DE60303954T2 - Chinolylpropylpiperidin-derivate und deren verwendung als antimikrobielle wirkstoffe - Google Patents

Chinolylpropylpiperidin-derivate und deren verwendung als antimikrobielle wirkstoffe Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel:
    Figure 00010001
    die als antimikrobielle Wirkstoffe aktiv sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls deren Herstellungsverfahren sowie die Herstellungs-Zwischenprodukte und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
  • In den Patentanmeldungen WO 99/37635 und WO 00/43383 wurden Chinolylpropylpiperidin-Derivate als antimikrobielle Wirkstoffe der allgemeinen Formel beschrieben:
    Figure 00010002
    worin der R1-Rest im wesentlichen Alkoxy (C1-6) ist, R2 Wasserstoff darstellt, R3 in 2- oder 3-Position ist, und Alkyl (C1-6) darstellt, gegebenenfalls substituiert sein kann mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Thiol, Halogen, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkenylcarbonyl, Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl...., R4 eine -CH2-R5-Gruppe darstellt, für die R5 ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert....., wobei n 0 bis 2 ist, m 1 oder 2 ist, und A und B insbesondere Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, NR11, CR6R7 darstellt, worin R6 und R7 H, Thiol, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Alkenyl, Alkenylcarbonyl, Hydroxy, Amino darstellen, und Z1 bis Z5 N oder CR1a..... darstellen.
  • Außerdem beschreiben die Patentanmeldungen WO-A-0 125 227 und WO-A-0 240 474 jeweils Derivate des Typs 3-Carboxy- oder 3-Hydroxymethylchinolylpropylpiperidin, aber tragen keine Substitution in der 3-Position des Chinolins, und Derivate des Typs 4-Carboxy- oder 4-Hydroxymethylchinolylpropylpiperidin, die verschiedene Substitutionsmöglichkeiten in 3-Position des Chinolins tragen.
  • Schließlich werden in der europäischen Patentanmeldung EP 30044 Chinolin-Derivate beschrieben, die als kardiovaskuläre Wirkstoffe gebräuchlich sind und der allgemeinen Formel entsprechen:
    Figure 00020001
    worin R1 insbesondere Alkyloxy darstellt, A-B -CH2-CH2-, -CHOH-CH2-, -CH2-CHOH-, -CH2-CO- oder -CO-CH2- darstellt, R1 H, OH oder Alkyloxy darstellt, R2 Ethyl oder Vinyl ist, R3 insbesondere Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, Diphenylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituiert, Benzoyl oder Benzoylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiert, darstellt, und Z H oder Alkyl ist oder mit R3 einen Cycloalkyl-Rest bildet.
  • Es wurde jetzt festgestellt, und dies bildet den Gegenstand der vorliegenden Erfindung, dass die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin:
    R1a ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxyamino-, Alkyloxyamino- oder Alkylalkyloxyamino-Rest darstellt, und R1b ein Wasserstoffatom darstellt, oder R1a und R1b eine Oxogruppe bilden,
    R2 einen Carboxy-, Carboxymethyl- oder Hydroxymethyl-Rest darstellt,
    R3 einen Alkyl-Rest (1 bis 6 Kohlenstoffatome) darstellt, substituiert mit einem Phenylthio-Rest, der ein bis vier Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus bzw. umfassend Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy bzw. Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, einen Cycloalkylthio-Rest, dessen cyclischer Teil 3 bis 7 Kettenglieder aufweist, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, oder durch einen Heteroarylthio-Rest mit 5 bis 6 Kettengliedern, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus bzw. umfassend Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy bzw. Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, oder R3 stellt einen Propargyl-Rest dar, substituiert mit einem Phenyl-Rest, der ein bis vier Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus bzw. umfassend Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, oder substituiert mit einem Cycloalkyl-Rest, der 3 bis 7 Kettenglieder aufweist, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, oder substituiert mit einem Heteroaryl-Rest mit 5 bis 6 Kettengliedern, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus bzw. umfassend Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy bzw. Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, und
    R4 einen Alkyl-Rest darstellt, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkenyl-CH2- oder Alkinyl-CH2-, deren Alkenyl- oder Alkinyl-Rest 2 bis 6 Kohlenstoffe aufweist, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, deren Cycloalkyl-Teil 3 bis 8 Kohlenstoffe aufweist,
    in deren verschiedenen isomeren, enantiomeren und diastereoisomeren Formen, abgetrennt oder als Mischungen sowie deren Salze, leistungsfähige antibakterielle Wirkstoffe darstellen.
  • Es versteht sich, dass die Alkyl-Reste oder -Bereiche geradkettig oder verzweigt sind und, ohne besondere Erwähnung, 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, und dass bei der Alternative, wo R1 ein Halogenatom darstellt, oder wenn R3 einen Halogen-Substituenten trägt, dieser ausgewählt sein kann aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wobei Fluor bevorzugt ist.
  • In der obigen allgemeinen Formel, wenn R3 einen Heteroaryl-Substituenten trägt, kann dieser letztere ausgewählt sein aus, aber nicht beschränkt auf, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl.
  • Das Ziel der Erfindung sind insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, worin R1a einen Hydroxy-Rest darstellt, und R2a ein Wasserstoffatom darstellt, jene, worin R1a und R2a eine Oxogruppe bilden, jene, worin R4 einen Alkyl-Rest darstellt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, jene, worin R2 einen Carboxy-Rest darstellt, und jene, worin R3 einen Alkyl-Rest, insbesondere Ethyl, darstellt, substituiert mit einem Phenylthio-, Cycloalkylthio- oder Heteroarylthio-Rest, gegebenenfalls substituiert, wie weiter oben definiert, insbesondere, jene, worin R3 einen Ethyl-Rest darstellt, der mit einem Thienylthio-, Phenylthio-Rest, substituiert mit Halogen, insbesondere Fluor, oder mit Trifluormethyl, Cyclohexylthio oder Cyclophentylthio, darstellt.
  • Ziel der Erfindung sind insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel (I) mit den folgenden Namen:
    4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure;
    4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    in ihren verschiedenen isomeren Formen, abgetrennt oder in Mischungen, genauso wie deren Salze.
  • Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I) erhalten werden durch Kondensation der Kette R3 über das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00040001
    worin R4 wie zuvor definiert ist, wobei R'1a ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy-Rest darstellt, und R1b ein Wasserstoffatom darstellt, R'1a und R1b eine Oxogruppe bilden, und R'2 einen geschützten Carboxy- oder Carboxymethyl-Rest darstellt, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00040002
    zu erhalten,
    worin R'1a, R1b, R'2, und R4 wie oben definiert sind, und R3 wie vorstehend definiert ist;
    dann gegebenenfalls Halogenieren des Derivats, in dem R'1a einen Hydroxy-Rest darstellt, und R1b ein Wasserstoffatom ist, wenn man ein Derivat erhalten will, in dem R'1a ein Halogenatom darstellt,
    oder aber gegebenenfalls Umwandeln des Hydroxy-Restes, dargestellt durch R'1a, in einen Sauerstoff-Rest, dann gegebenenfalls Umwandeln dieses in einen Hydroxyimino- oder Alkyloxyimino-Rest, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00040003
    zu erhalten,
    worin R'2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind, und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Rest darstellt, und Reduzieren des Derivats der allgemeinen Formel (IV), worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, zu einem Amin, sowie gegebenenfalls Umwandeln in ein monoalkyliertes oder dialkyliertes Amin, oder gegebenenfalls Reduzieren des Derivats der allgemeinen Formel (IV), worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, in ein Hydroxylamin, oder des Derivats der allgemeinen Formel (IV), worin R5 einen Alkyl-Rest darstellt, in ein Alkyloxyamin, dann gegebenenfalls Umwandeln des erhaltenen Derivats, worin R1a ein Alkyloxyamino darstellt, durch Alkylierung, um das Derivat zu erhalten, worin R1a Alkylalkoxyamino darstellt, dann Umwandeln von R'2 in einen Carboxy- oder Carboxymethyl-Rest, und/oder gegebenenfalls Reduzieren des so erhaltenen Carboxy-Rests oder des geschützten Carboxy-Rests, der R'2 darstellen kann, in einen Hydroxymethyl-Rest, und gegebenenfalls Umwandeln dieses in einen Carboxymethyl-Rest nach den gängigen Verfahren,
    dann gegebenenfalls Abtrennen der Isomeren, gegebenenfalls Eliminieren des Schutzrestes der Säure und/oder gegebenenfalls Umwandeln des erhaltenen Produkts in ein Salz.
  • Die Kondensation der R3-Kette über das Piperidin erfolgt vorteilhafterweise durch Einwirkung eines Derivats der allgemeinen Formel: R3-X (V)worin R3 wie zuvor definiert ist, und X ein Halogenatom, einen Methylsulfonyloxy-Rest, einen Trifluormethylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy-Rest darstellt, indem man im wasserfreien Milieu arbeitet, bevorzugt inert (beispielsweise Stickstoff oder Argon) in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Keton (beispielsweise Aceton) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise Triethylamin) oder einer mineralischen Base (alkalisches Carbonat: beispielsweise Kaliumcarbonat), bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Bevorzugt lässt man ein Derivat reagieren, worin X ein Brom- oder Iodatom darstellt.
  • Derivate der Formel (V) werden beschrieben oder können hergestellt werden wie beispielsweise beschrieben in den Anmeldungen WO 2001/25227 oder 2002/40474.
  • Wenn R3 Propargyl darstellt, substituiert mit Phenyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl, kann es ebenfalls bevorzugt sein, ein Propargylhalogenid zu kondensieren, dann die Kette mit einem Phenyl-, Cycloalkyl- oder Heteroaryl-Rest zu substituieren. In dieser Alternative erfolgt die Kondensation der Propargyl-Kette mittels Propargylbromid unter den oben angegebenen Bedingungen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetalliodids, wie beispielsweise Kalium- oder Natriumiodid.
  • Wenn es sich um die Substitution mit einem Phenyl- oder Heteroaryl-Rest handelt, erfolgt die Umsetzung durch Einwirkung eines Halogenid-Derivats auf einen zu substituierenden cyclisch Rest in Gegenwart von Triethylamin im wasserfreien Milieu, gegebenenfalls ohne Lösungsmittel, oder in einem Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril), und in Gegenwart eines Palladiumsalzes, wie beispielsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium und Kupferiodid, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Wenn es sich bei der Substitution um eine Cycloalkylgruppe handelt, erfolgt die Umsetzung durch Einwirkung einer organischen Lithiumverbindung, wie n-Butyllithium oder tert-Butyllithium, auf das zuvor erhaltene Propargyl-Derivat im wasserfreien Milieu, in einem Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –78 und 0°C, dann Einwirkung von Cycloalkanon, gefolgt von Desoxygenierung des intermediären Alkohols, gemäß den klassischen Verfahren.
  • Es ist verständlich, dass, wenn die Alkyl-Reste, dargestellt durch R3, Carboxy- oder Amino-Substituenten tragen, dass diese letzteren zuvor geschützt, und dann nach der Umsetzung freigesetzt werden. Man arbeitet gemäß den üblichen Verfahren, die den Molekül-Rest nicht beeinträchtigen, insbesondere gemäß den Verfahren, beschrieben durch T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. Aufl.), A. Wiley – Interscience Publication (1991), oder von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
  • Der geschützte Carboxy- oder Carboxymethyl-Rest, dargestellt durch R'2, kann ausgewählt werden unter den leicht hydrolysierbaren Estern. Beispielhaft können genannt werden: Die Methyl-, Benzyl-, tert-Butylester oder auch die Allyl- oder Phenylpropylester. Möglicherweise erfolgt der Schutz des Carboxy-Rests gleichzeitig mit der Umsetzung. In diesem Fall trägt das eingesetzte Produkt der allgemeinen Formel (II) einen Rest R'2 = Carboxy oder Carboxymethyl.
  • Die Halogenierung, die zu einem Derivat führt, worin R1a ein Halogenatom darstellt, kann in Gegenwart von Aminoschwefeltrifluorid (beispielsweise Diethylaminoschwefeltrifluorid, Bis(2-methoxyethyl)aminoschwefeltrifluorid (Deoxofluor®), Morpholinoschwefeltrifluorid) oder alternativ in Gegenwart von Schwefeltetrafluorid durchgeführt werden. Die Fluorierungsumsetzung kann ebenfalls durch Einwirkung eines Fluorierungsmittels, wie eines Schwefelfluorids [beispielsweise Morpholinoschwefeltrifluorid, Schwefeltetrafluorid (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975), Diethylaminoschwefeltrifluorid (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), Bis(2-Methoxyethyl)aminoschwefeltrifluorid (Deoxofluor®)] durchgeführt werden. Alternativ kann die Fluorierungsreaktion auch mittels eines Fluorierungsmittels, wie Diethylaminiohexafluorpropyl ( JP 2 039 546 ) oder N-(Chlor-2-trifluor-1,1,2-ethyl)diethylamin, erfolgen. Die Halogenierungsreaktion kann ebenfalls mittels eines reaktiven Agens, wie Tetraalkylammoniumhalogenid, Trialkylbenzylammoniumhalogenid oder Trialkylphenylammoniumhalogenid, oder mittels eines Alkalimetallhalogenids, das gegebenenfalls zu einem Kronenether zugegeben wird, erfolgen.
  • Wenn man ein Tetraalkylammoniumhalogenid einsetzt, kann dieses letztere beispielsweise ausgewählt werden aus den Tetramethylammoniumhalogeniden, Tetraethylammoniumhalogeniden, Tetrapropylammoniumhalogeniden, Tetrabutylammoniumhalogeniden (beispielsweise Tetra-n-butylammoniumhalogenid), Tetrapentylammoniumhalogeniden, Tetracyclohexylammoniumhalogeniden, Triethylmethylammoniumhalogeniden, Tributylmethylammoniumhalogeniden oder Trimethylpropylammoniumhalogeniden.
  • Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), bei einer Temperatur zwischen –78 und 40°C (bevorzugt zwischen 0 und 30°C). Es ist vorteilhaft, in einem inerten Milieu zu arbeiten (insbesondere Argon oder Stickstoff).
  • Es ist ebenfalls möglich, unter Einwirkung eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform), bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, zu arbeiten.
  • Die Umwandlung des Hydroxy-Rests in einen Oxo- bzw. Sauerstoff-Rest erfolgt durch die klassischen Oxidationsverfahren, beschrieben in der Literatur, beispielsweise durch Oxidation von D. Swern, J.O.C., 44, 41-48 (1979), insbesondere in Gegenwart von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –60 und 20°C.
  • Die Umwandlung des Oxo- bzw. Sauerstoff-Rests in einen Hydroxyimino-Rest oder Alkyloxyimino-Rest erfolgt durch Einwirkung von Hydroxylamin oder Alkyloxyamin, gegebenenfalls in Form des Hydrochlorids, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder einem Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), und in Gegenwart einer Stickstoffbase, wie Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C.
  • Die Reduktion des Derivats der allgemeinen Formel (IV), worin R5 Wasserstoff darstellt, in ein Amin erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, die den Molekül-Rest nicht beeinträchtigen, insbesondere durch Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Hydrid (alkalisches Borhydrid: beispielsweise Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid), in Gegenwart oder nicht von Molybdänoxid, indem man bevorzugt unter inerter Atmosphäre arbeitet (beispielsweise Stickstoff oder Argon), in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol), oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan), bei einer Temperatur zwischen –10 und 40°C.
  • Die Reduktion des Derivats der allgemeinen Formel (IV) in Hydroxylamin oder in Alkyloxyamin erfolgt insbesondere in Gegenwart einer organischen Säure (Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure) unter Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise einem Hydrid, ausgewählt aus Natriumtriacetoxyborhydrid (gegebenenfalls in situ hergestellt), und Natriumcyanoborhydrid, bevorzugt unter inerter Atmosphäre (beispielsweise Stickstoff oder Argon), in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol), oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan), bei einer Temperatur zwischen –30 und +40°C.
  • Die Umwandlung des Amino-Rests, dargestellt durch R1a, in einen Alkylamino-Rest oder Dialkylamino-Rest erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, insbesondere durch Einwirkung eines Alkylhalogenids, gegebenenfalls im basischen Milieu in Gegenwart einer Stickstoffbase, wie einem Trialkylamin (Triethylamin, Diisopropylethylamin....), Pyridin oder in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids (Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), oder einem Oxid (beispielsweise Dimethylsulfoxid), bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Umwandlung des Alkyloxyamino-Rests, dargestellt durch R1a in einen Alkylalkyloxyamino-Rest erfolgt gemäß dem Verfahren, wie oben für die Alkylierung des Amins beschrieben.
  • Die Umwandlung von R'2 in einen Carboxy- oder Carboxymethyl-Rest erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, insbesondere durch Säurehydrolyse oder Esterverseifung von R'2. Man lässt insbesondere Soda in wässrig/organischem Milieu reagieren, beispielsweise in einem Alkohol, wie Methanol, oder einem Ether, wie Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Man kann die Hydrolyse ebenfalls in wässerigem Chlorwasserstoff-Milieu bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C durchführen.
  • Die Reduktion in einen Hydroxymethyl-Rest eines Derivats, worin R'2 geschütztes Carboxy darstellt, kann gemäß den üblichen Verfahren erfolgen, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind, die den Molekül-Rest nicht beeinträchtigen, insbesondere durch Einwirkung eines Hydrids (beispielsweise Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C.
  • Die Reduktion der freien Säure kann gemäß den Verfahren erfolgen, die dem Fachmann aus dem Stand der Technik ebenfalls bekannt sind, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators auf Basis von Rhodium oder Ruthenium, durch Einwirkung von Natriumborhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure, oder Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid in Ether.
  • Die Umwandlung des Hydroxymethyl-Rests in 3-Position des Piperidins in einen Carboxymethyl-Rest erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, die den Molekül-Rest nicht beeinträchtigen, insbesondere durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels, wie beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, oder einem Tosylierungsmittel, dann ein alkalihaltiges Cyanid, beispielsweise (Kaliumcyanid oder Natriumcyanid), um das entsprechende Cyanomethyl-Derivat herzustellen, gefolgt von der Hydrolyse des Nitrils. Wenn der R1-Rest ein Amino-Rest ist, ist es bevorzugt, diesen Rest gemäß den bekannten und zuvor für R3 zitierten Verfahren vorab zu schützen.
  • Die Halogenierung kann in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erfolgen.
  • Das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'1a einen Hydroxy-Rest darstellt, und R1b ein Wasserstoffatom darstellt, kann durch Oxidation im basischen Milieu, ausgehend von einem entsprechenden Derivat, hergestellt werden, worin R'1a und R1b Wasserstoffatome darstellen, die Amin-Funktion des Piperidins vorübergehend geschützt ist, und R'2 so wie zuvor definiert ist oder einen Carboxy- oder Carboxymethyl-Rest darstellt, und gegebenenfalls Entschützen des Carboxy- oder Carboxymethyl-Rests. Die Oxidation erfolgt durch Einwirkung von Sauerstoff, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von tert-Butanol und einer Base, wie Kalium- oder Natriumtert-butylat, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C.
  • Das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'1a und R1b eine Oxo- bzw. Sauerstoffgruppe bilden, kann in analoger Art und Weise zu der weiter oben angegebenen, durch die klassischen Oxidationsverfahren, ausgehend von einem Derivat der allgemeinen Formel (II), hergestellt werden, worin R'1a einen Hydroxy-Rest darstellt, indem der Stickstoff des Pyridins vorübergehend geschützt wird.
  • Das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'2 einen geschützten Carboxymethyl-Rest darstellt, und R'1a und R1b Wasserstoffatome sind, kann durch selektive Hydrierung des Chinolylpropylpiperidin-Derivats der allgemeinen Formel:
    Figure 00090001
    hergestellt werden, worin R4 wie zuvor definiert ist, und R''2 den R'2 entsprechenden geschützten Carboxy-Rest darstellt, und dessen Amin-Funktion des Piperidins, unter einem Druck von 1 bis 100 bar und bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C, in einem Lösungsmittel, wie insbesondere einem Alkohol (beispielsweise Ethanol), oder einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff oder Palladium auf Bariumsulfat, zuvor geschützt wird. Der Schutz des Amins des Piperidins erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, die den Molekül-Rest nicht beeinträchtigen, und mit der Umsetzung, insbesondere den Verweisen bezüglich der Schutzgruppen, die zuvor zitiert wurden, vereinbar sind. Der Schutzrest ist insbesondere der Benzyloxycarbonyl-Rest. In diesem Fall führt die Hydrierungsreaktion direkt zum Schutz des Amins.
  • Das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VI) kann durch Kondensation eines Chinolin-Derivats der allgemeinen Formel:
    Figure 00090002
    hergestellt werden, worin R4 wie zuvor definiert ist, und Hal ein Iod- oder Bromatom darstellt, über ein Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00100001
    worin R''2 wie oben definiert ist, und Rz einen Amino-Schutzrest darstellt.
  • Die Umsetzung erfolgt durch sukzessive Einwirkung eines Bororganyls (beispielsweise 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), bei einer Temperatur zwischen –20 und +20°C, dann einem Chinolin-Derivat der allgemeinen Formel (VII) durch Analogie mit den Verfahren, beschrieben durch Suzuki und al., Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985), und Eliminierung des Rz-Schutzrests des Amins. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Palladiumsalzes (beispielsweise Palladiumdiphenylphosphinoferrocenchlorid) und einer Base, wie Kaliumphosphat, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Eliminierung des Rz-Rests erfolgt gemäß den bekannten und hier zuvor zitierten Verfahren, zitiert in den Beispielen oder beschrieben durch T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. Ausgabe), A. Wiley – Interscience Publication (1991), oder durch McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Das Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) kann durch Wittig-Reaktion, durch Kondensation des Phosphorylids über ein Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00100002
    hergestellt werden, worin Rz wie oben definiert ist.
  • Man arbeitet vorteilhafterweise mit (Triphenylphosphoranyliden)methylacetat in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 110°C.
  • Das Oxo-3-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IX) kann gemäß oder analog mit dem Verfahren, beschrieben durch Y. Takeuchi und coll., Synthesis, 10, 1814 (1999), hergestellt werden.
  • Die Chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (VII) können gemäß dem Verfahren, beschrieben in der Patentanmeldung WO 2002/40474 A2, hergestellt werden.
  • Das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'2 einen geschützten Carboxy-Rest darstellt, und R'1a und R1b Wasserstoffatome sind, kann ausgehend vom entsprechenden Derivat, worin R'2 geschütztes Carboxymethyl darstellt, durch Reduktion dieses Rests in einen Hydroxyethyl-Rest, Umwandlung in ein p-Toluolsulfonyloxyethyl-Derivat, dann Umwandlung dieses Derivats in ein Vinyl-Derivat durch Eliminationsreaktion, gefolgt von der Oxidation des erhaltenen Derivats in ein Carboxy-Derivat und Einführung der Schutzgruppe über den so erhaltenen Carboxy-Rest hergestellt werden.
  • Die Reduktion der geschützten Säure in einen Hydroxyethyl-Rest erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, die den Molekül-Rest nicht beeinträchtigen, insbesondere arbeitet man durch Einwirkung eines Hydrids (beispielsweise Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C. Die Umwandlung des Hydroxyethyl-Derivats in ein p-Toluolsulfonyloxyethyl-Derivat erfolgt insbesondere gemäß dem Verfahren, beschrieben durch L.F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, 1179 (1967), ausgehend von p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin (beispielsweise Triethylamin), oder aromatischen Amin (beispielsweise Pyridin), in einem halogenierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C.
  • Die Umwandlung des p-Toluolsulfonyloxyethyl-Derivats in ein Vinyl-Derivat erfolgt durch Eliminationsreaktion, insbesondere gemäß dem Verfahren, beschrieben durch A. Sharma und coll., Org. Prep. Proced. Int., 25 (3), 330-333 (1993), in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumtert-butylat in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C.
  • Die Umwandlung des Vinyl-Derivats in ein Carboxy-Derivat erfolgt durch die in der Literatur beschriebenen Oxidationsverfahren, insbesondere durch das Natriummetaperiodat in Gegenwart von Rutheniumtrichloridhydrat in einem Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise dem Gemisch Wasser/Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C.
  • Gemäß einer Alternative kann das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'1a und R1b Wasserstoffatome darstellen, hergestellt werden durch Kondensation eines Chinolin-Derivats der allgemeinen Formel (VII), wie zuvor definiert, über ein Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00110001
    worin Rz und R'2 wie zuvor definiert sind, um ein Derivat der allgemeinen Formel (XI)
    Figure 00110002
    zu erhalten, dann Eliminieren des Rz-Amino-Schutzrests.
  • Die Umsetzung erfolgt unter Bedingungen analog zu den Bedingungen, die für die Umsetzung des Chinolin-Derivats der allgemeinen Formel (VII) und des Piperidin-Derivats der allgemeinen Formel (VIII) beschrieben sind.
  • Die Eliminierung des Rz-Rests erfolgt gemäß den bekannten und zuvor zitierten Verfahren.
  • Gemäß der Erfindung können die Derivate, die jenen der obigen allgemeinen Formel (XI) entsprechen, worin R'2 einen geschützten Carboxy-Rest darstellt, in Derivate umgewandelt werden, worin R'2 einen Carboxymethyl-Rest darstellt, unter Bedingungen, die analog sind zu jenen, die weiter oben beschrieben sind, d.h. durch Reduktion des geschützten Carboxy zu Hydroxymethyl und Umwandlung desselben in Carboxymethyl.
  • Das Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (X) kann hergestellt werden durch radikalische Desoxygenierung mit Hilfe von Tributylzinnhydrid in Gegenwart von 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII):
    Figure 00120001
    worin R'' einen Alkyl-Rest darstellt, bevorzugt Methyl, und R'2 und Rz wie zuvor definiert sind.
  • Die radikalische Desoxygenierungsumsetzung erfolgt mit Tributylzinnhydrid in Gegenwart von AIBN in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, bei einer Temperatur zwischen 20°C und dem Rückfluss in Analogie zum Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem., 1996, 61, 7189.
  • Das Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (XII) kann erhalten werden durch Einwirkung eines Alkyloxallylhalogenids, wie Methyloxallylchlorid, über ein Derivat der allgemeinen Formel (XIII):
    Figure 00120002
    worin R'2 und Rz wie zuvor definiert sind.
  • Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Base, wie 4-Dimethylaminopyridin in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C in Analogie zum Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem., 1996, 61, 7189. Das Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (XIII), worin R'2 einen geschützten Carboxy-Rest darstellt und Rz wie zuvor definiert ist, kann erhalten werden durch Allylierungsumsetzung des Ketoesters der allgemeinen Formel (XIV)
    Figure 00130001
    worin R'2 und Rz wie zuvor definiert sind.
  • Wenn R'2 einen geschützten Carboxy-Rest darstellt, erfolgt diese Allylierungsreaktion entweder mit Hilfe von Allylbromid, Zink und Ammoniumchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 20°C und dem Rückfluss des Lösungsmittels in Analogie mit dem Verfahren, beschrieben in J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1994, 1217, oder mit Hilfe von Allylbromid in Gegenwart von Indium in einer Alkoholmischung, wie Methanol oder Ethanol und Wasser, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 70°C in Analogie zum Verfahren, beschrieben in Tetrahedron Letters, 1998, 54, 2347.
  • Wenn R'2 einen geschützten Carboxymethyl-Rest darstellt, kann die Alkylierung durch eine Reaktion vom Grignard-Typ erfolgen, indem man ein geeignetes organometallisches Reagens einsetzt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) sind bekannt und werden durch bekannte Verfahren hergestellt, beispielsweise ausgehend von Alkyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat, bevorzugt Methyl-4-oxo-3-piperidincarboxylat, durch Einsatz oder Anpassung des Verfahrens, beschrieben in Tetrahedron Letters, 1991, 32, 3643, oder ausgehend von Alkyl-4-oxo-3-piperidinacetat oder 4-Oxo-3-piperidinessigsäure, deren Stickstoffatom geschützt ist. Diese Derivate sind beispielsweise in Chem. Pharm. Bull (1983), 31 (11), 4135-8, oder den japanischen Anmeldungen JP 54098771 oder 56038147 beschrieben.
  • Die verschiedenen Zwischenprodukte vom Typ Chinolylpropylpiperidin, worin R4 Alkenyl-CH2-, Alkinyl-CH2-, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellt, können in Analogie mit der Herstellung der Zwischenprodukte, worin R4 Alkyl darstellt, durch Einwirkung des entsprechenden Halogen-Derivats auf das hydroxylierte Chinolin-Derivat in 6-Position, erhalten werden.
  • Es ist verständlich, dass die Derivate der allgemeinen Formel (I), aber auch die Zwischenprodukte der Formeln (II), (III), (IV), genauso wie ihre Herstellungs-Zwischenprodukte, eine "cis/trans"-Isomerie an den Substituenten in Position 3 und 4 des Piperidins zeigen. Die "trans"-Konfigurationsderivate können ausgehend von den "cis"-Konfigurationsderivaten erhalten werden, gemäß oder in Analogie mit dem Verfahren, beschrieben in der internationalen Anmeldung WO 99/37635 oder ausgehend von Zwischenprodukten, die in Mischform existieren, nach Abtrennung gemäß den bekannten Verfahren.
  • Die Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können gereinigt werden, gegebenenfalls durch physikalische Verfahren, wie Kristallisation oder Chromatographie.
  • Außerdem versteht es sich ebenfalls, dass einerseits für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wenn R1b ein Wasserstoffatom darstellt und R1a anders als ein Wasserstoffatom ist, und andererseits für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII) und (XIII) ebenfalls enantiomere und diastereomere Formen existieren, wobei diese Formen genauso wie ihre Mischungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen. Diese letzteren können gegebenenfalls abgetrennt werden, insbesondere durch Chromatographie über Siliciumdioxid oder durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC). Ebenso können die cis- und trans-Derivate durch Chromatographie über Siliciumdioxid oder Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) abgetrennt werden.
  • Die Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können durch die bekannten Verfahren mit den Säuren in Additionssalze umgewandelt werden. Es ist verständlich, dass diese Salze ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Als Beispiele der Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Säuren können angeführt werden: Die Salze, gebildet mit den Mineralsäuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit den organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Phenylsulfonate, p-Toluolsulfonate, Isethionate, Naphthylsulfonate oder Camphersulfonate, oder mit den Substitutionsderivaten dieser Verbindungen).
  • Bestimmte Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I), die einen Carboxy-Rest tragen, können mit den Stickstoffbasen gemäß den an sich bekannten Verfahren in Metallsalze oder in Additionssalze umgewandelt werden. Diese Salze gehören ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Salze können erhalten werden durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise Alkali oder Erdalkali), Ammoniak oder Amin über ein Produkt gemäß der Erfindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Ether oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salz fällt nach etwaiger Konzentrierung aus der Lösung aus, es wird durch Filtration, Dekantieren oder Lyophilisieren abgetrennt. Als Beispiele der pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Salze können angeführt werden: die Alkalimetallsalze (Natrium, Kalium, Lithium) oder Erdalkalimetallsalze (Magnesium, Calcium), Ammoniumsalz, den Salzen der Stickstoffbasen (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin).
  • Die erfindungsgemäßen Chinolylpropylpiperidin-Derivate sind antibakterielle Wirkstoffe von besonderem Interesse.
  • In vitro auf grampositiven Keimen haben sich die Chinolylpropylpiperidin-Derivate gemäß der Erfindung als aktiv bei Konzentrationen zwischen 0,03 und 4 μg/ml auf Staphylococcus aureus AS5155 resistent gegenüber Meticillin erwiesen, ebenso bei Konzentrationen zwischen 0,06 und 8 μg/ml auf Streptococcus pneumoniae 6254-01 und Konzentrationen zwischen 0,06 und 64 μg/ml auf Enterococcus faecium H983401, und auf gramnegativen Keimen haben sie sich als aktiv erwiesen bei Konzentrationen zwischen 0,12 und 32 μg/ml auf Moraxella catharrhalis IPA152; in vivo haben sie sich als aktiv erwiesen bei experimentellen Infektionen der Maus bei Staphylococcus aureus IP8203, bei Dosen zwischen 12 und 150 mg/kg, auf subkutanem Weg (DC50), und für bestimmte unter diesen mit Dosen zwischen 26 und 150 mg/kg auf oralem Weg.
  • Außerdem sind die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere interessant aufgrund der Tatsache ihrer schwachen Toxizität. Keines der Produkte hat bei einer Dosis von 100 mg/kg auf subkutanem Weg bei der Maus Toxizität gezeigt.
  • Diese Eigenschaften befähigen diese Produkte, genauso wie ihre pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Säuresalze und Basensalze, als Arzneimittel bei der Behandlung von Keimbefall, hervorgerufen durch grampositive Bakterien, und insbesondere jenen der Staphylokokken, wie Sepsis von Staphylokokken, malignen Staphylokokken für Gesicht oder Haut, Pyodermien, septische oder eiternde Wunden, Milzbrand, Zellgewebsentzündungen (Phlegmon), Erysipel, akut primitive oder postgrippale Staphylokokken, Bronchopneumonien, eitrige Lungenerkrankungen, verwendet zu werden.
  • Diese Produkte können ebenfalls als Arzneistoff bei der Behandlung von Colibacillosen und damit in Zusammenhang stehenden Infektionen, bei Proteus-, Klebsiella- und Salmonellen-Infektionen und anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufene Krankheiten verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich demnach ebenfalls auf die Arzneistoffe des Titels und insbesondere Arzneistoffe, bestimmt zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Mensch oder Tier, die Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, genauso ihre pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Salze, und insbesondere die bevorzugten Verbindungen, die weiter oben erwähnt sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat gemäß der Erfindung, gegebenenfalls in Form eines Salzes, in reinem Zustand oder in Form einer Assoziation mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder kompatiblen und pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Hilfsstoffen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auf oralem, parenteralem, topischem, rektalem Weg oder als Aerosole verwendet werden.
  • Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße aktive Produkt mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder inerten Hilfsstoffen, wie Saccharose, Lactose oder Stärke gemischt. Diese Zusammensetzungen können ande re Substanzen als die Verdünnungsmittel aufweisen, beispielsweise ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, oder eine Ummantelung, bestimmt zur kontrollierten Freisetzung.
  • Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Lösungen verwenden, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere, enthaltend inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel aufweisen, beispielsweise tensidische Produkte, Süßungsmittel oder Aromen.
  • Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile Lösungen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Hilfsstoffe enthalten, insbesondere tensidische Mittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, dispergierende Mittel und Stabilisatoren.
  • Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise durchgeführt werden, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Diese können ebenfalls erzeugt werden in Form von festen sterilen Zusammensetzungen, die im Moment der Anwendung in sterilem Wasser oder ganz anderem sterilen injizierbaren Milieu gelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können beispielsweise Cremes, Pomaden, Lotionen oder Aerosole sein.
  • Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Zäpfchen oder rektale Kapseln, die außer dem Wirkstoff Arzneistoffträger, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können ebenfalls Aerosole darstellen. Zur Verwendung in Form flüssiger Aerosole können die Zusammensetzungen stabile sterile Lösungen oder feste Zusammensetzungen, die im Moment der Anwendung in sterilem apyrogenem Wasser, in Serum oder einem anderen pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Vehikel gelöst werden, darstellen. Zur Verwendung in Form von trockenen Aerosolen, dazu bestimmt direkt inhaliert zu werden, wird der Wirkstoff fein verteilt und mit einem Verdünnungsmittel oder festen wasserlöslichem Vehikel mit einer Korngröße von 30 bis 80 μm, beispielsweise Dextran, Mannitol oder Lactose, zusammengebracht.
  • Bei der Therapie des Menschen sind die neuen erfindungsgemäßen Chinolylpropylpiperidin-Derivate insbesondere bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs verwendbar. Die Dosen hängen von der festgestellten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab. Der Arzt legt die Dosierung fest, die er am besten geeignet entsprechend der Behandlung, entsprechend des Alters, des Gewichts, dem Grad der Infektion und anderen geeigneten Faktoren beim zu behandelnden Subjekt bestimmt. Im allgemeinen liegen die Dosen zwischen 750 mg und 3 g an aktivem Wirkstoff, bei zwei oder drei Gaben pro Tag, auf oralem Weg, oder zwischen 400 mg und 1,2 g auf intravenösem Weg für einen Erwachsenen.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
  • Man stellt gemäß der üblichen Technik eine flüssige Zusammensetzung her, die zur parenteralen Verwendung bestimmt ist, umfassend:
    • (3R,4R)-4-[3-(S)-Hydroxy-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure 1 g
    • Glucose qsp 2,5%
    • Natriumhydroxid qsp pH = 4-4,5
    • Wasser ppi qsp 20 ml
  • Die Erfindung bezieht sich schließlich auf neue industrielle Produkte und insbesondere notwendige Zwischenprodukte zur Herstellung der Produkte der Formel (I):
    • – die Produkte der Formel (II), wie weiter oben definiert;
    • – die Produkte der Formel (A)
      Figure 00170001
      worin R1a, R1b, R'2, R3 und R4 wie weiter oben definiert sind, entsprechend den Produkten der Formel (III) oder als Zwischenprodukt, erhalten als Ergebnis der verschiedenen durchgeführten Behandlungen bei den Produkten der Formel (III);
    • – die Produkte der Formel (IV), wie weiter oben definiert;
    • – die Produkte der Formel (VI), wie weiter oben definiert;
    • – die Produkte der Formel (XI), wie weiter oben definiert.
  • Von den erfindungsgemäßen Produkten sind insbesondere die Chinolylpropylpiperidin-Derivate, die nachfolgend zitiert sind, von Interesse, und insbesondere die in den Beispielen beschriebenen, aber sind hierauf nicht beschränkt:
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)-thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)-thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)-thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-4-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Amino-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
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    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
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    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
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    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
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    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-essigsäure
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    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
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    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-(3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
    (3RS,4RS) oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
  • Beispiel 1
  • Synthese der 4 Stereoisomeren der (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    • (3R,4R)-4-(3-(R)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    • (3R,4R)-4-[3-(S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin 4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    • (3S,4S)-4-[3-(S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin 4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
    • (3S,4S)-4-[3-(R)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
  • Die vier Stereoisomere werden nachfolgend als A, B, C und D bezeichnet. Ihre absolute Stereochemie ist nicht bekannt.
  • Stereoisomer A:
  • Zu 390 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Esterisomer A) in 10 cm3 Dioxan gibt man 2 cm3 einer wässerigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird dann während 5 Stunden auf 70°C erhitzt, und man lässt während 18 Stunden auf 20°C zurückkommen, dann erhitzt man während 2 Stunden wieder auf 70°C. Nach dem Zurückkommen auf 20°C wird das Reaktionsmilieu unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Der Rest wird dann in 25 cm3 destilliertem Wasser wieder aufgenommen und mit 25 cm3 Diethylether extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 1,9 cm3 einer wässerigen 1 N Salzsäure-Lösung angesäuert und mit 3 × 70 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck konzentriert (2 kPa; 45°C). Der Rest wird in 25 cm3 Aceton wieder aufgenommen, dann unter reduziertem Druck wieder konzentriert (2 kPa; 45°C). Nach Trocknen im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 kPa; 20°C) erhält man 340 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure (Isomer A) in Form eines beigen Feststoffs.
    NMR-Spektrum: 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm) : 1,34 (mt : 1H); von 1,50 bis 1,85 (mt : 5H); 2,10 (mt : 1H); 2,28 (mt : 1H); 2,43 (d sehr breit, J = 11,5 Hz : 1H); von 2,45 bis 2,60 (mt : 1H); 2,65 (t, J = 7 Hz : 2H); 2,73 (mf : 1H); 2,86 (mf : 1H); 3,18 (mt : 2H); 3,90 (s : 3H); 5,47 (dd, J = 9 und 5 Hz : 1H); 6,03 (mf : 1H); 7,08 (mt : 1H); 7,27 (mt : 1H); 7,34 (mt : 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,21 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H).
    αD 20 = 52,3° +/– 1,1 in Methanol mit 0,5%
  • Stereoisomer B:
  • Zu 460 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Esterisomer B) in 10 cm3 Dioxan gibt man 2,4 cm3 einer wässerigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird dann während 5 Stunden auf 70°C erhitzt, und man lässt während 18 Stunden auf 20°C zurückkommen, dann erhitzt man während 2 Stunden wieder auf 70°C. Nach dem Zurückkommen auf 20°C wird das Reaktionsmilieu unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Der Rest wird dann in 25 cm3 destilliertem Wasser wieder aufgenommen und mit 25 cm3 Diethylether extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 2,3 cm3 einer wässerigen 1 N Salzsäure-Lösung angesäuert (pH = 6) und mit 3 × 70 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck konzentriert (2 kPa; 45°C). Der Rest wird in 25 cm3 Aceton wieder aufgenommen, dann unter reduziertem Druck wieder konzentriert (2 kPa; 45°C). Nach Trocknen im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 kPa; 20°C) erhält man 310 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure (Isomer B) in Form eines blassgelben Feststoffs.
    NMR-Spektrum: 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 303K, δ in ppm) : von 1,20 bis 1,40 (mt : 1H); von 1,50 bis 1,85 (mt : 5H); von 2,00 bis 2,15 (mt : 1H); von 2,20 bis 2,55 (mf verbreitert : 2H); 2,60 (mt : 1H); von 2,60 bis 3,05 (mt : 4H); 3,22 (mt : 2H); 3,90 (s : 3H); 5,46 (mt : 1H); 6,01 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,10 (mt : 1H); 7,29 (mt : 1H); 7,36 (mt : 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,21 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H).
    αD 20 = –53,1° +/– 1,1 in Methanol mit 0,5%
  • Stereoisomer C:
  • Zu 270 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Esterisomer C) in 10 cm3 Dioxan gibt man 1,4 cm3 einer wässerigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird dann während 5 Stunden auf 70°C erhitzt, und man lässt während 18 Stunden auf 20°C zurückkommen, dann erhitzt man während 4 Stunden wieder auf 70°C. Nach dem Zurückkommen auf 20°C wird das Reaktionsmilieu unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Der Rest wird dann in 25 cm3 destilliertem Wasser wieder aufgenommen und mit 25 cm3 Diethylether extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 1,3 cm3 einer wässerigen 1 N Salzsäure-Lösung angesäuert (pH = 6) und mit 3 × 70 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck konzentriert (2 kPa; 45°C). Der Rest wird in 25 cm3 Aceton wieder aufgenommen, dann unter reduziertem Druck wieder konzentriert (2 kPa; 45°C). Nach Trocknen im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 kPa; 20°C) erhält man 310 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure (Isomer C) in Form eines beigen Feststoffs.
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm) : von 1,20 bis 1,40 (mt : 1H); von 1,45 bis 1,90 (mt : 5H); von 2,05 bis 2,30 (mt : 2H); 2,39 (d sehr breit, J = 10,5 Hz : 1H); 2,56 (mt : 1H); 2,64 (t, J = 7 Hz : 2H); von 2,65 bis 2,80 (mf : 1H); 2,92 (mt : 1H); 3,17 (mt : 2H); 3,90 (s : 3H); 5,45 (dd, J = 8,5 und 5 Hz : 1H); 6,01 (mf : 1H); 7,08 (mt : 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt : 2H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,22 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,64 (s : 1H).
    αD 20 = 60,1° +/– 1,2 in Methanol mit 0,5%
  • Stereoisomer D:
  • Zu 270 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Esterisomer D) in 10 cm3 Dioxan gibt man 1,4 cm3 einer wässerigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird dann während 5 Stunden auf 70°C erhitzt, und man lässt während 18 Stunden auf 20°C zurückkommen, dann erhitzt man während 4 Stunden wieder auf 70°C. Nach dem Zurückkommen auf 20°C wird das Reaktionsmilieu unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Der Rest wird dann in 25 cm3 destilliertem Wasser wieder aufgenommen und mit 25 cm3 Diethylether extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 1,3 cm3 einer wässerigen 1 N Salzsäure-Lösung angesäuert (pH = 6) und mit 3 × 70 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck konzentriert (2 kPa; 45°C). Der Rest wird in 25 cm3 Aceton wieder aufgenommen, dann unter reduziertem Druck wieder konzentriert (2 kPa; 45°C). Nach Trocknen im Trockenschrank unter reduziertem Druck (10 kPa; 20°C) erhält man 200 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure (Isomer D) in Form eines weißen Feststoffs.
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 1,40 (mt : 1H); von 1,45 bis 1,85 (mt : 5H); von 2,05 bis 2,30 (mt : 2H); 2,39 (d sehr breit, J = 10,5 Hz : 1H); 2,56 (mt : 1H); von 2,60 bis 2,80 (mf : 1H); 2,64 (t, J = 7 Hz : 2H); 2,91 (mt : 1H); 3,17 (mt : 2H); 3,90 (s : 3H); 5,45 (dd, J = 8,5 und 5 Hz : 1H); 6,01 (mf : 1H); 7,08 (mt : 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt : 2H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,22 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,64 (s : 1H).
    αD 20 = –60,1° +/– 1,2 in Methanol mit 0,5%
    (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
    (3R,4R)-4-[3-(R)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
    (3S,4S)-4-[3-(S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
    (3S,4S)-4-[3-(R)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
    (3S,4S)-4-[3-(S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
  • Die vier Stereoisomeren werden nachfolgend als A, B, C und D bezeichnet. Ihre absolute Stereochemie ist nicht bekannt.
  • Zu 2,35 g (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-methylcarboxylathydrochlorid, gelöst in 110 cm3 Acetonitril, gibt man 1,5 cm3 Triethylamin, 2,15 g Kaliumcarbonat und 0,85 g Kaliumiodid zu. Man fügt dann 1,3 g 1-(2-Bromethylsulfanyl)-(2,5-difluor)benzol zu. Das Reaktionsmilieu wird dann während 16 Stunden auf 60°C gebracht. Man lässt dann das Milieu auf 20°C zurückkommen, es wird anschließend über eine Glasfritte Nr. 3 filtriert, dann wäscht man zweimal mit 20 cm3 Acetonitril, dann dampft man unter reduziertem Druck (45°C; 5 kPa) ab. Der Rest wird durch Chromatographie unter Argondruck von 150 kPa über eine Silikagel-Säule (Korngröße 0,065 bis 0,2 μm; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 40 cm) gereinigt, indem man mit einer Mischung von Cyclohexan-Ethylacetat (60/40 Volumen) eluiert und Fraktionen von 50 cm3 wieder gewinnt. Die Fraktionen 8 bis 16 werden vereinigt, dann unter reduziertem Druck konzentriert (45°C; 5 kPa). Man erhält 2,15 g (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Mischung der Isomere A, B, C, D) in Form eines farblosen Öls.
  • Das 1-(2-Bromethylsulfanyl)-(2,5-difluor)benzol wird gemäß der Patentanmeldung WO 2002/40474 hergestellt.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm). Wir beobachten eine Mischung von Diastereomeren in den Mengen 50/50.
    * von 1,10 bis 1,90 (mt : 6H); von 1,90 bis 2,90 (mt : 7H); 2,37 (d breit, J = 10,5 Hz : 1H); 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,40 und 3,55 (2s : 3H insgesamt); 3,88 und 3,89 (2s : 3H insgesamt); 5,44 (mt : 1H); 6,01 (s breit : 1H); 7,05 (mt : 1H); von 7,20 bis 7,35 (mt : 2H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,19 (mt : 1H); 8,65 und 8,66 (2 s : 1H insgesamt).
  • Ausgehend von der Mischung der Isomeren A, B, C, D, die zuvor erhalten wurde, erfolgt die Trennung jedes Stereoisomeren durch HPLC.
  • Die Abtrennung der zwei Paare an Stereoisomeren (A + B) und (C + D) wird über eine stationäre Phase Symmetry C 18, ausgehend von 2,7 g der Mischung A, B, C, D, die zuvor beschrieben wurde (Korngröße 7 μmm; Durchmesser 60 mm, Masse der stationären Phase 700 g) unter einem Druck von 500 kPa, wobei die mobile Phase aus einer Mischung von Methanol-wässeriger Pufferlösung (pH = 4,9)-Acetonitril (10/30/60 Volumen) zusammengesetzt ist, mit einem Durchsatz von 120 cm3 pro Minute durchgeführt, und die Wellenlänge des UV-Detektors auf 280 nm eingestellt wird.
  • Die das erste Paar der festgestellten Enantiomere (A, B) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C abgedampft. Der erhaltene Rest wird in Wasser wieder aufgenommen, dann zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Man erhält 850 mg Produkt (Mischung A + B). Die den zweiten Teil der festgehaltenen Enantiomere (C + D) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C abgedampft. Der erhaltene Rest wird in Wasser wieder aufgenommen, dann zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Man erhält 540 mg Produkt (Mischung C + D).
  • Anschließend werden die Produkte des Enantiomerenpaars (A, B) über eine Chiralcel OD-Säule (Korngröße 20 μmm; Durchmesser 80 mm; Masse der stationären Phase 1250 g) unter einem Druck von 1000 kPa, wobei die mobile Phase aus einer Mischung von Heptan-Isopropanol-Methanol-Triethylamin (90/5/5/0,1 Volumen) zusammengesetzt ist, mit einem Durchsatz von 150 cm3 pro Minute getrennt, und die Wellenlänge des UV-Detektors wird auf 280 nm eingestellt. Die jedes Produkt enthaltenden Fraktionen werden isoliert, dann unter reduziertem Druck (3 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C konzentriert; man erhält 0,391 g Enantiomer A und 0,459 g Enantiomer B.
  • In gleicher Weise werden die Produkte des Enantiomerenpaars (C, D) über eine Chiralpak AD-Säule (Korngröße 20 μmm; Durchmesser 80 mm; Masse der stationären Phase 750 g) unter einem Druck von 1000 kPa, wobei die mobile Phase aus einer Mischung von Heptan-Isopropanol-Methanol-Triethylamin (80/10/10/0,1 Volumen) zusammengesetzt ist, mit einem Durchsatz von 100 cm3 pro Minute getrennt, und die Wellenlänge des UV-Detektors wird auf 280 nm eingestellt. Die jedes Produkt enthaltenden Fraktionen werden isoliert, dann unter reduziertem Druck (3 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C konzentriert; man erhält 0,27 g Enantiomer C und 0,27 g Enantiomer D.
  • Stereoisomer A
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,10 bis 1,30 (mt : 1H); 1,50 (mt : 1H); von 1,60 bis 1,85 (mt : 4H); 2,08 (mt : 1H); 2,22 (mt : 1H); 2,36 (d sehr breit, J = 10,5 Hz : 1H); von 2,45 bis 2,60 (mt : 3H); 2,63 (mt : 1H); 2,75 (mt : 1H); 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,40 (s : 3H); 3,88 (s : 3H); 5,44 (mt : 1H); 6,02 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,05 (mt : 1H); von 7,20 bis 7,35 (mt : 2H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,19 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H).
    • αD 20 = 40,2° +/– 0,9 in DMSO mit 0,5%
    • HPLC-Bedingungen: Chiralcel OD-Säule, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingung von 0 bis 16 min: Heptan-Isopropanol-Ethanol-Triethylamin (88/6/6/0,1 Volumen)
  • Retentionszeit: 10,47 min
  • Stereoisomer B
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,10 bis 1,30 (mt : 1H); 1,51 (mt : 1H); von 1,60 bis 1,85 (mt : 4H); von 2,00 bis 2,20 (mt : 1H); 2,23 (mt : 1H); 2,37 (d sehr breit, J = 10,5 Hz : 1H); von 2,45 bis 2,60 (mt : 3H); 2,64 (mt : 1H); 2,75 (mt : 1H); 3,11 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,41 (s : 3H); 3,89 (s : 3H); 5,45 (mt : 1H); 6,03 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,07 (mt : 1H); von 7,20 bis 7,35 (mt : 2H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,20 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,66 (s : 1H).
    • αD 20 = –38,3° +/– 0,9 in DMSO mit 0,5%
    • HPLC-Bedingungen: Chiralcel OD-Säule, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 16 min: Heptan-Isopropanol-Ethanol-Triethylamin (88/6/6/0,1 Volumen)
    • Retentionszeit: 13,95 min
  • Stereoisomer C
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,30 bis 1,55 (mt : 2H); von 1,55 bis 1,90 (mt : 4H); 1,97 (mt : 1H); 2,19 (mt : 1H); 2,37 (d sehr breit, J = 10,5 Hz 1H); von 2,40 bis 2,65 (mt : 3H); 2,68 (mt : 1H); 2,80 (mt : 1H); 3,11 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,55 (s : 3H); 3,90 (s : 3H); 5,45 (mt : 1H); 6,03 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,06 (mt : 1H); von 7,20 bis 7,35 (mt : 2H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,20 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,66 (s : 1H).
    • αD 20 = 26,6° +/– 0,8 in DMSO mit 0,5%
    • HPLC-Bedingungen: Chiralpak AD-Säule, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 20 min: Heptan-Isopropanol-Ethanol-Triethylamin (88/5/7/0,1 Volumen)
    • Retentionszeit: 13,01 min
  • Stereoisomer D
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,30 bis 1,55 (mt : 2H); von 1,55 bis 1,85 (mt : 4H); 1,97 (mt : 1H); 2,18 (mt : 1H); 2,37 (d sehr breit, J = 10,5 Hz : 1H); von 2,40 bis 2,65 (mt : 3H); 2,69 (mt : 1H); 2,79 (mt : 1H); 3,11 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,55 (s : 3H); 3,89 (s : 3H); 5,45 (mt : 1H); 6,03 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,06 (mt : 1H); von 7,20 bis 7,35 (mt : 2H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,21 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,66 (s : 1H).
    • αD 20 = –27,4° +/– 0,8 in DMSO mit 0,5%
    • HPLC-Bedingungen: Chiralpak AD-Säule, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 20 min: Heptan-Isopropanol-Ethanol-Triethylamin (88/5/7/0,1 Volumen)
    • Retentionszeit: 15,21 min
  • (3RS,4RS)-4-[3-(RS)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-H-piperidin-3-methylcarboxylat-hydrochlorid
  • Zu 5,08 g (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure in 110 cm3 Methanol gibt man 3,1 cm3 Thionylchlorid, nachdem mittels eines Acetonbads und Trockeneis auf –25°C abgekühlt wird, tropfenweise in 45 Minuten zu, dann lässt man während 16 Stunden auf 20°C zurückkommen. Das Reaktionsmilieu wird dann unter reduziertem Druck (45°C; 5 kPa) abgedampft. Der Rest wird mit 100 cm3 Isopropylether wieder aufgenommen und zerstoßen, bis man ein feines Pulver erhält. Man konzentriert dann unter reduziertem Druck (45°C; 5 kPa). Das erhaltene Produkt wird in 100 cm3 Methanol gelöst. Man fügt dann 3,4 cm3 Thionylchlorid zu, nachdem man auf –20°C abgekühlt hat. Man lässt erneut während 16 Stunden Rühren, dann konzentriert man unter reduziertem Druck bis zur Trockene (45°C; 5 kPa). Der Rest wird in 60 cm3 Isopropylether wieder aufgenommen, unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert (45°C; 5 kPa). Man erhält 4,75 g (3RS,4RS)-4-[3-(RS)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-H-piperidin-3-methylcarboxylat in Form des Hydrochlorids als beigen Feststoff.
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz), (CD3)2SO d6, δ in ppm): Man beobachtet eine Mischung von 2 Diastereomeren in den Mengen 60/40.
    von 1,05 bis 2,20 (mt : 8H); von 2,80 bis 3,35 (mt : 4H); 3,46 und 3,65 (2s : 3H insgesamt); 3,92 und 3,93 (2s : 3H insgesamt); 5,48 (mt : 1H); 7,47 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz : 1H); von 8,10 bis 8,30 (mf : 1H); 8,23 (mt : 1H); 8,69 (s : 1H); von 9,00 bis 9,35 (mf verbreitert : 1H insgesamt).
    IC: m/z 393 (M + H)+
  • (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure
  • Zu 5,55 g (3RS,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure in 450 cm3 Dimethylsulfoxid gibt man 100 cm3 tert-Butanol, dann sättigt man das Reaktionsmilieu während 30 Minuten mit Sauerstoff. Man gibt dann in 40 Minuten eine Lösung von 3,36 g Kaliumtert-butoxid in 40 cm3 tert-Butanol zu. Man lässt für 2 Stunden Rühren, während man den Sauerstoff-Durchsatz aufrechterhält, dann wird das Milieu auf 0°C abgekühlt, um 1,8 cm3 Essigsäure in 30 cm3 destilliertem Wasser zuzugeben. Man fügt dann dem Reaktionsmilieu 1000 cm3 destilliertes Wasser und 1000 cm3 Methylacetat zu. Die organische Phase wird dann achtmal mit 20 cm3 destilliertem Wasser, dann zweimal mit 100 cm3 Natriumchlorid, gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit 500 cm3 Ethylacetat rückextrahiert. Die zwei organischen Phasen werden vereinigt, dann über Magnesiumsulfat während 1 Stunde getrocknet. Man filtriert über eine Glasfritte, dann konzentriert man unter reduziertem Druck (2 kPa; 45°C). Der Rest wird dann in 250 cm3 Ethylacetat und 100 cm3 destilliertem Wasser wieder aufgenommen. Man wäscht die organische Phase dreimal mit 50 cm3 destilliertem Wasser, dann mit 50 cm3 wässeriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Man trocknet während 1 Stunde über Magnesiumsulfat, filtriert über eine Glasfritte, dann wird unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Man erhält 5,08 g (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz), (CD3)2SO d6, δ in ppm): Man beobachtet eine Mischung von Diastereomeren.
    * von 1,20 bis 1,90 (mt : 6H); 1,38 (s breit : 9H); von 2,00 bis 2,20 (mt : 1H); 2,45 (mt : 1H); von 2,65 bis 4,00 (mf verbreitert : 4H); 3,89 (s : 3H); 5,46 (mt : 1H); von 5,90 bis 6,15 (mf verbreitert : 1H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,20 (mt : 1H); 8,64 und 8,65 (2s : 1H insgesamt); von 12,70 bis 12,20 (mf verbreitert: 1H).
    EI: m/z 478 M+
    m/z = 405 [M – OtBu]+
    m/z = 377 [M – BOC]+
    m/z = 223 [C11H10O2NCl]+
    m/z = 194 [223 – CHO]+
    m/z = 57 [C4H9]+ Basis-Peak
    DCI m/z = 479 MH+
  • (3RS,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure
  • Zu 7,05 g (3RS,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-methylcarboxylat in 100 cm3 Dioxan gibt man 60 cm3 einer wässerigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird dann während 2 Stunden auf 60°C erhitzt, dann unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert (45°C; 5 kPa). Der erhaltene Rest wird mit 300 cm3 Diethylether und 500 cm3 destilliertem Wasser wieder aufgenommen. Die wässerige Phase wird dann mit 200 cm3 Diethylether gewaschen und dann mit 55 cm3 wässeriger 1 N Salzsäure-Lösung angesäuert. Man rückextrahiert anschließend mit 2 × 250 cm3 Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat während 1 Stunde getrocknet, dann über eine Glasfritte filtriert, und man dampft dann unter reduziertem Druck (45°C; 5 kPa) ab. Man erhält 5,5 g (3RS,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffes.
    NMR-Spektrum: 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,35 bis 1,95 (mt : 7H); 1,39 (s : 9H); von 2,45 bis 2,60 (mt : 1H); von 2,85 bis 4,00 (mf verbreitert : 4H); 3,20 (t breit, J = 6 Hz : 2H); 3,97 (s breit : 3H); 7,38 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,67 (s : 1H); von 11,90 bis 12,50 (mf sehr verbreitert : 1H).
    IC: m/z 463 (M + H)+
  • (3RS,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-methylcarboxylat
  • Zu 72 cm3 einer Lösung von 0,5 M 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan in Tetrahydrofuran unter Rühren und inerter Atmosphäre, und nach Abkühlen auf 0°C, gibt man 5,85 g (3RS,4RS)-1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allylpiperidin-3-methylcarboxylat (Isomer A) zu, das in 60 cm3 Tetrahydrofuran gelöst ist. Die Mischung wird anschließend auf eine Temperatur nahe 20°C zurückgebracht, während das Rühren für weitere 4 Stunden fortgesetzt wird. 6,03 g 4-Brom-3-chlor-6-methoxychinolin, gelöst in 200 cm3 Tetrahydrofuran, werden in 45 Minuten zugefügt, dann 440 mg Palladiumdiphenylphosphinferrocenchlorid und schließlich 12,8 g tribasisches Kaliumphosphat. Die Reaktionsmischung wird dann während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann heiß über eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird dann viermal in 20 cm3 Ethylacetat wieder aufgenommen und unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert (45°C; 5 kPa). Der Rest wird mit 250 cm3 Ethylacetat und 200 cm3 Wasser wieder aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, dreimal mit 50 cm3 destilliertem Wasser und zweimal mit 100 cm3 gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter reduziertem Druck konzentriert (45°C; 5 kPa). Der Rest wird über Chromatographie gereinigt und unter Argondruck von 150 kPa über eine Silikagelsäule (Korngröße 20 bis 45 μ; Durchmesser 8 cm; Höhe 35 cm), mit einer Mischung Cyclohexan-Ethylacetat (73/27 Volumen) eluiert, und die Fraktionen von 200 cm3 gesammelt. Die Fraktionen 8 bis 16 werden vereinigt, dann unter reduziertem Druck konzentriert (45°C; 5 kPa). Man erhält 9,5 g (3RS,4RS)-4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-3-methylcarboxylat in Form eines farblosen Öls.
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,30 bis 1,90 (mt : 7H); 1,37 (s : 9H); 2,63 (mt : 1H); von 2,70 bis 3,25 (mf : 2H); 3,18 (t breit, J = 7,5 Hz : 2H); 3,51 (s breit : 3H); von 3,60 bis 4,00 (mf : 2H); 3,97 (s : 3H); 7,38 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,67 (s : 1H).
    IE: m/z 476 (M+), m/z 375, 207, 194, 170, 58 (Basis-Peak)
  • Das 4-Brom-3-chlor-6-methoxychinolin wird in der Patentanmeldung WO 2002/4074 beschrieben.
  • Synthese der 2 Isomerenpaare von 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allylpiperidin-3-methylcarboxylat
  • (3RS,4RS)-1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allylpiperidin-3-methylcarboxylat (Isomer A, racemisch)
  • (3RS,4SR)-1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allylpiperidin-3-methylcarboxylat (Isomer B, racemisch)
  • Eine Lösung von 32,43 g 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allyl-4-(methoxyoxalyloxy)-hydroxy-piperidin-3-methylcarboxylat (Racemat A) in 600 cm3 Toluol unter inerter Atmosphäre wird auf eine Temperatur von 110°C erhitzt. Man gibt schnell 200 mg AIBN, dann 35,06 cm3 Tributylzinnhydrid, dann erneut 200 mg AIBN zu. Das Milieu wird während 4 Stunden bei 110°C gehalten. Die Mischung wird anschließend während 12 Stunden auf eine Temperatur nahe 20°C abgekühlt, dann gibt man 300 cm3 destilliertes Wasser zu. Die organische Phase wird erneut dreimal mit 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert und unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert (45°C; 5 kPa). Der Rest wird durch Chromatographie über eine Silikagelsäule (Korngröße 0,06 bis 0,2 mm; Durchmesser 12 cm; Höhe 75 cm), unter Stickstoffdruck von 50 kPa, eluiert mit einer Mischung von Cyclohexan-Ethylacetat (80/20 Volumen), gereinigt und in Fraktionen von 100 cm3 gesammelt. Die Fraktionen 45 bis 103 werden vereinigt, dann konzentriert. Man erhält 16,05 g einer Mischung von Isomeren (A + B) von 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allylpiperidin-3-methylcarboxylat in Form eines klaren gelben Öls.
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,38 (s : 9H); 1,43 (mt : 1H); 1,75 (mt : 1H); 1,66 (mt : 1H); 2,06 (mt : 2H); 2,61 (q, J = 5,5 Hz : 1H); von 2,75 bis 3,15 (mf verbreitert : 1H); 3,20 (dd, J = 13,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,59 (s breit : 3H); von 3,60 bis 4,10 (mf verbreitert : 2H); 5,01 (mt : 2H); 5,75 (mt : 1H).
    IC: m/z 284 (M + H)+
  • Ausgehend von der zuvor erhaltenen Isomerenmischung (A + B) erfolgt die Trennung der 2 Isomerenpaare durch HPLC.
  • Die Trennung von A (racemisch) und B (racemisch) wird über eine stationäre Phase Kromasil C8, ausgehend von 16,08 g der zuvor beschriebenen Mischung A + B, (Korngröße 10 μmm; Durchmesser 80 mm; Masse der stationären Phase 1,25 kg), unter einem Druck von 600 kPa, wobei die mobile Phase zusammengesetzt ist aus einer Mischung von Acetondestilliertem Wasser (60/40 Volumen), mit einem Durchsatz von 126 cm3 pro Minute durchgeführt, und die Wellenlänge des UV-Detektors wird auf 215 nm eingestellt. Die das erste Isomer, bezeichnet als A (racemisch), enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C abgedampft. Man erhält 6,55 g (3RS,4RS)-1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allylpiperidin-3-methylcarboxylat. Die das zweite Isomer, bezeichnet als B (racemisch), enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C abgedampft. Man erhält 2,35 g von (3RS,4SR)-1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allylpiperidin-3-methylcarboxylat,
  • Isomer A (racemisch)
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,38 (s : 9H); 1,43 (mt : 1H); 1,75 (mt : 1H); 1,66 (mt : 1H); 2,06 (mt : 2H); 2,61 (q, J = 5,5 Hz : 1H); von 2,75 bis 3,15 (mf verbreitert : 1H); 3,20 (dd, J = 13,5 und 5,5 Hz : 1H); 3,59 (s breit : 3H); von 3,60 bis 4,10 (mf verbreitert : 2H); 5,01 (mt : 2H); 5,75 (mt : 1H).
    • IC: m/z 284 (M + H)+
    • HPLC-Bedingungen: präparative Säule, Kromasil C8, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 16 min: Acetonitril-destilliertes Wasser (60/40)
    • Retentionszeit: 13,18 min
  • Isomer B (racemisch)
    • NMR-Spektrum: 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm), bei einer Temperatur von 373K: 1,13 (mt : 1H); 1,43 (s : 9H); 1,73 (dq, J = 14 und 4 Hz : 1H); 1,87 (mt : 1H); 1,97 (mt : 1H); 2,15 (mt : 1H); 2,21 (t verdoppelt, J = 10 und 4 Hz : 1H); 2,83 (ddd, J = 13,5-12 und 3 Hz : 1H); 2,89 (dd, J = 13 und 11 Hz : 1H); 3,67 (s : 3H); 3,89 (d mt, J = 13,5 Hz : 1H); 4,02 (ddd, J = 13-4 und 2 Hz : 1H); 5,04 (mt : 2H); 5,76 (mt : 1H).
    • IC: m/z 284 (M + H)+
    • HPLC-Bedingungen: präparative Säule, Kromasil C8, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 16 min: Acetonitril-destilliertes Wasser (60/40)
    • Retentionszeit: 11,37 min
  • 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allyl-4-(methoxyoxalyloxy)hydroxypiperidin-3-methylcarboxylat
  • Man gibt unter inerter Atmosphäre 45,5 g Dimethylaminopyridin zu einer Lösung von 36,8 g 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allyl-4-hydroxypiperidin-3-methylcarboxylat in 400 cm3 Acetonitril zu, dann gibt man in 30 Minuten 35,32 cm3 Oxalylchlorid zu. Nach 20 Stunden Rühren bei einer Temperatur nahe 20°C wird das Reaktionsmilieu in 300 cm3 Ethylacetat und 500 cm3 einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung wieder aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, mit 6 × 300 cm3 destilliertem Wasser, dann mit 2 × 300 cm3 einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. In gleicher Weise wird die wässerige Phase mit 3 × 300 cm3 Methylacetat gewaschen. Die zusammengefassten organi schen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert. Der Rest wird durch Chromatographie über eine Silikasäule (Korngröße 40 bis 60 μm; Durchmesser 8 cm; Höhe 60 cm) unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa, eluiert mit einer Mischung von Cyclohexan-Ethylacetat (70/30 Volumen), gereinigt und in Fraktionen von 250 cm3 gesammelt. Die Fraktionen 19 bis 37 werden vereinigt, dann unter reduziertem Druck konzentriert. Man erhält 23,31 g Isomerenmischung (A + B) von 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-allyl-4-(methoxyoxalyloxy)hydroxypiperidin-3-methylcarboxylat in Form eines klaren gelben Öls.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm). Man beobachtet eine Mischung von Diastereomeren in den Mengen 65/35.
    * 1,39 und 1,42 (2s : 9H insgesamt); 1,85-2,17 und 2,32 (3 mts : 2H insgesamt); 2,65 (dd, J = 15 und 7,5 Hz : 0,35 H); von 2,75 bis 2,95 (mt : 1H); 3,01 (mt : 0,65H); 3,05 (dd, J = 15 und 7,5 Hz : 0,65H); 3,17 (mt : 0,35H); von 3,25 bis 3,75 (mf : 4H); 3,61 (s breit : 3H); 3,81 und 3,82 (2s : 3H insgesamt); von 5,00 bis 5,25 (mt : 2H); 5,78 (mt : 1H).
  • Ausgehend von der oben erhaltenen Isomerenmischung A + B erfolgte die Trennung der zwei Isomerenpaare mit HPLC über eine stationäre Phase Kromasil C8, ausgehend von 196,59 g der zuvor beschriebenen Mischung A + B (präparative Säule; Korngröße 10 μm; Durchmesser 80 mm; Masse der stationären Phase 1,2 kg), unter einem Druck von 600 kPa, wobei die mobile Phase zusammengesetzt ist aus einer Mischung von Aceton-destilliertem Wasser-Methanol (60/30/10 Volumen) mit einem Durchsatz von 126 cm3 pro Minute, und die Wellenlänge des UV-Detektors wird auf 215 nm eingestellt. Die das erste Isomer A (racemisch) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C abgedampft, man erhält 32,43 g Isomer A in Form eines Öls. Die das zweite Isomer, als B bezeichnet (racemisch), enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C abgedampft, man erhält 35,25 g Isomer B in Form eines Öls.
  • Isomer A (racemisch)
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,41 (s : 9H); 1,86 (mt : 1H); 2,33 (mt : 1H); 2,87 (dd breit, J = 14,5 und 7,5 Hz : 1H); von 2,95 bis 3,10 (mt : 2H); von 3,25 bis 3,75 (mf verbreitert : 4H); 3,62 (s breit : 3H); 3,81 (s : 3H); von 5,10 bis 5,25 (mt : 2H); 5,80 (mt : 1H).
    • IC: m/z 386 (M + H)+, m/z 403 (M + NH4)+
    • HPLC-Bedingungen: präparative Säule, Kromasil C8, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 10 min: Acetonitril-destilliertes Wasser (60/40)
    • Retentionszeit: 7,39 min
  • Isomer B (racemisch)
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,39 (s : 9H); 2,18 (mt : 2H); 2,66 (dd, J = 15 und 7,5 Hz : 1H); 2,83 (dd, J = 15 und 7 Hz : 1H); von 2,85 bis 3,10 (mt : 1H); 3,18 (mt : 1H); von 3,30 bis 3,55 (mf: 1H); 3,66 (s sehr breit : 3H); von 3,75 bis 3,95 (mf : 1H); 3,83 (s : 3H); 4,00 (d sehr breit, J = 13,5 Hz : 1H); 5,07 (dd, J = 18 und 1,5 Hz : 1H); 5,15 (dd, J = 10,5 und 1,5 Hz : 1H); 5,75 (mt : 1H).
    • IC: m/z 386 (M + H)+ (Basispeak), m/z 403 (M + NH4)+
    • HPLC-Bedingungen: präparative Säule, Kromasil C8, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 10 min: Acetonitril-destilliertes Wasser (60/40)
    • Retentionszeit: 7,98 min
  • Beispiel 2
  • Synthese von 4 Stereoisomeren der (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    • (3R,4R)-4-[-(3R)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    • (3R,4R)-4-[-(3S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    • (3S,4S)-4-[-(3R)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
    • (3S,4S)-4-[-(3S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure
  • Die vier Stereoisomeren sind nachfolgend als A, B, C und D bezeichnet. Ihre absolute Stereochemie ist nicht bekannt.
  • Stereoisomer A
  • Zu 480 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Esterisomer A), gelöst in 10 cm3 Dioxan, fügt man 2,7 cm3 einer wässerigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird anschließend während 5 Stunden 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Man lässt dann auf die Temperatur von 19°C während 12 Stunden zurückkommen. Man dampft unter reduziertem Druck (20 kPa; 45°C) ab. Man nimmt den Rest in 25 cm3 destilliertem Wasser auf, dann extrahiert man mit 25 cm3 Diethylether. Die wässerige Phase wird mit 2,6 cm3 einer wässerigen 1 N Salzsäure-Lösung (pH = 6) angesäuert, dann extrahiert man diese Phase dreimal mit 70 cm3 Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (20 kPa; 45°C). Nach dem Trocknen unter Vakuum (50 kPa) während 4 Stunden erhält man 360 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6- methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure in Form eines blassgelben Feststoffs (Isomer A).
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,34 (mt : 1H); von 1,45 bis 1,90 (mt : 5H); von 2,00 bis 2,15 (mt : 1H); von 2,15 bis 2,35 (mt : 1H); 2,40 (d sehr breit, J = 10,5 Hz : 1H); von 2,45 bis 2,60 (mt : 1H); 2,58 (t, J = 7,5 Hz : 2H); von 2,60 bis 2,95 (mf : 2H); 2,96 (mt : 2H); 3,89 (s : 3H); 5,47 (mt : 1H); 6,09 (mf : 1H); 7,07 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,21 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,64 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,20 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H).
    αD 20 = 28,2° +/– 0,9 in Methanol mit 0,5%
  • Stereoisomer B
  • Zu 478 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Esterisomer B), gelöst in 10 cm3 Dioxan, fügt man 2,7 cm3 einer wässerigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird anschließend während 5 Stunden 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Man lässt dann auf die Temperatur von 19°C während 12 Stunden zurückkommen. Man dampft unter reduziertem Druck (20 kPa; 45°C) ab. Man nimmt den Rest in 25 cm3 destilliertem Wasser auf, dann extrahiert man mit 25 cm3 Diethylether. Die wässerige Phase wird mit 2,6 cm3 einer wässerigen 1 N Salzsäure-Lösung (pH = 6) angesäuert, dann extrahiert man diese Phase dreimal mit 70 cm3 Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (20 kPa; 45°C). Nach dem Trocknen unter Vakuum (50 kPa), nimmt man den Rest mit 25 cm3 Aceton wieder auf, konzentriert erneut unter reduziertem Druck (20 kPa; 45°C). Man trocknet unter reduziertem Druck (50 kPa; 20°C) während 4 Stunden, und man erhält 350 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure in Form eines blassgelben Feststoffs (Isomer B).
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,32 (mt : 1H); von 1,45 bis 1,90 (mt : 5H); von 2,00 bis 2,15 (mt : 1H); von 2,15 bis 2,35 (mt : 1H); 2,37 (d sehr breit, J = 10,5 Hz : 1H); von 2,45 bis 2,60 (mt : 1H); 2,59 (t, J = 7,5 Hz : 2H); von 2,65 bis 3,00 (mt : 2H); 2,96 (mt : 2H); 3,90 (s : 3H); 5,46 (mt : 1H); 6,05 (mf : 1H); 7,07 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,21 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,64 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,20 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H); von 12,80 bis 13,40 (mf verbreitert : 1H).
    αD 20 = –25,2° +/– 1,5 in Methanol mit 0,5%
  • Stereoisomer C
  • Zu 300 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Esterisomer C), gelöst in 10 cm3 Dioxan, fügt man 1,7 cm3 einer 1 N wässerigen Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird anschließend während 5 Stunden 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Man lässt dann auf die Temperatur von 19°C während 12 Stunden zurückkommen, erhitzt dann erneut während 2 Stunden auf 70°C. Man dampft unter reduziertem Druck (20 kPa; 45°C) ab. Man nimmt den Rest in 25 cm3 destilliertem Wasser auf, dann extrahiert man mit 25 cm3 Diethylether. Die wässerige Phase wird mit 1,6 cm3 einer wässerigen 1 N Salzsäure-Lösung (pH = 6) angesäuert, dann extrahiert man diese Phase dreimal mit 70 cm3 Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (20 kPa; 45°C). Nach dem Trocknen unter Vakuum (50 kPa), nimmt man den Rest mit 20 cm3 Aceton wieder auf, konzentriert erneut unter reduziertem Druck (20 kPa; 45°C). Man trocknet unter reduziertem Druck (50 kPa; 20°C) während 12 Stunden, und man erhält 250 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure in Form eines blassgelben Feststoffs (Isomer C).
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,30 (mt : 1H); von 1,45 bis 1,85 (mt : 5H); 2,19 (mt : 2H); 2,37 (d sehr breit, J = 11 Hz : 1H); von 2,45 bis 2,80 (mt : 2H); 2,58 (t, J = 7,5 Hz : 2H); von 2,80 bis 3,10 (mf : 1H); 2,96 (mt : 2H); 3,91 (s : 3H); 5,45 (mt : 1H); 6,11 (mf verbreitert : 1H); 7,07 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,22 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,65 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,24 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H).
    αD 20 = 88,1 ° +/– 1,5 in Methanol mit 0,5%
  • Stereoisomer D
  • Zu 325 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Esterisomer D), gelöst in 10 cm3 Dioxan, fügt man 1,8 cm3 einer wässerigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung zu. Das Reaktionsmilieu wird anschließend während 5 Stunden 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Man lässt dann auf die Temperatur von 19°C während 12 Stunden zurückkommen, dann erhitzt man erneut während 2 Stunden auf 70°C. Man dampft anschließend unter reduziertem Druck (20 kPa; 45°C) ab. Man nimmt den Rest in 25 cm3 destilliertem Wasser auf, dann extrahiert man mit 25 cm3 Diethylether. Die wässerige Phase wird mit 1,6 cm3 einer 1 N wässerigen Salzsäure-Lösung (pH = 6) angesäuert, dann extrahiert man diese Phase dreimal mit 70 cm3 Ethylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (20 kPa; 45°C). Nach dem Trocknen unter Vakuum (50 kPa), nimmt man den Rest mit 20 cm3 Aceton wieder auf, konzentriert dann erneut unter reduziertem Druck (20 kPa; 45°C). Man trocknet unter reduziertem Druck (50 kPa; 20°C) während 12 Stunden, und man erhält 260 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure in Form eines blassgelben Feststoffs (Isomer D).
    NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm) : 1,30 (mt : 1H); von 1,40 bis 1,85 (mt : 5H); 2,19 (mt : 2H); 2,37 (d sehr breit, J = 10,5 Hz : 1H); 2,58 (t, J = 7,5 Hz : 2H); von 2,60 bis 2,75 (mt : 1H); von 2,80 bis 3,05 (mt : 1H); 2,96 (mt : 2H); 3,90 (s : 3H); 5,45 (mt : 1H); 6,09 (mt : 1H); 7,07 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,22 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,64 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,23 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H).
    αD 20 = –88,1° +/– 1,5 in Methanol mit 0,5%
  • Synthese von 4 Stereoisomeren der (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
    • (3R,4R)-4-[(3R)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
    • (3R,4R)-4-[(3S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
    • (3S,4S)-4-[(3R)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
    • (3S,4S)-4-[(3S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat
  • Die vier Stereoisomeren sind nachfolgend als A, B, C und D bezeichnet. Ihre absolute Stereochemie ist nicht bekannt.
  • Zu 2,5 g (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-H-piperidin-3-methylcarboxylat-hydrochlorid, gelöst in 110 cm3 Acetonitril, fügt man 1,5 cm3 Triethylamin, 2,15 g Kaliumcarbonat und 0,85 g Kaliumiodid zu. Ständig bei 20°C fügt man 1,15 g 2-(Bromethylsulfanyl)thiophen zu. Das Reaktionsmilieu wird dann auf 60°C während 16 Stunden gebracht. Man lässt dann das Milieu auf 20°C zurückkommen, dann dampft man unter reduziertem Druck (45°C; 5 kPa) ab. Der Rest wird mit 200 cm3 Ethylacetat und 100 cm3 destilliertem Wasser wieder aufgenommen. Die organische Phase wird erneut zweimal mit 100 cm3 einer wässerigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, während 1 Stunde über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (45°C; 5 kPa). Der Rest wird durch Chromatographie über eine Silikagelsäule (Korngröße 0,065 bis 0,2 μ; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 35 cm), unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa eluiert mit einer Mischung von Cyclohexan-Ethylacetat (60/40 Volumen), gereinigt und in Fraktionen von 50 cm' gesammelt. Die Fraktionen 6 bis 9 werden vereinigt, dann unter reduziertem Druck konzentriert (45°C; 5 kPa). Man erhält 1,95 g (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methyl-carboxylat (Mischungen der Isomeren A, B, C, D) in Form eines farblosen Öls.
  • Das 2-(Bromethylsulfanyl)thiophen konnte gemäß des Patents WO 2001/25227 hergestellt werden.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm). Man beobachtet eine Mischung von 2 Diastereoisomeren in den Mengen 60/40.
    * von 1,10 bis 1,85 (mt : 7H); von 1,85 bis 2,85 (mt : 7H); 2,89 (t breit, J = 7,5 Hz : 2H); 3,42 und 3,56 (2s : 3H insgesamt); 3,89 und 3,90 (2 s : 3H insgesamt); 5,45 (mt : 1H); 6,01 (s breit : 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 und 1,5 Hz : 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,61 (dd, J = 5,5 und 1,5 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,19 (mt : 1H); 8,65 und 8,66 (2 s : 1H insgesamt).
    IE: m/z 534 (M+), m/z 504 (Basispeak)
  • Ausgehend von der so erhaltenen Mischung von Stereoisomeren A, B, C, D, erfolgte die Trennung jedes Stereoisomers durch HPLC.
  • Die Abtrennung der zwei Paare an Stereoisomeren (A + B) und (C + D) wird über eine stationäre Phase Symmetry C18, ausgehend von 1,95 g der Mischung A, B, C, D, die zuvor beschrieben wird, (Korngröße 7 μmm; Durchmesser 60 mm, Masse der stationären Phase 700 g) unter einem Druck von 500 kPa, wobei die mobile Phase aus einer Mischung von Methanol-wässeriger Pufferlösung (pH = 4,9)-Acetonitril (10/55/35 Volumen) zusammengesetzt ist, mit einem Durchsatz von 120 cm3 pro Minute durchgeführt, und die Wellenlänge des UV-Detektors wird auf 280 nm eingestellt. Die im ersten Paar der festgestellten Enantiomere (A, B) enthaltenen Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C abgedampft. Der erhaltene Rest wird in Wasser wieder aufgenommen, dann zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Man erhält 640 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Mischung A + B).
  • Die das zweite Paar der Enantiomeren enthaltenden Fraktionen, bezeichnet als (C + D), werden vereinigt und unter reduziertemn Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C abgedampft. Der erhaltene Rest wird in Wasser wieder aufgenommen, dann zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter reduziertem Druck abgedampft (2 kPa; 45°C). Man erhält 620 mg 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-methylcarboxylat (Mischung C + D).
  • Anschließend werden die Produkte des Enantiomerenpaars (A, B) über eine Chiralcel OJ-Säule (Korngröße 20 μmm; Durchmesser 35 mm; Masse der stationären Phase 700 g) unter einem Druck von 1510 kPa, wobei die mobile Phase aus einer Mischung von Heptan-Ethanol-Triethylamin (90/10/0,1 Volumen) zusammengesetzt ist, mit einem Durchsatz von 120 cm3 pro Minute getrennt, und die Wellenlänge des UV-Detektors wird auf 254 nm eingestellt. Die jedes Produkt enthaltenden Fraktionen werden isoliert, dann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C konzentriert; man erhält 0,48 g Stereoisomer A und 0,478 g Stereoisomer B.
  • In gleicher Weise werden die Produkte des Enantiomerenpaars (C, D) über eine Chiralcel OD-Säule (Korngröße 20 μmm; Durchmesser 80 mm; Masse der stationären Phase 1250 g) unter einem Druck von 1510 kPa, wobei die mobile Phase aus einer Mischung von Heptan-Isopropanol-Methanol-Triethylamin (93/4/3/0,1 Volumen) zusammengesetzt ist, mit einem Durchsatz von 150 cm3 pro Minute getrennt, und die Wellenlänge des UV-Detektors wird auf 265 nm eingestellt. Die jedes Produkt enthaltenden Fraktionen werden isoliert, dann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur nahe 40°C konzentriert; man erhält 0,30 g Stereoisomer C in Form eines weißlichen Feststoffs und 0,325 g Stereoisomer D in Form eines weißlichen Feststoffs.
  • Stereoisomer A
    • NMR-Spektrum: 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,30 (mt : 1H); 1,53 (mt : 1H); von 1,65 bis 1,85 (mt : 4H); 2,10 (mt : 1H); 2,22 (mt : 1H); 2,39 (dd, J = 12 und 4 Hz : 1H); von 2,45 bis 2,60 (mt : 3H); 2,64 (mt : 1H); 2,73 (dd, J = 12 und 6,5 Hz : 1H); 2,91 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,45 (s : 3H); 3,92 (s : 3H); 5,49 (mt : 1H); 5,79 (mf : 1H); 7,04 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,16 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,56 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,21 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,63 (s : 1H).
    • αD 20 = –28,8° +/– 0,7 in Dichlormethan mit 0,5%
    • HPLC-Bedingungen: Chiralcel OJ-Säule, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 35 min: Ethanol-Heptan-Triethylamin (10/90/0,1 Volumen)
    • Retentionszeit: 18,54 min
  • Stereoisomer B
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,05 bis 1,35 (mt : 1H); 1,51 (mt : 1H); 1,72 (mt : 4H); von 2,00 bis 2,25 (mt : 2H); 2,32 (d breit, J = 11 Hz : 1H); von 2,40 bis 2,55 (mt : 3H); 2,64 (mt : 1H); 2,73 (mt : 1H); 2,89 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,41 (s : 3H); 3,88 (s : 3H); 5,45 (mt : 1H); 6,03 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,62 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,19 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H).
    • αD 20 = –31,7° +/– 0,8 in Dichlormethan mit 0,5%
    • HPLC-Bedingungen: Chiralcel OJ-Säule, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 35 min: Ethanol-Heptan-Triethylamin (10/90/0,1 Volumen)
    • Retentionszeit: 24,31 min
  • Stereoisomer C
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,43 (mt : 2H); von 1,55 bis 1,85 (mt : 4H); 1,96 (mt : 1H); 2,13 (mt : 1H); 2,32 (d sehr breit, J = 11 Hz : 1H); von 2,35 bis 2,60 (mt : 3H); 2,67 (mt : 1H); 2,76 (mt : 1H); 2,88 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,56 (s : 3H); 3,89 (s : 3H); 5,45 (mt : 1H); 6,02 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,61 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,19 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,66 (s : 1H).
    • αD 20 = –27,8° +/– 0,8 in DMSO mit 0,5%
    • HPLC-Bedingungen: Chiralcel OD-Säule, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 35 min: Heptan-Isopropanol-Ethanol-Triethylamin (93/4/3/0,1 Volumen)
    • Retentionszeit: 16,19 min
  • Stereoisomer D
    • NMR-Spektrum: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm) : 1,44 (mt : 2H); von 1,55 bis 1,85 (mt : 4H); 1,97 (mt : 1H); 2,14 (mt : 1H); 2,32 (d sehr breit, J = 11 Hz : 1H); von 2,35 bis 2,60 (mt : 3H); 2,67 (mt : 1H); 2,76 (mt : 1H); 2,88 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,56 (s : 3H); 3,89 (s : 3H); 5,44 (mt : 1H); 6,03 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,06 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz : 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 und 1 Hz : 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz : 1H); 7,62 (dd, J = 5,5 und 1 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,20 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,66 (s : 1H).
    • αD 20 = –30,0° +/– 0,8 in DMSO mit 0,5%
    • HPLC-Bedingungen: Chiralcel OD-Säule, Durchsatz 1 cm3/min,
    • Eluierungsbedingungen von 0 bis 35 min: Heptan-Isopropanol-Ethanol-Triethylamin (93/4/3/0,1 Volumen)
    • Retentionszeit: 19,41 min

Claims (22)

  1. Chinolylpropylpiperidin-Derivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel entspricht
    Figure 00520001
    worin: R1a ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder einen Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxyamino-, Alkyloxyamino- oder Alkylalkyloxyamino-Rest darstellt und R1b ein Wasserstoffatom darstellt, oder R1a und R1b eine Oxogruppe bilden, R2 einen Carboxy-, Carboxymethyl- oder Hydroxymethyl-Rest darstellt, R3 einen Alkyl-Rest (1 bis 6 Kohlenstoffatome) darstellt, substituiert mit einem Phenylthio-Rest, der ein bis vier Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus bzw. umfassend Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy bzw. Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, aus einem Cycloalkylthio-Rest, dessen cyclischer Teil 3 bis 7 Kettenglieder aufweist, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, oder aus einem Heteroarylthio-Rest mit 5 bis 6 Kettengliedern, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus bzw. umfassend Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy bzw. Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, oder R3 stellt einen Propargyl-Rest dar, substituiert mit einem Phenyl-Rest, der ein bis vier Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus bzw. umfassend Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy bzw. Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, oder substituiert mit einem Cycloalkyl-Rest, der 3 bis 7 Kettenglieder aufweist, der einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, oder substituiert mit einem Heteroaryl-Rest mit 5 bis 6 Kettengliedern, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, be stehend aus bzw. umfassend Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, und R4 einen Alkyl-Rest darstellt, bestehend aus bzw. umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, Alkenyl-CH2- oder Alkinyl-CH2-, deren Alkenyl- oder Alkinyl-Rest 2 bis 6 Kohlenstoffe aufweist, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, deren Cycloalkyl-Teil 3 bis 8 Kohlenstoffe aufweist, in den verschiedenen isomeren, enantiomeren und diastereoisomeren Formen, abgetrennt oder als Mischungen, sowie deren Salze.
  2. Derivat der Formel (I), wie definiert nach Anspruch 1, worin R1a einen Hydroxy-Rest darstellt, und R2a ein Wasserstoffatom darstellt.
  3. Derivat der Formel (I), wie definiert nach Anspruch 1, worin R1a und R2a eine Oxogruppe bilden.
  4. Derivat der Formel (I), wie definiert nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin R4 einen Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
  5. Derivat der Formel (I), wie definiert nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 einen Carboxy-Rest darstellt.
  6. Derivat der Formel (I), wie definiert nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 einen Alkyl-Rest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, darstellt, substituiert mit einem Phenylthio-, Cycloalkylthio- oder Heteroarylthio-Rest, gegebenenfalls substituiert, wie definiert in Anspruch 1.
  7. Derivat der Formel (I), wie definiert nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 einen Ethyl-Rest darstellt, substituiert mit einem Thienylthio-Rest, einem halogenierten Phenylthio-Rest, einem Cyclohexylthio-Rest oder einem Cyclopentylthio-Rest.
  8. Irgendeines der Derivate der allgemeinen Formel (I), wie definiert nach Anspruch 1, mit den nachfolgenden Namen: 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)ethyl]piperidin-3-carbonsäure; 4-[3-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure; in seinen verschiedenen isomeren Formen, abgetrennt oder in Mischungen, genauso wie deren Salze.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Chinolylpropylpiperidin-Derivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Anspruch 1 definierte Kette von R3 über das Chinolinpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel
    Figure 00540001
    kondensiert wird, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei R'1a ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy-Rest darstellt, und R1b ein Wasserstoffatom darstellt, R'1a und R1b eine Oxogruppe bilden, und R'2 einen geschützten Carboxy- oder Carboxymethyl-Rest darstellt, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00540002
    zu erhalten, worin R'1a, R1b, R'2, R3 und R4 wie oben definiert sind, dann gegebenenfalls Behandeln des Derivats, in dem R'1a einen Hydroxy-Rest darstellt, und R1b ein Wasserstoffatom ist, mit einem Halogenierungsmittel, oder aber gegebenenfalls Umwandeln des Hydroxy-Restes, dargestellt durch R'1a, durch Oxidation in einen Oxo- bzw. Sauerstoff-Rest, dann gegebenenfalls Umwandeln dieses in einen Hydroxyimino- oder Alkyloxyimino-Rest gemäß den bekannten Verfahren, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00550001
    zu erhalten, worin R'2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind, und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-Rest darstellt, und Reduzieren des Derivats der allgemeinen Formel (IV), worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, zu einem Amin, sowie gegebenenfalls Umwandeln in ein monoalkyliertes oder dialkyliertes Amin, oder gegebenenfalls Reduzieren des Derivats der allgemeinen Formel (IV), worin R5 ein Wasserstoffatom darstellt, in ein Hydroxylamin, oder des Derivats der allgemeinen Formel (IV), worin R5 einen Alkyl-Rest darstellt, in ein Alkyloxyamin, dann gegebenenfalls Umwandeln des erhaltenen Derivats, worin R1a ein Alkyloxyamin darstellt, durch Alkylierung, um das Derivat zu erhalten, worin R1a Alkylalkoxyamin darstellt, dann Umwandeln von R'2 in einen Carobxy- oder Carboxymethyl-Rest, und/oder gegebenenfalls Reduzieren des so erhaltenen Carboxy-Rests oder des geschützten Carboxy-Rests, den R'2 darstellen kann, in einen Hydroxymethyl-Rest, und gegebenenfalls Umwandeln dieses in einen Carboxymethyl-Rest nach den gängigen Verfahren, dann gegebenenfalls Abtrennen der Isomeren, gegebenenfalls Eliminieren des Schutzrestes der Säure und/oder gegebenenfalls Umwandeln des erhaltenen Produkts in ein Salz.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'1a ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt wird durch Oxidation in basischem Milieu aus einem entsprechenden Derivat, worin R'1a und R1b Wasserstoffatome darstellen, die Amin-Funktion des Piperidins vorübergehend geschützt wird, und R'2 so wie zuvor definiert ist, oder einen Carboxy- oder Carboxymethyl-Rest darstellt, und gegebenenfalls Entschützen des Carboxy- oder Carboxymethyl-Rests.
  11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'1a und R1b eine Oxogruppe darstellen, hergestellt wird durch Oxidation gemäß den bekannten Verfahren aus einem Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'1a einen Hydroxy-Rest darstellt, erhalten wie in Anspruch 10 beschrieben.
  12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'2 einen geschützten Carboxymethyl-Rest darstellt, und R'1a und R1b Wasserstoffatome darstellen, hergestellt wird durch ein Verfahren, nach dem durch Witting-Reaktion ein geeignetes Phosphorylid an ein Piperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00560001
    kondensiert wird, worin Rz einen Schutzrest für das Amin darstellt, um ein Derivat der Formel
    Figure 00560002
    zu erhalten, worin Rz wie oben definiert ist und R''2 einen geschützten Carboxy-Rest darstellt, das zu einem Chinolin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00560003
    kondensiert wird, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, und Hal ein Iod- oder Bromatom darstellt, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00560004
    zu erhalten, worin R''2 und Rz wie zuvor definiert sind, das einer selektiven Hydrierung und gegebenenfalls einer Entschützungsreaktion am Amin unterzogen wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) einer Reduktion des geschützten Carboxymethyl-Rests zu einem Hydroxyethyl-Rest unterzogen wird, Umwandeln dieses in ein p-Toluolsulfonyloxyethyl-Derivat, dann Umwandeln dieses Derivats in ein Vinyl-Derivat durch Eliminationsreaktion, gefolgt von der Oxidation des erhaltenen Derivats, und dann Einführung einer Schutzgruppe für den so erhaltenen Carboxyl-Rest.
  14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennezeichnet, dass das Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R'1a und R1b Wasserstoffatome darstellen, hergestellt wird durch Allylierung des Ketoesters der allgemeinen Formel (XIV)
    Figure 00570001
    worin R'2 wie in Anspruch 8 definiert ist, und Rz wie in Anspruch 12 definiert ist, um ein Derivat der allgemeinen Formel (XIII):
    Figure 00570002
    zu erhalten, worin R'2 und Rz wie zuvor definiert sind, wobei durch Einwirken eines Alkyloxalyl-Halogenids ein Derivat der allgemeinen Formel (XII):
    Figure 00570003
    erhalten wird, worin R'' einen Alkyl-Rest darstellt, und R'2 und Rz wie zuvor definiert sind, das einer radikalischen Desoxidierungsreaktion unterzogen wird, um ein Derivat der allgemeinen Formel (X):
    Figure 00570004
    zu erhalten, worin R'2 und Rz wie zuvor definiert sind, das mit einem Chinolin-Derivat der allgemeinen Formel (VII), definiert wie in Anspruch 10, kondensiert wird, um ein Derivat der allgemeinen Formel (XI):
    Figure 00570005
    zu erhalten, dann Eliminieren des Rz-Schutzrests des Amins.
  15. Chinolylpropylpiperidin-Derivate, wie definiert nach Anspruch 1, als Arzneimittel, ebenso wie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  16. Chinolylpropylpiperidin-Derivate, wie definiert nach irgendeinem der Ansprüche 2 bis 8, als Arzneimittel, ebenso wie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 15 und 16 als Wirkstoff.
  18. Chinolylpropylpiperidin-Derivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel entspricht:
    Figure 00580001
    worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, R'1a ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy-Rest darstellt, und R1b ein Wasserstoffatom darstellt, R'1a und R1b eine Oxogruppe bilden, und R'2 wie in Anspruch 9 definiert ist.
  19. Chinolylpropylpiperidin-Derivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel entspricht:
    Figure 00580002
    worin R1a, R1b, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R'2 wie in Anspruch 9 definiert ist.
  20. Chinolylpropylpiperidin-Derivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel entspricht:
    Figure 00580003
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R'2 und R5 wie in Anspruch 9 definiert sind.
  21. Chinolylpropylpiperidin-Derivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel entspricht:
    Figure 00590001
    worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, und R''2 und Rz wie in Anspruch 12 definiert sind.
  22. Chinolylpropylpiperidin-Derivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel entspricht:
    Figure 00590002
    worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, R'2 wie in Anspruch 9 definiert ist und Rz wie in Anspruch 12 definiert ist.
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