EA009769B1 - Производные хинолилпропилпиперидина и их применение в качестве антимикробных средств - Google Patents

Производные хинолилпропилпиперидина и их применение в качестве антимикробных средств Download PDF

Info

Publication number
EA009769B1
EA009769B1 EA200500474A EA200500474A EA009769B1 EA 009769 B1 EA009769 B1 EA 009769B1 EA 200500474 A EA200500474 A EA 200500474A EA 200500474 A EA200500474 A EA 200500474A EA 009769 B1 EA009769 B1 EA 009769B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidine
chloro
propyl
derivative
group
Prior art date
Application number
EA200500474A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500474A1 (ru
Inventor
Эрик Бак
Антони Биго
Юссеф Эль Амад
Жан-Люк Маллерон
Серж Миньяни
Батист Ронан
Мишель Табар
Фабрис Вивьяни
Original Assignee
Новексель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новексель filed Critical Новексель
Publication of EA200500474A1 publication Critical patent/EA200500474A1/ru
Publication of EA009769B1 publication Critical patent/EA009769B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производному хинолилпропилпиперидина, отличающемуся тем, что оно отвечает общей формулев которой Rозначает гидроксил и Rозначает атом водорода или Rи Rобразуют оксогруппу; Rозначает карбоксил; Rозначает алкил, включающий 1-6 атомов углерода, замещенный фенилтиогруппой, которая сама может содержать от 1 до 4 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, цианогруппы и аминогруппы; циклоалкилтиогруппой, циклическая часть которой является 3-7-членной, которая сама может содержать один или несколько заместителей, выбираемых среди атома галогена и трифторметила; или 5-6-членной гетероарилтиогруппой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых среди атома азота, атома кислорода и атома серы, которая сама может содержать один или несколько заместителей, выбираемых из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, цианогруппы и аминогруппы; и Rозначает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода; в его различных изомерных, энантиомерных и диастереоизомерных, отдельных или в виде смесей формах, а также к его солям; к способу его получения, его применению в качестве лекарственного средства и к содержащей его фармацевтической композиции.

Description

Настоящее изобретение относится к производным хинолилпропилпиперидина общей формулы
которые активны в качестве антимикробных средств.
Изобретение также относится к способу получения их и промежуточных продуктов и содержащим их фармацевтическим композициям.
В международных заявках на патенты ^0-99/37635 и ^0-00/43383 описываются антимикробные производные хинолилпропилпиперидина общей формулы
в которой радикал Κι означает, в частности, (С1-С6)алкоксил;
радикал К2 означает водород;
радикал К3 находится в положении 2 или 3 и означает (С1 -С6)алкил, который может быть незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми среди тиола, галогена, алкилтиогруппы, трифторметила, карбоксила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонила, алкенилоксикарбонила, алкенилкарбонила, гидроксила, возможно замещенного алкилом, ..
К4 означает группу -СН2-К5, в которой К5 выбирают среди алкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, тетрагидрофурила, возможно замещенного фенилалкила, возможно замещенного фенилалкенила, возможно замещенного гетероарилалкила, возможно замещенного гетероароила, ...;
η означает 0-2;
т означает 1 или 2;
А и В означают, в частности, атом кислорода, атом серы, сульфинил, сульфонил, ΝΚ11, ΟΚ6Β-. где К6 и К7 означают атом водорода, тиол, алкилтиогруппу, атом галогена, трифторметил, алкенил, алкенилкарбонил, гидроксил, аминогруппу;
Ζ1-Ζ5 означают N или СК1а, ...
Кроме того, в международных заявках на патенты \У0-А-0125227 и \У0-А-0240474 описываются, соответственно, производные типа 3-карбокси- или 3-гидроксиметилхинолилпропилпиперидина, но не включающие никакого заместителя в положении 3 хинолина, и производные типа 4-карбокси- или 4гидроксиметилхинолилпропилпиперидина, включающие различные возможности замещения в положении 3 хинолина.
Наконец, в заявке на европейский патент ЕР-30044 описываются производные хинолина, пригодные в качестве сердечно-сосудистых средств и отвечающие общей формуле
в которой Κι означает атом водорода, ОН или, в особенности, алкилоксигруппу;
А-В означает -СН2-СН2-, СН0Н-СН2-, -СН2-СН0Н-, -СН2-С0- или -С0-СН2-;
Κ2 означает этил или винил;
К3 означает, в частности, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гидроксил, алкенил, алкинил, тетрагидрофурил, фенилалкил, возможно замещенный дифенилалкил, возможно замещенный бензоил или бензоилалкил, возможно замещенный гетероарил или гетероарилалкил;
Ζ означает атом водорода или алкил или вместе с К3 образует циклоалкил.
В настоящее время найдено, и это составляет объект настоящего изобретения, что продукты общей формулы (I), в которых
К1а означает гидроксил и Р.1Ь означает атом водорода или К1а и Р.1Ь образуют оксогруппу;
К2 означает карбоксил;
Κ3 означает алкил, включающий 1-6 атомов углерода, замещенный фенилтиогруппой которая сама может содержать от 1 до 4 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, цианогруппы и аминогруппы;
циклоалкилтиогруппой, циклическая часть которой является 3-7-членной, которая сама может содержать один или несколько заместителей, выбираемых среди атома галогена и трифторметила; или
5-6-членной гетероарилтиогруппой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых среди атома
- 1 009769 азота, атома кислорода и атома серы, которая сама может содержать один или несколько заместителей, выбираемых из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, цианогруппы и аминогруппы; и
К4 означает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
в их изомерных, энантиомерных и диастереоизомерных, отдельных или в виде смесей формах, а также их соли являются сильнодействующими антибактериальными средствами.
Подразумевают, что алкильные радикалы и части имеют линейную или разветвленную цепь и содержат, за исключением специального указания, от 1 до 4 атомов углерода и что в альтернативе, где К3 содержит атом галогена в качестве заместителя, могут быть выбраны среди атомов фтора, хлора, брома и йода, причем предпочтительным является атом фтора.
В вышеприведенной общей формуле, когда К3 содержит гетероарильный заместитель, этот последний может быть выбран в качестве не исчерпывающего перечня, среди тиенила, фурила, пирролила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, тетразолила, пиридила, пиридазинила, пиразинила и пиримидинила.
Более конкретно, объектом изобретения являются производные общей формулы (I), имеющие следующие названия:
4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
в их различных изомерных, отдельных или в виде смесей, формах, а также их соли.
Согласно изобретению продукты общей формулы (I) могут быть получены путем реакции конденсации цепи К3 с производным хинолилпропилпиперидина общей формулы
в которой К4 имеет вышеуказанное значение;
Κ,'ι,, означает гидроксил и В1Ь означает атом водорода либо К/,, и В1Ь образуют оксогруппу; К'2 означает защищенный карбоксил или карбоксиметил с образованием производного хинолилпропилпиперидина общей формулы
в которой В'1а, К1ь, К.'2 и К4 и К3 имеют вышеуказанные значения;
затем, в случае необходимости, путем превращения гидроксила, обозначаемого радикалом К/,,, в оксогруппу;
затем путем превращения К'2 в карбоксил;
затем, в случае необходимости, путем разделения изомеров, в случае необходимости, удаления защитного радикала кислотной группы и/или, в случае необходимости, превращения полученного продукта в соль.
Реакцию конденсации цепи К3 с пиперидином преимущественно осуществляют путем воздействия производного общей формулы
К3-Х, (V) в которой К3 имеет вышеуказанное значение и X означает атом галогена, метилсульфонилоксигруппу, трифторметилсульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу, работая в безводной, предпочтительно, инертной среде (например, в атмосфере азота или аргона), в органическом растворителе, таком как амид (например, диметилформамид), кетон (например, ацетон) или нитрил (например, ацетонитрил), в присутствии основания, такого как органическое азотсодержащее основание (например, триэтиламин) или неорганическое основание (карбонат щелочного металла, например, карбонат калия), при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
Предпочтительно воздействуют производным, в котором X означает атом брома или йода.
Производные формулы (V) описаны или могут быть получены, как описывается, например, в международных заявках на патенты ^0-200125227 или ^0-200240474.
Когда К3 означает пропаргил, замещенный фенилом, циклоалкилом или гетероарилом, можно также предпочтительно вводить в реакцию конденсации пропаргилгалогенид, затем замещать цепь фенилом, циклоалкилом или гетероарилом. В случае этой альтернативы конденсацию пропаргильной цепи осуще
- 2 009769 ствляют при использовании пропаргилбромида в вышеуказанных условиях, в случае необходимости, в присутствии йодида щелочного металла, как, например, йодид калия или натрия.
Когда речь идет о замещении фенилом или гетероарилом, реакцию проводят путем воздействия галогенидного производного замещаемого циклического радикала в присутствии триэтиламина, в безводной среде, возможно без растворителя или в растворителе, таком как амид (например, диметилформамид) или нитрила (например, ацетонитрил) и в присутствии соли палладия, как, например, тетракис (трифенилфосфин)палладий, и йодида одновалентной меди при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
Когда речь идет о замещении циклоалкилом, реакцию проводят путем воздействия литийорганического соединения, как н-бутиллитий или трет-бутиллитий, на вышеполученное пропаргильное производное в безводной среде, в простом эфире, как, например, тетрагидрофуран, при температуре от -78 до 0°С, затем воздействия циклоалканона с последующим дезоксигенированием промежуточного спирта согласно классическим способам.
Подразумевают, что, когда обозначаемые радикалом В3 алкильные радикалы содержат карбоксил или аминогруппу в качестве заместителей, эти последние предварительно защищают, затем после реакции высвобождают. Работают согласно обычным способам, которые не затрагивают остальной части молекулы, в частности согласно способам, описанным в руководстве Т.Ж Сгеепе и Р.С.М. \Уи1к РгсИсеЦус Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йек1к (2-е изд.), А. \УПсу - 1п1егкс1епсе РиЬйсайоп (1991) или в руководстве Ме Ош1е РгсИссЦус Сгоирк ίη Отдашс СйетщДу, Р1епит Ргекк (1973).
Защищенный карбоксил или карбоксиметил, обозначаемый радикалом Р'2. может быть выбран среди легко гидролизующихся сложных эфиров. В качестве примера могут быть выбраны сложные метиловые, бензиловые, трет-бутиловые эфиры или еще сложные аллиловые или фенилпропиловые эфиры. В случае необходимости защиту карбоксила осуществляют одновременно с реакцией. В этом случае используют продукт общей формулы (II), содержащий радикал К'2 = карбоксил или карбоксиметил.
Галогенирование, приводящее к производному, в котором В1а означает атом галогена, может быть осуществлено в присутствии трифторида аминосеры (как, например, трифторид диэтиламиносеры, трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (ПеохоДиот®), трифторид морфолиносеры) или, альтернативно, в присутствии тетрафторида серы. Реакция фторирования также может быть осуществлена путем воздействия фторирующего агента, как фторид серы [например, трифторид морфолиносеры, тетрафторид серы (I. Огд. Сйет., 40, 3808 (1975)), трифторид диэтиламиносеры (ТеДайейтоп, 44, 2875 (1988)), трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (ПеохоДиот®)]. Альтернативно, реакцию фторирования также можно осуществлять с помощью фторирующего агента, как гексафторпропилдиэтиламин (патент Японии 2039546) или Ы-(2-хлор-1,1,2-трифторэтил)диэтиламин. Реакцию галогенирования также можно осуществлять с помощью такого реагента, как тетраалкиламмонийгалогенид, триалкилбензиламмонийгалогенид или триалкилфениламмонийгалогенид, или с помощью галогенида щелочного металла, в случае необходимости, с добавленным краун-эфиром.
Когда используют тетраалкиламмонийгалогенид, то этот последний может быть выбран в качестве примера среди тетраметиламмонийгалогенида, тетраэтиламмонийгалогенида, тетрапропиламмонийгалогенида, тетрабутиламмонийгалогенида (например, тетра-н-бутиламмонийгалогенид), тетрапентиламмонийгалогенида, тетрациклогексиламмонийгалогенида, триэтилметиламмонийгалогенида, трибутилметиламмонийгалогенида или триметилпропиламмонийгалогенида.
Работают в органическом растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), или в простом эфире (например, тетрагидрофуран, диоксан) при температуре от -78 до 40°С (предпочтительно от 0 до 30°С). Предпочтительно работают в инертной среде (в частности, в атмосфере аргона или азота).
Также можно работать путем воздействия галогенирующего агента, как тионилхлорид или трихлорид фосфора, в органическом растворителе, таком как хлорированный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ), при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.
Превращение гидроксила в оксогруппу осуществляют классическими способами окисления, описанными в литературе, например путем окисления согласно Ό. Бететп, 1.О.С., 44, 41-48 (1979), в частности, в присутствии оксалилхлорида и диметилсульфоксида, в случае необходимости, в растворителе, как, например, дихлорметан, при температуре от -60 до 20°С.
Превращение оксогруппы в гидроксииминогруппу или алкилоксииминогруппу осуществляют путем воздействия гидроксиламина или алкилоксиамина, в случае необходимости, в форме гидрохлорида, в растворителе, таком как пиридин или спирт (такой, как метанол или этанол), и в присутствии азотсодержащего основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре от 0 до 60°С.
Восстановление производного общей формулы (IV), в которой В5 означает атом водорода, до амина осуществляют обычными способами, которые не затрагивают остальной части молекулы, в частности путем воздействия восстановителя, как, например, гидрид (например, боргидрид щелочного металла, как боргидрид натрия или боргидрид калия, или литийалюминийгидрид), в присутствии или в отсутствие
- 3 009769 оксида молибдена, работая предпочтительно в инертной атмосфере (например, в атмосфере азота или аргона), в органическом растворителе, как спирт (например, метанол, этанол, изопропанол) или хлорированный растворитель (например, дихлорметан), при температуре от -10 до 40°С.
Восстановление производного общей формулы (IV) до гидроксиламина или алкилоксиамина осуществляют, в частности, в присутствии органической кислоты (карбоновая кислота, как, например, уксусная кислота), путем воздействия восстановителя, как, например, гидрид, выбираемый среди триацетоксиборгидрида натрия (в случае необходимости, получаемого ίη щ1и) и цианоборгидрида натрия, предпочтительно, в инертной атмосфере (например, в атмосфере азота или аргона), в органическом растворителе, как спирт (например, метанол, этанол, изопропанол) или хлорированный растворитель (например, дихлорметан), при температуре от -30 до 40°С.
Превращение аминогруппы, обозначаемой радикалом В1а, в алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу осуществляют обычными способами, в частности путем воздействия алкилгалогенида, в случае необходимости, в основной среде, в присутствии азотсодержащего основания, как триалкиламин (триэтиламин, диизопропилэтиламин, ...), пиридин, или в присутствии гидрида щелочного металла (гидрид натрия), в инертном растворителе, как амид (например, диметилформамид) или оксид (например, диметилсульфоксид), при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси.
Превращение алкилоксиаминогруппы, обозначаемой радикалом В1а, в алкилалкилоксиаминогруппу осуществляют способом, описанным выше для алкилирования амина.
Превращение К'2 в карбоксил или карбоксиметил осуществляют обычными способами, в частности путем кислотного гидролиза или омыления сложного эфира К'2. В частности, используют гидроксид натрия в водно-органической среде, например, в спирте, как метанол, или в простом эфире, как диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Также можно осуществлять гидролиз в водной соляно-кислой среде при температуре от 20 до 100°С.
Восстановление до гидроксиметила в случае производного, в котором В'2 означает защищенный карбоксил, может быть осуществлено обычными способами, известными специалисту, которые не затрагивают остальной части молекулы, в особенности, путем воздействия гидрида (как, например, литийалюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид), в растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре от 20 до 60°С.
Восстановление свободной кислоты может быть осуществлено также известными специалисту способами, например путем гидрирования в присутствии катализатора на основе родия или рутения, путем воздействия боргидрида натрия в присутствии кислоты Льюиса или литийалюминийгидрида в простом эфире.
Превращение гидроксиметила в положении 3 пиперидина в карбоксиметил осуществляют обычными способами, которые не затрагивают остальной части молекулы, в частности путем воздействия галогенирующего агента, как, например, тионилхлорид или трихлорид фосфора или трибромид фосфора, или тозилирующего агента, затем цианида щелочного металла, например, цианида калия или цианида натрия, для получения соответствующего цианометильного производного с последующим гидролизом нитрила. Когда радикал В1 означает аминогруппу, этот радикал предпочтительно предварительно защищают известными и вышеуказанными в случае К.3 способами.
Галогенирование можно осуществлять в хлорированном растворителе (как, например, дихлорметан или хлороформ) при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
Производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (II), в которой В'1а означает гидроксил и К.ц:, означает атом водорода, может быть получено путем окисления в основной среде соответствующего производного, в котором К.'|а и К.|ь означают атомы водорода, аминогруппа пиперидина промежуточно защищена и В'2 имеет вышеуказанное значение или означает карбоксил или карбоксиметил, и, в случае необходимости, повторной защиты карбоксила или карбоксиметила. Окисление осуществляют путем воздействия кислорода, предпочтительно в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, в присутствии трет-бутанола и основания, такого как трет-бутилат калия или натрия, при температуре от 0 до 100°С.
Производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (II), в которой К.'1а и К.1Ь образуют оксогруппу, может быть получено способом, аналогичным указанному выше, путем классических способов окисления, исходя из производного общей формулы (II), в которой К.'|а означает гидроксил, защищая промежуточно атом азота пиперидина.
Производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (II), в которой В'2 означает защищенный карбоксиметил, и К.'|а и означают атомы водорода, может быть получено путем селективного гидрирования производного хинолилпропилпиперидина общей формулы
- 4 009769
в которой К4 имеет вышеуказанное значение;
К.2 означает защищенный карбоксил, соответствующий К'2, и где аминогруппа пиперидина предварительно защищена, при давлении 1-100 бар и при температуре от 20 до 80°С в растворителе, как, в частности, спирт (например, этанол) или амид (например, диметилформамид), в присутствии катализатора, например палладия-на-угле или палладия-на-сульфате бария.
Защиту аминогруппы пиперидина осуществляют обычными способами, которые не затрагивают остальной части молекулы и совместимы с реакцией, в частности, согласно рекомендациям, относящимся к вышеуказанным защитным группам. Защитной группой предпочтительно является бензилоксикарбонил. В этом случае реакция гидрирования приводит прямо к удалению защитной группы амина.
Производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (VI) может быть получено путем реакции конденсации производного хинолина общей формулы
в которой К.4 имеет вышеуказанное значение и На1 означает атом йода или брома, с производным пиперидина общей формулы
в которой К2 имеет вышеуказанное значение и Κ.ζ означает аминозащитную группу.
Реакцию осуществляют путем последовательного воздействия борорганического соединения (например 9-борабицикло[3,3,1]нонан), в растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), при температуре от -20 до 20°С, затем производного хинолина общей формулы (VII) по аналогии со способами, описанными 8ιιζι.ι1<ί е! а1., Риге апб Арр1. Сйеш., 57, 1749 (1985), и путем удаления защитного для аминогруппы радикала Κ.ζ. Реакцию обычно проводят в присутствии соли палладия (как, например, дифенилфосфинферроценпалладийхлорид) и основания, как фосфат калия, при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.
Удаление радикала Κ.ζ осуществляют известными и указанными выше, представленными в примерах способами или способами, описанными в руководстве Τ.ν. Сгеепе и Р.С.М. \Уи18 Рго!ес11уе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з (2-е изд.), А. \Убеу - 1п1егзс1епсе РиЬИеабоп (1991) или в руководстве Мс Ош1е Рго1есбуе Сгоирз ίη Огдашс Сйеш1з1гу, Р1епиш Ргезз (1973).
Производное пиперидина общей формулы (VIII) может быть получено путем реакции Виттига, путем конденсации илида фосфора с производным пиперидина общей формулы
в которой Κ.ζ имеет вышеуказанное значение.
Работают преимущественно при использовании метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата в растворителе, таком как, например, толуол, при температуре от 20 до 110°С.
Производное 3-оксопиперидина общей формулы (IX) может быть получено согласно или по аналогии со способом, описанным Υ. ТакеисЫ е! а1., 8уп1йез1з, 10, 1814 (1999).
Производные хинолина общей формулы (VII) могут быть получены по способу, описанному в международной заявке на патент \УО-200240474-А2.
Производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (II), в которой К.'2 означает защищенный карбоксил и К.'1а и К.1Ь означают атомы водорода, может быть получено из соответствующего производного, в котором К.'2 означает защищенный карбоксиметил, путем восстановления этого радикала до гидроксиэтила, превращения в п-толуолсульфонилоксиэтильное производное, затем превращения этого производного в винильное производное путем реакции элиминирования с последующим окислением
- 5 009769 полученного производного до карбоксильного производного и введением защитной группы для полученного таким образом карбоксила.
Восстановление защищенной кислотной группы до гидроксиэтила осуществляют обычными способами, которые не затрагивают остальной части молекулы, в частности воздействуют гидридом (как, например, литийалюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид) в растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран), при температуре от 20 до 60°С.
Превращение гидроксиэтильного производного в п-толуолсульфонилоксиэтильное производное осуществляют, в частности, согласно способу, описанному Ь.Р. Нсзсг и М. Иекет, РеадеЩз ίοτ Отдаше 8уШ11С515. том 1, 1179 (1967), исходя из п-толуолсульфонилхлорида в присутствии основания, как третичный амин (например, триэтиламин) или ароматический амин (как, например, пиридин), в галогенсодержащем растворителе (как, например, дихлорметан) или без растворителя, при температуре от 0 до 50°С.
Превращение п-толуолсульфонилоксиэтильного производного в винильное производное осуществляют путем реакции элиминирования, в частности, согласно способу, описанному А. 8йатта с1 а1., Огд. Ргер. Ргоееб. Ιηΐ., 25(3), 330-333 (1993), в присутствии основания, как, например, трет-бутилат калия, в растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, при температуре от 20 до 100°С.
Превращение винильного производного в карбоксильное производное осуществляют способами окисления, описанными в литературе, в частности, с помощью метаперйодата натрия в присутствии гидрата трихлорида рутения, в смеси растворителей, как, например, смесь вода/ацетонитрил, при температуре от 20 до 60°С.
Согласно альтернативе производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (II), в которой В'1а и К.1ь означают атомы водорода, может быть получено путем реакции конденсации производного хинолина общей формулы (VII), такой, как приведенная выше, с производным пиперидина общей формулы
в которой Βζ и В'2 имеют вышеуказанные значения, с образованием производного общей формулы
затем удаляют аминозащитную группу Βζ.
Реакцию проводят в условиях, аналогичных условиям, описанным для реакции производного хинолина общей формулы (VII) и производного пиперидина общей формулы (VIII).
Удаление группы Βζ осуществляют согласно известным и указанным выше способам.
Согласно изобретению производные, соответствующие таковым вышеприведенной общей формулы (XI), в которой В'2 означает защищенный карбоксил, могут быть превращены в производные, в которых К.'2 означает карбоксиметил, в условиях, аналогичных таковым, описанным выше, т.е. путем восстановления защищенного карбоксила до гидроксиметила и превращения его в карбоксиметил.
Производное пиперидина общей формулы (X) может быть получено путем радикального дезоксигенирования с помощью трибутилоловогидрида в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила (АИБН) соединения общей формулы
в которой В означает алкил, предпочтительно метил;
В'2 и Βζ имеют вышеуказанные значения.
Реакцию радикального дезоксигенирования осуществляют с помощью трибутилоловогидрида в присутствии АИБН в инертном растворителе, как толуол или бензол, при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником, по аналогии со способом, описанным в 1. Огд. Сйет., 61, 7189 (1996).
Производное пиперидина общей формулы (XII) может быть получено путем воздействия алкилоксалилгалогенида, такого как метилоксалилхлорид, на производное общей формулы
- 6 009769
в которой И'2 и Κ.ζ имеют вышеуказанные значения.
Эту реакцию проводят в присутствии основания, как 4-диметиламинопиридин, в инертном растворителе, как ацетонитрил или дихлорметан, при температуре от 0 до 50°С по аналогии со способом, описанным в I. Огд. Скет., 61, 7189 (1996).
Производное пиперидина общей формулы (XIII), в которой И'2 означает защищенный карбоксил и Ρζ имеет вышеуказанное значение, может быть получено путем реакции аллилирования сложного кетоэфира общей формулы
в которой И'2 и Κ.ζ имеют вышеуказанные значения.
Когда К.'2 означает защищенный карбоксил, эту реакцию аллилирования осуществляют либо с помощью аллилбромида, цинка и хлорида аммония в инертном растворителе, как тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя по аналогии со способом, описанным в 1. Скет. 8ое. Сотт., 1217 (1994), либо с помощью аллилбромида в присутствии индия в смеси из спирта, как метанол или этанол, и воды, при температуре от 20 до 70°С по аналогии со способом, описанным в Те1гакекгои Ьекега, 54, 2347 (1998).
Когда К.'2 означает защищенный карбоксиметил, алкилирование можно осуществлять путем реакции типа Гриньяра, используя соответствующий металлоорганический реагент.
Соединения общей формулы (XIV) известны или их можно получать известными способами, например, исходя из алкил-4-оксо-3-пиперидинкарбоксилата, предпочтительно, метил-4-оксо-3-пиперидинкарбоксилата, за счет применения или адаптации к способу, описанному в Те1гакебгои ГеИегк, 32, 3643 (1991), или исходя из алкил-4-оксо-3-пиперидинацетата или
4-оксо-3-пиперидинуксусной кислоты, атом азота которой защищен. Такие производные описываются, например, в Скет. Ркагт. Ви11., 31 (11), 4135-4138 (1983) или в заявках на патенты Японии 54098771 или 56038147.
Различные промежуточные продукты типа хинолилпропилпиперидина, в которых И4 означает алкенил-СН2-, алкинил-СН2-, циклоалкил или циклоалкилалкил, могут быть получены по аналогии с получением промежуточных продуктов, в которых означает алкил, путем воздействия соответствующего галогенированного производного на производное хинолина, гидроксилированное в положении 6.
Подразумевают, что производные общей формулы (I), а также промежуточные продукты формул (Η^^ν), также как промежуточные продукты для их получения, обладают цис/транс изомерией на уровне заместителей в положении 3 и 4 пиперидина. Производные конфигурации транс могут быть получены из производных конфигурации цис согласно или по аналогии со способом, описанным в международной заявке на патент ^0-99/37635. или из промежуточных продуктов, существующих в виде смесей, после разделения известными способами.
Производные хинолилпропилпиперидина общей формулы (I) могут быть очищены, в случае необходимости, физическими методами, такими как кристаллизация или хроматография.
Кроме того, также подразумевают, что, с одной стороны, в случае соединений общей формулы (I), когда Иль означает атом водорода и К.1а является другим, чем атом водорода, и, с другой стороны, в случае соединений общей формулы (XII) и (XIII) также существуют энантиомерные и диастереоизомерные формы, которые, также как их смеси, входят в рамки настоящего изобретения. Эти последние, в случае необходимости, могут быть разделены хроматографией на диоксиде кремния или высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Точно также, цис- и транс-производные могут быть разделены хроматографией на диоксиде кремния или высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
Производные хинолилпропилпиперидина общей формулы (I) могут быть превращены в аддитивные соли кислот известными способами. Подразумевают, что эти соли также входят в рамки настоящего изобретения.
В качестве примеров аддитивных солей фармацевтически приемлемых кислот могут быть указаны соли, образуемые с неорганическими кислотами (гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты), или с органическими кислотами (сукцинаты, фумараты, тартраты, ацетаты, пропионаты, малеаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, фенилсульфонаты, п-толуолсульфонаты, изетионаты, нафтилсульфонаты или камфорсульфонаты), или с замещенными производными этих соединений.
- 7 009769
Некоторые производные хинолилпропилпиперидина общей формулы (I), содержащие карбоксил, сами по себе известными способами могут быть превращены в соли металлов или в аддитивные соли азотсодержащих оснований. Эти соли также входят в рамки настоящего изобретения. Соли могут быть получены путем воздействия металлического основания (например, основания щелочного или щелочноземельного металла), гидроксида аммония или амина на продукт согласно изобретению в соответствующем растворителе, таком как спирт, простой эфир или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образовавшаяся соль осаждается после возможного концентрирования раствора, ее отделяют путем отфильтровывания, декантации или лиофилизации. В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей можно указать соли со щелочными металлами (натрий, калий, литий) или со щелочно-земельными металлами (магний, кальций), аммониевую соль, соли азотсодержащих оснований (этаноламин, диэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, метиламин, пропиламин, диизопропиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, бензиламин, дициклогексиламин, Ν-бензил-в-фенетиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, дифенилендиамин, бензгидриламин, хинин, холин, аргинин, лизин, лейцин, дибензиламин).
Производные хинолилпропилпиперидина согласно изобретению являются особенно представляющими интерес антибактериальными средствами.
Ιη νίΐτο, в случае грамположительных бактерий производные хинолилпропилпиперидина согласно изобретению оказались активными в концентрациях от 0,03 до 4 мкг/мл в отношении 81арйу1ососси5 аигеик Α85155, резистентного к метициллину, также в концентрациях от 0,06 до 8 мкг/мл в отношении МгсрЮсоссих рпеишошае 6254-01 и в концентрациях от 0,06 до 64 мкг/мл в отношении ЕШегососсих £аесшш Н983401, и в случае грамотрицательных бактерий они оказались активными в концентрациях от 0,12 до 32 мкг/мл в отношении Могахе11а са1НаггНа118 ΙΡΑ152; ίη νί\Ό. они оказались активными в отношении экспериментальных инфекций мыши с помощью 81арйу1ососси5 аигеик ΙΡ8203 в дозах от 12 до 150 мг/кг подкожно (ЭС50) и в случае некоторых из них в дозах от 26 до 150 мг/кг перорально.
Кроме того, продукты согласно изобретению особенно представляют интерес из-за их незначительной токсичности. Ни один из продуктов не проявил токсичности в дозе 100 мг/кг подкожно в случае мыши.
Эти свойства делают вышеуказанные продукты, а также их фармацевтически приемлемые соли кислот и оснований пригодными для использования в качестве лекарственных средств при лечении чувствительных к микробам заболеваний, провоцируемых грамположительными бактериями, и особенно при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые сепсисы, злокачественные стафилококковые инфекции лица или кожи, пиодермиты, септические или гноящиеся раны, карбункулы, флегмоны, рожи, острые простейшие или постгриппозные стафилококковые инфекции, бронхопневмонии, легочные нагноения.
Эти продукты также могут быть использованы в качестве лекарственных средств в случае лечения колибациллезов и ассоциированных инфекций, в случае инфекций за счет протеоз, клебсиеллы и сальмонеллы и в случае других заболеваний, провоцируемых грамотрицательными бактериями.
Следовательно, объектом настоящего изобретения также, в качестве лекарственных средств и, в особенности, лекарственных средств, предназначенных для лечения бактериальных инфекций в случае человека или животного, являются соединения формулы (Ι), такие как указанные выше, а также их фармацевтически приемлемые соли, и, в частности, предпочтительные соединения, указанные выше.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно производное хинолилпропилпиперидина согласно изобретению, в случае необходимости, в виде соли, в чистом состоянии или в виде ассоциации с одним или несколькими совместимыми и фармацевтически приемлемыми разбавителями или адъювантами.
Композиции согласно изобретению могут быть использованы для введения перорально, парентерально, локально, ректально или в виде аэрозолей.
В качестве твердых композиций для введения перорально могут быть использованы таблетки, пилюли, желатиновые капсулы, порошки или гранулы. В этих композициях активный продукт согласно изобретению смешан с одним или несколькими инертными разбавителями или адъювантами, такими, как сахароза, лактоза или крахмал. Эти композиции могут включать вещества, другие, чем разбавители, например смазку, такую как стеарат магния, или покрытие, предназначенное для контролируемого высвобождения.
В качестве жидких композиций для введения перорально можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода или парафиновое масло. Эти композиции также могут включать вещества, другие, чем разбавители, например смачиватели, подсластители или ароматизаторы.
Композиции для парентерального введения могут представлять собой стерильные растворы или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в особенности оливковое масло, сложные органические эфиры для инъекций, например этилолеат. Эти композиции также могут содержать адъюванты, в особенности смачиватели, изотонизирующие агенты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы.
- 8 009769
Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например с помощью бактериологического фильтра, путем облучения или путем нагревания. Они также могут быть приготовлены в форме твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент употребления в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекций.
Композициями для локального применения могут быть, например, кремы, помады, лосьоны или аэрозоли.
Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат, кроме действующего начала, эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Композиции также могут представлять собой аэрозоли. Для использования в виде жидких аэрозолей композиции могут представлять собой стерильные стабильные растворы или твердые композиции, растворяемые в момент употребления в стерильной апирогенной воде, в сыворотке или любом другом фармацевтически приемлемом эксципиенте. В случае применения в форме сухих аэрозолей, предназначенных непосредственно для ингаляции, действующее начало тонко измельчают и ассоциируют с разбавителем или водорастворимым эксципиентом с гранулометрией от 30 до 80 мкм, как, например, декстран, маннит или лактоза.
В терапии человека новые производные хинолилпропилпиперидина согласно изобретению особенно пригодны в случае лечения инфекций бактериального происхождения. Дозы зависят от искомого эффекта и продолжительности лечения. Врач определяет дозировку, которую он считает наиболее соответствующей с точки зрения лечения, в зависимости от возраста, массы, степени инфекции и других факторов, присущих подвергаемому лечению субъекту. Обычно дозы составляют от 750 мг до 3 г активного продукта 2 или 3 раза в сутки перорально или от 400 мг до 1,2 г внутривенно для взрослого.
Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению.
Обычным способом приготовляют жидкую композицию, предназначенную для использования па рентерально, содержащую (ЗК,4К)-4-[3-(5)-гидрокси-(З-хлор-6- 1 г метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(2,5-дифторфенилтио)этил]пиперидин-
3-карбоновая кислота
Глюкоза гидроксид натрия вода (чистая для инъекций) достаточное количество до 2,5% достаточное количество до рН=4-4,5 до общего количества мл
Наконец, объектами изобретения в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формулы (I), являются сле дующие:
продукты формулы (II), приведенной выше; продукты формулы (А)
в которой К.1а, К1ь, К.'2, Я3 и К.4 имеют вышеуказанные значения, соответствующие продуктам формулы (III) или получаемым промежуточно в результате различных обработок, осуществляемых в отношении продуктов формулы (III);
продукты формулы (IV), приведенной выше;
продукты формулы (VI), приведенной выше;
продукты формулы (XI), приведенной выше.
Из продуктов согласно изобретению в высшей степени представляющими интерес являются произ водные хинолилпропилпиперидина, указываемые ниже, и, в частности, таковые, описанные в примерах, в качестве не исчерпывающего перечня (3К.8,4К.8)- или (38К,4К.8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К.8,4К.8)- или (38В,4К.8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
- 9 009769 (3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2.5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3.5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3-(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,3,5трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3 -фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-3ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1.3-тиазол-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(пиридин-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4-фторпиридин-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3-фторпиридин-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(3-фторфенил)проп-2инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2.5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3-(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил] -1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38К,4К.8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2.3.5трифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-2-ил)проп-2инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(5-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(4-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(3 -фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[3-(тиен-3 -ил)проп-2инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(В. 8)-гидрокси-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (38В.4В8)-4-[3-(В.8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(В.8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2.5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3В8.4В8)- или (3 8В.4В8)-4-[3 -(В.8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3.5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
- 10 009769 (3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(2,3,5-трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(тиен-2-ил)тиоэтил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(тиен-3 -ил)тиоэтил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К,8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1,3тиазол-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(пиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К,8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К,8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8 )-4-[3 -(К, 8)-гидрокси-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 (2,3,5-трифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8 )-4-[3 -(К, 8)-гидрокси-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 (тиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(5фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(4фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8 )-4-[3 -(К, 8)-гидрокси-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 (тиен-3-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,3,5трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
- 11 009769 (3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-3ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1,3тиазол-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(пиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5трифторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-2ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(5фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(4фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-3ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3-(К, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1 -(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К, 8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,3,5трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3-(К, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
- 12 009769 (3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3-(Κ, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3-(Κ, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3-(Κ, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38Κ,4Κ8)-4-[3 -(К,8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(тиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -(Κ, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38Κ,4Κ8)-4-[3 -(К,8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(тиен-3ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1,3тиазол-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3-(Κ, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(пиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3§К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3§К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -(Κ, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -(Κ, 8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -(Κ, 8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5трифторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(5фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -(Κ, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(4фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -(Κ, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38Κ,4Κ8)-4-[3 -(К,8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(тиен-3 ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -оксо-3-(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,3,5трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -оксо-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил] - 1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3Κ8,4Κ8)- или (3 8Κ,4Κ8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
- 13 009769 (3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-3ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1,3-тиазол-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -оксо-3-(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(пиридин-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -оксо-3-(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5трифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(5-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(4-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(3-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-3ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,3,5трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
- 14 009769 (3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3 -фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-3ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1,3-тиазол-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(пиридин-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4-фторпиридин-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3-фторпиридин-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(3-фторфенил)проп-2инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5трифторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(тиен-2-ил)проп-2инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(5-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(4-фтортиен-2ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(3 -фтортиен-2ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(тиен-3-ил)проп-2инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -(К,8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(2,3,5-трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(тиен-2-ил)тиоэтил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
- 15 009769 (3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(тиен-3 -ил)тиоэтил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1,3тиазол-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(пиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,5дифторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-гидрокси-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3(2,3,5-трифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-гидрокси-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3(тиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(5фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(4фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-гидрокси-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 (тиен-3-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,3,5трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (3 8В,4В8)-4-[3 -(В, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3В8,4В8)- или (38В,4В8)-4-[3-(В,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-3ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
- 16 009769 (3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1,3тиазол-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(пиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И,8)-фтор-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5трифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(5фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(4фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-фтор-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-фтор-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-3ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3-(И, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1 -(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3§И,4И8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,3,5трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3-(И, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3-(И, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3-(И, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3-(И, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(К,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фтортиен-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (38И,4И8)-4-[3-(И,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-3ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3 -(И, 8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(1,3 тиазол-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3И8,4И8)- или (3 8И,4И8)-4-[3-(И, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(пиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
- 17 009769 (3Я8,4Я8)- или (3§Я,4Я8)-4-[3-(Я,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3§Я,4Я8)-4-[3-(Я,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3§Я,4Я8)-4-[3-(Я,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -(Я,8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -(Я,8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3§Я,4Я8)-4-[3-(Я,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5трифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3 -(Я,8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(тиен-2ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3§Я,4Я8)-4-[3-(Я,8)-амино-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(5фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -(Я, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(4фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -(Я, 8)-амино-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фтортиен-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3 -(Я,8)-амино-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(тиен-3 ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(2фенилтиоэтил)пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторфенилтио)этил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3,5дифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -оксо-3-(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,3,5трифторфенилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нпропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -оксо-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(нбутилтио)этил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопропилтио)этил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклобутилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклопентилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2(циклогексилтио)этил]пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(5-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3-фтортиен-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(тиен-3ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-( 1,3-тиазол-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (3 8Я,4Я8)-4-[3 -оксо-3-(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(пиридин-2ил)тиоэтил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(4фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3Я8,4Я8)- или (38Я,4Я8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(3фторпиридин-2-ил)тиоэтил]пиперидин-3-уксусная кислота;
- 18 009769 (3К8.4К8)- или (38В,4В8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3фторфенил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (3 8К,4К8)-4-[3 -оксо-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(2,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8,4К8)- или (38В,4В8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(3,5дифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8.4К8)- или (3 8К.4К8)-4-| 3 -оксо-3-(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(2,3,5трифторфенил)проп-2-инил] пиперидин-3-уксусная кислота;
(3К8.4К8)- или (38В,4В8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8.4К8)- или (3 8К.4К8)-4-|3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(5-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8.4К8)- или (3 8К.,4К.8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(4-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8.4К8)- или (3 8К.,4К.8)-4-[3 -оксо-3 -(3 -хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3 -(3-фтортиен-2ил)проп-2-инил] пиперидин-3 -уксусная кислота;
(3К8.4К8)- или (38К,4К8)-4-[3-оксо-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[3-(тиен-3ил)проп-2-инил]пиперидин-3-уксусная кислота.
Пример 1. Синтез 4 стереоизомеров (3К.8,4К.8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
(3К,4К)-4-[3-(К)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3 -карбоновая кислота;
(3К,4К)-4-[3-(8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(38.48) -4-[3-(8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(38.48) -4-[3-(В)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Четыре стереоизомера ниже называют как А, В, С и Ό. Их абсолютная стереохимия неизвестна. Стереоизомер А.
К раствору 390 мг метил-4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (сложный эфир, изомер А) в 10 см3 диоксана добавляют 2 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч, выдерживают в течение 18 ч при возврате к температуре 20°С, затем снова нагревают при температуре 70°С в течение 2 ч. После возврата к температуре 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды и экстрагируют с помощью 25 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют с помощью 1,9 см3 1н. соляной кислоты и экстрагируют 3 раза по 70 см3 этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 ацетона, затем снова концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). После высушивания в сушильном шкафу при пониженном давлении (10 кПа; 20°С) получают 340 мг 4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (изомер А) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, (СО3)28О-б6; δ м.д.): 1,34 (м, 1Н); 1,50-1,85 (м, 5Н); 2,10 (м, 1Н); 2,28 (м, 1Н); 2,43 (д, очень ушир., 1=11,55 Гц, 1Н); 2,45-2,60 (м, 1Н); 2,65 (т, 1=7 Гц, 2Н); 2,73 (массив, 1Н); 2,86 (массив, 1Н); 3,18 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 5,47 (дд, 1=9 и 5 Гц, 1Н); 6,03 (массив, 1Н); 7,08 (м, 1Н); 7,27 (м, 1Н); 7,34 (м, 1Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,21 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,65 (с, 1Н).
ас 20 = 52,3±1,1° (0,5% в метаноле).
Стереоизомер В.
К раствору 460 мг метил-4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (сложный эфир, изомер В) в 10 см3 диоксана добавляют 2,4 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч, выдерживают в течение 18 ч при возврате к температуре 20°С, затем снова нагревают при температуре 70°С в течение 2 ч. После возврата к температуре 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды и экстрагируют с помощью 25 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют (рН 6) с помощью 2,3 см3 1н. соляной кислоты и экстрагируют 3 раза по 70 см3 этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 ацетона, затем снова концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). После высушивания в сушильном
- 19 009769 шкафу при пониженном давлении (10 кПа; 20°С) получают 310 мг 4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (изомер В) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (СИ3)28О-б6, при температуре 303 К; δ м.д.): 1,20-1,40 (м, 1Н); 1,50-1,85 (м, 5Н); 2,00-2,15 (м, 1Н); 2,20-2,55 (массив, ушир., 2Н); 2,60 (м, 1Н); 2,60-3,05 (м, 4Н); 3,22 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 5,46 (м, 1Н); 6,01 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,10 (м, 1Н); 7,29 (м, 1Н); 7,36 (м, 1Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,21 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,65 (с, 1Н).
ас 20=-53,1±1,1° (0,5% в метаноле).
Стереоизомер С.
К раствору 270 мг метил-4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (сложный эфир, изомер С) в 10 см3 диоксана добавляют 1,4 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч, выдерживают в течение 18 ч при возврате к температуре 20°С, затем снова нагревают при температуре 70°С в течение 4 ч. После возврата к температуре 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды и экстрагируют с помощью 25 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют (рН=6) с помощью 1,3 см3 1н. соляной кислоты и экстрагируют 3 раза по 70 см3 этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 ацетона, затем снова концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). После высушивания в сушильном шкафу при пониженном давлении (10 кПа; 20°С) получают 310 мг 4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (изомер С) в виде твердого вещества бежевого цвета.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СО3)28О-б6; δ м.д.): 1,20-1,40 (м, 1Н); 1,45-1,90 (м, 5Н); 2,05-2,30 (м, 2Н); 2,39 (д, очень ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 2,56 (м, 1Н); 2,64 (т, 1=7 Гц, 2Н); 2,65-2,80 (массив, 1Н); 2,92 (м, 1Н); 3,17 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 5,45 (дд, 1=8,5 и 5 Гц, 1Н); 6,01 (массив, 1Н); 7,08 (м, 1Н); 7,20-7,40 (м, 2Н); 7,43 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,22 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,64 (с, 1Н).
ас 20=60,1±1,2° (0,5% в метаноле).
Стереоизомер Ό.
К раствору 270 мг метил-4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (сложный эфир, изомер Ό) в 10 см3 диоксана добавляют 1,4 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч, выдерживают в течение 18 ч при возврате к температуре 20°С, затем снова нагревают при температуре 70°С в течение 4 ч. После возврата к температуре 20°С реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды и экстрагируют с помощью 25 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют (рН 6) с помощью 1,3 см3 1н. соляной кислоты и экстрагируют 3 раза по 70 см3 этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 ацетона, затем снова концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). После высушивания в сушильном шкафу при пониженном давлении (10 кПа; 20°С) получают 200 мг 4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (изомер Ό) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СО3)28О-б6; δ м.д.): 1,20-1,40 (м, 1Н); 1,45-1,85 (м, 5Н); 2,05-2,30 (м, 2Н); 2,39 (д, очень ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 2,56 (м, 1Н); 2,60-2,80 (массив, 1Н); 2,64 (т, 1=7 Гц, 2Н); 2,91 (м, 1Н); 3,17 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 5,45 (дд, 1=8,5 и 5 Гц, 1Н); 6,01 (массив, 1Н); 7,08 (м, 1Н); 7,20-7,40 (м, 2Н); 7,43 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,22 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,64 (с, 1Н).
ас 20=-60,1±1,2° (0,5% в метаноле).
Метил-(3В8,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат;
метил-(3В,4В)-4-[3-(В)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат;
метил-(38,48)-4-[3-(8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат;
метил-(38,48)-4-[3-(В)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат;
метил-(38,48)-4-[3-(8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат.
Четыре стереоизомера ниже называют как А, В, С и Ό. Их абсолютная стереохимия неизвестна.
К 2,35 г раствора гидрохлорида метил-(3В8,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-(3-хлор-6-метоксихинолин-4ил)пропил]пиперидин-3-карбоксилата в 110 см3 ацетонитрила добавляют 1,5 см3 триэтиламина, 2,15 г
- 20 009769 карбоната калия и 0,85 г йодида калия. После этого добавляют 1,3 г 1-(2-бромэтилсульфанил)-(2,5дифтор)бензола. Реакционную среду затем нагревают при температуре 60°С в течение 16 ч. После этого среду выдерживают для возврата к температуре 20°С, затем фильтруют через стеклянный пористый фильтр № 3, потом промывают 2 раза по 20 см3 ацетонитрила, затем выпаривают при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 150 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,065-0,2 мкм; диаметр 2,5 см; высота 40 см), элюируя смесью циклогексан-этилацетат (в соотношении 60:40 по объемам) и собирая фракции по 50 см3. Фракции 8-16 объединяют, затем концентрируют при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Получают 2,15 г метил-(3К5,4КБ)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (смесь изомеров А, В, С, Ό) в виде бесцветного масла.
1-(2-Бромэтилсульфанил)-(2,5-дифтор)бензол получают согласно международной заявке на патент АО-200240474.
'Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СЭз)28О-й6; δ м.д.) (наблюдают смесь диастереоизомеров в соотношениях 50:50): 1,10-1,90 (м, 6Н); 1,90-2,90 (м, 7Н); 2,37 (д, ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 3,10 (т, 1=7 Гц, 2Н); 3,40 и 3,55 (2с, 3Н полностью); 3,88 и 3,89 (2с, 3Н полностью); 5,44 (м, 1Н); 6,01 (с, ушир., 1Н); 7,05 (м, 1Н); 7,20-7,35 (м, 2Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,19 (м, 1Н); 8,65 и 8,66 (2с, 1Н полностью).
Исходя из полученной выше смеси стереоизомеров А, В, С, Ό, осуществляют выделение каждого стереоизомера путем ВЭЖХ.
Разделение двух пар стереоизомеров (А+В) и (С+Ό) осуществляют исходя из 2,7 г смеси А, В, С, Ό, описанной выше, при использовании неподвижной фазы 8уттеРу С18 (гранулометрия 7 мкм; диаметр 60 мм; масса неподвижной фазы 700 г), под давлением 500 кПа; подвижная фаза образована смесью метанол-водный раствор буфера (рН 4,9) ацетонитрил (в соотношении 10:30:60 по объемам), расход которой составляет 120 см3/мин, и длина волны УФ-детектора фиксирована при 280 нм.
Фракции, содержащие первую пару энантиомеров, обозначаемую (А+В), объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С. Полученный остаток обрабатывают водой, затем экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Получают 850 мг продукта (смесь А+В).
Фракции, содержащие вторую пару энантиомеров, обозначаемую (С+Ό), объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С. Полученный остаток обрабатывают водой, затем экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Получают 540 мг продукта (смесь С+Ό).
Затем продукты пары энантиомеров (А, В) разделяют на колонке с СЫга1се1 ОЭ (гранулометрия 20 мкм; диаметр 80 мм; масса неподвижной фазы 1250 г) под давлением 1000 кПа; подвижная фаза образована смесью гептан-изопропанол-метанол-триэтиламин (в соотношении 90:5:5:0,1 по объемам), расход которой составляет 150 см3/мин, и длина волны УФ-детектора фиксирована при 280 нм. Фракции, содержащие каждый продукт, выделяют, затем концентрируют при пониженном давлении (3 кПа) при температуре около 40°С; получают 0,391 г энантиомера А и 0,459 г энантиомера В.
Так же продукты пары энантиомеров (С, Ό) разделяют на колонке с СЫга1рак АО (гранулометрия 20 мкмм; диаметр 80 мм; масса неподвижной фазы 750 г) под давлением 1000 кПа; подвижная фаза образована смесью гептан-изопропанол-метанол-триэтиламин (в соотношении 80:10:10:0,1 по объемам), расход которой составляет 100 см3/мин, и длина волны УФ-детектора фиксирована при 280 нм. Фракции, содержащие каждый продукт, выделяют, затем концентрируют при пониженном давлении (3 кПа) при температуре около 40°С; получают 0,27 г энантиомера С и 0,27 г энантиомера Ό.
Стереоизомер А.
1 Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-й6; δ м.д.): 1,10-1,30 (м, 1Н); 1,50 (м, 1Н); 1,60-1,85 (м, 4Н); 2,08 (м, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 2,36 (д, очень ушир. , 1=10,5 Гц, 1Н); 2,45-2,60 (м, 3Н); 2,63 (м, 1Н); 2,75 (м, 1Н); 3,10 (т, 1=7 Гц, 2Н); 3,40 (с, 3Н); 3,88 (с, 3Н); 5,44 (м, 1Н); 6,02 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,05 (м, 1Н); 7,20-7,35 (м, 2Н); 7,43 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,19 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,65 (с, 1Н).
ас 20=40,2±0,9° (0,5% в диметилсульфоксиде).
Условие ВЭЖХ: колонка с СЫга1се1 ОЭ, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-16 мин;
смесь гептан-изопропанол-этанол-триэтиламин (в соотношении 88:6:6:0,1 по объемам).
Время удерживания: 10,47 мин.
Стереоизомер В.
1 Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-й6; δ м.д.): 1,10-1,30 (м, 1Н); 1,51 (м, 1Н); 1,60-1,85 (м, 4Н); 2,00-2,20 (м, 1Н); 2,23 (м, 1Н); 2,37 (д, очень ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 2,45-2,60 (м, 3Н); 2,64 (м, 1Н); 2,75 (м, 1Н); 3,11 (т, 1=7 Гц, 2Н); 3,41 (с, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 5,45 (м, 1Н); 6,03 (д, 1=4 Гц, 1Н); 7,07 (м, 1Н); 7,20-7,35 (м, 2Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,20 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,66 (с, 1Н).
- 21 009769 </.ι/°=-38.3+0.9° (0,5% в диметилсульфоксиде).
Условие ВЭЖХ: колонка с СЫга1се1 ОЭ, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-16 мин;
смесь гептан-изопропанол-этанол-триэтиламин (в соотношении 88:6:6:0,1 по объемам).
Время удерживания: 13,95 мин.
Стереоизомер С.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СЭ3)28О-б6; δ м.д.): 1,30-1,55 (м, 2Н); 1,55-1,90 (м, 4Н); 1,97 (м, 1Н); 2,19 (м, 1Н); 2,37 (д, очень ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 2,40-2,65 (м, 3Н); 2,68 (м, 1Н); 2,80 (м, 1Н); 3,11 (т, 1=7 Гц, 2Н); 3,55 (с, 3Н); 3,90 (с, 3Н); 5,45 (м, 1Н); 6,03 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,06 (м, 1Н); 7,20-7,35 (м, 2Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,20 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,66 (с, 1Н).
ас 20=26,6±0,8° (0,5 % в диметилсульфоксиде).
Условие ВЭЖХ: колонка с СЫга1рак АО, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-20 мин;
смесь гептан-изопропанол-этанол-триэтиламин (в соотношении 88:5:7:0,1 по объемам).
Время удерживания: 13,01 мин.
Стереоизомер Ό.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СЭ3)28О-б6; δ м.д.): 1,30-1,55 (м, 2Н); 1,55-1,85 (м, 4Н); 1,97 (м, 1Н); 2,18 (м, 1Н); 2,37 (д, очень ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 2,40-2,65 (м, 3Н); 2,69 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 3,11 (т, 1=7 Гц, 2Н); 3,55 (с, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 5,45 (м, 1Н); 6,03 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,06 (м, 1Н); 7,20-7,35 (м, 2Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,21 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,66 (с, 1Н).
ас 20=-27,4±0,8° (0,5% в диметилсульфоксиде).
Условие ВЭЖХ: колонка с СЫга1рак АО, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-20 мин;
смесь гептан-изопроланол-этанол-триэтиламин (в соотношении 88:5:7:0,1 по объемам).
Время удерживания: 15,21 мин.
Г идрохлорид метил-(3К8,4К8)-4-[3-(К8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1Нпиперидин-3-карбоксилата.
К 5,08 г (3К8,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(третбутилоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты в 110 см3 метанола, после охлаждения до температуры около -25°С с помощью бани с ацетоном и сухим льдом, по каплям в течение 45 мин добавляют 3,1 см3 тионилхлорида, затем выдерживают в течение 16 ч при возврате к температуре 20°С. Реакционную среду после этого выпаривают при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 диизопропилового эфира и порошкуют вплоть до получения тонкого порошка. Затем концентрируют при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Полученный продукт растворяют в 100 см3 метанола. После охлаждения до температуры около -20°С добавляют еще 3,4 см3 тионилхлорида. Выдерживают снова при перемешивании в течение 16 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 60 см3 диизопропилового эфира, концентрируют досуха при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Получают 4,75 г метил-(3К8,4К8)-4-[3-(К8)-гидрокси-3(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1Н-пиперидин-3-карбоксилата в виде гидрохлорида; твердое вещество бежевого цвета.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СЭ3)28О-б6; δ м.д.) (наблюдают смесь 2 диастереоизомеров в соотношениях 60:40): 1,05-2,20 (м, 8Н); 2,80-3,35 (м, 4Н); 3,46 и 3,65 (2с, 3Н полностью); 3,92 и 3,93 (2с, 3Н полностью); 5,48 (м, 1Н); 7,47 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,98 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,10-8,30 (массив, 1Н); 8,23 (м, 1Н); 8,69 (с, 1Н); 9,00-9,35 (массив, ушир., 1Н полностью).
МС (ЗС) (масс-спектрометрия с химической ионизацией): ιη/ζ=393 (М+Н)+.
(3К8,4К8)-4-[3 -(К,8)-Г идрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3 -карбоновая кислота.
К 5,55 г (3К8,4К8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты в 450 см3 диметилсульфоксида добавляют 100 см3 трет-бутанола, затем реакционную среду в течение 30 мин насыщают кислородом. После этого в течение 40 мин добавляют раствор 3,36 г трет-бутилата калия в 40 см3 трет-бутанола. Выдерживают при перемешивании в течение 2 ч, поддерживая расход кислорода, затем среду охлаждают до температуры около 0°С для добавления 1,8 см3 уксусной кислоты в 30 см3 дистиллированной воды. Затем к реакционной среде добавляют 1000 см3 дистиллированной воды и 1000 см3 метилацетата. Органическую фазу после этого промывают 8 раз по 250 см3 дистиллированной воды, затем 2 раза по 100 см3 раствора хлорида натрия. Объединенные водные фазы снова экстрагируют с помощью 500 см3 этилацетата. Обе органические фазы объединяют, затем сушат над сульфатом магния в течение 1 ч. Фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 250 см3 этилацетата и 100 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают 3 раза по 50 см3 дистиллированной воды, затем с помощью 50 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния в течение 1 ч, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают
- 22 009769 досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Получают 5,08 г (3В8,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СО3)28О-б6; δ м.д.) (наблюдают смесь диастереоизомеров): 1,20-1,90 (м, 6Н); 1,38 (с, ушир., 9Н); 2,00-2,20 (м, 1Н); 2,45 (м, 1Н); 2,65-4,00 (массив, ушир., 4Н); 3,89 (с, 3Н); 5,46 (м, 1Н); 5,90-6,15 (массив, ушир., 1Н); 7,43 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,20 (м, 1Н); 8,64 и 8,65 (2с, 1Н полностью); 12,70-12,20 (массив, ушир., 1Н).
МС (ΕΙ) (масс-спектрометрия с ионизацией электронным распылением): ш/х=478 М+;
т/ζ 405 [М-О-трет-бутил]+; т/ζ 377 [М-ВОС]+; т/ζ 223 [СцН10О^С1]+; т/ζ 194 [223-СНО]+;
ιη/ζ=57 [С4Н9]+ (пик молекулярного иона).
МС (Όί,Ί) (масс-спектрометрия с десорбционно-химической ионизацией): ιη/ζ=479 МН+.
(3В8,4В8)-4-[3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3 карбоновая кислота.
К 7,05 г метил-(3В8,4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-карбоксилата в 100 см3 диоксана добавляют 60 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Полученный остаток обрабатывают с помощью 300 см3 диэтилового эфира и 500 см3 дистиллированной воды. Водную фазу затем промывают с помощью 200 см3 диэтилового эфира, после чего подкисляют с помощью 55 см3 1н. соляной кислоты. Затем снова экстрагируют 2 раза по 250 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния в течение 1 ч, после чего фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Получают 5,5 г (3В8,4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4ил)пропил]-1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (СП3)28О-б6; δ м.д.): 1,35-1,95 (м, 7Н); 1,39 (с, 9Н); 2,45-2,60 (м, 1Н); 2,85-4,00 (массив, ушир., 4Н); 3,20 (т, ушир., 1=6 Гц, 2Н); 3,97 (с, ушир., 3Н); 7,38 (д, 1=3 Гц, 1Н); 7,45 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,67 (с, 1Н); 11,90-12,50 (массив, очень ушир., 1Н).
МС (ΙΌ): т//,463 (М+Н)+.
Метил-(3В8,4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3-карбоксилат.
К 72 см3 0,5 М раствора 9-борабицикло[3,3,1]нонана в тетрагидрофуране, при перемешивании, в инертной атмосфере и после охлаждения до температуры 0°С, добавляют 5,85 г метил-(3В8,4В8)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-аллилпиперидин-3-карбоксилата (изомер Α), растворенные в 60 см3 тетрагидрофурана. Смесь затем доводят до температуры около 20°С, тогда как перемешивание продолжают в течение еще 4 ч. В течение 45 мин добавляют раствор 6,03 г 4-бром-3-хлор-6метоксихинолина в 200 см3 тетрагидрофурана, затем добавляют 440 мг дифенилфосфинферроценпалладийхлорида и, наконец, 12,8 г фосфата калия. Реакционную смесь в течение 15 ч кипятят с обратным холодильником, затем фильтруют в горячем состоянии через стеклянный пористый фильтр. Фильтрат обрабатывают 4 раза по 20 см3 этилацетата и концентрируют досуха при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 250 см3 этилацетата и 200 см3 воды. Органическую фазу декантируют, промывают 3 раза по 50 см3 дистиллированной воды и 2 раза по 100 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 150 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 20-45 мкм; диаметр 8 см; высота 35 см), элюируя смесью циклогексан-этилацетат (в соотношении 73:27 по объемам) и собирая фракции по 200 см3. Фракции 8-16 объединяют, затем концентрируют при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Получают 9,5 г метил(3В8,4В8)-4-[3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-3карбоксилата в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-б6; δ м.д.): 1,30-1,90 (м, 7Н); 1,37 (с, 9Н); 2,63 (м, 1Н); 2,70-3,25 (массив, 2Н); 3,18 (т, ушир., 1=7,5 Гц, 2Н); 3,51 (с, ушир., 3Н); 3,60-4,00 (массив, 2Н); 3,97 (с, 3Н); 7,38 (д, 1=3 Гц, 1Н); 7,45 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,67 (с, 1Н).
МС (ΕΙ): ιη/ζ=476 (М)+; ιη/ζ=375. 207, 194, 170, 58 (пик молекулярного иона).
4-Бром-3-хлор-6-метоксихинолин описан в международной заявке на патент АО-20024074.
Синтезы 2 пар стереоизомеров метил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-аллилпиперидин-3карбоксилата.
Метил-(3К5,4КБ)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-аллилпиперидин-3-карбоксилат (изомер Α, рацемат). Метил-(3КБ,48К)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-аллилпиперидин-3-карбоксилат (изомер В, рацемат).
Раствор 32,43 г метил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-аллил-4-(метоксиоксалилокси)гидроксипиперидин-3-карбоксилата (рацемат А) в 600 см3 толуола в инертной атмосфере нагревают до температуры 110°С. Затем быстро добавляют 200 мг АИБН, потом 35,06 см3 трибутилоловогидрида, затем снова 200 мг АИБН. Среду выдерживают при температуре 110°С в течение 4 ч. Смесь затем охлаждают до температуры около 20°С в течение 12 ч, после чего добавляют 300 см3 дистиллированной воды. Органи
- 23 009769 ческую фазу повторно промывают 3 раза по 300 см3 дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и концентрируют досуха при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,06-0,2 мм; диаметр 12 см; высота 75 см), элюируя смесью циклогексанэтилацетат (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции 45-103 объединяют, затем концентрируют. Получают 16,05 г смеси изомеров (А+В) метил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4аллилпиперидин-3-карбоксилата в виде масла светло-желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СЭ3)28О-а6; δ м.д.): 1,38 (с, 9Н); 1,43 (м, 1Н); 1,75 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н); 2,06 (м, 2Н); 2,61 (кв, 1=5,5 Гц, 1Н); 2,75-3,15 (массив, ушир., 1Н); 3,20 (дд, 1=13,5 и 5,5 Гц, 1Н); 3,59 (с, ушир., 3Н); 3,60-4,10 (массив, ушир., 2Н); 5,01 (м, 2Н); 5,75 (м, 1Н).
МС (ТС): 1П// 284 (М+Н)+.
Исходя из полученной выше смеси изомеров (А+В), осуществляют разделение 2 пар изомеров путем ВЭЖХ.
Разделение А (рацемат) и В (рацемат) осуществляют, исходя из 16,08 г вышеописанной смеси А+В, при использовании неподвижной фазы КготазП С8 (гранулометрия 10 мкм; диаметр 80 мм; масса неподвижной фазы 1,25 кг), под давлением 600 кПа; подвижная фаза образована смесью ацетондистиллированная вода (в соотношении 60:40 по объемам), расход которой составляет 126 см3/мин, и длина волны УФ-детектора фиксирована при 215 нм.
Фракции, содержащие первый изомер, обозначаемый А (рацемат), объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С. Получают 6,55 г метил-(3В8,4В8)-1-(третбутилоксикарбонил)-4-аллилпиперидин-3-карбоксилата.
Фракции, содержащие второй изомер, обозначаемый В (рацемат), объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С. Получают 2,35 г метил-(3В8,48К)-1-(третбутилоксикарбонил)-4-аллилпиперидин-3-карбоксилата.
Изомер А (рацемат).
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СЭ3)28О-а6; δ м.д.): 1,38 (с, 9Н); 1,43 (м, 1Н); 1,75 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н); 2,06 (м, 2Н); 2,61 (кв, 1=5,5 Гц, 1Н); 2,75-3,15 (массив, ушир., 1Н); 3,20 (дд, 1=13,5 и 5,5 Гц, 1Н); 3,59 (с, ушир., 3Н); 3,60-4,10 (массив, ушир., 2Н); 5,01 (м, 2Н); 5,75 (м, 1Н).
МС (ТС): ιη/ζ=284 (М+Н)+.
Условие ВЭЖХ: препаративная колонка, Кготазй С8, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-16 мин;
смесь ацетонитрил-дистиллированная вода (в соотношении 60:40).
Время удерживания: 13,18 мин.
Изомер В (рацемат).
!Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (СЭ3)28О-а6; δ м.д.): 1,13 (м, 1Н); 1,43 (с, 9Н); 1,73 (дкв, Э=14 и 4 Гц, 1Н); 1,87 (м, 1Н); 1,97 (м, 1Н); 2,15 (м, 1Н); 2,21 (тд, Э=10 и 4 Гц, 1Н); 2,83 (ддд, 1=13,5-12 и 3 Гц, 1Н); 2,89 (дд, Э=13 и 11 Гц, 1Н); 3,67 (с, 3Н); 3,89 (дм, 1=13,5 Гц, 1Н); 4,02 (ддд, 1=13-4 и 2 Гц, 1Н); 5,04 (м, 2Н); 5,76 (м, 1Н).
МС (ТС): т/ζ = 284 (М+Н)+.
Условие ВЭЖХ: препаративная колонка, КготазП С8, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-16 мин;
смесь ацетонитрил-дистиллированная вода (в соотношении 60:40).
Время удерживания: 11,37 мин.
Метил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-аллил-4-(метоксиоксалилокси)гидроксипиперидин-3карбоксилат.
В инертной атмосфере, 45,5 г диметиламинопиридина добавляют к раствору 36,8 г метил-1-(третбутилоксикарбонил)-4-аллил-4-гидроксипиперидин-3-карбоксилата в 400 см3 ацетонитрила, затем в течение 30 мин добавляют 35,32 см3 оксалилхлорида. После перемешивания в течение 20 ч при температуре около 20°С реакционную среду обрабатывают с помощью 300 см3 этилацетата и 500 см3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают 6 раз по 300 см3 дистиллированной воды, затем 2 раза по 300 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Так же водную фазу промывают 3 раза по 300 см3 метилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр. Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 8 см; высота 60 см), элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70:30 по объемам) и собирая фракции по 250 см3. Фракции 19-37 объединяют, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 23,31 г смеси изомеров (А+В) метил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-аллил-4-(метоксиоксалилокси)гидроксипиперидин3-карбоксилата в виде масла светло-желтого цвета.
'Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СЭ3)28О-а6; δ м.д.) (наблюдают смесь диастереоизомеров в соотношениях 65:35): 1,39 и 1,42 (2с, 9Н полностью); 1,85-2,17 и 2,32 (3мс, 2Н полностью); 2,65 (дд, 1=15 и 7,5 Гц, 0,35Н); 2,75-2,95 (м, 1Н); 3,01 (м, 0,65Н); 3,05 (дд, 1=15 и 7,5 Гц, 0,65Н); 3,17 (м, 0,35Н); 3,25-3,75 (массив, 4Н); 3,61 (с, ушир., 3Н); 3,81 и 3,82 (2с, 3Н полностью); 5,00-5,25 (м, 2Н); 5,78 (м, 1Н).
- 24 009769
Исходя из 196,59 г полученной выше смеси изомеров А+В, осуществляют разделение двух пар изомеров путем ВЭЖХ при использовании неподвижной фазы КготаШ С8 (препаративная колонка; гранулометрия 10 мкм; диаметр 80 мм; масса неподвижной фазы 1,2 кг), под давлением 600 кПа; подвижная фаза образована смесью ацетон-дистиллированная вода-метанол (в соотношении 60:30:10 по объемам), расход которой составляет 126 см3/мин, и длина волны УФ-детектора фиксирована при 215 нм. Фракции, содержащие первый изомер А (рацемат), объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С; получают 32,43 г изомера А в виде масла. Фракции, содержащие второй изомер В (рацемат), объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С; получают 35,25 г изомера В в виде масла.
Изомер А (рацемат).
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СО3)28О-б6; δ м.д.): 1,41 (с, 9Н); 1,86 (м, 1Н); 2,33 (м, 1Н); 2,87 (дд, ушир., 1=14,5 и 7,5 Гц, 1Н); 2,95-3,10 (м, 2Н); 3,25-3,75 (массив, ушир., 4Н); 3,62 (с, ушир., 3Н); 3,81 (с, 3Н); 5,10-5,25 (м, 2Н); 5,80 (м, 1Н).
МС (ТС): ι/ζ=386 (М+Н)+; ι/ζ=403 (Μ+ΝΗ4)+.
Условие ВЭЖХ: препаративная колонка, Кготакй С8, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-10 мин;
смесь ацетонитрил-дистиллированная вода (в соотношении 60:40).
Время удерживания: 7,39 мин.
Изомер В (рацемат).
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СО3)28О-б6; δ м.д.): 1,39 (с, 9Н); 2,18 (м, 2Н); 2,66 (дд, 1=15 и 7,5 Гц, 1Н); 2,83 (дд, 1=15 и 7 Гц, 1Н); 2,85-3,10 (м, 1Н); 3,18 (м, 1Н); 3,30-3,55 (массив, 1Н); 3,66 (с, очень ушир., 3Н); 3,75-3,95 (массив, 1Н); 3,83 (с, 3Н); 4,00 (д, очень ушир., 1=13,5 Гц, 1Н); 5,07 (дд, 1=18 и 1,5 Гц, 1Н); 5,15 (дд, 1=10,5 и 1,5 Гц, 1Н); 5,75 (м, 1Н).
МС ДС): ι/ζ=386 (М+Н)+ (пик молекулярного иона); ι/ζ=403 (Μ+ΝΗ4)+.
Условие ВЭЖХ: препаративная колонка, Кготакй С8, расход 1 см3/мин; условие элюирования: 0-10 мин;
смесь ацетонитрил-дистиллированная вода (в соотношении 60:40).
Время удерживания: 7,98 мин.
Пример 2. Синтез 4 стереоизомеров (3К8,4К8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты.
(3К,4К)-4-[3-(К)-Гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3К,4К)-4-[3-(8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(3 8,48)-4-[3-(8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
(38,48)-4-[3-(К)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота.
Четыре стереоизомера ниже называют как А, В, С и Ό. Их абсолютная стереохимия неизвестна. Стереоизомер А.
К раствору 480 мг метил-4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (сложный эфир, изомер А) в 10 см3 диоксана добавляют 2,7 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч 30 мин. Затем выдерживают в течение 12 ч при возврате к температуре 19°С. Выпаривают при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды, затем экстрагируют с помощью 25 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют с помощью 2,6 см3 1н. соляной кислоты (рН 6), после чего эту фазу экстрагируют 3 раза по 70 см3 этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). После высушивания в вакууме (50 кПа) в течение 4 ч получают 360 мг 4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (изомер А).
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СО3)28О-б6; δ м.д.): 1,34 (м, 1Н); 1,45-1,90 (м, 5Н); 2,00-2,15 (м, 1Н); 2,15-2,35 (м, 1Н); 2,40 (д, очень ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 2,45-2,60 (м, 1Н); 2,58 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 2,60-2,95 (массив, 2Н); 2,96 (м, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 5,47 (м, 1Н); 6,09 (массив, 1Н); 7,07 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,21 (дд, 1=3,5 и 1 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,64 (дд, 1-5,5 и 1 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,20 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,65 (с, 1Н).
ас 20=28,2±0,9° (0,5% в метаноле).
Стереоизомер В.
К раствору 478 мг метил-4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (сложный эфир, изомер В) в 10 см3 диоксана добав
- 25 009769 ляют 2,7 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч 30 мин. Затем выдерживают в течение 12 ч при возврате к температуре 19°С.
Выпаривают при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды и экстрагируют с помощью 25 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют с помощью 2,6 см3 1н. соляной кислоты (рН 6), затем эту фазу экстрагируют 3 раза по 70 см3 этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). После высушивания в вакууме (50 кПа) остаток обрабатывают с помощью 25 см3 ацетона, затем снова концентрируют при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). Высушивают при пониженном давлении (50 кПа; 20°С) в течение 4 ч и получают 350 мг 4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (изомер В).
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-й6; δ м.д.): 1,32 (м, 1Н); 1,45-1,90 (м, 5Н); 2,00-2,15 (м, 1Н); 2,15-2,35 (м, 1Н); 2,37 (д, очень ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 2,45-2,60 (м, 1Н); 2,59 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 2,65-3,00 (м, 2Н); 2,96 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 5,46 (м, 1Н); 6,05 (массив, 1Н); 7,07 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,21 (дд, 1=3,5 и 1 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,64 (дд, 1=5,5 и 1 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,20 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,65 (с, 1Н); 12,80-13,40 (массив, ушир., 1Н).
ас 20=-25,2±1,5° (0,5% в метаноле).
Стереоизомер С.
К раствору 300 мг метил-4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (сложный эфир, изомер С) в 10 см3 диоксана добавляют 1,7 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч 30 мин. Выдерживают в течение 12 ч при возврате к температуре 19°С, затем снова нагревают при температуре 70°С в течение 2 ч. После этого выпаривают при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды, затем экстрагируют с помощью 25 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют с помощью 1,6 см3 1н. соляной кислоты (рН 6), затем эту фазу экстрагируют 3 раза по 70 см3 этилацетата.
Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). После высушивания в вакууме (50 кПа), остаток обрабатывают с помощью 20 см3 ацетона, затем снова концентрируют при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). Высушивают при пониженном давлении (50 кПа; 20°С) в течение 12 ч и получают 250 мг 4-[3 -гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (изомер С).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-й6; δ м.д.): 1,30 (м, 1Н); 1,45-1,85 (м, 5Н); 2,19 (м, 2Н); 2,37 (д, очень ушир., 1=11 Гц, 1Н); 2,45-2,80 (м, 2Н); 2,58 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 2,80-3,10 (массив, 1Н); 2,96 (м, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 5,45 (м, 1Н); 6,11 (массив, ушир., 1Н); 7,07 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,22 (дд, 1=3,5 и 1 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,65 (дд, 1=5,5 и 1 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,24 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,65 (с, 1Н).
ас 20=88,1±1,5° (0,5% в метаноле).
Стереоизомер Ό.
К раствору 325 мг метил-4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (сложный эфир, изомер Ό) в 10 см3 диоксана добавляют 1,8 см3 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 70°С в течение 5 ч 30 мин. Выдерживают в течение 12 ч при возврате к температуре 19°С, затем снова нагревают при температуре 70°С в течение 2 ч. Затем выпаривают при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды, после чего экстрагируют с помощью 25 см3 диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют с помощью 1,6 см3 1н. соляной кислоты (рН 6), затем экстрагируют 3 раза по 70 см3 этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). После высушивания в вакууме (50 кПа) остаток обрабатывают с помощью 20 см3 ацетона, затем снова концентрируют при пониженном давлении (20 кПа; 45°С). Высушивают при пониженном давлении (50 кПа; 20°С) в течение 12 ч и получают 260 мг 4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (изомер Ό).
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-й6; δ м.д.): 1,30 (м, 1Н); 1,40-1,85 (м, 5Н); 2,19 (м, 2Н); 2,37 (д, очень ушир., 1=10,5 Гц, 1Н); 2,58 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 2,60-2,75 (м, 1Н); 2,80-3,05 (м, 1Н); 2,96 (м, 2Н); 3,90 (с, 3Н); 5,45 (м, 1Н); 6,09 (м, 1Н); 7,07 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,22 (дд, 1=3,5 и 1 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,64 (дд, 1=5, 5 и 1 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,23 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,65 (с, 1Н).
ас 20=-88,1±1,5° (0,5% в метаноле).
Синтез 4 стереоизомеров метил-(3В8,4В8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата.
Метил-(3В,4К.)-4-[3-(В)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат;
- 26 009769 метил-(3К,4К)-4-[3-(8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат;
метил-(38,48)-4-[3-(В)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат;
метил-(38,48)-4-[3-(8)-гидрокси-3 -(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]- 1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилат.
Четыре стереоизомера ниже называют как А, В, С и Ό. Их абсолютная стереохимия неизвестна.
К 2,5 г гидрохлорида метил-(3В8,4В8)-4-[3-(К,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4ил)пропил]-1Н-пиперидин-3-карбоксилата, растворенным в 110 см3 ацетонитрила, добавляют 1,5 см3 триэтиламина, 2,15 г карбоната калия и 0,85 г йодида калия. По-прежнему при температуре 20°С добавляют 1,15 г 2-(бромэтилсульфанил)тиофена. Реакционную среду затем нагревают при температуре 60°С в течение 16 ч. После этого среду выдерживают до возврата к температуре 20°С, затем выпаривают при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Остаток обрабатывают с помощью 200 см3 этилацетата и 100 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу повторно промывают 2 раза по 100 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния в течение 1 ч, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Остаток очищают хроматографией под давлением азота 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,065-0,2 мкм; диаметр 2,5 см; высота 35 см), элюируя смесью циклогексан-этилацетат (в соотношении 60:40 по объемам) и собирая фракции по 50 см3. Фракции 6-9 объединяют, затем концентрируют при пониженном давлении (45°С; 5 кПа). Получают 1,95 г метил-(3В8,4В8)-4-[3-(В,8)-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоксилата (смесь изомеров А, В, С, И) в виде бесцветного масла.
2-(Бромэтилсульфанил)тиофен получают согласно международной заявке на патент \УО-200125227.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СИ3)28О-б6; δ м.д.) (наблюдают смесь 2 диастереоизомеров в соотношениях 60:40): 1,10-1,85 (м, 7Н); 1,85-2,85 (м, 7Н); 2,89 (т, ушир., 1=7, 5 Гц, 2Н); 3,42 и 3,56 (2с, 3Н полностью); 3,89 и 3,90 (2с, 3Н полностью); 5,45 (м, 1Н); 6,01 (с, ушир., 1Н); 7,05 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,18 (дд, 1=3,5 и 1,5 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,61 (дд, 1=5,5 и 1,5 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9, Гц, 1Н); 8,19 (м, 1Н); 8,65 и 8,66 (2с, 1Н полностью).
МС (ЕЦ: ιη/ζ=534 (М+); ιη/ζ=504 (пик молекулярного иона).
Исходя из полученной выше смеси стереоизомеров А, В, С, И, осуществляют выделение каждого стереоизомера путем ВЭЖХ.
Разделение двух пар стереоизомеров (А+В) и (С+Ό) осуществляют, исходя из 1,95 г смеси А, В, С, И, описанной выше, при использовании неподвижной фазы 8уште!гу С18 (гранулометрия 7 мкм; диаметр 60 мм; масса неподвижной фазы 700 г), под давлением 500 кПа; подвижная фаза образована смесью метанол-водный раствор буфера (рН 4,9) ацетонитрил (в соотношении 10:55:35 по объемам), расход которой составляет 120 см3/мин, и длина волны УФ-детектора фиксирована при 280 нм.
Фракции, содержащие первую пару энантиомеров, обозначаемую (А+В), объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С. Полученный остаток обрабатывают водой, затем экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Получают 640 мг метил-4-[3гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3карбоксилата (смесь А+В).
Фракции, содержащие вторую пару энантиомеров, обозначаемую (С+Ό), объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С. Полученный остаток обрабатывают водой, затем экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Получают 620 мг метил-4-[3гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3карбоксилата (смесь С+И).
Затем продукты пары энантиомеров (А, В) разделяют на колонке с СЫга1се1 О1 (гранулометрия 20 мкм; диаметр 35 мм; масса неподвижной фазы 700 г), под давлением 1510 кПа; подвижная фаза образована смесью гептан-этанол-триэтиламин (в соотношении 90:10:0,1 по объемам), расход которой составляет 120 см3/мин, и длина волны УФ-детектора фиксирована при 254 нм. Фракции, содержащие каждый продукт, выделяют, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С; получают 0,48 г стереоизомера А и 0,478 г стереоизомера В.
Так же продукты пары энантиомеров (С, И) разделяют на колонке с СЫга1се1 ОИ (гранулометрия 20 мкм; диаметр 80 мм; масса неподвижной фазы 1250 г), под давлением 1510 кПа; подвижная фаза образована смесью гептан-изопропанол-метанол-триэтиламин (в соотношении 93:4:3:0,1 по объемам), расход которой составляет 150 см3/мин, и длина волны УФ-детектора фиксирована при 265 нм. Фракции, содержащие каждый продукт, выделяют, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40°С; получают 0,30 г стереоизомера С в виде беловатого твердого вещества и 0,325 г стереоизомера И в виде беловатого твердого вещества.
- 27 009769
Стереоизомер А.
Ή-ЯМР-спектр (400 МГц, (СП3)28О-а6; δ м.д.): 1,30 (м, 1Н); 1,53 (м, 1Н); 1,65-1,85 (м, 4Н); 2,10 (м, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 2,39 (дд, 1=12 и 4 Гц, 1Н); 2,45-2,60 (м, 3Н); 2,64 (м, 1Н); 2,73 (дд, 1=12 и 6,5 Гц, 1Н);
2,91 (т, 1=7 Гц, 2Н); 3,45 (с, 3Н); 3,92 (с, 3Н); 5,49 (м, 1Н); 5,79 (массив, 1Н); 7,04 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н);
7,16 (дд, 1=3,5 и 1 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,56 (дд, 1=5,5 и 1 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,21 (д, 1=3 Гц, 1Н); 8,63 (с, 1Н).
ас 20=-28,8±0,7° (0,5% в дихлорметане).
Условие ВЭЖХ: колонка с СЫга1се1 ОБ. расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-35 мин;
смесь этанол-гептан-триэтиламин (в соотношении 10:90:0,1 по объемам).
Время удерживания: 18,54 мин.
Стереоизомер В.
1 Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-а6; δ м.д.): 1,05-1,35 (м, 1Н); 1,51 (м, 1Н); 1,72 (м, 4Н); 2,00-2,25 (м, 2Н); 2,32 (д, ушир., 1=11 Гц, 1Н); 2,40-2,55 (м, 3Н); 2,64 (м, 1Н); 2,73 (м, 1Н); 2,89 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 3,41 (с, 3Н); 3,88 (с, 3Н); 5,45 (м, 1Н); 6,03 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,05 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,18 (дд, 1=3,5 и 1 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,62 (дд, 1=5,5 и 1 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,19 (д, 1=3 Гц, 1Н);
8.65 (с, 1Н).
ас 20=-31,7±0,8° (0,5% в дихлорметане).
Условие ВЭЖХ: колонка с СЫга1се1 ОБ, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-35 мин;
смесь этанол-гептан-триэтиламин (в соотношении 10:90:0,1 по объемам).
Время удерживания: 24,31 мин.
Стереоизомер С.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-а6; δ м.д.): 1,43 (м, 2Н); 1,55-1,85 (м, 4Н); 1,96 (м, 1Н); 2,13 (м, 1Н); 2,32 (д, очень ушир., 1=11 Гц, 1Н); 2,35-2,60 (м, 3Н); 2,67 (м, 1Н); 2,76 (м, 1Н); 2,88 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 3,56 (с, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 5,45 (м, 1Н); 6,02 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,05 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,17 (дд, 1=3,5 и 1 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,61 (дд, 1=5,5 и 1 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,19 (д, 1=3Гц, 1Н);
8.66 (с, 1Н).
ас 20=27,8±0,8° (0,5% в диметилсульфоксиде).
Условие ВЭЖХ: колонка с СЫга1се1 ОЭ, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-35 мин;
смесь гептан-изопропанол-этанол-триэтиламин (в соотношении 93:4:3:0,1 по объемам).
Время удерживания: 16,19 мин.
Стереоизомер Ό.
Ή-ЯМР-спектр (300 МГц, (СП3)28О-а6; δ м.д.): 1,44 (м, 2Н); 1,55-1,85 (м, 4Н); 1,97 (м, 1Н); 2,14 (м, 1Н); 2,32 (д, очень ушир., 1=11 Гц, 1Н); 2,35-2,60 (м, 3Н); 2,67 (м, 1Н); 2,76 (м, 1Н); 2,88 (т, 1=7,5 Гц, 2Н); 3,56 (с, 3Н); 3,89 (с, 3Н); 5,44 (м, 1Н); 6,03 (д, 1=4 Гц, 1Н); 7,06 (дд, 1=5,5 и 3,5 Гц, 1Н); 7,18 (дд, 1=3,5 и 1 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н); 7,62 (дд, 1=5,5 и 1 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=9 Гц, 1Н); 8,20 (д, 1=3 Гц, 1Н);
8,66 (с, 1Н).
ас 20=-30,0±0,8° (0,5% в диметилсульфоксиде).
Условие ВЭЖХ: колонка с СЫга1се1 ОЭ, расход 1 см3/мин;
условие элюирования: 0-35 мин;
смесь гептан-изопропанол-этанол-триэтиламин (в соотношении 93:4:3:0,1 по объемам).
Время удерживания: 19,41 мин.

Claims (16)

1. Производное хинолилпропилпиперидина, отличающееся тем, что оно отвечает общей формуле (I) в которой К1а означает гидроксил и К1Ь означает атом водорода или и К1Ь образуют оксогруппу;
К2 означает карбоксил;
К3 означает алкил, включающий 1-6 атомов углерода, замещенный фенилтиогруппой, которая сама может содержать от 1 до 4 заместителей, выбираемых из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, цианогруппы и аминогруппы; циклоалкилтиогруппой, циклическая часть которой является
3-7-членной, которая сама может содержать один или несколько заместителей, выбираемых среди атома галогена и трифторметила; или 5-6-членной гетероарилтиогруппой, содержащей от 1 до 4 гетероатомов,
- 28 009769 выбираемых среди атома азота, атома кислорода и атома серы, которая сама может содержать один или несколько заместителей, выбираемых из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, алкила, алкилоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, карбоксила, алкилоксикарбонила, цианогруппы и аминогруппы; и
К4 означает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
в его различных изомерных, энантиомерных и диастереоизомерных, отдельных или в виде смесей, формах, а также его соли.
2. Производное формулы (Ι) по п.1, в которой К3 означает этил, замещенный тиенилтиогруппой, фенилтиогруппой, замещенной галогеном, циклогексилтиогруппой или циклопентилтиогруппой.
3. Любое из производных общей формулы (Ι) по п.1, имеющих следующие названия:
4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2,5-дифторфенилсульфанил)этил]- пиперидин-3-карбоновая кислота;
4-[3-гидрокси-3-(3-хлор-6-метоксихинолин-4-ил)пропил]-1-[2-(2-тиенилсульфанил)этил]пиперидин-3-карбоновая кислота;
в его различных изомерных, отдельных или в виде смесей, формах, а также его соли.
4. Способ получения производного хинолилпропилпиперидина по п.1, отличающийся тем, что цепь К3, определенную в п.1, вводят в реакцию конденсации с производным хинолилпропилпиперидина общей формулы (ΙΙ) в которой К4 имеет указанное в п.1 значение; либо К1а означает гидроксил и К1Ь означает атом водорода, либо К'1а и К1Ь образуют оксогруппу; и К'2 означает защищенный карбоксил или карбоксиметил, с получением производного хинолилпропилпиперидина общей формулы (ΙΙΙ) в которой К'1а, К1ь, К'2, К3 и К4 имеют вышеуказанные значения;
в случае необходимости, гидроксил, обозначаемый радикалом К'1а, путем окисления превращают в оксогруппу, затем К'2 превращают в карбоксил, затем, в случае необходимости, изомеры разделяют, в случае необходимости, удаляют защитный радикал кислотной группы и/или, в случае необходимости, превращают полученный продукт в соль.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (ΙΙ), в котором К'1а означает гидроксил, получают путем окисления в основной среде соответствующего производного, в котором К'1а и К1Ь означают атомы водорода, аминогруппа пиперидина промежуточно защищена и К'2 имеет вышеуказанное значение или означает карбоксил или карбоксиметил, и, в случае необходимости, путем повторной защиты карбоксила или карбоксиметила.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (ΙΙ), в которой К'1а и К1ь образуют оксогруппу, получают путем окисления известными способами производного общей формулы (ΙΙ), в которой К'1а означает гидроксил, получаемого как описано в п.10.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (ΙΙ), в котором К'2 означает защищенный карбоксиметил и К'1а и К1ь означают атомы водорода, получают по способу, согласно которому конденсируют по реакции Виттига соответствующий илид фосфора с производным пиперидина общей формулы (ΙΧ) в которой Κζ означает аминозащитную группу, с получением производного формулы (ΥΙΙΙ)
- 29 009769 в которой Κζ имеет вышеуказанное значение и К2 означает защищенный карбоксил, которое конденсируют с производным хинолина общей формулы (VII) в которой К4 имеет указанное в п.1 значение и На1 означает атом йода или брома, с получением производного хинолилпропилпиперидина общей формулы (VI) в которой К2 и Κζ имеют вышеуказанные значения, которое подвергают селективному гидрированию и, в случае необходимости, реакции удаления защиты аминогруппы.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение формулы (II) подвергают реакции восстановления защищенного карбоксиметила до гидроксиэтила, превращению его в п-толуолсульфонилоксиэтильное производное, затем превращению этого производного в винильное про изводное путем реакции элиминирования с последующим окислением полученного производного и введением защитной группы для таким образом полученного карбоксила.
9. Способ по п.4, отличающийся тем, что производное хинолилпропилпиперидина общей формулы (II), в котором К'1а и К1ь означают атомы водорода, получают путем реакции аллилирования сложного кетоэфира общей формулы (XIV) в которой К'2 имеет указанное в п.8 значение и Κζ имеет указанное в п.7 значение, с образованием производного общей формулы (XIII) в которой К'2 и Κζ имеют вышеуказанные значения, которое вводят во взаимодействие с алкилоксалилгалогенидом с получением производного общей формулы (XII) в которой К означает алкил и К'2 и Κζ имеют вышеуказанные значения, которое подвергают реакции радикального дезоксигенирования с получением производного общей формулы (X) в которой К'2 и Κζ имеют вышеуказанные значения, которое конденсируют с производным хинолина общей формулы (VII) по п.7 с получением производного общей формулы (XI) затем удаляют аминозащитную группу Κζ.
10. Применение производных хинолилпропилпиперидина по п.1, а также их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств.
11. Применение производных хинолилпропилпиперидина по любому из пп.2 или 3, а также их фар
- 30 009769 мацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств.
12. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно лекарственное средство по любому из пп.10 и 11.
13. Производное хинолилпиперидина, отличающееся тем, что оно отвечает общей формуле (II) в которой К4 имеет указанное в п.1 значение, либо К/,, означает атом водорода или гидроксил и Кц, означает атом водорода, либо К'1а и Κι, образуют оксогруппу;
К'2 имеет указанное в п.4 значение.
14. Производное хинолилпропилпиперидина, отличающееся тем, что оно отвечает общей формуле (А) в которой К1а, Κι,, К3 и К4 имеют указанные в п.1 значения;
К'2 имеет указанное в п.4 значение.
15. Производное хинолилпропилпиперидина, отличающееся тем, что оно отвечает общей формуле (VI) в которой К4 имеет указанное в п.1 значение;
К2 и Κζ имеют указанные в п.7 значения.
16. Производное хинолилпропилпиперидина, отличающееся тем, что оно отвечает общей формуле (XI) в которой К4 имеет указанное в п.1 значение; К'2 имеет указанное в п.4 значение; Κζ имеет указанное в п.7 значение.
EA200500474A 2002-09-11 2003-09-10 Производные хинолилпропилпиперидина и их применение в качестве антимикробных средств EA009769B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0211213A FR2844268B1 (fr) 2002-09-11 2002-09-11 Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
PCT/FR2003/002687 WO2004024713A1 (fr) 2002-09-11 2003-09-10 Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant qu'agents antimicrobiens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500474A1 EA200500474A1 (ru) 2005-08-25
EA009769B1 true EA009769B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=31725984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500474A EA009769B1 (ru) 2002-09-11 2003-09-10 Производные хинолилпропилпиперидина и их применение в качестве антимикробных средств

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6841562B2 (ru)
EP (1) EP1539734B1 (ru)
JP (1) JP2006500403A (ru)
KR (1) KR20050042196A (ru)
CN (1) CN100415736C (ru)
AT (1) ATE319705T1 (ru)
AU (1) AU2003278297A1 (ru)
BR (1) BR0314185A (ru)
CA (1) CA2498628A1 (ru)
DE (1) DE60303954T2 (ru)
DK (1) DK1539734T3 (ru)
EA (1) EA009769B1 (ru)
ES (1) ES2256783T3 (ru)
FR (1) FR2844268B1 (ru)
MA (1) MA27433A1 (ru)
MX (1) MXPA05002655A (ru)
NO (1) NO20051754L (ru)
OA (1) OA12922A (ru)
PT (1) PT1539734E (ru)
RS (1) RS20050212A (ru)
TN (1) TNSN05069A1 (ru)
WO (1) WO2004024713A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP4508650B2 (ja) * 2002-01-29 2010-07-21 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
AR038240A1 (es) * 2002-01-29 2005-01-05 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para su preparacion
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
TW200406413A (en) * 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JP4704755B2 (ja) 2002-11-05 2011-06-22 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗菌剤
ATE479683T1 (de) 2002-11-05 2010-09-15 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
AR042486A1 (es) * 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
GB2413863A (en) * 2004-05-08 2005-11-09 Ibm Method and system for distribution of information
EP1773831A1 (en) * 2004-07-08 2007-04-18 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
ES2343127T3 (es) * 2004-10-05 2010-07-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Nuevos antibioticos de piperidina.
EP1846416A4 (en) * 2005-01-25 2009-07-01 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
WO2006081264A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1846418A4 (en) * 2005-01-25 2009-12-23 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
US7709472B2 (en) * 2005-01-25 2010-05-04 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1846411A4 (en) * 2005-01-25 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
WO2007115947A1 (en) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-quinoxalinone derivatives as antibacterials
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
AU2008240764C1 (en) * 2007-04-20 2011-10-20 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents
EP2080761A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
FR2936798B1 (fr) * 2008-10-03 2012-09-28 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2937034B1 (fr) * 2008-10-10 2012-11-23 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2936951B1 (fr) * 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
US20110275661A1 (en) 2008-10-17 2011-11-10 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
US8318940B2 (en) 2009-01-15 2012-11-27 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 H)-one compounds useful as antibacterials
MX2017002321A (es) 2014-08-22 2017-08-02 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos que contienen nitrogeno triciclico para tratar infeccion por neisseria gonorrhoeae.
UY36851A (es) 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas
KR102231872B1 (ko) * 2019-10-04 2021-03-26 성균관대학교산학협력단 포스포늄일리드를 이용한 디아진-n-옥사이드의 위치선택적 알킬화 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000043383A1 (en) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001025227A2 (fr) * 1999-09-17 2001-04-12 Aventis Pharma S.A. Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant que antibacteriens
WO2002040474A2 (fr) * 2000-11-15 2002-05-23 Aventis Pharma S.A. Derives heterocyclylalcoyl piperidine et leur application comme antimicrobiens
WO2002072572A1 (fr) * 2001-03-13 2002-09-19 Aventis Pharma S.A. Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89028A0 (en) * 1988-01-29 1989-08-15 Lilly Co Eli Quinoline,quinazoline and cinnoline derivatives
US6117884A (en) * 1997-07-31 2000-09-12 Daeuble; John 4-substituted quinoline derivatives having fungicidal activity
US6603005B2 (en) * 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000043383A1 (en) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001025227A2 (fr) * 1999-09-17 2001-04-12 Aventis Pharma S.A. Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant que antibacteriens
WO2002040474A2 (fr) * 2000-11-15 2002-05-23 Aventis Pharma S.A. Derives heterocyclylalcoyl piperidine et leur application comme antimicrobiens
WO2002072572A1 (fr) * 2001-03-13 2002-09-19 Aventis Pharma S.A. Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050042196A (ko) 2005-05-04
ES2256783T3 (es) 2006-07-16
DE60303954D1 (de) 2006-05-04
CN100415736C (zh) 2008-09-03
RS20050212A (en) 2007-09-21
US6841562B2 (en) 2005-01-11
BR0314185A (pt) 2005-08-09
ATE319705T1 (de) 2006-03-15
PT1539734E (pt) 2006-05-31
CA2498628A1 (fr) 2004-03-25
FR2844268B1 (fr) 2004-10-22
EP1539734B1 (fr) 2006-03-08
EP1539734A1 (fr) 2005-06-15
MA27433A1 (fr) 2005-07-01
DK1539734T3 (da) 2006-06-06
OA12922A (fr) 2006-10-13
DE60303954T2 (de) 2006-12-07
NO20051754D0 (no) 2005-04-08
FR2844268A1 (fr) 2004-03-12
EA200500474A1 (ru) 2005-08-25
CN1681801A (zh) 2005-10-12
TNSN05069A1 (fr) 2007-05-14
JP2006500403A (ja) 2006-01-05
MXPA05002655A (es) 2005-09-08
WO2004024713A1 (fr) 2004-03-25
US20040082610A1 (en) 2004-04-29
AU2003278297A1 (en) 2004-04-30
NO20051754L (no) 2005-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009769B1 (ru) Производные хинолилпропилпиперидина и их применение в качестве антимикробных средств
DE60016611T2 (de) Chinolinpropyl-piperidinderivate und deren verwendung als antibakterielle wirkstoffe
DE60219295T2 (de) Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
KR100849608B1 (ko) 헤테로사이클릴알킬 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및당해 유도체를 함유하는 조성물
US6602884B2 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
US6403610B1 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
JP4262481B2 (ja) キノリルプロピルピペリジン誘導体、その製造およびそれを含む組成物
DE60304587T2 (de) Chinolylpropylpiperidinderivate und deren verwendung als antimikrobielles mittel
EP3344630B1 (en) Substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-one antibacterial compounds
EA010403B1 (ru) Производные 4-замещенных хинолинов, способ и промежуточные продукты для их получения и содержащие их фармацевтические композиции
RU2255938C2 (ru) Производные аминометилпирролидина, имеющие ароматические заместители
CN101267813A (zh) 取代丙酰胺衍生物和含有其的药物组合物
US6806277B2 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, preparation process and intermediates, and compositions including them
JPH05503083A (ja) Ｎ―置換アザ複素環式カルボン酸および薬理組成物
MXPA05006032A (es) Derivado cristalino de 2-(5 -clorotien -2-il) -n -{(3s) -1-[(1s) -1-metil -2-morfolin -4-il -2- oxoetil] -2- oxopirrolidin- 3-il} etenosulfonamida.
JPH02196723A (ja) リン含有酵素阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU