anspruch 29, wobei mindestens ein Y Halogen ist.
  31. Modulator nach Anspruch 24, wobei Y 1 bis 3 Substituenten darstellt, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4-Alkyl.
  32. Modulator nach Anspruch 31, wobei mindestens ein Y Halogen ist.
  33. Modulator nach Anspruch 14, wobei X 0 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  34. Modulator nach Anspruch 33, wobei X unsubstituiertes C2-8-Alkyl oder substituiertes C1-8-Alkyl ist.
  35. Modulator nach Anspruch 33, wobei mindestens ein Y Halogen ist.
  36. Modulator nach Anspruch 29, wobei Z 0 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -NR7C(O)R8, NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  37. Modulator nach Anspruch 36, wobei X unsubstituiertes C2-8-Alkyl oder substituiertes C1-8-Alkyl ist.
  38. Modulator nach Anspruch 36, wobei mindestens ein Y Halogen ist.
  39. Modulator nach Anspruch 1, welcher in einem Chemotaxis-Assay eine Aktivität von < 10.000 nM aufweist.
  40. Modulator nach Anspruch 1, welcher in einem Chemotaxis-Assay eine Aktivität von < 1000 nM aufweist.
  41. Modulator nach Anspruch 1, welcher in einem Chemotaxis-Assay eine Aktivität von < 100 nM aufweist.
  42. Modulator nach Anspruch 1, welcher in einem CRR9-Chemotaxis-Assay eine Aktivität von < 10.000 nM aufweist.
  43. Modulator nach Anspruch 1, welcher in einem CRR9-Chemotaxis-Assay eine Aktivität von < 1000 nM aufweist.
  44. Modulator nach Anspruch 1, welcher in einem CRR9-Chemotaxis-Assay eine Aktivität von < 100 nM aufweist.
  45. Modulator nach einer der Formeln (II) oder (III) oder ein Salz davon:
    Figure 00980001
    wobei X' und X'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -OH, -OR1, -C(O)R1, -CO2R1, -O(CO)R1, -C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -SR1, -SOR1, -SO2R1 , -SO2NR1R2, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)2R2, NR1SO2R2, -NR1(CO)NR2R3, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclyl, mit der Maßgabe, dass, wenn ein Substituent von X' und X'' Wasserstoff ist, der andere Substituent nicht Wasserstoff oder unsubstituiertes Methyl ist; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, 6- bis 10-gliedrigem Aryl, 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl, Aryl-C1-4-Alkyl, Aryl-C1-4-Alkyl, und Aryloxy-C1-4-Alkyl; oder zwei Substituenten von R1, R2 und R3 zusammen mit dem(n) Atom(en), an welchem/welchen sie angebracht sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können; Y' und Y'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -OH, -OR4, -C(O)R4 -CO2R4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 und unsubstituiertem oder substituiertem C1-4-Alkyl mit der Maßgabe, dass Y' und Y'' nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-6-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-6-Alkenyl und unsubstituiertem oder substituiertem C2-6-Alkinyl; Z' und Z'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkoxy, =O, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -OC(O)R7, -CO2R7, -C(O)R7, -CONR7R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)NR8R9, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl und unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl; und wobei R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C3-6-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-6-Alkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes C2-6-Alkinyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl-C1-4-Alkyl und unsubstituiertes oder substituiertes Aryloxy-C1-4-Alkyl sind; oder wobei zwei Substituenten von R7, R8 und R9 zusammen mit dem/den Atom(en), an welchem/welchen sie angebracht sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können; die folgenden Verbindungen vom Schutzumfang der Formel (I) ausgeschlossen sind: N-(2-Benzoyl-4-methylphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; N-(-2-Benzoylphenyl)-3,5-bis(trifluormethyl)-benzolsulfonamid; N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-[-4-[[(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)amino]sulfonyl]phenyl]-acetamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoylphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,5-dichlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl))-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4,6-tris(1-methylethyl)-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2,4-dichlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-brom-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-fluor-benzolsulfonamid; N-[-4-Brom-2-(2-fluorbenzoyl)phenyl]-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-4-(2-propenyloxy)-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-2,5-dimethoxy-benzolsulfonamid; 2-Amino-N-(2-benzoyl-4-methylphenyl)-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-5-methylphenyl)-N,4-diemethyl-benzolsulfonamid; 2-Amino-2'-benzoyl-4'-chlor-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-jod-benzolsulfonanilid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-tert-butyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-propyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-isopropyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-propoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-isopropoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-butoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-benzyloxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-phenoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-ethylamino-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-diethylamino-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-dimethylamino-benzolsulfonamid; N-[4-(2-Benzoyl-4-chlorphenylsulfamoyl)-phenyl]-acetamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-4-cyano-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3-brom-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-2-trifluormethyl-benzolsulfonamid; 4-Chlor-N-[4-chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(2-fluor-benzoyl)-phenyl]-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-isopropyl-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-ethyl-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(3-chlor-benzoyl)-phenyl]-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-[4-Chlor-2-(3-methyl-benzoyl)-phenyl]-4-ethyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-ethyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-methoxy-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-isopropyl-benzolsulfonamid; N-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-4-chlor-benzolsulfonamid; und N-(2-Benzoyl-4-jodphenyl)-4-isopropoxy-benzolsulfonamid.
  46. Modulator nach Anspruch 45, wobei X' und X'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -OR1, -C(O)R1, -SO2R1, -NR1R2, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8- Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-8-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, mit der Maßgabe, dass, wenn ein Substituent von X' und X'' Wasserstoff ist, der andere nicht Wasserstoff oder unsubstituiertes Methyl ist.
  47. Modulator nach Anspruch 45, wobei X' und X'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -CH=CH2, -Isoamyl, Phenylacetylen, t-Butyl, Ethyl (Et), i-Propyl (iPr), -C(CH3)2CH2CH3, Hydroxybutyl, -C(CH3)2CH2CH2OH, -CH2CH2CO2Me, -OCF3, -OMe, -O-iPr, -C(O)Me, -SO2Me, Phenyl (Ph), -OEt, Pyrazol, Thiophen, Aminopyridin, Oxazol und Morpholinyl, mit der Maßgabe, dass X' und X'' nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
  48. Modulator nach Anspruch 45, wobei Y' und Y'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind mit der Maßgabe, dass ein Substituent oder beide Substituenten Halogen sind.
  49. Modulator nach Anspruch 45, wobei Y Wasserstoff ist und Y'' Chlor oder Brom ist.
  50. Modulator nach Anspruch 45, wobei mindestens ein Substituent von Y' oder Y'' ein Halogenatom ist und sich in ortho-Stellung zur Sulfonamidbindung in Formel (I) befindet.
  51. Modulator nach Anspruch 45, wobei mindestens ein Substituent von Y' oder Y'' ein Halogenatom ist und sich in meta-Stellung zur Sulfonamidbindung in Formel (I) befindet.
  52. Modulator nach Anspruch 45, wobei mindestens ein Substituent von Y' oder Y'' ein Halogenatom ist und sich in para-Stellung zur Sulfonamidbindung in Formel (I) befindet.
  53. Modulator nach Anspruch 45, wobei Z und Z'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, und unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  54. Modulator nach Anspruch 45, wobei Z' und Z'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CN, -OR7, -NR7R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, unsubstituiertes oder substituiertes C1-6-Alkoxyl, unsubstituiertes oder substituiertes C1-6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl sind.
  55. Modulator nach Anspruch 46, wobei Y' und Y'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind, mit der Maßgabe, dass ein Substituent oder beide Substituenten Halogen sind.
  56. Modulator nach Anspruch 46, wobei Z' und Z'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7 -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, und unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  57. Modulator nach Anspruch 48, wobei Z' und Z'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Cycloalkyl, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, unsubstituiertem oder substituiertem 6- bis 10-gliedrigen Aryl, und unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  58. Modulator nach Anspruch 55, wobei Z' und Z'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, unsubstituiertem oder substituiertem C1-8-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C3-8-Cycloalkyl, -CN, -OH, -OR7, -C(O)R7, -CO2R7, -OC(O)R7, -CONR7R8, -NR7R8, -NR7CO2R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, unsubstituiertem oder substituiertem Phenyl, und unsubstituiertem oder substituiertem 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclyl.
  59. Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1.
  60. Modulator, der gemäß Anspruch 1 definiert ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines CCR9-vermittelten Zustands oder einer CCR9-vermittelten Erkrankung umfassend das Verabreichen einer sicheren und effektiven Menge des Modulators an ein Subjekt.
  61. Modulator nach Anspruch 60, wobei die CCR9-vermittelte Erkrankung oder der CCR9-vermittelte Zustand ein entzündlicher Zustand, eine immunoregulatorische Erkrankung ist.
  62. Modulator nach Anspruch 60, wobei die CCR9-vermittelten Erkrankungen oder der CCR9-vermittelte Zustand entzündliche Darmerkrankung, eine allergische Erkrankung, Psoriasis, atopische Dermatitis, Asthma, fibrotische Erkrankungen, Transplantatabstoßung, durch das Immunsystem vermittelte Nahrungsmittelallergien, Autoimmunerkrankungen, Zöliakie, rheumatoide Arthritis, Thymustumor, Thymuskarzinom, Leukämie, solider Tumor oder akute lymphatische Leukämie ist.
  63. Modulator nach Anspruch 60, wobei das Verfahren weiterhin das Verabreichen eines antientzündlichen oder schmerzstillenden Mittels umfasst.
  64. Modulator nach Anspruch 60, wobei die Verabreichung oral, parenteral, rektal, transdermal, sublingual, nasal oder topisch erfolgt.
  65. Modulator nach Anspruch 60, wobei die Verbindung in Kombination mit einem antientzündlichen oder schmerzstillenden Mittel verabreicht wird.
  66. Verwendung eines Modulators, der gemäß Anspruch 1 definiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren, welches wie in einem der Ansprüche 60 bis 65 definiert ist.
  67. Verfahren zum Modulieren der CCR9-Funktion in einer Zelle umfassend das Inkontaktbringen der Zelle mit einer CCR9-modulierenden Menge des Modulators nach Anspruch 1.
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