DE60011264T2 - Aminomethylpyrrolidin-derivate mit aromatischen substituenten - Google Patents

Aminomethylpyrrolidin-derivate mit aromatischen substituenten Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein synthetisches antibakterielles Mittel auf Chinolon-Basis, welches als Medikament, Tierarzneimittel, als Arzneimittel in der Fischereiwirtschaft und als antibakterielles Konservierungsmittel geeignet ist.
  • Das heißt, die Erfindung betrifft ein synthetisches antibakterielles Mittel auf Chinolon-Basis, in welchem die Struktur eines Substituenten in der 7-Position des Chinolon-Grundskeletts oder in einer entsprechenden Position (z. B. die 7-Position des 1,4-Dihydro-4-oxochinolin-Skeletts; die 10-Position von 2,3-Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-Skeletts oder dergleichen) einen starken Einfluss auf die antibakterielle Aktivität ausübt, nämlich ein Chinolon-Derivat, welches eine 3-[1-Amino-1-aromatische Gruppe-substituierte]-methylpyrrolidin-1-yl-Gruppe als Substituent besitzt, welcher zu einer ausgezeichneten antibakteriellen Wirksamkeit führt, sowie ein antibakterielles Mittel und eine antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung enthalten.
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein synthetisches antibakterielles Arzneimittel auf Chinolon-Basis, nämlich ein 3-[1-Amino-1-aromatische Gruppe-substituiertes]-methylpyrrolidin, welches eine Struktur aufweist, die zu einer ausgezeichneten antibakteriellen Wirksamkeit führen kann, und welches als Zwischenprodukt bei der Herstellung geeignet ist, sowie eine geschützte Verbindung davon.
  • Stand der Technik
  • Seit der Entdeckung von Norfloxacin wurde die antibakterielle Wirksamkeit und Pharmakokinetik von synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolon-Basis stark verbessert, wobei heute viele Verbindungen im klinischen Bereich als Chemotherapeutika eingesetzt werden, die bei nahezu allen systemischen infektiösen Erkrankungen wirksam sind.
  • In den letzten Jahren hat die Entstehung von Bakterien zugenommen, welche eine niedrige Sensitivität gegenüber synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chino-Ion-Basis im klinischen Bereich aufweisen. Beispielsweise haben wie im Fall von Sfaphylococcus aureus (MRSA) und Pneumococcus (PRSP), welche gegenüber β-Lactam-Antibiotika nicht-sensitiv sind, und Enterococcus (VRE), welches gegenüber antibakteriellen Mitteln auf Aminoglykosid-Basis nicht-sensitiv ist, Fälle zugenommen, in denen ein gram-positives Bakterium, das ursprünglich gegenüber Wirkstoffen resistent war, die von synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolon-Basis verschieden sind, auch gegenüber synthetischen antibakteriellen Mittel auf Chinolon-Basis eine niedrige Sensitivität aufzuweisen begann. Folglich bestand im klinischen Bereich ein Bedarf an der Entwicklung eines Wirkstoffs, der weiterhin eine hohe Effizienz hat.
  • Es hat sich auch gezeigt, dass bei der gleichzeitigen Verwendung eines nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffs als Nebenwirkung Krämpfe sowie andere Nebenwirkungen, wie Phototoxizität und dergleichen auftreten, so dass auch ein Bedarf nach der Entwicklung eines synthetischen antibakteriellen Mittels auf Chinolon-Basis mit erhöhter Sicherheit auf diesem Gebiet bestand.
  • Es ist bekannt, dass die Struktur der Substituenten in 7- und 1-Position für die antibakterielle Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit von synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolon-Basis von großer Bedeutung ist. Es ist bereits bekannt, dass ein Chinolon-Derivat mit der 3-(Aminomethyl)pyrrolidinyl-Gruppe als Substituent in der 7-Position eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien aufweist. So existiert beispielsweise ein 7-[3-(Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl)-chinoloncarbonsäure-Derivat (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 29, S. 445 (1986)). Außerdem sind ein 7-[3-(1-Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-chinoloncarbonsäure-Derivat (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 36, S. 871 (1993)), ein 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)pyrrolidin-1-yl]-chinoloncarbonsäure-Derivat (Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 37, S. 733 (1994)), ein 7-[3-(1-Aminoalkyl)pyrrolidin-1-yl]-chinoloncarbonsäure-Derivat (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Bd. 42, S. 1442 (1994)), ein 7-[3-[1-(methylamino)ethyl]-1-pyrrolidinyl]-chinoloncarbonsäure-Derivat (Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 86, S. 1426 (1997)), Premafloxazin-artige Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom markiert, R1 für Ethyl, Cyclopropyl oder 2,4-Difluorphenyl steht, R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder ein Kation steht, R3 für Wasserstoff, Amino oder Methyl steht, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen [WO 97/42954], und dergleichen als Chinoloncarbonsäure-Derivate mit einem Substituenten an der Aminomethylgruppe der 3-(Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe bekannt.
  • Bei den Substituenten an der Aminomethyl-Gruppe der derzeit bekannten 3-(Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe handelt es sich jedoch lediglich um Alkylgruppen; eine Chinolonverbindung mit einer aromatischen Gruppe als Substituenten, wie sie die vorliegende Erfindung betrifft, ist hingegen nicht bekannt.
  • Außerdem ist als Stand der Technik, in welchem Chinoloncarbonsäure-Derivate mit einem cyclischen Substituenten an der Aminomethyl-Gruppe der 3-(Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe exemplifiziert sind, beispielsweise die JP-W-3-502452 zu nennen (der hier verwendete Ausdruck "JP-W" steht für "ungeprüfte veröf fentlichte japanische internationale Patentanmeldung"), worin Verbindungen der beiden nachstehenden Formeln beschrieben sind. Der in diesem Dokument beschriebene cyclische Substituent an der Aminomethylgruppe der 3-(Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe ist jedoch auf ein Cycloalkyl beschränkt; die 3-[1-Amino-1-aromatische-Gruppe-substituierte]methylpyrrolidin-1-yl-Gruppe der vorliegenden Erfindung ist hingegen nicht offenbart.
  • Figure 00030001
  • [In der obigen Formel steht R12 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Vinylgruppe, eine Haloalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine mit Halogen, einer Alkylgruppe, NH2 oder OH substituierte Phenylgruppe, R14 steht für eine lineare, verzweigte oder cyclische Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X3 für CH, CF, CCl, CBr, N, CCF3, CNH2, CNO2, CR, oder COR' (in diesen Formeln steht R für eine Niederalkylgruppe und R' für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe).]
  • In der obigen Formel steht Z für
    Figure 00030002
    (worin m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht und R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe stehen). Hier ist zu erwähnen, dass die Definitionen der Substituenten und dergleichen in den beiden oben stehenden allgemeinen Formeln nicht in Zusammenhang mit denjenigen der erfindungsgemäßen Verbindung stehen, selbst wenn die gleichen Symbole verwendet werden.
  • Außerdem beschreibt JP-W-9-503783 2-Pyridoncarbonsäure-Derivate des 4H-4-Oxochinolizon-Gerüsts und dergleichen, wie sie die nachstehende Formel zeigt.
  • Die erfindungsgemäße Chinolonverbindung mit einem aromatischen Substituenten an der Aminomethyl-Gruppe der 3-(Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe ist in diesem Dokument hingegen nicht beschrieben.
  • Figure 00040001
  • Offenbarung der Erfindung
  • Angesichts des zuvor Gesagten haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung intensive Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, ausgezeichnete Chinolonverbindungen zu erhalten. Als Ergebnis wurde völlig unerwartet gefunden, dass ein durch eine aromatische Gruppe substituiertes Aminomethylpyrrolidon-Derivat der nachstehenden Formel I, dessen Salze und Hydrate eine starke antibakterielle Wirkung auf eine große Anzahl von Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien, einschließlich Wirkstoff-resistenten Bakterien, haben kann, was in der Erfindung resultierte.
  • Die Erfinder haben gefunden, dass eine Verbindung der Formel I, in welcher ein durch eine aromatische Gruppe substituiertes Aminomethylpyrrolidin-Derivat in die 10-Position des 2,3-Dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]-benzoxazin-Skeletts oder in die 7-Position des 6-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-Skeletts eingeführt ist, deren Salze und Hydrate eine ausgezeichnete Sicherheit besitzt und eine breite und ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegenüber Gram-negativen als auch Gram-positiven Bakterien zeigen kann. Gleichzeitig wurde gefunden, dass sie eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Wirkstoff resistenten Gram-positiven Bakterien, einschließlich MRSA, PRSP und VRE, zeigen kann, was vor der Erfindung nicht zu erwarten war.
  • Dem entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der nachstehenden Formel (I), deren Salze und Hydrate davon
    Figure 00050001
    {worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe steht,
    worin die Heteroarylgruppe ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedriger Ring ist und 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält,
    worin die Arylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (diese Heteroarylgruppe kann ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger Ring sein und 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten),
    worin die Alkylgruppe, Alkoxylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Phenylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
    die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
    worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
    worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
  • Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel steht
    Figure 00060001
    [worin R9 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche ein Halogenatom als Substituent aufweisen kann, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    R10 für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin R10 und der zuvor genannte Rest R9 zusammen und unter Einschluss eines Teils des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, und der auf diese Weise gebildete Ring ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann, und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann,
    R11 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    falls R11 eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder Thiolgruppe ist, diese mit einer Schutzgruppe geschützt sein können;
    X1 für eine Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht,
    A1 für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der folgenden Formel (II) steht
    Figure 00070001
    [worin X2 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
    X2 und der zuvor genannte Rest R9 zusammen und unter Einschluss eines Teils des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, und der auf diese Weise gebildete Ring ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom als Ringbildendes Atom enthalten kann, und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann,]
    A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom stehen, und A2 und A3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Partialstruktur >C=C(-A1=)-N(-R9) oder eine Partialstruktur >N-C(-A1=)=C(-R9) (worin ">" angibt, dass 2 Bindungen an das Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom vorliegen; dies gilt auch nachfolgend)
    bilden, und
    Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Al kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe (zusammengesetzt aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe) steht]}.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel (I), deren Salze und Hydrate davon, worin Q in Formel (I) eine Struktur der folgenden Formel
    Figure 00080001
    oder der Formel
    Figure 00080002
    (worin A1, R9, R10, R11, X1 und Y wie vorstehend definiert sind) aufweist;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) eine Struktur der folgenden Formel
    Figure 00080003
    (worin A1, R9, R10, R11, X1 und Y wie vorstehend definiert sind) aufweist;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4] benzoxazin-10-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00090001
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 8-Amino-6-carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-10-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00090002
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00090003
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 3-Carboxy-8-chlor-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00090004
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00100001
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 3-Carboxy-1-[2-(S)-fluor-l-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00100002
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00100003
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 3-Carboxy-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00100004
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00110001
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00110002
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00110003
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in Formel (I) für eine 5-Amino-3-Carboxy-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe steht (diese ist durch folgende Formel dargestellt):
    Figure 00120001
    eine Verbindung der Formel I, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 in Formel (I) für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die einen Substituenten aufweisen kann;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 in Formel (I) für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die einen Substituenten aufweisen kann, und wobei es sich bei der Arylgruppe um eine Phenyl- oder Naphthylgruppe handelt;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 in Formel (I) für eine Heteroarylgruppe steht, die einen Substituenten aufweisen kann;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 in Formel (I) für eine Heteroarylgruppe steht, die einen Substituenten aufweisen kann und wobei es sich bei dieser Heteroarylgruppe um eine Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Furazanylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidylgruppe, Pyridazinylgruppe, Triazinylgruppe oder Tetrazinylgruppe handelt;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin R9 für eine Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituenten steht;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, wobei es sich bei der Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituenten um eine 1,2-cis-Halogencyclopropyl-Gruppe handelt;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, wobei es sich bei der Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituenten um einen stereochemisch reinen Substituenten handelt;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, wobei es sich bei der Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als einem Substituenten um eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropyl-Gruppe handelt;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, wobei es sich bei dem Halogenatom der Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituenten um ein Fluoratom handelt; eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, wobei jede Gruppe R4, R5, R6, R7 und R8 in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, wobei R1 in Formel (I) für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die einen Substituenten aufweisen kann, oder für eine Heteroarylgruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, welcher 1 bis 4 Heteroatome, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, steht, und einen Substituenten aufweisen kann;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 für eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe steht;
    eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 für eine Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Furazanylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidylgruppe, Pyridazinylgruppe, Triazinylgruppe oder Tetrazinylgruppe steht;
    ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon als Wirkstoff umfasst;
    ein antibakterielles Mittel, welches eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon als Wirkstoff umfasst;
    ein therapeutisches Mittel für eine infektiöse Erkrankung, welches eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon als Wirkstoff umfasst;
    Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung;
    Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung;
    ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, bei dem man eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon als Wirkstoff formuliert;
    ein Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels, bei dem man eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon als Wirkstoff formuliert;
    ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon als Wirkstoff formuliert;
    Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon zur Herstellung eines Arzneimittels;
    Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels;
    Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung;
    und so weiter.
  • Die Erfindung betrifft auch alle folgenden Gegenstände. Das heißt, eine Verbindung der folgenden Formel, deren Salze oder Hydrate davon
    Figure 00140001
    worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe steht,
    worin die Heteroarylgruppe ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedriger Ring ist und 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält,
    worin die Arylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (einem 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält),
    worin die Alkylgruppe, Alkoxylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Phenylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
    die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    R222 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht,
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Alkylgruppe von R222 und R3 einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, und Q' für eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, wobei es sich bei der Schutzgruppe einer Aminogruppe um eine Schutzgruppe handelt, die ausgewählt ist unter einer Alkoxycarbonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Aralkyloxycarbonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Acylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Alkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Aralkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und substituierten Silylgruppen;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, wobei es sich bei der Schutzgruppe einer Aminogruppe um eine Schutzgruppe handelt, die ausgewählt ist unter einer tert-Butoxycarbonylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe(Alkoxycarbonylgruppen); einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und einer para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe (Aralkyloxycarbonylgruppen); einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe (Acylgruppen); einer tert-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer para-Nitrobenzylgruppe, einer para-Methoxybenzylgruppe und einer Triphenylmethylgruppe (Alkylgruppen oder Aralkylgruppen); einer Methoxymethylgruppe, einer tert-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe (Ether); und einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer tert-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer tert-Butyldiphenylsilylgruppe (substituierte Silylgruppen);
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, worin R222 und Q' nicht gleich sind;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die einen Substituenten aufweisen kann;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die einen Substituenten aufweisen kann, wobei es sich bei der Arylgruppe um eine Phenyl- oder Naphthylgruppe handelt;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 für eine Heteroarylgruppe steht, die einen Substituenten aufweisen kann;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate, worin R1 für eine Heteroarylgruppe steht, die einen Substituenten aufweisen kann, und wobei es sich bei der Heteroarylgruppe um eine Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazoylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Furazanylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidylgruppe, Pyridazinylgruppe, Triazinylgruppe oder Tetrazinylgruppe handelt;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate, worin jedes R4, R5, R6, R7 und R8 für ein Wasserstoffatom steht;
    und so weiter.
  • Die Erfindung betrifft auch die folgenden Gegenstände. Das heißt eine Verbindung der folgenden Formel, deren Salze und Hydrate davon
    Figure 00160001
    worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe steht,
    worin die Heteroarylgruppe ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedriger Ring ist und 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält,
    worin die Arylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (einem 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält),
    worin die Alkylgruppe, Alkoxylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Phenylgruppe und Heteroarylgruppe eine oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
    die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    R222 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht,
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Alkylgruppe von R222 und R3 einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
    worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, wobei es sich bei der Schutzgruppe einer Aminogruppe um eine Schutzgruppe handelt, die ausgewählt ist unter einer Alkoxycarbonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Aralkyloxycarbonylgruppe, die eine Substituenten aufweisen kann, eine Acylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Aralkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und substituierte Silylgruppen;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, wobei es sich bei der Schutzgruppe einer Aminogruppe um eine Schutzgruppe handelt, die ausgewählt ist unter einer tert-Butoxycarbonylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe(Alkoxycarbonylgruppen); einer Benzyloxy carbonylgruppe, einer para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und einer para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe (Aralkyloxycarbonylgruppen); einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgrupppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe (Acylgruppen); einer tert-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer para-Nitrobenzylgruppe, einer para-Methoxybenzylgruppe und einer Triphenylmethylgruppe (Alkylgruppen oder Aralkylgruppen); einer Methoxymethylgruppe, einer tert-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe (Ether); und einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer tert-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer tert-Butyldiphenylsilylgruppe (Silylgruppen);
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die einen Substituenten aufweisen kann;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, die einen Substituenten aufweist, wobei es sich bei der Arylgruppe um eine Phenyl- oder Naphthylgruppe handelt;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate, worin R1 für eine Heteroarlygruppe steht, die einen Substituenten aufweisen kann;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 für eine Heteroarylgruppe steht, die eine Substituenten aufweisen kann, wobei es sich bei der Heteroarylgruppe um eine Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazoylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Furazanylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidylgruppe, Pyridazinylgruppe, Triazinylgruppe oder Tetrazinylgruppe handelt;
    die Verbindung der obigen Formel, deren Salze oder Hydrate, worin jedes R4, R5, R6, R7 und R8 für ein Wasserstoffatom steht; und so weiter.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Chinolonverbindung, bei dem man Q' aus einer Verbindung der folgenden Formel, deren Salzen oder Hydraten davon entfernt
    Figure 00180001
    worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe steht,
    worin die Heteroarylgruppe ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedriger Ring ist und 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält,
    worin die Arylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (einem 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält),
    worin die Alkylgruppe, Alkoxylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Phenylgruppe und Heteroarylgruppe eine oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
    die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatmen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    R222 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht,
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Alkylgruppe von R222 und R3 einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, und
    Q' für eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht;
    falls erforderlich isoliert und reinigt,
    und dann mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt:
    Figure 00200001
    worin X1 für ein Halogen- oder Wasserstoffatom steht,
    X4 für einen Substituenten, der als Abgangsgruppe dient, beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, steht,
    Y1 für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-Gruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutyl-Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe (zusammengesetzt aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe) oder einen Borhaltigen Substituenten der Formel (IV):
    Figure 00200002
    worin sowohl Y11 als auch Y12 für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, steht,
    R9 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Substituenten aufweisen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    R10 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen steht,
    worin R10 und der zuvor genannte Rest R9 zusammen und unter Einschluss eines Teils des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, und der auf diese Weise gebildete Ring ein Schwefelatom als Ring-bildendes Atom enthalten kann, und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann,
    R11 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    falls R11 eine Aminogruppe, Hydroxygruppe oder Thiolgruppe ist, diese mit einer Schutzgruppe geschützt sein können,
    A1 für ein Stickstoffatom oder einer Partialstruktur der folgenden Formel (II) steht:
    Figure 00210001
    worin X2 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
    X2 und der zuvor genannte Rest R9 zusammen und unter Einschluss eines Teils des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, und der auf diese Weise gebildete Ring ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom als Ringbildendes Atom enthalten kann, und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann,
    oder mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00220001
    worin X1, X4, R9, R10, R11, A1 und Y wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base umsetzt und außerdem, falls erforderlich, entschützt.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Chinolonverbindung, bei der man eine Verbindung der folgenden Formel, deren Salze oder Hydrate davon
    Figure 00220002
    worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe steht,
    worin die Heteroarylgruppe ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedriger Ring ist und 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält,
    worin die Arylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff atomen und einer Heteroarylgruppe (einem 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält),
    worin die Alkylgruppe, Alkoxylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Phenylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydro xylgruppe, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
    die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;
    R222 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht,
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Alkylgruppe von R222 und R3 einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
    mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt
    Figure 00230001
    worin X1 für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht,
    X4 für einen Substituenten, der als Abgangsgruppe dient, beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, steht,
    Y1 für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl-Gruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutyl-Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, zusammengesetzt aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe, oder einen Borhaltigen Substituenten der Formel (IV): -B(Y11)Y12 (IV),worin sowohl Y11 als auch Y12 für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, steht,
    R9 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    R10 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin R10 und der zuvor genannte Rest R9 zusammen und unter Einschluss eines Teils des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, und der auf diese Weise gebildete Ring ein Schwefelatom als Ring-bildendes Atom enthalten kann, und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann,
    R11 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    falls R11 eine Aminogruppe, Hydroxygruppe oder Thiolgruppe ist, diese mit einer Schutzgruppe geschützt sein können,
    A1 für ein Stickstoffatom oder einer Partialstruktur der folgenden Formel (II) steht:
    Figure 00240001
    worin X2 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
    worin die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
    X2 und der zuvor genannte Rest R9 zusammen und unter Einschluss eines Teils des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, und der auf diese Weise gebildete Ring ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom als Ringbildendes Atom enthalten kann, und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann,
    oder mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00250001
    worin X1, X4, R9, R10, R11, A1 und Y wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base umsetzt und außerdem, falls erforderlich, entschützt.
  • Ausführung der Erfindung
  • Die Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) werden nun beschrieben.
  • Bei dem Substituenten R1 handelt es sich um eine aromatische Gruppe (ein aromatischer Substituent). Die erfindungsgemäße Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass sich ein aromatischer Substituent in dieser Position befindet. Bei diesem aromatischen Substituenten kann es sich entweder um eine Kohlenwasserstoffgruppe (eine Arylgruppe) oder um eine heterocyclische Gruppe (eine Heteroarylgruppe) handeln. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann entweder monocyclisch oder bicyclisch sein. Auch die heterocyclische Gruppe kann entweder monocyclisch oder bicyclisch sein. Im Fall einer monocyclischen heterocyclischen Gruppe handelt es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, während die bicyclische heterocyclische Gruppe ein Benzo-kondensiertes Ringsystem oder ein davon verschiedenes System sein kann, wobei ein 6-5-kondensiertes Ringsystem oder ein 6-6-kondensiertes Ringsystem exemplarisch genannt werden. Im Fall des heterocyclischen Systems enthält dieses 1 bis 4 Heteroatome, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom.
  • Das heißt der Substituent R1 ist ein aromatischer Substituent, wie eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe.
  • In diesem Fall ist die Heteroarylgruppe ein 5- oder 6-gliedriger Ring und enthält 1 bis 4 Heteroatome, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom.
  • Die Arylgruppe und die Heteroarylgruppe können einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (5- oder 6-gliedriger Ring, der 1 bis 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom).
  • Die Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Alkylthiogruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Phenylgruppe und Heteroarylgruppe als Substituenten der Arylgruppe oder Heteroarylgruppe können einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Außerdem kann die Aminogruppe ein oder zwei Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • Als Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen als aromatischer Substituent können exemplarisch genannt werden eine Phenylgruppe, eine Pentalenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Azolenylgruppe und dergleichen, wobei die Phenylgruppe, eine 1-Napthylgruppe und eine 2-Naphthylgruppe bevorzugt sind.
  • Als Heteroarylgruppe in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Rings, welcher 1 bis 4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, als aromatischer Substituent können exemplarisch genannt werden, eine Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Furazanylgruppe, Pyridiylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidylgruppe, Pyridazinylgruppe, Triazinylgruppe, Tetrazinylgruppe und dergleichen. Bevorzugte Grup pen sind eine 2-Furylgruppe,
    3-Furylgruppe, 2-Thienylgruppe, 3-Thienylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Imidazolylgruppe, 2-Pyridiylgruppe, 3-Pyridiylgruppe, 4-Pyridylgruppe, 2-Pyrazinylgruppe, 2-Pyrimidylgruppe, 4-Pyrimidylgruppe, 5-Pyrimidylgruppe und 3-Pyridazinylgruppe. Als stärker bevorzugte Beispiele können eine 2-Furylgruppe, 3-Furylgruppe, 2-Thienylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Imidazolylgruppe, 2-Pyridylgruppe und 4-Pyridylgruppe genannt werden.
  • Die Substituenten an den Ringen dieser Aryl- und Heteroarylgruppen können ausgewählt sein unter einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (diese Heteroarylgruppe ist ein 5- oder 6-gliedriger Ring, welcher 1 bis 4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom). Unter diesen Gruppen sind eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Alkxoycarbonylgruppe und eine Phenylgruppe bevorzugt, wobei eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe und eine Aminogruppe besonders bevorzugte Substituenten sind.
  • Es werden nun die substituierten Arylgruppen und substituierten Heteroarylgruppen für den Fall beschrieben, in welchem eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe und eine Aminogruppe die bevorzugten Substituenten am Ring der Aryl- und Heterarylgruppe sind.
  • Wenn die Arylgruppe und Heteroarylgruppe eine Alkylgruppe als Substituenten aufweisen, kann es sich bei der Alkylgruppe entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei die bevorzugten Beispiele eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe und Isopropylgruppe umfassen.
  • Wenn die Alkylgruppe ein Halogenatom als Substituenten aufweist, kann es sich bei der Alkylgruppe entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei ein Fluoratom als substituierendes Halogenatom gewünscht ist. Was die Anzahl der Fluoratome betrifft, so kann es sich um Monosubstitution bis hin zur Perfluorsubstitution handeln. Beispiele dafür umfassen eine Monofluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, 2,2,2-Trifluorethylgruppe und dergleichen.
  • Wenn die Alkylgruppe weiterhin eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweist, kann es sich um eine entweder lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln. Obwohl die Substitutionsposition der Hydroxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe vorliegen. Als Hydroxy-tragende Alkylgruppen sind solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen erwünscht, wobei eine Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 2-Hydroxypropylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe und dergleichen bevorzugt sind.
  • Wenn die Alkylgruppe weiterhin eine Alkoxygruppe als Substituenten aufweist, so kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei auch die substituierende Alkoxygruppe entweder linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Obwohl die Substitutionsposition der Alkoxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe vorliegen. Eine Alkoxymethylgruppe, Alkoxymethylgruppe und Alkoxypropylgruppe sind als Alkylgruppe mit einer Alkoxygruppe gewünscht, wobei die Alkoxygruppe vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten kann. Stärker bevorzugte Beispiele umfassen eine Methoxymethylgruppe, Ethoxymethylgruppe und Methoxyethylgruppe.
  • Wenn die Alkylgruppe weiterhin eine Alkylthiogruppe als einen Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen und die substituierende Alkylthiogruppe kann ebenfalls entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen. Obwohl die Substituentenposition der Alkylthiogruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe vorliegen. Eine Alkylthiomethylgruppe, eine Alkylthioethylgruppe und eine Alkylthiopropylgruppe sind als Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe gewünscht, wobei die Alkylthiogruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben kann. Stärker bevorzugte Beispiele umfassen eine Methylthiomethylgruppe, Ethylthiomethylgruppe und Methylthioethylgruppe.
  • In der zuvor genannten Arylgruppe und Heteroarylgruppe mit einer "Alkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" als ein Substituent kann die Anzahl der Alkylgruppen von Monosubstitution bis Peralkylsubstitution betragen. Wenn zwei oder mehr Alkylgruppen vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein. Als Alkylsubstitution ist Mono-, Di- oder Trisubstitution geeignet.
  • Wenn die Arylgruppe und Heteroarylgruppe eine Alkoxygruppe als Substituenten aufweisen, kann es sich bei dieser Alkoxygruppe entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei bevorzugte Beispiele hierfür eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe umfassen.
  • Wenn die Alkoxygruppe außerdem ein Halogenatom als Substituenten aufweist, kann die Alkoxygruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein Fluoratom als substituierendes Halogenatom gewünscht ist. Die Anzahl der Fluoratome kann von Monosubstitution bis Perfluorsubstitution betragen. Beispiele hierfür sind eine Monofluormethoxygruppe, Difluormethoxygruppe, Trifluormethoxygruppe, 2,2,2-Trifluorethylgruppe und dergleichen.
  • Wenn die Alkoxygruppe weiterhin eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkoxygruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Hydroxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkoxygruppe vorliegen. Als Alkoxygruppe mit einer Hydroxygruppe sind solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen gewünscht, wobei eine 1-Hydroxyethoxygruppe, 2-Hydroxyethoxygruppe, 2-Hydroxypropoxygruppe, 3-Hydroxypropoxygruppe und dergleichen bevorzugt sind.
  • Wenn die Alkoxygruppe weiterhin eine Alkoxygruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkoxygruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und auch die substituierende Alkoxygruppe kann entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Alkoxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkoxygruppe vorliegen. Als Alkoxygruppe mit einer Alkoxygruppe ist eine Alkoxymethylgruppe oder eine Alkoxyethylgruppe gewünscht, wobei die Alkoxygruppe vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten kann. Stärker bevorzugte Beispiele sind eine 2-Methoxyethoxygruppe und eine 2-Ethoxyethoxygruppe.
  • Wenn die Alkoxygruppe weiterhin eine Alkylthiogruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkoxygruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die substituierende Alkylthiogruppe kann ebenfalls entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Alkylthiogruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkoxygruppe vorliegen. Als Alkoxygruppe mit einer Alkylthiogruppe ist eine Alkylthioethoxygruppe gewünscht, wobei die Alkylthiogruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann. Stärker bevorzugte Beispiele sind eine 2-Methylthioethoxygruppe und eine 2-Ethylthioethoxygruppe.
  • In der zuvor genannten Arylgruppe und Heteroarylgruppe mit einer "Alkoxygruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann" als ein Substituent kann die Anzahl der Alkoxygruppen von Monosubstitution bis Peralkoxysubstitution betragen. Wenn zwei oder mehr Alkoxygruppen vorliegen, können sie gleich oder verschieden sein. Als Alkoxysubstitution ist Mono-, Di- oder Trisubstitution geeignet.
  • Wenn die Arylgruppe und die Heteroarylgruppe eine Alkylthiogruppe als einen Substituenten aufweisen, kann es sich bei der Alkylthiogruppe entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei bevorzugte Beispiele eine Methylthiogruppe und eine Ethylthiogruppe sind.
  • Wenn die Alkylthiogruppe weiterhin ein Halogenatom als einen Substituenten aufweist, kann die Alkylthiogruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein Fluoratom als Halogenatom bevorzugt ist. Die Anzahl der Fluoratome kann von Monosubstitution bis Perfluorsubstitution betragen. Beispiele hierfür sind eine Monofluormethylthiogruppe, Difluormethylthiogruppe, Trifluormethylthiogruppe, 2,2,2-Trifluorethylthiogruppe und dergleichen.
  • Wenn die Alkylthiogruppe weiterhin eine Hydroxygruppe als einen Substituenten aufweist, kann die Alkylthiogruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Hydroxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylthiogruppe vorliegen. Als Alkylthiogruppe mit einer Hydroxygruppe sind solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen gewünscht, wobei eine Hydrxymethylthiogruppe, 1-Hydroxyethylthiogruppe, 2-Hydroxyethylthiogruppe, 2-Hydroxypropylthiogruppe, 3-Hydroxypropylthiogruppe und dergleichen bevorzugt sind.
  • Wenn die Alkylthiogruppe weiterhin eine Alkoxygruppe als einen Substituenten aufweist, kann die Alkylthiogruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die substituierende Alkoxygruppe kann ebenfalls entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Alkoxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylthiogruppe vorliegen. Als Alkylthiogruppe mit einer Alkoxygruppe sind eine Alkoxyethylthiogruppe, eine Alkoxyethylgruppe und eine Alkoxypropylgruppe gewünscht, wobei die Alkoxygruppe vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen aufweisen kann. Stärker bevorzugte Beispiele sind eine 2-Methoxyethylthiogruppe und eine 2-Ethoxyethylthiogruppe.
  • Wenn die Alkylthiogruppe weiterhin eine Alkylthiogruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkylthiogruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die substituierende Alkylthiogruppe kann ebenfalls entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Alkylthiogruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylthiogruppe vorliegen. Als Alkylthiogruppe mit einer Alkylthiogruppe ist eine Alkylthioethylthiogruppe gewünscht, wobei die Alkylthiogruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. Stärker bevorzugte Beispiele sind eine 2-Methylthioethylthiogruppe und eine 2-Ethylthioethylthiogruppe.
  • In einer Arylgruppe oder Heteroarylgruppe mit einer "Alkylthiogruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" als Substituent kann die Anzahl der Alkylthiogruppen von Monosubstitution bis Peralkylthiosubstitution betragen. Wenn zwei oder mehrere Alkylthiogruppen vorliegen, können sie gleich oder verschieden sein. Als Alkylthiosubstitution ist Monosubstitution geeignet.
  • Wenn die Arylgruppe und die Heteroarylgruppe ein Halogenatom als einen Substituenten aufweist, sind ein Fluoratom, Chloratom und Bromatom als Halogenatom gewünscht. Das Fluoratom ist besonders bevorzugt, wobei die Anzahl der Fluoratome in diesem Fall von Monosubstitution bis Perfluorsubstitution betragen kann. Beispiele hierfür sind eine 2-Fluorphenylgruppe, 3-Fluorphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 2,4-Difluorphenylgruppe, 2,5-Difluorphenylgruppe, 2,6-Difluorphenylgruppe, 3,4-Difluorphenylgruppe, 3,5-Difluorphenylgruppe, 2,4,6-Trifluorphenylgruppe, 3,4,5-Trifluorphenylgruppe, 2,3,5,6-Tetrafluorphenylgruppe, Pentafluorphenylgruppe, 4-Fluor-1-Naphthylgruppe, 7-Fluor-1-naphthylgruppe, 3-Fluor-2-pyridylgruppe, 6-Fluor-2-pyridylgruppe, 2,4,5,6-Tetrafluor-3-pyridylgruppe, 2,3,5,6-Tetrafluor-4-pyridylgruppe und dergleichen.
  • Wenn die Arylgruppe und die Heteroarylgruppe eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweisen, ist eine mit einer Hydroxygruppe substituierte Arylgruppe bevorzugt, wobei eine substituierte Phenylgruppe besonders bevorzugt ist. Als Beispiele können eine 2-Hydroxyphenylgruppe, 3-Hydroxyphenylgruppe, 4-Hydroxyphenylgruppe, 2,4-Dihydroxyphenylgruppe und dergleichen genannt werden.
  • Wenn die Arylgruppe und die Heteroarylgruppe eine Aminogruppe als Substituenten aufweisen, ist eine Amino-substituierte Arylgruppe bevorzugt, wobei eine Amino-substituierte Phenylgruppe besonders bevorzugt ist. Die Aminogruppe kann in diesem Fall 1 oder 2 Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei eine Monoalkylamino-substituierte Phenylgruppe, eine Dialkylaminosubstituierte Phenylgruppe (die Alkylgruppen können in diesem Fall gleich oder verschieden sein) und eine Acylamino-substituierte Phenylgruppe bevorzugt sind.
  • Als Beispiele können eine 2-Aminophenylgruppe, 3-Aminophenylgruppe, 4-Aminophenylgruppe, 2-Methylaminophenylgruppe, 4-Methylaminophenylgruppe, 2-Dimethylaminophenylgruppe, 4-Dimethylaminophenylgruppe, 4-Acetoxyaminophenylgruppe und dergleichen genannt werden.
  • Wenn die Arylgruppe und die Heteroarylgruppe zwei oder mehr Substituenten aufweisen, kann ihre Kombination ausgewählt sein unter einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (ein 5- oder 6-gliedriger Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom), wobei es gewünscht ist, dass einer davon ausgewählt ist unter einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe und einer Aminogruppe. Als Halogenatom ist Fluor besonders bevorzugt.
  • Als Beispiele für den Fall, in welchem die Arylgruppe und die Heteroarylgruppe zwei oder mehr Substituenten aufweisen, können eine 2-Fluor-hydroxy-phenylgruppe, 3-Amino-4,6-difluorphenylgruppe, 4,6-Difluor-3-methylaminophenylgruppe, 2,6-Difluor-4-methoxyphenylgruppe, 4-Fluor-2-methylphenylgruppe, 4-Hydroxy-3,5-dimethylphenylgruppe, 3,5-Dimethyl-4-methoxyphenylgruppe, 6-Amino-3,5-difluor-2-pyridylgruppe, 5-Chlor-6-methyl-4-pyrimidinylgruppe und dergleichen genannt werden.
  • Hierbei wird das Kohlenstoffatom, an welches R1 gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wodurch Isomere entstehen, die alle von der Erfindung erfasst sind.
  • Auch wenn der Substituent von R1 eine (substituierte) Phenylgruppe oder (substituierte) Heteroarylgruppe vom Biaryltyp in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Rings mit 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom, ist (der Begriff "(substituiert)" bedeutet, dass ein Substituent vorliegen kann), entstehen Isomere auf Grund von axialer Chiralität, wobei alle diese Isomere von der Erfindung erfasst sind.
  • Die Substituenten R2 und R3 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweist, die ausgewählt sind unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Bei der Alkylgruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei bevorzugte Beispiele eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe und Isopropylgruppe sind.
  • Wenn die Alkylgruppe außerdem eine Hydroxygruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Hydroxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe vorliegen. Als Alkylgruppe mit einer Hydroxygruppe sind solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen gewünscht, wobei eine Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 2-Hydroxypropylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe und dergleichen bevorzugt sind.
  • Wenn die Alkylgruppe weiterhin ein Halogenatom als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei Fluor als Halogenatom gewünscht ist. Die Anzahl der Fluoratome kann von Monosubstitution bis Perfluorsubstitution betragen. Beispiele hierfür sind eine Monofluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, 2,2,2-Trifluorethylgruppe und dergleichen.
  • Wenn die Alkylgruppe weiterhin eine Alkylthiogruppe als einen Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die substituierende Alkylthiogruppe kann ebenfalls entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Alkylthiogruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe vorliegen. Als Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe sind eine Alkylthiomethylgruppe, eine Alkylthioethylgruppe und eine Alkylthiopropylgruppe gewünscht, wobei die Alkylthiogruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann. Stärker bevorzugte Beispiele sind eine Methylthiomethylgruppe, Ethylthiomethylgruppe und Methylthioethylgruppe.
  • Wenn die Alkylgruppe außerdem eine Alkoxygruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und die substituierende Alkoxygruppe kann ebenfalls entweder linear oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Obwohl die Substitutionsposition der Alkoxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe vorliegen. Als Alkylgruppe mit einer Alkoxygruppe sind eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkoxyethylgruppe und eine Alkoxypropylgruppe erwünscht, wobei die Alkoxygruppe vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten kann. Stärker bevorzugte Beispiele sind eine Methoxymethylgruppe, Ethoxymethylgruppe und Methoxyethylgruppe.
  • R4, R5 und R6 stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die hierbei genannte Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Außerdem können R5 und R6 in eine Polymethylenkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (bildet gemeinsam mit dem Pyrrolidinring ein Spiro-Ringsystem) eingebaut sein, für eine Hydroxyiminogruppe oder Alkoxyiminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.
  • Als Halogenatom ist ein Fluoratom oder ein Chloratom gewünscht.
  • Bei der Alkylgruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei bevorzugte Beispiele eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe und Isopropylgruppe sind.
  • Bei der Alkoxygruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei bevorzugte Beispiele eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe sind.
  • Bei der Alkylthiogruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei bevorzugte Beispiele hierfür eine Methylthiogruppe und eine Ethylthiogruppe sind.
  • Wenn eine Hydroxygruppe als Substituent in einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegt, kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein. Obwohl die Substitutionsposition der Hydroxygruppe nicht besonders beschränkt ist, kann die Substitution vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe vorliegen. Bevorzugte Beispiele für die mit der Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind eine Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe.
  • Als Halogenatom einer Alkylgruppe mit einem Halogenatom sind Fluor- und Chloratome bevorzugt, wobei Fluor besonders bevorzugt ist. Die Alkylgruppe kann entweder linear oder verzweigt sein.
  • In der Alkoxygruppen-haltigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann jede der Alkylgruppen entweder linear oder verzweigt sein, wobei eine Alkoxymethylgruppe oder eine Alkoxyethylgruppe bevorzugt sind. Als stärker bevorzugte Beispiele können eine Methoxymethylgruppe, Ethoxymethylgruppe und 2-Methoxyethylgruppe genannt werden.
  • Wenn die Substituenten R5 und R6 gemeinsam eine Polymethylenkette bilden, ist an den Pyrrolidinring ein 3- bis 6-gliedriger Ring angefügt, wodurch eine Spiro-Ringstruktur entsteht. Als Größe des angefügten Rings ist ein Cyclopropylring oder Cyclobutylring mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Auch wenn die Substituenten R5 und R6 gemeinsam eine Alkyloxyimingruppe der folgenden Formel bilden =N-O-Alkyl kann die Alkylgruppe entweder linear oder verzweigt sein. Als Alkoxyiminogruppe sind eine Methoxyiminogruppe und eine Ethoxyiminogruppe bevorzugt.
  • Die Substituenten R7 und R8 stehen jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei der Alkylgruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe und Isopropylgruppe bevorzugt sind. Der Fall, in welchem beide Reste für ein Wasserstoffatom stehen, ist gewünscht.
  • Q ist eine Partialstruktur der folgenden Formel:
    Figure 00350001
  • In dieser Strukturformel stehen A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom, wobei A2 und A3 mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, eine Partialstruktur >C=C(-A1=)-N(-R9) oder eine Partialstruktur: >N-C(-A1=)=C(-R9) bilden.
  • Als Struktur von Q ist eine Partialstruktur in Form eines kondensierten heterocyclischen Systems der folgenden Formel
    Figure 00350002
    oder der folgenden Formel
    Figure 00350003
    bevorzugt.
  • Der Substituent R9 steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche einen Substituenten aufweisen kann, eine Arylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • In diesem Fall ist als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Ethylgruppe besonders gewünscht. Als Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine Vinylgruppe oder eine 1-Isopropenylgruppe gewünscht. Als Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine 2-Fluorethylgruppe gewünscht. Als Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopropylgruppe besonders gewünscht, wobei als Substituent der Cycloalkylgruppe ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, gewünscht ist.
  • Beispiele für die Arylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, sind eine Phenylgruppe oder dergleichen, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter beispielsweise einem Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder dergleichen Halogenatome, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei bevorzugte Beispiele hierfür eine Phenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 2,4-Difluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe, 3-Amino-4,6-difluorphenylgruppe und 4,6-Difluor-3-methylaminophenylgruppe sind. Diese Arylgruppe kann mit der Arylgruppe des Substituenten R1 gleich oder von dieser verschieden sein.
  • Die Heteroarylgruppe steht für eine Verbindung, die sich von einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Verbindung ableitet, welche ein oder mehrere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom. Diese Heteroarylgruppe kann die gleiche wie die Heteroarylgruppe des Substituenten R1 oder von dieser verschieden sein. Als Beispiele für die Heteroarylgruppe des Substituenten R9 können eine Pyridylgruppe, Pyrimidylgruppe und dergleichen genannt werden. Als Substituent an diesen Ringen sind eine Alkylgruppe, ein Halogenatom oder dergleichen gewünscht. Besonders bevorzugt ist eine 6-Amino-3,5-difluor-2-pyridylgruppe.
  • Als Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine Methoxygruppe gewünscht. Als Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine Methylaminogruppe gewünscht.
  • Als Substituent R9 ist eine Cycloalkylgruppe oder eine Halogencycloalkylgruppe gewünscht. Unter diesen Gruppen ist eine Cyclopropylgruppe oder eine 2-Halogencyclopropylgruppe gewünscht. Als Halogenatom ist Fluor gewünscht.
  • Der Substituent R10 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R9 und R10 können gemeinsam aber auch eine Kohlenwasserstoff-Ringstruktur bilden, indem sie einen Teil des Grundgerüsts einschlie ßen (nämlich durch Einschluss des Kohlenstoffatoms, an welches R10 gebunden ist, und A2). Der auf diese Weise gebildete Ring kann ein Schwefelatom als ein Ringbildendes Atom enthalten, wobei der Ring außerdem eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als ein Substituent aufweisen kann. Der dabei gebildete Ring kann ein Schwefelatom als ein Ring-bildendes Atom enthalten, wobei der Ring außerdem eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als einen Substituent aufweisen kann. Der dabei gebildete Ring kann 4- bis 6-gliedrig sein und der Ring kann gesättigt oder ungesättigt sein. Für eine auf diese Weise gebildete kondensierte Ringstruktur können folgende Beispiele angeführt werden:
  • Figure 00370001
  • Der Substituent X1steht für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom, wobei im Falle des Halogenatoms Fluor gewünscht ist. Hierunter sind ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom als Substituent gewünscht.
  • Der Substituent R11 steht für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Bei der Alkylgruppe kann es sich um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei bevorzugte Beispiele hierfür eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe und Isopropylgruppe sind. Bei der Alkenylgruppe kann es sich um entweder eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei eine Vinylgruppe bevorzugt ist. Bei der Alkinylgruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei eine Ethinylgruppe bevorzugt ist. Als Halogen der Halogenmethylgruppe ist ein Fluoratom besonders bevorzugt, wobei dessen Anzahl 1 bis 3 betragen kann. Die Alkoxygruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei eine Methoxygruppe bevorzugt ist.
  • Der Substituent R11 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, wobei eine Methylgruppe oder unsubstituierte Aminogruppe bevorzugt sind.
  • Wenn der Substituent R11 für eine Aminogruppe, Hydroxygruppe oder Thiolgruppe steht, können diese mit üblicherweise verwendeten Schutzgruppen geschützt sein.
  • Beispiele für solche Schutzgruppen sind eine tert-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe und ähnliche (substituierte) Alkoxycarbonyl-gruppen; eine Benzyloxycarbonylgruppe, para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und ähnliche (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppen; eine Acetylgruppe, Methoxyacetylgruppe, Trifluoracetylgruppe, Chloracetylgruppe, Pivaloylgruppe, Formylgruppe, Benzoylgruppe und ähnliche (substituierte) Acylgruppen; eine tert-Butylgruppe, Benzylgruppe, para-Nitrobenzylgruppe, para-Methoxybenzylgruppe, Triphenylmethylgruppe und ähnliche (substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen; eine Methoxymethylgruppe, tert-Butoxymethylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe und ähnliche (substituierte) Ether; und eine Trimethylsilylgruppe, Isopropyl-dimethylsilylgruppe, tert-Butyldimethylsilylgruppe, Tribenzylsilylgruppe, tert-Butyl-diphenylsilylgruppe und ähnliche (Alkyl- und/oder Aralkyl)-substituierte Silylgruppen. Verbindungen mit Substituenten, die mit diesen Substituenten geschützt sind, sind als Zwischenprodukte für die Herstellung besonders gewünscht.
  • Wenn A1 für eine Partialstruktur der folgenden Formel (II) steht
    Figure 00380001
    steht X2 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • Bei der Alkylgruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei bevorzugte Beispiele eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe und Isopropylgruppe umfassen. Bei der Alkenylgruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei eine Vinylgruppe bevorzugt ist. Bei der Alkinylgruppe kann es sich entweder um eine lineare oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen handeln, wobei eine Ethinylgruppe bevorzugt ist. Als Halogen der Halogenomethylgruppe ist ein Fluoratom besonders gewünscht, wobei dessen Anzahl 1 bis 3 betragen kann. Die Alkoxygruppe kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei eine Methoxygruppe bevorzugt ist. Als Halogen der Halogenmethoxygruppe ist ein Fluoratom besonders gewünscht, wobei dessen Anzahl 1 bis 3 betragen kann.
  • Unter diesen Substituenten sind eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe gewünscht. Stärker bevorzugt sind eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe. Diese sind insbesondere dann bevorzugte Substituenten, wenn Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel steht
  • Figure 00390001
  • Außerdem können dieses X2 und der zuvor genannte Rest R9 gemeinsam eine Kohlenwasserstoff-Ringstruktur bilden (wobei es sich bei dem Ring um einen 4- bis 7-gliedrigen Ring handeln kann, wobei dieser gesättigt oder ungesättigt sein kann), in dem ein Teil der Grundstruktur eingeschlossen wird (nämlich durch Einschluss des Kohlenstoffatoms , an welches X2 gebunden ist, und A2), und wobei der dabei gebildete Ring ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom als Ringbildendes Atom enthalten kann und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann. Für die auf diese Weise gebildete kondensierte Ringstruktur können folgende Beispiele genannt werden:
  • Figure 00390002
  • Unter diesen kondensierten Ringsystemen ist eine 2,3-Dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-6-carbonsäure-10-yl-Gruppe, insbesondere die (S)-Methyl-Form in 3-Position gewünscht.
  • Als Q ist eine Partialstruktur der folgenden Formel
    Figure 00400001
    gewünscht. Auch in diesem Fall ist es gewünscht, dass A1 für die Partialstruktur der Formel (II) steht.
  • Wenn Q für die oben gezeigte Partialstruktur und A1 für die Partialstruktur der Formel (II) stehen, werden R11 und X2 in Kombination vorzugsweise so gewählt, dass R11 für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und X2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom steht.
  • Eine stärker bevorzugte Kombination ist eine solche, in welcher R11 für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methylgruppe steht und X2 für eine Methylgruppe, Methoxygruppe, Difluormethoxygruppe oder für ein Wasserstoffatom steht.
  • Die am stärksten bevorzugte Kombination ist eine solche, in welcher R11 für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methylgruppe steht und X2 für eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe steht.
  • In Falle dieser Reste R11 und X2 steht X1 vorzugsweise für ein Fluoratom.
  • Wenn die Substituenten X1 und X2 für Halogenatome stehen, steht X1 besonders bevorzugt für ein Fluoratom und X2 für ein Fluoratom oder Chloratom.
  • Wenn Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel steht
    Figure 00400002
    und A1 für die Partialstruktur der Formel (II) steht, ist eine bevorzugte Kombination der Reste R11 und X2 eine solche, in welcher R11 für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und X2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom steht.
  • Eine stärker bevorzugte Kombination ist eine solche, in welcher R11 für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder Methylgruppe steht und X2 für eine Methylgruppe, Methoxygruppe, Difluormethoxygruppe oder für ein Wasserstoffatom steht.
  • Die am stärksten bevorzugte Kombination ist eine solche, in welcher R11 für eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder Methylgruppe steht und X2 für eine Methylgruppe oder Methoxygruppe steht.
  • Wenn die Substituenten X1 und X2 für Halogenatome stehen, steht X1 besonders bevorzugt für ein Fluoratom und X2 vorzugsweise für ein Fluoratom oder Chloratom.
  • Als nächstes wird die Halogencyclopropylgruppe von R9 beschrieben.
  • Als substituierendes Halogenatom können Fluor und Chlor als Beispiel genannt werden, wovon das Fluoratom besonders bevorzugt ist.
  • Im Hinblick auf die sterische Umgebung dieser Gruppe ist es besonders gewünscht, dass das Halogenatom und die Pyridoncarbonsäuregruppe im Cycloprpanring cis-Konfiguration aufweisen.
  • Sogenannte enantiomere Isomere sind allein auf Grund der cis-2-Halogencyclopropylgruppe von R9 vorhanden, wobei bei beiden Isomeren eine starke antibakterielle Wirksamkeit und eine hohe Sicherheit gefunden wurde.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auf Grund der Anwesenheit eines Pyrrolidinylsubstituenten der nachfolgenden Struktur ausgezeichnete Eigenschaften auf.
  • Figure 00410001
  • In diesem Substituenten liegen die obigen vier Isomere auf Grund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms am Pyrrolidinring, an welchen der Substituent -CH(-R1)N(-R2)-R3 und der Substituent R4 gebunden sind, und eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an welches R1 gebunden ist, vor.
  • Andererseits ist die Struktur-Wirkung-Korrelation bei vier optisch aktiven Verbindungen, die sich von der sterischen Konfiguration des Substituenten an der 7-Position in einem 7-[3-(1-Aminoethyl)pyrrolidin-1-yl]chinoloncarbonsäurederivats ableiten, in Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Bd. 42, S. 1442 (1994) beschrieben. Es wird beschrieben, dass die 3-(S)-[1-(R)-Aminoethyl]pyrrolidin-1-yl-Gruppe unter den vier optisch aktiven Substanzen die höchste antibakterielle Wirksamkeit aufweist.
  • Die Erfinder waren der Auffassung, dass
    Figure 00420001
    unter den vier optisch aktiven Substanzen der obigen Strukturen am stärksten bevorzugt war.
  • Das heißt die erfindungsgemäße Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass das durch eine aromatische Gruppe substituierte Aminomethylpyrrolidin-Derivat der Formel (I), dessen Salze und Hydrate davon eine breite und starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien und eine starke antibakterielle Wirksamkeit insbesondere gegenüber resistenten Stämmen von Gram-positiven Bakterien, einschließlich MRSA, PRSP und VRE aufweist.
  • Insbesondere zeigen eine Verbindung der Formel (I), in welcher das mit einer aromatischen Gruppe substituierte Aminomethylpyrrolidin-Derivat mit der zuvor genannten Struktur in die 10-Position des 2,3-Dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1.4]benzoxazin-Gerüsts oder die 7-Position des 6-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-Gerüsts eingeführt wurde, dessen Salze und die Hydrate davon eine ausgezeichnete Sicherheit und eine breite und starke antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegenüber Gram-negativen als auch Gram-positiven Bakterien, einschließlich Wirkstoff-resistenten Stämmen, was vor dem Zeitpunkt der Erfindung nicht erwartet worden war.
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) eine Struktur, besitzt, in welcher Diastereomere vorliegen, und wenn eine solche erfindungsgemäße Verbindung an Mensch oder Tier verabreicht wird, ist es wünschenswert eine Verbindung zu verabreichen, die ein einziges Diastereomer umfasst. Der hier verwendete Ausdruck "umfasst ein einziges Diastereomer" bezeichnet nicht nur den Fall, in dem in der Verbindung das andere Diastereomer überhaupt nicht vorhanden ist, sondern auch denjenigen Fall, in welchem sie chemisch rein ist. Anders ausgedrückt bedeutet dies, dass das andere Diastereomer in einer solchen Menge vorliegen kann, die auf die physikalischen Konstanten und auf die physiologische Wirksamkeit der Verbindung keinen Einfluss ausübt.
  • Auch der hier verwendete Begriff "stereochemisch rein" bedeutet, dass wenn eine Verbindung oder dergleichen auf Grund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen in mehreren isomeren Formen vorliegt, sich die Verbindung aus nur einer davon zusammensetzt. Der hier verwendete Begriff "rein" kann wie zuvor beschrieben verstanden werden.
  • Das erfindungsgemäße Pyridoncarbonsäurederivat kann entweder als freie Form oder als ein Säureadditionssalz oder als Carboxylat-Salz verwendet werden. Beispiele für das Säureadditionssalz umfassen ein Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat und ähnliche Salze von anorganischen Säuren, oder ein Acetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Citrat, Maleat, Fumarat, Lactat und ähnliche Salze von organischen Säuren.
  • Das Salz der Carboxylgruppe kann entweder ein anorganisches oder ein organisches Salz sein; Beispiele hierfür sind ein Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen Alkalimetallsalze, ein Magnesiumsalz, Calciumsalz und dergleichen Erdalkalimetallsalze, ein Ammoniumsalz oder ein Triethylaminsalz, N-Methylglucaminsalz, Tris-(Hydroxymethyl)aminomethansalz und dergleichen.
  • Außerdem können die freie Form, das Säureadditionssalz und die Salze der Carboxylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindung als Hydrate vorliegen. Andererseits ist ein Chinolonderivat, dessen Carbonsäuregruppe als Ester vorliegt, als synthetisches Zwischenprodukt oder als Pro-Drug geeignet. So sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester als Synthese-Zwischenprodukte geeignet.
  • Außerdem handelt es sich bei dem Ester, der als Pro-Drug verwendet werden soll, um einen Ester, der im lebenden Körper leicht hydrolysiert wird und eine freie Form der Carbonsäure bildet; Beispiele hierfür sind ein Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester, Phthalidinylester und 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylester, ein 3-Acetoxy-2-oxobutylester und dergleichen Oxoalkylester.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden, wobei sie in einer bevorzugten Ausführungsform beispielsweise dadurch hergestellt wird, dass man eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00440001
    [worin X4 für einen Substituenten steht, der als Abgangsgruppe dient, beispielsweise ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    Y1 dem in Formel (I) definierten Rest Y entspricht oder für eine Bor-haltige Gruppe der Formel (IV): -B(Y11)Y12 (IV)(worin sowohl Y11 als auch Y12 für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht) steht, und
    R9, R10, R11, A1 und X1 wie in Formel (I) definiert sind],
    oder mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00440002
    [worin X4 für einen Substituenten steht, der als Abgangsgruppe dient, beispielsweise ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und
    R9, R10, R11, A1 und X1 wie in Formel (I) definiert sind)
    mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00450001
    [worin R222 dem in Formel (I) definierten Rest R2 entspricht und R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I) definiert sind] oder einem Additionssalz davon reagieren lässt.
  • Die Reaktion kann unter Verwendung oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei dem in der Reaktion eingesetzten Lösungsmittel kann es sich um jedes Lösungsmittel handeln, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist; Beispiele hierfür sind Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser und 3-Methoxybutanol oder Gemische davon.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Säurerezeptors, beispielsweise eine anorganische oder organische Base, durchgeführt; Beispiele hierfür umfassen ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat oder Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicycloundecen, N,N-Diisopropylethylamin und ähnliche basische organische Verbindungen.
  • Die Reaktion kann allgemein bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200 °C , vorzugsweise von 25 bis 150 °C durchgeführt werden. Die Reaktion wird für eine Zeitdauer von 30 min bis 48 h durchgeführt, wobei sie im Allgemeinen nach etwa 30 min bis 2 h vollständig abgelaufen ist.
  • Als Schutzgruppe für eine Aminogruppe kann jede Schutzgruppe verwendet werden, die im Allgemeinen auf diesem Gebiet eingesetzt wird; Beispiele hierfür sind eine tert-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe und ähnliche (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen; eine Benzyloxycarbonylgruppe, para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und ähnliche (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppen; eine Acetylgruppe, Methoxyacetylgruppe, Trifluoracetylgruppe, Chloracetylgruppe, Pivaloylgruppe, Formylgruppe, Benzoylgruppe und ähnliche (substituierte) Acylgruppen; eine tert-Butylgruppe, Benzylgruppe, para-Nitrobenzylgruppe, para-Methoxybenzylgruppe, Triphenylmethylgruppe und ähnliche (substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen; eine Methoxymethylgruppe, tert-Butoxymethylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe und ähnliche (substituierte) Ether; und eine Trimethyl-silylgruppe, Isopropyldimethylsilylgruppe, tert-Butyldimethylsilylgruppe, Tribenzylsilylgruppe, tert-Butyldiphenylsilylgruppe und ähnliche (Alkyl- und/oder Aralkyl)-substituierte Silylgruppen.
  • Wenn Y und Y1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzt ist, steht, kann die Verbindung in die entsprechende Carbonsäure überführt werden, indem man sie unter sauren oder basischen Bedingungen, wie sie üblicherweise für die Hydrolyse von Carbonsäureestern eingesetzt werden, behandelt.
  • Wenn Y1 für eine Struktur der Formel (IV) steht, kann die Überführung in die entsprechende Carbonsäure dadurch erfolgen, dass man die Verbindung (III) oder Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) umsetzt und dann unter sauren oder basischen Bedingungen behandelt.
  • Wenn außerdem entschützt werden muss, kann die entsprechende Verbindung der Formel (I) dadurch erhalten werden, dass man die Schutzgruppe unter geeigneten Bedingungen entfernt.
  • Die Verbindung der Formel (VI) kann mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden; so kann man sie mittels eines Verfahrens, das in den Referenzbeispielen als ein bevorzugtes Beispiel beschrieben ist, synthetisiert werden, wobei man jedoch nicht darauf beschränkt ist.
  • Die Verbindung der Formel (VI) kann dadurch gebildet werden, dass man Q' aus einer Verbindung der folgenden Formel entfernt
    Figure 00460001
    [worin R222 dem in Formel (I) definierten Rest R2 entspricht oder für eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht, R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Formel (I) definiert sind,
    Q' für die Schutzgruppe einer Aminogruppe steht,
    worin die Schutzgruppe einer Aminogruppe ausgewählt sein kann unter einer (substituierten) Alkoxycarbonylgruppe, einer (substituierten) Aralkyloxycarbonylgruppe, einer (substituierten) Acylgruppe, einer (substituierten) Alkylgruppe, einer (substituierten) Aralkylgruppe und substituierten Silylgruppen].
  • Die oben beschriebene Verbindung kann als Salz, Hydrat oder Hydrat des Salzes vorliegen. Als Beispiele für das Säureadditionssalz seien ein anorganisches Säuresalz und ein organisches Säuresalz genannt. Veranschaulichende Beispiele hierfür sind ein Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat und ähnliche anorganische Säuresalze, oder ein Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat (Sulfonsäuresalze), Acetat, Citrat, Maleat, Fumarat, Lactat (Carbonsäuresalze) und ähnliche organische Säuresalze.
  • Wenn R222 und Q' für Schutzgruppen einer Aminogruppe stehen, können sie gleich oder verschieden sein, wobei es für die Herstellung der Verbindung (I) jedoch günstig ist, wenn jede Gruppe unter verschiedenen Reaktionsbedingungen abgespaltet werden kann.
  • Für die Reste R222 und Q', welche Schutzgruppen für Aminosäuren darstellen, können folgende Beispiele genannt werden. So kann es sich um eine (substituierte) Alkoxycarbonylgruppe, eine (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppe, eine (substituierte) Alkylgruppe, eine (substituierte) Aralkylgruppe und substituierte Silylgruppen handeln.
  • Veranschaulichende Beispiele hierfür umfassen eine tert-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe und ähnliche (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen; eine Benzyloxycarbonylgruppe, para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und ähnliche (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppen; eine Acetylgruppe, Methoxyacetylgruppe, Trifluoracetylgruppe, Chloracetylgruppe, Pivaloylgruppe, Formylgruppe, Benzoylgruppe und ähnliche (substituierte) Acylgruppen; eine tert-Butylgruppe, Benzylgruppe, para-Nitrobenzylgruppe, para-Methoxybenzylgruppe, Triphenylmethylgruppe und ähnliche (substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen; eine Methoxymethylgruppe, tert-Butoxymethylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, 2,2,2-Trichlor-ethoxymethylgruppe und ähnliche (substituierte) Ether; und eine Trimethylsilylgruppe, Isopropyldimethylsilylgruppe, tert-Butyldimethylsilylgruppe, Tribenzylsilylgruppe, tert-Butyldiphenylsilylgruppe und ähnliche substituierte Silylgruppen.
  • Wenn die Verbindung (I) unter Verwendung der obigen Verbindung mit Q' als Schutzgruppe hergestellt wird, muss die Reaktion unter Entfernung der Schutzgruppe Q' erfolgen. In diesem Fall kann deren Umsetzung mit der Verbindung (III) oder (V) allgemein als Eintopf-Reaktion durchgeführt werden oder die Reaktion kann so erfolgen, dass nach der Isolierung der Verbindung (VI) die Schutzgruppe entfernt wird.
  • Cis-2-Fluorcyclopropylamin in Form eines einzigen Isomers, welches für die Synthese der Verbindung der Formel (I) in Form eines einzigen Isomers gewünscht ist, kann beispielsweise gemäß dem JP-A-2-231475 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden (der hier verwendete Ausdruck "JP-A" steht für eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"). Die Synthese der Verbindung der Formel (I) in Form eines einzigen Isomers unter Verwendung des nach diesem Ver fahren erhaltenen optisch aktiven cis-2-Fluorcyclopropylamin-Derivats kann gemäß dem in JP-A-2-231475 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Da die erfindungsgemäße Verbindung starke antibakterielle Wirkung aufweist, kann sie als Arzneimittel zur Verwendung im menschlichen Körper, bei Tieren und Fischen oder als Konservierungsmittel für Agrochemikalien und Nahrungsmittel eingesetzt werden.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel für menschliche Körper verwendet wird, liegt deren Dosierung im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 500 mg pro Tag und Erwachsenem.
  • Auch die Dosierung bei Tieren hängt vom Verabreichungszweck (Behandlung oder Prävention), der Art und Größe des zu behandelnden Tiers und der Art und der Anzahl des infizierenden pathogenen Bakteriums ab, liegt jedoch allgemein im Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg pro 1 kg Körpergewicht des Tiers als Tagesdosis.
  • Die tägliche Dosis wird einmal am Tag oder aufgeteilt in zwei bis 4 Dosen pro Tag verabreicht. Je nach Bedarf kann die tägliche Dosis den zuvor genannten Bereich überschreiten.
  • Da die erfindungsgemäße Verbindung gegen eine große Anzahl von Mikroorganismen, die verschiedene infektiöse Erkrankungen hervorrufen, wirksam ist, kann sie zur Behandlung, Prävention oder Erleichterung der durch diese Pathogene hervorgerufenen Erkrankungen eingesetzt werden.
  • Veranschaulichende Beispiele für Bakterien oder bakteroide Mikroorganismen, gegenüber denen die erfindungsgemäße Verbindung wirksam ist, sind solche, die zur Gattung Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolytischer Streptococcus, Enterococcus, Pneumococcus, zur Gattung Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, zur Gattung Citrobacter, zur Gattung Shigella, Klebsiella pneumoniae, zur Gattung Enterobacter, zur Gattung Serratia, zur Gattung Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, zur Gattung Acinetobacter, zur Gattung Campylobacter, Chlamydia trachomatis und ähnlichen zählen.
  • Veranschaulichende Beispiele von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, sind Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Wundrose, Zellgewebsentzündung, Lymphangitis, Nagelbetteiterung, subkutaner Abszess, Hidradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perirektaler Abszess, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektionen nach Verletzungen, Brandverletzungen, operative Wunden und dergleichen, Pharyngitis, akute Bronchitis, Tonsilitis, chronische Bronchitis, Bronchiolektase, diffuse Bronchiolitis, sekundäre Infektionen einer chronischen Atemwegserkrankung, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfektion, unspezifische Harnwegsinfektion, Gallenblasenentzündung, Gallengangsent zündung, Bazillenruhr, Enteritis, Uterusadnexitis, intrauterine Infektion, Bartholinitis, Lidentzündung, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Hornhautgeschwür, Otitis media, Sinusitis, Periodontitis, Zahnhalsentzündung, Kieferinfektion, Bauchfellentzündung, Endokarditis, Sepsis, Meningitis, Hautinfektionen und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt auch gegen unterschiedliche Mikroorganismen, die infektiöse Erkrankungen in Tieren hervorrufen, wie solche, die zur Gattung Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma und dergleichen gehören.
  • Veranschaulichende Beispiele solcher Erkrankungen umfassen Kolibazillose, Pullorumseuche, Vogelparatyphus, Vogelcholera, infektiöser Schnupfen, Staphylokokkose, Mykoplasmainfektionen und dergleichen im Falle von Vögeln, Kolibazillose, Salmonellose, Pasteurellose, Haemophilusinfektion, atrophischer Schnupfen, sezernierende Epidermis, Mycoplasma-Infektion und dergleichen im Falle von Schweinen; Kolibazillose, Salmonellose, hämorrhagische Sepsis, Mycoplasma-Infektion, Rinderpleuropneumonie, Rindermastitis und ähnliche bei Rindern; Colisepsis, Salmonelleninfektion, hämorrhagische Sepsis, Uterusemphysem, Cystitis und ähnliche bei Hunden; exsudative Rippenfellentzündung, Cystitis, chronische Rhinitis, Haemophilusinfektion, Katzendiarrhöe, Mycoplasma-Infektion und dergleichen bei Katzen.
  • Die antibakterielle Zubereitung, die die erfindungsgemäße Verbindung enthält, kann man herstellen, indem man eine für die jeweilige Verabreichungsmethode geeignete Zusammensetzung auswählt und die verschiedenen, allgemein üblichen Herstellungsmethoden anwendet. Bezüglich der Dosierungsform der antibakteriellen Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäße Verbindung als wirksames Mittel enthält, sind Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirups, Elixiere, ölige oder wässrige Suspensionen und dergleichen als Beispiele für orale Verabreichungsformen zu nennen. Bezüglich Injektionen können ein Stabilisierungsmittel, ein antiseptisches Mittel und ein solubilisierendes Mittel in der Zubereitung verwendet werden, wobei eine Lösung, die diese Hilfsmittel enthalten kann, sowohl in einem Behälter enthalten sein kann, als auch durch Gefriertrocknung oder ähnliche Maßnahmen in eine feste Zubereitung überführt werden kann, die bei Verwendung wieder aufgelöst wird. Außerdem kann eine Einzeldosis in einem einzelnen Behältnis und eine Mehrfachdosis in dem gleichen Behältnis enthaften sein.
  • Außerdem sind beispielhaft als Zubereitungen für die äußere Anwendungen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Sprays und dergleichen zu nennen.
  • Feste Zubereitungen können pharmazeutisch verträgliche Additive zusammen mit dem Wirkstoff enthalten und können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung mit Additiven, welche wahlweise unter Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Disintegrantien, die Solubilisierung fördernden Mitteln, Feuchthaltemittel, Gleitmittel und dergleichen ausgewählt sind, vermischt.
  • Als flüssige Zubereitungen sind beispielhaft Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen zu nennen, welche ein Suspendiermittel, ein Emulgiermittel und dergleichen als Additive enthalten können.
  • Beispiele für Verabreichungswege der erfindungsgemäßen Verbindung an Tiere umfassen ein Verfahren, bei welchem sie direkt oder durch Vermischen mit Futter oral verabreicht wird, ein Verfahren, bei welchem sie als Lösung aufbereitet und dann direkt oder durch Mischen mit Trinkwasser oder mit Futter oral verabreicht wird, sowie ein Verfahren, bei dem sie mittels Injektion verabreicht wird.
  • Für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere eingesetzt werden, können diese gegebenenfalls als Pulver, feine Subtilae, lösliche Pulver, Sirups, Lösungen oder Injektionen formuliert werden, wobei man von den in diesem Gebiet üblichen Techniken Gebrauch macht.
  • Formulierungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen sind im Folgenden angegeben. Tabelle 1 Formulierungsbeispiel 1 (Kapseln):
    Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 100,0 mg
    Maisstärke 23,0 mg
    CMC-Calcium 22,5 mg
    Hydroxymethylcellulose 3,0 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    Gesamt 150,0 mg
    Formulierungsbeispiel 2 (Lösungen):
    Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 1 – 10 g
    Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5 – 2 g
    para-Hydroxybenzoesäureethylester 0,1 g
    Gereinigtes Wasser 88,9 – 98,4 g
    Gesamt 100 g
    Formulierungsbeispiel 3 (Pulver für das Mischen mit Futter):
    Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 1 – 10 g
    Maisstärke 98,5 – 89,5 g
    Leichte, wasserfreie Kieselsäure 0,5 g
    Gesamt 100 g
  • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Nachfolgend wird die Erfindung mit Hilfe erfindungsgemäßer Beispiele und Referenzbeispiele beschrieben, die jedoch nicht einschränkend zu verstehen sind.
  • Referenzbeispiel 1
  • N-Methyl-N-methoxy-1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-(R)-carboxamid
  • Unter Eiskühlung wurde zu einer Dichlormethanlösung (200 ml) von 1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-(R)-carbonsäure (11,66 g, 0,05 mol) Oxalylchlorid (6,54 ml, 0,075 mol) und Dimethylformamid (3 Tropfen) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde Toluol (100 ml) hinzugefügt und das Lösungsmittel wurde erneut unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (200 ml) und N,O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (5,47 g, 0,055 mol) gemischt, und das Gemisch, welches unter Abkühlung gerührt wurde, wurde mit einer Dichloromethanlösung (50 ml) von Triethylamin (17,4 ml, 0,125 mol) in einem Zeitraum von 15 min tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde 30 min unter Eiskühlung und danach 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 % wässriger Zitronensäurelösung (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (100 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluierung mit einem Chloroform: Methanol-Gradienten von (50:1) bis (20:1) erhielt man 11,32 g (82%) der Titelverbindung in Form eines braunen Öls.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.65 (1 H, dd, J = 9.77, 7.09 Hz), 2.77 (1 H, dd, J = 8.79, 7.09 Hz), 3.12 – 3.18 (1 H, m), 3.20 (3 H, s), 3.37 – 3.48 (1 H, m), 3.55 – 3.64 (1 H, m), 3.65 (3 H, s), 5.50 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 7.28 – 7.37 (5 H, m).
  • Referenzbeispiel 2
  • 4- R -Phenylcarbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (50 ml) von N-Methyl-N-methoxy-1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-(R)-carboxamid (2,49 g, 9,0 mmol) mit Phenylmagnesiumbromid (3 mol/l Diethylether-Lösung, 15 ml) tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mol/l Salzsäure (50 ml) unter Eiskühlung gemischt und dann mit Ethylacetat (8 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluierung mit n-Hexan:Ethylacetat (1:1) erhielt man 2,36 g (89%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 2.79 (1 H, dd, J = 17.09, 9.77 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 17.09, 7.81 Hz), 3.23 (1 H, dd, J = 9.76, 8.79 Hz), 3.71 (1 H, dd, J = 9.76, 6.35 Hz), 3.97 – 4.05 (1 H, m), 5.54 (1 H, q, J = 6.83 Hz), 7.27 – 7.38 (5 H, m), 7.42 – 7.50 (2 H, m), 7.55 – 7.61 (1 H, m), 7.88 – 7.90 (2 H, m).
  • Referenzbeispiel 3
  • 4-(R)-[1-Hydroxy-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Unter Eiskühlung wurde eine wasserfreie Ethanollösung (40 ml) von 4-(R)-Phenylcarbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (2,17 g, 7,40 mmol) mit Natriumborhydrid (280 mg) versetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei der selben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10% Citronensäure (50 ml) unter Eiskühlung gemischt und dann wurde Ethanol unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Chloroform (80 ml × 2) extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluierung mit n-Hexan:Ethylacetat (1:3) bis hin zu Ethylacetat (100%) erhielt man 892 mg (41%) der niederpolaren Titelverbindung [F1] und anschließend 1,163 g (53%) der höher polaren Titelverbindung [F2] jeweils in Form eines hellgelben Öls.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.03 – 2.14 (2 H, m), 2.44 – 2.54 (1 H, m), 3.05 – 3.09 (1 H, m), 3.36 – 3.40 (1 H, m), 3.47 (1 H, brs), 4.45 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 5.38 (1H, q, J = 6.84 Hz), 7.22 – 7.31 (10 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.26 – 2.32 (1 H, m), 2.40 – 2.55 (2 H, m), 2.73 – 2.77 (1 H, m), 3.00 – 3.04 (1 H, m), 4.32 (1 H, brs), 4.42 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.33 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.15 – 7.27 (10 H, m).
  • Referenzbeispiel 4
  • 4-(R)-[1-Azido-1-ghenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Unter Eiskühlung wurde eine Dichloromethanlösung (10 ml) von 4-(R)-[1-Hydroxy-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1] (738 mg, 2,50 mmol) mit Triethylamin (0,46 ml) and Methansulfonylchlorid (217 μl, 2,80 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde bei der selben Temperatur 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung mit 10% Citronensäure (20 ml) gemischt und mit Chloroform (30 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, mit Natriumazid (488 mg, 7,50 mmol) gemischt und anschließend 1,5 h auf 60 °C erwärmt. Nach spontanem Kühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser (50 ml) gemischt und mit Ethylacetat (70 ml × 3) extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluierung mit n-Hexan:Ethylacetat (3:2) erhielt man 701 mg (87%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-Hydroxy-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F2] (77%) durchgeführt.
    [F1];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.53 – 2.66 (3 H, m), 2.82 (1 H, dd, J = 9.76, 7.81 Hz), 2.94 (1 H, dd, J = 9.76, 5.86 Hz), 4.37 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 5.47 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.21 – 7.42 (10 H, m).
    [F2];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 2.14 (1 H, dd, J = 17.09, 7.81 Hz), 2.26 (1 H, dd, J = 17.09, 8.78 Hz), 2.55 – 2.65 (1 H, m), 3.14 (1 H, dd, J = 10.26, 7.81 Hz), 3.32 (1 H, dd, J = 10.26, 6.34 Hz), 4.36 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.33 Hz), 7.26 – 7.43 (10 H, m).
  • Referenzbeispiel 5
  • 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (30 ml) von 4-(R)-[1-Azido-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1] (641 mg, 2,0 mmol) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8% Feuchte, 600 mg) gemischt, und eine katalytische Hydrierung wurde 6 h bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichloromethan (20 ml) gelöst, mit Di-tert-butyldicarbonat (655 mg) and Triethylamin (560 μl) gemischt und danach 13 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform (50 ml) versetzt, diese wurde mit 10% Citronensäure (8 ml) und Wasser (8 ml) gewaschen und die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluierung mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradienten von (1:1) bis zu (2:3) erhielt man 629 mg (80%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-Azido-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (F2] (76%) durchgeführt.
    [F1];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (9 H, s), 1.46 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.47 – 2.76 (3 H, m), 2.76 – 2.89 (1 H, m), 2.95 – 3.08 (1 H, m), 4.62 – 4.73 (1 H, m), 4.99 – 5.11 (1 H, m), 5.47 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.20 – 7.34 (10 H, m).
    [F2];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (9 H, s), 1.51 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.08 – 2.26 (2 H, m), 2.52 – 2.65 (1 H, m), 3.06 – 3.18 (1 H, m), 3.24 – 3.32 (1 H, m), 4.52 – 4.66 (1 H, m), 5.01 – 5.11 (1 H, m), 5.47 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.19 – 7.35 (10 H, m).
  • Referenzbeispiel 6
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F1]
  • Unter Eiskühlung wurde eine Tetrahydrofuran-Lösung (10 ml) von 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1] (600 mg, 1,52 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1 M Boran-tetrahydrofuran-Komplex (4,6 ml) tropfenweise versetzt, und dann wurde das Gemisch 13 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit 80% wässrigem Ethanol (15 ml) and Triethylamin (3 ml) gemischt und 5 h zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (30 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluierung mit Chloroform:Methanol (20:1) erhielt man 510 mg (88%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F2] (86%) durchgeführt.
    [F1];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3 H, d, J = 6.35 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.60 – 1.78 (2 H, m) , 2.18 – 2.39 (3 H, m), 2.42 – 2.54 (1 H, m), 2.83 – 2.95 (1 H, m), 3.11 (1 H, q, J = 6.35 Hz), 4.47 – 4.57 (1 H, m), 6.06 – 6.18 (1 H, m), 7.16 – 7.33 (10 H, m).
    [F2];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1. 41 (3 H, d, J – 6.35 Hz), 1.46 (9 H, s), 1.67 – 1.78 (1 H, m), 1.89 – 2.02 (1 H,m), 2.04 – 2.17 (1 H, m), 2.17 – 2.28 (1 H, m), 2.37 – 2.50 (2 H, m), 3.01 – 3.29 (2 H, m), 4.48 – 4.58 (1 H, m), 6.62 – 6.73 (1 H, m), 7.07 – 7.34 (10 H, m).
  • Referenzbeispiel 7
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]pyrrolidin [F1]
  • Eine Ethanollösung (20 ml) von 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F1] (495 mg, 1,30 mmol) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8% Feuchte, 500 mg) gemischt, und eine katalytische Hyd rierung wurde 4 h unter Erwärmen auf eine Temperatur von 50 °C unter Umgebungsdruck durchgeführt. Nach dem Filtrieren der Reaktionslösung und Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 359 mg (quantitativ) der rohen Titelverbindung in Form farbloser Kristalle. Diese wurden in die nachfolgende Reaktion ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
  • Die gleiche Reaktion wurde im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F2] (quantitativ) durchgeführt.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 1
  • 5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-phenylmethyl)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F1]
  • Eine Acetonitril-Suspension (15 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(S)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (316 mg, 1,0 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]pyrrolidin [F1] (332 mg, 1,2 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (2 ml) 14 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst. Das Gemisch wurde mit 10% Citronensäure (30 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) gemischt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Diese Salzsäurelösung wurde mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen, durch Zugabe von 30% wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde unter Zugabe von konzentrierter Salzlösung und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt und dann mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einem Ethanol-Diethylether-Gemisch gereinigt und man erhielt 241 mg (51 %) der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.28 – 1.43 (2 H, m), 2.53 – 1.66 (1 H, m), 2.16 – 2.28 (1 H, m), 2.31 – 2 .42 (1 H, m), 2.86 – 2.96 (1 H, m), 3.09 – 3.20 (1 H, m), 3.39 – 3. 50 (2 H; m), 3.58 – 3.70 (2 H, m), 4.64 – 4.71 (0.5 H, m), 4.78 – 4.96 (0.5 H, m), 7.27 – 7.40 (5 H, m), 8.10 (1 H, s).
    Schmelzpunkt 111,8–114,3 °C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C24H23F3N4O3·0,25 H2O
    Berechnet: C: 60,44; H: 4,97; N: 11,75
    Gefunden: C: 60,31; H: 4,92; N: 11,74
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 2
  • 5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-phenylmethyl)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F2]
  • Eine Acetonitril-Suspension (15 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(S)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (316 mg, 1,0 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]pyrrolidin [F2] (332 mg, 1,2 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (2 ml) 14 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst. Das Gemisch wurde mit 10% Citronensäure (30 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) gemischt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Diese Salzsäurelösung wurde mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen und durch Zugabe von 30% wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt und anschließend mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einem Ethanol-Diethylether-Gemisch gereinigt und man erhielt 388 mg (82%) der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.19 – 1.58 (5 H, m), 2.27 – 2.43 (1 H, m), 3.21 – 3.41 (1 H, m), 3.46 – 3.74 (4 H, m), 4.71 – 5.12 (1 H, m), 7.21 – 7.41 (5 H, m), 8.18 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 202,3–205,1 °C. (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C24H23F3N4O3·0,25 H2O
    Berechnet: C: 60,44; H: 4,97; N: 11,75.
    Gefunden: C: 60,31; H: 4,89; N: 11,84.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 3
  • 7-[3-(R)-(1-Amino-1-phenylmethyl)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cvclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxachinolin-3-carbonsäure [F2]
  • Eine Dimethylsulfoxidlösung (3 ml) von 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BFz-chelat (325 mg, 0,9 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]pyrrolidin [F2] (304 mg, 1,1 mol) und Triethylamin (0,42 ml) versetzt und das Gemisch wurde 19 h bei 30 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit 80% wässrigem Ethanol (10 ml) und Triethylamin (2 ml) gemischt und 3 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt, der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (50 ml) gemischt, mit 10% Citronensäure (40 ml × 2) und Wasser (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) gemischt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde die erhaltene wässrige Phase mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen und durch Zugabe von 30% wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt und anschließend mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt und man erhielt 294 mg (70%) der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.23 – 1.61 (5 H, m), 2.42 – 2.57 (1 H, m), 3.32 – 3.44 (1 H, m), 3.51 (3 H, s), 3.54 – 3.64 (1 H, m), 3.69 – 3.79 (2 H, m), 3.93 – 4.03 (1 H, m), 4.85 – 4.93 (0.5 H, m), 4.99 – 5.09 (0.5 H, m), 7.26 – 7.44 (5 H, m), 7.65 (1 H, d, J = 14.16 Hz), 8.40 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 141,8–144,2 °C. (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C25H25F2N3O4·0,5 H2O
    Berechnet: C: 62,75; H: 5,48; N: 8,78.
    Gefunden: C: 63,00; H: 5,35; N: 8,78.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 4:
  • 10-[3-(R)-(1-Amino-1-phenylmethyl)-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3,-de][1,4][benzoxazin-6-carbonsäure [F2]
  • Zu einer Dimethylsulfoxidlösung (3 ml) von 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure-BF2-chelate (296 mg, 0,9 mmol) wurden 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]pyrrolidin [F2] (304 mg, 1,1 mmol) und Triethylamin (0,42 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 19 h bei 30 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit 80% wässrigem Ethanol (10 ml) und Triethylamin (2 ml) versetzt und 3 h zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (50 ml) gemischt, mit 10% Citronensäure (40 ml × 2) und Wasser (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) gemischt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde die erhaltene wässrige Phase mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen und durch Zugabe von 30% wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt und anschließend mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt und man erhielt 158 mg (40%) der Titelverbindung in Form von hellgelben Kristallen.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.35 – 1.61 (5 H, m), 2.48 – 2.61 (1 H, m), 3.29 – 3.38 (1 H, m), 3.53 – 3.77 (4 H, m), 4.21 – 4.29 (1 H, m), 4.41 – 4.48 (1 H, m), 4.52 – 4.61 (1 H, m), 7.28 – 1.42 (5 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 13.18 Hz), 8.32 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 169.3–171.0 °C. (Zersetzung.)
    Elementaranalyse für C24H24FN3O4·0,25 H2O
    Berechnet: C: 65,22; H: 5,59; N: 9,51.
    Gefunden: C: 65,50; H: 5,50; N: 9,52.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 5
  • 5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-phenylmethyl)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R) cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F2]
  • Eine Dimethylsulfoxidlösung (3 ml) von 5-Amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl)-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (312 mg, 1,0 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl)pyrrolidin [F2] (414 mg, 1,5 mmol) und Triethylamin (2 ml) versetzt, und das Gemisch wurde 5 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre bei 130 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (60 ml) gemischt, das Gemisch wurde anschließend mit 10% Citronensäure (40 ml × 2) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 ml} gemischt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde die erhaltene wässrige Phase mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen und durch Zugabe von 30% wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt und anschließend mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft und der erhaltene Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (DC) unterworfen. Dieser wurde einer Trennung und Reinigung unterworfen, indem man mit der unteren Schicht von Chloroform:Methanol:Wasser=7:3:1 entwickelte, wobei man 148 mg (32%) der rohen Titelverbindung erhielt. Diese wurde durch Umkristallisieren aus einem Ethanol-Hexan-Gemisch gereinigt, und man erhielt 79 mg (17%) der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.90 – 1.09 (2 H, m), 1.22 – 1.51 (3 H, m), 2.16 (3 H, s), 2.34 – 2.49 (1 H, m), 2.99 – 3.09 (1 H, m), 3.35 – 3.46 (1 H, m), 3.46 – 3.62 (1 H, m), 3.62 – 3.73 (1 H, m), 3.78 – 3.89 (1 H, m), 4.79 – 4.88 (0.5 H, m), 4.94 – 5.04 (0.5 H, m), 7.22 – 7.41 (5 H, m), 8.26 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 179,4–183,6 °C. (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C25H26F2N403
    Berechnet: C: 64,09; H: 5,59; N: 11,96.
    Gefunden: C: 63,91; H: 5,40; N: 11,96.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 6
  • 7-[3-(R)-(1-Amino-1-phenylmethyl]-1-pyrrolidinyl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F2]
  • Zu einer Dimethylsulfoxidlösung (5 ml) von 7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (266 mg, 0,9 mmol) wurden 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl]pyrrolidin [F2] (304 mg, 1,1 mmol) und Triethylamin (1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 14 h bei 100 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (50 ml) gemischt, das Gemisch wurde mit 10% Citronensäure (40 ml × 2) und Wasser (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) gemischt und 10 min bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde die erhaltene wässrige Phase mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen und durch Zugabe von 30% wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt und anschließend mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde durch Umkristallisieren aus einem Ethanol-Hexan-Lösungsmittelgemisch gereinigt und man erhielt 274 mg (67%) der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.25 – 1.67 (4 H, m), 2.48 – 2.61 (1 H, m), 3.30 – 3.49 (3 H, m), 3.49 (3 H, s), 3.61 – 3.71 (1 H, m), 3.71 – 3.79 (1 H, m), 3.94 – 4.02 (1 H, m), 4.88 – 4.94 (0.5 H, m), 5.03 – 5.10 (0.5 H, m), 7.00 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 7.31 – 7.43 (5 H, m), 7.92 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 8.39 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 116,8–120,4 °C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C25H26FN3O4·0,25 H2O
    Berechnet: C: 65,85; H: 5,86; N: 9,21.
    Gefunden: C: 66,14; H: 5,80; N: 9,18.
  • Referenzbeispiel 8
  • 4-(R)-(2-Methoxy)phenylcarbonyl-1-1-[1-(R)phenylethyl]-2-pyrrolidon
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (50 ml) von N-Methyl-N-methoxy-1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid (6,20 g, 22,4 mmol) mit 1 mol/l 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid (38 ml), das aus 2-Bromanisol hergestellt worden war, tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mol/l Salzsäure (40 ml) unter Eiskühlung gemischt und anschließend mit Ethylacetat (80 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradienten von (1:2) bis zu (1:3) erhielt man 2,45 g (33%) der Titelverbindung in Farm eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.73 (2 H, d, J = 8.30 Hz), 3.18 (1 H, dd, J = 8.79, 9.77 Hz), 3.66 (1 H, dd, J = 6.34, 9.77 Hz), 3.82 (3 H, s), 4.04 (1 H, dd, J = 6.34, 8.79 Hz), 5.51 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 7.00 – 7.04 (1 H, m), 7.27 – 7.38 (5 H, m), 7.47 – 7.51 (1 H, m), 7.68 – 7.70 (1 H, m).
  • Referenzbeispiel 9
  • 4-(R)-[1-Azido-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Unter Eiskühlung wurde eine Ethanollösung (30 ml) von 4-(R)-(2-Methoxy)phenylcarbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (2,45 g, 7,57 mmol) mit Natriumborhydrid (150 mg) versetzt, und das Gemisch wurde 20 min bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (30 ml) gemischt, 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit 2% Methanol-Chloroform erhielt man 1,97 g (6,05 mmol) eines Synthese-Zwischenprodukts 4-(R)-[1-(2-Methoxy)phenyl-1-hydroxymethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon in Form eines farblosen Öls (1:1-Isomerengemisch). Dieses wurde in eine Dichloromethan-Lösung (35 ml) überführt, mit Methansulfonylchlorid (900 mg, 7,87 mmol) und Triethylamin (1,8 ml) gemischt und anschließend 50 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst, mit Natriumazid (2,11 g) gemischt und anschließend 13 h auf 80 °C erwärmt. Nach spontanem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser (50 ml) gemischt und mit Ethylacetat (70 ml × 3) extrahiert, die erhaltene organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhalten Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit n-Hexan: Ethylacetat (2:1) erhielt man nacheinander, jeweils in Form eines farblosen Öls, 621 mg (29%) der niederpolaren Titelverbindung [F1] und 1,0 g (47%) der höher polaren Titelverbindung [F2]
    [F1];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 2.49 – 2.55 (2 H, m), 2.66 – 2.73 (1 H, m), 2.85 – 2.94 (1 H, m), 2.97 – 3.05 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.95 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 6.83 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 6.97 – 7.01 (1 H, m), 7.23 – 7.34 (7 H, m).
    [F1];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.18 – 2.34 (2 H, m), 2.63 – 2.74 (1 H, m), 3.10 (1 H, dd, J = 8.30, 10.25 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 6.84, 10.25 Hz), 3.84 (3 H, s), 4.94 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 5.99 (1 H q, J = 6.84 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 6.98 – 7.01 (1 H, m), 7.25 – 7.36 (7 H, m).
  • Referenzbeispiel 10
  • 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (40 ml) von 4-(R)-[1-Azido-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1] (621 mg, 1,77 mmol) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8% Feuchte, 700 mg) gemischt, und man führte eine katalytische Hydrierung 1 h bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durch. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichloromethan (40 ml) gelöst, mit Di-tert-butyldicarbonat (600 mg) und Triethylamin (1 ml) gemischt und anschließend 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (20 ml) gemischt und mit Wasser (10 ml) gewaschen und anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel, 20 g) unterworfen. Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat (1:2) erhielt man 589 mg (78%) der Titelverbindung [F1] in Form einer farblosen amorphen Substanz.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-Azido-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F2] (80%).
    [F1];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9 H, s), 1.47 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.50 – 2.54 (2 H, m), 2.70 – 2.86 (2 H, m), 2.92 – 3.01 (1 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.73 – 4.80 (1 H, m), 5.45 – 5.56 (2 H, m), 6.85 – 6.93 (2 H, m), 7.12 – 7.30 (7 H, m).
    [F2];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (9 H, s), 1.54 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 2.03 – 2.15 (2 H, m), 2.68 – 2.81 (1 H, m), 3.00 – 3.13 (1 H, m), 3.22 – 3.35 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 4.60 – 4.72 (1 H, m), 5.39 – 5.56 (2 H, m), 6.79 – 6.96 (2 H, m), 7.05 – 7.38 (7 H, m).
  • Referenzbeispiel 11
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1] (589 mg, 1,39 mmol) unter Eiskühlung tropfenweise mit 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (5,5 ml) versetzt, und anschließend wurde das Gemisch 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Methanol (10 ml) unter Eiskühlung und anschließendem 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 80% wässrigem Ethanol (40 ml) gelöst und 30 min in Gegenwart von Triethylamin (3 ml) zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (30 ml) versetzt, und die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer KieselgelSäulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit 3% Methanol-Chloroform erhielt man 488 mg (86%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F2] (99%) durchgeführt.
    [F1];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1. 32 (3 H, d, J = 6.34 Hz), 1.45 (9 H, s), 1.66 – 1.74 (2 H, m), 2.18 – 2.31 (3 H, m), 2.70 – 2.85 (2 H, m), 3.11 (1 H, q, J = 6.34 Hz), 3.79 (3 H, s), 4.70 (1 H, t, J = 7.32 Hz), 6.17 (1 H, brd, J = 6.35 Hz), 6.80 – 6.91 (2 H, m), 7.17 – 7.33 (7 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 1.45 (9 H, s), 1.80 – 1.92 (1 H, m), 2.17 – 2.30 (2 H, m), 2.32 – 2.42 (1 H, m), 2.53 – 2.61 (1 H, m), 2.75 – 2.82 (1 H, m), 2.89 – 2.98 (1 H, m), 3.10 – 3.18 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 4.74 (1 H, t, J = 6.83 Hz), 6.78 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 6.97 – 7.35 (8 H, m).
  • Referenzbeispiel 12
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]pyrrolidin [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (30 ml) von 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F1] (488 mg, 1,19 mmol) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8% Feuchte, 500 mg) gemischt und 3 h einer katalytischen Hydrierung unter Umgebungsdruck und unter Erwärmen auf 50 °C unterworfen. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, wobei man 353 mg (97 %) der rohen Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhielt. Diese wurden in die nachfolgende Reaktion ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F2] (97%) durchgeführt
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 7
  • 5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-[2(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F1]
  • Eine Acetonitrilsuspension (15 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (316 mg, 1,0 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]pyrrolidin [F1] (353 mg, 1,15 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (3 ml) 11 h zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst. Dieses Gemisch wurde mit 10% Citronensäure (30 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salz säure (3 ml) gemischt und 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Diese Salzsäurelösung wurde mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen, durch Zugabe von 30 % wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und anschließend mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man 482 mg der rohen Titelverbindung erhielt. Diese wurde durch Umkristallisieren aus einem Methanol-Ethanol-Lösungsmittelgemisch gereinigt und man erhielt 213 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.18 – 1.38 (2 H, m), 1.41 – 1.55 (1 H, m), 2.05 – 2.18 (1 H, m), 2.28 – 2.40 (1 H, m), 2.77 – 2.88 (1 H, m), 3.02 – 3.16 (1 H, m), 3.15 – 3.33 (2 H, m), 3.43 – 3.52 (1 H, m), 3.64 (3 H, s), 3.78 – 3.85 (1 H, m), 4.48 – 4.55 (0.5 H, m), 4.65 – 4.73 (0.5 H, m), 6.84 – 6.88 (2 H, m), 7.12 – 7.20 (2 H, m), 8.08 (1 H, s)
    Schmelzpunkt: 114,8–126,6 °C.
    Elementaranalyse für C25H25F3N4O4·1,25 H2O
    Berechnet: C: 57,19; H: 5,28; N: 10,67.
    Gefunden: C: 57,18; H: 5,12; N: 10,61.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 8
  • 5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-(2-methoxy)phenylmethyl)-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F2]
  • Eine Acetonitrilsuspension (15 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (316 mg, 1,0 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-methoxy)phenylmethyl]pyrrolidin [F2] (353 mg, 1,15 mmol) versetzt und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (3 ml) 11 h zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit 10% Citronensäure (30 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (3 ml) gemischt und 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Diese Salzsäurelösung wurde mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen, durch Zugabe von 30 % wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und anschließend 1 h bei Raum temperatur gerührt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und anschließend mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und man erhielt 468 mg der rohen Titelverbindung. Diese wurde durch Umkristallisieren aus einem Methanol-Ethanol-Lösungsmittelgemisch gereinigt, und man erhielt 226 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.05 – 1.48 (4 H, m), 2.19 – 2.38 (1 H, m), 3.05 – 3.58 (5 H, m), 3.52 (3 H, s), 3.72 – 3.80 (1 H, m), 4.52 – 4.60 (0.5 H, m), 4.70 – 4.79 (0.5 H, m), 6.65 – 6.80 (2 H, m), 6.94 – 7.10 (2 H, m), 8.12 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 251,1–253,2 °C.
    Elementaranalyse für C25H25F3N4O4
    Berechnet: C: 59,76; H: 5,01; N: 11,15.
    Gefunden: C: 59,89; H: 5,05; N: 11,12.
  • Referenzbeispiel 13
  • 4-(R)-(2,4-Difluor)phenylcarbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (110 ml) von N-Methyl-N-methoxy-1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid (5,50 g, 19,9 mmol) mit 1 mol/l of 2,4-Difluorphenylmagnesiumbromid (54,3 ml), das aus 2,4-Difluorbrombenzol hergestellt worden war, tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde 4 h bei 50 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mol/l Salzsäure (150 ml) unter Eiskühlung gemischt und mit Ethylacetat (150 ml × 2) extrahiert, anschließend wurde die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit einem n-Hexan: Ethylacetat-Gradienten von (2:1) bis zu (1:1) erhielt man 2,00 g (29%) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (3 H, d, J = 6.83 Hz), 2.70 – 2.85 (2 H, m), 3.21 (1 H, t, J = 9.28 Hz), 3.71 – 3.75 (1 H, m), 3.85 – 3.90 (1 H, m), 5.52 (1 H, q, J = 6.83 Hz), 6.85 – 6.91 (1 H, m), 6.98 – 7.03 (1 H, m), 7.26 – 7.92 (5 H, m), 7.94 – 7.97 (1 H, m).
  • Referenzbeispiel 14
  • 4-(R)-[1-Azido-1-(2,4-difluor)phenylmethyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Unter Eiskühlung wurde eine Methanollösung (60 ml) von 4-(R)-(2,4-Difluor) phenylcarbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (2,89 g, 8,78 mmol) mit Natriumborhydrid (332 mg, 8,77 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 min gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (3 ml) gemischt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (80 ml × 3) extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen. Durch Eluierung mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradienten von (2:1) bis zu (1:2) erhielt man 2,09 g (72%) eines Synthesezwischenprodukts 4-(R)-[1-(2,4-Difluor)phenyl-1-hydroxymethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon in Form eines farblosen Öls (1:1-Isomerengemisch). Eine Portion von 1,76 g (5,30 mmol) davon wurde in Dichlormethan (35 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Triethylamin (1,04 ml, 7,46 mmol) und Methansulfonylchlorid (492 μl, 6,36 mmol) unter Eiskühlung gemischt und anschließend 30 min bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (17 ml) gelöst, mit Natriumazid (862 mg, 13,3 mmol) gemischt und anschließend 14 h auf 50 °C erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser (50 ml) gemischt und mit Ethylacetat (70 ml × 2) extrahiert, die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser (50 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat (2:1) erhielt man nacheinander, jeweils in Form eines farblosen Öls, 913 mg (40%) der niederpolaren Titelverbindung [F1] und 894 mg (39%) der höher polaren Titelverbindung [F2]
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.53 – 2.65 (3 H, m), 2.86 – 2.91 (1 H, m), 2.96 – 2.99 (1 H, m), 4.77 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 6.85 – 6.90 (1 H, m), 6.93 - 6.97 (1 H, m), 7.23 – 7.36 (6 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.17 (1 H, dd, J = 8.06, 16.85 Hz), 2.31 (1 H, dd, J = 9.04, 16.85 Hz), 2.61 – 2.67 (1 H, m), 3.13 (1 H, dd, J = 8.06, 10.25 Hz), 3.29 (1 H, dd, J = 6.35, 10.25 Hz), 4.75 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 5.49 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 6.65 – 6.91 (1 H, m), 6.93 – 6.97 (1 H, m), 7.26 – 7.36 (6 H, m).
  • Referenzbeispiel 15
  • 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (20 ml) von 4-(R)-[1-Azido-1-(2,4-difluor)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1] (913 mg, 2,56 mmol) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8% Feuchte, 900 mg) gemischt, und man führte eine katalytische Hydrierung 1 h unter Umgebungsdruck bei Raumtemperatur durch. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, mit Di-tert-butyldicarbonat (647 μl, 2,82 mmol) und Triethylamin (464 μl, 3,33 mmol) gemischt und anschließend 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat (1:1) erhielt man 567 mg (52%) der Titelverbindung [F1]in Form einer farblosen amorphen Substanz.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-Azido-1-(2,4-difluor phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F2] (84%) durchgeführt.
    [F1];
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (9 H, s), 1.48 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.44 – 2.95 (5 H, m), 4.78 – 4.80 (1 H, m), 5.04 – 5.07 (1 H, m), 5.49 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 6.78 – 6.87 (2 H, m), 7.18 – 7.32 (6 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1. 40 (9 H, s), 1.55 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 2.08 (1 H, dd, J = 8.06, 17.09 Hz), 2.22 (1 H, dd, J = 8.79, 17.09 Hz), 2.65 – 2.67 (1 H, m), 3.10 – 3.14 (1 H, m), 3.25 – 3.29 (1 H, m), 4.70 – 4.72 (1 H, m), 4.99 – 5.01 (1 H, m), 5.49 (1 H, q, J = 7.33 Hz), 6.79 – 6.89 (2 H, m), 7.26 – 7.37 (6 H, m).
  • Referenzbeispiel 16
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2,4difluor)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-pyrrolidin [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (12 ml) von 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2,4-diflour)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1] (560 mg, 130 mmol) unter Eiskühlung mit 1 M-Boran-tetrahydrofuran-Komplex (9,60 ml) tropfenweise versetzt, und anschließend wurde das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhalten Rückstand in 80 % wässrigem Ethanol (10 ml) gelöst und in Gegenwart von Triethylamin (1 ml) 1 Stunde zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (30 ml) versetzt, und anschließend wurde die erhaltene organische Phase mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren durch n-Hexan : Ethylacetat (1 : 1) erhielt man 485 mg (90 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (82 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1. 37 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 1.48 (9 H, s), 1.67 – 1.69 (1 H, m), 2.20 – 2.24 (1 H, m), 2.36 – 2.39 (1 H, m), 2.57 – 2.59 (1 H, m), 3.01 – 3.15 (2 H, m), 4.67 – 4.72 (1 H, m), 6.35 – 6.39 (1 H, m), 6.71 – 6.83 (2 H, m), 7.22 – 7.36 (6 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 1.48 (9 H, s), 1.74 – 1.76 (1 H, m), 2.01 – 2.04 (2 H, m), 2.19 – 2.23 (1 H, m), 2.35 – 2.44 (1 H, m), 3.14 – 3.17 (2 H, m), 4.71 – 4.73 (1 H, m), 6.68 – 6.70 (1 H, m), 6.89 – 6.95 (2 H m), 7.26 – 7.34 (6 H, m).
  • Referenzbeispiel 17
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl]pyrrolidin [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (10 ml) von 3-(R)-[1-tert-butoxycarbonylamino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F 1] (243 mg; 0,58 mmol) wurde mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8 % Feuchte, 245 mg) gemischt und 2 Stunden einer katalytischen Hydrierung unter Umgebungsdruck und Erwärmen auf 50 °C unterworfen. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Lösungsmittels des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man 2300 mg der rohen Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhielt. Diese wurden in die nachfolgende Reaktion ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
  • Die gleiche Reaktion wurde im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-butoxycarbonylamino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-pyrrolidin [F2] durchgeführt.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 9
  • 5-Amino-7-[3-(R)-1-amino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl-1-pyrrolidinyl-6 8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure [F1]
  • Eine Acetonitrilsuspension (10 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (183 mg; 0,58 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl]pyrrolidin [F1] (0,58 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (0,5 ml) 15 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, die Lösung wurde mit 10 % Citronensäure (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierte Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung und danach mit 1 mol/l wässriger Salzsäurelösung (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und anschließend mit Chloroform (50 ml × 3) gewaschen, wobei unlösliches Material durch Filtration entfernt wurde. Diese Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und danach mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, und man erhielt 125 mg (42 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 – 1.51 (2 H, m), 1.84 – 1.89 (1 H, m), 2.28 – 2.29 (1 H, m), 2.57 – 2.59 (1 H, m), 3.35 – 3.90 (5 H, m), 4.13 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 4.79 (1 H, brd, J = 62.50 Hz), 6.38 (1 H, s), 6.79 – 6.91 (2 H, m), 7.37 – 7.41 (1 H, m), 8.51 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 182 – 183 °C
    Elementaranalyse für C24H21F5N4O3·0,25 H2O
    Berechnet: C: 56,20; H: 4,22; N: 10,92.
    Gefunden: C: 56,30; H: 4,39; N: 10,77.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 10
  • 5-Amino-7-[3-(R)-1-amino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl-1-pyrrolidinyl-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbonsäure [F2]
  • Eine Acetonitrilsuspension (7 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (158 mg; 0,50 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2,4-difluor)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F 2] (0,50 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (0,5 ml) 15 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 % Citronensäure (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung und danach mit 1 mol/l wässriger Salzsäurelösung (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und dann mit Chloroform (50 ml × 3) gewaschen, wobei unlösliches Material durch Filtration entfernt wurde. Diese Salzsäurelösung wurde durch Zugabe 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und anschließen 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und danach mit Chloroform (80 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, wobei man 165 mg (65 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53 – 1.60 (3 H, m), 1.69 – 1.71 (1 H, m), 2.52 – 2.58 (1 H, m), 3.66 – 3.91 (5 H, m), 4.08 (1 H, d, J = 9.76 Hz), 4.83 (1 H, brd, J = 62.75 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.80 – 6.93 (2 H, m), 7.34 – 7.40 (1 H, m), 8.54 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 218 – 220 °C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C24H21F5N4O3
    Berechnet: C: 56,69; H: 4,16; N: 11,02.
    Gefunden: C: 56,20; H: 4,22; N: 10,92.
  • Referenzbeispiel 18
  • 4-(R)-(2-Furyl)carbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (160 ml) von N-Methyl-N-methoxy-1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid (8,30 g; 30,0 mmol) mit 0,5 mol/l 2-Furylmagnesiumbromid (180 ml), welches aus Furan hergestellt worden war, tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mol/l Salzsäure (200 ml} unter Eiskühlung gemischt und mit Ethylacetat (200 ml × 2) extrahiert, anschließend wurde die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradienten von (1:1) bis hin zu (1:2) erhielt man 3,94 g (46 %) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.72 – 2.87 (2 H, m), 3.20 – 3.25 (1 H, m), 3.67 (1 H, dd, J = 6.83, 9.77 Hz), 3.80 – 3.89 (1 H, m), 5.53 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 6.57 (1 H, dd, J = 1.46, 3.42 Hz), 7.18 – 7.38 (6 H, m), 7.60 (1 H, d, J = 0.98 Hz).
  • Referenzbeispiel 19
  • 4-(R)-[1-Amino-1-(2-furyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Unter Eiskühlung wurde eine Methanollösung (80 ml) von 4-(R)-2-furyl)carbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (3,90 g; 13,8 mmol} mit Natriumborhydrid (522 mg; 13,8 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (50 ml) gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit Toluol : Ethylacetat (1:2) erhielt man 3,64 g (12,7 mmol) eines Synthesezwischenprodukts 4-(R)-[1-(2-Furyl)-hydroxymethyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon in Form eines farblosen Öls (1:1-Isomerengemisch). Dieses wurde in eine Dichlormethanlösung (90 ml) überführt, mit Triethylamin (5,97 ml; 42,8 mmol) und Methansulfonylchlorid (2,83 ml; 36,7 mmol) unter Eiskühlung gemischt und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (45 ml) gelöst, mit Natrium azid (4,97 g; 76,45 mmol) gemischt und anschließend 3 Stunden auf 50 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen mit Eis wurde die Reaktionslösung mit Wasser (100 ml) gemischt und mit Ethylacetat (100 ml × 2) extrahiert, anschließend wurde die erhaltene organische Phase mit Wasser (80 ml × 3) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat (2:1) bis hin zu (1:1) erhielt man 4,02 g (12,7 mmol) eines Synthesezwischenprodukts 4-(R)-[1-Azido-1-(2-furyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon in Form eines farblosen Öls (1:1-Isomerengemisch). Dieses wurde in eine Ethanollösung (100 ml) überführt und mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katylsator (53,8 % Feuchte; 4,80 mg) gemischt und anschließend wurde eine 2-stündige katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel des erhaltenen Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit einem Chloroform:Methanol-Gradienten von (98:2) bis hin zu (95:5) erhielt man nacheinander, jeweils in Form eines farblosen Öls, 1,42 g (39 %) der niederpolaren Titelverbindung [F 2] und 1,75 g (49 %) der höher polaren Titelverbindung [F 1].
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.47 – 2.65 (3 H, m), 2.93 – 2.91 (1 H, m), 3.13 (1 H, dd, 5.86, 9.76 Hz), 3.87 (1 H, d, J = 6.84 Hz), 5.46 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 6.14 (1 H, d, J = 2.93 Hz), 6.29 – 6.31 (1 H, m), 7.26 – 7.34 (6 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.28 (1 H, dd, J = 7.81, 17.09 Hz), 2.41 (1 H, dd, J = 8.79, 17.09 Hz), 2.54 – 2.59 (1 H, m), 3.17 (1 H, dd, J = 8.30, 10.01 Hz), 3.32 (1 H, dd, J = 6.35, 10.01 Hz), 3.79 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 2.93 Hz), 6.30 (1 H, dd, J = 1.96, 2.93 Hz), 7.26 – 7.36 (6 H, m).
  • Referenzbeispiel 20
  • 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Dichlormethanlösung (40 ml) von 4-(R)-[1-Amino-1-(2-furyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1] (2,00 g; 7,03 mmol) wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (1,95 ml; 8,44 mmol) und Triethylamin (1,38 ml; 9,84 mmol) gemischt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat (1:1) erhielt man 2,32 g (86 %) der Titelverbindung [F 1] in Form einer farblosen amorphen Substanz.
  • Die gleiche Reaktion wurde im Hinblick auf 4-(R)-[1-Amino-1-(2-furyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (78 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9 H, s), 1.47 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.43 (1 H, dd, J = 7.08, 17.33 Hz), 2.56 (1 H, dd, J = 9.04, 17.33 Hz), 2.44 – 2.77 (1 H, m), 2.97 – 2.99 (1 H, m), 3.12 – 3.14 (1 H, m), 4.82 – 4.92 (2 H, m), 5.47 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 6.18 (1 H, d, J = 3.41 Hz), 6.29 – 6.31 (1 H, m), 7.26 – 7.33 (6 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9 H, s), 1.49 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.27 (1 H, dd, J = 7.32, 17.09 Hz), 2.41 (1 H, dd, J = 8.79, 17.09 Hz), 2.67 – 2.69 (1 H, m), 3.05 – 3.06 (1 H, m), 3.23 (1 H, dd, J = 5.86, 10.25 Hz), 4.75 – 4.84 (2 H, m), 5.47 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 6.21 (1 H, s), 6.31 (1 H, dd, J= 1.95, 2.93 Hz), 7.26 – 7.36 (6 H, m).
  • Referenzbeispiel 21
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (40 ml) von 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1] (2,03 g; 5,28 mmol) unter Eiskühlung mit 1M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (14,8 ml) tropfenweise versetzt und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand in 80 % wässrigem Ethanol (40 ml) gelöst und in Gegenwart von Triethylamin (1 ml) 1 Stunde zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (100 ml) versetzt und anschließend wurde die erhaltene organische Phase mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit Chloroform bis hin zu Chloroform: Methanol (97:3) erhielt man 1,54 g (79 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (63 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 1.47 (9 H, s), 1. 67 – 1.73 (1 H, m), 1.83 – 1.85 (1 H, m), 2.25 – 2.31 (3 H, m), 2.45 – 2.47 (1 H, m), 2.60 – 2.62 (1 H, m), 2.76 – 2.78 (1 H, m), 3.13 3.15 (1 H, m), 4.60 – 4.62 (1 H, m), 5.64 – 5.66 (1 H, m), 6.13 (2 H, s), 6.27 (1 H, dd, J = 1.965, 2.93 Hz), 7.22 – 7.31 (6 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3 H, d, J = 6.34 Hz), 1.46 (9 H, s), 1.63 – 1.65 (1 H, m), 1.90 – 1.99 (1 H, m), 2.30 – 2.59 (4 H, m), 2.85 – 2.87 (1 H, m), 3.16 – 3.18 (1 H, m), 4.60 – 4.62 (1 H, m), 6.01 (1 H, s), 6.22 (1 H, dd, J = 1.95, 2.93 Hz), 7.23 – 7.32 (6 H, m).
  • Referenzbeispiel 22
  • 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Dichlormethanlösung (15 ml) von 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1] (658 mg; 1,77 mmol) unter Eiskühlung mit Benzylchlorformat (761 μl; 5,31 mmol) tropfenweise versetzt und anschließend wurde das Gemisch 30 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit Chloroform bis hin zu Chloroform:Methanol (97:3) erhielt man 526 mg (74 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-pyrrolidin [F 2] (quantitativ) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9 H, s), 1.76 – 1.87 (1 H, m), 2.03 – 2.05 (1 H, m), 2.55 – 2.65 (1 H, m), 3.05 – 3.13 (1 H, m), 3.32 – 3.59 (2 H, m), 4.70 – 4.72 (1 H, m), 4.92 – 4.94 (1 H, m), 5.11 (2 H, s), 6.18 (1 H, s), 6.31 (1 H, s), 7.26 – 7.38 (6 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9 H, s), 1.58 – 1.61 (1 H, m), 1.84 – 1. 86 (1 H, m), 2.26 – 2.29 (1 H, m), 3.24 – 3.34 (2 H, m), 3.52 – 3.64 (2 H, m), 4.76 – 4.78 (1 H, m), 4.89 – 4.91 (1 H, m), 5.13 (2 H, s), 6.19 (1 H, s), 6.30 (1 H, s), 7.26 – 7.36 (6 H, m).
  • Referenzbeispiel 23
  • 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]pyrrolidin [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (10 ml) von 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F 1] (507 mg; 1,37 mmol) wurde mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8 % Feuchte; 500 mg) gemischt, und eine vierstündige katalytische Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungstemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man 358 mg der rohen Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhielt. Diese wurden in die nachfolgende Reaktion ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F 2] durchgeführt.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 11
  • 5-Amino-7-{3-(R)-[1-amino-1-(2-furyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclogropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F1]
  • Eine Acetonitrilsuspension (10 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure (316 mg; 1,00 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]-1-pyrrolidin [F 1] (1,30 mol) versetzt, und das Gemisch wurde 19 Stunden in Gegenwart von Triethylamin (0,5 ml) zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 % Citronensäure (80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) unter Eiskühlung und weiterhin mit 1 mol/l wässriger Salzsäure (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und anschließend mit Chloroform (50 ml × 4) gewaschen, wobei unlösliches Material durch Filtration entfernt wurde. Diese wässrige Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und dann mit Chloroform (150 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, wobei man 294 mg (64 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 2.34 – 1.56 (3 H, m), 2.35 – 2.39 (1 H, m), 2.06 – 2.08 (1 H, m), 3.18 – 3.20 (2 H, m), 3.40 – 3.42 (1 H, m), 3.48 – 3.50 (1 H, m), 3.58 – 3.60 (1 H, m), 3.69 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 4.76 (1 H, br. d, J = 62.50 Hz), 6.18 (1 H, d, J = 3.42 Hz), 6.34 (1 H, s), 7:37 (1 H, s), 8.07 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 188 – 189 °C
    Elementaranalyse für C22H21F3N4O4
    Berechnet: C: 57,14; H: 4,58; N: 12,12.
    Gefunden: C: 57,14; H: 4,78; N: 12,07.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 12
  • 5-Amino-7-{3-(R)-[1-amino-1-(2-furyl)methy]-1-pyrrolidinyl}-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F2]
  • sEine Acetonitrilsuspension (10 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure (215 mg; 0,681 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(2-furyl)methyl]pyrrolidin [F 2] (0,749 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (0,5 ml) 19 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 % Citronensäure 880 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) unter Eiskühlung und weiterhin mit 1 mol/l wässriger Salzsäurelösung (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und dann mit Chloroform (50 ml × 4) gewaschen, wobei unlösliches Material durch Filtration entfernt wurde. Diese wässrige Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und dann mir Chloroform (150 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren durch Ethanol gereinigt, wobei man 120 mg (38 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.24 – 1.43 (3 H, m), 1.57 – 1.59 (1 H, m), 2.27 – 2.29 (1 H, m), 3.27 – 3.29 (1 H, m), 3.35 – 3.37 (1 H, m), 3.51 – 3.56 (3 H, m), 3.63 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 4.79 (1 H, br. d, J = 62.99 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 2.93 Hz), 6.31 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 8.09 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 187 – 188 °C
    Elementaranalyse für C22H21F3N4O4·0,5 H2O
    Berechnet: C: 56,05; H: 4,70; N: 11,88.
    Gefunden: C: 56,06; H: 4,89; N: 11,62.
  • Referenzbeispiel 24
  • 4-(R)-(Thiazol-2-yl)carbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (200 ml) von 2-Bromthiazol (4,92 g; 30,0 ml) bei –78 °C innerhalb von 10 Minuten mit n-Butyllithium (20,4 ml; 30,0 mmol; 1,47 M-Hexanlösung) tropfenweise versetzt und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Dieses Gemisch wurde mit einer Tetrahydrofuranlösung (50 ml) von N-Methyl-N-methoxy-1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid (6,91 g; 25,0 mol) innerhalb von 10 Minuten tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78 °C und dann 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mol/l Salzsäure (150 ml) unter Eiskühlung gemischt und mit Ethylacetat (100 ml × 2) extrahiert, und die erhaltene organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat (1:1) erhielt man 2,70 g (36 %) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1:55 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.04 – 2.92 (2 H, m), 3.33 – 3.38 (1 H, m), 3.63 – 3.68 (1 H, m), 4.26 – 4.35 (1 H, m), 5.53 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.27 – 7.38 (5 H, m), 7.73 (1 H, d, J = 2.93 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 2.93 Hz).
  • Referenzbeispiel 25
  • 4-(R)-[1-Hydroxy-1-(tiazol-2-yl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (50 ml) von 4-(R)-(Thiazol-2-yl)carbonyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (3,24 g; 10,80 mol) wurde unter Eiskühlung mit Natriumborhydrid (409 mg) versetzt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 % Citronensäure (50 ml) unter Eiskühlung gemischt, Ethanol wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (80 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde eine Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit Ethylacetat erhielt man nacheinander in Form worfen. Durch Eluieren mit Ethylacetat erhielt man nacheinander in Form hellgelber Kristalle bzw. in Form eines hellgelben Öls 1,28 g (39 %) der niederpolaren Titelverbindung [F 1] und 1,38 g (42 %) der höher polaren Titelverbindung [F 2].
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.46 (1 H, dd, J = 9.77, 7.09 Hz), 2.61 (1 H, dd, J = 7.32, 7.09 Hz), 2.73 – 2.83 (1 H, m), 3.06 (1 H, dd, J = 10.26, 8.30 Hz), 3.40 (1 H, dd, J = 10.26, 6.34 Hz), 3.55 (1 H, d, J = 5.37 Hz), 4.98 (1 H, t, J = 5. 37 Hz), 5.46 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.26 – 7.35 (6 H, m), 7.73 (1 H, d, J = 2.93 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.49 (2 H, d, J = 8.30 Hz) , 2.79 – 2.88 (1 H, m), 2.96 – 3.01 (1 H, m), 3.38 (1 H, dd, J = 9.77, 5.86 Hz), 4.97 (1 H, dd, J = 5.37, 4.96 Hz), 5.27 (1 H, brs), 5.43 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 7.23 – 7.32 (6 H, m), 7.66 (1 H, d, J = 3.42 Hz).
  • Referenzbeispiel 26
  • 4-(R)-[1-Azido-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Dichlormethanlösung (20 ml) von 4-(R)-[Hydroxy-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1](1,21 g; 4,00 mmol) wurde unter Eiskühlung mit Triethylamin (725 μl) und Methansulfonylchlorid (341 μl; 4,40 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 % Citronensäure (30 ml) unter Eiskühlung gemischt und mit Chloroform (30 ml × 2) extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst, mit Natriumazid (780 mg; 12,0 mmol) gemischt und dann 15 Stunden auf 60 °C erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser (70 ml) gemischt und mit Ethylacetat (80 ml × 3) extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit einem n-Hexan : Ethylacetat-Gradienten von (1 : 2) bis hin zu (1 : 3) erhielt man 1,362 g (96 %) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls. Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-Hydroxy-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (85 %) durchgeführt.
    [F 1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.37 (1 H, dd, J = 7.32, 7.09 Hz), 2.52 (1 H, dd, J = 8.79, 7.09 Hz), 2.84 – 2.96 (1 H, m), 3.13 (1 H, dd, J = 10.25, 8.30 Hz), 3.36 (1 H, dd, J = 10.25, 6.35 Hz), 4.81 (1 H, d, J= 7.81 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.26 – 7.37 (5 H, m), 7.39 (1 H, d, J = 3.42 Hz), 7.81 (1 H, d, J = 3.42 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.60 (2 H, d, J = 7.81 Hz), 2.82 – 2.91 (1 H, m), 3.05 (1 H, dd, J = 10.25, 8.30 Hz), 3.22 (1 H, dd, J = 10.25, 5.86 Hz), 4.81 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.25 – 7.34 (5 H, m), 7.38 (1 H, d, J = 3.41 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 3.41 Hz).
  • Referenzbeispiel 27
  • 4-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (50 ml) von 4-(R)-(1-Azido-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1] (1,181 g; 3,60 mmol) wurde mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8 % Feuchte; 1,20 g) gemischt, und eine 3-stündige katalytische Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, mit Di-tertbutyl-dicarbonat (1,179 g) und Triethylamin (1 ml) gemischt und anschließend 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform (50 ml) versetzt, dieses Gemisch wurde mit 10 % Citronensäure (80 ml) und Wasser (80 ml) gewaschen und die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unter worfen. Durch Eluieren mit n-Hexan : Ethylacetat (1 : 3) erhielt man 1,20 g (83 % )der Titelverbindung in Form einer farblosen amorphen Substanz.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf von 4-(R)-[1-Azido-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (75 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9 H, s), 1.51 (3 H, d, J = 6.84 Hz), 2.38 (1 H, dd, J = 17.09, 7.82 Hz), 2.49 (1 H, dd, J = 17.09, 9.28 Hz), 2.83 – 2.95 (1 H, m), 3.08 (1 H, dd, J = 9.77, 8.30 Hz), 3.28 (1 H, dd, J = 9.77, 6.84 Hz), 5.01 – 5.09 (1 H, m), 5.19 – 5.26 (1 H, m), 5.48 (1 H, q, J = 6.84 Hz), 7.26 – 7.35 (6 H, m), 7.73 (1 H, d, J = 2.93 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (3 H, d, J = 7.33 Hz), 1.45 (9 H, s), 2.42 (1 H, dd, J = 11.09, 6.84 Hz), 2.56 (1 H, dd, J = 17.09, 9.28 Hz), 2.90 – 3.00 (1 H, m), 3.09 (1 H, dd, J = 9.76, 8.79 Hz), 3.28 (1 H, dd, J = 9.76, 5.85 Hz), 5.07 – 5.13 (1 H, m), 5.38 – 5.46 (1 H, m), 5.45 (1 H, q, J = 7.33 Hz), 7.25 – 7.34 (6 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 2.92 Hz).
  • Referenzbeispiel 28
  • 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethy]-pyrrolidin [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von 4-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-9-(thiazol-2-yl)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1] (1,084 g; 2,70 mmol) unter Eiskühlung mit 1 M-Boran-Tetrahydrofurankomplex (8,1 ml) tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit 80 % wässrigem Ethanol (20 ml) und Triethylamin (4 ml) gemischt und 4 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (30 ml) versetzt und dieses Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kiesel gel-Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit Chloroform:Methanol (20:1) erhielt man 984 mg (94 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(thiazol-2-yl)phenylmethyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (85 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (3 H, d, J = 6.35 Hz), 1.51 (9 H, s), 1.58 – 1.71 (2 H, m), 1.76 – 1.89 (1 H, m), 2.02 – 2.30 (2 H, m), 2.40 – 2.50 (1 H, m), 2.74 – 2.85 (1 H, m), 3.08 – 3.23 (2 H, m), 4.82 – 4.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 3.42 Hz), 7.20 – 7.32 (5 H, m), 7.63 (1 H, d, J = 3.42 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3 H, d, J = 6. 35 Hz), 1.52 (9 H, s), 1.68 – 1.82 (2 H, m), 2.11 – 2.23 (1 H, m), 2.23 – 2.34 (1 H, m), 2.45 2.55 (1 H, m), 2.79 – 2.92 (1 H, m), 3.03 – 3.21 (2 H, m), 4.83 4.91 (1 H, m), 6.64 – 6.73 (1 H, m), 7.20 (1 H, d, J = 3. 41 Hz), 7.22 – 7.32 (5 H, m), 7.70 (1 H, d, J = 3.41 Hz).
  • Referenzbeispiel 29
  • 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-benzyloxycarbonyl-Pyrrolidin [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Dichlorethanlösung (15 ml) von 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F 1] (852 mg; 2,20 mmol) unter Eiskühlung mit Benzylchlorformat (628 μl; 4,40 mmol) tropfenweise versetzt, und anschließend wurde das Gemisch 16 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Chloroform (50 ml) gemischt und mit gesättigter wässriger Natriumdicarbonatlösung (5 ml) gewaschen, und anschließend wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgelsäulen-Chromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat (1:1) erhielt man 646 mg (70 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F 2] (83 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9 H, s), 1.65 – 1.84 (1 H, m), 1.84 – 2.00 (1 H, m), 2.75 – 2.91 (1 H, m), 3.22 – 3.39 (2 H, m), 3.47 – 3.68 (2 H, m), 4.98 – 5.22 (1 H, m), 5.12 (2 H, s), 5.53 – 5.62 (1 H, m), 7.24 – 7.35 (6 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 3.42 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9 H, s), 1.74 – 1.91 (1 H, m), 1.95 – 2.09 (1 H, m), 2.76 – 2.89 (1 H, m), 3.14 – 3.22 (1 H, m), 3.29 – 3.39 (1 H, m), 3.49 – 3.64 (2 H, m), 4.97 – 5.09 (1 H, m), 5.11 (2 H, s), 5.38 – 5.47 (1 H, m), 7.25 – 7.35 (6 H, m), 7.71 (1 H, d, J 3.42 Hz).
  • Referenzbeispiel 30
  • 3-(R)-[1-Amino-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-pyrrolidin-di-trifluoracetat [F1], [F2]
  • 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(thiazol-2-yl)methyl)-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F 1] (480 mg; 1,15 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) gemischt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 17 Stunden zum Rückfluss erwärmt.
  • Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit Toluol (10 ml) gemischt. Nach dem erneuten Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 473 mg (quantitativ) der rohen Titelverbindung in Form eines farblosen Öls. Dieses wurde in die nachfolgende Reaktion ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-1-Butoxycarbonylamino-1-(thiazol-2-yl)methyl]-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F 2] durchgeführt.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 13
  • 5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-(thiazol-2-yl)methyl-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F1]
  • Eine Acetonitrilsuspension (10 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure (253 mg;,8 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-Amino-1-(thiazol-2-yl)methyl]pyrrolidin-di-trifluoracetat [F 2] (473 mg; 1,15 mmol) versetzt, und das Gemischwurde in Gegenwart von Triethylamin (3 ml) 18 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) gemischt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Salzsäurelösung wurde mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen und durch Zugabe von 30 % wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt und anschließend mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch zweimaliges Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, wobei man 73 mg (19 %) der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.46 – 1.62 (2 H, m), 1.74 – 1.86 (1 H, m), 1.89 – 2.00 (1 H, m), 2.71 – 2.84 (1 H, m), 3.51 – 3.88 (5 H, m), 4.85 – 4.92 (0.5 H, m), 5.01 – 5.08 (0.5 H, m), 5.15 (1 H, d, J = 9.27 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 3.42 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 3.42 Hz), 8.19 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 237,2 – 241,6 °C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C21H20F3N5O3S·1,25 H2O
    Berechnet: C: 50,25; H: 4,25; N: 13,95.
    Gefunden: C: 50,10; H: 4,52; N: 14,09.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 14
  • 5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-(thiazol-2-yl)methyl-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [F2]
  • Eine Acetonitrilsuspension (10 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (253 mg; 0,8 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-Amino-1-(thiazol-2-yl)methyl]pyrrolidin-di-trifluoracetat [F 2] (473 mg; 1,15 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde ein Gegenwart von Triethylamin (3 ml) 18 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (15 ml) gemischt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Salzsäurelösung wurde mit Chloroform (20 ml × 3) gewaschen und dann durch Zugabe von 30 % wässriger Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung alkalisch gestellt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt und anschließend mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Dieser Rückstand wurde durch zweifaches Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, wobei man 113 mg (29 %) der Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.46 – 1.62 (2 H, m), 1.74 – 1.86 (1 H, m), 1.90 – 2.00 (1 H, m), 2.73 – 2.85 (1 H, m), 3.58 – 3.88 (5 H, m), 4.84 – 4.92 (0.5 H, m), 5.01 – 5.08 (0.5 H, m), 5.15 (1 H, d, J = 9.27 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 3.42 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 3. 42 Hz), 8.19 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 237,2 – 241,6 °C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für C21H20F3N5O3S·1,0 H2O
    Berechnet: C: 50,70; H: 4,46; N: 14,08.
    Gefunden: C: 50,90; H: 4,42; N: 14,16.
  • Referenzbeispiel 31
  • 1-[1-(R)-[1-Phenylethyl-4-(R)-[(2-pyridyl)carbonyl]-2-pyrrolidon
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (40 ml) von 2-Brompyridin (1,94 ml; 19,9 mmol) bei –78 °C mit n-Butyllithium (1,5 mol/l Tetrahydrofuran-Lösung; 13,2 ml; 19,9 mmol) tropfenweise versetzt, und dann wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt. Dieses wurde weiterhin bei –78 °C mit einer Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von N-Methyl-N-methoxy-1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid (3,66 mg; 13,2 mmol) tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mol/l Salzsäure (200 ml) gemischt, auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend mit Diethylether (200 ml × 2) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel 100 g). Durch Eluieren mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradienten von (3:1) bis zu (1:1) erhielt man 1,97 g (52 %) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3 H, d, J = 7.08 Hz), 2.80 – 2.83 (2 H, m), 3.35 (1 H, t, J = 9.37 Hz), 3.61 (1 H, dd, J = 6.35, 9.37 Hz), 4.49 – 4.54 (1 H, m), 5.54 (1 H, q, J = 7.08 Hz), 7.25 – 7.38 (5 H, m), 7.47 – 7.50 (1 H, m), 7.86 (1 H, dt, J = 1.71, 7.81 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 8.64 – 8.65 (1 H, m).
  • Referenzbeispiel 32
  • 4-(R)-[1-Azido-1-(2-pyridyl]methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Methanollösung (40 ml) von 1-[1-(R)-[1-Phenylethyl-4-(R)-[(2-pyridyl)carbonyl]-2-pyrrolidon (1,81 g; 6,15 mmol) wurde unter Eiskühlung mit Natriumborhydrid (233 mg; 6,15 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (50 ml) gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man 2,23 g (quantitativ) 4-(R)-[1-Hydroxy-1-(2-pyridyl)methyl-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon in Form eines farblosen Öls erhielt (1:1-Isomerengemisch). Dieses wurde in eine Dichlormethanlösung (40 ml) überführt, mit Triethylamin (1,20 ml; 8,61 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,571 ml; 7,38 mmol) unter Eiskühlung gemischt und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst, mit Natriumazid (1,00 g; 15,4 mmol) gemischt und dann 15 Stunden auf 50 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen mit Eis wurde die Reaktionslösung mit Wasser (15 ml) gemischt und mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert; die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser (40 ml × 3) und gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 100 g). Durch Eluieren mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradienten von (1:1) bis zu (1:3) erhielt man nacheinander, jeweils in Form eines farblosen Öls, 754 mg (38 %) der niederpolaren Titelverbindung [F 1] und 651 mg (33 %) der höher polaren Titelverbindung [F 2].
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3 H, d, J = 7.20 Hz), 2.52 – 2.55 (2 H, m), 2.86 – 2.95 (2 H, m), 3.13 (1 H, dd, J = 5.62, 9.28 Hz), 4.50 (1 H, d, J = 7.32 Hz), 5.47 (1 H, q, J = 7.20 Hz), 7.23 – 7.34 (7 H, m), 7.75 (1 H, dt, J = 1.71, 7.69 Hz), 8.58 – 8.60 (1 H, m).
    [F2].
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3 H, d, J = 7.21 Hz), 2.23 (1 H, dd, J = 7.81, 17.09 Hz), 2.34 (1 H, dd, J = 9.03, 17.09 Hz), 2.86 – 2.96 (1 H, m), 3.13 (1 H, dd, J = 8.06, 10.13 Hz), 3.36 (1 H, dd, J = 6.35, 10.13 Hz), 4.45 (1 H, d, J = 8.55 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.21 Hz), 7.26 – 7.36 (7 H, m), 7.75 (1 H, dt, J = 1.71, 7. 69 Hz), 8.62 (1 H, d, J = 3.91 Hz).
  • Referenzbeispiel 33
  • 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (30 ml) von 4-(R)-[1-Azido-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1] (619 mg; 1,93 mmol) wurde mit 10 Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8 % Feuchte; 620 mg) gemischt, und eine 20-minütige Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Eine Dichlormethanlösung (20 ml) des erhaltenen Rückstands wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (463 mg; 2,12 mmol) und Triethylamin (350 μl; 2,51 mmol) gemischt und 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 40 g) durch Eluieren mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradienten von (1:1) bis zu (1:3) erhielt man 750 mg (87 %) der Titelverbindung [F 1] in Form einer farblosen amorphen Substanz.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-Azido-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F2] (50 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3 H, d, J = 7.20 Hz), 1.44 (9 H, s), 2.37 – 2.42 (1 H, m), 2.48 – 2.54 (1 H, m), 2.77 – 2.79 (1 H, m), 2.89 – 2.94 (1 H, m), 3.25 – 3.27 (1 H, m), 9.82 – 4.84 (1 H, m), 5.40 (1 H, q, J = 7.20 Hz), 5.89 (1 H, d, J = 7.32 Hz), 7.19 – 7.32 (7 H, m), 7.65 (1 H, dt, J = 1.79, 7.69 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 4.39 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9 H, s), 1.52 (3 H, d, J = 7.10 Hz), 2.24 – 2.26 (1 H, m), 2.66 – 2.72 (1 H, m), 3.01 (1 H, dd, J = 8.33, 10.04 Hz), 3.35 (1 H, dd, J = 6.61, 10.04 Hz), 4.72 (1 H, t, J = 8.33 Hz), 5.46 (1 H, q, J = 7.10 Hz), 5.61 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 7.19 – 7.34 (7 H, m), 7.64 (1 H, dt, J = 1.72, 7.72 Hz), 8.52 – 8.54 (1 H, m).
  • Referenzbeispiel 34
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1] (668 mg; 1,69 mmol) unter Eiskühlung mit 1 M-Boran-tetrahydrofuran-Komplex (6,76 ml; 6,76 mmol) tropfenweise versetzt, dann wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit 80 % wässrigem Ethanol (15 ml) gemischt und in Gegenwart von Triethylamin (1 ml) 4 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (50ml) versetzt und anschließend wurde die organische Phase mit Wasser (40 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde ein Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 20 g). Durch Eluieren mit einem Chloroform:Methanol-Gradienten von (100:0) bis zu (95:5) erhielt man 600 mg (93 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (87 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3 H, d, J = 6.43 Hz), 1.47 (9 H, s), 1.67 – 1.70 (1 H, m), 2.23 – 2.35 (4 H, m), 2.67 – 2.69 (1 H, m), 2.86 – 2.91 (1 H, m), 3.13 (1 H, q, J = 6.43 Hz), 4.62 (1 H, t, J = 6.00 Hz), 6.35 (1 H, s), 7.10 – 7.13 (1 H, m), 7.13 – 7.33 (6 H, m), 7.57 – 7.62 (1 H, m), 8.50 (1 H, d, J = 4.16 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (3 H, d, J = 6.61 Hz), 1.46 (9 H, s), 1.71 – 1.74 (1 H, m), 1.91 – 1.94 (1 H, m), 2.22 – 2.36 (3 H, m), 2.66 (1 H, s), 2.94 – 2.95 (1 H, m), 3.15 – 3.17 (1 H, m), 4.60 – 4.63 (1 H, m), 6.60 – 6.69 (1 H, m), 7.04 – 7.08 (1 H, m), 7.21 – 7.32 (6 H, m), 7.51 (1 H, dt, J = 1.71, 7.72 Hz), 8.47 (1 H, d, J = 4.16 Hz).
  • Referenzbeispiel 35
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Dichlorethanlösung (20 ml) von 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F 1] (648 mg; 1,70 mmol) unter Eiskühlung mit Benzylchlorformat (728 μl; 5,09 mmol) tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde dann 30 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 40 g). Durch Eluieren mit einem Chloroform:Methanol-Gradienten von (100:0) bis zu (97:3) erhielt man 500 mg (72 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin [F 2] (61 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 – 1.45 (1 H, m), 1.42 (9 H, s), 1.86 – 1.94 (1 H, m), 2.59 – 2.62 (1 H, m), 3.04 – 3.11 (1 H, m), 3.22 – 3.33 (2 H, m), 3.54 – 3.58 (1 H, m), 4.66 – 4.72 (1 H, m), 5.09 (2 H, s), 5.71 – 5.73 (1 H, m), 7.16 – 7.34 (7 H, m), 7.63 (1 H, dt, J = 1.71, 7.59 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 3.92 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9 H, s), 1.58 – 1.67 (2 H, m), 2.61 – 2.67 (1 H, m), 3.27 – 3.55 (4 H, m), 4.70 – 4.80 (1 H, m), 5.10 (1 H, s), 5.12 (1 H, s), 5.71 – 5.78 (1 H, m), 7.17 – 7.36 (7 H, m), 7.60 – 7.63 (1 H, m), 8.55 (1 H, s).
  • Referenzbeispiel 36
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]pyrrolidin [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (20 ml) von 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F 1] (500 mg; 1,22 mmol) wurde mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8 % Feuchte; 500 mg) gemischt, und eine 18-stündige katalytische Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhielt. Diese wurden in die nachfolgende Reaktion ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F 2] durchgeführt.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 15
  • 5-Amino-7-{3-(R)-(1-amino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-6,8-difluor-1-[(R,2S)-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Acetonitrilsuspension (10 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (316 mg; 1,00 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-benzyloxycarbonylpyrrolidin [F 1] (339 mg; 1,22 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (0,5 ml) 14 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (150 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 % Citronensäure (80 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (10 ml) unter Eiskühlung und weiterhin mit 1 mol/l wässriger Salzsäurelösung (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und anschließend mit Chloroform (50 ml × 4) gewaschen, wobei unlösliches Material durch Filtration entfernt wurde. Diese Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sowie 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und dann mit Chloroform (150 ml × 4) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, wobei man 316 mg (67 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.45 – 1.47 (2 H, m), 1.75 – 1.77 (1 H, m), 2.25 – 2.27 (1 H, m), 2.48 – 2.50 (1 H, m), 2.97 – 3.00 (1 H, m), 3.30 – 3.83 (5 H, m), 4.76 (1 H, br. d, J = 62.50 Hz), 7.35 – 7.44 (2 H, m), 8.52 (1 H, t, J = 7.81 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.46 (1 H, d, J = 4.39 Hz).
    Schmelzpunkt: 194 – 196 °C
    Elementaranalyse für 0,5 H2O·0,5 EtOH·C23H22F3N5O3
    Berechnet: C: 57,03; H: 5,18; N: 13,85.
    Gefunden: C: 57,03; H: 5,11; N: 13,85.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 16
  • 5-Amino-7-{3-(R)-(1-amino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Acetonitrilsuspension (5 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (168 mg; 0,534 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]pyrrolidin [F 2] (0,535 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (0,5 ml) 19 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Ankühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 % Citronensäure (40 ml) sowie mit gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung, sowie weiterhin mit 1 mol/l wässriger Salzsäurelösung (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und anschließend mit Chloroform (50 ml × 5) gewaschen. Diese wässrige Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sowie 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und anschließend mit Chloroform (150 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren durch Ethanol gereinigt, wobei man 136 mg (54 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.52 – 1.54 (3 H, m), 2.49 – 2.51 (2 H, m), 3.41 – 3.86 (6 H, m), 4.69 – 4.77 (1 H, m), 7.35 – 7.42 (2 H, m), 7.82 – 7.86 (1 H, m), 8.17 (1 H, s), 8.46 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 178 – 180 °C
    Elementaranalyse für 0,75 H2O · C23H22F3N5O3
    Berechnet: C: 56,73; H: 4,86; N: 14,38.
    Gefunden: C: 56,50; H: 4,81; N: 14,29.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 17
  • 5-Amino-7-{3-(R)-(1-amino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (F 2: D91-5400)
  • Eine Dimethylsulfoxidsuspension (3 ml) von 5-Amino-6,7-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (284 mg; 0,910 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]pyrrolidin [F 2] (1,00 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von N-Methylpiperidin (0,146 ml; 1,09 mmol) 93 Stunden bei 98 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 % Citronensäure (50 ml) sowie mit gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 40 g} und mit einem Chloroform:Methanol-Gradienten von (100:0) bis zu (98:2) eluiert; anschließend wurde das Lösungsmittel des Eluats unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung sowie weiterhin mit 1 mol/l wässriger Salzsäurelösung (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und anschließend mit Chloroform (50 ml × 4) gewaschen. Diese wässrige Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sowie 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und anschließend mit Chloroform (150 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde anschließend teilweise durch PTLC (Whatman, PLK5F, 150 Å) gereinigt, wobei man die rohe Titelverbindung in form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt, wobei man 70,0 mg (16 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.02 – 1.11 (1 H, m), 1.46 – 1.59 (2 H, m), 2.20 – 2.26 (1 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.58 – 2.61 (1 H, m), 3.13 – 3.17 (1 H, m), 3.45 – 3.64 (3 H, m), 3.87 – 3.92 (2 H, m), 4.78 – 4.83 (1 H, m), 7.34 – 7.45 (2 H, m), 7.85 – 7.87 (1 H, m), 8.27 (1 H, s), 8.45 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 127 – 129 °C
    Elementaranalyse für 1,25 H2O · C24H25F2N5O3
    Berechnet: C: 58,59; H: 5,63; N: 14,23.
    Gefunden: C: 58,69; H: 5,52; N: 14,25.
  • Referenzbeispiel 37
  • 1-[1-(R)-Phenylethyl]-4-(R)-(3-pyridyl)carbonyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (200 ml) von 3-Brompyridin (2,61 ml; 27,2 mmol) bei –78 °C mit n-Butyllithium (1,5 mol/l Tetrahydrofuranlösung; 18,1 ml; 27,2 mmol) tropfenweise versetzt und anschließend wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt. Bei –78 °C wurde dieses weiterhin mit einer Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von N-Methyl-N-methoxy-1-[1-(R)-phenylethyl]-5-oxyopyrrolidin-3-carboxamid (5,00 g; 18,1 mmol) tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mol/l Salzsäure (100 ml) gemischt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Chloroform (200 ml × 2) extrahiert; anschließend wurde die erhaltene organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 100 g). Durch Eluieren mit einem n-Hexan:Ethylacetat-Gradienten von (1:4) bis zu (0:100) erhielt man 2,16 g (41 %) der Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.82 (2 H, d, J = 7.32 Hz), 3.20 – 3.27 (1 H, m), 3.70 – 3.74 (1 H, m), 3.97 = 4.01 (1 H, m), 5.51 – 5.55 (1 H, m), 7.26 – 7.47 (6 H, m), 8.21 (1 H, d, J = 8.06 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 4.39 Hz), 9.09 (1 H, s).
  • Referenzbeispiel 38
  • 4-(R)-[1-Azido-l-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Methanollösung (90 ml) von 1-[1-(R)-Phenylethyl]-4-(R)-(3-pyridyl)carbonyl]-2-pyrrolidon (4,51 g; 15,3 mmol) wurde unter Eiskühlung mit Natriumborhydrid (580 mg; 15,3 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (15 ml) gemischt, 30 Minuten gerührt und anschließend mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man 3,88 g (86 %) eines synthetischen Zwischenprodukts 4-(R)-[1-Hydroxy-1-3-pyridyl)methyl]-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon in Form eines farblosen Öls erhielt. Dieses wurde in eine Dichlormethanlösung (100 ml) überführt, mit Triethylamin (3,10 ml; 22,3 mmol) sowie Methansulfonylchlorid (1,52 ml; 19,7 mmol) unter Eiskühlung gemischt und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über wässrigem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst, mit Natriumazid (2,49 g; 32,8 mmol) gemischt und anschließend 14 Stunden auf 40 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen mit Eis wurde die Reaktionslösung mit Wasser (100 ml) gemischt und mit Ethylacetat (100 ml × 2) extrahiert, und die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser (80 ml × 3) sowie gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 100 g). Durch Eluieren mit n-Hexan:Ethylacetat (3:5), Ethylacetat und Chloroform:Methanol (90:10) erhielt man nacheinander, jeweils in Form eines farblosen Öls, 976 mg (23 %) der niederpolaren Titelverbindung [F 1] und 1,73 g (41 %) der höher polaren Titelverbindung [F 2].
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (3 H, d, J = 7.08 Hz), 2.54 – 2.64 (3 H, m), 2.82 – 2.86 (1 H, m), 2.96 (1 H, dd, J = 5.86, 10.01 Hz), 4.44 (1 H, d, J = 7.33 Hz), 5.48 (1 H, q, J = 7.08 Hz), 7.21 – 7.62 (6 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 6.10 Hz), 8.54 (1 H, d, J = 1.95 Hz), 8.63 (1 H, dd, J = 1.47, 4.86 Hz).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.54 (3 H, d, J = 7.08 Hz), 2.11 – 2.18 (1 H, m), 2.26 – 2.33 (1 H, m), 2.56 – 2.68 (1 H, m), 3.13 – 3.20 (2 H, m), 4.43 (1 H, d, J = 9.28 Hz), 5.46 – 5.53 (1 H, m), 7.24 – 7.38 (6 H, m), 7.63 (1 H, dt, J = 1.95, 7.81 Hz), 8.57 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 8.64 (1 H, dd, J = 1.71, 4.88 Hz).
  • Referenzbeispiel 39
  • 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (30 ml) von 4-(R)-[1-Azido-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1] (976 mg; 3,04 mmol) wurde mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8 % Feuchte; 1,00 g) gemischt, und eine einstündige katalytische Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Eine Dichlormethanlösung (20 ml) des erhaltenen Rückstands wurde mit tert-Butyldicarbonat (729 mg; 3,34 mmol) sowie Triethylamin (551 μl; 3,95 mmol) gemischt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 20 g). Durch Eluieren mit einem Chloroform:Methanol-Gradienten von (100:0) bis zu (95:5) erhielt man 654 mg (54 %) der Titelverbindung [F 1] in Form einer farblosen amorphen Substanz.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (36 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (9 H, s), 1.47 (3 H, d, J = 7.32 Hz), 2.44 – 2.50 (1 H, m), 2.57 – 2.64 (1 H, m), 2.63 – 2.67 (1 H, m), 2.83 – 2.87 (1 H, m), 2.97 – 3.01 (1 H, m), 4.68 – 4.72 (1 H, m), 4.91 – 4.95 (1 H, m), 5.48 (1 H, q, J = 7.32 Hz), 7.21 – 7.32 (6 H, m), 7.55 (1 H, d, J = 7.81 Hz), 8.52 – 8.55 (2 H, m).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (9 H, s), 1.53 (3 H, d, J = 7.17 Hz), 2.13 (1 H, dd, J = 8.08, 16.9 Hz), 2.27 (1 H, dd, J = 8.57, 16.4 Hz), 2.61 – 2.65 (1 H, m), 3.11 – 3.16 (1 H, m), 3.25 – 3.30 (1 H, m), 4.62 – 4.66 (1 H, m), 4.77 – 4.81 (1 H, m), 5.48 (1 H, q, J = 7.17 Hz), 7.26 – 7.36 (6 H, m), 7.54 (1 H, d, J = 7.35 Hz), 8.54 (2 H, dd, J = 1.71, 4.90 Hz).
  • Referenzbeispiel 40
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolid in [F1], [F2]
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Tetrahydrofuranlösung (12 ml) von 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 1] (612 mg; 1,55 mmol) unter Eiskühlung mit 1 M-Boran-Tetrahydrofurankomplex (7,74 ml; 7,74 mmol) tropfenweise versetzt, und anschließend wurde das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand in 80 % wässrigem Ethanol (20 ml) gelöst und in Gegenwart von Triethylamin (1 ml) 4 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem spontanen Abkühlen der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform (40 ml) versetzt und anschließend wurde die organische Phase mit Wasser (30 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (Kieselgel: 10 g). Durch Eluieren mit einem Chloroform:Methanol-Gradienten von (100:0) bis zu (97:3) erhielt man 461 mg (78 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 4-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon [F 2] (71 %) durchgeführt.
    [F1]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3 H, d, J = 6.59 Hz), 1.49 (9 H, s), 2.17 – 2.25 (2 H, m), 2.42 – 2.45 (2 H, m), 2.95 – 3.16 (2 H, m), 4.53 – 4.57 (1 H, m), 6.44 – 6.48 (1 H, m), 7.21 – 7.35 (6 H, m), 7.52 – 7.54 (1 H, m), 8.46 (1 H, dd, J = 1.47, 4.88 Hz), 8.50 (1 H, s).
    [F2]
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3 H, d, J = 6.59 Hz), 1.47 (9 H, s), 2.00 – 2.09 (2 H, m), 2.20 – 2.26 (1 H, m), 2.36 – 2.41 (2 H, m), 3.14 – 3.21 (2 H, m), 4.53 – 4.56 (1 H, m), 6.99 – 7.01 (1 H, m), 7.10 – 7.13 (1 H, m), 7.26 – 7.35 (6 H, m), 8.35 – 8.39 (2 H, m).
  • Referenzbeispiel 41
  • 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]pyrrolidin [F1], [F2]
  • Eine Ethanollösung (10 ml) von 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F 1] (105 mg; 0,275 mmol) wurde mit 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (53,8 % Feuchte; 105 mg) gemischt, und eine 23-stündige katalytische Hydrierung wurde bei 40 °C unter Umgebungsdruck durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in form farbloser Kristalle erhielt. Diese wurden in die nachfolgende Reaktion direkt eingesetzt.
  • Die gleiche Reaktion wurde auch im Hinblick auf 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F 2] durchgeführt.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 18
  • 5-Amino-7-{3-(R)-(1-amino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcycloprogyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Acetonitrilsuspension (3 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (87,0 mg; 0,275 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F 1] (70 mg; 0,252 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (0,3 ml) 19 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Duck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 % Citronensäure (40 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (2 ml) unter Eiskühlung sowie weiterhin mit 1 mol/l wässriger Salzsäurelösung (2 ml) bei Raumtemperatur gemischt und anschließend mit Chloroform (30 ml × 4) gewaschen, wobei unlösliches Material durch Filtration entfernt wurde. Diese Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und anschließend mit Chloroform (150 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren aus Ethanol wässrigem Ammoniak gereinigt, wobei man 65,1 mg (54 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.32 – 1.38 (2 H, m), 1.54 – 1.58 (1 H, m), 2.19 – 2.21 (1 H, m), 2.30 – 2.35 (1 H, m), 2.79 – 2.81 (1 H, m), 3.08 – 3.10 (1 H, m), 3.34 – 3.69 (41 H, m), 4.77 – 4.81 (1 H, dm), 7.43 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.43 – 8.45 (2 H, m).
    Schmelzpunkt: 263 – 265 °C (Zersetzung)
    Elementaranalyse für 0,25 H2O · C23H22F3N5O3
    Berechnet: C: 57,80; H: 4,74; N: 14,65.
    Gefunden: C: 57,62; H: 4,81; N: 14,30.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 19
  • 5-Amino-7-[3-(R)-(1-amino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-6,8-difluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Acetonitrilsuspension (5 ml) von 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (156 mg; 0,493 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin [F 2] (0,461 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von Triethylamin (0,5 ml) 19 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (50 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 Citronensäure (40 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung, sowie weiterhin mit 1 mol/l wässriger Salzsäurelösung (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und anschließend mit Chloroform (50 ml × 5) gewaschen. Diese Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, weiterhin durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sowie 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und anschließend mit Chloroform (150 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man die rohe Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, wobei man 71,5 mg (32 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.36 – 1.45 (2 H, m), 1.53 – 1.59 (2 H, m), 2.42 – 2.47 (1 H, m), 3.40 – 3.81 (6 H, m), 4.95 – 5.01 (1 H, dm), 7.46 (1 H, d, J = 6.35 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 7.57 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.44 – 8.48 (2 H, m).
    Schmelzpunkt: 123 – 126 °C
    Elementaranalyse 1 H2O · C23H22F3N5O3
    Berechnet: C: 56,21; H: 4,92; N: 14,25.
    Gefunden: C: 56,43; H: 4,87; N: 14,05.
  • Erfindungsgemäßes Beispiel 20
  • 5-Amino-7-{3-(R)-(1-amino-1-(3-pyridyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyclopropyl]-1.4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Dimethylsulfoxidsuspension (3 ml) von 5-Amino-6,7-trifluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (427 mg; 1,33 mmol) wurde mit 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridyl)methyl]pyrrolidin [F 2] (1,60 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde in Gegenwart von N-Methylpiperidin (0,356 ml; 2,93 mmol) bei 80 °C 161 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel der Reaktionslösung unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (100 ml) gelöst, diese Lösung wurde mit 10 % Citronensäure (50 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung, sowie ferner mit 21 mol/l wässriger Salzsäurelösung (5 ml) bei Raumtemperatur gemischt und anschließend mit Chloroform (30 ml × 4) gewaschen. Diese Salzsäurelösung wurde durch Zugabe von 10 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Diese Suspension wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sowie 1 mol/l Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und anschließend mit Chloroform (150 ml × 3) extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und dann wurde der erhaltene Rückstand teilweise mittels PTLC (Whatman, PLK5F, 150 Å) gereinigt, wobei man 100 mg der rohen Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle erhielt. Diese wurden durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt, wobei man 62,2 mg (10 %) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 1.04 – 1.06 (1 H, m), 1.11 – 1.13 (1 H, m), 1.45 – 1.49 (2 H, m), 1.58 – 2.60 (1 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.56 – 2.59 (1 H, m), 3.14 – 3.16 (1 H, m), 3.49 – 3.51 (1 H, m), 3.59 3.62 (2 H, m), 3,85 – 3.89 (2 H, m), 4.88 – 5.04 (1 H, dm), 7.46 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J = 7.34 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.45 (1 H, d, J = 4.89 Hz), 8.51 (1 H, s).
    Schmelzpunkt: 213 – 215 °C
    Elementaranalyse 0,5 H2O · C24H25F2N5O3
    Berechnet: C: 60,24; N: 5,48; N: 14,64.
    Gefunden: C: 60,46; H: 5,46; N: 14,55.
  • Die antibakteriellen Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß der von der Japanischen Gesellschaft für Chemotherapie angegebenen Standardmethode bestimmt, wobei die Ergebnisse in folgender Tabelle als MIC-Werte (μg/ml) angegeben sind. In diesem Zusammenhang werden MIC-Werte von Levofloxacin (LVFX), Ciprofloxacin (CPFX) und 5-Amino-7-[3-(R)-[1-(S)-aminoethyl]pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-oxochinolin-3-carbonsäure (Kontroll-Wirkstoff 1), welche in WO 9623782 beschrieben sind, zu Vergleichszwecken mit den MIC-Werten der erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls aufgeführt.
  • Tabelle antibakterielle Wirksamkeit
    Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um eine Chinolonverbindung der folgenden Formel
    Figure 01040002
    und eine Chinolonverbindung der folgenden Formel
    Figure 01040003
    oder der folgenden Formel,
    Figure 01050001
    worin der Substituent R1 für einen aromatischen Substituenten steht, die als antibakterielle Verbindungen aufgrund ihrer ausgezeichneten antibakteriellen Wirksamkeit sowohl gegen Gram-negative als auch gegen Gram-positive Bakterien und auch gegen verschiedene wirkstoffresistente Stämme nützlich sind.

Claims (25)

  1. Verbindung der folgenden Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon
    Figure 01060001
    (worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe steht, worin die Heteroarylgruppe ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedriger Ring ist und 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, worin die Arylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (einem 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält), worin die Alkylgruppe, Alkoxylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Phenylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; Q für eine Partialstruktur der folgenden Formel steht
    Figure 01070001
    [worin R9 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche ein Halogenatom als Substituent aufweisen kann, eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R10 für eine Wasserstoffatom oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, worin R10 und der zuvor genannte Rest R9 zusammen und unter Einschluss eines Teils des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, und der auf diese Weise gebildete Ring ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann, und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann, R11 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, worin die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, falls R11 eine Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder Thiolgruppe ist, diese mit einer Schutzgruppe geschützt sein können; X1 für eine Halogenatom oder ein Wasserstoffatom steht, A1 für ein Stickstoffatom oder eine Partialstruktur der folgenden Formel (II) steht
    Figure 01080001
    (worin X2 für ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe, eine Halogenmethoxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, worin die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und X2 und der zuvor genannte Rest R9 zusammen und unter Einschluss eines Teils des Grundgerüsts eine Ringstruktur bilden können, und der auf diese Weise gebildete Ring ein Sauerstoffatom, Stickstoffatom oder Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten kann, und der Ring auch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent aufweisen kann), A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom stehen, und A2 und A3 und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Partialstruktur >C=C(-A1=)-N(-R9) oder eine Partialstruktur >N-C(-A1=)=C(-R9) bilden, und Y für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht]}.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in der Formel (I) eine Struktur der folgenden Formel
    Figure 01100001
    oder der folgenden Formel
    Figure 01100002
    aufweist, (worin A1, R9, R10, R11, X1 und Y wie in Anspruch 1 definiert sind).
  3. Verbindung nach Anspruch 1, deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in der Formel (I) eine Struktur der folgenden Formel
    Figure 01100003
    aufweist, (worin A1, R9, R10, R11, X1 und Y wie in Anspruch 1 definiert sind).
  4. Verbindung nach Anspruch 1, deren Salze oder Hydrate davon, worin Q in der Formel (I) eine der folgenden Gruppen ist: die 6-Carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-10-yl-Gruppe; 8-Amino-6-carboxy-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-10-yl-Gruppe; 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naththyridin-7-yl-Gruppe; 3-Carboxy-8-chlor-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; 3-Carboxy-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; 3-Carboxy-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; 3-Carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; 5-Amino-3-carboxy-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe; 5-Amino-3-carboxy-6,8-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl-Gruppe.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 in der Formel (I) eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 in der Formal (I) eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, ist und ihre Arylgruppierung eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 in der Formel (I) eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 in der Formel (I) eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, ist und ihre Heteroarylgruppierung eine Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Parazolylgruppe, Furazanylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidylgruppe, Pyridazinylgruppe, Triazinylgruppe oder Tetrazinylgruppe ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, deren Salze oder Hydrate davon, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 5, 6, 7 oder 8, deren Salze oder Hydrate davon, worin R9 eine Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, deren Salze oder Hydrate davon, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, deren Salze oder Hydrate davon, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ein stereochemisch reiner Substituent ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, deren Salze oder Hydrate davon, worin die Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, deren Salze oder Hydrate davon, worin das Halogenatom der Cyclopropylgruppe mit einem Halogenatom als Substituent ein Fluoratom ist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, deren Salze oder Hydrate davon, worin jeder der Reste R4, R5, R6, R7 und R8 ein Wasserstoffatom ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, deren Salze oder Hydrate davon, worin R1 eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten aufweisen kann, oder eine Heteroarylgruppe eines 5-gliedrigen Rings oder 6-gliedrigen Rings, der 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und einen Substituenten aufweisen kann, ist.
  17. Arzneimittel, antibakterielles Agens und/oder Agens zur Therapie einer infektiösen Erkrankung, welches eine in einem der Ansprüche 1 bis 16 beschriebene Verbindung, deren Salze oder Hydrate davon, als aktiven Inhaltsstoff umfasst.
  18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, eines antibakteriellen Agens und/oder eines Agens zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung, wobei man eine in einem der Ansprüche 1 bis 16 beschriebene Verbindung, deren Salze oder Hydrate davon, als aktiven Inhaltsstoff formuliert.
  19. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 16 beschriebenen Verbindung, deren Salze oder Hydrate davon, zur Herstellung eines Arzneimittels, eines antibakteriellen Agens und/oder eines Agens zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung.
  20. Verbindung der folgenden Formel, deren Salze und Hydrate davon
    Figure 01140001
    (worin R1 für eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Heteroarylgruppe steht, worin die Heteroarylgruppe ein 5-gliedriger Ring oder ein 6-gliedrigen Ring ist und 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, worin die Arylgruppe und Heteroarylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Heteroarylgruppe (einem 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 4 unter einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält), worin die Alkylgruppe, Alkoxylgruppe, Alkylthiogruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Phenylgruppe und Heteroarylgruppe eine oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; R222 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, worin die Alkylgruppe von R222 und R3 einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Carbamoylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, und Q" für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe einer Aminogruppe steht.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, deren Salze oder Hydrate davon, worin die Schutzgruppe ausgewählt ist unter einer Alkoxycarbonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Aralkyloxycarbonylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Acylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Alkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, einer Aralkylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, und substituierten Silylgruppen.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, deren Salze oder Hydrate davon, worin die Schutzgruppe ausgewählt ist unter einer tert-Butoxycarbonylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und einer para-Nitrobenzyloxycarbonylguppe; einer Acetylgruppe, einer Methoxyacetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe und einer Benzoylgruppe; einer tert-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer para-Nitrobenzylgruppe, einer para-Methoxybenzylgruppe und einer Triphenylmethylgruppe; einer Methoxymethylgruppe, einer tert-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe und einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe; einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer tert-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer tert-Butyldiphenylsilylgruppe.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, deren Salze und Hydrate davon, worin R1 wie in einem der Ansprüche 5 bis 8 definiert ist.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, deren Salze und Hydrate davon, worin jeder der Reste R4, R5, R6, R7 und R8 ein Wasserstoffatom ist.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, deren Salze und Hydrate davon, worin R222 und Q" für unterschiedliche Schutzgruppen stehen.
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