DE60304587T2

DE60304587T2 - Chinolylpropylpiperidinderivate und deren verwendung als antimikrobielles mittel

Info

Publication number: DE60304587T2
Application number: DE60304587T
Authority: DE
Inventors: Eric Bacque; Antony Bigot; Youssef El Ahmad; Baptiste Ronan; Michel Tabart; Fabrice Viviani; Jean-Luc Malleron; Serge Mignani
Original assignee: Novexel SA
Current assignee: Novexel SA
Priority date: 2002-09-11
Filing date: 2003-09-10
Publication date: 2007-02-22
Anticipated expiration: 2023-09-11
Also published as: ECSP055644A; US7232834B2; CA2503732A1; FR2844270A1; DE60304587D1; EP1542988B1; FR2844270B1; AU2003278296A1; US20040087619A1; EP1542988A1; ES2263036T3; ATE323080T1; WO2004024712A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolylpropylpiperinderivate der allgemeinen Formel (I)
die als antimikrobielle Mittel wirksam sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren und Herstellungs-Zwischenstufen und die Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In den Patentschriften WO 99/37635 und WO 00/43383 wurden antimikrobielle Chinolylpropylpiperidinderivate der allgemeinen Formel:
beschrieben, wobei der Rest R₁ insbesondere C_1-6-Alkoxy ist, R₂ Wasserstoff ist, R₃ in der 2- oder 3-Position vorhanden ist und C_1-6-Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Thiol, Halogen, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkenylcarbonyl, Hydroxy, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist ..., R₄ eine Gruppe -CH₂-R₅ ist, für die R₅ ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroaroyl, gegebenenfalls substituiert ..., n 0 bis 2 ist, m 1 oder 2 ist und A und B insbesondere Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, NR₁₁, CR₆R₇ sind, wobei R₆ und R₇ H, Thiol, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Alkenyl, Alkenylcarbonyl, Hydroxy, Amino darstellt und Z₁ bis Z₅ N oder CR_1a ... sind.
Ferner beschreiben die Patentschriften WO-A-01 25227 bzw. WO-A-02 40474 Derivate vom Typ Chinolyl-propylpiperidin-3-carboxy oder -3-hydroxymethyl, die am Chinolin verschiedenartig substituiert sind, jedoch keine Oxo-Gruppe in Position 1 des in Position 4 des Chinolins gebundenen Propylrests umfassen, und Derivate vom Typ Chinolylpropylpiperidin-4-carboxy oder -4-hydroxymethyl, die ebenfalls am Chinolin verschiedenartig substituiert sind und ebenfalls keine Oxo-Gruppe in Position 1 des Propylrests einschließen.
Schließlich wurden in der europäischen Patentschrift EP30044 Chinolinderivate beschrieben, die als kardiovaskuläre Mittel geeignet sind und der allgemeinen Formel:
gehorchen, wobei R₁ insbesondere Alkyloxy ist, A-B -CH₂-CH₂-, -CHOH-CH₂-, -CH₂CHOH, -CH₂-CO- oder -CO-CH₂- ist, R₁ H, OH oder Alkyloxy ist, R₂ Ethyl oder Vinyl ist, R₃ insbesondere Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, Diphenylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituiert, Benzoyl oder Benzoylalkyl, gegebenenfalls substituiert, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, gegebenenfalls substituiert; ist und Z H oder Alkyl ist oder mit R₃ einen Cycloalkylrest bildet.
Es wurde nun gefunden, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, dass die Produkte der allgemeinen Formel (I), wobei:
R₁ ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist,
R₂ einen Carboxy-, Carboxymethyl-, oder Hydroxymethylrest darstellt,
R₃ einen Alkylrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome) darstellt, der mit einem Phenylthiorest, der selbst 1 bis 4 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, mit einem Cycloalkylthiorest, dessen cyclischer Teil 3 bis 7 Kettenglieder enthält, der selbst einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, oder mit einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylthiorest, der 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, die selbst einen oder mehrere Substituenten tragen können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, substituiert ist, oder R₃ einen Propargylrest darstellt, der mit einem Phenylrest substituiert ist, der selbst 1 bis 4 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, oder der mit einem 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkylrest substituiert ist, der selbst einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen und Trifluormethyl, oder mit einem 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylrest substituiert ist, der 1 bis 4 Heteroatome umfasst, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der selbst einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, und
R₄ einen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Alkenyl-CH₂- oder Alkinyl-CH₂-, dessen Alkenyl- oder Alkinylteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, dessen Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,
in ihren isomeren, enantiomeren und diastereoisomeren Formen, getrennt oder in Gemischen, sowie ihre Salze wirksame antibakterielle Mittel sind.
Es ist selbstverständlich, dass die Alkylreste und Alkylteile geradkettig oder verzweigt sind und, sofern nicht speziell angegeben, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und dass, wenn R₃ einen Halogensubstituenten trägt, dieser aus Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt sein kann, wobei Fluor bevorzugt ist.
In der vorstehenden allgemeinen Formel kann, wenn R₃ einen Heteroaryl-Substituenten trägt, dieser letztere uneingeschränkt ausgewählt sein aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, und Pyrimidinyl.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel (I), wie zuvor definiert, wobei R₄ einen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst, insbesondere Methyl, darstellt, diejenigen, wobei R₂ einen Carboxyrest darstellt, und diejenigen, wobei R₃ einen Alkylrest, insbesondere Ethyl, substituiert mit einem Phenylthio-, Cycloalkylthio- oder Heteroarylthiorest, gegebenenfalls substituiert wie zuvor definiert, darstellt, insbesondere diejenigen, wobei R₃ einen Ethylrest darstellt, der mit einem Thienylthio-, Phenylthiorest, der mit Halogen, insbesondere Fluor substituiert ist, oder mit Trifluormethyl, Cyclohexylthio oder Cyclopentylthio substituiert ist, und diejenigen mit den folgenden Bezeichnungen:
1-(2-Cyclohexylsulfanyl-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-carbonsäure,
4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluor-phenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure,
4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure,
4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure,
4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]piperidin-3-carbonsäure,
4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure,
in ihren verschiedenen isomeren Formen, getrennt oder im Gemisch, sowie ihre Salze.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I) nach dem Verfahren A durch Kondensation der Kette R₃ mit dem Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (II):
wobei die Keto-Funktion gegebenenfalls vorübergehend geschützt ist, R₁ und R₄ wie zuvor definiert sind und R'₂ einen Carboxyrest oder einen geschützten Carboxymethylrest darstellt, um ein Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:
wobei R₁, R'₂, R₃ und R₄ wie zuvor definiert sind und K ein Sauerstoffatom oder eine Keto-Schutzgruppe darstellt, anschließende Umwandlung von R'₂ in einen Carboxy- oder Carboxymethylrest und/oder gegebenenfalls Reduktion des so erhaltenen Carboxyrests oder des geschützten Carboxyrests, der R'₂ darstellen kann, in einen Hydroxymethylrest und gegebenenfalls Umwandlung von diesem in einen Carboxymethylrest nach den üblichen Verfahren, anschließend gegebenenfalls Trennung der Isomeren, Abspaltung der Säure-Schutzgruppe, Abspaltung der Keto-Schutzgruppe erhalten werden, und/oder Umwandlung des erhaltenen Produkts in ein Salz.
Die Kondensation der R₃-Kette mit Piperidin erfolgt zweckmäßigerweise unter Einwirkung eines Derivats der allgemeinen Formel: R₃-X (IV)wobei R₃ wie zuvor definiert ist und X ein Halogenatom, einen Methylsulfonyloxyrest, einen Trifluormethylsulfonylxyrest oder einen p-Toluolsulfonylrest darstellt, wobei in einem wasserfreien Medium, vorzugsweise Inertgas (Stickstoff oder Argon beispielsweise), in einem organischen Lösungsmittel, wie ein Amid (beispielsweise Dimethyformamid), ein Keton (beispielsweise Aceton) oder ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), in Gegenwart einer Base, wie eine organische Stickstoffbase (beispielsweise Triethylamin) oder eine mineralische Base (Alkalicarbonat: beispielsweise Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von 20 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gearbeitet wird. Vorzugsweise wird ein Derivat reagieren gelassen, wobei X ein Brom- oder Iodatom ist.
Derivate der Formel (IV) sind beschrieben oder können wie beschrieben hergestellt werden, beispielsweise in den Patentschriften WO 200125227 und WO 200240474.
Wenn R₃ Propargyl darstellt, das mit Phenyl, Cycloalkyl oder Heteroaryl substituiert ist, kann es auch bevorzugt sein, ein Propargylhalogenid zu kondensieren und anschließend die Kette mit einem Phenyl-, Cycloalkyl-, oder Heteroarylrest zu substituieren. Bei dieser Alternative erfolgt die Kondensation der Propargylkette mittels Propargylbromid unter den oben geschilderten Bedingungen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetalliodids, wie beispielsweise Kalium- oder Natriumiodid.
Bei der Substitution mit einem Phenyl- oder Heteroarylrest erfolgt die Umsetzung durch Einwirkung eines Halogenid-Derivats des zu substituierenden cyclischen Rests in Gegenwart von Triethylamin in wasserfreiem Medium gegebenenfalls ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie ein Amid (beispielsweise Diemthylformamid) oder ein Nitril (beispielsweise Acetonitril), in Gegenwart eines Palladiumsalzes, wie beispielsweise Tetrakistriphenylphosphinpalladium und Kupfer(I)-iodid, bei einer Temperatur von 20 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Bei Substitution mit einer Cycloalkylgruppe erfolgt die Umsetzung, nach Schutz oder nicht, der Keto-Funktion in der alpha-Position des Chinolins in Form von cyclischem Acetal durch Einwirken eines Organolithiums, wie n-Butyllithium oder tert-Butyllithium, auf das zuvor erhaltene Propargyl-Derivat in wasserfreiem Medium in einem Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –78 bis 0 °C und durch anschließende Einwirkung eines Cycloalkanons gefolgt von der Desoxygenierung der Alkohol-Zwischenstufe und schließlich Entschützung der Keto-Funktion nach den klassischen Verfahren.
Wenn die durch R₃ dargestellten Alkylreste Carboxy- oder Amino-Substituenten tragen, werden diese letztgenannten selbstverständlich zuvor geschützt und anschließend nach der Umsetzung freigesetzt. Es wird nach den üblichen Verfahren gearbeitet, die den Rest des Moleküls nicht verändern, insbesondere nach den von T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. Ausg.), A. Wiley – Interscience Publication (1991), oder den von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), beschriebenen Verfahren.
Der geschützte Carboxy- oder Carboxymethylrest, der durch R'₂ dargestellt ist, kann aus den leicht hydrolysierbaren Estern ausgewählt werden. Als Beispiel können die Methyl-, Benzyl-, Tertiärbutylester oder auch die Allyl- oder Phenylpropylester genannt werden. Gegebenenfalls erfolgt der Schutz des Carboxyrests gleichzeitig mit der Umsetzung. In diesem Fall trägt das hergestellte Produkt der allgemeinen Formel (II) einen Rest R'₂, der ein Carboxy- oder Carboxymethylrest ist.
Die Abspaltung der Säureschutzgruppe, um ein Chinolylpropylpiperidinderivat zu erhalten, wobei R₂ ein Carboxy- oder Carboxymethylrest ist, erfolgt gegebenenfalls nach den üblichen Verfahren, insbesondere durch Säure-Hydrolyse oder Verseifung des Esters R'₂. Insbesondere wird Soda in einem hydro-organischen Medium, beispielsweise in einem Alkohol, wie Methanol, oder einem Ether, wie Dioxan, bei einer Temperatur von 20 °C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches reagieren gelassen. Auch eine Hydrolyse in einem wässrigen Chlorwasserstoffmedium bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C kann durchgeführt werden.
Erfindungsgemäß kann das Derivat der allgemeinen Formel (I), wobei R₂ Hydroxymethyl ist, durch Einwirken eines geeigneten Reduktionsmittels auf ein Derivat, wobei R'₂ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist, und die Keto-Funktion alpha zu dem Chinolin intermediär ist, hergestellt werden, und, ebenfalls erfindungsgemäß, kann das Derivat der allgemeinen Formel (I), wobei R₂ Carboxymethyl ist, ausgehend von dem Derivat, wobei R'₂ Hydroxymethyl ist, das wie zuvor beschrieben erhalten wurde, durch Einwirken auf dieses eines Halogenierungs- oder Tosylierungsmittels und anschließend eines Cyanierungsmittels und schließlich durch die Hydrolyse des Nitrils hergestellt werden.
Die Reduktion des Carboxy kann nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht verändern, insbesondere durch Einwirkung eines Hydrids (beispielsweise Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid) in einem Lösungsmittel, wie ein Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur von 20 bis 60 °C durchgeführt werden. Die Keto-Funktion in alpha-Position des Chinolins wird nach den klassischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, insbesondere über ein cyclisches oder acyclisches Acetal, vorübergehend geschützt und anschließend entschützt.
Die Reduktion der freien Säure kann ebenfalls nach den dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators auf Rhodium- oder Rutheniumbasis, durch Einwirken von Natriumborhydrid in Gegenwart von Lewis-Säure oder Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid in Ether. Vorzugsweise ist die Keto-Funktion in diesem Fall ebenfalls vorübergehend geschützt.
Die Umwandlung des Hydroxymethylrests in Position 3 des Piperidins in einen Carboxymethylrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht verändern, insbesondere durch Einwirken eines Halogenierungsmittels, beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, oder eines Tosylierungsmittels und anschließend eines Alkalicyanids, beispielsweise Kalium- oder Natriumcyanid, um das entsprechende Cyanomethylderivat herzustellen, gefolgt von der Hydrolyse des Nitrils.
Die Halogenierung kann in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform) bei einer Temperatur von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erfolgen.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I) auch nach dem Verfahren B durch Kondensation der Kette R₃ mit dem Chinolylpropylpiperidinderivat (II') der allgemeinen Formel:
wobei R₁ und R₄ wie zuvor definiert sind und R'₂ einen Carboxy- oder geschützten Carboxymethylrest darstellt, um ein Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (III') zu erhalten:
wobei R₂, R'₂ und R₄ wie zuvor definiert sind und R₃ wie bereits definiert ist, anschließende Oxidation zum Keton der Alkoholfunktion in alpha-Position des Chinolins, um ein Derivat der Formel (III) zu erhalten, wie zuvor definiert, wobei R₁, R'₂ und R₄ wie zuvor definiert sind und K ein Sauerstoffatom darstellt, und anschließende Synthese, wie zuvor beschrieben, erhalten werden.
Die Kondensation der Kette R₃ mit dem Piperidin erfolgt unter den gleichen Bedingungen wie diejenigen, die bei Verfahren A beschrieben sind.
Die Oxidation der Alkoholfunktion zum Keton erfolgt durch die klassischen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht verändern, beispielsweise durch die Oxidation nach D. Swern, J.O.C., 44, 41-48 (1979), insbesondere in Gegenwart von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur von –60 bis 20 °C.
Wenn R₁ Wasserstoff ist, können die Zwischenstufe (II) sowie die Zwischenstufe (II') nach einem in der Patentschrift FR 99 11679 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (II), wobei R₁ ein Fluoratom ist, kann durch Oxidation des Chinolylpropylpiperidinderivats der allgemeinen Formel (V)
wobei Rz eine Amino-Schutzgruppe darstellt, gegebenenfalls Schutz des so erhaltenen Carboxyrests, anschließend, gegebenenfalls nach Schutz des Ketons, Reduktion des Carboxyrests oder des geschützten Carboxyrests zu einem Hydroxymethylrest und Umwandlung von diesem in einen Carboxymethylrest, wie vorstehend beschrieben, Schutz von letzterem und Freisetzung des Ketons und Amins hergestellt werden.
Die Oxidation des Derivats der Formel (V) erfolgt vorzugsweise in zwei Stufen: zunächst werden das Diol durch Oxidation der Vinylgruppe durch Kaliumosmatdihydrat und das 4-Methylmorpholin-N-oxid in einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser bei einer Temperatur von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 30 °C, erhalten, dann wird das Diol durch Kaliumpermanganat und Natriummetaperiodat in einem Gemisch von Acetonitril und Wasser bei einer Temperatur von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 0 °C, oxidiert. Schutz und Entschützung der Carboxy-, Keto- und Amin-Gruppe werden durch die üblichen gegebenenfalls vorstehend zitierten Verfahren durchgeführt.
Die Reduktion der Carboxy- oder der geschützten Carboxygruppe sowie die Überführung des Hydroxymethyls in Carboxymethyl werden ebenfalls durch die vorstehend zitierten Verfahren durchgeführt.
Erfindungsgemäß wird das Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (V) durch Kondensation des in Position 4 lithiierten Derivats von Chinolin (VI):
mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (VII):
wobei Rz eine zuvor definierte Amin-Schutzgruppe ist und Ra eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome einschließt, vorzugsweise Methyl, ist, erhalten.
Die Bildung des in Position 4 lithiierten Derivats von Chinolin (VII) erfolgt mit Hilfe einer starken Lithiumbase, wie Butyllithium, sec-Butyllithium, oder vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösungsmittel, wie ein Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von –78 bis –40 °C. Die Kondensation dieses lithiierten Chinolinderivats mit dem Ester (VII) erfolgt in dem gleichen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –78 bis 0 °C.
Das Chinolinderivat (VI) kann nach dem in der Patentschrift WO 200240474 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Piperidinderivat der allgemeinen Formel (VII) kann durch eine Beckmann-Umlagerung von Oxim (VIII)
und anschließende Spaltung des so erhaltenen Amids in Säure und sodann Veresterung dieser Säure durch die klassischen in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Beckmann-Umlagerung von Oxim (VIII) zu Amid kann nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren (M. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 5. Ausg., S. 1415), beispielsweise durch Umsetzung eines Sulfonsäurechlorids (wie Paratoluolsulfonyl chlorid) mit dem Oxim in einem Lösungsmittel, wie wässriges Aceton oder Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie wässriges Soda oder wässrige Pottasche oder ein Amin, wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylamin, bei einer Temperatur von 20 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Spaltung des Amidprodukts durch die Beckmann-Umlagerung zu Säure kann nach den klassischen Literaturverfahren, wie basische Hydrolyse mit Soda oder Pottasche, oder beispielsweise auch durch Behandlung des Amids mit Di-tert-butyldicarbonat in Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin und anschließende Behandlung durch Lithiumhydroxidmonohydrat und eine wässrige Wasserstoffperoxidlösung, wobei als Lösungsmittel beispielsweise Tetrahydrofuran verwendet wird, durchgeführt werden.
Das Oxim (VIII) kann ausgehend von dem Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (IX):
durch Umsetzung mit Hydroxylaminchlorhydrat in Pyridin oder auch in einem Gemisch von Wasser und Alkohol, wie Methanol, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumacetat, erhalten werden.
Das Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (IX) kann durch Anwendung des in der Patentschrift FR 2354771 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
Wenn R₁ Fluor ist und R'₂ Carboxymethyl ist, kann das Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (II') durch Oxidation in basischem Medium des Chinolylpropylpiperidinderivats der allgemeinen Formel (X):
wobei R₄ wie zuvor definiert ist, Rz eine Amino-Schutzgruppe ist, R''₂ der geschützte Carboxyrest ist, der R'₂ entspricht, und anschließende Entschützung der Amino-Gruppe hergestellt werden. Die Oxidation erfolgt durch Einwirkung von Sauerstoff, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von tert-Butanol und einer Base, wie Kalium-tert-butylat oder Natrium-tert-butylat, bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C. Die Entschützung der Aminfunktion des Piperidins erfolgt nach den vorstehend zitierten klassischen Verfahren.
Das Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (X) kann durch selektive Hydrierung des Chinolylpropylpiperidinderivats der allgemeinen Formel (XI):
wobei R₄, Rz und R''₂ wie zuvor definiert sind, unter einem Druck von 1 bis 100 bar und bei einer Temperatur von 20 bis 80 °C in einem Lösungsmittel, wie ein Alkohol, beispielsweise Ethanol, oder beispielsweise Dimethylformamid, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle oder Palladium-auf-Bariumsulfat, hergestellt werden. Die Schutzgruppe ist insbesondere eine Benzyloxycarbonylgruppe. In diesem Fall führt die Hydrierungsreaktion direkt zur Entschützung des Amins.
Das Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (XI) kann durch Kondensation eines Chinolinderivats der allgemeinen Formel (XII):
wobei R₄ wie zuvor definiert ist und Hal ein Iod- oder Bromatom darstellt, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (XIII):
wobei R''₂ und Rz wie zuvor definiert sind, hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt durch fortwährende Einwirkung eines Organoborans (beispielsweise 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan) in einem Lösungsmittel, wie Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), bei einer Temperatur von –20 bis 20 °C und anschließende Addition des Chinolinderivats der allgemeinen Formel (VII) entsprechend den von Suzuki et al., Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985) beschriebenen Verfahren. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart eines Palladiumsalzes (beispielsweise Palladiumdiphenylphosphinferrocenchlorid) und einer Base, wie Kaliumphosphat, bei einer Temperatur von 20 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Das Piperidinderivat der allgemeinen Formel (XIII) kann durch die Wittig-Reaktion durch Kondensation eines Phosphor-Ylids mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (XIV):
wobei Rz wie zuvor definiert ist, hergestellt werden.
Zweckmäßigerweise wird mit Methyl(triphenylphophoranyliden)acetat in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur von 20 bis 110 °C gearbeitet.
Das 3-Oxo-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (XIV) kann nach oder entsprechend dem von Y. Takeuchi et coll., Synthesis, 10, 1814 (1999) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Chinolinderivat der allgemeinen Formel (XII), wobei R₁ ein Fluoratom darstellt, kann nach dem in der Patentschrift WO 200240474-A2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (II'), wobei R'₂ ein geschützter Carboxyrest ist, kann ausgehend von dem entsprechenden Derivat, wobei R'₂ ein geschützter Carboxymethylrest ist, wobei das Hydroxy alpha zu dem Chinolin geschützt ist, durch Reduktion dieses Rests zu Alkohol, Überführen in ein p-Toluolsulfonyloxyethyl-Derivat, anschließend Umwandlung dieses Derivats in ein Vinyl-Derivat durch Eliminierungsreaktion und anschließende Oxidation des erhaltenen Derivats und anschließende Entschützung der Alkohol-Funktion alpha zu dem Chinolin und Schutz des Carboxyrests hergestellt werden.
Die Reduktion der geschützten Säure zu einem Hydroxyethylrest erfolgt nach den üblichen Verfahren, die den Rest des Moleküls nicht ändern, insbesondere wird durch Einwirken eines Hydrids, beispielsweise Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 20 bis 60 °C gearbeitet.
Die Umwandlung des Hydroxyethylderivats in ein p-Toluolsulfonyloxyethyl-Derivat erfolgt insbesondere nach dem von L.F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Bd. 1, 1179 (1967) beschriebenen Verfahren ausgehend von p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie ein tertiäres Amin, beispielsweise Triethylamin, oder ein aromatisches Amin, beispielsweise Pyridin, in einem halogenierten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C.
Die Umwandlung des p-Toluolsulfonyloxyethylderivats in ein Vinylderivat erfolgt durch Eliminierungsreaktion, insbesondere nach dem von A. Sharma et coll., Org. Prep Proced. Int., 25(3), 330-333 (1993) beschriebenen Verfahren in Gegenwart einer Base, beispielsweise Ka lium-t-butylat, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C.
Die Umwandlung des Vinylderivats in ein Carboxyderivat erfolgt durch die in der Literatur beschriebenen Oxidationsverfahren, insbesondere durch Natriummetaperiodat in Gegenwart von Rutheniumtrichloridhydrat in einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie beispielsweise das Gemisch Wasser/Acetonitril, bei einer Temperatur von 20 bis 60 °C.
Selbstverständlich weisen die Derivate der allgemeinen Formel (I), allerdings auch die Zwischenstufen der Formeln (II) und (II'), (III) und (III'), (V), (VIII), (IX), (X) sowie ihre präparativen Zwischenstufen eine "cis/trans"-Isomerie an den Substituenten in der Position 3 und 4 des Piperidins auf. Die Derivate der "trans"-Konfiguration können ausgehend von den Derivaten der "cis"-Konfiguration nach oder entsprechend dem in der internationalen Patentschrift WO 99/37635 beschriebenen Verfahren oder ausgehend von den Zwischenstufen, die in Form von Gemischen existieren, nach Auftrennung durch die bekannten Verfahren erhalten werden.
Die Chinolylpropylpiperidinderivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Verfahren, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Ferner ist es auch selbstverständlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch in enantiomeren und diastereoisomeren Formen existieren, welche Formen sowie ihre Gemische im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen. Diese letzteren können gegebenenfalls insbesondere durch Chromatographie über Kieselgel oder durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) aufgetrennt werden. Gleichermaßen können die cis- und trans-Derivate durch Chromatographie über Kieselgel oder Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) aufgetrennt werden.
Die Chinolylpropylpiperidinderivate der allgemeinen Formel (I) können durch die bekannten Verfahren in die Additionssalze mit den Säuren übergeführt werden. Es ist selbstverständlich, dass diese Salze ebenfalls im Unfang der vorliegenden Erfindung liegen.
Als Beispiele für die Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren können die Salze, die mit Mineralsäuren (Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Phenylsulfonate, p-Toluolsulfonate, Isethionate, Naphtylsulfonate oder Camphersulfonate oder mit den Substitutionsderivaten dieser Verbindungen) gebildet werden, genannt werden.
Bestimmte der Chinolylpropylpiperidinderivate der allgemeinen Formel (I), die einen Carboxyrest tragen, können nach an sich bekannten Verfahren in den Zustand von Metallsalzen oder in Additionssalze mit den Stickstoffbasen übergeführt werden. Diese Salze liegen ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können durch Einwirken einer Metallbase (beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallbase), Ammoniak oder eines Amins auf ein erfindungsgemäßes Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie ein Alkohol, ein Ether oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure erhalten werden. Die gebildeten Salze fallen nach einer möglichen Konzentrierung der Lösung aus, sie werden durch Filtration, Dekantieren oder Lyophilisieren abgetrennt. Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze können die Salze mit den Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit den Erdalkalimetallen (Magnesium, Kalzium), die Ammoniumsalze, die Salze von Stickstoffbasen (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, NN-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-⎕-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin) genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Chinolylpropylpiperidinderivate sind besonders interessante antibakterielle Mittel.
In vitro, auf grampositive Bakterien, haben sich die erfindungsgemäßen Chinolylpropylpiperidinderivate in Konzentrationen von 0,03 bis 4 μg/ml auf Staphylococcus aureus AS5155, der Meticillin-resistent ist, sowie in Konzentrationen von 0,06 bis 8 μg/ml auf Streptococcus pneumoniae 6254-01 und in Konzentrationen von 0,06 bis 64 μg/ml auf Enterococcus faecium H983401 als wirksam erwiesen, und auf gramnegative Bakterien haben sie sich in Konzentrationen von 0,12 bis 32 μg/ml auf Moraxella catharrhalis IPA152 als wirksam erwiesen; in vivo haben sie sich auf experimentelle Infektionen der Maus mit Staphylococcus aureus IP8203 in Dosen von 12 bis 150 mg/kg, subkutan (DC₅₀), und bestimmte von ihnen in Dosen von 26 bis 150 mg/kg, oral, als wirksam erwiesen.
Schließlich sind die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere auf Grund ihrer schwachen Toxizität interessant. Keines der Produkte zeigt bei der Dosis von 100 mg/kg, subkutan, bei der Maus Toxizität.
Diese Eigenschaften machen die Produkte sowie ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen zur Verwendung als Medikamente bei der Behandlung von Erkrankungen durch empfindliche Keime, die durch grampositive Bakterien hervorgerufen werden, und insbesondere bei der Behandlung von Staphylococcen, wie Staphylococcen-Septikämie, maligne Staphylococcen von Gesicht oder Haut, Pyodermatitis, septische oder eitrige Wunden, Anthrax, Phlegmone, Erysipele, akute, primitive oder post-grippale Staphylococceninfektionen, Bronchiopneumonien, pulmonale Suppurationen, geeignet.
Diese Produkte können auch als Medikamente bei der Behandlung von Coli-Bazillosen und verwandten Infektionen, bei Infektionen mit Proteus, Klebsiella und Salmonella und bei anderen Krankheiten, die durch gramnegative Bakterien hervorgerufen werden, verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch Medikamente und insbesondere Medikamente, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen beim Menschen oder Tier bestimmt sind, die Verbindungen der Formel (I), wie zuvor definiert, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, und insbesondere die vorstehend erwähnten bevorzugten Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes Chinolylpropylpiperidinderivat, gegebenenfalls in Salzform, in reinem Zustand oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren kompatiblen und pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können oral, parenteral, topisch, rektal oder als Aerosole verwendet werden.
Als feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Pulver oder Granulatkörner verwendet werden. In diesen Zubereitungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder inerten Adjuvantien, wie Saccharose, Lactose oder Amidon, vermischt. Diese Zubereitungen können Substanzen umfassen, die anders sind als Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder ein Überzug, der für eine kontrollierte Freisetzung ausgelegt ist.
Als flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zubereitungen können auch Substanzen umfassen, die anders sind als die Verdünnungsmittel, beispielsweise Befeuchtungsprodukte, Süssungsmittel oder aromatisierende Produkte.
Die Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung können sterile Lösungen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel können Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwendet werden. Diese Zubereitungen können auch Adjuvantien, insbesondere Befeuchtungsmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren enthalten.
Die Sterilisation kann auf mehrere Weisen erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines Bakterienfilters, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zubereitungen hergestellt werden, die bei Gebrauch in sterilem Wasser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden können.
Die Zubereitungen zur topischen Verabreichung können beispielsweise Cremes, Salben, Lotionen oder Aerosole sein.
Die Zubereitungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die neben dem Wirkstoff Exzipientien enthalten, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole.
Die Zubereitungen können auch Aerosole sein. Zur Verwendung in Form von Flüssigaerosolen können die Zusammensetzungen sterile stabile Lösungen oder feste Zubereitungen sein, die bei Gebrauch in sterilem pyrogenenfreiem Wasser, in Serum oder jedem anderen pharmazeutisch verträglichen Vehikel gelöst werden. Zur Verwendung in Form von Trockenaerosolen, die zur direkten Inhalation bestimmt sind, wird der Wirkstoff fein zerteilt und mit einem Verdünnungsmittel oder einem festen Vehikel, das hydro-löslich ist, mit einer Korngröße von 30 bis 80 μm, beispielsweise Dextran, Mannit oder Lactose, kombiniert.
In der Humantherapie werden die neuen erfindungsgemäßen Chinolylpropylpiperidinderivate insbesondere bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs eingesetzt. Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung und von der Dauer der Behandlung ab. Der Arzt bestimmt die Dosierung, die er für besonders geeignet hält, je nach Behandlung, Alter, Gewicht, Infektionsgrad und anderen dem zu behandelndem Individuum eigenen Faktoren. Im Allgemeinen umfassen die Dosen 750 mg bis 3 g Wirkstoff in 2 oder 3 Gaben pro Tag oral oder 400 mg bis 1,2 g intravenös für einen Erwachsenen.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Zubereitung.
Nach dem üblichen Verfahren wird eine flüssige Zubereitung hergestellt, die zur parenteralen Verwendung bestimmt ist, und umfasst folgendes:

• (3R,4R)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenylthio)prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure 1 g
• Glucose qsp 2,5 %
• Natriumhydroxid qsp pH=4–4,5
• Wasser ppi qsp 20 ml

Schließlich besteht der Gegenstand der Erfindung in einem neuen industriellen Produkt und insbesondere in Zwischenprodukten, die zur Herstellung der Produkte der Formel (I) notwendig sind:

– die Produkte der Formel (II), wie vorstehend definiert, wobei R₁ ein Fluoratom ist und das Keton frei oder geschützt ist;
– die Produkte der Forme (A):
wobei R₁, R'₂, R₃ und R₄ wie zuvor definiert sind und K eine Keton-Schutzgruppe darstellt;
– die Produkte der Formel (B):
wobei R₁, R₂, R₃, und R₄ wie zuvor definiert sind und K eine Keton-Schutzgruppe darstellt, entsprechend den Produkten, die durch verschiedene, mit den Produkten der Formel (III) durchgeführte Behandlungen erhalten wurden;
– die Produkte der Formel (V) wie zuvor definiert;
– die Produkte der Formel (C):
wobei R₄, Rz und K wie zuvor definiert sind und R'''₂ einen Carboxyrest oder einen Carboxymethylrest, frei oder geschützt, oder einen Hydroxymethylrest darstellt, entsprechend den Produkten, die durch die verschiedenen, an den Produkten der Formel (V) durchgeführten Behandlungen erhalten wurden;
– die Produkte der Formel (VIII), wie zuvor definiert.

Unter den erfindungsgemäßen Produkten sind die nachstehend aufgeführten Chinolylpropylpiperidinderivate und insbesondere diejenigen, die in den nicht einschränkenden Beispielen beschrieben sind, besonders interessant:

• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-y})propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluor-pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-phenyl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluor-phenyl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)ethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl)piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluor-pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-phenyl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluor-phenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-phenylthioethyl)piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3-fluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopropylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclobutylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyclohexylthio)ethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluor-pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-phenyl)-prop-2-inyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluor-phenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure
• (3RS,4RS)- oder (3SR,4RS)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure

Beispiel 1
(3R,4R)-1-(2-Cyclohexylsulfanylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 0,084 g (0,163 mmol) (3R,4R)-1-(2-Cyclohexylsulfanylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in 4,5 cm³ 5 N Chlorwasserstoffsäure wird 5 h bei einer Temperatur von ca. 80 °C erhitzt. Nach beendetem Erhitzen und Rückkehr auf Umgebungstemperatur werden nacheinander 10 cm³ CH₂Cl₂ und 5 cm³ Wasser zugesetzt. Nun wird eine wässrige Natriumhydroxidlösung, 5 N, dann 1 N, zugesetzt, um den pH-Wert der wässrigen Phase auf einen Wert von ca. 8 einzustellen. Die organische Phase wird abdekantiert, anschließend wird die wässrige Phase mit 2 × 15 cm³ CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 0,073 g eines orangefarbenen Öls zu ergeben, das durch Flashchromatographie [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Acetonitril (92/4/4 Vol./Vol./Vol.)] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen unter reduziertem Druck werden 0,03 g (3R,4R)-1-(2-Cyclohexylsulfanylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines gelben Öls erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO₂-d6, δ in ppm): 1,25 (mt: 5H); von 1,50 bis 1,98 (mt: 10H); 2,28 (mt: 1H); 2,42 (d, J = 12 Hz : 1H); von 2,50 bis 2,80 (mt: 6H); 2,88 (mt: 1H); 3,06 (t breit: 1H); 3,15 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 7,10 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,50 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,90 (s: 1H).
MS-Spektrum (IC) m/z 503 (M+H)+
Das (3R,4R)-1-(2-Cyclohexylsulfanylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 1,5 g (4 mmol) (3R,4R)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in Lösung in 20 cm³ Acetonitril und 0,8 cm³ Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von ca. 20 °C unter Argonatmosphäre 1,66 g Kaliumcarbonat, 0,665 g Kaliumiodid und anschließend eine Lösung von 0,738 g 2-Chlorethylcyclohexylsulfid in 10 cm³ Acetonitril gegeben. Nach 16 h Rühren unter Rückfluss und Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 20 cm³ Wasser zugesetzt und anschließend unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 70 cm³ CH₂Cl₂ aufgenommen, zweimal mit 35 cm³ Wasser und anschließend 40 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 2,2 g eines orangefarbenen Öls zu ergeben, welches durch Flashchromatographie [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Acetonitril (98/1/1 Vol./Vol./Vol.)] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen unter reduziertem Druck werden 0,67 g eines orangefarbenen Öls erhalten, das durch Flashchromatographie [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Acetonitril (98/2/2 Vol./Vol./Vol.)] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen unter reduziertem Druck werden 0,495 g (3R,4R)-1-(2-Cyclohexylsulfanylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
MS-Spektrum (IE) m/z 516 (M+.) m/z 387 (Basispeak)
Das (3R,4R)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 4 g (7,23 mmol) von (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in Lösung in 20 cm³ Ethylacetat werden bei einer Temperatur von ca. 20 °C 9 cm³ einer 4 N Chloressigsäurelösung in Ethylacetat und 10 cm³ MeOH gegeben. Nach 4 h Rühren bei einer Temperatur von ca. 20 °C wird das Reaktionsgemisch mit 25 cm³ Ethylacetat verdünnt, und anschließend wird eine wässrige 5 N Natriumhydroxidlösung zugesetzt, um den pH-Wert der wässrigen Phase auf einen Wert von 8 bis 8,5 einzustellen. Die organische Phase wird abdekantiert, und anschließend wird die wässrige Phase mit 3 × 40 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 2 × 50 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) konzentriert, um 2,33 g (3R,4R)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in Form eines orangefarbenen Öls zu ergeben.
MS-Spektrum (IE) m/z 374; (M+.)
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu 3,33 g (7,23 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Lösung in 150 cm³ Dichlormethan werden bei einer Temperatur von ca. 20 °C unter Argonatmosphäre 1,58 cm³ einer Thionylchloridlösung zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei einer Temperatur von ca. 20 °C wird das Reaktionsgemisch auf eine Lösung von 10,55 cm³ N,N-Diisopropylethylamin in 150 cm³ Methanol gegossen. Nach 16 h Rühren bei einer Temperatur von ca. 20 °C wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 150 cm³ CH₂Cl₂ aufgenommen, mit 3 × 50 cm³ Wasser und anschließend mit 50 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 4 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in Form eines orangefarbenen Öls zu ergeben.
MS-Spektrum (IC) m/z 475, (M+H)+
Die (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-carbonsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 3,7 g (7,76 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-3-(1RS,2-dihydroxyethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin in Lösung in 200 cm³ Acetonitril und 5 cm³ Wasser werden nacheinander bei einer Temperatur von ca. 0 °C unter Argonatmosphäre 0,147 g Kaliumpermanganat und anschließend eine Lösung von 4,15 g Natriummetaperiodat in 16 cm³ Acetonitril und 26 cm³ Wasser gegeben. Nach 2 h Rühren bei einer Temperatur von ca. 0 °C werden 100 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumsulfitlösung zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei einer Temperatur von ca. 20 °C wird das Reaktionsmedium über Celite über eine Glasfritte filtriert. Das Celite^® wird mit 2 × 20 cm³ Acetonitril gespült. Der pH-Wert des Filtrats wird durch Zugabe von Essigsäure auf einen Wert von 4 bis 5 eingestellt. Anschließend wird das Filtrat unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 150 cm³ CH₂Cl₂ aufgenommen, mit 2 × 50 cm³ Wasser und anschließend mit 75 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 3,33 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines gelben Schaums zu ergeben.
MS-Spektrum (IC)m/z 461, (M+H)+
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-3-(1RS,2-dihydroxyethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 2,47 g (5,02 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-3-vinylpiperidin in Lösung in 56,2 cm³ Dichlormethan und 1,25 cm³ Wasser werden nacheinander bei einer Temperatur von ca. 30 °C unter Argonatmosphäre 1,3 g 4-Methylmorpholin-N-oxid und sodann 0,0562 g Kaliumosmatdihydrat zugesetzt. Nach 15 h Rühren bei einer Temperatur von ca. 30 °C werden 100 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei einer Temperatur von ca. 20 °C wird die organische Phase abdekantiert und anschließend über Celite über eine Glasfritte filtriert. Das Celite wird mit 2 × 10 cm³ Dichlormethan gespült. Der pH-Wert des Filtrats wird durch Zugabe von Essigsäure auf einen Wert von ca. 7eingestellt. Anschließend wird das Filtrat mit 2 × 20 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 3,1 g eines orangefarbenen Öls zu ergeben, das durch Flashchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Acetonitril (98/2/2 Vol./Vol./Vol.)] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen unter reduziertem Druck werden 1,9 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-3-(1RS,2-dihydroxyethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin in Form eines gelben Öls erhalten.
MS-Spektrum (IC) m/z 477, (M+H)+
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-3-vinylpiperidin kann auf folgende Weise erhalten werden:
Zu 3,57 cm³ (24,5 mmol) Diisopropylamin in Lösung in 20 cm³ Tetrahydrofuran werden bei einer Temperatur von ca. –78 °C unter Argonatmosphäre 15,9 cm³ einer Lösung von 1,6 M n-BuLi/Hexan, zugesetzt. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von ca. 0 °C während 10 min wird das Reaktionsmedium nochmals auf eine Temperatur von ca. –78 °C abgekühlt. Nun wird unter Argonatmosphäre eine Lösung von 2,97 g (16,8 mmol) 3-Fluor-6-methoxychinolin in 40 cm³ Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 4 h Rühren bei einer Temperatur von ca. –78 °C und anschließend Rückkehr auf eine Temperatur von ca. –40 °C werden unter Argonatmosphäre eine Lösung von 6 g (17,6 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-3-vinylpiperidin in 40 cm³ Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei einer Temperatur von ca. –40 °C und anschließend Rückkehr auf eine Temperatur von ca. –10 °C während 10 min werden nacheinander 30 cm³ einer wässrigen mit Ammoniumchlorid gesättigten Lösung, 30 cm³ Ethylacetat und 30 cm³ Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abdekantiert, nacheinander mit 2 × 40 cm³ Wasser und 40 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 8 g eines orangefarbenen Öls zu ergeben, das durch Flashchromatographie [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Acetonitril (100/0/0 anschließend 99/0,5/0,5 Vol./Vol./Vol.)] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen unter reduziertem Druck werden 2,47 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-3-vinylpiperidin in Form eines gelben Öls erhalten.
MS-Spektrum (IC) m/z 443, (M+H)+
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-3-vinylpiperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 5 g (17,64 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-(2-carboxy-ethyl)-3-vinylpiperidin in Lösung in 50 cm³ Methanol werden bei einer Temperatur von ca. 15 °C unter Argonatmosphäre 50 cm³ einer 2 M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan/Hexan zugesetzt. Nach 3 h Rühren bei einer Temperatur von ca. 22 °C wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 5,3 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-3-vinylpiperidin in Form eines orangefarbenen Öls zu ergeben.
MS-Spektrum (IE) m/z 297 (M+.) m/z 57 (Basispeak)
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-(2-carboxy-ethyl)-3-vinylpiperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 2 g (3,7 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-{3-[tert-Butyloxycarbonyl-(6-methoxychinolin-4-yl)-amino]-3-oxo-propyl}-3-vinylpiperidin in Lösung in 56 cm³ Tetrahydrofuran und 18 cm³ Wasser werden nacheinander bei einer Temperatur von ca. 20 °C unter Argonatmosphäre 2,26 cm³ einer wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung von 9,8 Mol/l und 0,310 g Lithiumhydroxidmonohydrat gegeben. Nach 16 h Rühren werden 50 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumsulfit-Lösung zugegeben und das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck (2,7 kPa) verdampft. Die wässrige Phase wird filtriert, und der Rückstand mit 3 × 30 cm³ Wasser gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH von ca. 3,5 angesäuert und anschließend mit 3 × 40 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 0,9 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-(2-carboxy-ethyl)-3-vinylpiperidin in Form eines farblosen Öls zu ergeben.
MS-Spektrum (IC) m/z 284, (M+H)+ m/z 301, (M+NH₄)+
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-{3-[tert-butyloxycarbonyl-(6-methoxychinolin-4-yl)-amino]-3-oxo-propyl}-3-vinylpiperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 5,8 g (13,21 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl-amino)-3-oxo-propyl)-3-vinylpiperidin in Lösung in 150 cm³ Dichlormethan werden nacheinander bei einer Temperatur von ca. 20 °C unter Argonatmosphäre 1,85 cm³ Triethylamin, 11,5 g Di-tert-butyldicarbonat und 1,61 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Nach 16 h Rühren wird das Reaktionsmedium nacheinander mit 2 × 200 cm³ Wasser und anschließend mit 2 × 200 cm³ einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 8,2 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-{3-[tert-Butyloxycarbonyl-(6-methoxychinolin-4-yl)-amino]-3-oxo-propyl}-3-vinylpiperidin in Form eines orangefarbenen Öls zu ergeben.
MS-Spektrum (IC) m/z 540, (M+H)+
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl-amino)-3-oxo-propyl]-3-vinylpiperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 2,5 g (5,69 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-[(E,Z)-hydroxyimino]-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin in Lösung in 12,75 cm³ Aceton werden nacheinander bei einer Temperatur von ca. 20 °C unter Argonatmosphäre 1,53 g p-Toluolsulfonylchlorid und anschließend eine Lösung von 0,322 g Kaliumhydroxid in 4,5 cm³ Wasser gegeben. Nach 30 min Rühren unter Rückfluss wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird wieder in 100 cm³ CH₂Cl₂ aufgenommen und anschließend mit 3 × 50 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 3,2 g eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben, der durch Flashchromatographie [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Acetonitril (96/2/2 Vol./Vol./Vol.)] gereinigt wird. Nach Konzentrieren der Fraktionen unter reduziertem Druck werden 1 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-ylamino)-3-oxo-propyl)-3-vinylpiperidin in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
MS-Spektrum (IC) m/z 440, (M+H)+
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-[(E,Z)-hydroxyimino]-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl)-3-vinylpiperdin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 6,4 g (13,85 mmol) (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl)-3-vinylpiperidin in Lösung in 5 cm³ Methanol und 75 cm³ Wasser werden nacheinander bei einer Temperatur von ca. 20 °C 1,2 g Hydroxylaminchlorhydrat und anschließend 2,35 g Natriumacetattrihydrat gegeben. Nach 72 h Rühren wird das Reaktionsmedium mit 100 cm³, anschließend mit 2 × 50 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 100 cm³ Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 5,9 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-[(E,Z)-hydroxyimino]-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl)-3-vinylpiperidin in Form eines orangefarbenen Feststoffs zu ergeben.
MS-Spektrum (IC) m/z 440, (M+H)+
Das (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-3-vinylpiperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Zu 5 g (13,85 mmol) (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-3-vinylpiperidin in Lösung in 100 cm³ Dichlormethan werden nacheinander bei einer Temperatur von ca. 20 °C unter Argonatmosphäre 4,28 cm³ Triethylamin und anschließend eine Lösung von 3,43 g Di-tert-Butyldicarbonat in 50 cm³ Dichlormethan gegeben. Nach 16 h Rühren wird das Reaktionsmedium mit 3 × 150 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) zur Trockene konzentriert, um 6,4 g (3R,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-3-vinylpiperidin in Form eines orangefarbenen Öls zu erhalten.
MS-Spektrum (IC) m/z 425, (M+H)+
Das (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-3-vinylpiperidin kann durch Anwendung des in der Patentschrift FR 2354771 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
Beispiel 2
(3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,1 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-methylcarboxylat in 2 cm³ 5 N Chlorwasserstoffsäure wird 5 h unter Rühren und unter einer Inertatmosphäre bei einer Temperatur von ca. 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium mit 1,8 cm³ 5 N Soda bis zu einem pH-Wert von 6 neutralisiert und anschließend mit 20 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 30 °C zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Korngröße 70 bis 200 μm; Durchmesser 2 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan-Methanol-Ammoniak (28 %) (40/5/0,5 Vol./Vol./Vol.) gereinigt, wobei Fraktionen von 10 cm³ gewonnen werden. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und anschließend nach den bereits beschriebenen Bedingungen eingedampft. Es werden 0,072 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): von 1,55 bis 1,90 (mt: 5H); 2,29 (mt: 1H); 2,44 (d breit, J = 12 Hz: 1H); 2,61 (mt: 1H); 2,68 (t, J = 7 HZ: 2H); 2,79 (mt: 1H); 2,97 (mt: 1H); 3,12 (mt: 2H); 3,20 (t breit, J = 6 Hz: 2H); 3,91 (s, 3H); von 7,00 bis 7,15 (mt: 1H); 7,09 (d, J = 3 Hz: 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 2H); 7,47 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 0,5 Hz: 1H); von 12,80 bis 13,20 (mf gespreizt: 1H).
(3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylcarboxylat
Ein Gemisch von 0,57 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat, erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben, 0,462 g 2-(2-Bromethylsulfanyl)-1,4-difluorbenzol, 0,253 g Kaliumiodid und 1,05 g Kaliumcarbonat in 25 cm³ Acetonitril wird unter Rühren und unter Inertatmosphäre während 20 h auf eine Temperatur von ca. 75 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von ca. 20 °C wird das Reaktionsmedium filtriert, und das Unlösliche wird mit 2 × 10 cm³ Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C eingedampft. Der eingedampfte Rückstand wird mit 50 cm³ destilliertem Wasser und 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit 3 × 30 cm³ destilliertem Wasser und 2 × 50 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter den bereits beschriebenen Bedingungen eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Korngröße 70 bis 200 μm; Durchmesser 2,5 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan-Methanol (90/10 Vol./Vol.) gereinigt, wobei Fraktionen von 10 cm³ gewonnen werden. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C eingedampft. Es werden 0,4 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in Form eines viskosen orangefarbenen Öls erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,56 (mt: 1H); 1,65 bis 2,00 (mt: 4H); 2,24 (mt: 1H); 2,40 (d breit, J = 12 Hz: 1H); 2,50 bis 2,70 (mt: 3H); 2,72 (mt: 1H): 2,85 (mt, 1H); 3,04 (mt: 2H); 3,12 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,57 (s: 3H); 3,90 (s: 3H); 7,00 bis 7,10 (mt: 1H); 7,09 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,20 bis 7,35 (mt: 2H); 7,48 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,89 (s: 1H).
Beispiel 3
(3RS,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure
Ein Gemisch von 0,3 g (3RS,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylacetat in 1,34 g einer wässrigen 1 N Sodalösung und 5 cm³ Dioxan wird unter Rühren und unter einer Inertatmosphäre 1 h bei einer Temperatur von ca. 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 50 °C zur Trockene eingedampft. Der eingedampfte erhaltene Rückstand wird in 20 cm³ Wasser und 20 cm³ Diethylether aufgenommen, die wässrige Phase wird abdekantiert und mit 1,3 cm³ einer wässrigen 1 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung neutralisiert und anschließend mit 70 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter den gleichen Bedingungen wie zuvor eingedampft. Es werden 0,23 g (3RS,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,32 (t sehr breit, J = 13,5 Hz: 1H); 1,49 (d breit: J = 13,5 Hz: 1H); von 1,50 bis 1,75 (mt: 3H); von 1,90 bis 2,20 (mt: 3H); 2,20 (d mt, J = 16,5 Hz: 1H); 2,47 (dd, J = 16,5 und 9 Hz: 1H); von 2,50 bis 2,70 (mt: 2H); 2,78 (mt: 2H); 3,06 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,12 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,90 (s: 3H); von 7,00 bis 7,15 (mt: 1H); 7,10 (d, J = 3 Hz: 1H); von 7,20 bis 7,35 (mt: 2H); 7,47 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,88 (s: 1H).
(3RS,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylacetat
Zu einer Lösung von 1,32 cm³ Oxalylchlorid in 30 cm³ Dichlormethan, abgekühlt auf –70 °C, werden während 10 min unter Rühren und Inertatmosphäre 1,88 cm³ Dimethylsulfoxid in 6 cm³ Dichlormethan gegossen. Nach 10 min wird eine Lösung von 1,7 g (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylacetat in 15 cm³ Dichlormethan während 10 min zugegossen. Nach 15 min werden 8,4 cm³ Triethylamin in 10 cm³ Dichlormethan während 15 min zugetropft, und das Reaktionsmedium wird 45 min bei ca. –70 °C und anschließend 20 h bei 20 °C gerührt. Auf die Reaktionsmasse werden 50 cm³ destilliertes Wasser gegossen, die organische Phase wird abdekantiert, mit 50 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung, mit 2 × 30 cm³ destilliertem Wasser und 30 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Argondruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Korngröße 40 bis 60 μm; Durchmesser 3 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (60/40 Vol./Vol.) und Gewinnen von 10-cm³-Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt erhalten, werden vereinigt und anschließend unter den zuvor beschriebenen Bedingungen eingedampft. Es werden 1,37 g (3RS,4RS)-4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylacetat erhalten.
Infrarotspektrum: (CCl₄) 2930; 1737; 1701; 1621; 1506; 1484; 1468; 1232; 1189; 1166; 1028; 905 und 834 cm^–1.
(3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylacetat
Ein Gemisch von 6,5 g Dichlorhydrat von (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-methylacetat, 3,9 g 2-(2-Brom-ethylsulfanyl)-1,4-difluorbenzol, gelöst in 10 cm³ Dimethylformamid, 2,32 g Kaliumiodid, 5,8 g Kaliumcarbonat und 3,93 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril wird unter Rühren und unter Inertatmosphäre 22 h bei einer Temperatur von ca. 70 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von ca. 20 °C wird das Reaktionsmedium filtriert, und das Unlösliche wird mit 2 × 30 cm³ Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C eingedampft. Der eingedampfte Rückstand wird in 100 cm³ destilliertem Wasser und 150 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit 3 × 100 cm³ destilliertem Wasser und 2 × 100 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter den bereits beschriebenen Bedingungen eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie unter einem Argondruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Korngröße 40 bis 60 μm; Durchmesser 4 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (50/50 Vol./Vol.) und Gewinnen von 60-cm³- Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und anschließend unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C eingedampft. Es werden 1,7 g (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylacetat in Form eines orangefarbenen viskosen Öls erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm). Wir beobachten das Gemisch von 2 Diastereoisomeren in den Anteilen 50/50:
0,90 bis 2,60 (mt: 14H); 2,60 bis 2,80 (mt: 2H); 3,08 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,47 und 3,55 (2s: 3H insgesamt); 3,89 (s: 3H); 5,33 ( t sehr breit, J = 7 Hz: 1H); 5,83 (s breit: 1H); 7,05 (mt: 1H); von 7,15 bis 7,35 (mt: 2H); 7,38 d mt, J = 9 Hz: 1H); 7,90 bis 8,00 (mt: 2H); 8,68 (s breit: 1H).
Dichlorhydrat von (3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-methylacetat
Eine Lösung von 940 mg (3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure in 20 cm³ Methanol wird unter Rühren und unter einer Inertatmosphäre auf eine Temperatur von ca. –25 °C abgekühlt. Dieser Lösung werden während 5 min 0,43 cm³ Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von ca. 20 °C gebracht, während das Rühren noch weitere 1,5 h fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C konzentriert, und anschließend werden 30 cm³ Methanol zugesetzt. Diese Serie von Vorgängen wird dreimal wiederholt. Es werden 920 mg Dichlorhydrat von (3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-methylacetat in Form eines gelben Schaums erhalten.
Infrarotspektrum (KBr): 3249; 1949; 2503; 2020; 1731; 1622; 1604; 1555; 1497; 1457; 1420; 1308; 1242; 1200; 1175; 1080; 1014; 872; 832 und 795 cm^–1.
(3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert-butyloxy-carbonyl)-piperidin-3-essigsäure
Eine Lösung von 1,16 g (3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-methylacetat, 100 cm³ wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 25 cm³ wasserfreiem tert-Butanol wird unter einer Inertatmosphäre ohne Wasser bei 20 °C gerührt. Diese farblose Lösung wird bis zur Sättigung des Reaktionsgemisches mit reinem Sauerstoff gespült. Nun wird eine Lösung zugesetzt, die 685 mg Kalium-tert-butoxid in 8 cm³ wasserfreiem tert-Butanol enthält. Wiederum wird Sauerstoff während weiterer 3 h und 30 min unter kräftigem Rühren durch Hindurchblasen eingeleitet. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit Stickstoff gespült und anschließend auf 0 °C abgekühlt. Anschließend werden 0,5 cm³ reine Essigsäure in 20 cm³ Wasser und sodann 200 cm³ Ether zugesetzt. Die organische Phase wird abdekantiert, mit 7 × 20 cm³ Wasser und 3 × 20 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C konzentriert. Es wird ein Gummi erhalten, der in 20 cm³ Ether aufgenommen wird. Wiederum wird unter den gleichen Bedingungen wie zuvor konzentriert. Es werden 945 mg (3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure in Form eines weißen Schaums erhalten.
Infrarotspektrum (KBr): 2973; 2932; 2864; 1693; 1668; 1623; 1510; 1468; 1429; 1366; 1232; 1166; 1030 und 831 cm^–1.
Infrarotspektrum (CH₂Cl₂): 3600; 2982; 2939; 2867; 1710; 1682; 1623; 1509; 1468; 1429; 1367; 1231; 1162; 1030; 909; 896 und 834 cm^–1.
(3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-methylacetat
Eine Lösung von 1,85 g (3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-piperidin-3-methylacetat, 0,7 cm³ Triethylamin und 40 cm³ Dichlormethan wird unter Rühren und unter Argonatmosphäre auf eine Temperatur von ca. 0 °C abgekühlt. Dieser farblosen Lösung wird während 20 min eine Lösung von 1,16 g Di-tert-butyldicarbonat, gelöst in 40 cm³ Dichlormethan, zugesetzt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von ca. 20 °C gebracht, während das Rühren noch 10 h fortgesetzt wird. Nun werden dem Reaktionsgemisch 200 cm³ Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird dekantiert, mit 100 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C konzentriert. Es wird ein Öl erhalten, das durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Korngröße 20 bis 45 μm; Durchmesser 2 cm; Höhe 20 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (70/30 Vol./Vol.) und Gewinnen von 40-cm³-Fraktionen gereinigt wird. Die Fraktionen 8-12 werden vereinigt und anschließend wie zuvor konzentriert. Es werden 2,16 g (3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-methylacetat in Form eines farblosen Öls erhalten.
Infrarotspektrum (CCl₄): 3006; 1740; 1695; 1622; 1507; 1468; 1428; 1366; 1231; 1166; 1034; 909 und 832 cm^–1.
(3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-piperidin-3-methylacetat
In einen Autoklaven werden 2,65 g (4RS)-1-Benzyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-piperidin-3-yliden-methylacetat, Z-Isomer, 45 cm³ absolutes Ethanol und 265 mg Palladium-auf-Kohle, 10 %, eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird unter 5 bar Wasserstoff bei 22 °C 24 h gerührt, anschließend über Supercel filtriert, mit 5 × 20 cm³ absolutem Ethanol gespült. Die vereinigten Filtrate werden unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C konzentriert. Es werden 1,85 g (3RS,4RS)- und (3SR,4RS)-4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-piperidin-3-methylacetat in Form eines farblosen Öls erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): von 1,10 bis 1,80 (mt: 7H); von 1,90 bis 2,30 (mt: 2H); von 2,35 bis 2,60 (mt: 3H); von 2,65 bis 2,95 (mt: 2H); 3,06 (mt: 2H); 3,55 und 3,56 (2s: 3H insgesamt); 3,95 und 3,96 (2s: 3H insgesamt); von 7,30 bis 7,45 (mt: 2H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s breit: 1H).
(4RS)-1-Benzyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-piperidin-3-yliden-methylacetat, Z-Isomer.
Eine Lösung von 5,8 g (4RS)-4-Allyl-1-benzyloxycarbonyl-piperidin-3-yliden-methylacetat (Z-Isomer) in 15 cm³ Tetrahydrofuran wird langsam bei einer Temperatur von ca. 0 °C unter Rühren und unter Inertatmosphäre zu 45 cm³ einer 0,5 M Lösung von 9-Borabicyclo[3,3,1]-nonan in Tetrahydrofuran zugesetzt. Anschließend wird das Gemisch auf eine Temperatur von ca. 20 °C gebracht, während das Rühren noch weitere 4 h fortgesetzt wird. 5,5 g 4-Iod-3-fluor-6-methoxychinolin in Lösung in 100 cm³ Tetrahydrofuran und anschließend 11,2 g dreibasiges Kaliumphosphat und schließlich 386 mg Palladiumdiphenylphophinoferrocenchlorid werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und anschließend in 200 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 2 × 200 cm³ Wasser und anschließend 2 × 200 cm³ einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C konzentriert. Es werden 15 g eines Öls erhalten, das durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Korngröße 20 bis 45 μ; Durchmesser 6 cm; Höhe 38 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (85/15 Vol./Vol. mit einem Gradienten bis 70/30 Vol./Vol.) und Gewinnen von 200-cm³-Fraktionen gereinigt wird. Die Fraktionen 31 bis 34 werden vereinigt und sodann konzentriert. Es werden 4,7 g (4RS)-1-Benzyloxycarbonyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-piperidin-3-yliden-methylacetat (Z-Isomer) in Form eines farblosen Öls erhalten.
Infratro-Spektrum (CCl₄): 3091; 3068; 3034; 1705; 1655; 1622; 1507; 1468; 1434; 1361; 1263; 1231; 1207; 1173; 1141; 1034; 909; 832 und 696 cm^–1.
(4RS)-4-Allyl-1-benzyloxycarbonyl-piperidin-3-yliden-methylacetat, Z-Isomer
Eine Lösung, die 16,3 g (4RS)-4-Allyl-1-benzyloxycarbonyl-piperidin-3-on in 200 cm³ Toluol enthält, wird unter Rückfluss mit (Triphenylphosphoranyliden)methylacetat unter einer Inertatmosphäre 16 h gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 20 °C wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C konzentriert, der erhaltene Rückstand in 50 cm³ Dichlormethan heiß gelöst und durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Korngröße 20 bis 45 μ; Durchmesser 10 cm; Höhe 45 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (80/20 Vol./Vol.) und Gewinnen von 250-cm³-Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen 13 bis 15 werden vereinigt und anschließend wie vorstehend konzentriert. Es werden 5,8 g (4RS)-4-Allyl-1-benzyloxycarbonyl-piperidin-3-yliden-methylacetat (Z-Isomer) in Form eines farblosen Öls erhalten.
Infrarotspektrum (CCl₄): 3068; 3034; 2949; 2853; 1722; 1705; 1655; 1643; 1434; 1260; 1200; 1174; 1144; 993; 918 und 696 cm^–1.
Das (4RS)-4-Allyl-1-benzyloxycarbonyl-piperidin-3-on kann nach Takeuchi Y et coll., beschrieben in Synthesis 1999, 10, 1814, hergestellt werden.
Beispiel 4
(3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,43 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in 5 cm³ 5 N Chlorwasserstoffsäure wird unter Rühren und unter Inertatmosphäre 5 h bei einer Temperatur von ca. 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 20 °C wird das Reaktionsmedium mit 4,7 cm³ 5 N Soda bis auf pH 6 neutralisiert und sodann mit 30 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 30 °C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Korngröße 70 bis 200 μm; Durchmesser 20 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Chloroform-Methanol-Ammoniak (28 %) (12/3/0,5 Vol./Vol./Vol.) und Gewinnen von 10-cm³-Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und sodann unter den zuvor beschriebenen Bedingungen eingedampft. Es werden 0,4 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure in Form eines gelben Öls erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,55 bis 1,85 (mt: 5H); 2,35 (mt: 1H); 2,40 bis 2,50 (mt: 1H); 2,60 bis 2,75 (mt: 3H); 2,84 (mt: 1H); 2,90 bis 3,10 (mt: 3H); 3,19 (mt: 2H); 3,89 (s: 3H); 7,06 (dd, J = 6 und 3,5 Hz: 1H); 7,22 (d breit, J = 3,5 Hz: 1H); 7,48 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,62 (dd, J = 6 und 1 Hz: 1H); 7,73 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,91 (d, J = 5 Hz: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,88 (d, J = 5 Hz: 1H).
(3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylcarboxylat
Ein Gemisch von 0,95 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat, 0,72 g 2-(2-Bromethylsulfanyl)-2-thiophen, 0,44 g Kaliumiodid und 1,9 g Kaliumcarbonat in 40 cm³ Acetonitril wird unter Rühren und unter Inertatmosphäre 17 h auf eine Temperatur von ca. 70 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von ca. 20 °C wird das Reaktionsmedium filtriert, und das Unlösliche wird mit 2 × 15 cm³ Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C eingedampft. Der eingedampfte Rückstand wird in 50 cm³ destilliertem Wasser und 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit 3 × 30 cm³ destilliertem Wasser und 2 × 50 cm³ einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter den zuvor beschriebenen Bedingungen eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Chromatographie gereinigt über eine Kieselgelsäule (Granulometrie 70-200 μm; Durchmesser 2,5 cm) unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat-Petrolether (80/20 Vol./Vol.) und Gewinnen von 10-cm³-Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und sodann unter reduziertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C eingedampft. Es werden 0,43 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thienylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-methylcarboxylat in Form eines braunen viskosen Öls erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,56 (mt: 1H); von 1,60 bis 1,95 (mt: 4H); 2,21 (mt: 1H); 2,36 (d breit, J = 12 Hz: 1H); von 2,40 bis 2,60 (mt: 3H); von 2,70 bis 2,85 (mt: 2H); 2,91 (t, J = 7 Hz: 2H); von 3,00 bis 3,30 (mt: 2H); 3,57 (s: 3H); 3,89 (s: 3H); 7,05 (dd, J = 6 und 3,5 Hz: 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 und 1 Hz: 1H); 7,49 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,61 (dd, J = 6 und 1 Hz: 1H); 7,73 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,92 (d, J = 5 Hz: 1H); 8,03 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,90 (d, J = 5 Hz: 1H).
Das (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-methylcarboxylat kann durch Anwendung des in der Patentschrift FR 9911679 beschriebenen Verfahrens erhalten werden.
Beispiel 5
(3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure
Eine Lösung von 1 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-methylcarboxylat in 10 cm³ einer wässrigen Lösung von 5 N Chlorwasserstoffsäure wird 4 h bei einer Temperatur von ca. 80 °C gerührt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von ca. 20 °C werden 10 cm³ Wasser, anschließend 10 cm³ Chloroform und sodann 1,9 g Natriumhydrogencarbonatpulver zugesetzt. Das Gemisch wird mit 3 × 10 cm³ Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und sodann unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Korngröße 20-45 μ; Durchmesser 2,5 cm; 30 g) unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan-Methanol (96/4 Vol./Vol.) und zuerst Gewinnen einer Fraktion von 150 cm³ und dann von 10-cm³-Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen 5 bis 22 werden vereinigt und sodann wie zuvor konzentriert. Es werden 0,583 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure in Form eines grünen Feststoffs erhalten, der bei 70 °C schmilzt.
¹H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,60 bis 1,95 (mt: 5H); 2,44 (mt: 1H); 2,58 (d breit, J = 11 Hz: 1H); 2,73 (mt: 2H); 2,92 (mt: 1H); 3,19 (mt: 2H); 3,67 (s: 2H); 3,88 (s: 3H): 7,32 (mt: 1H); 7,48 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,63 (mt: 1H); 7,72 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,92 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 12,30 bis 12,80 (mf gespreizt: 1H).
Optisches Rotationsvermögen: α_D ²⁰=+27,9° +/–0,8, in Methanol bei 0,5 %.
(3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-methylcarboxylat
Ein Gemisch von 17,28 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidin-3-methylcarboxylat in 173 cm³ Triethylamin wird 5 min unter einer Inertatmosphäre bei einer Temperatur von ca. 20 °C gerührt. Es werden 4,05 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 0,834 g Kupfer(I)-iodid und 7,9 g 1-Brom-2,3,5-trifluorbenzol zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h bei einer Temperatur von ca. 80 °C gerührt. Nach Abkühlen auf ca. 20 °C wird das Reaktionsgemisch zu 150 cm³ Ethylacetat und 150 cm³ Wasser gegeben und dann dekantiert. Die wässrige Phase wird mit 3 × 150 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 5 × 150 cm³ Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter reduziertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ca. 40 °C konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Korngröße 20-45 μ; Durchmesser 7 cm; 600 g) unter Elution mit reinem Ethylacetat und zuerst Gewinnen einer Fraktion von 2,51 und anschließend von 250-cm³-Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen 2 bis 29 werden vereinigt und sodann wie zuvor konzentriert. Es werden 18,4 g (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-methylcarboxylat in Form eines gelben Öls erhalten.
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,55 bis 1,95 (mt: 5H); 2,39 (mt: 1H); 2,58 (d breit, J = 10 Hz: 1H); 2,68 (mt: 1H); 2,82 (mt: 1H); 2,91 (mt: 1H); 3,09 (mt: 1H); 3,23 (mt: 1H); 3,58 (s: 3H); 3,61 (s: 2H); 3,88 (s: 3H); 7,31 (mt: 1H); 7,49 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,55 bis 7,65 (mt: 1H); 7,73 (d, J = 2,5 HZ: 1H); 7,92 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 4,5 Hz: 1H).

Claims

Chinolylpropylpiperinderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel
gehorcht, wobei R₁ ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt, R₂ einen Carboxy-, Carboxymethyl- oder Hydroxymethylrest darstellt, R₃ einen Alkylrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome) darstellt, der substituiert ist mit einem Phenylthiorest, der selbst 1 bis 4 Substituenten tragen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, mit einem Cycloalkylthiorest, dessen cyclischer Teil 3 bis 7 Kettenglieder enthält, die selbst einen oder mehrere Substituenten tragen können, die aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, oder mit einem Heteroarylthiorest mit 5 bis 6 Kettengliedern, die 1 bis 4 Heteroatome umfassen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, die selbst einen oder mehrere Substituenten tragen können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, oder R₃ einen Propargylrest darstellt, der mit einem Phenylrest substituiert ist, der selbst 1 bis 4 Substituenten tragen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino, oder mit einem Cycloalkylrest substituiert ist, der 3 bis 7 Kettenglieder enthält, die selbst 1 oder mehrere Substituenten tragen können, die aus Halogen und Trifluormethyl ausgewählt sind, oder mit einem Heteroarylrest von 5 bis 6 Kettengliedern substituiert ist, die 1 bis 4 Heteroatome umfassen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und die selbst einen oder mehrere Substituenten tragen können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino und R₄ einen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Alkenyl-CH₂- oder Alkinyl-CH₂-; wovon die Alkenyl- oder Alkinylteile 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, wovon der Cycloalkylteil 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, in seinen verschiedenen isomeren, enantiomeren und diastereoisomeren Formen, getrennt oder im Gemisch, sowie seine Salze.
Derivat der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R₄ einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Derivat der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, wobei R₂ einen Carboxyrest darstellt.
Derivat der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₃ einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome einschließt, die mit einem Phenylthio-, Cycloalkylthio- oder Heteroarylthiorest, der gegebenenfalls wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist, substituiert sind.
Derivat der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₃ einen Ethylrest darstellt, der mit einem Thienylthio-, Phenylthiorest substituiert ist, der mit Halogen, Cyclohexylthio oder Cyclopentylthio substituiert ist.
Eines der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1 mit den folgenden Namen: 1-(2-Cyclohexylsulfanyl-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-piperidin-3-carbonsäure; 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-oxo-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure; 4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure; 4-[3-Oxo-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylsulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-essigsäure; 4-(3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thiophensulfanyl)-ethyl]-piperidin-3-carbonsäure; 4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]piperidin-3-carbonsäure; in ihren verschiedenen isomeren Formen, getrennt oder im Gemisch, und ihre Salze.
Verfahren zur Herstellung eines Chinolylpropylpiperinderivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die R₃-Kette, die in Anspruch 1 definiert ist, mit dem Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (II)
wobei die Ketonfunktion gegebenenfalls vorübergehend geschützt ist, R₁ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind und R'₂ einen geschützten Carboxy- oder Carboxymethylrest darstellt, kondensiert wird, um ein Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (III)
wobei R₁, R'₂, R₃ und R₄ wie vorstehend definiert sind und K ein Sauerstoffatom oder eine Keton-Schutzgruppe darstellt, zu erhalten, anschließend R'₂ in einen Carboxy- oder Carboxymethylrest umgewandelt und/oder der so erhaltene Carboxyrest oder der geschützte Carboxyrest, der R'₂ darstellen kann, gegebenenfalls zu einem Hydoxymethylrest reduziert wird und dieser gegebenenfalls nach den üblichen Verfahren in einen Carboxymethylrest übergeführt wird, die Isomere anschließend gegebenenfalls getrennt werden, die Säure-Schutzgruppe entfernt wird, die Keton-Schutzgruppe entfernt wird und/oder das erhaltenen Produkt in ein Salz übergeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Chinolylpropylpiperidinderivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Anspruch 1 definierte R₃-Kette mit dem Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel (II')
wobei R₁ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind und R'₂ einen geschützten Carboxy- oder Carboxymethylrest darstellt, kondensiert wird, um einen Chinolylpropylpiperidinrest der allgemeinen Formel (III'):
wobei R₁, R'₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind und R₃ wie zuvor definiert ist, zu erhalten, anschließend die Alkoholfunktion in α-Position des Chinolins zum Keton oxidiert wird, um ein Derivat der Formel (III), wie in Anspruch 7 definiert, zu erhalten, wobei K ein Sauerstoffatom darstellt, und die Synthese wie in Anspruch 7 beschrieben fortgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Chinolylpropylpiperidinderivat der Formel (II), wobei R₁ ein Fluoratom ist, durch ein Verfahren hergestellt wird, wobei das in Position 4 des Chinolins (VI):
lithiierte Derivat mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (VII):
wobei Rz eine Aminschutzgruppe ist und Ra eine Alkylgruppe ist, kondensiert wird, um ein Chinolylpropylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V)
wobei Rz wie zuvor definiert ist, zu erhalten, mit dem eine Oxidationsreaktion durchgeführt wird, um das entsprechende Carboxyderivat zu erhalten, das Carboxy und das Keton gegebenenfalls geschützt werden, das freie oder geschützte Carboxy gegebenenfalls zu Hydroxymethyl reduziert wird, dieses anschließend in Carboxymethyl übergeführt wird, das Letztere geschützt wird und das Keton und das Amin freigesetzt werden.
Die Chinolylpropylpiperidinderivate nach Anspruch 1 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikament.
Die Chinolylpropylpiperidinderivate nach einem der Ansprüche 2 bis 6 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikament.
Pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens ein Medikament nach einem der Ansprüche 10 und 11 enthalten.
Chinolylpropylpiperidinderivat, dadurch gekennzeichnet dass es der allgemeinen Formel (II)
wobei R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist, R₁ ein Fluoratom darstellt und R'₂ wie in Anspruch 7 definiert ist, oder der entsprechenden Formel, wobei das Keton geschützt ist, gehorcht.
Chinolylpropypiperidinderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel (A)
wobei R₁, R₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind, R'₂ wie in Anspruch 7 definiert ist und K eine Keton-Schutzgruppe darstellt, gehorcht.
Chinolylpropylpiperidinderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel (B):
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind und K eine Keton-Schutzgruppe darstellt, gehorcht.
Chinolylpropylpiperidinderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel (C):
wobei R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist, Rz eine Aminschutzgruppe darstellt, K ein Sauerstoffatom oder eine Keton-Schutzgruppe darstellt und R'''₂ einen freien oder geschützten Carboxy- oder Carboxymethylrest oder einen Hydroxymethylrest darstellt, gehorcht.
Chinolylpropylpiperidinderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es der allgemeinen Formel (VIII):
wobei Rz eine Amin-Schutzgruppe ist, gehorcht.