DE69838716T2

DE69838716T2 - Substituiertes Cyclobutylamin-Derivat

Info

Publication number: DE69838716T2
Application number: DE69838716T
Authority: DE
Inventors: Makoto Edogawa-ku TAKEMURA; Hisahi Edogawa-ku TAKAHASHI; Kazuyuki Edogawa-ku SUGITA; Rie Edogawa-ku MIYAUCHI
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-28
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2018-05-29
Also published as: BR9809702A; JP4357598B2; EP0990654A1; CN1191245C; AU7453998A; MY119816A; NO995839L; RU2205829C2; KR20010013204A; IL133123A; KR100551462B1; CA2292580A1; AU732175B2; ES2297885T3; NO995839D0; IL133123A0; ATE378327T1; ID23696A; DE69838716D1; EP0990654A4

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine antibakterielle Verbindung, die brauchbar ist als Medikament, als Wirkstoff in der Tiermedizin, als Wirkstoff im Fischereiwesen oder als antibakterielles Konservierungsmittel, und ein antibakterielles Mittel und eine antibakterielle Zubereitung, welche die Verbindung enthalten.
STAND DER TECHNIK
Seit der Entdeckung von Norfloxacin wurden die antibakterielle Aktivität und die Pharmakokinetik nach der Verabreichung von antibakteriellen Mitteln auf Chinolon-Basis verbessert, und viele Verbindungen werden nun im klinischen Bereich als chemotherapeutische Mittel verwendet, die bei fast allen systemischen Infektionskrankheiten wirksam sind.
In den vergangenen Jahren entstanden im klinischen Bereich zunehmend Bakterien, die eine geringe Sensitivität gegenüber synthetischen antibakteriellen Mittel auf Chinolon-Basis aufweisen. Beispielsweise gibt es bei Streptococcus aureus (MRSA), der nicht sensitiv ist gegenüber β-Lactam-Antibiotika, zunehmend Fälle, bei denen ein Bakterium, das ursprünglich gegenüber Wirkstoffen resistent war, die von antibakteriellen Mitteln auf Chinolon-Basis verschieden waren, auch eine geringe Sensitivität gegenüber antibakteriellen Mitteln auf Chinolon-Basis erwirbt. Als Folge davon wurde im klinischen Bereich der Ruf nach der Entwicklung eines Wirkstoffs mit weiterer hoher Wirksamkeit laut. Andererseits wurde gezeigt, dass synthetische antibakterielle Mittel auf der Basis von Chinolonen Nebenwirkungen hervorrufen, wobei schwere Krämpfe ausgelöst werden, wenn gleichzeitig ein anti-inflammatorischer Wirkstoff auf Nicht-Steroid-Basis verwendet wird, ebenso wie weitere Nebenwirkungen wie beispielsweise Phototoxizität und dergleichen, so dass ebenfalls ein Ruf laut wurde nach der Entwicklung eines synthetischen antibakteriellen Mittels auf Chinolon-Basis, das eine höhere Sicherheit aufweist.
Die EP 911 328 A beschreibt substituierte Aminocycloalkylpyrrolidin-Derivate, bei denen die Cycloalkylgruppe unsubstituiert ist. Die Derivate weisen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten und hohe Sicherheit auf. In Chem. Pharm. Bull. 42(7), 1442–1452 (1994) sind ähnliche Verbindungen offenbart.
Die EP 807 630 offenbart N₁-(Halogencyclopropyl)-substituierte Pyridoncarbonsäure-Derivate mit einer aminosubstituierten, kondensierten bicyclischen heterocyclischen Gruppe an der Position 7. Die Verbindungen weisen antibakterielle Aktivität auf.
Die EP 207 420 beschreibt Pyridoncarbonsäure-Derivate mit antibakterieller Aktivität. Die Verbindungen sind in der Position 7 mit einer Pyrrolidin-Gruppe substituiert, die an der Position 3 einen Aminoalkyl-Substituenten trägt.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Angesicht der oben gemachten Ausführungen wurden von den Erfindern der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, eine hervorragende Verbindung bereitzustellen, welche die zuvor erwähnten Anforderungen erfüllen kann. Als Ergebnis dieser Bemühungen wurden herausgefunden, dass ein substituiertes Cyclobutylamin-Derivat, das durch die unten beschriebene Formel (I) dargestellt wird, ein Salz davon oder ein Hydrat davon eine hervorragende antibakterielle Wirkung hinsichtlich eines breiten Spektrums Gram-negativer und Gram-positiver Bakterien besitzt, besonders starke antibakterielle Aktivität gegenüber Chinolon-resistenten Bakterien einschließlich MRSA zeigen kann, und eine hervorragende Pharmakokinetik und Sicherheit aufweist, was zur vorliegenden Erfindung führte.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der nachfolgenden Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon:
{wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen (ausgenommen der Fall, wobei sowohl R¹ als auch R² Wasserstoffatome sind),
wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann,
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann,
n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht,
Q eine Teilstruktur der folgenden Formel darstellt:
[wobei R⁵ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei R⁶ und das oben erwähnte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann,
R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen kann,
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht,
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Teilstruktur der folgenden Formel (II) steht:
(wobei X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen kann und
X² und das obengenannte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann),
A² und A³ jeweils für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom stehen, wobei A² und A³ zusammen mit Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Teilstruktur
oder eine Teilstruktur
bilden, und
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4- ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe besteht, steht]}.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin:
die vorstehend erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei eine aus dem Ausschluss von Q aus der Formel (I) sich ergebende Teilstruktur eine stereochemisch reine Verbindung ist;
die vorstehend erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei Q in der Formel (I) eine Verbindung mit einer Struktur der folgenden Formel dargestellt:
oder
{wobei R⁵ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei R⁶ und das oben erwähnte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann,
R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen kann,
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht,
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Teilstruktur der folgenden Formel (II) steht:
(wobei X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen kann und
X² und das obengenannte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann), und
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe besteht, steht};
die vorstehend erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei Q in der Formel I eine Verbindung mit einer Struktur der folgenden Formel ist:
{wobei R⁵ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei R⁶ und das oben erwähnte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann,
R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen kann,
X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht,
A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Teilstruktur der folgenden Formel II steht:
(wobei X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweisen kann und
X² und das obengenannte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann), und
Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe besteht, steht};
die oben erwähnte Verbindung ihre Salze oder Hydrate davon, wobei Q in der Formel (I) eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe
ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei Q in der Formel I eine 5-Amino-3-carboxy-o-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe
ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei Q in der Formel (I) eine 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe
ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei Q in der Formel (I) eine 5-Amino-3-carboxy-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe
ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei R⁵ eine Halogencyclopropylgruppe ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe ein stereochemisch reiner Substituent ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei das Halogenatom der Halogencyclopropylgruppe ein Fluoratom ist;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
5-Amino-7-[3-(3-amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(3-Amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
5-Amino-7-[3-(3-amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(3-amino-1,1-difluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
5-Amino-7-[3-(3-amino-1,1-difluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder ihre Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff; und
ein antibakterielles Mittel, das die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff enthält.
Weitere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden im Zuge der Beschreibung offenbart.
AUSFÜHRUNGSFORMEN ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Jede der Substituentengruppen der durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindung wird nachfolgend beschrieben.
Die Substituenten R¹ und R² sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (mit der Ausnahme eines Falles, in dem sowohl R¹ als auch R² Wasserstoffatome sind), wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann.
Als Halogenatom sind das Fluor- und das Chloratom bevorzugt, und das Fluoratom ist besonders bevorzugt.
Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe.
Die Alkoxygruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür umfassen eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe.
Die Alkylthiogruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür umfassen eine Methylthiogruppe und eine Ethylthiogruppe.
Wenn eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder in geradkettiger oder verzweigter Form vorliegen, und die substituierende Position der Hydroxygruppe kann sich vorzugsweise am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe befinden. Bevorzugte Beispiele der Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, umfassen eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe und eine 3-Hydroxypropylgruppe.
Wenn eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein Halogenatom als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder in geradkettiger oder verzweigter Form vorliegen, und das Halogenatom ist vorzugsweise eine Fluoratom. Hinsichtlich der Zahl der Fluoratome kann von einer Mono-Substitution bis zu einer Perfluor-Substitution jede Zahl vorliegen. Beispiele dafür umfassen Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und ähnliche Gruppen.
Wenn eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Alkoxygruppe als Substituenten aufweist, kann jeder der Alkylreste entweder in geradkettiger oder verzweigter Form vorliegen, und eine Alkoxymethyl- oder eine Alkoxyethylgruppe sind bevorzugt. Noch mehr bevorzugte Beispiele umfassen eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe und eine 2-Methoxyethylgruppe.
Ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass ein oder zwei Fluoratome am Cyclobutylring der Formel (I) vorliegen.
Besonders bevorzugte Beispiele der Kombination von R¹ und R² umfassen den Fall, bei dem einer der Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom und der andere ein Fluoratom ist, und einen Fall, bei dem sowohl R¹ als auch R² Fluoratome sind. Wenn die Substituentengruppen R¹ und R² voneinander verschieden sind, so werden in diesem Zusammenhang die Kohlenstoffatome, mit denen R¹ und R² verbunden sind, zu asymmetrischen Kohlenstoffatomen, die Isomere bilden, und alle dieser Isomere sind von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die Substituentengruppen R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann.
Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe.
Wenn eine Alkylgruppe eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder als geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen, und die Hydroxygruppe kann vorzugsweise am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe positioniert sein. Als Alkylgruppe mit einer Hydroxygruppe ist eine Gruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und besonders bevorzugt sind eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe und eine 3-Hydroxypropylgruppe und dergleichen.
Wenn eine Alkylgruppe ein Halogenatom als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und das Halogenatom ist vorzugsweise eine Fluoratom. Hinsichtlich der Zahl der Fluoratome kann von einer Mono-Substitution bis zu einer Perfluor-Substitution jede Zahl vorliegen. Beispiele dafür umfassen Monofluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und ähnliche Gruppen.
Wenn eine Alkylgruppe eine Alkylthiogruppe als einen Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder in geradkettiger oder in verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen, und die Alkylthiogruppe kann ebenfalls entweder in geradkettiger oder in verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen. Als Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe sind eine Alkylthiomethylgruppe, eine Alkylthioethylgruppe oder eine Alkylthiopropylgruppe bevorzugt, und die Alkylthiogruppe kann vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Besonders bevorzugte Beispiele dafür umfassen eine Methylthiomethylgruppe, eine Ethylthiomethylgruppe und eine Methylthioethylgruppe.
Wenn eine Alkylgruppe eine Alkoxygruppe als einen Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder in geradkettiger oder in verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen, und die Alkoxygruppe kann ebenfalls entweder in geradkettiger oder in verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegen. Als Alkylgruppe mit einer Alkoxygruppe sind eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkoxyethylgruppe und eine Alkoxypropylgruppe bevorzugt, und die Alkoxygruppe kann vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Ganz besonders bevorzugte Beispiele dafür umfassen eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe und eine Methoxyethylgruppe.
Das Symbol n steht für eine ganze Zahl von 1 bis 2.
Q ist eine Teilstruktur, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
In der obigen Formel stehen A² und A³ jeweils für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom, wobei A² und A³ zusammen mit Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Teilstruktur
oder eine Teilstruktur
bilden.
Eine kondensierte heterozyklische Teilstruktur, die dargestellt wird durch die folgende Formel:
oder
ist als Struktur von Q bevorzugt.
Der Substituent R⁵ steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
In diesem Fall ist eine Ethylgruppe als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und eine Vinylgruppe oder eine 1-Isopropenylgruppe ist als Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Als Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine 2-Fluorethylgruppe bevorzugt.
Als zyklische Alkylgruppe ist eine Cyclopropylgruppe besonders bevorzugt, und ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, ist als deren Substituent bevorzugt.
Beispiele für die Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, umfassen eine Phenylgruppe oder eine ähnliche Gruppe, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und ähnlichen Halogenatomen, einer Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und bevorzugte veranschaulichende Beispiele dafür umfassen eine Phenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe, eine 3-Amino-4,6-difluorphenylgruppe und eine 4,6-Difluor-3-methylaminophenylgruppe.
Die Heteroarylgruppe ist ein Substituent, der abgeleitet ist von einer fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen aromatischen heterozyklischen Verbindung, die ein oder mehrere, unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält. Beispiele dafür umfassen eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidylgruppe und ähnliche Gruppen. Als Substituent an diesen Ringen sind eine Alkylgruppe, ein Halogenatom oder ähnliches bevorzugt.
Als Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist die Methoxygruppe bevorzugt. Als Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist die Methylaminogruppe bevorzugt.
Als Substituent R⁵ ist eine zyklische Alkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, bevorzugt, und eine Cyclopropylgruppe oder eine 2-Halogencyclopropylgruppe sind besonders bevorzugt.
Die als ein bevorzugtes Beispiel des Substituenten R⁵ angegebene Halogencyclopropylgruppe ist im Detail beschrieben.
Für das substituierende Halogenatom können das Fluoratom und das Chloratom als Beispiele angegeben werden, und das Fluoratom ist besonders bevorzugt.
Hinsichtlich der stereochemischen Umgebung an dieser Gruppe ist besonders bevorzugt, dass das Halogenatom und der Pyridoncarbonsäure-Rest in Bezug auf den Cyclopropanring in cis-Konfiguration vorliegen.
So genannte Antipodenisomere liegen ausschließlich aufgrund des cis-2-Halogencyclopropyl-Rests von R⁵ vor, und bei allen dieser Isomere wurde eine starke antibakterielle Aktivität und eine hohe Sicherheit festgestellt.
Der Substituent R⁶ ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R⁵ und R⁶ können zusammen eine zyklische Kohlenwasserstoffstruktur bilden, die einen Teil des Kern des Muttermoleküls einschließt (nämlich dadurch, dass A², mit dem R⁵ verbunden ist, und das Kohlenstoffatom, mit dem R⁶ verbunden ist, einbezogen sind). Der auf diese Weise gebildete Ring kann ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten, und der Ring kann auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen. Der hier zu bildendende Ring kann eine Größe aufweisen, die von einem viergliedrigen bis zu einem sechsgliedrigen Ring reicht, und der Ring kann gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt sein. Beispiele dafür sind unten gezeigt.
(In der oben stehenden Formel steht R⁵⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, und A¹, Y, X¹ und R⁷ haben die in der Formel (I) angegebene Bedeutung).
Der Substituent R⁷ steht für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen haben kann.
Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe. Die Alkenylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Vinylgruppe. Die Alkinylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Ethinylgruppe. Als das Halogen der Halogenmethylgruppe ist das Fluoratom besonders bevorzugt, und kann in einer Anzahl von 1 bis 3 vorliegen. Die Alkoxygruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und ist vorzugsweise eine Methoxygruppe.
Der Substituent R⁷ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, wobei eine Methylgruppe oder eine unsubstituierte Aminogruppe besonders bevorzugt sind.
Wenn der Substituent R¹ eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Thiolgruppe ist, können diese Gruppen durch üblicherweise verwendete Schutzgruppen geschützt sein.
Beispiele für solche Schutzgruppen umfassen tert-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- und ähnliche Alkoxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonyl-, para-Methoxybenzyloxycarbonyl-, para-Nitrobenzyloxycarbonyl- und ähnliche Aralkyloxycarbonylgruppen, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Pivaloyl-, Formyl-, Benzoyl- und ähnliche Acylgruppen, tert-Butyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Triphenylmethyl- und ähnliche Alkyl- Order Aralkylgruppen, Methoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und ähnliche Ether und Trimethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, tert-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, tert-Butyldiphenylsilyl- und ähnliche Silylgruppen. Verbindungen, deren Substituenten mit diesen Schutzgruppen geschützt sind, sind besonders geeignet als Herstellungszwischenprodukte.
Der Substituent X¹ ist ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom, und als Halogenatom ist das Fluoratom bevorzugt. Unter diesen Atomen sind Fluor oder Wasserstoff als Substituenten bevorzugt.
Wenn A1 eine Teilstruktur ist, die durch die folgende Formel (II)
dargestellt wird, so ist
X² ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die Alkylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und bevorzugte Beispiele dafür umfassen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe. Die Alkenylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Vinylgruppe. Die Alkinylgruppe kann entweder eine geradkettige oder eine verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ist vorzugsweise eine Ethinylgruppe. Das Fluoratom ist besonders bevorzugt als das Halogen der Halogenmethylgruppe, und kann in einer Anzahl von 1 bis 3 vorliegen. Die Alkoxygruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und ist vorzugsweise eine Methoxygruppe. Das Fluoratom ist besonders bevorzugt als das Halogen der Halogenmethoxygruppe und kann in einer Anzahl von 1 bis 3 vorliegen.
Unter diesen Substituenten sind ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bevorzugt, und ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe sind besonders bevorzugt.
Darüber hinaus können X² und das zuvor erwähnte R⁵ zusammen eine zyklische Kohlenwasserstoffstruktur bilden (die Größe des Rings kann von einem viergliedrigen Ring bis zu einem siebengliedrigen Ring reichen, und der Ring kann gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt sein), die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt (nämlich das Kohlenstoffatom, mit dem X² verknüpft ist, und A², mit dem R⁵ verknüpft ist), und der so gebildete Ring kann ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten, und der Ring kann auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen. Beispiele dafür sind unten gezeigt.
(In den oben stehenden Formeln ist G ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder C=O, und Y, X¹, R⁶ und R⁷ haben die in Formel (I) angegebene Bedeutung).)
Eine Struktur der folgenden Formel:
ist als Q bevorzugt.
Wenn Q die soeben beschriebene Teilstruktur ist und A¹ eine Teilstruktur der Formel (II) ist, so liegt ein Fall einer bevorzugten Kombination von R⁷ und X² vor, wenn R⁷ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und X² ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Eine besonders bevorzugte Kombination liegt vor, wenn R⁷ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methylgruppe ist, und X² ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Difluormethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Im Fall einer ganz besonders bevorzugten Kombination ist R⁷ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methylgruppe, und X² ist ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe.
Für diese R⁷- und X²-Gruppen ist das Fluoratom als X¹ bevorzugt.
Wenn die Substituenten X¹ und X² Halogenatome sind, ist X¹ besonders bevorzugt ein Fluoratom und X² ist bevorzugt ein Fluoratom oder ein Chloratom.
Wenn Q eine Struktur ist, die dargestellt wird durch die folgende Formel:
und A¹ eine Teilstruktur der Formel (II) ist, so liegt ein Fall einer bevorzugten Kombination von R⁷ und X² vor, wenn R⁷ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und X² ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Eine besonders bevorzugte Kombination liegt vor, wenn R⁷ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methylgruppe ist, und X² ein Fluoratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Difluormethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Im Fall einer ganz besonders bevorzugten Kombination ist R⁷ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methylgruppe, und X² ist ein Fluoratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe.
Wenn die Substituenten X¹ und X² Halogenatome sind, so ist X¹ besonders bevorzugt ein Fluoratom und X² ist bevorzugt ein Fluoratom oder ein Chloratom.
Wenn in einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) Diastereomere vorliegen, und wenn eine solche erfindungsgemäße Verbindung Menschen oder Tieren verabreicht wird, so wird vorzugsweise eine Verbindung verabreicht, die ein einziges Diastereomer umfasst. Der Begriff „einziges" in „ein einziges Diastereomer umfasst" bedeutet hier nicht nur einen Fall, bei dem das Diastereomer vollkommen frei von dem anderen Diastereomer ist, sondern auch einen Fall, bei dem es in einem Grad chemischer Reinheit vorliegt. In anderen Worten kann dies so ausgelegt werden, dass das andere Diastereomer zu einem solchen Grad vorliegt, dass es keine Einflüsse auf physikalische Konstanten oder physiologische Aktivitäten der Verbindung ausübt.
Weiterhin bedeutet hier der Begriff „stereochemisch rein", dass eine Verbindung, falls sie oder dergleichen aufgrund des Vorhandenseins von asymmetrischen Kohlenstoffatomen in einer Vielzahl von isomeren Formen vorliegt, nur eine davon umfasst. Der Begriff „rein" kann in diesem Fall auf die selbe Weise ausgelegt werden wie der oben beschriebene Begriff „einzig".
Das erfindungsgemäße Pyridoncarbonsäure-Derivat kann entweder in seiner freien Form oder als ein Säureadditionssalz oder als ein Salz seiner Carboxylgruppe verwendet werden. Beispiele für Säureadditionssalze umfassen Chlorwasserstoff, Sulfat, Nitrat, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Phosphat und ähnliche Salze anorganischer Säuren, oder Acetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Citrat, Malest, Fumarat, Lactat und ähnliche Salze organischer Säuren.
Das Salz der Carboxylgruppe kann entweder ein anorganisches oder ein organisches Salz sein, und veranschaulichende Beispiele dafür umfassen Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumsalz, Calciumsalz und ähnliche Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalz, oder Triethylaminsalz, N-Methylglucaminsalz, Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz und dergleichen.
Weiterhin können diese freien Formen, Säureadditionssalze und Salze von Carboxylgruppen der Pyridoncarbonsäure-Derivate als Hydrate vorliegen.
Weiterhin ist ein Chinolon-Derivat, dessen Carbonsäure-Rest ein Ester ist, als Synthesezwischenprodukt oder als Prodrug brauchbar. Beispielsweise sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester als Synthesezwischenprodukte brauchbar.
Der Ester, der als Prodrug verwendet werden soll, ist weiterhin ein Ester, der im lebenden Körper unter Bildung der freien Form der Carbonsäure leicht gespalten werden kann, und veranschaulichende Beispiele umfassen Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester, Phthalidinylester und 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylester, 3-Acetoxy-2-oxobutylester oder ähnliche Oxoalkylester.
Die erfindungsgemäße Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, kann über verschiedene Verfahren hergestellt werden, und gemäß einem bevorzugten Beispiel für diese Verfahren kann sie beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung, die dargestellt wird durch die folgende Formel (III):
[wobei X³ ein Substituent ist, der als Abgangsgruppe fungiert, wie beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Y¹ das in der Formel (I) definierte Y oder ein Bor enthaltender Substituent ist, der durch die folgende Formel (IV) dargestellt wird: -B(Y¹¹)Y¹² (IV)(wobei Y¹¹ und Y¹² jeweils ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind), und R⁵, R⁶, R⁷, A¹ und X¹ die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben)],
oder eine Verbindung, die dargestellt wird durch die nachfolgende Formel (V):
[wobei R⁵, R⁶, R⁷, A¹ und X¹, X³ und Y¹ die in der Formel (III) angegebene Bedeutung haben],
mit einer Verbindung reagieren lässt, die durch die nachfolgende Formel (VI) dargestellt wird:
[wobei R³¹ identisch ist zu dem in der Formel (I) definierten R³ oder eine Schutzgruppe einer Aminogruppe ist, und R¹, R², R⁴ und n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben], oder mit einem Additionssalz davon.
Die soeben beschriebene Verbindung (VI) ist erhältlich durch Entfernen der Schutzgruppe der folgenden Verbindung, bei der das zyklische Stickstoffatom durch eine Schutzgruppe geschützt ist.
[In der oben angegebenen Formel ist Q' eine Schutzgruppe einer Aminogruppe, und R³¹, R¹, R², R⁴ und n haben die in der Formel (I) angegebene Bedeutung.]
Die Reaktion kann unter Verwendung eines Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, und veranschaulichende Beispiele dafür umfassen Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser, 3-Methoxybutanol und dergleichen oder eine Mischung davon.
Die Reaktion kann vorzugsweise durchgeführt werden in Gegenwart eines Säureakzeptors wie beispielsweise einer anorganischen Base oder einer organischen Base, die ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat oder eine ähnliche anorganische basische Verbindung, oder Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicycloundecen oder eine ähnliche organische basische Verbindung umfasst.
Die Reaktion kann ausgeführt werden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 25 bis 150°C. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt und ist im Allgemeinen nach etwa 30 Minuten bis 2 Stunden abgeschlossen.
Beispiele für Schutzgruppen der Aminogruppe umfassen solche, die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendet werden, wie beispielsweise tert-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethxoycarbonyl- und ähnliche Alkoxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonyl-, para-Methoxybenzyloxycarbonyl-, para-Nitrobenyloxycarbonyl- und ähnliche Aralkyloxycarbonylgruppen, Acetyl-, Methoxyacetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, Pivaloyl-, Formyl-, Benzoyl- und ähnliche Acylgruppen, tert-Butyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Triphenylmethyl- und ähnliche Alkyl- oder Aralkylgruppen, Methoxmethyl-, tert-Butoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl- und ähnliche Ether, und Trimethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, tert-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl-, tert-Butyldiphenylsilyl- und ähnliche Silylgruppen.
Wenn Y und Y¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe aufgebaute Phenylalkylgruppe ist, kann die Verbindung von Interesse in ihre entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem sie unter sauren oder basischen Bedingungen behandelt wird, die im Allgemeinen für die Hydrolyse von Carbonsäureestern verwendet werden.
Wenn Y¹ eine Struktur der Formel (IV) ist, kann ihre Umwandlung in die entsprechende Carbonsäure herbeigeführt werden, indem man die Verbindung (VI) mit der Verbindung (III) oder (V) reagieren lässt und sie anschließend unter sauren oder basischen Bedingungen behandelt.
Wenn weiterhin die Entfernung einer Schutzgruppe erforderlich ist, so kann die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung von Interesse erhalten werden, indem die Schutzgruppe über eine dem Fachmann bekannte, für die betreffende Schutzgruppe angemessene Vorgehensweise entfernt wird.
Die Verbindung der Formel (VI) kann über verschiedene Verfahren hergestellt werden, und kann, obwohl damit keine besondere Beschränkung angegeben werden soll, über ein Verfahren synthetisiert werden, das in den Vergleichsbeispielen als ein bevorzugtes Beispiel gezeigt ist
Das cis-2-Fluorcyclopropylamin, das ein einziges Isomer umfasst, was für die Synthese der aus einem einzigen Isomer bestehenden Verbindung der Formel (I) bevorzugt ist, kann beispielsweise über das in der EP 341493 A beschriebene Verfahren synthetisiert werden. Die Synthese der ein einziges Isomer umfassenden Verbindung der Formel (I) kann durchgeführt werden unter Verwendung des optisch aktiven cis-2-Fluorcyclopropylamin-Derivats als Material, das auf diese Weise gemäß dem beispielsweise in der EP 341493 A beschriebenen Verfahren gewonnenen wurde.
Da die erfindungsgemäße Verbindung starke antibakterielle Wirkungen aufweist, kann sie als Medikament zur Verwendung im menschlichen Körper, in Tieren und Fischen oder als Konservierungsmittel von landwirtschaftlichen Chemikalien und Nahrung verwendet werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Medikament für den menschlichen Körper verwendet wird, liegt deren Dosierung im Allgemeinen im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 300 mg, pro Tag und Erwachsenen.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff für Tiere ändert sich in Abhängigkeit vom Zweck der Verabreichung (Heilung oder Vorbeugung), der Art und der Größe jedes zu behandelnden Tieres und der Art und des Grads jedes infizierenden pathogenen Bakteriums, jedoch kann die Dosierung im Allgemeinen in einem Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg, pro 1 kg Körpergewicht pro Tag liegen.
Die tägliche Dosis kann einmal pro Tag oder durch Aufteilung in 2 bis 4 Dosen pro Tag verwendet werden. Je nach Bedarf kann die tägliche Dosis den zuvor erwähnten Bereich überschreiten.
Da die erfindungsgemäße Verbindung eine Aktivität gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen aufweist, die verschiedene Infektionskrankheiten verursachen, kann sie die durch diese Pathogene ausgelösten Krankheiten behandeln, ihnen vorbeugen oder sie mildern.
Veranschaulichende Beispiele für Bakterien und bakterioide Mikroorganismen, gegen welche die erfindungsgemäße Verbindung wirksam ist, umfassen solche, die zur Gattung Staphylococcus, Streptococcus pyogens, zu hämolytischen Streptococci, Entereococcus, Pneumococcus gehören, solche, die zur Gattung Peptostroptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli gehören, solche, die zur Gattung Citrobacter gehören, solche, die zur Gattung Shigella, Klebsiella pneumoniae gehören, solche, die zur Gattung Enterobacter gehören, solche, die zur Gattung Serratia gehören, solche, die zur Gattung Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae gehören, solche, die zur Gattung Acinetobacter gehören, solche, die zur Gattung Campylobacter, Chlamydia trachomatis gehören, und dergleichen.
Veranschaulichende Beispiele von Krankheiten, die von diesen Pathogenen hervorgerufen werden, umfassen Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Erysipel, Phlegmon, Lymphangitis, Panaritium, subkutanen Abszess, Hidradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perirektalen Abszess, Mastitis, oberflächliche sekundäre Infektionen nach Verletzung, Brandwunden, Operationswunden und dergleichen, Pharyngitis, akute Bronchitis, Tonsilitis, chronische Bronchitis, Bronchiectasie, diffuse Bronchiolitis, sekundäre Infektion einer chronischen Atemwegserkrankung, Lungenentzündung, Pyelonephritis, Cystitis, Prostatitis, Epididymitis, durch Gonokokken verursachte Urethritis, unspezifische Urethritis, Cholecystitis, Cholangitis, Bakterienruhr, Enteritis, uterine Adnexitis, intrauterine Infektion, Bartholinitis, Blepharitis, Hordeolum, Dacryocystitis, Tarsadenitis, Cornea-Geschwür, Octitis media, Sinusitis, Periodentitis, Pericoronitis, Kieferinfektion, Peritonitis, Endocarditis, Sepsis, Meningitis, Hautentzündung, und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ebenfalls wirksam gegen verschiedene Mikroorganismen, die Infektionskrankheiten in Tieren verursachen, beispielsweise solche, die zu den Gattungen Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma und dergleichen gehören.
Veranschaulichende Beispiele für solche Krankheiten umfassen Coli-Bazillose, Pullorum-Krankeit, Vogel-Paratyphus, Vogel-Cholera, infektiöse Coryza, Staphylococcose, Mycoplasma-Infektion und dergleichen bei Vögeln; Coli-Bazillose, Salmonellose, Pasteurellose, Haemophilus-Infektion, Rhinitis atrophica, exsudative Epidermis, Mycoplasma-Infektion und dergleichen bei Schweinen; Coli-Bazillose, Salmonellose, hämorrhagische Sepsis, Mycoplasma-Infektion, Rinder-Pleuropneumonie, Rinder-Mastitis und dergleichen bei Rindern; Coli-Sepsis, Salmonella-Infektioin, hämorrhagische Sepsis, Uterus-Empyem, Cystitis und dergleichen bei Hunden; und Pleuritis exsudativa, Cystitis, chronische Rhinitis, Haemophilus-Infektion, Kätzchen-Diarrhoe, Mycoplasma-Infektion und dergleichen bei Katzen.
Die antibakterielle Zubereitung, welche die erfindungsgemäße Verbindung umfasst, kann hergestellt werden durch Auswahl einer geeigneten Zubereitung in Abhängigkeit von jeder Verabreichungsmethode und unter Anwendung allgemein verwendeter, verschiedener Zubereitungsverfahren. Hinsichtlich der Dosierungsform der antibakteriellen Zubereitung, in der die erfindungsgemäße Verbindung als Hauptmittel verwendet wird, können als Beispiele für orale Zubereitungen Tabletten, Pulver, Granula, Kapseln, Lösungen, Siruppe, Elixiere, ölige oder wässrige Suspensionen und dergleichen angegeben werden.
Was Injektionen betrifft, so können Stabilisierungsmittel, antiseptische Mittel, lösungsvermittelnde Mittel und dergleichen in der Zubereitung verwendet werden, und eine Lösung, welche diese Hilfsmittel enthalten kann, kann in einem Behältnis enthalten sein und durch Gefriertrocknung oder ähnliche Maßnahmen in eine feste Zubereitung überführt werden, um bei Gebrauch erneut gelöst zu werden. Darüber hinaus kenn eine einzelne Dosis in einem einzelnen Behältnis enthalten sein, oder mehrere Dosen können im gleichen Behältnis enthalten sein.
Weiterhin können als Beispiele von Zubereitungen für äußere Anwendung Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Sprays und dergleichen genannt werden.
Feste Zubereitungen können pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe zusammen mit der aktiven Verbindung enthalten und können beispielsweise hergestellt werden durch Mischen der Verbindung mit Zusatzstoffen, die optional ausgewählt sind aus Füllmitteln, Streckungsmitteln, Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln, lösungsverstärkenden Mitteln, Befeuchtungsmitteln, Gleitmitteln, und dergleichen. Für flüssige Zubereitungen können Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen als Beispiele angegeben werden, die ein Suspensionsmittel, ein Emulsionsmittel und dergleichen als Zusatzstoffe enthalten können.
Beispiele für das Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung an Tiere umfassen ein Verfahren, bei dem die erfindungsgemäße Verbindung direkt oral verabreicht wird oder bei dem sie mit Futter vermischt wird, ein Verfahren, bei dem sie in eine Lösung überführt wird und anschließend direkt oral verabreicht wird oder mit Trinkwasser oder Futter gemischt wird, und ein Verfahren, bei dem sie über Injektion verabreicht wird. Was die pharmazeutischen Zubereitungen zur Verwendung bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung an Tiere betrifft, so kann diese optional in Pulver, feine Subtilae, lösliche Pulver, Siruppe, Lösungen oder Injektionen überführt werden, wobei Techniken verwendet werden, die vom Fachmann im Allgemeinen angewendet werden.
Formulierungsbeispiele der pharmazeutischen Zubreitungen sind unten gezeigt. Formulierungsbeispiel 1 (Kapseln):

Verbindung des erfindungsgemäßen Beispiels 2 100,0 mg

Maisstärke 23,0 mg

CMC Calcium 22,5 mg

Hydroxymethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstereat 1,5 mg

Gesamt 150,0 mg

Formulierungsbeispiel 2 (Lösungen):

Verbindung des erfindungsgemäßen Beispiels 2 1–10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5–2 g

Ethyl-parahydroxybenzoat 0,1 g

Aufgereinigtes Wasser 87,9–98,4 g

Gesamt 100 g

Formulierungsbeispiel 3 (Pulver zum Mischen mit Futter):

Verbindung des erfindungsgemäßen Beispiels 2 1–10 g

Maisstärke 98,5–89,5 g

leichte wasserfreie Kieselsäure 0,5 g

Gesamt 100 g
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Beispiele der vorliegenden Erfindung sind unten zur Veranschaulichung und nicht im Sinne einer Einschränkung angegeben.
Vergleichsbeispiel 1:
1-Benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-isoamyloxycarbonylcyclobutan
Eine Menge von 46,70 g (145,8 mmol) 1-Benzyloxy-3-isoamyloxycarbonylcyclobutan-3-carbonsäure wurde in 750 ml tertiärem Butanol gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren nacheinander 34,55 ml (160,3 mmol) Diphenylphosphorylazid und 44,70 ml (320,7 mmol) Triethylamin in dieser Reihenfolge zugegeben wurden. Nach 10-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 45,28 g (79,4%) der Titelverbindung erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,91 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 (9H, s), 1,48–1,57 (2H, m), 1,63–1,71 (1H, m), 2,23–2,38 (1H, m), 2,39–2,52 (1H, m), 2,55–2,69 (1H, m), 2,82–2,93 (1H, m), 4,09–4,28 (3H, m), 4,44 (2H, s), 4,92 (0,5H, brs), 5,12 (0,5H, brs), 7,28–7,36 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 2:
1-Benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-carbonsäure
Eine Menge von 45,28 g (115,7 mmol) 1-Benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-isoamyloxycarbonylcyclobutan wurde in 300 ml Methanol gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren nacheinander innerhalb von 10 Minuten 127 ml (127,2 mmol) 1 N Natriumhydroxid zugetropft wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. 200 ml Wasser wurden zugemischt und das Methanol wurde unter verringertem Druck verdampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mit Ether gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen, die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert, und die Etherschicht wurde mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren mit 10% Citronensäure angesäuert und anschließend mit Ethylacetat gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat weiter extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, wodurch man 37,24 g (quantitativ) der Titelverbindung erhielt. Diese Verbindung wurde ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Vergleichsbeispiel 3:
Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-3-oxopropionat
Eine Menge von 37,24 g (115,7 mmol) 1-Benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-carbonsäure wurde in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren 20,63 g (127,2 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol zugegeben wurden. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung, die unter Rühren in einem Eisbad gekühlt wurde, wurden 200 ml einer Tetrahydrofuranlösung zugetropft, die 36,45 g (127,2 mmol) Magnesiumethylmalonat enthielt. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren mit einer wässrigen 10%igen Citronensäurelösung und anschließend mit Ethylacetat gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen, und die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde weiterhin mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Extraktion der wässrigen Schicht mit Ethylacetat wurden die organischen Schichten vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 38,84 g (85,8%) der Titelverbindung erhielt.
Vergleichsbeispiel 4:
Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-3-hydroxypropionat
Eine Menge von 38,84 g (99,22 mmol) Ethyl-3-[1-benyzloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-3-oxopropionat wurde in 300 ml Methanol gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren nacheinander 1,617 g (42,75 mmol) Natriumtetrahydroborat in fünf Portionen zugegeben wurden. Nach 10-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde langsam eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Nach Verdampfen von Methanol unter verringertem Druck wurde dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand Ethylacetat zugegeben, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 35,61 g (91,2%) der Titelverbindung erhielt.
Vergleichsbeispiel 5:
Ethyl-(E)-3-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]acrylat
Eine Menge von 35,61 g (90,50 mmol) Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-3-hydroxypropionat wurde in 200 ml Dichlormethan gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren nacheinander 9,050 ml (116,9 mmol) Methansulfonylchlorid und 37,24 ml (267,2 mmol) Triethylamin in dieser Reihenfolge zugegeben wurden. Nach 2-stündigem Rühren wurden 30,60 ml (204,6 mmol) Diazabicycloundecen zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen und Rühren in einem Eisbad wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und anschließend mit Ethylacetat gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Extraktion der wässrigen Schicht mit Ethylacetat wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 31,07 g (91,4%) der Titelverbindung erhielt. ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,25–1,30 (3H, m), 1,42 (4,5H, s), 1,43 (4,5H, s), 2,22–2,35 (2H, m), 2,57–2,72 (2H, m), 4,01–4,05 (0,5H, m), 4,07–4,27 (2,5H, m), 4,48 (2H, s), 4,81 (0,5H, s), 4,94 (0,5H, brs), 5,79 (0,5H, d, J = 15,5 Hz), 5,86 (0,5H, d, J = 15,5 Hz), 6,98 (0,5H, d, J = 15,5 Hz), 7,02 (0,5H, d, J = 15,5 Hz), 7,27–7,36 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 6:
Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-4-nitrobutanoat
Eine Menge von 31,07 g (82,75 mmol) Ethyl-(E)-3-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-ly]acrylat wurde in 300 ml Nitromethan gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren anschließend 13,37 ml (82,75 mmol) Diazabicycloundecen zugetropft wurden. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen und Rühren in einem Eisbad wurde das Reaktionsgemisch durch allmähliche Zugabe von 10%iger wässriger Citronensäurelösung angesäuert und anschließend mit Ethylacetat gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man 35,12 g (97,2%) der Titelverbindung erhielt. Diese Verbindung wurde in der nachfolgenden Reaktion ohne Aufreinigung verwendet.
Vergleichsbeispiel 7:
4-[1-Benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrrolidon
Eine Menge von 35,12 g (80,46 mmol) Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-4-nitrobutanoat wurde in 700 ml Ethanol gelöst, dem unter einer Stickstoffatmosphäre anschließend 50 ml Raney-Nickel zugegeben wurden. Nach Austausch der Atmosphäre durch Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde die Reaktionslösung durch Celite filtriert und anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Danach wurde der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 20,53 g (70,8%) der Titelverbindung erhielt.
Vergleichsbeispiel 8:
1-Benzyl-4-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl)-2-pyrrolidon
Eine Menge von 20,35 g (56,96 mmol) 4-(1-Benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon wurde in einem gemischten Lösungsmittel gelöst, das aus 200 ml Dimethylformamid und 60 ml Tetrahydrofuran bestand, und der erhaltenen Lösung, die in einem Eisbad gekühlt und gerührt wurde, wurden anschließend langsam 2,51 g (62,7 mmol) 60%iges Natriumhydroxid zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren wurden 7,21 ml (62,7 mmol) Benzylchlorid zugetropft, und die erhaltene Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionslösung zugegeben, die in einem Eisbad gekühlt und gerührt wurde, und anschließend wurde durch Zugabe von Ethylacetat eine Schichtentrennung herbeigeführt. Die auf diese Weise abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und die wässrige Schicht wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 18,00 g (70,1%) der Titelverbindung als ein 1:1-Diastereomeren-Gemisch erhielt. Anschließend wurde mit der auf diese Weise erhaltenen, Titelverbindung erneut eine Kieselgelsäulenchromatographie durchgeführt, um sie in die Diastereomere A und B zu trennen, und die nachfolgende Reaktion wurde unter Verwendung des Isomers B durchgeführt.
Isomer A

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, s), 1,93–2,04 (2H, m), 2,30–2,52 (4H, m), 2,92–3,08 (1H, m), 3,10–3,18 (1H, m), 3,18–3,27 (1H, m), 4,10–4,08 (1H, m), 4,34 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,36 (2H, s), 4,52 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,63 (1H, s), 7,21–7,36 (10H, m).

Isomer B

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,40 (9H, s), 2,10–2,17 (1H, m), 2,21–2,37 (2H, m), 2,41–2,54 (3H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 3,08–3,20 (1H, m), 3,20–3,28 (1H, m), 3,74–3,83 (1H, m), 4,33 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,37 (2H, s), 4,52 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,78 (1H, s), 7,21–7,35 (10H, m).

Vergleichsbeispiel 9
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-hydroxycyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer B)
Eine Menge von 4,86 g (10,8 mmol) 1-Benzyl-4-[1-benzyloxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer B) wurde in 140 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde mit 1 g Palladiumhydroxidkatalysator auf Kohlenstoff gemischt und damit 1 Stunde eine katalytische Reduktion unter einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären und unter Bestrahlung mit Licht durchgeführt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 4,01 g (quantitativ) der Titelverbindung erhielt. Anschließend wurde eine optische Trennung der Isomere B1 und B2 als Enantiomere, die auf dem asymmetrischen Kohlenstoffatom der Position 4 des Pyrrolidins beruhen, über HPLC unter den folgenden Bedingungen durchgeführt.
HPLC-Bedingungen

Säule: DAICEL CHIRALPACK AD 20 × 250 mm
Mobile Phase: Hexan:Ethanol = 1:1
Fließgeschwindigkeit: 15 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Detektion: UV (254 nm)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, s), 2,33–2,42 (3H, m), 4,45–4,68 (4,H, m), 3,03–3,06 (1H, m), 3,23–3,33 (1H, m), 3,97–4,07 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,49 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,72 (1H, s), 7,21–7,36 (5H, m).

Vergleichsbeispiel 10:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer B1)
Eine Menge von 1,79 g (4,96 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-hydroxycyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer B1) wurde in einem gemischten Lösungsmittel gelöst, das aus 50 ml Toluol und 20 ml Dichlormethan bestand, dem unter Kühlen und Rühren in einem Eisbad anschließend 1,31 ml (9,92 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid zugegeben wurden, worauf anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren wurde die Reaktionslösung durch langsame Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform gemischt, um eine Trennung von Schichten durchzuführen, und die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 541 mg (30,0%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, m), 2,12–2,24 (2H, m), 2,30–2,37 (1H, m), 2,48–2,72 (3H, m), 2,93–3,05 (1H, m), 3,16–3,18 (1H, m), 3,25–3,33 (1H, m), 4,34 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,53 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,73 (1H, s), 5,04–5,11 (0,5H, m), 5,18–5,25 (0,5H, m), 7,22–7,36 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 11:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl)-2-pyrrolidon (Isomer B2)
Eine Menge von 1,79 g (4,96 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-hydroxycyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer B2) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Toluol und 20 ml Dichlormethan gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren anschließend 1,31 ml (9,92 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid zugegeben wurden, woraufhin 12 Stunden bei 50°C gerührt wurde. Unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren wurde die Reaktionslösung durch langsame Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform gemischt, um eine Schichtentrennung durchzuführen, und die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurden erneut mit Chloroform extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 964 mg (53,6%) der Titelverbindung erhielt. Die ¹H-NMR-Daten der auf diese Weise erhaltenen Verbindung entsprachen den zuvor angegebenen Daten von dessen enantiomerem Isomer B1.
Vergleichsbeispiel 12:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino-1-fluorocyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidinethion (Isomer B1)
Eine Menge von 517 mg (1,43 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer B1) wurde in 20 ml Toluol gelöst, und die Lösung wurde mit 635 mg (1,57 mmol) Lawesson's Reagenz gemischt und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 485 mg (89,5%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,41 (9H, s), 2,04–2,22 (2H, m), 2,44–2,60 (1H, m), 2,60–2,73 (1H, m), 2,80–3,07 (2H, m), 3,13–3,20 (1H, m), 3,56–3,63 (2H, m), 4,59 (1H, s), 4,76 (1H, d, J = 14,2 Hz), 5,02–5,11 (0,5H, m), 5,11–5,23 (1,5H, m), 7,27–7,38 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 13:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidinethion (Isomer B2)
Eine Menge von 896 mg (2,47 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer B2) wurde in 20 ml Toluol gelöst, und die Lösung wurde mit 1,10 g mg (2,72 mmol) Lawesson's Reagenz gemischt und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 833 mg (89,1%) der Titelverbindung erhielt. Die ¹H-NMR-Daten der auf diese Weise erhaltenen Verbindung entsprachen den zuvor angegebenen Daten von dessen enantiomerem Isomer B1.
Vergleichsbeispiel 14:
1-Benzyl-3-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B1)
Eine Menge von 485 mg (1,28 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino-1-fluor)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidinethion (Isomer B1) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, und 2,0 ml Raney-Nickel wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu der auf diese Weise hergestellten Lösung gegeben, die gerührt und auf einem Eisbad gekühlt wurde. Nach 10-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und anschließend der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 310 mg (69,5%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,49 (9H, s), 1,57–1,70 (2H, m), 1,94–2,28 (6H, m), 2,58–2,63 (1H, m), 2,70–2,82 (1H, m), 2,93–3,21 (3H, m), 3,59 (2H, s), 5,19–5,22 (0,5H, m), 5,32–5,41 (0,5H, m), 7,25–7,33 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 15
1-Benzyl-3-[3-tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B2)
Eine Menge von 833 mg (2,20 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidinethion (Isomer B2) wurde in 30 ml Ethanol gelöst, und 1,5 ml Raney-Nickel wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu der auf diese Weise hergestellten Lösung gegeben, die gerührt und auf einem Eisbad gekühlt wurde. Nach 10-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Celite filtriert, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und anschließend der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 677 mg (88,2%) der Titelverbindung erhielt. Die ¹H-NMR-Daten der auf diese Weise erhaltenen Verbindung entsprachen den zuvor angegebenen Daten von dessen enantiomerem Isomer B1.
Vergleichsbeispiel 16:
3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B1)
Eine Menge von 310 mg (0,89 mmol) 1-Benzyl-3-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B1) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, und der Lösung wurden anschließend 310 mg 10%-Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff zugegeben. Das auf diese Weise hergestellte Gemisch wurde unter Bestrahlung mit Licht und unter einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, wodurch man 233 mg (quantitativ) der Überschrift angegebenen Verbindung erhielt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Vergleichsbeispiel 17:
3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B2)
Eine Menge von 677 mg (1,92 mmol) 1-Benzyl-3-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B2) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, und der Lösung wurden anschließend 670 mg 10%-Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff zugegeben. Das auf diese Weise hergestellte Gemisch wurde unter Bestrahlung mit Licht und unter einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, wodurch man 517 mg (quantitativ) der Überschrift angegebenen Verbindung erhielt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Erfindungsgemäßes Beispiel 1:
5-Amino-7-[3-(3-amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B1)
Eine Menge von 281 mg (0,90 mmol) 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 233 mg (0,89 mmol) 3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B1) wurden in 3 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und die Suspension wurde mit 5 ml Triethylamin gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 72 Stunden bei 110°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand, der in einem Eisbad gerührt wurde, konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde mit Wasser gemischt, und die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen. Nach Extraktion der Chloroform-Schicht mit 1 N Salzsäure wurden die wässrigen Schichten vereinigt und unter Rühren in einem Eisbad mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 12 eingestellt. Anschließend wurde mit Salzsäure ein pH von 7,4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über präparative Dünnschichtchromatographie aufgereinigt und damit anschließend eine Aufreinigung durch Umkristallisation mit 2-Propanol durchgeführt, wodurch man 142 mg (36,0%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 1,01–1,08 (0,5H, m), 1,08–1,17 (0,5H, m), 1,42–1,54 (1H, m), 1,58–1,74 (1H, m), 1,93–2,05 (1H, m), 2,19–2,38 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,38–2,52 (1H, m), 3,19–3,34 (2H, m), 3,42–3,49 (1H, m), 3,64–3,77 (1H, m), 3,83–3,92 (1H, m), 4,70–4,90 (0,5H, m), 4,98–5,03 (0,5H, m), 5,20–5,27 (0,5H, m), 5,36–5,41 (0,5H, m), 8,26 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₅F₃N₄O₃·2H₂O

Berechnet: C, 50,53; H, 5,78; N, 10,71
Gefunden: C, 50,15; H, 5,30; N, 10,69

Erfindungsgemäßes Beispiel 2:
5-Amino-7-[3-(3-amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B2)
Eine Menge von 281 mg (0,90 mmol) 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 517 mg (1,94 mmol) 3-[tert-3-(Butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B1) wurden in 3,5 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und die Suspension wurde mit 5 ml Triethylamin gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 72 Stunden bei 110°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand, der in einem Eisbad gerührt wurde, konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde mit Wasser gemischt, und die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen. Nach Extraktion der Chloroform-Schicht mit 1 N Salzsäure wurden die wässrigen Schichten vereinigt und unter Rühren in einem Eisbad mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 12 eingestellt. Anschließend wurde mit Salzsäure ein pH von 7,4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über präparative Dünnschichtchromatographie aufgereinigt und damit anschließend eine Aufreinigung durch Umkristallisation mit 2-Propanol durchgeführt, wodurch man 194 mg (22,2%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 1,10–1,22 (1H, m), 1,44–1,55 (1H, m), 1,67–1,78 (1H, m), 1,96–2,04 (1H, m), 2,20–2,37 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,44–2,56 (1H, m), 3,15–3,22 (1H, m), 3,33–3,41 (1H, m), 3,44–3,57 (2H, m), 3,89–3,94 (1H, m), 4,75–4,85 (0,5H, m), 4,95–5,00 (0,5H, m), 5,18–5,22 (0,5H, m), 5,31–5,38 (0,5H, m), 8,29 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₅F₃N₄O₃·0,5H₂O

Berechnet: C, 57,51; H, 5,70; N, 12,19
Gefunden: C, 57,30; H, 5,67; N, 12,14

Vergleichsbeispiel 18:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-oxocyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon
Eine Menge von 4,89 g (13,6 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-hydroxycyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon wurde in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren anschließend nacheinander 6,24 ml (44,8 mmol) Triethylamin und 6,47 g (10,7 mmol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in dieser Reihenfolge zugegeben wurden, wonach 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren wurde die Reaktionslösung mit Wasser und anschließend mit Ethylacetat gemischt, um ein Schichtentrennung herbeizuführen. Die organische Schicht wurde mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden anschließend vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselsäuregelchromatographie aufgereinigt, wodurch man 4,69 g (96,3%) der Titelverbindung erhielt. Anschließend wurde eine optische Trennung der Isomere F1 und F2 als Enantiomere, die auf dem asymmetrischen Kohlenstoffatom der Position 4 des Pyrrolidins der auf diese Weise erhaltenen Verbindung beruhten, über HPLC unter den folgenden Bedingungen durchgeführt.
HPLC-Bedingungen

Säule: DAICEL CHIRALPACK AD 20 × 250 mm
Mobile Phase: Hexan:Ethanol:Methanol = 2:1:1
Fließgeschwindigkeit: 15 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Detektion: UV (254 nm)
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,43 (9H, s), 2,35 (1H, dd, J = 17,1, 7,3 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 17,1, 9,3 Hz), 2,95–3,05 (3H, m), 3,13–3,18 (1H, m), 3,22–3,39 (4H, m), 4,36 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,53 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,98 (1H, s), 7,22–7,37 (5H, m).

Vergleichsbeispiel 19:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer F1)
Eine Menge von 2,30 g (6,42 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-oxocyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer F1) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, 3,40 ml (25,7 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid wurden der auf diese Weise hergestellten Lösung zugegeben, die gerührt und auf einem Eisbad gekühlt wurde, worauf das Gemisch anschließend 48 Stunden unter Erwärmen auf 60°C gerührt wurde. Unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren wurde die Reaktionslösung durch langsame Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Es wurde mit Chloroform gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen, und die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 927 mg (38,0%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,42 (9H, s), 2,32 (1H, d, J = 17,6, 7,3 Hz), 2,53–2,64 (3H, m), 2,64–2,90 (2H, m), 2,92–3,03 (1H, m), 3,08–3,18 (1H, m), 3,27–3,35 (1H, m), 4,35 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 15,7 Hz), 4,73 (1H, s), 7,22–7,36 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 20:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,1-diflurocyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer F2)
Eine Menge von 2,16 g (6,01 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-oxocyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer F2) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, 3,18 ml (24,1 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid wurden der auf diese Weise hergestellten Lösung zugegeben, die gerührt und auf einem Eisbad gekühlt wurde, worauf das Gemisch anschließend 48 Stunden unter Erwärmen auf 60°C gerührt wurde. Unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad wurde die Reaktionslösung durch langsame Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Es wurde mit Chloroform gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen, und die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 825 mg (36,1%) der Titelverbindung erhielt. Die ¹H-NMR-Daten der auf diese Weise erhaltenen Verbindung entsprachen den zuvor angegebenen Daten von dessen enantiomerem Isomer F1.
Vergleichsbeispiel 21:
1-Benzyl-3-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin (Isomer F1)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 927 mg (2,44 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer F1) in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren anschließend 7,31 ml 1 N Boran-Tetrahydrofuran-Komplex-Tetrahydrofuranlösung zugegeben wurden. Nach 10 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 30 ml 80% Ethanol und 3 ml Triethylamin gemischt und unter Rückfluss 2 Stunden erwärmt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und anschließend wurden die organischen Schichten vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 501 mg (56,1%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,50 (9H, s), 1,60–1,73 (1H, m), 1,97–2,07 (1H, m) 2,07–2,17 (1H, m), 2,17–2,24 (1H, m), 2,24–2,36 (2H, m), 2,44–2,50 (1H, m), 2,75–2,79 (1H, m), 2,99–3,09 (1H, m), 3,35–3,60 (4H, m), 7,25–7,33 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 22:
1-Benzyl-3-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer F2)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 825 mg (2,17 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer F2) in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren anschließend 6,51 ml 1 N Boran-Tetrahydrofuran-Komplex-Tetrahydrofuranlösung zugegeben wurden. Nach 10 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 30 ml 80% Ethanol und 3 ml Triethylamin gemischt und unter Rückfluss 2 Stunden erwärmt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und anschließend wurden die organischen Schichten vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man 494 mg (62,2%) der Titelverbindung erhielt. Die ¹H-NMR-Daten der auf diese Weise erhaltenen Verbindung entsprachen den zuvor angegebenen Daten von dessen enantiomerem Isomer F1.
Vergleichsbeispiel 23:
3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer F1)
Eine Menge von 317 mg (0,87 mmol) 1-Benzyl-3-[3-tert-butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer F1) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, dem anschließend 350 mg eines 10%-Palladiumkatalysators auf Kohlenstoff zugegeben wurden. Das auf diese Weise hergestellte Gemisch wurde 2 h unter Bestrahlung mit Licht und bei einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man 239 mg (quantitativ) der Titelverbindung erhielt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde in der nachfolgenden Reaktion ohne Aufreinigung verwendet.
Vergleichsbeispiel 24:
3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer F2)
Eine Menge von 183 mg (0,50 mmol) 1-Benzyl-3-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer F2) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, dem anschließend 183 mg 10%-Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff zugegeben wurden. Das auf diese Weise hergestellte Gemisch wurde unter Bestrahlung mit Licht und unter einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft, wodurch man 153 mg (quantitativ) der Überschrift angegebenen Verbindung erhielt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Erfindungsgemäßes Beispiel 3:
7-[3-(3-Amino-1,1-difluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cycloproypl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer F1)
Eine Menge von 181 mg (0,50 mmol) 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-Chelat und von 138 mg (0,50 mmol) 3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer F1) wurden in 1,5 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und die Suspension wurde mit 0,21 ml Triethylamin gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden bei 45°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde Wasser dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, der gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde, die auf diese Weise gebildeten Kristalle wurden über Filtration gesammelt und in 30 ml 80%igem Ethanol gelöst, und die Lösung anschließend mit 3 ml Triethylamin gemischt und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und konzentrierte Salzsäure wurde dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, der in einem Eisbad gerührt wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurde mit Wasser gemischt, und die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen. Nach Extraktion der Chloroform-Schicht mit 1 N Salzsäure wurden die wässrigen Schichten vereinigt und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 12 eingestellt. Anschließend wurde mit Salzsäure ein pH von 7,4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über präparative Dünnschichtchromatographie aufgereinigt, und danach wurde damit eine Aufreinigung durch Umkristallisation mit 2-Propanol durchgeführt, wodurch man 165 mg (70,4%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ 1,32–1,46 (1H, m), 1,46–1,58 (1H, m), 1,70–1,82 (1H, m), 2,04–2,13 (1H, m), 2,43–2,64 (3H, m), 2,73–2,84 (2H, m), 3,43–3,53 (1H, m), 3,53–3,65 (2H, m,), 3,57 (3H, s), 3,65–3,73 (1H, m), 3,95–4,04 (1H, m), 4,88–4,93 (0,5H, m), 5,07–5,11 (0,5H, m), 7,65 (1H, d, J = 14,2 Hz), 8,40 (1H, s).
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₃F₄N₃O₄·0,25H₂O

Berechnet: C, 55,75; H, 5,00; N, 8,87
Gefunden: C, 55,62; H, 4,86; N, 8,70

Erfindungsgemäßes Beispiel 4:
7-[3-(3-Amino-1,1-difluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer F2)
Eine Menge von 181 mg (0,50 mmol) 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-Chelat und von 138 mg (0,50 mmol) 3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer F2) wurden in 1,5 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und die Suspension wurde mit 0,21 ml Triethylamin gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden bei 45°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde Wasser dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, der gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde, die auf diese Weise gebildeten Kristalle wurden über Filtration gesammelt und in 30 ml 80%igem Ethanol gelöst, und die Lösung anschließend mit 3 ml Triethylamin gemischt und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und konzentrierte Salzsäure wurde dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, der in einem Eisbad gerührt wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurde mit Wasser gemischt, und die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen.
Nach Extraktion der Chloroform-Schicht mit 1 N Salzsäure wurden die wässrigen Schichten vereinigt und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 12 eingestellt. Anschließend wurde mit Salzsäure ein pH von 7,4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über präparative Dünnschichtchromatographie aufgereinigt, und danach wurde damit eine Aufreinigung durch Umkristallisation mit 2-Propanol durchgeführt, wodurch man 149 mg (63,2%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 1,50–1,78 (3H, m), 2,02–2,12 (1H, m), 2,41–2,62 (3H, m), 2,73–2,86 (2H, m), 3,40–3,63 (3H, m), 3,57 (3H, s), 3,72–3,83 (1H, m), 3,99–4,08 (1H, m), 4,82–4,90 (0,5H, m), 4,93–5,00 (0,5H, m), 7,65 (1H, d, J = 14,3 Hz), 8,47 (1H, s).
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₃F₄N₃O₄·0,25H₂O

Berechnet: C, 55,75; H, 5,00; N, 8,87.
Gefunden: C, 55,55; H, 4,82; N, 8,76.

Erfindungsgemäßes Beispiel 5:
5-Amino-7-[3-(3-amino-1,1-difluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer F1)
Eine Menge von 312 mg (1,00 mmol) 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und von 239 mg (0,87 mmol) 3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-difluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer F1) wurden in 2 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und die Suspension wurde mit 5 ml Triethylamin gemischt und unter einer Stickstoffatmosphäre 96 Stunden bei 110°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde konzentrierte Salzsäure dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, der in einem Eisbad gerührt wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurde mit Wasser gemischt, und die erhaltene wässrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen. Nach Extraktion der Chloroform-Schicht mit 1 N Salzsäure wurden die wässrigen Schichten vereinigt und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 12 eingestellt. Anschließend wurde mit Salzsäure ein pH von 7,4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über präparative Dünnschichtchromatographie aufgereinigt, und danach wurde damit eine Aufreinigung durch Umkristallisation mit 2-Propanol durchgeführt, wodurch man 191 mg (46,0%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 1,03–1,17 (1H, m), 1,43–1,54 (1H, m), 1,64–1,75 (1H, m), 2,00–2,12 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,41–2,63 (3H, m), 2,70–2,83 (2H, m), 3,28–3,36 (2H, m), 3,41–3,50 (1H, m), 3,69–3,79 (1H, m), 3,89–3,95 (1H, m), 4,70–4,90 (0,5H, m), 4,96–5,05 (0,5H, m), 8,25 (1H, s).
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₄F₄N₄O₃·0,5H₂O

Berechnet: C, 55,34; H, 5,28; N, 11,73.
Gefunden: C, 55,06; H, 5,16; N, 11,34.

Erfindungsgemäßes Beispiel 6:
7-[3-(3-Amino-1-fluor-cyclobutan-3-yl)-pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B1)
Eine Menge von 361 mg (1,00 mmol) 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-Chelat und von 274 mg (1,00 mmol) 3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B1) wurden in 3 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, und die Suspension wurde mit 0,42 ml Triethylamin gemischt und 48 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde Wasser dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, der in einem Eisbad gerührt und gekühlt wurde. Die auf diese Weise gebildeten Kristalle wurden über Filtration gesammelt und in 50 ml 80%igem Ethanol gelöst, und die Lösung mit 10 ml Triethylamin gemischt und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde konzentrierte Salzsäure dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, der in einem Eisbad gerührt wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurde mit Wasser und Chloroform gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die erhaltene wässrige Schicht wurde zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroform-Schichten wurden vereinigt und mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 12 und anschließend mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,4 eingestellt, und anschließend zweimal mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über präparative Dünnschichtchromatographie (entwickelt über die untere Schicht von Chloroform:Methanol:Wasser = 7:3:1) aufgereinigt, und die auf diese Weise erhaltenen Rohkristalle wurden aus 2-Propanol umkristallisiert, wodurch man 290 mg (0,635 mmol) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 1,30–1,45 (1H, m), 1,45–1,61 (1H, m), 1,68–1,82 (1H, m), 2,00–2,09 (1H, m), 2,25–2,43 (4H, m), 2,44–2,56 (1H, m), 3,45–3,63 (3H, m), 3,58 (3 H, s), 3,63–3,74 (1H, m), 3,45–3,63 (3H, m), 3,58 (3H, s), 3,63–3,74 (1H, m), 3,92–4,03 (1H, m), 4,90–4,96 (0,5H, m), 5,05–5,11 (0,5H, m), 5,22–5,30 (0,5H, m), 5,37–5,43 (0,5H, m), 7,65 (1H, d, J = 14,2 Hz), 8,40 (1H, m).
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₄F₃N₃O₄·0,5H₂O

Berechnet: C, 57,95; H, 5,42; N, 9,22.
Gefunden: C, 58,02; H, 5,40; N, 9,07.

Erfindungsgemäßes Beispiel 7:
5-Amino-7-[3-(3-amino-1-fluor-cyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1-,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B1)
Eine Menge von 183 mg (0,574 mmol) 5-Amino-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7,8-trifluorchinolin-3-carbonsäure und von 148 mg (0,574 mmol) 3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer B1) wurden in 10 ml Acetonitril suspendiert, und die Suspension wurde mit 5 ml Triethylamin gemischt und 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde konzentrierte Salzsäure dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, der gerührt und in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach 10-minütigem Rühren wurde mit Wasser und Chloroform gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Chloroform extrahiert, und die Chloroform-Schichten wurden vereinigt und mit 1 N Salzsäure extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit gesättigter wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 12 und anschließend mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,4 eingestellt, und anschließend zweimal mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über präparative Dünnschichtchromatographie (entwickelt über die untere Schicht von Chloroform:Methanol:Wasser = 7:3:1) aufgereinigt, und die auf diese Weise erhaltenen Rohkristalle wurden aus 2-Propanol umkristallisiert, wodurch man 121 mg (0,266 mmol) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 1,42–1,67 (3H, m), 1,93–2,02 (1H, m), 2,17–2,43 (5H, m), 3,40–3,60 (3H, m), 3,65–3,76 (2H, m), 4,80–5,02 (1H, m), 5,18–5,25 (0,5H, m), 5,30–5,40 (0,5H, m), 8,15 (1H, s).
Daten der Elementaranalyse für C₂₁H₂₂F₄N₄O₃·0,5H₂O

Berechnet: C, 54,43; H, 5,00; N, 12,09.
Gefunden: C, 54,54; H, 5,00; N, 11,79.

Vergleichsbeispiel 25:
Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-3-oxopropionat
Eine Menge von 21,49 g (67,08 mmol) 1-Benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-carbonsäure wurde in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren 13,05 g (80,49 mmol) N,N-Carbonyldiimidazol zugegeben wurden. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung, die in einem Eisbad gekühlt und gerührt wurde, wurden 100 ml einer Tetrahydrofuranlösung zugetropft, die 23,06 g (80,49 mmol) Magnesiumethylmalonat enthielten. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren mit einer wässrigen 10%igen Citronensäurelösung und anschließend mit Ethylacetat gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen, und die erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand anschließend über Kieselgelsäulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, wodurch man 11,37 g (29,12 mmol) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,86–0,95 (6H, m), 1,21–1,36 (4H, m), 1,48–1,56 (2H, m), 1,61–1,70 (1H, m), 2,48–2,56 (2H, m), 2,70–2,86 (2H, m), 3,49–3,53 (1H, m), 4,12–4,29 (5H, m), 4,41 (2H, s), 7,26–7,36 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 26:
Ethyl-3-[1-Benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-3-hydroxypropionat
Eine Menge von 11,37 g (29,12 mmol) Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-3-oxopropionat wurde in 100 ml Methanol gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren anschließend 441 mg (11,65 mmol) Natriumtetrahydroborat zugegeben wurden. Nach 10-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde langsam eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Nach Verdampfen von Methanol unter verringertem Druck wurde dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand Ethylacetat zugegeben, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft, wodurch man 11,41 g (29,07 mmol) der Titelverbindung erhielt. Die auf diese Weise gewonnene Verbindung wurde ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Vergleichsbeispiel 27:
Ethyl-(E)-3-[1-benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl)acrylat
Eine Menge von 11,41 g (29,07 mmol) rohem Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-3-hydroxypropionat wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren nachfolgend 2,70 ml (34,9 mmol) Methansulfonylchlorid und 10,13 ml (72,68 mmol) Triethylamin in dieser Reihenfolge zugegeben wurden. Nach 2-stündigem Rühren wurden 9,56 ml (72,7 mmol) Diazabicycloundecen zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen und Rühren in einem Eisbad wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und anschließend mit Ethylacetat gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit 10%iger wässriger Citronensäurelösung und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und anschließend der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, wodurch man 9,46 g (25,26 mmol) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,89–0,92 (6H, m), 1,24–1,36 (4H, m), 1,48–1,56 (2H, m), 1,61–1,70 (1H, m), 2,19–2,25 (1H, m), 2,23–2,38 (1H, m), 2,48–2,54 (1H, m), 2,58–2,63 (1H, m), 2,78–2,86 (1H, m), 4,12–4,29 (5H, m), 4,41 (2H, s), 5,83–5,93 (1H, m), 7,11–7,18 (1H, m), 7,26–7,39 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 28:
Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-4-nitrobutanoat
Eine Menge von 9,46 g (25,3 mmol) Ethyl-(E)-3-[1-benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]acrylat wurde in 50 ml Nitromethan gelöst, dem unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren anschließend 3,78 ml (25,3 mmol) Diazabicycloundecen zugegeben wurden. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlen und Rühren in einem Eisbad wurde die Reaktionslösung durch langsame Zugabe einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung angesäuert und anschließend mit Ethylacetat gemischt, um eine Schichtentrennung herbeizuführen. Die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man 11,45 g (25,26 mmol) der Titelverbindung erhielt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Vergleichsbeispiel 29:
4-[1-Benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon
Eine Menge von 11,45 g (25,26 mmol) rohem Ethyl-3-[1-benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-4-nitrobutanoat wurde in 200 ml Ethanol gelöst, dem unter einer Stickstoffatmosphäre anschließend 10 ml Raney-Nickel zugegeben wurden.
Nach Austausch von Stickstoff durch Wasserstoff wurde dieses Gemisch 5 Stunden bei 50°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde die Reaktionslösung durch Celite filtriert und anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man 6,51 g (19,5 mmol) der Titelverbindung erhielt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
Vergleichsbeispiel 30:
1-Benzyl-4-[1-benzyloxy-3-(ethoxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon
Eine Menge von 6,51 g (19,5 mmol) rohem 4-(1-Benzyloxy-3-(isoamyloxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon wurde in einem gemischten Lösungsmittel gelöst, das aus 45 ml Dimethylformamid und 45 ml Tetrahydrofuran bestand, und der erhaltenen Lösung, die in einem Eisbad gekühlt und gerührt wurde, wurden anschließend langsam 935 mg (23,4 mmol) 60%iges öliges Natriumhydrid zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurden unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren 2,80 ml (23,4 mmol) Benzylchlorid zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde mit der erhaltenen Reaktionslösung eine Schichtentrennung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die auf diese Weise abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man ein öliges Material erhielt. Das ölige Material wurde in 100 ml Ethanol gelöst, der erhaltenen Lösung, die in einem Eisbad gekühlt und gerührt wurde, wurden 20 ml 10 N wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft, und anschließend wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Ethanols unter verringertem Druck wurde der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 20 ml Wasser gemischt und anschließend unter Kühlen in einem Eisbad mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach Filtration wurde mit Diethylether extrahiert (100 ml × 3) und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration erfolgte eine Einengung unter verringertem Druck, und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 180 ml Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde langsam mit 4,55 g (23,9 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gemischt und 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gemischt und anschließend mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene organische Schicht anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Überstand über Kieselgelsäulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, wodurch man 2,20 g der Titelverbindung als ein Diastereomeren-Gemisch erhielt. Anschließend wurde mit der auf diese Weise erhaltenen, Titelverbindung erneut eine Kieselgelsäulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 4:1) durchgeführt, um die Diastereomere in 0,76 g des Isomers A und 1,44 g des Isomers B zu trennen, und die nachfolgende Reaktion wurde unter Verwendung des Isomers A durchgeführt.
Isomer A:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,13 Hz), 1,97–2,13 (2H, m), 2,16 (1H, dd, J = 10,75, 16,12 Hz), 2,40–2,67 (4H, m), 2,85 (1H, dd, J = 5,86, 9,76 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 7,33, 10,25 Hz), 4,09 (1H, q, J = 3,13 Hz), 4,39–4,49 (5H, m), 7,19–7,52 (10H, m).

Isomer B

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,17–2,26 (3H, m), 2,39–2,62 (4H, m), 2,81 (1H, dd, J = 5,13, 9,77 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 6,84, 9,77 Hz), 4,00–4,11 (3H, m), 4,38–4,49 (4H, m), 7,17–7,35 (10H, m).

Vergleichsbeispiel 31:
1-Benzyl-4-[3-(ethoxycarbonyl)-1-hydroxycyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A)
Eine Menge von 524 mg (1,29 mmol) 1-Benzyl-4-[1-benzyloxy-3-(ethoxycarbonyl)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A) wurde in 20 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde mit 530 mg Palladiumhydroxid-Katalysator auf Kohlenstoff gemischt und damit eine 1,5-stündige katalytische Reduktion unter einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären und unter Bestrahlung mit Licht durchgeführt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt (Chloroform: Methanol = 95:5), wodurch man 454 mg (quantitativ) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,23 (3H, d, J = 7,32 Hz), 1,93–2,05 (3H, m), 2,19 (1H, dd, J = 9,77, 15,62 Hz), 2,46–2,60 (3H, m), 2,67–2,73 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 5,86, 10,26 Hz), 3,39 (1 M, dd, J = 7,32, 9,77 Hz), 4,08–4,14 (2H, m), 4,41, 4,46 (jeweils 1H, ABq, J = 14,65 Hz), 4,69–4,77 (1H, m), 7,19–7,35 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 32:
1-Benzyl-4-[3-(ethoxycarbonyl)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A)
Eine Menge von 495 mg (1,56 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(ethoxycarbonyl)-1-hydroxycyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A) wurde in einem gemischten Lösungsmittel gelöst, das aus 12 ml Toluol und 6 ml Dichlormethan bestand, dem unter Kühlen und Rühren in einem Eisbad anschließend 839 μl (6,24 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid zugegeben wurden, worauf anschließend 20 Stunden bei 40°C gerührt wurde. Unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren wurde die Reaktionslösung durch langsame Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Chloroform gemischt, um eine Schichtentrennung durchzuführen, und die erhaltene organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1), wodurch man 400 mg (80,0%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,16–2,27 (3H, m), 2,52–2,61 (3H, m), 2,85–2,89 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J = 6,11, 10,01 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 7,08, 10,01 Hz), 4,08–4,16 (2H, m), 4,40, 4,46 (jeweils 1H, ABq, J = 14, 65 Hz), 5,38 (1H, br. d, J = 56,6 Hz), 7,28–7,35 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 33:
1-Benzyl-4-[3-(carboxyl)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A)
Eine Menge von 400 mg (1,25 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(ethoxycarbonyl)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A) wurde in 10 ml Ethanol gelöst, dem unter Kühlung in einem Eisbad anschließend 625 μl wässrige 10 N Natriumhydroxidlösung zugetropft wurden. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ethanol unter verringertem Druck verdampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde durch Zutropfen von konzentrierter wässriger Salzsäurelösung angesäuert und mit Chloroform (50 ml × 2) und 30 ml Diethylether in dieser Reihenfolge extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, wodurch man 398 mg (quantitativ) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,10–2,27 (3H, m), 2,43–2,59 (3H, m), 2,64–2,72 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J = 5,86, 10,25 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 7,82, 10,01 Hz), 4,32–4,40 (2H, m), 5,29 (1H, br. d, J = 56,64 Hz), 7,10–7,27 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 34:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A)
Eine Menge von 263 mg (1,63 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden zu einer Acetonitrillösung (20 ml) gegeben, die 398 mg (1,25 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(carboxyl)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A) enthielt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 45 Minuten Ammoniakgas in die Reaktionslösung eingesprudelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei verringertem Druck wurde der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 500 ml Chloroform gemischt und mit Wasser gewaschen, und die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck eingeengt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 20 ml tertiärem Butylalkohol gelöst, mit 831 g (1,88 mmol) Bleitetraacetat (Reinheit von 90% oder mehr) gemischt und anschließend 30 Minuten bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wurde mit Natriumbicarbonat gemischt und mit 30 ml Diethylether verdünnt, und anschließend wurde unlösliches Material über Filtration entfernt. Das erhaltene Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1) aufgereinigt, wodurch man 467 mg (quantitativ) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,35 (9H, s), 2,13–2,24 (3H, m), 2,46–2,53 (1H, m), 2,63–2,71 (1H, m), 2,85 (1H, dd, J = 5,38, 10,26 Hz), 2,95–2,98 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 7,33, 10,26 Hz), 3,27–3,33 (1H, m), 4,30, 4,41 (jeweils 1H, ABq, J = 14,89 Hz), 1,35 (1H, m), 5,32 (1H, br. d, J = 56,64 Hz), 7,11–7,28 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 35:
1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino-1-fluor)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidinethion (Isomer A)
Eine Menge von 170 mg (0,468 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidon (Isomer A) wurde in 5 ml Toluol gelöst, und die Lösung wurde mit 208 mg (0,515 mmol) Lawesson's Reagenz gemischt und 12 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt (Chloroform:Methanol = 95:5), wodurch man 111 mg (62,6%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,54 (9H, s), 2,40–2,61 (3H, m), 2,94–2,98 (2H, m), 3,09–3,13 (1H, m), 3,40–3,48 (2H, m), 3,66 (1H, dd, J = 7,09, 11,40 Hz), 4,56–4,58 (1H, m), 4,96, 5,19 (jeweils 1H, ABq, H = 14,16 Hz), 5,68 (1H, br. d, J = 56,64 Hz), 7,39–7,46 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 36:
1-Benzyl-3-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer A)
Eine Menge von 108 mg (0,285 mmol) 1-Benzyl-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino-1-fluor)cyclobutan-3-yl]-2-pyrrolidinethion (Isomer B1) wurde in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 1,5 ml Raney-Nickel wurden der auf diese Weise hergestellten Lösung zugegeben.
Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung durch Celite filtiert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand über Kieselgelsäulenchromatographie aufgereinigt (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1), wodurch man 91,8 mg (92,3%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,47 (9H, s), 2,16–2,49 (6H, m), 2,51, 2,62 (jeweils 1H, ABq, J = 9.03 Hz), 2,76 (1H, t, J = 8,30 Hz), 3,13–3,20 (1H, m), 3,33–3,37 (1H, m), 3,61 (2H, s), 4,90 (1H br. d, J = 55,67 Hz), 5,14 (1H, s), 7,30–7,40 (5H, m).
Vergleichsbeispiel 37:
3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer A)
Eine Menge von 145 mg (0,416 mmol) 1-Benzyl-3-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer A) wurde in 10 ml Ethanol gelöst, dem anschließend 150 mg 10%-Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff zugegeben wurden. Das auf diese Weise hergestellte Gemisch wurde unter Bestrahlung mit Licht und unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären 1,5 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wodurch man 117 mg (quantitativ) der Überschrift angegebenen Verbindung erhielt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde ohne Aufreinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,37 (9H, s), 2,08–2,20 (3H, m), 2,29–2,37 (2H, m), 2,74–2,77 (1H, m), 2,88–2,94 (3H, m), 3,05–3,10 (1H, m), 3,24–3,30 (1H, m), 3,62–3,74 (1H, m), 4,70 (1H, s), 4,91 (1H, br. d, J = 55,17 Hz).
Erfindungsgemäßes Beispiel 8:
7-[3-(3-Amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer A)
3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-fluorcyclobutan-3-yl]pyrrolidin (Isomer A) wurde in 750 μl Dimethylsulfoxid gelöst, die Lösung wurde mit 137 mg (0,378 mmol) 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-Chelat und 116 μl (0,832 mmol) Triethylamin gemischt, und das Gemisch wurde 11 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 26 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung bei verringertem Druck wurde Wasser dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugegeben, und das auf diese Weise gebildete feste Material wurde über Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene feste Material wurde in 50 ml einer Lösung aus Ethanol:Wasser = 10:1 gelöst, und die Suspension wurde mit 1 ml Triethylamin gemischt und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionslösung wurde spontan gekühlt und anschließend unter verringertem Druck eingeengt, und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 50 ml 10%iger wässriger Citronensäurelösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, 3 ml konzentrierte Salzsäure wurden dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand zugetropft, der in einem Eisbad gekühlt wurde, und das Gemisch wurde anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 3 ml 1 N Salzsäure gemischt, mit Chloroform gewaschen (50 ml × 5), mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 12,0 und anschließend mit 1 N Salzsäure auf einen pH von 7,4 eingestellt und schließlich mit Chloroform extrahiert (100 ml × 5). Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das erhaltene Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Anschließend wurde der erhaltene Rückstand durch Umkristallisation aus einem System aus Ethanol-28%igem wässrigem Ammoniak aufgereinigt und dann unter verringertem Druck getrocknet, wodurch man 93,1 mg (53%) der Titelverbindung als ein Diastereomeren-Gemisch in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, 0,1 N NaOD) δ: 1,31–1,50 (3H, m), 1,98–2,03 (1H, m), 2,13–2,27 (3H, m), 2,36–2,48 (1H, m), 2,74–2,82 (1H, m), 3,26–3,73 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,85–3,90 (1H, m), 4,80 (1H, brd, J = 65,43 Hz), 7,50 (1H, d, J = 13,66 Hz), 8,30, 8,29 (jeweils 0,5H, s).
Daten der Elementaranalyse für C₂₂H₂₄F₃N₃O₄·0,5H₂O

Berechnet: C, 57,39; H, 5,47; N, 9,13
Gefunden: C, 57,14; H, 5,48; N, 8,92

Die antibakterielle Aktivität jeder erfindungsgemäßen Verbindung wurde gemäß dem Standardverfahren gemessen, das von der Japan Society of Chemotherapy festgelegt wurde, wobei die Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle als MIC-Werte (μg(ml) gezeigt sind.

Stämme	Verbindungen (Erfindungsgemäßes Beispiel Nr.)
	1	3	5	6	7
E. coli, NIHJ	≤ 0,003	0,013	0,006	≤ 0,003	≤ 0,003
S. flexneli, 2A 5503	≤ 0,003	0,025	0,006	0,013	≤ 0,003
Pr. vulgaris, 08601	0,013	0,025	0,05	0,025	0,025
Pr. mirabilis, IFO-3849	0,025	0,10	0,05	0,05	0,025
Ser. marcescens, 10100	0,10	0,39	0,20	0,10	0,05
Ps. aeruginosa, 32104	0,20	0,78	0,39	0,39	0,10
Ps. aeruginosa, 32121	0,05	0,39	0,20	0,20	0,05
S. maltophilia, IID-1275	0,05	0,20	0,10	0,20	0,05
S. aureus, 209P	≤ 0,003	≤ 0,003	≤ 0,003	≤ 0,003	≤ 0,003
S. epidermidis, 56500	≤ 0,003	0,013	≤ 0,003	0,006	≤ 0,003
Str. pyogenes, G-36	≤ 0,003	0,006	0,006	0,006	≤ 0,003
Str. faecalis, ATCC-19433	0,025	0,025	0,025	0,025	0,025
S. aureus, 870307	0,013	0,025	0,025	0,025	0,006
S. pneumoniae, J24	≤ 0,003	0,006	≤ 0,003	≤ 0,003	≤ 0,003

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Wie somit vorhergehend beschrieben wurde, weist die erfindungsgemäße Verbindung eine hervorragende antibakterielle Wirkung gegenüber einem weiten Spektrum Gram-negativer und Gram-positiver Bakterien auf, wobei sie eine starke antibakterielle Wirkung insbesondere gegenüber Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA)-Stämmen, Penicillin-resistenten Pneumococcen-Stämmen und Chinolon-resistenten Bakterien zeigt, und auch sowohl eine ausgezeichnete Pharmakokinetik als auch eine hohe Sicherheit aufweist, so dass sie als antibakterielle Verbindung brauchbar ist.

Claims

Verbindung der nachfolgenden Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon:
{wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen (ausgenommen der Fall, wobei sowohl R¹ als auch R² Wasserstoffatome sind), wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, haben kann, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, haben kann, n für eine ganze Zahl von 1 oder 2 steht, Q eine Teilstruktur der folgenden Formel darstellt:
[wobei R⁵ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei R⁶ und das oben erwähnte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben kann, R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, haben kann, X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht, A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Teilstruktur der folgenden Formel (II) steht:
(wobei X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen haben kann und X² und das obengenannte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben kann), A² und A³ jeweils für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom stehen, wobei A² und A³ zusammen mit Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Teilstruktur
oder eine Teilstruktur
bilden, und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe besteht, steht]}.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1, wobei eine aus dem Ausschluss von Q aus der Formel (I) sich ergebende Teilstruktur eine stereochemische reine Verbindung ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q in der Formel (I) eine Verbindung mit einer Struktur der folgenden Formel darstellt:
oder
{wobei R⁵ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten haben kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei R⁶ und das oben erwähnte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben kann, R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, haben kann, X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht, A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Teilstruktur der folgenden Formel (II) steht:
(wobei X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, haben kann und X² und das obengenannte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben kann), und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe besteht, steht).
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q in der Formel I eine Verbindung mit einer Struktur der folgenden Formel ist:
{wobei R⁵ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten haben kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei R⁶ und das oben erwähnte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben kann, R⁷ für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, haben kann, X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht, A¹ für ein Stickstoffatom oder eine Teilstruktur der folgenden Formel II steht:
(wobei X² für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, haben kann und X² und das obengenannte R⁵ zusammen eine zyklische Struktur bilden können, die einen Teil des Kerns des Muttermoleküls einschließt, und der so gebildete Ring ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben kann), Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe besteht, steht}.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q in der Formel I eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-yl-Gruppe ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q in der Formel I eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q in der Formel I eine 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q in der Formel I eine 5-Amino-3-carboxy-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R⁵ eine Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 9, wobei die Halogencyclopropylgruppe eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Halogencyclopropylgruppe ein stereochemisch reiner Substituent ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 11, wobei die Halogencyclopropylgruppe eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei das Halogenatom der Halogencyclopropylgruppe ein Fluoratom ist.
Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Verbindung der Formel I eine stereochemisch reine Verbindung ist.
5-Amino-7-[3-(3-amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon.
7-[3-(3-Amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon.
5-Amino-7-[3-(3-amino-1-fluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon.
7-[3-(3-Amino-1,1-difluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon.
5-Amino-7-[3-(3-amino-1,1-difluorcyclobutan-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung, ihre Salze oder ihre Hydrate davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 als aktiven Inhaltsstoff.
Antibakterielles Mittel, das eine Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 als aktiven Inhaltsstoff enthält.