DE3874917T2

DE3874917T2 - Zusammensetzungen und ihre verwendung zur behandlung von magen-darmstoerungen.

Info

Publication number: DE3874917T2
Application number: DE8888200397T
Authority: DE
Inventors: Geoffrey Place
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-02
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2008-03-03
Also published as: EP0282132A3; CA1312013C; KR880010768A; EP0282132A2; KR960016582B1; JP2648327B2; IE880664L; DK127688A; IE62071B1; ATE81011T1; DK175968B1; AU621286B2; AU660956B2; AU1279488A; JPS63290830A; NZ223773A; DE3874917D1; HK94496A; EP0282132B1; AU1030392A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese Zusammensetzungen enthalten ein Bismut enthaltendes Mittel und ein Histamin-2-Rezeptor blockierendes, antisekretorisches Mittel. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen in Menschen oder niedrigeren Tieren durch Verabreichung eines Bismut enthaltenden Mittels und eines Histamin-2-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels. Diese Verwendung kann entweder die gleichzeitige oder die nicht-gleichzeitige Verabreichung des Bismut enthaltenden Mittels und des Histamin-2-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels umfassen. Diese Verabreichung kann entweder die gleichzeitige oder die nicht-gleichzeitige Verabreichung des Campylobacter-inhibierenden, antimikrobiellen Mittels und des Histamin-2-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels umfassen.
Faktoren, welche sich nachteilig auf die Funktion des Gastrointestinalsystems in Menschen auswirken, sind ihrer Natur nach äußerst vielfältig. Solche Störungen können im oberen oder im unteren Gastrointestinaltrakt oder in beiden entstehen. Es gibt einen breiten Bereich von Ursachen für gastrointestinale Störungen, darunter genetische, physiologische, umweltbedingte und psychogene Faktoren. Demgemäß kann die Diagnose und Behandlung dieser Störungen ausnehmend schwierig sein. Eine eingehende Erörterung der Funktionen, Störungen, deren Ursachen und Behandlungen des Gastrointestinaltraktes findet sich in der Publikation von Spiro, "Clinical Gastroenterology" (3. Aufl., 1983).
Unter den chronischen Störungen des oberen Gastrointestinaltraktes sind jene, welche unter die allgemeinen Kategorien von Gastritis und Geschwürerkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum fallen. Die Gastritis ist, per definitionen, typischerweise durch eine Entzündung der Magenschleimhaut gekennzeichnet. In der Praxis manifestiert sich diese Störung jedoch durch einen breiten Bereich von schlecht definierten, und bisher auch nicht in angemessener Weise behandelten Symptomen, wie z. B. Magenverstimmung, Sodbrennen, Dyspepsie und übermäßiges Aufstoßen. Eine allgemeine Erörterung der Gastritis findet sich in B. J. Marshall und J. R. Warren, "Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration", The Lancet, 1311-1315 (1984), und in R. Greenlaw et al., "Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulcer Disease", Digestive Diseases and Sciences, Bd. 25, 660-672 (1980).
Geschwüre vom Typus eines Ulcus pepticum sind Läsionen der Auskleidung des Gastrointestinaltraktes, welche durch einen Gewebeverlust aufgrund der Einwirkung von Verdauungssäuren und Pepsin gekennzeichnet sind. Es wurde generell angenommen, daß Geschwüre vom Typus eines Ulcus pepticum entweder durch eine Hypersekretion von Magensäure oder (häufiger) durch eine verminderte Widerstandskraft der Magenauskleidung gegenüber den Verdauungssäuren und Pepsin verursacht werden. Die medizinische Literatur ist voll von Methoden zum Behandeln von Geschwüren, darunter eine Modifizierung der Diät, das chirurgische Entfernen der Läsionen und die Verwendung von Arzneimitteln. Solche Arzneimittel umfassen: Antazida, welche dazu dienen, überschüssigen Magensäuresekretionen entgegenzuwirken; Anticholinergika, welche die Säuresekretion verringern; H&sub2;-Antagonisten, welche ebenfalls die Freisetzung von Magensäuren blockieren; Prostaglandine, welche die Widerstandskraft der Magenauskleidung gegenüber Verdauungsflüssigkeiten erhöhen, und welche auch die Säuresekretion hemmen können; prokinetische Mittel, welche das selbständige Bewegungsvermögen des Gastrointestinaltraktes verstärken; und Zusammensetzungen, welche schützende Sperrschichten über den Magenläsionen bilden. Therapien mit rezeptpflichtigen und nicht-rezeptpflichtigen Medikamenten sind generell in Garnet, "Antacid Products", Handbook of Non-prescription Drugs, Kapitel 3 (7. Aufl., 1982), beschrieben.
Abgesehen von der besonderen Arzneimittelzusammensetzung, welche zum Behandeln von Gastrointestinalstörungen verwendet wird, wie z. B. von Gastritis oder von Geschwüren vom Typus eines Ulcus pepticum, ist die Behandlung oft ungenau und unvollständig. Tatsächliche "Heilungen", das heißt eine erfolgreiche Behandlung, welche zu einem völligen Abklingen der Krankheit führt, werden sehr oft nicht bewirkt. Siehe A. J. McLean et al., "Cytorpotective Agents and Ulcer Relapse", The Medical Journal of Australia, 142, Spezialbeilage S25-S28 (1985). Darüberhinaus können viele herkömmliche Behandlungen dazu führen, daß die behandelten Subjekte an Hypochlorhydrie (verminderter Salzsäureabsonderung des Magens) leiden (also niedrige Salzsäuremengen im Magen aufweisen), wodurch sie wiederum für andere Störungen prädisponiert werden können, wie z. B. für gastrointestinale Infektionen, Halitose (üblen Atemgeruch) und Magenkarzinome.
Die Behandlung und Prophylaxe von Magen-Darm-Störungen mit bismuthaltigen Mitteln ist auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Beispielsweise hat sich die Brauchbarkeit von Bismutsubsalicylat (dem wirksamen Bestandteil in dem von der Firma The Procter & Gamble Company vertriebenen Pepto-Bismol®) als Schutz gegen Geschwürbildung erwiesen (Gastroenterology, 69, S. 636-640 (1975)). Auch über Bismutsubcitrat (den Wirkstoff in dem von der Firma Gist-Brocades, N.V., vertriebenen DeNol®) ist berichtet worden, daß es bei der Behandlung von Geschwüren wirksam ist (Gut, 21, S. 329-333 (1980)). Außerdem sind Bismutsubcitrat (Aust. and N.Z. J. of Medicine, 14, S. 907 (1984) und Bismutsubsalicylat (Gastroenterology, 90, 1547 (1986) zur Behandlung von Gastritis in Patienten verwendet worden, welche eine Campylobacter-pyloridis-Infektion haben.
Die Behandlung von Magen-Darm-Störungen mit Histamin-2- (nachstehend "H&sub2;" genannt) -Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mitteln ist ebenfalls auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Beispielsweise ist Cimetidin (vertrieben unter der Handelsbezeichnung Tagemet ®; Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, PA) ein den H&sub2;-Rezeptor blockierendes, antisekretorisches Mittel, welches in großem Umfang zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet wird. Es wird angenommen daß diese Verbindung, ebenso wie andere Verbindungen dieses Typus, dadurch wirksam ist, daß sie die Histamin-Rezeptoren innerhalb der Magenschleimhaut blockiert (welche H&sub2;-Rezeptoren genannt werden, um sie von jenen Histamin-Rezeptoren zu unterscheiden, welche generell einer allergischen Antwort zugeordnet werden), wodurch die Histaminmoleküle daran gehindert werden, den Magenzellen zu signalisieren, daß sie Säure absondern sollen. Den H&sub2;-Rezeptor blockierende Mittel, welche entweder stärker wirksam und/oder länger wirksam als Cimetidin sind (z. B. Ranitidin), sind ebenfalls wohlbekannt. (Siehe C & E News, 12. April 1982, S. 24-26). Obwohl die H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel sich jedoch als wirksam bei der Behandlung von Magen-Darm-Störungen erwiesen haben, und daher auch in großem Umfang zu diesem Zweck verschrieben werden, wird ihre Nützlichkeit dennoch im Lichte schlechter Langzeitauswirkungen, welche mit ihrem Gebrauch in Verbindung gebracht werden, in Frage gestellt (z. B. im Hinblick auf die hohe Rückfallsrate, die mit einer Cimetidin-Behandlung von Magengeschwüren in Verbindung gebracht wird; siehe The Lancet, 1. September 1984, S. 525-526).
Bei Forschungsarbeiten jüngeren Datums hat man einen Zusammenhang zwischen Gastritis, Geschwürerkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticus, und dem Vorliegen von Campylobacter pyloridis und Campylobacter-artigen Organismen festgestellt (The Lancet, 16. Juni 1984, S. 1311-1315). Dies hat zu der Vermutung geführt, daß die hohe Rückfallsrate, die bei der Behandlung von Geschwüren mit Cimetidin beobachtet worden ist, das Ergebnis des Umstandes ist, daß das Cimetidin zwar eine Heilung zuläßt, daß es aber die spätere Fähigkeit des Magen-Darm-Traktes, der ulcusbildenden Aktivität eines pathogenen Agens gegenüber Widerstand zu leisten, nachteilig beeinflußt (The Lancet, 1. September 1984, S. 525-526). Spätere Forschungsarbeiten weisen jedoch darauf hin, daß das Cimetidin das Wachstum von Campylobacter pyloridis bei niedrigen Konzentrationen hemmt (Z. Antimikrob. Antineoplast. Chemother., 4 (2), S. 45-49 (1986); J. Antimicrob. Chemother., 17 (3), S. 309-314 (1986)). Weiterhin stützen vorausgehende Befunde die Auffassung, daß Campylobacter-artige Organismen bei der Etiologie von Erkrankungen an Zwölffingerdarmgeschwüren keine Bedeutung haben (Gastroenterology, 88 (5, Teil 2), S. 1462 (1985)). Es ist daher derzeit nicht klar, ob die hohe Rückfallsrate, welche mit der Cimetidin-Behandlung in Verbindung gebracht wird, tatsächlich auf eine nachteilige Wirkung auf die Fähigkeit des Magen-Darm-Traktes, pathogenen Agenzien gegenüber Widerstand zu leisten, zurückzuführen ist.
Klarerweise besteht ein fortgesetzter Bedarf nach der Identifizierung neuer Zusammensetzungen, welche für die Behandlung und Verhütung von Magen-Darm-Störungen wirksam sind. Durch die vorliegende Erfindung werden solche neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, welche bismuthaltige Mittel und H&sub2;-Rezeptor blockierende, antisekretorische Mittel umfassen, und welche zur Behandlung und Verhütung von Magen-Darm-Störungen nützlich sind.
Obgleich - wie vorstehend bereits erwähnt worden ist - H&sub2;-Rezeptor blockierende, antisekretorische Mittel und Bismut enthaltende Mittel, jeweils einzeln, zur Behandlung und/oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen bekannt sind, würde man nach dem herkömmlichen Wissenstand betreffend die Verwendung dieser Mittel zwingend vorschreiben, daß diese Mittel für eine gemeinsame Verabreichung, wie dieselbe gemäß der vorliegenden Erfindung gelehrt wird, nicht kompatibel sind. Dies deshalb, weil gemäß dem derzeitigen Verständnis der Wirkungsweise der bismuthaltigen Mittel die Wirksamkeit dieser Mittel mit der Fähigkeit des Bismuts verknüpft wird, sich auf den Wänden des Magen-Darm-Traktes bei der einen niedrigen pH-Wert aufweisenden (d. h. sauren) Umgebung des Magen-Darm-Traktes niederzuschlagen. H&sub2;-Rezeptor blockierende, antisekretorische Mittel, von denen es bekannt ist, daß sie den pH-Wert des Magen-Darm-Traktes neutralisieren, werden daher als für eine wirksame Benützung bismuthaltiger Mittel kontraproduktiv angesehen. Im Gegensatz zu den herkömmlichen Lehren werden jedoch diese zwei Mittel bei den unüblichen Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung zu Zusammensetzungen und Verfahren miteinaner kombiniert, welche zur Behandlung und Verhütung von Magen-Darm-Störungen wirksam sind.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung liegt daher in der Schaffung neuer pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche bismuthaltige Mittel und H&sub2;-Rezeptor blockierende, antisekretorische Mittel enthalten. Ein weiteres Ziel liegt in der Schaffung verbesserter Verfahren zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen in Menschen oder niedrigeren Tieren. Ein zusätzliches Ziel liegt in der Schaffung von Zusammensetzungen und Verfahren, welche eine verbesserte Eignung zur Behandlung und Verhütung von Gastritis und gastrointestinalen Geschwüren, und zur Verbesserung der Langzeitfolgen von Geschwürbehandlungen aufweisen. Schließlich liegt ein Ziel der vorliegenden Erfindung im Reduzieren des Auftretens von Gastritis im Anschluß an eine Geschwürbehandlung mit H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mitteln und/oder im Reduzieren der Ulcus-Rückfallsrate, die im Anschluß an eine Geschwürbehandlung mit H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mitteln beobachtet wird.
Diese und andere Ziele werden aus der nachstehenden, eingehenden Beschreibung leicht erkennbar sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen. Diese Zusammensetzungen enthalten ein bismuthältiges Mittel, insbesondere ein bismuthältiges Mittel, welches zum Hemmen Campylobacter-artiger Organismen wirksam ist (z. B. Bismutsubsalicylat; Bismutsubcitrat), und ein H&sub2;-Rezeptor blockierendes, antisekretorisches Mittel (z. B. Cimetidin; Ranitidin).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln oder Verhüten von Magen-Darm-Störungen in Menschen oder niedrigeren Tieren, wobei diese Behandlung das Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge eines bismuthaltigen Mittels und einer sicheren und wirksamen Menge eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels an einen Menschen oder an ein niedrigeres Tier, der bzw. das eine solche Behandlung oder Vorbeugung benötigt, umfaßt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen im wesentlichen ein Bismut enthaltendes Mittel, vorzugsweise in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Solche Bismut enthaltenden Mittel umfassen z. B. Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat und Gemische hiervon. Bismutcitrat, Bismutsubcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat und Gemische hiervon sind die für den Gebrauch im Rahmen dieser Erfindung bevorzugten Bismutsalze. In höherem Maße bevorzugt sind Bismutsubcitrat und Bismutsubsalicylat, wobei Bismutsubsalicylat in höchstem Maße bevorzugt ist.
Diese Mittel sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt, und sie sind im Handel erhältlich. Ihre Formulierung und Verwendung in handelsüblichen Zusammensetzungen sind ebenfalls wohlbekannt, wobei sie beispielsweise als DeNol® (Bismutsubcitrat, vertrieben von der Firma Gist-Brocades N.V.), Noralac® (mit einem Gehalt an Bismutaluminat, Alginsäure und Magnesiumcarbonat; hergestellt von der Firma North American Pharmaceuticals), Roter-Bismut® (mit einem Gehalt an Bismutsubnitrat, vertrieben von der Firma Roter Laboratories), Fensobar Polvo® (mit einem Gehalt an Bismutsubcarbonat, unter anderen Materialien; hergestellt von der Firma USV Pharmaceutical Corporation) und Pepto-Bismol® (mit einem Gehalt an Bismutsubsalicylat; vertrieben von der Firma The Procter & Gamble Company), vertrieben werden.
Besonders bevorzugt für den Gebrauch im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Campylobacter-hemmende, bismuthaltige Mittel. Der Ausdruck "Campylobacter-hemmendes, bismuthaltige Mittel", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet irgendeine natürlich vorkommende, synthetische oder halbsynthetische, bismuthaltige Verbindung oder Zusammensetzung, oder ein Gemisch hiervon, welche bzw. welches für den Gebrauch beim Menschen bei ihrer bzw. seiner Verwendung in den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sicher ist, und welche bzw. welches dahingehend wirksam ist, daß sie bzw. es Campylobacter-artige Organismen, wie z. B. Campylobacter pyloridis, abtötet oder deren Wachstum wesentlich hemmt, wenn sie bzw. es in den Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung verwendet wird. Solche Campylobacter-artige Organismen umfassen jene, die von J. R. Warren und B. J. Marshall, in "Unidentified Curved Bacilli on Gastric Epithelium in Active Chronic Gastritis", The Lancet, S. 1273-1275 (1983), und von G. Kasper und N. Dickgiesser, in "Isolation from Gastric Epithelium of Campylobacter-like Bacteria that are Distinct from 'Campylobacter pylorids'", The Lancet, S. 111-112 (1985), beschrieben worden sind. Die Wirksamkeit bismuthältiger Mittel zum Abtöten Campylobacter-artiger Organismen oder zum wesentlichen Hemmen von deren Wachstum kann unter Anwendung der verschiedenen In-vitro- oder In-vivo-Tests, die dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Beispielsweise wird die Wirksamkeit des bevorzugten Bismutsubcitrates und Bismutsubsalicylates zum Hemmen Campylobacter-artiger Organismen in Hislop et al., "Histological Improvement of Active Chronic Gastritis in Patients Treated with De-Nol®, Aust. and N.Z. J. of Medicine, 14, S. 907 (1984); und McNulty et al., "Successful Therapy of Campylobacter Pyloroids", Gastroenterology, 90, S. 1547 (1986), erörtert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten typischerweise, auf das Gewicht bezogen, 0,1% bis 99,8% des bismuthaltigen Mittels, vorzugsweise 0,1% bis 75%, und in höchstem Maße bevorzugt 1% bis 50%.
Zusätzlich zu dem vorstehend beschriebenen, bismuthaltigen Mittel enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch ein H&sub2;-Rezeptor blockierendes, antisekretorisches Mittel. Die H&sub2;-Rezeptor blockierende, antisekretorischen Mittel, welche im Rahmen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, umfassen Cimetidin, Ranitidin, Burimamid, Metiamid, Tiotidin und Oxmetidin sowie Verbindungen der Formeln:
Die obigen Strukturen sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt (siehe C & E News, 12. April 1982, S. 24-26). Gemische der obigen H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel können ebenfalls verwendet werden. Die in höchstem Maße bevorzugten dieser Verbindungen sind Cimetidin, Ranitidin und Gemische hiervon, wobei das Cimetidin besonders bevorzugt ist.
Die Herstellung und Verwendung der vorstehend beschriebenen H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. So werden beispielsweise die Herstellung und die Verwendung von Cimetidin in der am 13. April 1976 für Durant et al. ausgegebenen US-PS 39 50 333 sowie in Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975); Brimblecombe et al., Brit. J. Pharmacol., 53, 435 (1975); und in Brogden et al., Drugs, 15, 93-131 (1978), erörtert. Ebenso sind beispielsweise die Herstellung und Verwendung von Ranitidin in der am 5. Dezember 1978 für Price et al. ausgegebenen US-PS 41 28 658; sowie in Bradshaw et al., Brit. J. Pharmacol., 66, 464 (1979); Daly et al., Gut, 21, 408 (1980); Berstad et al., Scand. J. Gastroenterol., 15, 637 (1980); und Walt et al., Gut, 22, 49 (1981), erörtert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen typischerweise, auf das Gewicht bezogen, 0,1 bis 99,8% des H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels, vorzugsweise 0,1% bis 75%, und in höchstem Maße bevorzugt 1% bis 50% hiervon.
Zusätzlich zu dem Bismut enthaltenden Mittel und zu dem H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel, wie dieselbe vorstehend beschrieben sind, enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch im wesentliche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet ein(e) oder mehrere, kompatible, feste oder flüssige, als Füllmittel dienende Verdünnungsmittel oder Einkapselungssubstanzen, welche für die Verabreichung an einen Menschen oder an ein niedrigeres Tier geeignet sind. Der Ausdruck "kompatibel", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet, daß die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung mit dem bismuthaltigen Mittel und mit dem H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel, sowie miteinander, so vermischt werden können, daß keine Wechselwirkung auftritt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung unter den gewöhnlichen Gebrauchsbedingungen wesentlich reduzieren würde. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger müssen selbstverständlich einen ausreichend hohen Reinheitsgrad eine genügend niedrige Toxizität aufweisen, um sie für eine Verabreichung an den zu behandelnden Menschen oder das zu behandelnde, niedrigere Tier geeignet zu machen.
In Abhängigkeit von der besonderen, zu verwendenden Dosierungsform kann eine Vielfalt von pharmazeutisch annehmbaren Trägern einverleibt werden. Es können verschiedene orale Dosierungsformen verwendet werden, darunter solche feste Formen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Granulate und Pulvermassen. Die Tabletten können komprimiert sein, es kann sich um zerstoßene Tabletten handeln, sie können mit einem darmlöslichen Überzug versehen sein, sie können mit Zucker überzogen sein, sie können mit einem Film überzogen oder mehrfach komprimiert sein, und sie können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, den Zerfall fördernde Mittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, das Fließen induzierende Mittel, und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen umfassen wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus Nicht-Brause-Granulaten rekonstituiert worden sind, und Brausepräparationen, welche aus Brausegranulaten rekonstituiert worden sind, und welche geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendierungsmittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Schmelzmittel, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Flüssige orale Zusammensetzungen enthalten typischerweise Wasser und Suspendiermittel, wie z. B. Magnesiumaluminiumsilikat (z. B. das von der Firma R. T. Vanderbilt Company, Inc., hergestellte Veegum), als Teil des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Einige Beispiele von Substanzen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger dienen können, sind Zucker, wie z. B. Laktose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie z. B. Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie z. B. Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose, Zelluloseacetat; pulverförmiger Tragantgummi; Malz; Gelatine; Talk; Stearinsäure; Magnesiumstearat; Kalziumsulfat; Pflanzenöle, wie z. B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl aus Theobroma; Polyole, wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit, und Polyethylenglykol; Agar; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; und Phosphatpufferlösungen, sowie andere nicht-toxische, in pharmazeutischen Formulierungen verwendete, verträgliche Substanzen. Auch Netzmittel und Schmiermittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, sowie Färbemittel, Geschmacksstoffe, Vehikel, Tablettierungsmittel, Stabilisatoren, Oxidationsinhibitoren und Konservierungsmittel, können ebenfalls vorliegen. Andere verträgliche, pharmazeutische Zusatzstoffe und Wirkstoffe (z. B. NSAI-Arzneimittel; schmerzstillende Mittel; Muskelrelaxanzien) können dem pharmazeutisch annehmbaren Träger für eine Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einverleibt sein.
Spezifische Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Trägern, welche zum Formulieren der oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der am 2. September 1975 für Robert ausgegebenen US-PS 39 03 297 beschrieben. Die Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung der im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützlichen Dosierungsformen sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben: "7 Modern Pharmaceuticals", Kapitel 9 und 10 (Banker and Rhodes, Hsg., 1979); Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" (1981); und Ansel, "Introduction to Pharmaceutical Dosage forms" (2. Aufl., 1976).
Die Auswahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der in Verbindung mit der Kombination aus dem bismuthaltigen Mittel und dem H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, wird im wesentlichen durch die Art und Weise bestimmt, in der die Zusammensetzung verabreicht werden soll. Die bevorzugte Art und Weise der Verabreichung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist die orale. Die bevorzugte Einheitsdosierungsform sind daher Tabletten oder Kapseln, welche eine sichere und wirksame Menge der Kombination aus dem bismuthaltigen Mittel und dem H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel der vorliegenden Erfindung enthalten. Pharmazeutisch annehmbare Träger, welche für die Herstellung von Einheitsdosierungsformen für eine orale Verabreichung geeignet sind, sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Die Auswahl dieser Träger wird von sekundären Erwägungen, wie dem Geschmack, den Kosten, der Stabilität beim Lagern, abhängen, welche Erwägungen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, und welche ohne Schwierigkeiten von einem Fachmann angestellt werden können.
Der pharmazeutisch annehmbare Träger, der in Verbindung mit der Kombination aus dem bismuthaltigen Mittel und dem H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird in einer Konzentration eingesetzt, welche für die Erzielung eines praktischen Verhältnisses von Größe zur Dosis ausreicht. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können insgesamt 0,1 Gew.-% bis zu 99,8 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ausmachen, und vorzugsweise machen sie 25 Gew.-% bis 99,8%, und in höchstem Maße bevorzugt 50 Gew.-% bis 99 Gew.-% davon aus.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung eines bismuthaltigen Mittels und eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen, wobei diese Behandlung das Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge eines bismuthaltigen Mittels und einer sicheren und wirksamen Menge eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels an einen Menschen oder an ein niedrigeres Tier, der bzw. das eine solche Behandlung oder Verhütung benötigt, umfaßt.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen bedeutet der Ausdruck "verabreichen" irgendein Verfahren, nach welchem gemäß vernünftiger medizinischer Praxis das bismuthaltige Mittel und das H&sub2;-Rezeptor blockierende, antisekretorische Mittel an das zu behandelnde Subjekt derart abgegeben werden, daß sie bei der Behandlung der gastrointestinalen Störung wirksam sind. Vorzugsweise werden diese beiden Mittel oral verabreicht.
Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen umfaßt der Ausdruck "gastrointestinale Störung" eine jegliche Krankheit oder sonstige Störung des oberen Gastrointestinaltraktes eines Menschen oder niedrigeren Tieres. Der "obere Gastrointestinaltrakt" wird im Rahmen der vorliegenden Unterlagen als die Speiseröhre, den Magen, den Zwölffingerdarm, und das Jejunum (den Leerdarm) umfassend definiert. Solche gastrointestinalen Störungen umfassen z. B.: Störungen, welche sich nicht durch das Vorliegen von Ulzerationen in der Magenschleimhaut manifestieren (hierin als "nicht-ulzerierende gastrointestinale Störung" bezeichnet), darunter chronische oder atrophierende Gastritis, Nicht-Ulcus-Dispepsie, Reflux-Ösophagitis und Störungen der Motilität des Magens; und "Erkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum", das heißt Magen-, Duodenal- und Jejunalgeschwüre. Die Bezeichnung "Gastrointestinalstörung" (= Magen-Darm-Störung) bezieht sich besonders auf solche Störungen des oberen Gastrointestinaltraktes, welche herkömmlicherweise mit H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mitteln allein behandelt worden sind.
Der Ausdruck "sichere und wirksame Menge", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendet wird, bedeutet - im Rahmen einer vernünftigen, medizinischen Beurteilung - eine Menge eines bismuthaltigen Mitteln oder eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels, wobei diese beiden Mittel in Kombination miteinander gemäß den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, welche groß genug ist, um den zu behandelnden Zustand in signifikanter Weise positiv zu modifizieren, welche aber ausreichend niedrig ist, um ernste Nebenwirkungen zu vermeiden (bei einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil/Risiko). Die sichere und wirksame Menge der Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung wird mit dem besonderen, zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem körperlichen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Natur einer gleichzeitig bestehenden Therapie, den spezifischen, jeweils verwendeten Mitteln, dem besonderen, jeweils verwendeten, pharmazeutisch annehmbaren Träger und dgl. Faktoren mehr, im Rahmen des Fachwissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes variieren.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen typischerweise die Verabreichung des bismuthaltigen Mittels in einer Menge von 50 mg bis 5000 mg Bismut pro Tag. (Im Rahmen der vorliegenden Unterlagen wird die zu verabreichende Menge der bismuthältigen Mittel als auf das Gewicht des elementaren Bismuts bezogen angegeben, das in der Dosis des bismuthaltigen Mittels vorhanden ist. Somit wird das tatsächliche Gewicht einer Dosis eines bismuthaltigen Mittels größer als die angegebene Bismutmenge sein). Vorzugsweise werden 500 mg bis 1500 mg Bismut je Tag verabreicht. In höchstem Maße bevorzugt ist das bismuthaltige Mittel Bismutsubcitrat, und insbesondere Bismutsubsalicylat.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt typischerweise die Verabreichung des H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels in einer Menge von 1 mg bis 10 g je Tag. Vorzugsweise werden 50 mg bis 5000 mg, in höherem Maße bevorzugt 100 mg bis 1500 mg, und in höchstem Maße bevorzugt 400 bis 1200 mg Cimetidin pro Tag verabreicht.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung des bismuthaltigen Mittels und des H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels entweder gleichzeitig oder nicht-gleichzeitig. Der Ausdruck "gleichzeitig", wie er im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebraucht wird, bedeutet, daß die zwei Mittel in einem zeitlichen Abstand von 24 h, oder in einem noch kürzeren Zeitabstand voneinander, verabreicht werden, vorzugsweise in einem zeitlichen Abstand von etwa 12 h voneinander, in höherem Maße bevorzugt in einem zeitlichen Abstand von etwa 1 h voneinander, und in höchstem Maße bevorzugt im Abstand von etwa 5 min voneinander verabreicht werden; und dieser Ausdruck umfaßt die gemeinsame Verabreichung der Mittel durch Verabreichung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Der im Rahmen der vorliegenden Unterlagen gebrauchte Ausdruck "nicht-gleichzeitig" bedeutet, daß die zwei Mittel in einem zeitlichen Abstand von mehr als 24 h voneinander verabreicht werden.
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung, bei welchen die Mittel gleichzeitig verabreicht werden, umfassen irgendein Protokoll der Verabreichung in Dosen, bei welchem ein Teil der Verabreichung der Mittel in Dosen oder die gesamte Verabreichung der Mittel in Dosen gleichzeitig vorgenommen wird. So umfassen beispielsweise Verfahren mit gleichzeitiger Verabreichung der Mittel in Dosen die folgenden:
1. Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung an 14 Tagen.
2. An 21 Tagen ein Behandlungsprotokoll, wobei das bismuthältige Mittel am Morgen, und das H&sub2;-blockierende, antisekretorische Mittel am Abend verabreicht wird (zeitlicher Abstand etwa 12 h).
3. An 28 Tagen eine im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung des bismuthaltigen Mittels und des H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels (das heißt in einem zeitlichen Abstand von etwa 5 min voneinander), und im Anschluß daran, an 7 Tagen, eine Behandlung mit nur dem bismuthaltigen Mittel.
4. An 3 Tagen die alleinige Verabreichung des bismuthaltigen Mittels, und im Anschluß daran, an 21 Tagen, die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung des bismuthaltigen Mittels und des H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels (nämlich in einem zeitlichen Abstand von etwa 5 min voneinander).
Die Verfahren der vorliegenden Erfindung, bei welchen die Mittel nicht-gleichzeitig verabreicht werden, umfassen irgendein Protokoll der Verabreichung in Dosen, bei welchem keinerlei gleichzeitige Verabreichung der Mittel in Dosen vorgenommen wird. So umfassen beispielsweise Verfahren mit nicht-gleichzeitiger Verabreichung der Mittel in Dosen die folgenden:
1. An 28 Tagen, die tägliche Verabreichung in Dosen, abwechselnd miteinander, des bismuthaltigen Mittels und des H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels, und zwar beginnend mit dem H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittel, und endend mit dem bismuthaltigen Mittel.
2. An 14 Tagen die Verabreichung des H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels und im Anschuß daran, an 14 Tagen, die Verabreichung des bismuthältigen Mittels.
3. An 7 Tagen die Verabreichung des bismuthaltigen Mittels, und im Anschluß daran, an 14 Tagen, die Verabreichung des H&sub2;-Rezeptor blockierenden, antisekretorischen Mittels.
Für die Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Dauer der Verabreichung der Mittel entweder der gleichzeitigen oder der nicht-gleichzeitigen Verabreichung der Mittel in Dosen je nach der zu behandelnden, spezifischen Magen-Darm-Störung variieren, doch fällt diese Dauer typischerweise in einen Bereich von 1 bis 60 Tage. Im allgemeinen umfaßt jedoch die Behandlungsdauer bei Verfahren zur Behandlung von nicht-ulzerierenden gastrointestinalen Störungen die Verabreichung der Mittel während 3 bis 21 Tagen. Bei Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen vom Typus eines Ulcus pepticum umfaßt die Behandlungsdauer die Verabreichung der Mittel während 14 bis 56 Tagen. Werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Patentschrift verabreicht, dann werden in Abhängigkeit von der zu behandelnden Magen-Darm-Störung ähnliche Zeitspannen für die Behandlungsdauer angewendet.
In den nachstehenden Beispielen sind weiterhin die bevorzugten Ausführungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschrieben und aufgezeigt.

Beispiel I

Pharmazeutische Zusammensetzungen in Tablettenform

Es werden nach herkömmlichen Methoden, wie z. B. durch Vermischen und direktes Verdichten, Tabletten hergestellt, welche wie folgt formuliert sind:
Bestandteile mg je Tablette
Bismutsubsalicylat 300 von Bismut
Cimetidin 300
Mikrokristalline Zellulose 100
Natriumstärkeglykolat 30
Magnesiumstearat 3
Wird eine Tablette oral viermal täglich während 14 Tagen verabreicht, dann verbessern die obigen Zusammensetzungen in signifikanter Weise den Zustand eines an Gastritis leidenden Patienten. Ein signifikanter, langandauernder Vorteil wird auch durch die tägliche Verabreichung, an 28 Tagen (4 Tabletten pro Tag), dieser Zusammensetzung an einen an Magengeschwüren leidenden Patienten erzielt.
Ähnliche Ergebnisse werden mit Tabletten erzielt, welche wie oben formuliert sind, bei denen aber das Bismutsubsalicylat durch Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumcitratobismutat, Bismuttartrat oder ein Gemisch von Bismutsubsalicylat und Bismutsubcitrat ersetzt worden ist. Ähnliche Ergebnisse werden auch mit Tabletten erzielt, welche wie oben formuliert sind, bei denen aber das Cimetidin durch Ranitidin, oder ein Gemisch von Cimetidin und Ranitidin, ersetzt worden ist.

Beispiel II

Pharmazeutische Zusammensetzungen in Kapselform

Es werden nach herkömmlichen Methoden Kapseln hergestellt, welche wie folgt zusammengesetzt sind:
Bestandteile mg je Kapsel
Bismutsubcitrat 300 von Bismut
Cimetidin 300
Lactose zum Auffüllen des Kapselvolumens
Wird eine der obigen Kapseln viermal täglich an 21 Tagen oral verabreicht, so reduziert sie die Symptomatologie in einem an einem Magengeschwür leidenden Patienten ganz wesentlich. Ähnliche Ergebnisse werden mit Kapseln erzielt, welche wie oben formuliert, bei denen aber das Bismutsubcitrat durch Subsalicylat ersetzt worden ist; oder bei denen das Cimetidin durch Ranitidin ersetzt worden ist.

Beispiel III

Pharmazeutische Zusammensetzungen in flüssiger Form

Es wird eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, welche enthält:
Komponente Gew.-%
Bismutsubsalicylat 1,7500
Cimetidin 1,000
Magnesiumaluminiumsilikat¹) 0,9850
Methylzellulose 1,0790
Roter Farbstoff "FD & C Red 3" 0,0104
Roter Farbstoff "FD & C Red 40" 0,0054
Salicylsäure 0,0706
Natriumsalicylat 0,0598
Geschmacksstoff 0,0881
Saccharin-Natrium 0,0608
Wasser Rest
¹) Veegum®; erzeugt von der Firma R. T. Vanderbilt Company, Inc.
Eine Charge einer aus den obigen Bestandteilen bestehenden Zusammensetzung wird dadurch hergestellt, daß man zuerst das Veegum mit einer Wassermenge vermischt und anschießend die Methylzellulose zugibt. Das Suspensionssystem wird dann während etwa 30 min vermischt. Das Bismutsubsalicylat und das Cimetidin werden als eine etwa 9%ige Aufschlämmung in Wasser zugesetzt und während etwa 25 min vermischt. Dann wird der rote Farbstoff "FD & C Red 3" zugegeben, und das Produkt wird während etwa 10 min vermischt. Der rote Farbstoff "FD & C Red 40" wird zugegeben, und es wird während etwa 12 min vermischt. Dann werden die Salicylsäure, das Natriumsalicylat, der Geschmacksstoff und das Saccharin-Natrium zugegeben, und es wird während etwa 9 min vermischt. Die Charge des Produktes wird dann in einzelne Flaschen abgefüllt.
Werden zwei Teelöffel dieser Flüssigkeit viermal täglich an zehn Tagen oral an einen Patienten verabreicht, der an einer durch eine Campylobacter-pyloridis-Infektion verursachten Gastritis leidet, dann wird der Zustand des Patienten wesentlich verbessert.

Beispiel IV

Verfahren mit gleichzeitiger Verabreichung

Ein an Gastritis leidender Patient wird gemäß einem Behandlungsprotokoll behandelt, welches die orale Verabreichung, an 28 Tagen, von Bismutsubsalicylat (als zwei Teelöffel voll von Pepto-Bismol®, welches von der Firma The Procter & Gamble Company vertrieben wird) am Morgen, und die orale Verabreichung von 400 mg Cimetidin (als 2 Tagamet®-Tabletten, welche von der Firma Smith Kline and French Laboratories vertrieben werden) am Abend, vor dem Zu-Bett-Gehen, umfaßt. Durch dieses Behandlungsprotokoll wird der Zustand des behandelten Patienten signifikant verbessert. Ähliche Ergebnisse werden erzielt, wenn das Bismutsubsalicylat durch Bismutsubcitrat (DeNol®, das von der Firma Gist-Brocades N. V. vertrieben wird) ersetzt worden ist.
Eine ähnliche wirksame Behandlung eines Patienten, der an Gastritis leidet, wird durch die folgenden Behandlungsprotokolle unter Verwendung von Bismutsubsalicylat (bereitgestellt als Pepto-Bismol®) und Cimetidin (bereitgestellt als Tagamet®) erzielt: An 21 Tagen die tägliche orale Verabreichung der zwei Mittel in einem zeitlichen Abstand von etwa 5 min voneinander; an 21 Tagen die tägliche orale Verabreichung der zwei Mittel in einem zeitlichen Abstand von etwa 5 min voneinander, und im Anschluß daran eine 7tägige Behandlung mit nur dem Bismutsubsalicylat; und eine 7tätige Behandlung mit Bismutsubsalicylat, und im Anschluß daran, an 21 Tagen, die tägliche orale Verabreichung der zwei Mittel in einem zeitlichen Abstand von etwa 5 min voneinander.

Beispiel V

Verfahren mit nicht-gleichzeitiger Verabreichung

Ein an Gastritis leidender Patient wird nach einem Behandlungsprotokoll behandelt, welches an 29 Tagen, abwechselnd, die tägliche orale Verabreichung in Dosen von Bismutsubsalicylat (als zwei Teelöffel voll von Pepto-Bismol®, welches von der Firma The Procter & Gamble Company vertrieben wird); und von 400 mg Cimetidin (als 2 Tagamet®-Tabletten, die von der Firma Smith Kline and French Laboratories vertrieben werden) umfaßt, wobei das Behandlungsprotokoll am Tag 1 mit der Verabreichung des Bismutsubsalicylates beginnt, und wobei die Mittel täglich, bis zum Tag 29, abgewechselt werden, welches auch ein Tag der Verabreichung von Bismutsubsalicylat ist. Durch dieses Behandlungsprotokoll wird der Zustand des behandelten Patienten signifikant verbessert.
Eine in ähnlicher Weise wirksame Behandlung eines Patienten, welcher an Gastritis leidet, wird durch die folgenden Behandlungsprotokolle unter Verwendung von Bismutsubsalicylat und Cimetidin erzielt: An 14 Tagen die tägliche, orale Verabreichung von Cimetidin, und im Anschluß daran, an 14 Tagen, die tägliche, orale Verabreichung von Bismutsubsalicylat; an 7 Tagen die tägliche, orale Verabreichung von Bismutsubsalicylat, und im Anschluß daran, an 14 Tagen, die tägliche, orale Verabreichung von Cimetidin; und, an 7 Tagen, die tägliche, orale Verabreichung von Bismutsubsalicylat, und im Anschluß daran, an 14 Tagen, die tägliche, orale Verabreichung von Cimetidin, und im Anschluß daran, an 7 Tagen, die tägliche, orale Verabreichung von Bismutsubsalicylat.

Claims

1. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Zusammensetzungen

(a) ein Bismut enthaltendes Mittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon;

(b) ein H&sub2;-Rezeptor blockierendes, antisekretorisches Mittel; und

(c) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger

umfassen.

2. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, worin das H&sub2;-Rezeptor blockierende, antisekretorische Mittel unter Cimetidin, Ranitidin und Gemischen hiervon ausgewählt ist.

3. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin das Bismut enthaltende Mittel unter Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat und Gemischen hiervon ausgewählt ist.

4. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Bismut enthaltende Mittel ein Campylobacter inhibierendes Bismut enthaltendes Mittel ist.

5. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Campylobacter inhibierende Bismut enthaltende Mittel unter Bismutsubsalicylat, Bismutsubcitrat und Gemischen hiervon ausgewählt ist.

6. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Bismut enthaltende Mittel Bismutsubsalicylat ist und das H&sub2;-Rezeptor blockierende antisekretorische Mittel Cimetidin ist.

7. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Bismut enthaltende Mittel Bismutsubsalicylat ist und das H&sub2;-Rezeptor blockierende Antisekretorische Mittel Ranitidin ist.

8. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Bismut enthaltende Mittel Bismutcitrat ist und das H&sub2;- Rezeptor blockierende antisekretorische Mittel Ranitidin ist.

9. Zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Bismut enthaltende Mittel Bismutcitrat ist und das H&sub2;-Rezeptor blockierende antisekretorische Mittel Ranitidin ist.

10. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung von Magen-Darm-Störungen bei Menschen oder niedrigeren Tieren, welche Behandlung oder Verhütung ein Verabreichen einer Zusammensetzung, die 0,1 bis 99,8 Gew.-% des Bismut enthaltenden Mittels umfaßt, und ein Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels an den Menschen oder das niedrigere tierische Lebewesen umfaßt.

11. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels nach Anspruch 10, worin die Behandlung oder Verhütung das gleichzeitige Verabreichen eines Bismut enthaltenden Mittels, ausgewählt unter Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat und Gemischen hiervon, und einen H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels, ausgewählt unter Cimetidin, Ranitidin und Gemischen hiervon, umfaßt.

12. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels nach Anspruch 10, worin die Behandlung oder Verhütung eine nicht gleichzeitige Verabreichung eines Bismut enthaltenden Mittels, ausgewählt unter Bismutaluminat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubcitrat, Bismutcitrat, Trikaliumdicitratobismutat, Bismutsubgalat, Bismutsubnitrat, Bismuttartrat, Bismutsubsalicylat und Gemischen hiervon, und eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels, ausgewählt unter Cimetidin, Ranitidin und Gemischen hiervon, umfaßt.

13. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eine H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin das Bismut enthaltende Mittel Bismutsubsalicylat ist.

14. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eine H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin das Bismut enthaltende Mittel Trikaliumdicitratobismutat ist.

15. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eine H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels nach einem der Ansprüche 10 bis 14, worin das H&sub2;-Rezeptor blockierende antisekretorische Mittel Cimetidin ist.

16. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eine H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels nach einem der Ansprüche 10 bis 14, worin das H&sub2;-Rezeptor blockierende antisekretorische Mittel Ranitidin ist.

17. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels nach einem der Ansprüche 10 bis 16, worin die Magen-Darm-Störung eine nicht-ulcerative gastrointestinale Störung ist.

18. Verwendung eines Bismut enthaltenden Mittels und eines H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels nach einem der Ansprüche 10 bis 16, worin die Magen-Darm-Störung eine Magengeschwürkrankheit ist.

19. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusammensetzungen in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung vorliegen.

20. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Oralform unter Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, wäßrigen Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und Brausepräparaten ausgewählt ist.

21. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 19 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit von 50 mg bis 1500 mg Bismut und von 1 mg bis 1200 mg des H&sub2;-Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels enthält.

22. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 300 mg Bismut und 300 mg des H&sub2;- Rezeptor blockierenden antisekretorischen Mittels enthält.