DE2845326C2 - Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer spezifischen porösen Kieselsaure zur Herstellung von Digoxln

is enthaltenden Tabletten zur peroralen Applikation, die geeignet sind, den schwerlöslichen Wirkstoff stark beschleunigt in Lösung zu bringen, wodurch eine gegenober bekannten üblicher Tablettenformulierungen wesentlich erhöhte biologische Verfügbarkelt erzielt wird. Eine erhöhte biologische Verfügbarkelt ist insbesondere bei schwerlöslichen hochwirksamen Arzneimitteln von großer Bedeutung, da sie die Möglichkeit eröffnet, den täglichen Arznelstoff-Bedarf (Erhaltungsdosis) zu verringern.

Herzwirksame Glykoside, wie z. B. Digoxin und /J-Acetyldlgoxln, werden bekanntlich in den oberen Dunndarmabschnltten resorbiert. Dabei wird beobachtet, daß die resorbierte Menge eines Glykoslds In der Regel geringer Ist als die mit der Arzneiform eingebrachte Wirkstoffmenge. Für diesen Resorptionsverlust sind zum Teil die phystkochemischen Substanzeigenschaften der Glykoside In Wechselwirkung mit den Resorptionsmechanismen der Darmschleimhaut verantwortlich. Von nicht zu unterschätzender Bedeutung sind aber auch die pharmazeutisch-technologischen Eigenschaften der Darreichungsform. Um die Resorptionsaktivität der oberen Darm&bschnltte maximal nutzen zu können, muß die Arzneiform so beschaffen sein, daß die ursprünglich in Ihr enthaltene Glykosldmenge bereits im Duodenum quantitativ In gelöster Form vorliegt Herzwirksame Glykoside, die die oberen Darmabschnitte In ungelöster Form passieren, gehen als Teilmenge der eingebrachten Dosis der Resorption verloren und vermindern somit die biologische Verfügbarkelt des Wirkstoffs. Eine unvollstän-

.10 dige Resorption hat größere tnter- und Intraindividuelle Schwankungen des Glykosid-Körperbestandes zur Folge, die im Hinblick auf die geringe therapeutische Breite derartiger Substanzen unerwünscht und bedenklich sind.

Die Grundvoraussetzung für das Auflösen eines peroral in Tablettenforn appllzlerten Herzglykoside 1st der Zerfall der Tablette bei Zutritt gastrolntestlnaler Flüssigkeit. Durch die Desintegration des Tablettenkörpers In die Prlmärparilkel der Preßmasse werden die Inkorporierten Wlrkstofftellchen freigesetzt und stehen dann dem Auflösevorgang zur Verfügung. Hierbei müssen sich die Glykosldpartlkel trotz der sie kennzeichnenden Schwerlösllchkelt möglichst rasch und vollständig auflösen, um der Forderung nach guter biologischer Verfügbarkeit genügen zu können.

Die Lösungsgeschwindigkeit tablettierter Wirkstoffe kann durch verschiedene pharmazeutisch-technologische Verfahren verbessert werden. Zu diesem Zweck wurde bereits eine Vielzahl von Vorschlägen gemacht, unter denen die Zugabe von Lösungsvermlttlern, das Einbetten In lösliche Polymere, wobei ein molekulardisperser Zustand des Wirkstoffs angestrebt wird (sog. feste Lösung), und das Mikronisleren des Wirkstoffs zu den gebräuchlichsten Methoden gehören.

Gegenüber herkömmlichen Verfahren der Arzneistoffverarbeitung zu Tabletten führen diese Methoden jedoch in der Regel zu einer unerwünschten Vergrößerung des technischen Herstellungsaufwandes. Hinzu kommen Im Falle der Verwendung von Lösungsvermlttlern und polymeren Hllfsstoffen toxikologische Aspekte, aber auch Probleme der chemischen Stabilität und Verträglichkeit zwischen Wirk- und Hilfsstoffen, die den erforderlichen Gesamtaufwand zur Herstellung entsprechender Tabletten heraufsetzen.

Die Aufgabe der Erfindung bestand In der Entwicklung einer neuen galenlschen Tablettenrezeptur für Dlgoxln, die das rasche und quantitative In-Lösung-gehen des Wirkstoffs bei Zutritt gastrolntestlnaler Flüssigkeit sicherstellt und damit eine bessere biologische Verfügbarkeit ermöglicht als bei herkömmlicher Verarbeitung zu Tabletten erreicht werden kann.

Eine weitere Aufgabe bestand darin, ein Herstellungsverfahren aufzufinden, das einen geringeren Gesamtaufwand erforderlich macht als er bei den oben erwähnten Maßnahmen zum Verbessern der Lösungsgeschwindigkeit gegeben ist.

Es wurde überraschenderweise gefunden und darin Hegt die Lösung der Aufgabe, daß bei Dlgoxln eine stark beschleunigte Freisetzung des Wirkstoffs nach peroraler Applikation dann erzielt werden kann, wenn der Wirkstoff in der Tablette In einer In feinster Verteilung an bestimmte Kleselsäuretypen fixierten Form vorliegt.

Gegenstand der Erfindung Ist somit die Verwendung einer mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure mit einer Primärteilchengröße von 1 bis 15 μηη, einer BET-Oberfläche von 350 bis 45OmVg, vorzugsweise von £|

ω 370 bis 43OmVg, und einem Porenvolumen von 1,4 bis l,7ml/g zur Herstellung von Digoxln enthaltenden |\ Tabletten mit stark beschleunigter Freisetzung des vor der Tablettierung In feinverteilter Form auf der Kiesel- '?':.' s'Hire abgeschiedenen Wirkstoffs Im Magen-Darm-Trakt nach peroraler Applikation, wobei das Mengenverhält- t, ms zwischen dem Wirkstoff und der mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure In der Tablette 1 : maximal ί>{ 300 und der Gehalt an Kieselsäure, bezogen auf die Gesamtmenge der Tablettenbestandteile, maximal £

30 Gew.-% beträgt. ^

Die Verwendung von sog. pyrogener, durch Flammenhydrolyse von Slllclumtetrachlorid hergestellter Kiesel- fe

säure vom Aerosll-Typ als Tablettlerhilfsmittel und Trägerstoff für Wirksubstanzen Ist zwar generell bekannt J^

(Mittellungen der ehem. Forschungsinstitute, 7. Jahrg., Juni 1953, Heft Nr. 3, S. 63-64); außerdem Ist es §'

bekannt, daß Aerosll enthaltende Tabletten In Wasser rascher zerfallen (Römpps Chemie-Lexikon, 7. Aufl. 1971, S. 66) und daß bei stärkehaltigen Tabletten ein Zusatz von Aerosll In geeigneter Menge den durch Wasseraufnahme der Starke ausgelösten Tablettenzerfall wesentlich begünstigen (P. Fiedler. »Lexikon der Hllfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete«, Verlag EdItIo Cantor KG, Aulendorf i. Württ. 1971, S. 19-20). Aerosll bzw. eine Kieselsäure vom Aerosll-Typ sind jedoch für den erfindungsgemäßen Zweck nicht geeignet.

Während Aerosil eine sog. »äußere Oberfläche« von gewöhnlich 175 bis 200 m²/g aufweist. Ist die Oberfläche der gemäß der Erfindung eingesetzten Kieselsäure von 350 bis 450 mVg (vorzugsweise von 370 bis 430 mVg), die nicht auf pyrogenem Wege, sondern durch Fällung mit Säure aus wäßrigen Slllkatlösungen gewonnen wird, weitestgehend auf innere Bezirke der Kleselsäurepartikel verteilt. Letztere Ist porös, Aerosll dagegen nicht. Die technologische Ausnutzung dieses grundlegenden und wesentlichen Unterschieds zwischen den beiden Kieselsäure-Typen bildet das Kernstück der Erfindung. Diese »innere Oberfläche« bedingt die überdurchschnittlich gute Bioverfügbarkelt der gemäß der Erfindung hergestellten Tabletten.

Nur der anhand seiner aufgeführten Kenndaten charakterisierte poröse Kieselsäure-Typ ist für den erfindungsgemäßen Zweck verwendbar, nicht dagegen Aerosll oder eine andere Kieselsäure vom Aerosll-Typ. Dies ergibt l: sich aus dem anschließend geschilderten, von der Anmelderin durchgeführten Vergleichsversuch, bei dem das Freisetzungsverhalten (Liberation) einer Dlgoxln-Zubereltung, die gemäß der Erfindung unter Verwendung von poröser, feindisperser Kieselsäure (BET-Oberfläche: ca. 40OmVg) hergestellt wurde, mit dem einer Digoxin-Zubereitung verglichen wurde, die unter Verwendung von pyrogener, felndlsperrer Kieselsäure (Aerosil) hergestellt worden war (BET-Oberfläche: ca. 200 m²/g).

Voraussetzung für eine gute Bioverfügbarkeit des schwerlöslichen Dlgoxins Ist dessen rasches und vollständiges In-Lösung-gehen bei Zutritt gastrolntestlnaler Flüssigkeit. Als In-vltro Beurtellungskrlterlum hierfür kann das Ausmaß der Übersättigung herangezogen werden, mit der das Dlgoxin von dem Trägermaterial bei Wasserzutritt in Lösung gegeben wird.

Der Vergleichsversuch wurde In folgender Welse durchgeführt: Herstellung der Kieselsäure/Dlgoxln-Zubereltung

200 mg Dlgoxin wurden In 100 ml einer Mischung aus 97 Teilen Chloroform und 3 Teilen Methanol gelöst und In einem 400-ml-Welthalsbecherglas vorgelegt. In diese Lösung wurden 19,8 g Kieselsäure eingerührt. Anschließend wurde das Feuchtgut zu einer 0,5 cm dicken Schicht ausgestrichen und Im Vacuumtrockenschrank bei 50⁰C über Nacht getrocknet. Das Trockengut wurde dann durch ein 315^m-Sleb gegeben. Die Zubereitung enthielt 1% Dlgoxin.

Bestimmung des Übersättigungsverhaltens

1 g der Zubereitung (ca. 10 mg Dlgoxin) wurden In einen 100-ml-Jodzahlkolben gegeben, mit 50 ml dest. Wasser versetzt und nach dem sofortigen Verschließen des Kolbens 30 Sekunden lang Intensiv geschüttelt. Der Kolbeninhalt wurde anschließend sofort über ein Faltenfilter filtriert. Die Im Flltrat befindliche Dlgoxlnmenge wurde fluorometrisch bestimmt, die Konzentrationsangabe erfolgte als

»mg Dlgoxln/100 ml dest. Wasser«. Die Ergebnisse sind In folgender Tabelle zusammengefaßt:

Digoxin Sättigungskonzentration in Wasser

[mg/100 ml]

4,0

Eingesetzte Kieselsäuren

pyrogene poröse

feindisperse feindisperse

Kieselsäure Kieselsäure BET-Oberfläche BET-Oberfläche

	Xn= 3	ca. 200 rn-Vg	ca. 400 m2/g
Digoxin-Konzentration	S	1,49	18,49
im Filtrat		0,06	0,19
[mg/100 ml)
		4,03%	1,03%
Übersättigungsfaktor	0,37	4,62

Die Werte »Digoxln-Konzentration Im Flltrat« und »Übersättigungsfaktor« geben ein Maß für die unterschiedlichen Fähigkelten von pyrogener und poröser Kieselsäure, das auf Ihnen niedergeschlagene schwerlösliche Dlgoxln bei Wasserzutritt rasch in Lösung zu bringen.

Während die Wasserphase be: Verwendung von pyrogener Kieselsäure nur 37% der Digoxin-Sättigungskon-

zentratlon von 4 mg/100 ml aufnimmt, wird mit poröser Kieselsaure eine 4,62fache Übersättigung erzielt. Dies dokumentiert die überlegenen Eigenschaften von poröser Kieselsäure der beanspruchten Spezifikation, Dlgoxln im wäßrigen Medium und damit auch im Gastrointestinaltrakt rasch in Lösung zu bringen und zur Resorption zur Verfügung zu stellen.

Dieses Ergebnis konnte vom Fachmann nicht erwartet oder vorhergesehen werden und war daher überrasehend.

Das wirksame Prinzip der unter Verwendung einer speziellen Kieselsäure-Type erhältlichen neuen Arzneiform besteht technologisch darin, daß das In der Tablette durch Aufbringen im gelösten Zustand in feindisperser Form auf der Kieselsäureoberfläche niedergeschlagene, fixierte Digoxin, bei Wasserzutritt außerordentlich rasch und vollständig desorbiert wird. Dieser Vorgang kann im Sinne einer Verdrängungsreaktion Interpretiert werden, die durch die hohe Affinität der Kleselsäureoberfläche zum Wasser ermöglicht wird. Ein entscheidendes Faktum bei diesem Vorgang ist, daß der Wirkstoff dabei mit mehrfacher Übersättigung In Lösung geht.

Die neue Tablette zeichnet sich durch kurze Zerfallzeiten aus, die maximal bei 15 Sekunden liegen, gemessen In Wasser bei Raumtemperatur. Damit sind die äußeren Bedingungen gegeben, die zum raschen Auflösen des enthaltenen Wirkstoffs erfordertLh sind.

Die erforderliche Menge an mikrodisperser, amorpher, poröser Kieselsäure mit einer Primärteilchengröße von 1 bis 15 μΐη, einer BET-Oberfläche von 350 bis 450 m^:/g, vorzugsweise von 370 bis 430 m²/g, und einem Porenvolumen von 1,4 bis 1,7 ml/g, die einen SlOj-Gehalt von 99,456 aufweist, richtet sich nach der aufzunehmenden Wirkstoffmenge, wobei das Mengenverhältnis zwischen dem Wirkstoff und der Kieselsäure 1: maximal 300 beträgt. Unabhängig davon muß berücksichtigt werden, daß Tablettenpreßmassen mit erhöhtem Kieselsäureanteil ein ungenügendes Fließverhalten zeigen, wodurch bekanntlich die Verpreßbarkelt zu Tabletten verhindert oder wesentlich erschwert wird. Hieraus folgt für die erfindungsgemäße Tabletten-Zusammensetzung, daß der Gehalt an Kieselsäure, bezogen auf die Gesamtmenge der TaFDiettenbestandtelle, maximal 30 Gew.-%, vorzugsweise jedoch maximal 15 Gew.-% und insbesondere 7 bis 10 Gew.-%, betragen soll. Auch bei diesen Kieselsäurekonzentrationen 1st es zur Sicherstellung der pulver-technologlsch notwendigen Preßmasse-Eigenschaften erforderllch, daß die wirkstoffhaltlge Kieselsäure mit einem Tableltenfüllstoff, vorzugsweise Milchzucker (Lactose), fixiert wird, der etwa 70 bis 80 Gew.-% der Tablettenpreßmasse ausmacht.

Die Tabletten können vorzugsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, das In der Welse durchgeführt wird, daß man die Kieselsäure unter Rühren anteilweise In kleinen Portionen in eine Lösung des Wirkstoffs In einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel einträgt, das dabei anfallende Gemisch aus ^3S Kieselsäure, Wirkstoff und organischem Lösungsmittel In noch feuchtem Zustand zusammen mit Tablettenfüllstoffen und wasserlöslichen Bindemitteln nach einem bekannten Feuchtgranulatlonsverfahren zu einem Granulat verarbeitet und dieses nach dem Trocknen unter Zugabe von Spreng- und Gleitmitteln bekannter Art in üblicher Welse zu Tabletten verpreßt.

Als flüchtige, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel zum Lösen des Wirkstoffs (Digoxin) können für das Herstellungsverfahren solche leicht flüchtigen Lösungsmittel gewählt werden, die beim Trocknen der Masse ohne weiteres entfernt werden können, beispielsweise Alkenole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, die unter Zusatz von Wasser In Form von Alkanol-Wasser-Gemlschen verwendet werden (z. B. in Form einer Isopropanol-Wasser-Mlschung Im Verhältnis 7 : 3). Das wasserlösliche Bindemittel, das zweckmäßig In einer Menge von 0,1 bis 4 Gew.-% und vorzugsweise in einer Menge von 0,7 bis 1,5 Gew -%, bezogen auf die Gesamtmenge der Tablettenbestandtßile, eingesetzt wird, besteht bevorzugt aus Polyvinylpyrrolidon. Die Spreng- und Gleitmittel üblicher Art (Tablettierhilfsstoffe), die In einer Gesamtmenge von 5 bis 15 Gew.-% eingesetzt.

werden, können aus Malsstälrke oder Quellstärke bzw. Magneslumstearat oder Stearinsäure bestehen. Das Verpressen des getrockneten Granulats zu Tabletten erfolgt In üblicher Welse unter üblichem Druck je nach Maschinenart. Die Härte der Tabletten soll zweckmäßig 15 bl« 4ON betragen (bestimmt mit dem Schleunlger-

sn Härtetester).

Das Herstellungsverfahren unter Verwendung der spezifischen porösen Kieselsäure gemäß der Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert:

Beispiel

In den Topf eines PlanetrUhrers von 20 Liter Fassungsvermögen werden 12,5 g Dlgoxln und 50,5 g Polyvinylpyrrolidon (MGW: 25 OCiO) In 1500 g einer Isopropanol/Wasser-Mlschung (7 + 3) gelöst, in diese Lösung werden portionsweise unter Rühren 437 g amorphe, poröse Kieselsäure eingetragen, wobei vorteilhaft ein Blattrührer verwendet wird. Nachdem die Kieselsäure die flüssige Phase gebunden und der Ansatz eine gelartige,

<>o vollkommen klumpenfreie Struktur angenommen hat, werden anteilig 4500 g Milchzucker zugegeben und der Ansatz Intensiv durchgemischi. Die teigige Masse wird alsdann auf Trockenhorden gleichmäßig dick ausgestrichen und 3 Stunden bei 80° C getrocknet. Anschließend wird das Trockengut durch ein U,75-mm-Sleb gegeben, mit einem Zuschlag von 15 Gew.-% Tabletllerhllfsstoffen versehen und In üblicher Welse zu Tabletten verpreßt. Die Leistungsfähigkeit der neuen Tablettenzubereiiur.gen wurde In vitro und In vivo an Tabletten untersucht, die 0.25 mg Dlgoxln enthielten. Die In-vltro-Untersuchungen erstreckten sich auf das Llberatlonsverhalten unter Standardbedingungen, welche«; nach zwei unterschiedlichen Methoden untersucht wurde:

Übersättigungsverhalten

Tabletten In einer Menge, die 10 mg Digoxln ergeben, werden in 50 ml dest. Wasser (22⁰C) bzw. 50 ml künstl. Darmsaft (Phosphatpuffer nach Münzel, Büchl und Schulz, hergestellt durch Lösen von 3,56 g Na₂HPO₄ · 2HjO und 6,44 g NaH₂PO₄ · H₂O In 1000 ml dest. Wasser, pH: 6,5, ohne Enzyme, 22" C) eingetragen, 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt und sofort filtriert. Im Flltrat wird spektralphotometrlsch die Dlgoxln-Konzentratlon bestimmt (Dlxanthylharnstoff-Methode) und auf

mg Digoxln/100 ml Lösungsmittel

berechnet.

Liberation In der Durchflußzelle

In einer Durchflußzelle mit turbulenter Strömungscharakteristik, wie sie In der DE-AS 25 04 166 näher beschrieben wird, wird eine Giykosidiabiette mit dest. Wasser (22° C) bzw. künsii. Darrnsafi (s. o.) bei einem Volumenstrom von 40ml/mln. elulert. Die, seit dem Anfluten der Zelle, in den Zelträumen 0-30, 30-60 und 60-90 Sekunden anfallenden Eluatfraktlonen werden gesammelt. In Ihnen wird In der oben beschriebenen Welse der Digoxlngehalt bestimmt und kumultativ In Prozenten der Gesamt wirkstoffmenge der Tablette angegeben.

In vivo wurde an 12 gesunden Personen (Durchschnittsalter: 36 Jahre) die Bioverfügbarkeit bestimmt. Jeder Proband erhielt in randomlslerter Reihenfolge 0,5 mg Digoxln In Tablettenform und Intravenös Injiziert. Zwischen den Applikationen lagen Pausen von mindestens 14 Tagen. Bioverfügbarkeitsparameter war die über 6 Tage kumulierte, renale Dlgoxinausscheldung. Die Dlgoxlnbesttmmung erfolgte radioimmunologisch [H. Flasch: »Klinische Wochenschrift« 53, 837-877 (1975)]. Die nach I. v. Gabe ausgeschiedene Digoxlnmenge diente als Standard für 100 proz. Bioverfügbarkelt. Außerdem wurden In einer offenen klinischen Studie für unterschiedliche Erhaltungsdosen der neuen Tablettenzubereitung die resultierenden Dlgoxln-Plasmasplegel überprüft.

Untersuchungsergebnisse

Die Untersuchungen wurden mit Tabletten durchgeführt, die bei einem Gesamtgewicht von 115 mg 100 mg Kieselsäure/Milchzuckergranulat und 15 mg Tablettenhilfsstoffe enthielten.

In-vitro-Untersuchungen

Das Übersättigungs- und Llberatlonsverhalten wurde zum Vergleich auch an Tabletten untersucht, die 0,25 mg Digoxln In Form einer Milchzuckerverreibung enthielten.

Tabelle 1

Übersättigungsverhalten/Liberation in der Durchflußzelle

40

	in 30 s	Digoxin in neuer	Digoxin als
	60s	Zubereitungsform	Milchzucker
	90s	gemäß	verreibung
		der Erfindung	tablettiert
Zerfallszeit der Tabletten	11	12
gemessen in Wasser, 22° C [s]
Übersättigungsverhalten	18,8(0,1,3)	6,3 (0,1, 3)
[mg Digoxin/ml H2O]
χ (s, n)
Wasser, 22° C
Liberationsverhalten	86,1 (3,4, 6)	43,8 (0,8, 3)
der Durchflußzelle [% Wirkstoff]	92,9 (2,7, 6)	55,1 (0,6, 3)
χ (s, n)	94,8 (1,8, 5)	61,2 (0,5, 3)
Wasser, 22° C

60

Die Sättigungskonzentration von Digoxln in Wasser bei Raumtemperatur beträgt 4 mg/100 ml. Bei gleicher Tablettenzerfallszeit wird Digoxln aus der neuen Zubereitungsform unter Standardbedingungen mit signifikant stärkerer Übersättigung in Lösung gegeben als aus einer herkömmlichen Tablette. In der Durchflußzelle wird Digoxin aus der neuen Rezeptur deutlich rascher freigesetzt als aus der MÜchzuckerverrelbungs-Tablette. Entsprechende Ergebnisse werden erhalten, wenn mit künstlichem Darmsaft gearbeitet wird.

Diese In-vitro-Befunde, die auf eine Verbesserung der BIoVerfügbarkeit schließen lassen, wurden durch Invivo-Untersuchungen bestätigt.

In-vivo-Untersuchungen

Die Bioverfügbarkelt der neuen Tablettenzubereitung gemäß der Erfindung beträgt 82% des I. v. Standards und liegt damit In der Größenordnung der bei der Einnahme wäßrlg-alkohollscher Lösungen gefundenen Werte. Die Bioverfügbarkelten tablettenförmlger Dlgoxln-Handelspräparate werden demgegenüber mit 50-70% angegeben.

In einer offenen klinischen Studie wurde an 83 stationären digitalisierten, nierengesunden Patienten beiderlei Geschlechts der Zusammenhang zwischen Erhaltungsdosis und Digoxln-Plasmasplegel unter Steady-state-Bedin-

gungen untersucht. Die verwendeten Tabletten enthielten 0,1 mg Dlgoxln In der neuen Zubereitungsform. In

Ihrer Hllfsstoffzusammensetzung entsprachen sie exakt den Tabletten, die bei den in-vltro-Untersuchungen und

der Bestimmung der biologischen Verfügbarkelt verwendet wurden.

Die untersuchten Erhaltungsdosen und die zugehörigen Dlgoxln-Plasmakonzentratlonen sind In Tab. 2 angegeben.

is Tabelle 2

Plasmaspiegel bei unterschiedlichen Erhaltungsdosen von Digoxin, verabreicht in der neuen galenischen Zubereitungsform, gemäß der Erfindung. Steady-state-Bedingungen.

Erhaltungsdosis Digoxin-Plasmaspiegel s~ Patientenzahl

[mg Digoxin/Tag] |ng/ml] [ng/ml]

0,2 1,21

0,3 1,49

0,4 1,63

Die mit der neuen erfindungsgemäß verwendeten Dlgoxln-Tablettenzubereltung erreichten Digoxln-Plasmasplegel sind signifikant höher als Plasmasplegei, die In der Literatur für vergleichbare Erhaltungsdosen aus herkömmlichen Tablettenzubereitungen angegeben werden (Tab. 3). H

Tabelle 3 If

früsmaspiege) bei unterschiedlichen Erhaltungsdosen von Digoxin, ||

verabieicht mit herkömmlichen Tablettenzubereitungen. |·

Steady-staie-Bedingungen. ^?M Erhaltungsdosis Digoxin-Plasmaspiegel *) Patientenzahl

[mg Digoxin/Tag] (ng/ml]

0,25 0,95 380

0,50 1,54 122

*) sind signifikant höher als Plasmaspiegel

*) Gewogene Mlitelwerte. Sie wurden für jede Erhaltungsdosis aus den mittleren Plasmaspiegeln von fünf nierengesunden Pallentenkollekilven bestimmt.

Aus den vorstehend aufgezeigten Ergebnissen der Vergleichsversuche Ist die Überlegenheit der erfindungsgemäß verwendeten Tablette gegenüber einer Tablette herkömmlicher Art eindeutig ersichtlich.

0,10	32
0,11	33
0,14	18

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung einer mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsaure mit einer Prlmärtellchengröße von 1 bis 15 μηι, einer BET-Oberfläche von 350 bis 450m^J/g und einem Porenvolumen von 1,4 bis 1,7 ml/g zur Herstellung von Dlgoxln enthaltenden Tabletten mit stalle beschleunigter Frelseizung des vor der Tablettierung in feinverteilter Form auf die Kieselsaure abgeschiedenen Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt nach peroraler Applikation, wobei das Mengenverhältnis von Wirkstoff zur mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure in der Tablette 1 : maximal 300 und der Gehalt an Kieselsaure, bezogen auf die Gesamtmenge der Tablettenbestandteile, maximal 30 Gew.-% beträgt.