JP4143413B2 - β2−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 - Google Patents
β2−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 Download PDFInfo
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Description
mは、2〜8の整数であり;
nは、3〜11、好ましくは3〜7の整数であり;
ただしm+nは、5〜19、好ましくは5〜12であり;
R1は、-XSO2NR6R7:
(ここで、Xは、-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり;
R6およびR7は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR8R9、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、または
R6およびR7は、それらが結合する窒素と一緒になって、5員、6員または7員の窒素含有環を形成し、
また、R6およびR7は、それぞれ場合により、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9または5員、6員もしくは7員の複素環から選択される1個または2個の基により置換され;
R8およびR9は、独立に、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から選択され;
pは、0〜6、好ましくは0〜4の整数である)であり;
R2およびR3は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R4およびR5は、独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され、ただしR4およびR5において、炭素原子の総数は4以下である]
で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
3-(4-{[6-({2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;および
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;および
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン;
シス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸];
シス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール];
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート;および
(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテートである。
アッセイ法 1A
単離したヒト単球PDE4およびhrPDE(ヒト組み換えPDE4)は、主に親和性が低い形態で存在することが決定された。したがって、低親和性形態のPDE4に対する試験化合物の活性は、基質として1μM[3H]cAMPを用いるPDE4触媒活性のための標準的なアッセイ(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No.3 pp1798-1804, 1992)を用いて評価することができる。
ホスホジエステラーゼ活性の測定
PDE活性を、製造社(Amersham Life Sciences)の指示どおりに[3H]cAMP SPAまたは[3H]cGMP SPA酵素アッセイを用いて調べた。反応を室温で、96ウェルプレート中で行った。反応緩衝液0.1 mlには(最終濃度で):50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, [3H]cAMPまたは[3H]cGMP(約2000 dpm/pmol)、酵素および様々な濃度のインヒビターが含まれていた。このアッセイを1時間続け、硫酸亜鉛の存在下、SPAイットリウムシリケートビーズ50μlを添加して止めた。プレートを振とうし、室温で20分置いた。放射性同位体で標識した生成物の形成を、シンチレーション分光分析により評価した。
Schneiderおよび協力者の方法(Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp.19-27 (1991)およびMcHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991)を参照)を改変して、[3H]R-ロリプラム結合アッセイを行った。R-ロリプラムは、PDE4の触媒部位に結合する(Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384 (1991)参照)。その結果、[3H]R-ロリプラム結合の競合により、非標識の競合相手のPDE4インヒビター効力を独立に確認できる。アッセイは、30℃で1時間、(最終濃度で)50 mM Tris-HCl、pH 7.5、5 mM MgCl2、0.05% ウシ血清アルブミン、2nM [3H]R-ロリプラム (5.7×104 dpm/pmol)、および様々な濃度の非標識のインヒビターが含まれた緩衝液0.5μl中で行った。反応を、2.5 mlの氷冷反応緩衝液([3H]R-ロリプラムを含まない)を添加して止め、0.3%ポリエチレンイミンに浸したWhatman GF/Bフィルターを通して高速真空ろ過した(Brandelセルハーベスター)。フィルターをさらに7.5 mlの冷却緩衝液で洗浄し、乾燥して、液体シンチレーション分光分析により計数した。
アトロピン-CAS-51-55-8またはCAS-51-48-1(無水形態)、アトロピンスルフェート-CAS-5908-99-6;アトロピンオキシド-CAS-4438-22-6またはそのHCl塩-CAS-4574-60-1およびメチルアトロピンニトレート-CAS-52-88-0、
ホマトロピン-CAS-87-00-3、ヒドロブロミド塩-CAS-51-56-9、メチルブロミド塩-CAS-80-49-9、
ヒヨスチアミン(d,l)-CAS-101-31-5、ヒドロブロミド塩-CAS-306-03-6および硫酸塩-CAS-6835-16-1、
スコポラミン-CAS-51-34-3、ヒドロブロミド塩-CAS-6533-68-2、メチルブロミド塩-CAS-155-41-9。
エタノールアミン:カルビノキサミンマレエート、クレマスチンフマレート、ジフェニルヒドラミンヒドロクロライドおよびジメンヒドリネート。
(i)場合によりいずれかの保護基を除去すること;
(ii)場合によりエナンチオマーの混合物からエナンチオマーを分離すること;
(iii)場合により生成物を対応する塩、溶媒和物または生理的に機能的な誘導体に変換すること;
を含む、式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の調製工程を提供する。
R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物のところで定義した通りであり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかであり、R8およびR9の少なくとも一方は、保護基である]
で表される保護化された中間体またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護化により得ることができる。
R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、式(I)または(II)で表される化合物について定義した通りであり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかである]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物から調製することができる。
R4、R5、R8、R9、mおよびnは、式(III)で表される化合物のところで定義した通りである]
で表される対応する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式(V):
R1、R2およびR3は、式(III)で表される化合物のところで定義した通りであり、Lは脱離基、例えばハロ基(典型的にはブロモまたはヨード)、またはスルホネートエステル、例えばハロアルキルスルホネート(典型的にはトリフルオロメタンスルホネート)である]
で表される化合物、またはその前駆体(このとき置換基R1、R2またはR3のうちの1個以上は、所望のR1、R2またはR3に変えることができる)と結合させることにより調製することができる。
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式(VII):
で表される化合物と結合させることにより調製できる。
R4、R5、mおよびnは、式(I)で表される化合物について定義した通りであり、L1は脱離基、例えばハロ基(典型的にはブロモまたはヨード)、またはスルホネート、例えばアルキルスルホネート(典型的にはメタンスルホネート)、アリールスルホネート(典型的にはトルエンスルホネート)またはハロアルキルスルホネート(典型的にはトリフルオロメタンスルホネート)である]
で表される化合物と、式(IX):
で表される化合物を結合させることにより調製できる。
実施例を通じて、以下の略語を用いる:
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分光計
RT:保持時間
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
bp:沸点
ca:約
h:時間
min:分
すべての温度は摂氏で示す。
(2E)-ブタ-2-エンジオン酸(2:1)を含む3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)へキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド化合物
i)6-ブロモへキシル-ブチ-3-イニルエーテル
3-ブチン-1-オール(42.4 ml)を、50%水酸化ナトリウム水溶液(200 ml)中1,6-ジブロモへキサン(260 ml)およびテトラブチルアンモニウムバイサルフェート(2.4 g)と共に、窒素下で3日間、激しく攪拌した。水(約700 ml)を添加し、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し(2×100 ml)、有機相を併せて水洗し、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。石油エーテル(沸点40〜60℃)中の残渣をシリカゲル(1.5 kg)のカラムに乗せ、カラムを石油エーテル(沸点40〜60℃)、次いで石油エーテル(沸点40〜60℃)中10%ジエチルエーテルで溶離し、標題の化合物(103.3 g)を得た。
δ(CDCl3) 3.56 (2H, t J 7Hz), 3.47 (2H, t J 7Hz), 3.42 (2H, t J 7Hz), 2.45 (2H, m), 1.99 (1H, t, J 2Hz), 1.87 (2H, m), 1.60 (2H, m)および1.50〜1.33 (4H, m)。
6-ブロモヘキシルブチ-3-イニルエーテル(21.5 g)およびベンジルアミン(49.3 g)の混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、2M塩酸(40 ml)とエチルアセテート(2×200 ml)の間で分配した。抽出物を合わせて重炭酸ナトリウム水溶液(100 ml)、水(200 ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を真空中で除去し、残渣を2%メタノール/クロロホルムで溶離するクロマトグラフィー(メルク9385)により精製した。適当な分画を脱水し、標題の化合物(25.3 g)を得た。LCMS RT=2.2分。
2-(ベンジルオキシ-5-[(2R)-オキシラン-2-イル]フェニルホルムアミド(R Hett et al., Organic Process Research & Development, 1998, 2, 96-99)(8.6 g)およびN-ベンジル-6-(ブチ-3-イニルオキシ)ヘキサン-1-アミン(9.1 g)の攪拌混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を、シクロヘキサン/エチルアセテート(2:1)で溶離するクロマトグラフィー(メルク9385)により精製し、標題の化合物(13.47 g)を得た。LCMS RT=2.68分。
アセトニトリル(10 ml)およびトリエチルアミン(10 ml)中5-((1R)-2-{ベンジル[6-(ブチ-3-イニルオキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ベンジルオキシ)フェニルホルムアミド(500 mg)および3-ヨードベンゼンスルホンアミド(340 mg)のヨウ化第一銅(50 mg)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(100 mg)との攪拌溶液を、周囲温度で窒素下、2時間攪拌した。混合物を真空中で脱水し、残渣を軽油(light petroleum)40〜60゜/エチルアセテート(9:1)で溶離するBiotage(40 g)カートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物(330 mg)を得た。LCMS RT=3.04分。
3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-[4-(ベンジルオキシ)-3-(ホルミルアミノ)フェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチ-1-イニル)ベンゼンスルホンアミド(320 mg)のエタノール(15 ml)溶液を、炭素担持10%パラジウム(50 mg)および炭素担持水酸化パラジウム(100 mg)の存在下、100p.s.iで18時間水素化した。触媒をセライト上でろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残留オイルをジクロロメタン/エタノール/0.88アンモニア(25:8:1)で溶離するBiotage(8 g)カートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製した。残留オイル(118 mg)をメタノール(20 ml)に溶解し、フマル酸(0.5当量)で処理し、蒸発させて、標題の化合物(80 mg)を得た。LCMS RT=2.39分、ES+ve508(MH)+。
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
i)N-(tert-ブチル)-3-ヨードベンゼンスルホンアミド
tert-ブチルアミン(300 mg)を、攪拌、冷却(氷浴)した3-ヨードベンゼンスルホニルクロリド(Bromidge et al., J. Med. Chem., 1999, 42(2), 202-205)およびトリエチルアミン(420 mg)のジクロロメタン(7 ml)溶液に添加した。混合物を次いで2時間、室温で攪拌し、ジクロロメタン(10 ml)で希釈し、2M塩酸(5 ml)で洗浄した。混合物を疎水性フリット上で分離し、有機相を脱水して、標題の化合物(1.26 g)を得た。LCMS ES+ve340(MH)+。
実施例1のiv)で説明した方法と同じ方法により、3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-[4-(ベンジルオキシ)-3-(ホルミルアミノ)フェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチ-1-イニル)-N-(tert-ブチル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。TLC SiO2、シクロヘキサン/エチルアセテート1:1 Rf=0.37。
実施例1のv)で説明した方法と同じ方法により、N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドを調製した。LCMS RT=2.51分、ES+ve564(MH)+。
先述の化合物の効力は、ヒトβ2アドレナリン受容体をトランスフェクションしたカエルのメラニン保有細胞を用いて決定した。この細胞をメラトニンと共にインキュベートし、色素凝集を誘導した。色素分散は、ヒトβ2アドレナリン受容体に作用する化合物により誘導された。試験化合物のβ2アゴニスト活性を、メラニン保有細胞単層を通過する光透過性の変化(色素分散の結果)を引き起こす能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体において、実施例1および2の化合物は、IC50値が1μMより低かった。
Claims (10)
- 式(I):
mは、5 または 6の整数であり;
nは、3 または 4の整数であり;
ただしm+nは、8 、 9 または 10であり;
R1は、-SO 2 NR 6 R 7 :
(ここで、 R 6 および R 7 は、独立に、水素および C 1-6 アルキルから選択される)であり;
R2およびR3は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R4およびR5は、独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され、ただしR4およびR5において、炭素原子の総数は4以下である]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ia):
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ib):
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;および
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
から選択される、式(I)または式(Ia)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 薬物療法で使用するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および製薬上許容される担体または賦形剤、および場合により1以上の別の治療成分を含む医薬製剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および1以上の別の治療成分を含む組み合わせ。
- 別の治療成分が、PDE4インヒビター、コルチコステロイドまたは抗コリン作用剤である、請求項7に記載の組み合わせ。
- 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストを必要とする病態の予防または治療のための薬剤の製造における請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
(a)例えば式(II):
R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、請求項1において式(I)で表される化合物について定義した通りであり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかであり、R8またはR9の少なくとも一方は保護基である]
で表される保護化された中間体またはその塩もしくは溶媒和物の脱保護化;または
(b)式(III):
R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、請求項1において式(I)で表される化合物について定義した通りであり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素または保護基のいずれかである]
で表される化合物の還元;を含み、
その後、任意の順番で以下のステップ:
(i)場合によりいずれかの保護基を除去する;
(ii)場合によりエナンチオマーの混合物からエナンチオマーを分離する;
(iii)場合により生成物を対応する塩もしくは溶媒和物に変換する;
を行う、上記製造方法。
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