CN1470246A - 液体抗酸组合物 - Google Patents

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Abstract

液体抗酸制剂，含有：a)活性酸中和化合物，选自含钙化合物、含铝化合物、含镁化合物以及它们的混合物；和b)抗微生物佐剂，该佐剂选自以提供的制剂总重量为基准，其量大于2重量％且小于15重量％的丙二醇、其量约15－20重量％的丙三醇、和其量约3－10重量％的丙二醇与其量为3－10重量％的丙三醇的混合物。

Description

液体抗酸组合物
本发明涉及包含至少一种酸中和化合物和丙二醇，或丙三醇，或其二者的组合的液体抗酸制剂。这些制剂具有对微生物污染增强的抗性。
发明背景
抗酸制剂是中和或除去胃内容物中的酸的药剂。抗酸制剂广泛用于各种胃肠疾病的治疗，例如胃溃疡和胃炎。它们还可用于缓解酸性消化不良、烧心、消化不良、胸口作呕、反流性食管炎等等。抗酸制剂的临床使用是基于它们中和胃酸和提高胃内容物pH的能力。
现在使用的抗酸制剂是用各种活性酸中和化合物例如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐制成的。氢氧化镁和氢氧化铝是最有效的镁和铝化合物并经常结合使用。另外，还使用氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、氢氧化镁铝和三硅酸镁。
抗酸制剂一般以液体悬浮物以及固体剂量的形式获得。通常，悬浮物较佳的是片剂或粉剂，因为它们更加快速和有效地溶解并具有更强的与胃酸反应并中和胃酸的能力。
液体抗酸制剂易被微生物污染，这通常通过调节制剂的pH或加入一种或多种防腐剂来控制。然而，已知，溶液中由于pH的改变防腐剂可降解。解决该问题的一种办法是加入较高数量的防腐剂。然而，由于防腐剂通常具有苦味，而对制剂的口味造成了不利的影响。这样，加之活性酸中和化合物的不佳的口味，导致降低了患者的顺应性。因此，需要液体抗酸制剂在产品的保存期限内既具有可接受的口味又具有对微生物污染的低敏感性。
向酸性基的药物酏剂和液体中加入丙二醇或丙三醇是为已人们了解(pH在3.0-5.5范围)。当在这样的产品中使用时，建议丙二醇和丙三醇量分别在15-30重量％和大于20重量％，以发挥抗微生物的防腐剂作用。药物赋形剂手册，第二版，美国药物协会1994(Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，AmericanPharmaceutical Association 1994)中述及。
WO 94/27577涉及液体抗酸组合物，该组合物含有(a)碳酸钙，(b)p-羟基苯甲酸的短链烷基酯，(c)苯甲醇，(d)任选地但较佳地二-双缩胍化合物或其药物可接受的盐、酯、异构体及混合物，和(e)其它赋形剂。其它赋形剂可用于在组合物中提供一种提高了可溶性的固体组分以提高防腐剂的效能。这些赋形剂占组合物的约60-95重量％。丙二醇和丙三醇可作为其它赋形剂的例子。然而，并未揭示这两种化合物中任一种的特别有效量。
目前，申请人发现，在液体抗酸制剂中加入特定的、低量丙二醇或丙三醇得到极好的防腐剂功效。
另外，申请人发现，使用这些特定的、低量丙二醇或丙三醇的防腐剂可配制基本上不含防腐剂但具有极好防腐剂功效的液体抗酸制剂。
发明概述
本发明提供了一种液体抗酸制剂，该制剂包含：a)活性酸中和化合物，选自含钙化合物、含铝化合物、含镁化合物以及它们的混合物；和b)抗微生物的佐剂，选自以制剂总重量为基准，其量大于2重量％且小于15重量％的丙二醇、其量约15-20重量％的丙三醇、和其量约3-10重量％的丙二醇与其量为3-10重量％的丙三醇的混合物。
发明的详细描述
抗酸剂是药物产品，每剂量的该产品中和至少5毫克当量(mEq)的酸。有用的活性酸中和化合物包括含钙化合物、含铝化合物、含镁化合物以及它们的混合物。具体的例子有：碳酸钙、碳酸镁、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠、碳酸水滑石二羟铝钠(dihydroxyaluminium sodium carbonatehydrotalcite)、以及它们的非混合物。较好的例子包括碳酸钙、氢氧化镁、和氢氧化铝，以及它们的混合物。最好是氢氧化铝/氢氧化镁混合物。这些活性酸中和化合物可以单独的粉剂使用，例如，微粉化的粉剂、或作为无定型凝胶使用。优选的活性酸中和化合物是凝胶的形式的13％的氢氧化铝和98％的氢氧化镁。
制剂中活性酸中和化合物的总量可以是，例如，在组合物的约2％-70％w/v的范围。较佳地，制剂中活性酸中和化合物的总量占组合物的约14-45％w/v的范围。当使用13％氢氧化铝/98％氢氧化镁的混合物时，13％氢氧化铝与98％氢氧化镁的重量以约10∶90到90∶10为宜，更好地为50∶50。
一种选自丙二醇、丙三醇、以及它们的混合物的抗微生物佐剂，以范围在约2-20％的总量存在于制剂中。
在实施方案中，丙二醇是唯一的抗微生物佐剂，丙二醇以大于制剂总重的2％到小于15重量％的范围量存在于制剂中。较佳地，在这些实施方案中，制剂含有约3-11重量％的丙二醇，更佳地约4-6.25重量％的丙二醇。在丙二醇与丙三醇结合使用的实施方案中，丙二醇的量较佳地约3-10％，例如约4-7％，或者在一个具体的实施方案中，丙二醇的量是5％。
优选地，这些特定的、低量丙二醇和丙三醇给予液体抗酸制剂极好的防腐剂效能。这令人吃惊，例如丙二醇存在于酸性制剂中时，其用量一般在15重量％和以上，以发挥抗微生物制剂的功能。在保存期限间始终保持本制剂防腐剂的效果。根据<51>抗微生物效率USP(Antimicrobial Effectiveness Testing，USP)测定防腐剂的功效。
丙三醇较佳地以约20重量％的存在于制剂中。在以丙三醇作为唯一的抗微生物佐剂的实施方案中，丙三醇量宜为约15-20重量％。在丙三醇与丙二醇结合使用的实施方案中，丙三醇的量较佳地约3-10％，例如，约4-7％，或在一个实施方案中丙三醇量是4％。特别发现丙三醇给予制剂良好的口味。
本发明的一个较好制剂使用了约4-6.25重量％的丙二醇和约3-7重量％的丙三醇。发现这种混合物提供极好的防腐剂效果和口味。
制剂的pH以在约7-12的范围为宜，较佳地约7-11，更佳地约7-9。
本发明的液体组合物是含水悬浮液，该悬浮液含有与在用于口服给予的含水悬浮液中通常可找到的药物可接受的赋形剂混合的活性成分。这种赋形剂可以是合适的悬浮剂，例如，藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶、***树胶、黄原胶、槐树豆胶和纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。还可包括分散剂或湿润剂例如山梨聚糖酯或卵磷脂、防胶凝添加剂、表面改性剂、水性或非水性赋形剂例如山梨醇溶液、乙醇或分馏的蔬菜油、或稀释剂。
制剂还可含有一种或多种抗微生物防腐剂。较好是对羟基苯甲酸烷基酯(例如对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)并可单独或混合使用。通常，使用的对羟基苯甲酸的浓度约为0.02％w/v。其它抗微生物防腐剂有二-双缩胍和山梨酸。
在一个实施方案中，制剂可基本上不含对羟基苯甲酸或二-双缩胍，或其它常规的抗微生物防腐剂。此实施方案在产品的口味方面具有优势，而已知抗微生物防腐剂，特别是对羟基苯甲酸酯类，给予产品不良口味。因此期望使用给予制剂防腐剂效能必需的最低水平的这种防腐剂。
制剂还可酌情含有调味剂、着色剂和/或甜味剂。适合的调味剂包括水果调味剂、薄荷、甘草或泡泡糖(bubble gum)调味剂。甜味剂可以是例如散装甜味剂或多元醇(如麦芽糖醇、山梨糖醇)和/或重度甜味剂例如三氯半乳蔗糖、糖精、天冬甜素或安赛密。
制剂中可加入其它活性剂。例如，可加入抗气胀剂、镇痛剂、止泻药、H2受体拮抗物、质子泵抑制剂、解痉药以及以在胃肠功能紊乱治疗中常规使用的剂量加入其它胃肠药剂。适当的胃肠药剂的例子包括H2受体对抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁；质子泵抑制物例如奥美拉唑或兰索拉唑；胃肠细胞防护剂例如硫糖铝(sucralfate)和米索前列醇；胃肠原动力学(prokinetics)，例如普卡比利；用于幽门螺杆菌(H.pylori)的抗生素，例如甲基红霉素(clarithromyein)、阿莫西林、四环素、和甲硝唑(metronidazole)；止泻药，例如地芬诺酯(diphenoxylate)和洛派丁胺；甘吡咯溴；止吐剂例如恩丹西酮；和镇痛剂，例如美沙拉嗪。在一个实施方案中，添加的活性剂可选自二甲基硅油、比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卡比利、地芬诺酯、洛派丁胺、乳糖酶、美沙拉嗪、铋、抗酸剂和药物可接受的盐、酯、异构体、和它们的混合物。在一个具体的较佳的实施例中，添加的活性剂是二甲基硅油。
如本文所使用的，术语“二甲基硅油”指聚二甲基硅氧烷广义的类别，包括但不仅限于二甲基硅油和二甲硅油(dimethicone)。包括但不仅限于二甲聚硅氧烷和二甲基硅油的适当的聚二甲基硅氧烷的例子是在美国专利号4,906,478，5,275,822，和6,103,260中公开的那些，这些专利的内容特此引入作为参考。
液体抗酸制剂可使用制药工业中熟知的技术制成。例如，使用本领域已知的设备和方法将活性酸中和化合物、抗微生物佐剂和其它要求的赋形剂及成分可在含水赋形剂中混合、分散，并匀化。
例如每天1-4次可给予制剂。该剂量将取决于使用的活性酸中和化合物、治疗条件、患者的年龄和体重。典型的剂量包括约5-30ml的制剂。含氢氧化铝13％/氢氧化镁98％的混合物的制剂的适当剂量范围是从约170mg-1200mg/5ml，较佳地约200-700mg/5ml。
本发明制剂的酸中和能力为至少约5mEq/剂，较佳地至少约10mEq/剂。对于本发明常规的配方，酸中和能力为至少约5mEq/20ml，较佳地至少10mEq/20ml。
为了进一步说明本发明及其优点，给出下面具体的实施例，应理解这些实施例目的仅在于说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
将本发明的液体抗酸制剂制成包含下列成分的悬浮物配制：氢氧化铝USP，氢氧化镁USP，丙二醇USP，对羟基苯甲酸丙酯NF，丙三醇USP，对羟基苯甲酸丁酯NF，山梨醇溶液USP70％，羟乙基纤维素NF，纯水USP，二甲基硅油乳剂USP30％，糖精钠USP，染料和调味剂。通过首先装料和混合丙二醇和/或丙三醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯、山梨醇溶液、羟乙基纤维素、纯水和二甲基硅油乳剂制备悬浮物。然后，加入氢氧化铝。接着，加入氢氧化镁。随后加入糖精钠，接着是染料。最后，加入调味剂，每一批料通过最后30分钟的混合步骤完成。完成的各批料通过500P.S.I.的匀浆器。
根据USP24，<51>分析各批料的样品的防腐剂功效。即时对各批料的最初的样品进行检验。检验28天后所有的样品符合USP抗微生物(USP AntimicrobialEffectiveness)标准。这些样品使用对羟基苯甲酸酯类配制，对羟基苯甲酸酯类的量调节到在产品保质期结束时其所期望的值。因此可以断定在其保存期限(或保质期)结束时，该产品将符合USP抗微生物(USP Antimicrobial Effectiveness)标准。
  例子   丙二醇(重量％)   丙三醇(重量％)   对羟基苯甲酸酯类水平(重量％目标)
    1     5.00     -     25
    2     7.50     -     25
    3     8.25     -     25
    4     15.00     -     0
    5     10.0     -     0
    6     7.5     -     25
    7     20.0     0
    8     15.0     0
    9     10     10.0     25
    10     7.5     10.0     25
    11     5.0     10.0     25
    12     10     10.0     0
    13     5.0     10.0     25
    14     5.0     -     25
    15     7.50     -     25
    16     10     10.0     100
    17     5.0     10.0     25
    18     5.0     5.0     25
    19     5.0     5.0     25
    20     4.0     6.0     25
    21     3.0     7.0     25
    22     6.25     4.0     25
    23     5.0     4.0     25
    24     5.0     3.0     25
    25     4.0     5.0     25
    26     4.0     4.0     25
例子7和8所显示的实施方案，使用丙三醇作为唯一的抗微生物佐剂。这些结果表明在约15-20％的量，丙三醇，给予不包含丙二醇的产品可接受的防腐剂功效。
本发明的制剂显示极佳的防腐剂功效。
实施例2
本发明的液体抗酸制剂与商业购得的Regular Strength MylantaOriginal Liquid比较口味。本发明的制剂含有如下组合物：
成份                        单位重量(mg/5m1)
山梨醇溶液，USP                   953.000
纯水USP                           2292.500
羟乙基纤维素NF                    17.000
二甲基硅油乳剂USP                 70.000
氢氧化镁，USP                     204.100
氢氧化铝，USP                     787.400
对羟基苯甲酸丁酯NF                1.000
对羟基苯甲酸丙酯NF                1.500
丙三醇，USP                       230.000
丙二醇，USP                       287.500
糖精钠，USP                       1.000
N&A FF抗酸剂#19003                20.000
使用原-单细胞(proto-monadic)设计，指导241名受检者服下少量的(约5m1)一种产品。他们的比例为四成具有快乐的特性，三成具有强烈的特性，三成属于“刚合适(Just Right)”的范围。然后指导他们品尝第二个样品。品尝了第二个样品后，指导他们进行全面的优先选择。两种产品以随机、平衡的次序分配。
本发明制剂的口味与Regular Strength MylantaOriginnal Liquid是同样优选的，49％比51％。

Claims (16)

1.一种液体抗酸制剂，所述制剂含有：a)活性酸中和化合物，选自含钙化合物、含铝化合物、含镁化合物以及它们的混合物；和b)抗微生物佐剂，选自以制剂总重量为基准，其量大于2重量％且小于15重量％的丙二醇、其量约15-20重量％的丙三醇、和其量约3-10重量％的丙二醇与其量为3-10重量％的丙三醇的混合物。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性酸-中和化合物选自碳酸钙、碳酸镁、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、以及它们的混合物。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性酸-中和化合物是氢氧化铝和氢氧化镁的混合物。
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述配方的酸-中和能力至少约为每剂5毫克当量。
5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述配方的酸-中和能力至少约为每20毫升5毫克当量。
6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂基本上不含对羟基苯甲酸酯类。
7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂基本上不含苯甲醇。
8.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂基本上不含二-双缩胍。
9.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH在约7-12范围。
10.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂是悬浮物的形式。
11.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂进一步含有二甲基硅油。
12.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗微生物佐剂是丙二醇，并且该丙二醇占所述制剂的约3-11重量％。
13.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗微生物佐剂是丙二醇和丙三醇的混合物，并且该丙二醇占所述制剂的约4-7重量％。
14.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗微生物佐剂是丙二醇和丙三醇的混合物，并且该丙三醇占所述制剂的约4-7重量％的制剂。
15.一种液体抗酸制剂，其特征在于，所述制剂含有：a)主要由氢氧化铝和氢氧化镁的混合物组成的活性酸中和化合物；和b)抗微生物佐剂，该佐剂含有以制剂总重量为基准，其量约3-10重量％的丙二醇与其量为3-10重量％的丙三醇的混合物。
16.如权利要求15所述的制剂，其特征在于，所述制剂进一步含有二甲基硅油。
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