DE60222409T2 - Trizyklische verbindungen, nützlich als angiotensin ii agonisten - Google Patents

Trizyklische verbindungen, nützlich als angiotensin ii agonisten Download PDF

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch nützliche Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die AngiotensinII-Agonisten (AngII-Agonisten) insbesondere Agonisten des ANGII-Typ-2-Rezeptors (im Folgenden als AT2-Rezeptor bezeichnet) und insbesondere Agonisten sind, die sich selektiv an diesen Rezeptor binden. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung solcher Verbindungen als Medikamente, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten und Synthesewege für ihre Herstellung.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Das endogene Hormon AngII ist ein lineares Octapeptid (Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8) und ist die aktive Komponente des Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Es wird durch die sequentielle Verarbeitung des Pro-Hormons Angiotensinogen durch das Renin und Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE) erzeugt.
  • Das Renin-Angiotensin-System (RAS) spielt bei der Regulierung von Blutdruck sowie der Körperfluid- und Elektrolyt-Homöostase eine wesentliche Rolle. AngII übt diese physiologischen Wirkungen in vielen Organen aus, zu denen die Nieren, die Nebennieren, das Herz, die Blutgefäße, das Gehirn, der Magen-Darm-Trakt und die Geschlechtsorgane gehören (de Gasparo et al, Pharmacol. Rev. (2000) 52, 415–472).
  • Es wurden zwei Hauptklassen von AngII-Rezeptoren identifiziert die im Folgenden als AT1-Rezeptor und als AT2-Rezeptor bezeichnet werden.
  • Der AT1-Rezeptor wird in den meisten Organen exprimiert und es wird angenommen, dass er für den Hauptteil der biologischen Effekte von AngII verantwortlich ist. Der AT2-Rezeptor ist in fötalen Geweben, den Eierstöcken von Erwachsenen, dem Nebennierenmark und der Bauchspeicheldrüse stärker vorherrschend als der AT1-Rezeptor. Eine gleichmäßige Verteilung wird für das Gehirn und die Gebärmutter berichtet (Ardaillou, J. Am. Soc. Nephrol., 10, S. 30–39 (1999)).
  • Mehrere Studien bei Erwachsenen scheinen zu zeigen, dass bei der Modulation der Reaktion, die auf eine AngII-Stimulation folgt, die Aktivierung des AT2-Rezeptors entgegengesetzte Wirkungen zu denen zeigt, die durch den AT1-Rezeptor vermittelt werden.
  • Es wurde auch gezeigt, dass der AT2-Rezeptor bei der Apoptose und der Hemmung der Zellproliferation eine Rolle spielt (siehe de Gasparo et al, wie oben zitiert). Weiterhin scheint er bei der Blutdruck-Regulierung eine Rolle zu spielen. Beispielsweise wurde bei transgenen Mäusen, denen AT2-Rezeptoren fehlten, gezeigt, dass ihr Blutdruck erhöht war. Weiterhin wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass der AT2-Rezeptor bei exploratorischem Verhalten, der Schmerzempfindlichkeit und der Temperaturregulierung eine Rolle spielt.
  • Es wurde auch gezeigt, dass die Expression von AT2-Rezeptoren bei pathologischen Zuständen, wie z. B. einer Gefäßverletzung, der Wundheilung und Herzschwäche eine Rolle spielt (siehe de Gasparo et al, wie oben zitiert).
  • Die zu erwartenden pharmakologischen Effekte von Agonisten des AT2-Rezeptors werden allgemein von de Gasparo et al am oben angegebenen Ort beschrieben.
  • Vor kurzem wurde gezeigt, dass AT2-Rezeptor-Agonisten eine mögliche Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen des Verdauungstraktes wie z. B. bei Dyspepsie und einem Reizkolon sowie bei Multiorganversagen besitzen (siehe Internationale Patentanmeldung WO 99/43339 ).
  • AngII-Antagonisten (die sich an die AT1- und/oder AT2-Rezeptoren binden) wurden unter anderem in den folgenden Patentanmeldungen EP 409 332 , EP 512 675 , WO 94/27597 , WO 94/02142 , WO 95/23792 , WO 94/03435 , sowie den US-Patentschriften 5,091,390 , 5,177,074 , 5,412,097 , 5,250,521 , 5,260,285 , 5,376,666 , 5,252,574 , 5,312,820 , 5,330,987 , 5,166,206 , 5,932,575 und 5,240,928 beschrieben. AngII-Agonisten und insbesondere AT2-Rezeptor-Agonisten werden in keinem dieser Dokumente betrachtet.
  • Die Internationale Patentanmeldung WO 00/68226 und das US-Patent 6,235,766 beschreiben Verbindungen, welche substituierte Imidazolyl-Gruppen umfassen, wobei diese Gruppen über eine Methylen-Brücke an einen Phenylthiophen-Bestandteil gebunden sind, als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren. Die Internationale Patentanmeldung WO 01/44239 beschreibt Biphenylsulfonamid-Verbindungen als kombinierte Angiotensin- und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. Die Verwendung der Verbindungen als AngII-Rezeptor-Agonisten wird in keinem dieser Dokumente erwähnt oder vorgeschlagen.
  • Das US-Patent 5,444,067 beschreibt Verbindungen als AT2-Rezeptor-Agonisten, die eine 5,7-Dimethyl-2-ethylpyridinoimidazolyl-Gruppe umfassen, die über eine Methylen-Brücke an einen Phenylthiophen-Bestandteil gebunden sind. Die Verwendung von nicht substituierten Imidazol enthaltenden Verbindungen wird weder erwähnt noch angeregt.
  • Peptide und Nicht-Peptid AT2-Rezeptor-Agonisten, die keine strukturelle Beziehung zu den hier beschriebenen aufweisen, und deren mögliche Verwendungszwecke wurden beispielsweise in den Internationalen Patentanmeldungen WO 00/38676 , WO 00/56345 , WO 00/09144 , WO 99/58140 , WO 99/52540 , WO 99/46285 , WO 99/45945 , WO 99/42122 , WO 99/40107 , WO 99/40106 , WO 99/39743 , WO 99/26644 , WO 98/33813 , WO 00/02905 und WO 99/46285 sowie in dem US-Patent 5,834,432 und der Japanischen Patentanmeldung JP 143695 beschrieben.
  • Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf für wirksame und/oder selektive AT2-Rezeptor-Agonisten, von denen zu erwarten ist, dass sie unter anderem bei den oben erwähnten Zuständen Verwendung finden können.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung mit der Formel I
    Figure 00030001
    geschaffen, wobei
    X1 oder X2 jeweils für -N- und das jeweils andere für -C(R1)- steht;
    X3 für -N- oder -C(R2)- steht;
    X4 für -N- oder -C(R3)- steht;
    R1, R2 und R3 voneinander unabhängig für H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkyl oder Halogen- stehen;
    vorausgesetzt, dass dann, wenn X1 für -C(R1)-, X3 für -C(R2)- und X4 für -C(R3)- steht,
    R1 für H steht;
    Y1, Y2, Y3 und Y4 voneinander unabhängig für -CH- oder -CF- stehen;
    Z1 für -CH-, -O-, -S-, -N- oder -CH=CH- steht;
    Z2 für -CH-, -O-, -S- oder -N- steht;
    vorausgesetzt dass:
    • (a) Z1 und Z2 nicht gleich sind,
    • (b) dass dann, wenn Z1 für -CH=CH- steht, Z2 nur für -CH- oder -N- stehen kann, und
    • (c) dass ausgenommen von dem speziellen Fall, in welchem Z1 für -CH=CH- steht und Z2 für -CH- steht, wenn entweder Z1 oder Z2 für -CH- steht, dann das andere für -O- oder -S- steht;
    R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6, -S(O)2N(H)S(O)2R6, -C(O)N(H)S(O)2R6, oder wenn Z1 für -CH=CH- steht, R4 für -N(H)S(O)2N(H)C(O)R7 oder -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7 steht,
    R5 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder di-C1-3-Alkylamino-C1-4-alkyl steht;
    R6 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino oder di-C1-6-Alkylamino steht, und
    R7 für C1-6-Alkyl steht,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, wobei diese Verbindungen uns Salze im Folgenden als „die Verbindungen gemäß der Erfindung" bezeichnet werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen Säure-Zusatz- und Basen-Zusatz-Salze. Solche Salze können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden, beispielsweise durch eine Reaktion einer freien Säuren- oder einer freien Basen-Form einer Verbindung gemäß der Erfindung mit einem oder mehreren Äquivalenten einer entsprechenden Säure oder Base, optional in einem Lösemittel oder in einem Medium, in welchem das Salz unlöslich ist, worauf ein entfernen des Lösemittels oder des Mediums unter Verwendung von Standardverfahren (beispielsweise in vacuo oder durch Gefriertrocknen) erfolgt. Salze können auch dadurch zubereitet werden, dass ein Gegen-Ion einer Verbindung gemäß der Erfindung in der Form eines Salzes gegen ein anderes Gegen-Ion beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Ionenaustausch-Harzes ausgetauscht wird.
  • Wenn nicht anders spezifiziert können die Alkyl-Gruppen und die Alkyl-Teile der Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy-, Alkylamino- und Alkylaminoalkyl-Gruppen gerade Ketten oder dann, wenn eine ausreichende Anzahl von Kohlenstoffatomen (d. h. wenigstens drei) vorhanden ist, verzweigte Ketten und/oder Ringe sein, oder, wenn eine ausreichende Zahl von Kohlenstoffatomen (d. h. wenigstens vier) vorhanden ist, können diese Gruppen auch zum Teil zyklisch/azyklisch sein; auch können solche Alkyl-Gruppen und Alkyl-Teile der Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy-, Alkylamino- und Alkylaminoalkyl-Gruppen gesättigt oder dann, wenn eine ausreichende Anzahl von Kohlenstoffatomen (d. h. wenigstens zwei) vorhanden ist, ungesättigt sein, oder wenn nicht anders spezifiziert, können diese Gruppen auch durch ein oder mehrere Halogen- und insbesondere Fluor-Atome ersetzt sein.
  • Um Zweifel auszuschließen, wird darauf hingewiesen, dass Alkoxy- und Alkoxyalkoxy-Gruppen an den Rest des Moleküls über das Sauerstoffatom in dieser Gruppe, Alkylamino-Gruppen an den Rest des Moleküls über das Stickstoff-Atom des Amino-Teils dieser Gruppe und Alkylaminoalkyl- und Alkoxyalkyl-Gruppen an den Rest des Moleküls über den Alkyl-Teil dieser Gruppe gebunden sind.
  • Der Ausdruck "Halogen-" umfasst, so wie er hier verwendet wird, Fluor-, Chlor-, Brom- und Jod-.
  • Bevorzugte Ringsysteme, welche die Substituenten Y1, Y2, Y3 und Y4 aufweisen, umfassen Phenyl-Gruppen. Um Zweifel zu vermeiden, sei darauf hingewiesen, dass die Ringsysteme in Verbindungen der Formel I, welche die Gruppen Z1 und Z2 umfassen, ihrer Natur nach aromatisch sind. In manchen Fällen, beispielsweise in Fällen, in denen ein oder mehrere von Z1 und Z2 -CH- oder -N- darstellen, sieht der Fachmann, dass es erforderlich sein kann, dass ein zusätzliches H-Atom an diese CH-Gruppe oder das N-Atom gebunden ist, um sicherzustellen, dass die Valenz-Regeln erfüllt werden. Bevorzugte Ringsysteme, die Z1 und Z2 aufweisen, umfassen Oxazol-Gruppen, Thiazol-Gruppen, Phenyl-Gruppen, Pyridinyl-Gruppen, Thiophenyl-Gruppen und Furanyl-Gruppen.
  • In dieser Hinsicht können die Verbindungen gemäß der Erfindung Tautomerie aufweisen. Alle tautomeren Formen und Mischungen hiervon werden vom Rahmen der vorliegenden Erfindung mit erfasst.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten auch ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher optische Isomerie und/oder Diastereoisomerie aufweisen. Diastereoisomere können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden. Die verschiedenen Stereoisomere können durch Trennung einer racemischen oder anderen Mischung der Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von fraktionierter Kristallisation oder HPLC voneinander getrennt werden. Alternativ können die gewünschten optischen Isomere durch eine Reaktion der geeigneten optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Bedingungen hergestellt werden, die keine Racemisierung oder Epimerisierung verursachen, oder durch Derivatisierung beispielsweise mit einer homochiralen Säure, auf welche die Trennung der diastereomeren Derivate mit herkömmlichen Mitteln erfolgt (beispielsweise HPLC, Chromatographie über Silizium). Alle Stereoisomere werden vom Rahmen der Erfindung mit umfasst.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen solche, bei denen:
    • (i) dann, wenn X1 für -C(R1)- steht, (a) X3 für -C(R2)- und X4 für -N- steht; (b) X3 und X4 beide für N stehen; oder (c) X3 für -C(R2)- und X4 für -C(R3)- stehen; oder
    • (ii) dann, wenn X1 für -N- steht, (d) X3 für -N- steht; oder (e) X3 für -C(R2)- und X4 für -C(R3)- steht.
  • Im obigen Fall (i)(a) ist es weiterhin bevorzugt, dass R1 für H steht.
  • Wenn im obigen Fall (ii)(a) X4 für -C(R3)- steht, ist weiterhin bevorzugt, dass R3 für H steht.
  • Bevorzugte Verbindungen nach Formel I umfassen solche, bei denen
    R1 für C1-3Alkyl wie z. B. Ethyl, -CF3 oder insbesondere H steht;
    R2 für C1-3Alkyl wie z. B. Methyl, Halo, oder insbesondere H steht;
    R3 für C1-3Alkly Halo oder insbesondere H steht;
    Y1, Y2, Y3 und Y4 alle für -CH- stehen;
    Z1 für -S- oder -CH=CH- steht;
    Z2 für -CH- steht;
    R4 für S(O)2N(H)C(O)R6 steht;
    R5 für n-Butyl oder insbesondere iso-Butyl steht;
    R6 für n-Butoxymethyl, iso-Butoxy und insbesondere n-Butoxy steht.
  • Bevorzugte Ringsysteme, welche die Substituenten X1, X2, X3 und X4 aufweisen, umfassen Pyrazol-Gruppen, Imidazol-Gruppen, 1,2,4-Triazol-Gruppen und Tetrazol-Gruppen.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung, die erwähnt werden können, umfassen solche, bei denen dann, wenn X1, X3 und X4 alle für -CH- stehen und Y1, Y2, Y3 und Y4 alle für -CH- stehen, Z1 für -CH=CH- oder insbesondere -S- steht, Z2 für -CH- und R5 für n-Butyl oder insbesondere iso-Butyl steht, R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht, während R6 für -O-iso-Propyl (d. h. iso-Propoxy), -O-iso-Butyl (d. h. iso-Butoxy), -CH2-O-n-Butyl (d. h. n-Butoxy-Methyl) oder insbesondere -O-n-Butyl (d. h. n-Butoxy) steht.
  • Verbindungen der Erfindung, die weiterhin erwähnt werden können, umfassen solche, bei denen dann, wenn X1, X3 und X4 alle für -CH- stehen, Y1, Y2, Y3 und Y4 alle für -CH- stehen, Z1 für -CH=CH- oder -S- steht, Z2 für -CH- steht und R5 für n-Butyl oder iso-Butyl steht, während R4 nicht für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht, während R6 für -O-iso-Propyl, -O-iso-Butyl, -CH2-O-n-Butyl oder -O-n-Butyl steht.
  • Weitere Verbindungen gemäß der Erfindung, die erwähnt werden können, umfassen solche, bei denen
    R4 nicht für -S(O)2N(H)C(O)R6,
    R5 nicht für di-C1-3Alkylamino-C1-4Alkyl und
    R6 nicht für C1-3Alkoxy-C1-6Alkoxy steht.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen aus dem im Folgenden beschriebenen Beispielen.
  • Verbindungen der Formel I können mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie dies beispielsweise im Folgenden beschrieben wird.
  • Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung nach Formel I geschaffen, wobei dieses Verfahren folgende Schritte umfasst:
    • (i) für Verbindungen der Formel I, bei denen R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 oder für -S(O)2N(H)S(O)2R6 steht und R6 der obigen Definition entspricht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel II
      Figure 00060001
      wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung gemäß der Formel III R6GL1 IIIwobei G für C(O) oder S(O)2 (wie jeweils geeignet) steht, L1 für eine geeignete austretende Gruppe steht, wie z. B. Halogen- (insbesondere Chlor- oder Jod-) und R6 der obigen Definition entspricht, beispielsweise ungefähr bei Zimmertemperatur oder darüber (d. h. bis zu 60°C bis 70°C) in Anwesenheit einer geeigneten Base (z. B. Pyrrolidinopyridin, Pyridin, Triethylamin, Tributylammin, Trimethylamin, Dimethylaminopyridin, Di-isopropylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Natriumhydroxid oder Mischungen hiervon) und eines geeigneten Lösemittels (z. B. Pyridin, Dichloromethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Trifluoromethylbenzen, oder Triethylamin). Bevorzugte Basen/Lösemittel-Systeme für Verbindungen der Formel III, bei denen G für C(O) steht, umfassen Pyrrolidinopyridin/Pyridin, Pyrrolidinopyridin/Triethylamin, Dimethylaminopyridin/Pyridin oder Dimethylaminopyridin/Triethylamin. Bevorzugte Basen/Lösemittel-Systeme für Verbindungen der Formel III, bei denen G für S(O)2 steht, umfassen NaOH/THF.
    • (ii) für Verbindungen nach Formel I, bei denen R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht und R6 für C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl steht, Koppeln einer Verbindung nach Formel II wie oben definiert mit einer Verbindung nach Formel IV R6aCO2H IVwobei R6a für C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl steht; beispielsweise unter ähnlichen Bedingungen, wie sie oben für den Verfahrensschritt (i) beschrieben wurden, in Anwesenheit eines geeigneten Kopplungsreagenz (z. B. 1,1'-Carbonyl-diimidazol, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Disuccinimidylcarbonat, Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat, Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat, Bromo-tris-pyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat oder 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorocarbonat), einer geeigneten Base (wie oben bei Verfahrensschritt (i) erwähnt) und eines geeigneten Lösemittels (wie oben bei Verfahrensschritt (i) erwähnt).
    • (iii) für Verbindungen nach Formel I, bei denen R4 für -C(O)N(H)S(O)2R6 steht und R6 der obigen Definition entspricht, Koppeln einer Verbindung gemäß Formel V
      Figure 00080001
      wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung gemäß der Formel VI R6S(O)2NH2 VIwobei R6 der obigen Definition entspricht,
    • (iv) für Verbindungen nach Formel I, bei denen R4 für -C(O)N(H)S(O)2R6 steht und R6 der obigen Definition entspricht, Koppeln einer Verbindung gemäß der Formel VII
      Figure 00080002
      wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung gemäß der Formel VIII R6S(O)2Cl VIIIwobei R6 der obigen Definition entspricht,
    • (v) für Verbindungen nach Formel I, bei denen R4 für -N(H)S(O)2N(H)C(O)R7 steht und R7 der obigen Definition entspricht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung gemäß Formel IX,
      Figure 00090001
      wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung gemäß der Formel X, R7C(O)N(H)S(O)2Cl Xwobei R7 der Definition in Anspruch 1 entspricht, beispielsweise bei oder ungefähr bei Zimmertemperatur in Anwesenheit einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydroxid oder Triethylamin) und eines geeigneten organischen Lösemittels (z. B. Benzen oder Dichloromethan),
    • (vi) für Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R4 für -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7 steht und R7 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung nach Formel IX wie oben definiert, mit einer Verbindung gemäß der Formel XI R7S(O)2N(H)C(O)ORx XIwobei Rx für C1-2-Alkyl steht und R7 der obigen Definition entspricht, beispielsweise bei oder ungefähr bei Zimmertemperatur in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösemittels (z. B. Ben Dichloromethan),
    • (vii) für Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R4 für -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7 steht und R7 der obigen Definition entspricht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel IX wie oben definiert mit einer Isocyanat-Verbindung gemäß der Formel XII R7S(O)2NCO XIIwobei R7 der obigen Definition entspricht,
    • (viii) für Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 und R6 für C1-6-Alkylamino steht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung gemäß Formel II wie oben definiert, mit einer Isocyanat-Verbindung nach Formel XIII R6bNCO XIIIwobei R6b für C1-6-Alkyl steht, oder
    • (ix) für Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 und R6 für di-C1-6-Alkylamino steht, Durchführen einer Reaktion einer entsprechenden Verbindung nach Formel I, bei der R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht und R6 für C1-6-Alkoxy steht, mit einem Amin gemäß Formel XIV R6cN(H)R6d XIVwobei R6c und R6d unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl stehen, beispielsweise bei Zimmertemperatur oder drüber (beispielsweise zwischen 70°C und 100°C) in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösemittels (z. B. Toluen).
  • Verbindungen gemäß Formel II können dadurch zubereitet werden, dass eine Verbindung gemäß Formel XV
    Figure 00100001
    wobei R5, Z1 und Z2 für die zuvor definierten Gruppen oder ein durch N geschütztes Derivat hiervon stehen, mit einer Verbindung gemäß Formel XVI
    Figure 00100002
    zur Reaktion gebracht wird, wobei L2 eine geeignete austretende Gruppe wie z. B. Trimethylsulfonat, oder ein Halogen- wie z. B. Jod- oder Brom- bedeutet und X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 und Y4 für die oben definierten Gruppen stehen, beispielsweise in Anwesenheit eines geeigneten Kopplungs-Katalysator-Systems (beispielsweise eines Palladium-Katalysators wie z. B. Pd(PPh3)4 oder Pd(OAc)2/Ligand (wobei der Ligand beispielsweise PPh3, P(o-Tol)3 oder 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)) sein kann und einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder di-iso-Propylamin)), sowie in einem geeigneten Lö semittelsystem (beispielsweise Toluen, Ethanol, Dimethoxymethan, Dimethylformamid, Ethylenglykoldimethylether, Wasser, Dioxan oder Mischungen hiervon). Diese Reaktion kann oberhalb der Zimmertemperatur (beispielsweise bei der Reflux-Temperatur des verwendeten Lösemittelsystems durchgeführt werden). Wenn eine geschützte Version einer Verbindung gemäß Formel XV verwendet wird, kann auf diese Reaktion eine Aufhebung des Schutzes der SO2NH-Gruppe unter Standardbedingungen erfolgen, wie dies beispielsweise im Folgenden beschrieben wird.
  • Verbindungen der Formel II können alternativ dadurch zubereitet werden, dass man eine Verbindung gemäß Formel XVII
    Figure 00110001
  • In der X1, X2, X3 und X4 für die oben definierten Gruppen stehen, mit einer Verbindung der Formel XVIII
    Figure 00110002
    zur Reaktion bringt, wobei Y1, Y2, Y3 Y4, Z1, Z2, R5 und L1 für die oben definierten Gruppen stehen (wobei L1 insbesondere für Brom- stehen kann) oder einem durch N geschützten Derivat hiervon, beispielsweise ungefähr bei Zimmertemperatur oder darunter in Anwesenheit einer geeigneten Base (beispielsweise Kaliumhydroxid) und einem geeigneten organischen Lösemittel (beispielsweise DMSO). Wenn eine geschützte Version einer Verbindung der Formel XVIII verwendet wird, kann auf diese Reaktion eine Aufhebung des Schutzes der SO2NH-Gruppe unter Standardbedingungen erfolgen, wie dies beispielsweise im Folgenden beschrieben wird. Zusätzlich können Verbindungen der Formel II, bei denen Z1 für -CH=CH- und Z2 für -CH- steht, auf diese Weise beispielsweise entsprechend oder analog zu den Verfahren hergestellt werden, die unter anderem in der US-Patentschrift 5,312,820 beschrieben sind. Weiterhin können Verbindungen der Formel II bei denen Z1 für -S- und Z2 für -CH- steht auf diese Weise beispielsweise entsprechend oder analog zu Verfahren hergestellt werden, die unter anderem in der Britischen Patentanmeldung GB 2281298 beschrieben sind.
  • Verbindungen der Formel V können durch Oxidation einer Verbindung gemäß Formel XIX
    Figure 00120001
    hergestellt werden wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 für die oben definierten Gruppen stehen, beispielsweise unter standardmäßigen Oxidationsbedingungen in Anwesenheit eines geeigneten Oxidationsmittels, wie z. B. Kaliumpermanganat oder Chrom(VI)Oxid.
  • Verbindungen der Formeln VII und IX können durch Reaktion einer Verbindung gemäß Formel XVI wie oben definiert (im Fall einer Verbindung gemäß Formel VII) mit einer Verbindung gemäß XX hergestellt werden,
    Figure 00120002
    oder (im Fall einer Verbindung gemäß Formel IX) mit einer Verbindung gemäß Formel XXI
    Figure 00120003
    wobei in beiden Fällen Z1, Z2 und R5 für die oben definierten Gruppen stehen, oder durch N geschützte Derivate hiervon beispielsweise unter ähnlichen Bedingungen wie sie zuvor für die Zubereitung der Verbindungen nach Formel II beschrieben wurden (erstes Verfahren). Wenn geschützte Versionen von Verbindungen gemäß der Formel XX und XXI verwendet werden, kann auf diese Reaktionen eine Schutzaufhebung der NH-Gruppe unter Standardbedingungen erfolgen (beispielsweise Säurehydrolyse).
  • Verbindungen der Formel XVI können durch Standardverfahren beispielsweise durch eine Reaktion einer Verbindung gemäß Formel XVII wie oben definiert mit einer Verbindung gemäß Formel XXII
    Figure 00130001
    hergestellt werden, wobei Y1, Y2, Y3, L1 und L2 für die oben definierten Gruppen stehen, beispielsweise unter ähnlichen Bedingungen wie sie zuvor in Bezug auf die Zubereitung von Verbindungen gemäß Formel II beschrieben wurden (zweites Verfahren).
  • Verbindungen gemäß Formel XVIII sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise können sie entsprechend oder analog zu Verfahren hergestellt werden, die unter anderem in der US-Patentschrift 5,312,820 und der UK-Patentanmeldung GB 2281298 beschrieben sind und/oder durch eine Reaktion einer Verbindung gemäß Formel XV wie oben definiert mit einer Verbindung gemäß Formel XXIII
    Figure 00130002
    wobei Y1, Y2, Y3, Y4 und L2 für die oben definierten Gruppen stehen, beispielsweise unter ähnlichen Bedingungen zu denjenigen, die zuvor bezüglich der Zubereitung von Verbindungen gemäß Formel II beschrieben wurden (erstes Verfahren) worauf eine Umwandlung der OH-Gruppe in die sich ergebende Zwischenverbindung zu einer geeigneten verlassenden Gruppe, L1 erfolgt (beispielsweise im Fall in dem L1 Brom- ist, kann die Umwandlung durch eine Reaktion mit CBr4 beispielsweise bei oder ungefähr bei Zimmertemperatur in Anwesenheit einer Base (beispielsweise Triphenylphosphin) und einem geeigneten organischen Lösemittel (beispielsweise DMF) durchgeführt werden).
  • Verbindungen gemäß der Formel XIX können durch Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel XVI, wie oben definiert, mit einer Verbindung gemäß der Formel XXIV
    Figure 00140001
    hergestellt werden, wobei Z1, Z2 und R5 für die oben definierten Gruppen stehen, oder ein (im Aldehyd-Teil) geschütztes Derivat hiervon, beispielsweise unter ähnlichen Bedingungen zu denjenigen, die oben für die Zubereitung von Verbindungen gemäß Formel II beschrieben wurden (erstes Verfahren). Wenn eine geschützte Version einer Verbindung gemäß Formel XXIV verwendet wird, kann auf diese Reaktion eine Schutzaufhebung für die CHO-Gruppe unter Standardbedingungen erfolgen (beispielsweise Säurehydrolyse).
  • Verbindungen der Formeln XV, XX, XXI und XXIV und geschützte Derivate hiervon können durch eine Reaktion einer entsprechenden Verbindung mit der Formel XXV
    Figure 00140002
    wobei Ry für -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -NH2 oder -CHO (wie geeignet) und R5, Z1 und Z2 wie oben definiert oder einem geeigneten geschützten Derivat hiervon mit einem Reaktionssystem hergestellt werden, das die Einführung der -B(OH)2 Gruppe in das entsprechende Ringsystem ermöglicht. Geeignete Reaktionssysteme umfassen Trialkylborate (beispielsweise tri-iso-Propylborat). Solche Reaktionen können beispielsweise bei niedriger Temperatur (d. h. zwischen –100°C und 0°C, beispielsweise zwischen –80°C (wie z. B. –78°C) und –10°C (beispielsweise –20°C)) in Anwesenheit einer geeigneten Base (beispielsweise n-Butyl-Lithium) und einem geeigneten organischen Lösemittel (beispielsweise THF) durchgeführt werden, worauf eine Säurehydrolyse (beispielsweise in Anwesenheit von verdünnter HCl) folgt.
  • Verbindungen der Formel XXV stehen unter Verwendung bekannter Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise
    • (a) Verbindungen der Formel XXV, bei denen Ry für -S(O)2NH2, -C(O)NH2, oder -CHO steht, und geschützte Derivate hiervon, können durch eine Reaktion einer Verbindung gemäß Formel XXVI
      Figure 00150001
      wobei Rya für -S(O)2NH2, -C(O)NH2, oder -CHO und Z1 und Z2 für die oben definierten Gruppen stehen, oder ein geschütztes Derivat hiervon mit einer Verbindung gemäß Formel XXVII hergestellt werden, R5L3 XXVII Wobei L3 eine geeignete verlassende Gruppe (wie z. B. Toluensulphonat-, Benzensulphonat-, Methansulphonat- oder Halogen-Gruppen, wie z. B. Brom- oder Jod-Gruppen) darstellt und R5 für die oben definierten Gruppen steht, beispielsweise bei einer unterhalb der Zimmertemperatur liegenden Temperatur (beispielsweise zwischen ungefähr –35°C und ungefähr –85°C) in der Anwesenheit einer geeigneten Base (beispielsweise n-Butyl-Lithium) und einem geeigneten Lösemittel (beispielsweise THF).
    • (b) Verbindungen der Formel XXV, bei denen Ry für -S(O)2NH2 steht und durch N geschützte Derivate hiervon, können durch eine Reaktion einer geeigneten Verbindung gemäß Formel XXVIII
      Figure 00150002
      wobei R5, Z1 und Z2 für die oben definierten Gruppen stehen, mit einem geeigneten Reagenz hergestellt werden, das für die Einführung einer -S(O)2NH2-Gruppe in das entsprechende Ringsystem geeignet ist (beispielsweise Chlorosulfonsäure oder Thionylchlorid in Anwesenheit einer geeigneten starken Base (beispielsweise Butyl-Lithium)) worauf eine Reaktion des sich ergebenden Zwischenproduktes mit Ammoniak erfolgt oder ein geschütztes Derivat hiervon (beispielsweise Tert-Butylamin) unter Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind).
    • (c) gewisse geschützte Derivate (beispielsweise Alkyl wie z. B. C1-6Alkyl, beispielsweise Tert-Butyl, geschützte Derivate) von Verbindungen gemäß der Formel XXV bei der Ry für -C(O)NH2 steht, können durch eine Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel XXVIII, wie oben definiert, mit einer Verbindung gemäß der Formel XXIX RZN=C=O XXIX hergestellt werden, wobei RZ eine geeignete Schutzgruppe, wie z. B. eine Alkyl-Gruppe, einschließlich C1-6Alkyl, d. h. Tert-Butyl, beispielsweise bei niedriger Temperatur (beispielsweise –78°C bis ungefähr 0°C) in Anwesenheit einer geeigneten Base (beispielsweise n-Butyl-Lithium) und einem geeigneten Lösemittel (beispielsweise THF) hergestellt werden.
    • (d) Gewisse geschützte Derivate (beispielsweise Alkyl, wie z. B. C1-6Alkyl, beispielsweise Tert-Butyl, geschützte Derivate) von Verbindungen gemäß der Formel XXV bei denen Ry für -C(O)NH2 steht, können auch durch eine Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel XXX
      Figure 00160001
      wobei R5, Z1 und Z2 für die oben definierten Gruppen stehen, mit einem geschützten (d. h. einem (beispielsweise C1-6) Alkyl wie z. B. Tert-Butyl geschützt) Derivat von Ammoniak (beispielsweise Tert-Butylamin) unter Standard-Kopplungs-Bedingungen hergestellt werden (siehe z. B. diejenigen, die zuvor für die Zubereitung von Verbindungen gemäß Formel I (Verfahrensschritt (iii)) beschrieben wurden). Verbindungen gemäß der Formel XXX sind im Stand der Technik bekannt oder können mit Hilfe von Standardverfahren, beispielsweise durch die Oxidation einer entsprechenden Verbindung gemäß Formel XXV hergestellt werden, wobei Ry für -CHO steht, beispielsweise unter den Bedingungen, wie sie zuvor für die Zubereitung von Verbindungen gemäß Formel V beschrieben wurden.
    • (e) Verbindungen gemäß der Formel XXV, bei denen Ry für -CHO, Z1 für -CH=CH- und Z2 für -CH- stehen, und geschützte Derivate hiervon können durch eine Reaktion einer Verbindung gemäß Formel XXVIII bei der Z1 für -CH=CH- und Z2 für -CH- stehen, mit einem geeigneten Reaktionssystem für die Einführung einer Aldehyd-Gruppe in den Benzen-Ring (beispielsweise TiCl4/CHCl3, SnCl4/CH2Cl2 oder 1,3,5,7-Azaadamantan/TFA) unter Standardreaktionsbedingungen hergestellt werden, worauf (gegebenenfalls) ein Schutz des sich ergebenden Benzaldehyds unter Standardbedingungen folgt.
    • (f) Verbindungen gemäß der Formel XXV, bei denen Ry für -NH2, Z1 für -CH=CH- und Z2 für -CH- stehen, und durch N geschützte Derivate hiervon können durch Nitrierung einer Verbindung gemäß der Formel XXVIII, bei der Z1 für -CH=CH- und Z2 für -CH- stehen, hergestellt werden, worauf eine Reduktion des sich ergebenden Nitrobenzens und (gewünschten Falls) ein Schutz des sich ergebenden Amino-Benzens folgt, wobei alle diese Schritte unter Standardbedingungen durchgeführt werden können.
  • Verbindungen gemäß der Formeln III, IV, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XVII, XXII, XXIII, XXVI, XXVII, XXVIII und XXIX sind entweder im Handel erhältlich, aus der Literatur bekannt oder können entweder in Analogie mit dem hier beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche Syntheseverfahren entsprechend Standardverfahren aus ohne weiteres zur Verfügung stehenden Ausgangsmaterialen unter Verwendung von geeigneten Reaktionspartnern und Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung können aus ihren Reaktionsmischungen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • Der Fachmann sieht, dass bei den oben und im Folgenden beschriebenen Verfahren die funktionalen Gruppen der Zwischenverbindungen unter Umständen durch Schutzgruppen geschützt werden müssen.
  • Funktionale Gruppen, bei denen es wünschenswert ist, sie zu schützen, umfassen Sulphonamido-, Amido-, Amino- und Aldehyd-Gruppen. Geeignete Schutzgruppen für Sulphonamido-, Amido- und Amino-Gruppen umfassen Tert-butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Tert-butyl. Geeignete Schutzgruppen für Aldehyd-Gruppen umfassen Alkohole, wie z. B. Methanol oder Ethanol und Diole, wie z. B. 1,3-Propandiol oder vorzugsweise 1,2-Ethandiol (so dass ein zyklisches Acetal gebildet wird).
  • Das Schützen und das Aufheben des Schutzes von funktionalen Gruppen kann vor oder nach einer Reaktion in den oben erwähnten Schemata erfolgen.
  • Schutzgruppen können entsprechend Verfahren entfernt werden, die dem Fachmann bekannt sind oder nach Verfahren wie sie im Folgenden beschrieben werden. Beispielsweise können hier beschriebene geschützte Verbindungen beziehungsweise Zwischenverbindungen chemisch unter Verwendung von Standardschutzaufhebungsverfahren in ungeschützte Verbindungen umgewandelt werden (beispielsweise unter Verwendung von Trifluoro-Essigsäure, Schwefelsäure, Toluen-Sulfonsäure oder Bortrichlorid).
  • Fachleute sehen, dass zur Erzielung von Verbindungen gemäß der Erfindung in einer alternativen und, in manchen Fällen, bequemeren Weise die einzelnen zuvor erwähnten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden können, und/oder dass die einzelnen Reaktionen in einem anderen Stadium des Gesamtweges durchgeführt werden können (beispielsweise können Substituenten hinzugefügt und/oder chemische Transformationen an Zwischenprodukten in Verbindung mit einer speziellen Reaktion durchgeführt werden, die von den zuvor erwähnten verschieden sind). Dies kann die Notwendigkeit von Schutzgruppen entweder aufheben oder erforderlich machen.
  • Die Art der verwendeten chemischen Vorgänge diktiert den Bedarf und die Art von Schutzgruppen ebenso wie die Sequenz zur Durchführung der Synthese.
  • Die Verwendung von Schutzgruppen wird vollständig beschrieben in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J W F McOmie, Plenum Press (1973), und in "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
  • Medizinische und Pharmazeutische Verwendungen
  • Verbindungen gemäß der Erfindung sind nützlich, weil sie eine pharmakologische Aktivität besitzen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden daher als Pharmazeutika bezeichnet.
  • Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung ist somit vorgesehen, die Verbindungen gemäß der Erfindung als Pharmazeutika zu verwenden.
  • Insbesondere sind die Verbindungen gemäß der Erfindung Agonisten von AngII, insbesondere Agonisten des AT2-Rezeptors und sie sind insbesondere selektive Agonisten für diesen Sub-Rezeptor, wie dies beispielsweise in den im Folgenden beschriebenen Tests gezeigt werden kann.
  • Es kann daher erwartet werden, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung bei solchen Zuständen nützlich sind, bei denen die endogene Produktion von AngII mangelhaft ist und/oder bei denen eine Erhöhung des Effektes von AngII wünschenswert oder erforderlich ist.
  • Es wird weiterhin erwartet, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung bei solchen Zuständen nützlich sind, bei denen AT2-Rezeptoren exprimiert werden und ihre Stimulation wünschenswert oder erforderlich ist.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind weiterhin bei der Behandlung von Zuständen angezeigt, die durch Gefäßverengung, erhöhtes Zellwachstum und/oder Zell-Differentiation, erhöhte Herzkontraktilität, erhöhte kardiovaskuläre Hypertrophie und/oder erhöhte Fluid- und Elektrolyt-Rückhaltung gekennzeichnet sind.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind weiterhin bei der Behandlung von stressbezogenen Störungen und/oder für die Verbesserung der Mikrozirkulation und/oder von Schleimhaut-Schutzmechanismen angezeigt.
  • Somit wird erwartet, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung von Störungen nützlich sind, die so, wie oben angegeben, gekennzeichnet werden können und die beispielsweise den Magen-Darm-Trakt, das kardiovaskuläre System, den Atmungs-Trakt, die Nieren, die Augen, das weibliche Reproduktionssystem (Eisprung) und das zentrale Nervensystem (CNS) betreffen.
  • Störungen des Magen-Darm-Trakts, die erwähnenswert sind, umfassen: Entzündung der Speiseröhre, Barrett's Ösophagus, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Dyspepsie (einschließlich einer nicht mit Geschwüren verbundenen Dyspepsie), Magen-Speiseröhren-Reflux, Reizdarm-Syndrom (IBS), entzündliche Darmerkrankung (IBD), Pankreatitis, hepatitisartige Störungen (einschließlich Hepatitis), Gallenblasen-Erkrankungen, Multiorganversagen (MOF) und Blutvergiftung. Andere Störungen des Magen-Darm-Trakts, die erwähnenswert sind, umfassen Xerostomie, Gastritis, Gastroparese, Übersäuerung, eine Störung des bilaren Traktes, Zöliakie, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, Durchfall, Verstopfung, Koliken, Dysphagie, Erbrechen, Übelkeit, Dyspepsie und Sjögren's Syndrom.
  • Störungen des Atmungstraktes, die erwähnenswert sind, umfassen: entzündliche Störungen, wie z. B. Asthma, obstruktive Lungenerkrankung (einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung), Pneumonitis, Lungenhochdruck, und das Atemnot-Syndrom bei Erwachsenen.
  • Störungen der Nieren, die erwähnenswert sind, umfassen: Nierenversagen, Nierenentzündung und Nierenhochdruck.
  • Störungen der Augen, die erwähnenswert sind, umfassen: diabetische Retinopathie, unausgereifte Retinopathie und retinale Mikrovaskularisation.
  • Störungen des weiblichen Reproduktions-Systems, die erwähnenswert sind, umfassen: Eierstocks-Dysfunktion.
  • Kardiovaskuläre Störungen, die erwähnenswert sind, umfassen: Bluthochdruck, Herzhypertrophie, Herzschwäche, Arteriosklerose, arterielle Thrombose, venöse Thrombose, endotheliale Dysfunktion, endotheliale Verletzungen, nach einer Ballon-Dilatation auftretende Stenose, Angiogenese, diabetische Komplikationen, mikrovaskuläre Dysfunktion, Angina, Herzrhythmus-Störungen, intermittierende Claudicatio, Präeklampsie, myokardialen Infarkt, Re-Infarkt, ischämische Verletzungen, erektile Dysfunktion und neointima Proliferation.
  • Störungen des zentralen Nervensystems, die erwähnenswert sind, umfassen: kognitive Dysfunktionen, Dysfunktionen bei der Nahrungsaufnahme (Hunger/Übersättigung), Durst, Schlaganfall, Gehirnblutungen, Gehirn-Embolie und Gehirn-Infarkt.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung können auch nützlich bei der Modulation des Wachstums-Metabolismus und -Proliferation beispielsweise bei der Behandlung von hypertrophischen Störungen, Prostata-Hyperplasie, Autoimmun-Erkrankungen, Psoriasis, Fettleibigkeit, neuronaler Regeneration, der Heilung eines Geschwürs, der Hemmung von adiposer Gewebe-Hyperplasie, Stammzellen-Differentiation und -Proliferation, Krebs (beispielsweise im Magen-Darm-Trakt, Lungenkrebs usw.), Apoptose, Tumoren (allgemein) und Hypertrophie, Diabetes, neuronalen Verletzungen oder Organabstoßungen sein.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind sowohl bei einer therapeutischen als auch einer prophylaktischen Behandlung der oben genannten Zustände angezeigt.
  • Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikamentes für ein Behandlungsverfahren eines Zustandes geschaffen, bei dem die endogene Produktion von AngII mangelhaft ist und/oder eines Zustandes, bei dem eine Erhöhung der Wirkung von AngII gewünscht oder erforderlich ist, und/oder eines Zustandes, bei dem AT2-Rezeptoren exprimiert werden und ihre Stimulation erwünscht oder erforderlich ist, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung an eine Person umfasst, die an einem solchen Zustand leidet oder für einen solchen Zustand anfällig ist.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden normalerweise oral, intravenös, subkutan, buccal, rektal, über die Haut, nasal, trachial, bronchial, auf irgendeinem anderen parenteralen Weg oder durch Inhalation in einer pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsform verabreicht.
  • Wenn es sich bei dem zu behandelnden Zustand um Multiorganversagen handelt, sind die bevorzugten Verabreichungswege parenteral (beispielsweise durch Injektion). Anderenfalls ist der bevorzugte Verabreichungsweg für Verbindungen gemäß der Erfindung oral.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können alleine verabreicht werden, doch werden sie vorzugsweise auf dem Weg von bekannten pharmazeutischen Zubereitungen einschließlich Tabletten, Kapseln, Elixieren für orale Verabreichung, Zäpfchen für eine rektale Verabreichung, sterile Lösungen oder Suspensionen für parenterale oder intramuskuläre Verabreichung und dergleichen verabreicht.
  • Solche Zubereitungen können nach standardisierten und/oder akzeptierten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird somit eine pharmazeutische Zubereitung geschaffen, die eine Verbindung gemäß der Erfindung vermischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung können auch in Kombination mit anderen AT2-Agonisten verabreicht werden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, sowie in Kombination mit AT1-Rezeptor-Antagonisten, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, wie z. B. Losartan oder in Kombination mit einem Inhibitor des Angiotensin konvertierenden Enzyms (ACE).
  • Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Kombinationsprodukt geschaffen, das folgendes umfasst:
    • (A) eine Verbindung gemäß der Erfindung und
    • (B) einen AT1-Rezeptor-Antagonisten oder einen ACE-Inhibitor, wobei jede der Komponenten (A) und (B) in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger zubereitet ist.
  • Solche Kombinationsprodukte sorgen für die Verabreichung einer Verbindung gemäß der Erfindung in Verbindung mit einem AT1-Rezeptor-Antagonisten oder einem ACE-Inhibitor und können somit entweder als getrennte Zubereitungen, bei denen wenigstens eine dieser Zubereitungen eine Verbindung gemäß der Erfindung umfasst, und wenigstens eine einen AT1-Rezeptor-Antagonisten oder einen ACE-Inhibitor umfasst, oder als kombinierte Zubereitung dargeboten werden, d. h. als eine einzige Zubereitung die eine Verbindung gemäß der Erfindung und einen AT1-Rezeptor-Antagonisten oder einen ACE-Inhibitor umfasst.
  • Somit ist weiterhin vorgesehen:
    • (1) eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung gemäß der Erfindung und einen AT1-Rezeptor-Antagonisten oder einen ACE-Inhibitor gemischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst, und
    • (2) ein Teilesatz, der folgende Komponenten aufweist: (a) eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung gemäß der Erfindung in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst, und (b) eine pharmazeutische Zubereitung, die einen AT1-Rezeptor-Antagonisten oder einen ACE-Inhibitor in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst,
    wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form vorgesehen sind, die für eine Verabreichung in Verbindung mit der jeweils anderen Komponente geeignet ist.
  • In Abhängigkeit von der Störung und dem zu behandelnden Patienten und dem Verabreichungsweg können die Verbindungen gemäß der Erfindung mit unterschiedlichen Dosen verabreicht werden.
  • Obwohl die Dosen von Patient zu Patient verschieden sind, liegen geeignete tägliche Dosen in einem Bereich von ungefähr 1 mg bis 1000 mg pro Patienten, die in einer einzelnen oder mehrfachen Gaben verabreicht werden. Mehr bevorzugte tägliche Dosen liegen im Bereich von 2,5 mg bis 250 mg pro Patienten.
  • Individuelle Dosen der Verbindungen gemäß der Erfindung können im Bereich von 1 mg bis 100 mg liegen.
  • In jedem Fall ist der Arzt oder der Fachmann in der Lage, die tatsächliche Dosis zu ermitteln, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist, wobei die Wahrscheinlichkeit besteht, dass diese Dosis mit dem zu behandelnden Zustand ebenso wie mit dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und der Reaktion des einzelnen zu behandelnden Patienten variiert. Die oben erwähnten Dosen sind beispielhaft für einen mittleren Fall; es kann natürlich einzelne Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosis-Bereiche von Vorteil sind, die jedoch immer noch im Rahmen der Erfindung liegen.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung haben den Vorteil, dass sie sich selektiv an den AT2-Rezeptor binden und eine Agonisten-Aktivität an diesem Rezeptor zeigen.
  • Unter Verbindungen, die sich an den AT2-Rezeptor „selektiv binden", werden solche Verbindungen verstanden, bei denen das Affinitätsverhältnis für die entsprechende Verbindung (AT2:AT1) wenigstens 5:1 vorzugsweise wenigstens 10:1 und im besonders bevorzugter Weise wenigstens 20:1 beträgt.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch den Vorteil haben, dass sie wirksamer, weniger toxisch, länger wirkend, potenter, weniger Nebeneffekte erzeugend, leichter absorbierbar sind und/oder ein besseres pharmakokinetisches Profil (d. h. höhere orale Bioverfügbarkeit und/oder geringere Freigabe) und/oder andere nützliche pharmakologische, physikalische oder chemische Eigenschaften aufweisen als Verbindungen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.
  • Biologische Tests
  • Die folgenden Testverfahren können verwendet werden.
  • Test A
  • Reze-tor-Binde-Untersuchun unter Verwendun eines Rattenlebermembran-AT1-Rezeptors
  • Es wurden Rattenlebermembrane nach dem Verfahren von Dudley et al (Mol. Pharmacol. (1990) 38, 370) zubereitet. Die Bindung von [1251] AngII an Membranen wurde in einem Endvolumen von 0,5 ml durchgeführt, das 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4) 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,025% Bacitracin, 0,2% BSA (Rinderserum-Albumin), Leber-Homogenat entsprechend 5 mg des ursprünglichen Gewebegewichts, [125I]AngII (70 000 cpm, 0,03 nM) und veränderliche Konzentrationen der Testsubstanz enthielt. Die Proben wurden bei 25°C eine Stunde lang inkubiert und die Bindung wurde durch Filtration durch Whatman GF/B Fiberglass-Filterlagen unter Verwendung eines Brandel-Zellen-Harvesters beendet. Die Filter wurden mit 4 × 2 ml von Tris-HCl (pH-Wert 7,4) gewaschen und in Röhrchen übergeführt. Die Radioaktivität wurde in einem Gammazähler gemessen. Die Merkmale der AngII-Bindung an den AT1-Rezeptor wurde unter Verwendung von sechs verschiedenen Konzentrationen (0,03–5 nmol/l) des gekennzeichneten [125I]AngII ermittelt. Nicht spezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 1 μM AngII ermittelt. Die spezifische Bindung wurde dadurch ermittelt, dass die nicht-spezifische Bindung von dem insgesamt gebundenen [125I]AngII abgezogen wurde. Die Dissoziationskonstante (Kd = 1.7 ± 0,1 nM, [L] = 0,057 nM) wurde durch eine Scatchard-Analyse von Daten ermittelt, die mit AngII unter Verwendung von GraFit (Erithacus Software, UK) erhalten wurden. Die Bindungsdaten passten am besten zu einer Bindung an einer Stelle (one-site fit). Alle Experimente wurden zumindest dreifach durchgeführt.
  • Test B
  • Rezeptor-Bindungs-Untersuchung unter Verwendung von Schweine-Myometrial-Membran-AT2-Rezeptor
  • Myometriale Membranen wurden aus Schweine-Uteri gemäß dem Verfahren von Nielsen et al (Clin. Exp. Pharm. Phys. (1997) 24, 309) zubereitet. Jede mögliche Störung, die durch eine Bindung von Verbindungen an AT1-Rezeptoren auftreten hätte können, wurde durch die Zugabe von 1 μM eines selektiven AT1-Hemmers blockiert. Die Bindung von [125I]AngII an Membranen wurde in einem Endvolumen von 0,5 ml durchgeführt, das 50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,025% Bacitracin, 0,2% BSA, Homogenat entsprechend 10 mg des ursprünglichen Gewebegewichtes, [125I]AngII (70 000 cpm, 0,03 nM) und unterschiedliche Konzentrationen der Testsubstanz enthielt. Die Proben wurden bei 25°C eine Stunde lang inkubiert und die Bindung wurde durch eine Filtration durch Whatman GF/B Fiber-Glas-Filterlagen unter Verwendung eines Brandel-Zellen-Harvesters beendet. Die Filter wurden mit 3 × 3 ml von Tris-HCl (pH-Wert 7,4) gewaschen und auf Röhrchen übertragen. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Gammazählers gemessen. Die Merkmale der AngII-Bindung an den AT2-Rezeptor wurde unter Verwendung von sechs verschiedenen Konzentrationen (0,03–5 nmol/l) des gekennzeichneten [125I]AngII ermittelt. Die nicht spezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 1 μM AngII ermittelt. Die spezifische Bindung wurde dadurch ermittelt, dass die nicht-spezifische Bindung von dem insgesamt gebundenen [125I]AngII abgezogen wurde. Die Dissoziationskonstante (Kd = 1.7 ± 0,1 nM, [L] = 0,057 nM) wurde durch eine Scatchard-Analyse von Daten ermittelt, die mit AngII unter Verwendung von GraFit (Erithacus Software, UK) erhalten wurden. Die Bindungsdaten passten am besten zu einer einseitigen Bindung. Alle Experimente wurden zumindest dreifach durchgeführt.
  • Test C
  • Untersuchung der alkalinischen duodenalen Schleimhaut-Sekretion
  • Verbindungen wurden der duodenalen Schleimhaut von mit Barbiturat betäubten Ratten zugeführt, die für eine in situ erfolgende Titration der alkalinischen duodenalen Schleimhaut-Sekretion nach dem von Flemström et al in Am. J. Physiol. (1982) 243, G348 beschriebenen Verfahren vorbereitet worden waren.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1
  • N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • (a) N-tert-Butylthiophen-2-sulfonamid
  • Thiophen-2-sulfonylchlorid (15 g, 0,082 mol) wurde in CHCl3 (200 ml) unter N2 Atmosphäre aufgelöst und dann auf 0°C abgekühlt. tert-Butylamin (25,9 ml, 0,246 mol) das in CHCl3 (50 ml) aufgelöst war, wurde dann der Reaktionsmischung tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Zimmertemperatur und dann bei Reflux 10 min gerührt. Toluen (700 ml) wurde zugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert. Das in der Unter-Überschrift genannte Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR δ (CDCl3): 7,60 (1H, dd, J = 1,3, 3,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 1,3, 5,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 5,0, 3,8 Hz), 5,13 (1H, m), 1,24 (9H, m)
    13C NMR δ (CDCl3): 145,0, 131,7, 131,2, 127,0, 55,1, 29,9
  • (b) 5-iso-Butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid
  • N-tert-Butylthiophen-2-sulfonamid (10 g, 0,046 mol, siehe den obigen Schritt (a) wurde in THF (85 ml) unter N2 aufgelöst und dann auf –78°C abgekühlt. n-BuLi (1,6 M, 76,9 ml, 0,12 mol) wurde mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei –78°C und dann 2 h lang bei –40°C gerührt. Jodo-2-methylpropan (10,5 ml, 0,09 mol) wurde der Reaktionsmischung tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit NH4Cl (aq.) gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Brine gewaschen und in vacuo getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Säulenchromatographie (Hexane:EtOAc (10:1)) gereinigt und es ergab sich die in der Unter-Überschrift genannte Verbindung mit einer Ausbeute von 55% (7,0 g, 0,025 mol).
    1H NMR δ (CDCl3): 7,43 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,83 (1H, m), 2,67 (2H, d, J = 7 Hz), 1,88 (1H, m), 1,26 (9H, m), 0,93 (6H, J = 6,6 Hz).
    13C NMR δ (CDCl3): 145,0, 131,7, 131,2, 127,0, 55,1, 29,9
  • (c) 5-iso-Butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)thiophen-3-borsäure
  • 5-iso-Butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid (10,6 g, 0,039 mol, siehe obigen Schritt (b) wurde in THF (165 ml) unter N2 gelöst und dann auf –78°C abgekühlt. n-BuLi (1,6 M, 60,19 ml, 0,096 mol) wurde mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang bei –20°C gerührt. Das Tri-iso-propylborat (13,3 ml, 0,058 mol) wurde dann mit Hilfe einer Spritze zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 M HCl (20 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Brine gewaschen und in vacuo getrocknet und konzentriert Das Produkt wurde ohne weiter Reinigung verwendet.
    MS(ESI+) m/z: 236,8
  • (d) 1-(4-Bromobenzyl)-1H-imidazol
  • Dimethylsulphoxid (20 ml; getrocknet über 4 A Molekularsieb) wurde Kaliumhydroxid (2,24 g, 0,04 mol, zerdrückte Pellets) zugegeben und die Mischung wurde 5 min lang gerührt. Dann wurde Imidazol (0,5718 g, 0,0084 mol) zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang gerührt. 4-Bromobenzylbromid (3,25 g, 0,013 mol) wurde zugegeben und die Mischung wurde kurz abgekühlt und für eine weitere Stunde gerührt, bevor Wasser (20 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert (3 × 100 ml) und jedes Extrakt wurde mit Wasser gewaschen (3 × 50 ml). Die kombinierten Ätherschichten wurden über CaCl2 und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit CHCl3:MeOH (30:1) plus 0,05% mit Ameisensäure als Eluent chromatographiert, um das in der Unterüberschrift genannte Produkt zu ergeben (1,275 g, Ausbeute: 53%).
    1H NMR δ (CDCl3): 7,73 (3H, m), 7,28 (3H, m), 7,15 (1H, m), 5,30 (2H, s)
    13C NMR δ (CDCl3): 136,8, 134,8, 131,5, 129,3, 128,4, 121,5, 118,7, 49,4.
    MS(ESI+) m/z: 236,8
  • (e) 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 5-iso-butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)thiophen-3-borsäure (200,5 mg, 0,628 mmol, siehe obigen Schritt (c)), 1-(4-Bromobenzyl)-1H-imidazol (98,8 mg, 0,416 mmol, siehe obigen Schritt (d)), Toluen (15 ml), Ethanol (15 ml), NaOH (1,0 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) und Pd(PPh3)4 (14,5 mg, 0,125 mmol) wurden unter N2 gemischt. Die Mischung wurde 2 h lang auf Reflux gewärmt. Die Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Wasser Brine gewaschen und über MgSO4. getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Chloroform:Methanol (20:1) als Eluent getrennt, sodass sich 113,9 mg der in der Unter-Überschrift genannte Verbindung ergaben (Ausbeute: 63,27%).
    IR(neat): 3060, 2996, 1507 cm–1
    1H NMR δ (CDCl3): 7,39 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, s), 6,84 (H, s), 6,47 (H, s), 4,91 (2H, 5), 3,96 (1H, s), 2,72 (H, brs), 2,42 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,64 (1H, m), 0,73 (9H, s), 0,72 (6H, d, J = 6,9 Hz)
    13C NMR δ (CDCl3): 148,6, 142,3, 137,2, 136,2, 135,1, 129,7, 129,4, 128,8, 127,4, 119,2, 54,6, 50,6, 39,2, 30,5, 29,5, 22,1
    MS(ESI+) m/z: 431,9 Anal. Calcd. für C22H29N3O2S2: C, 58,8; H, 7,0; N, 9,4.
    gefunden: C, 58,7,0; H, 6,7; N, 9,1.
  • (f) 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • Trifluoroessigsäure (2 ml) wurde zu 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid (113 mg, 0,2618 mmol, siehe obigen Schritt (e)) zugegeben und es wurde der Mischung ein Tropfen (ca. 0,05 ml) Anisol (ca. 0,05 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 30 h. unter N2 Atmosphäre gerührt und dann verdampft und mit Acetonitril co-verdampft, bis TLC zeigte, dass es rein war. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR δ (CDCl3): 7,70 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, s), 6,93 (H, s), 6,73 (H, s), 5,14 (2H, s), 2,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,62 (H, brs), 1,94 (1H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,6 Hz)
    13C NMR δ (CDCl3): 148,4, 142,9, 137,2, 136,2, 134,6, 129,7, 129,3, 128,8, 127,3, 119,2, 50,6, 39,2, 30,5, 22,1
    MS(EI+) m/z: 375,9
  • (g) N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • Das rohe 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphynyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid aus obigem Schritt (f) wurde in Pyridin gelöst (2 ml, getrocknet über 4 Å Molekularsieb). Pyrrolidinopyridin (40,52 mg, 0,2618 mmol) und Butylchloroformat (363,5 mg, 0,339 ml) wurden der Mischung zugegeben Die Mischung wurde über Nacht unter einer N2-Atmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Verdampfung und Co-Verdampfung mit Acetonitril zur Entfernung der Lösemittel und eine Reinigung mit Säulenchromatographie mit 10% MeOH in Chloroform as Eluent ergaben die Verbindung der Überschrift (57,8 mg, 0,1217 mmol) mit einer Ausbeute von 46,5% (über die beiden letzten Schritte).
    IR(neat): 3555,8, 3120,3, 2955,9, 1694,2, 1268,5 cm–1
    1H NMR δ (CDCl3): 7,96 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,89 (H, s), 6,85 (H, s), 6,74 (H, s), 5,16 (2H, s), 4,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,71 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,94 (1H, m), 1,51 (2H, m), 1,25 (2H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz)
    13C NMR δ (CDCl3): 152,5, 158,4, 143,9, 136,4, 134,6, 133,0, 129,8, 128,9, 127,3, 125,6, 119,6, 65,9, 51,2, 39,3, 30,6, 30,4, 22,3, 18,9, 13,7
    MS(EI+) m/z: 476,0
    Anal. Calcd für C23H29N3O4S2H2O: C, 56,0; H, 6,3; N, 8,5.
    Gefunden: C, 56,4; H, 6,2; N, 8,6
  • Beispiel 2
  • N-iso-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 30 mg rohes 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid (siehe obiges Beispiel 1(f)) wurde in Pyridin gelöst (1 ml, getrocknet über 4 Å Molekularsieb) und auf Eis gekühlt. Pyrrolidinopyridin (11,8 mg, 0,080 mmol) und iso-Butylchloroformat (103,6 μl, 0,80 mmol) wurden dann der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter einer N2-Atmosphäre bei 50°C gerührt. Eine Verdampfung und Co-Verdampfung mit Acetonitril zur Entfernung der Lösemittel, auf die eine Reinigung mit Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% MeOH in CHCl3 als Eluent folgte, ergaben die Verbindung der Überschrift (27 mg, 0,057 mmol) mit einer Ausbeute von 71%.
    1H NMR δ (CD3OD): 8,18 (brs, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (brs, 1H), 7,17 (brs, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,70 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,81 (d, J = 7,4 Hz, 6H)
    13C NMR δ (CD3OD): 155,7, 150,5, 145,2, 137,0, 136,4, 135,6, 131,0, 130,5, 128,9, 126,6, 121,8, 73,0, 52,2, 40,0, 31,9, 29,1, 22,6, 19,3
    MS(ESI+) m/z: 476,0
  • Beispiel 3
  • N-iso-Propyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 100 mg rohes 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid (siehe obiges Beispiel 1(f)) wurde in Pyridin (4 ml, getrocknet über 4 Å m Molekularsieb) aufgelöst und auf Eis abgekühlt. Pyrrolidinopyridin (39,5 mg, 0,266 mmol) und iso-Pro pylchloroformat (1 M in Toluen, 2,66 ml, 2,66 mmol) wurden dann der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter einer N2-Atmosphäre bei 50°C gerührt. Eine Verdampfung und Co-Verdampfung mit Acetonitril zur Entfernung der Lösemittel, auf die eine Reinigung unter Verwendung von LC/MS (30% Acetonitril zu reinem Acetonitril, umgekehrte Phase) folgte, ergaben die Verbindung der Überschrift (52,6 mg, 0,114 mmol).
    1H NMR δ (CD3OD): 8,16 (brs, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,72 (sep, J = 6,3 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
    13C NMR δ (CD3OD): 155,5, 151,0, 145,6, 137,2, 136,2, 135,0, 131,0, 130,5, 128,9, 126,8, 122,0, 70,5, 52,1, 40,0, 31,9, 22,6, 22,1
    MS(ESI+) m/z: 462,0
  • Beispiel 4
  • N-(Butoxyacetyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid,
  • CDI (1,1'-Carbonyl-diimidazol, 129,5 mg, 0,80 mmol) wurden einer Lösung von Butoxyessigsäure (103,8 μl, 0,80 mmol) in trockenem THF (4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C für 2,5 h gerührt. Eine Lösung von 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid (siehe obiges Beispiel 1(f); 100 mg) und DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 19,9 μl, 0,133 mmol) in trockenem THF (4 ml) wurde der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei 50°C gerührt. MeOH (20 ml) wurde der Reaktionsmischung zugegeben, die dann in vacuo konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) aufgelöst und dann mit Wasser gewaschen (3 × 50 ml). Die organische Phase wurde getrocknet und verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% MeOH in CHCl3 as Eluent gereinigt, um in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (27 mg, 0,057 mmol).
    1H NMR δ (CD3OD): 7,96 (brs, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (brs, 1H), 7,07 (brs, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,26 (s, 2H,), 3,67 (s, 2H,), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CD3OD): 178,3, 148,3, 143,4, 138,0, 137,3, 136,6, 131,1, 130,3, 128,5, 128,2, 127,6, 121,4, 72,4, 72,3, 51,7, 39,9, 32,2, 31,8, 30,7, 22,6, 20,1, 14,3
    MS(ESI+) m/z: 490,1
  • Beispiel 5
  • N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-butylthiophen-2-sulfonamid
  • (a) 5-Butylthiophen-2-sulphonsäure-tert-butylamide
  • N-tert-Butylthiophen-2-sulfonamid (5 g, 0,0228 mol, siehe obige Beispiel 1(a)) wurde in THF (43 ml) unter N2 gelöst und dann auf –78°C gekühlt. n-BuLi (1,6 M, 38,5 ml, 0,062 mol) wurde mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei at –78°C und dann bei –40°C 2 h lang gerührt. Iodobutan (5,19 ml, 0,046 mol) wurde der Reaktionsmischung tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit NH4Cl (aq) gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Brine gewaschen und in vacuo getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Hex:EtOAc 10:1) gereinigt, um die Verbindung der Unter-Überschrift mit einer Ausbeute von 46% zu ergeben (2,92 g, 0,011 mol).
    1H NMR δ (CDCl3): 7,41 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 2,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,26 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CDCl3): 153,0, 141,7, 131,9, 124,0, 54,9, 33,4, 29,9, 22,0, 13,6.
  • (b) 5-Butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)thiophen-3-borsäure
  • 5-Butylthiophen-2-sulfonsäure-tert-butylamide (2,9 g, 0,010 mol, siehe obigen Schritt (a)) wurde in THF (40 ml) unter N2 gelöst und dann auf –78°C abgekühlt. n-BuLi (1,6 M, 16,2 ml, 0,026 mol) wurde mit Hilfe einer Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang bei –20°C gerührt. Tri-iso-propylborat (13,3 ml, 0,058 mol) wurde dann mit Hilfe einer Spritze zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 M HCl (20 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserphase wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Brine gewaschen und in vacuo getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS(ESI+) m/z: 320,1
  • (c) 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 5-Butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)thiophen-3-borsäure (300 mg, 1,27 mmol, siehe obigen Schritt (b)) 1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol (606 mg, 1,90 mmol, (siehe obiges Beispiel 1(d)), Toluen (15 ml), Ethanol (4 ml), NaOH (1,0 M, 4,0 ml, 5,1 mmol) und Pd(PPh3)4 (43,9 mg, 0,038 mmol) wurden unter N2 gemischt Die Mischung wurde 2 h lang auf Reflux erwärmt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Wasser und Brine gewaschen, und über MgSO4. getrocknet Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroformmethanol (20:1) as Eluent abgetrennt. Das Produkt war nicht völlig rein doch wurde es im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (d) 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-butylthiophen-2-sulfonamid
  • Trifluoroessigsäure (10 ml) wurde dem rohen 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid aus dem obigen Schritt (c) zugegeben und es wurde ein Tropfen (ca. 0,05 ml) Anisol zur Mischung hinzugefügt Die Reaktionsmischung wurde 30 h lang unter N2-Atmosphäre gerührt und dann mit Acetonitril verdampft und co-verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH (20:1)) gereinigt, sodass sich die Verbindung der Überschrift (232 mg, 0,62 mmol) mit 49% Ausbeute (aus 1-(4-brombenzyl)-1H-imidazol) ergab.
    1H NMR δ (CDCl3, CD3OD): 8,97 (1H, s), 7,64–7,40 (m, 6H), 6,82 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,26 Hz, 1H)
    13C NMR δ (CDCl3, CD3OD): 150,3, 143,8, 136,9, 136,2, 134,9, 131,1, 129,7, 129,3, 123,1, 121,5, 53,3, 34,4, 30,3, 22,9, 14,0
    MS(ESI+) m/z: 376,1
  • (e) N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-butylthiophen-2-sulfonamid (232 mg, 0,62 mmol; siehe obigen Schritt (d)) wurde in Pyridin (3 ml, getrocknet über 4 Å Molekularsieben) gelöst. Pyrrolidinopyridin (91,6 mg, 0,618 mmol) und Butylchloroformat (785,7 μl, 0,618 mmol) wurden der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter einer N2-atmosphere bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Verdampfung und Co-Verdampfung mit Acetonitril zur Entfernung der Lösemittel, gefolgt von einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 10% MeOH in Chloroform as Eluent, ergaben die in der Überschrift genannte Verbindung (29 mg, 0,061 mmol) mit einer Ausbeute von 10%.
    1H NMR δ (CD3OD): 7,94 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 4H), 1,26 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CD3OD): 159,5, 150,2, 143,9, 138,4, 137,2, 136,6, 131,0, 129,5, 128,5, 128,0, 121,4, 66,5, 51,7, 49,0, 34,7, 32,1, 30,5, 23,2, 20,1, 14,1
    MS(ESI+) m/z: 476,1
  • Beispiel 6
  • N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethyphenyl)-4-iso-butylbenzen-sulfonamid
  • (a) N-tert-Butyl-4-iso-butylbenzensulfonamid
  • Chlorosulfonsäure (28,6 ml, 0,43 mol) wurde tropfenweise gerührtem iso-Butylbenzen (11,14 g, 0,083 mol) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 0,5 h lang auf 40°C erwärmt, in Eiswasser gegossen (150 ml) und mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Brine gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde in CHCl3 (50 ml) gelöst. Dieser gerührten Lösung wurde tert-Butylamin (43,7 ml, 0,416 mol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 min lang auf Reflux erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Toluen (200 ml) verdünnt und mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Eine Reinigung unter Verwendung von Säulenchromatographie mit Hexan:Azeton (4:1) as Eluent ergab die Verbindung der Unter-Überschrift als eine weiße, feste Substanz (12,0 mg, 0,045 mol) mit einer Ausbeute von 54%.
    IR (neat, cm–1) v 3266, 2960, 2925, 2871, 1597, 1455
    1H NMR δ (CDCl3): 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,11 (brs, 1H), 2,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
    13C NMR δ (CDCl3): 146,4, 140,7, 129,9, 129,5, 126,8, 54,5, 45,1, 30,1, 22,3
    MS(ESI+) m/z: 270,0
    Anal. Cald für C14H23NO2S: C, 62,42; H, 8,61; N, 5,20; 0, 11,88; S, 11,90;
    Gefunden: C, 62,2; H, 8,5; N, 5,2
  • (b) 4-iso-Butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)benzen-3-borosäure
  • Einer Lösung von N-tert-Butyl-4-iso-butyl-benzensulfonamid (2,69 g, 10 mmol, siehe Schritt (a)) in THF (50 ml), wurde n-BuLi (15,6 ml, 1,6 M, 25 mmol) tropfenweise bei –78°C unter einer N2-Atmosphäre (g) zugegeben. Man ließ die Temperatur über 2 h hinweg langsam auf 0°C ansteigen und hielt dann diese Temperatur 30 min lang bei. Die Reaktionsmischung wurde dann –40°C abgekühlt und es wurde tri-iso-Propylborat (4,6 ml, 20 mmol) zugegeben.. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und mit 2 M HCl (20 ml) gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Brine gewaschen und in vacuo getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS(ESI+) m/z: 314,0
  • (c) 2-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-iso-butyl-N-tert-butylbenzen-sulfonamid
  • Das Rohprodukt aus obigem Schritt (b) (1,2 g, 3,83 mmol), 1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol (98,8 mg, 0,416 mmol, siehe obiges Beispiel 1(d)), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,25 mmol), NaOH (3 ml, 1 M, 3 mmol), Toluen (15 ml) und Ethanol (3 ml) wurden unter N2 (g) gemischt. Die Mischung wurde 2 h lang auf Reflux erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 und das Lösemittel wurde in vacuo Ein Reinigung unter Verwendung von Säulenchromatographie mit CHCl3:MeOH (20:1) as Eluent ergab die Verbindung der Unter-Überschrift (93,7 mg, 0,220 mmol) mit einer Ausbeute von 53%.
    IR (neat, cm–1) v; 3379, 3293, 3153, 2955, 2868, 1701, 1596, 1505
    1H NMR δ (CDCl3): 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 2,56 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
    13C NMR δ (CDCl3): 146,2, 139,9, 138,9, 138,8, 136,7, 135,5, 132,8, 130,3, 128,4, 128,2, 127,9, 126,6, 119,5, 54,0, 50,6, 44,7, 29,8, 29,4, 22,0
    MS(ESI+) m/z: 426,1
  • (d) 2-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-iso-butylbenzen-sulfonamid
  • Einer Lösung von 2-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-iso-butyl-N-tert-butylbenzen-sulfonamid (0,211 mmol, 90,0 mg, siehe obigen Schritt (c)) in CH2Cl2 (5 ml) wurde BCl3 (1,5 ml, 1 M, 1,5 mmol) unter N2 (g) zugegeben. Die Mischung wurde 0,5 h lang gerührt.
  • Wasser (50 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit was Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen und über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (e) N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-iso-Butyl-benzensulfonamid
  • Das Rohprodukt aus obigem Schritt (d) wurde in Pyridin (2 ml, über 4 Å Molekularsieb getrocknet) Pyrrolidinopyridin (36 mg, 0,024 mmol) gelöst und Butylchloroformat (276 μl, 2,23 mmol) wurde der Mischung zugegeben, die dann 30 h lang unter N2 (g) bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Das Lösemittel wurde vacuo entfernt und dann mit Acetonitril co-verdampft. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von CHCl3:MeOH (10:1) als Eluent ergab die Verbindung der Überschrift (66,7 mg, 0,142 mmol) mit einer Ausbeute von 68% (aus 2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-iso-butyl-N-tert-butylbenzen-sulfonamid).
    IR (neat, cm–1) v; 3129, 3058, 2956, 2869, 1737, 1658, 1466
    1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,36–7,19 (m, 6H), 7,04 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 151,8, 147,7, 140,4, 139,6, 137,1, 135,3, 134,9, 133,2, 130,5, 129,9, 128,6, 128,0, 127,0, 119,9, 66,3, 45,1, 30,6, 30,1, 22,4, 18,9, 13,6
    MS(ESI+) m/z: 470,1
  • Beispiel 7
  • N -Butyloxycarbonyl-5-iso-butyl-3-(4-tetrazol-2-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid
  • (a) 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 5-iso-Butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)thiophen-3-borsäure (319,3 mg, 1,00 mmol, siehe obiges Beispiel 1(c)), 4-bromobenzylalkohol (374,1 mg, 2,00 mmol), Toluen (20 ml), Ethanol (4 ml), NaOH (1,0 M, 4 ml, 4 mmol) und Pd(PPh3)4 (34 mg, 0,030 mmol) wurden unter N2 gemischt. Die Mischung wurde 2 h lang auf Reflux erhitzt und wurde dann mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Wasser und Brine gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von CHCl3:MeOH (40:1) als Eluent abgetrennt, um 289 mg der Verbindung der Unter-Überschrift zu ergeben (Ausbeute: 76%).
    IR(neat): 3465, 3162, 2952, 2867, 1441 cm–1
    1H NMR δ (OD3OD): 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, s), 4,75 (2H, s), 4,11 (1H, brs), 2,69 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,92 (1H, m), 0,99 (6H, d, J = 7,2 Hz), 0,98 (9H, s)
    13C NMR δ (CD3OD): 148,3, 142,9, 141,1, 134,2, 130,3, 128,9, 127,6, 126,8, 64,8, 54,5, 39,2, 30,5, 29,5, 22,1
    MS(ESI+) m/z: 382,0
    Anal. Calcd. für C19H27NO3S2: C, 59,8; H, 7,3; N, 3,7.
    Gefunden: C, 59,6; H, 7,0; N, 3,5
  • (b) 3-(4-Brommethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid (280 mg, 0,734 mmol, siehe obigen Schritt (a)) wurde in DMF (10 ml). PPh3 (459,2 mg, 1,75 mmol) gelöst und der sich ergebenden Lösung es wurde CBr4 (580,3, 1,75 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde 24 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und Brine (50 ml) gewaschen und dann über MgSO4. getrocknet Nach dem Entfernen der Lösemittel wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan:Azeton (5:1) als Eluent gereinigt, sodass die Verbindung der Unter-Überschrift ergab (314,9 mg, 0,709 mmol, 76% Ausbeute).
    IR(neat): 3302, 2952, 2866, 1442 cm–1
    1H NMR δ (CDCl3): 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (1H, s), 4,56 (2H, s), 4,11 (1H, brs), 2,69 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,92 (1H, m), 0,99 (6H, d, J = 7,2 Hz), 0,98 (9H, s)
    13C NMR δ (CDCl3): 148,5, 142,4, 138,2, 136,9, 135,1, 129,5, 129,1, 128,7, 54,6, 39,2, 32,8, 30,5, 29,5, 22,1
    MS(ESI+) m/z: 445,8
  • (c) 5-iso-Butyl-N-tert-butyl-3-(4-tetrazol-2-ylmethylohenyl)thiophen-2-sulfonamid
  • KOH (112,2 mg, 2,00 mmol, zerdrückte Pellets) wurde zu DMSO (10 ml, getrocknet über 4 Å Molekularsieb) hinzu gegeben und 5 min gerührt. Tetrazol (28,0 mg, 0,4 mmol) wurde der Mischung hinzugefügt, die dann, 2 h lang gerührt wurde. 3-(4-Brommethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid (130 mg, 0,292 mmol, siehe obigen Schritt (b)) wurde zugegeben, die Mischung wurde kurz gekühlt und eine weitere Stunde gerührt bevor Wasser (50 ml) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Brine (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan:Azeton (3:1) als Eluent gereinigt um die Verbindung der Unter-Überschrift zu ergeben (28,6 mg, 0,066 mmol, 23% Ausbeute).
    IR(neat): 3328, 3134, 2980, 1501, 1466 cm–1
    1H NMR δ (CDCl3): 8,52 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,73 (1H, s), 5,85 (2H, s), 2,69 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,91 (1H, m), 1,58 (1H, s), 0,98 (15H, brs)
    13C NMR δ (CDCl3): 153,2, 148,5, 142,4, 136,8, 135,8, 133,2, 129,7, 128,8, 128,5, 56,3, 54,6, 39,2, 30,5, 29,5, 22,1
    MS(EI+) m/z: 434,0
    Anal. Calcd für C20H27N5O2S2xH2O: C, 53,2; H, 6,5; N, 15,5.
    Gefunden: C, 53,7; H, 6,1; N, 15,2
  • (d) 5-iso-Butyl-3-(4-tetrazol-2-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid
  • Einer Lösung von 5-iso-Butyl-N-tert-butyl-3-(4-tetrazol-2-ylmethylphenyl)-thiophen-2-sulfonamid (42,1 mg, 0,111 mmol, siehe obigen Schritt (c)) in CH2Cl2 (10 ml) wurde BCl3 (0,5 ml, 1 M, 0,5 mmol) unter N2 (g) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 h lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen und über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (e) N-Butyloxycarbonyl-5-iso-butyl-3-(4-tetrazol-2-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid
  • Das Rohprodukt aus obigem Schritt (d) wurde in Pyridin (1 ml, über 4 Å Molekularsieb getrocknet) gelöst. Pyrrolidinopyridine (14 mg, 0,0095 mmol) und Butylchloroformat (120 μl, 0,97 mmol) wurden der Mischung hinzugefügt, die dann 30 h lang unter N2 (g) bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Das Lösemittel wurde in vacuo entfernt und dann mit Acetonitril co-verdampft. Reinigung mit Hilfe von Säulenchromatographie unter Verwendung von CHCl3:MeOH (35:1) als Eluent ergab die Verbindung der Überschrift (24,9 mg, 0,052 mmol) mit einer Ausbeute von 54% (aus 5-iso-Butyl-N-tert-butyl-3-(4-tetrazol-2-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid).
    IR(neat): 3330, 2961, 2875, 1743, 1466 cm–1
    1H NMR δ (CDCl3): 8,49 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, s), 5,82 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,70 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,91 (1H, m), 1,50 (2H, m), 1,24 (2H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,9 Hz), 0,87 (3H, J = 7,4 Hz)
    13C NMR δ (CDCl3): 153,2, 151,8, 150,1, 145,6, 134,8, 133,4, 129,6, 129,3, 128,3, 66,9, 56,3, 39,2, 30,5, 30,4, 22,2, 18,7, 13,6
    MS(EI+) m/z: 478,0
    Anal. Calcd für C21H27N5O4S2: C, 52,8; H, 5,7; N, 14,7.
    gefunden: C, 53,0; H, 5,8; N, 14,1
  • Beispiel 8
  • N-Butyloxycarbonyl-5-iso-butyl-3-(4-tetrazol-1-ylmethylpenyl)thiophen-2-sulfonamid
  • (a) 1-(4-Brombenzyl)-1H-tetrazol
  • Dimethylsulphoxid (10 ml, über 4 Å Molekularsieb getrocknet) wurde Kaliumhydroxid hinzugefügt (1,12 g, 0,02 mol, zerdrückte Pellets) und die Mischung wurde 5 min lang gerührt. 1H-Tetrazole (0,35 g, 0,005 mol) wurde dann hinzugefügt und die Mischung wurde 2 h lang gerührt. 4-Bromobenzylbromide (1,87 g, 0,0075 mol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde kurz gekühlt und für eine weitere Stunde gerührt bevor Wasser (50 ml) hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde mit Äther (3 × 80 ml) extrahiert und jedes Extrakt wurde mit Wasser gewaschen (3 × 50 ml). Die kombinierten Ätherschichten wurden über MgSO4 getrocknet und das verwendete Lösemittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei CHCl3:MeOH (40:1) als Eluent verwendet wurde. Dies ergab die Verbindung der Unter-Überschrift (0,98 g,) mit einer Ausbeute von 82%.
    1H NMR δ (CDCl3): 8,64 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4), 5,56 (2H, s)
    13C NMR δ (CDCl3): 142,4, 132,4, 131,8, 129,9, 123.4, 51,3
    MS(ESI+) m/z: 238,8
    Anal. Calcd. für C8H7BrN4: C, 40,2; H, 3,0; N, 23,4. Gefunden: C, 40,3; H, 3,0; N, 23,4
  • (b) 5-iso-Butyl-N-tert-butyl-3-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid
  • 5-iso-butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)thiophen-3-borsäure (401,0 mg, 1,256 mmol, siehe obiges Beispiel 1(c)), 1-(4-Brombenzyl)-1H-tetrazol (199,4 mg, 0,834 mmol, siehe obigen Schritt (a)), Toluen (20 ml), Ethanol (3,0 ml), NaOH (1,0 M, 5,0 ml, 5,0 mmol) und Pd(PPh3)4 (29,0 mg, 0,25 mmol) wurden unter N2 gemischt. Die Mischung wurde für 2 h auf Reflux erhitzt. Die Mischung wurde mit EtOAc (20 ml) verdünnt, mit Wasser und Brine gewaschen und über MgSO4. getrocknet Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von CHCl3:MeOH (40:1) als Eluent abgetrennt, um 222,4 mg der Verbindung der Unter-Überschrift zu ergeben (Ausbeute: 62%).
    IR(neat): 3284, 3134, 2958, 2870, 1513, 1436 cm–1
    1H NMR δ (CDCl3): 8,71 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,74 (1H, s), 5,65 (2H, s), 2,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,94 (1H, m), 0,99 (15H, m)
    13C NMR δ (CDCl3): 148,5, 142,6, 142,2, 136,8, 135,9, 133,1, 129,9, 128,8, 128,3, 54,6, 51,7, 39,2, 30,5, 29,5, 22,1
    MS(ESI+) m/z: 433
  • (c) 5-iso-Butyl-3-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid
  • BCl3 (1,0 ml, 1 M, 1,0 mmol) wurde einer Lösung von 5-iso-Butyl-N-tert-butyl-3-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid (177,0 mg, 0,408 mmol, siehe obigen Schritt (b)) in CH2Cl2 (10 ml) unter N2 (g) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 0,5 h lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (d) N-Butyloxycarbonyl-5-iso-butyl-3-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid
  • Aus dem Rohprodukt 5-iso-Butyl-3-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)-thiophen-2-sulfonamid aus dem obigen Schritt (c) wurde die Titelverbindung analog zu dem in obigem Beispiel 7(e) beschriebenen Verfahren zubereitet (89,6 mg, 0,188 mmol, 46% Ausbeute (aus 5-iso-butyl-N-tert-butyl-3-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulfonamid)
    IR(neat): 3135, 2959, 2875, 1747, 1464 cm–1
    1H NMR δ (CDCl3): 8,73 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,72 (1H, s), 5,59 (2H, s), 4,00 (2H, brs), 2,69 (2H, brs), 1,91 (1H, m), 1,46 (2H, m), 1,19 (2H, m), 0,95 (6H, d, J = 6,9 Hz), 0,83 (3H, J = 6,8 Hz)
    13C NMR δ (CDCl3): 151,8, 151,4, 145,3, 143,0, 134,8, 133,5, 129,6, 129,1, 127,8, 66,9, 51,4, 39,2, 30,9, 30,4, 22,2, 18,7, 13,6
    MS(EI+) m/z: 478,0
    Anal. Calcd für C21H27N5O4S2 × ½H2O: C, 51,8; H, 5,8; N, 14,4.
    Gefunden: C, 51,4; H, 5,6; N, 14,1
  • Beispiel 9
  • N-Butyloxycarbonyl-3-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • (a) 1-(4-Bromobenzyl)-1H-[1,2,4]triazol
  • DMF und KOH (3,3 g, 58 mmol) wurden gemeinsam bei Zimmertemperatur 5 min lang gerührt bevor 1,2,4-triazole (1 g, 14,5 mmol) zugegeben wurden. Nach weiteren 30 min, wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und es wurde 1-Brom-4-bromomethylbenzen (7,2 g, 29 mmol) tropfenweise über 5 min hinweg hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, und danach über K2CO3. getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft und es ergaben sich gelblich-weiße Kristalle, die bei wiederholter Rekristallisation (Ethylacetat/Isohexan) 0,60 g der Verbindung der Unter-Überschrift als weiße Kristalle ergaben (62% isolierte Ausbeute).
    1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,51–7,38 (m, 2H), 7,15–7,10 (m, 2H), 5,29 (s, 2H)
    13C NMR δ (67,8 MHz, CDCl3): 152,2, 143,0, 133,5, 132,1, 129,5, 122,7, 52,8
    MS m/z 238 (M+ + 1)
  • (b) 3-(4-[1‚2,4]Tiazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 5-iso-butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)thiophen-3-borsäure (0,479 g, 1,5 mmol, siehe obiges Beispiel 1(c)), 1-(4-Brombenzyl)-1H-[1,2,4]triazol (0,238 g, 1 mmol, siehe obigen Schritt (a)), Pd(OAc)2(15,7 mg, 0,03 mmol), Triphenylphosphin (15,7 mg, 0,06 mmol) und NaOH (0,16 g, 4 mmol) wurden in 4 ml Toluen/Ethanol (4:1) in einem dickwandigen Glasrohr aufgelöst und dann 1 h lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat und Wasser extrahiert und danach über K2CO3 getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft und die Reaktionsmischung wurde auf einer Kieselgel-Säule (Dichloromethan + 1% Methanol zu Dichloromethan + 4% Methanol) getrennt, um to 0,288 g der Verbindung der Unter-Überschrift zu ergeben (65% Ausbeute).
    1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8,13 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60–7,57 (m, 2H), 7,33–7,30 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,47 (s, 1H), 2,65, (d, J = 7 Hz, 2H), 1,89 (sept J = 7 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,94 (d, J = 7 Hz, 6H)
    13C NMR δ (67,8 MHz, CDCl3): 152,1, 148,5, 143,1, 142,3, 136,6, 135,2, 134,8, 129,6, 128,8, 128,0, 54,5, 53,1, 39,1, 30,4, 29,4, 22,1
    MS m/z 433 (M+ + 1)
  • (c) 3-(4-[1,2,4]Triazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 3-(4-[1,2,4]Triazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid (146,4 mg, 0,34 mmol, siehe obigen Schritt (b)) wurde mit BCl3 (1 M Lösung in Hexan) (2 ml, 1,7 mmol) in 5 ml Dichloromethan bei Zimmertemperatur gemischt und at 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser extrahiert und danach über K2CO3 getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft und das sich ergebende Produkt war ausreichend rein, um direkt im nächsten Schritt verwendet werden zu können.
  • (d) N-Butyloxycarbonyl-3-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 59 mg (0,16 mmol) des Rohprodukts 3-(4-[1,2,4]Triazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid aus obigem Schritt (c) wurde mit Butylchloroformat (31 μl, 0,24 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg, 16 μmol) in 5 ml Triethylamin at 0°C gemischt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einer Kieselgel-Säule (Dichloromethan + 15% Methanol), Zirkulärchromatographie (Dichloromethan + 10–15% Methanol and präparatives LC-MS um 7,0 mg der Titelverbindung zu ergeben (9% isolierte Ausbeute).
    1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,50–7,47 (m, 2H), 7,29–7,26 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,05 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,95 (sept, J = 7 Hz, 1H), 1,52 (pent, J = 7 Hz, 2H), 1,26 (sext, J = 7 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H)
    13C NMR δ (67,8 MHz, CDCl3): 151,9, 151,1, 145,1, 143,4, 134,7, 134,2, 131,6, 129,7, 129,0, 127,8, 66,3, 53,2, 39,2, 30,4, 30,3, 22,1, 18,7, 13,5
    MS m/z (relative Intensität 30 eV) 477 (M+ + 1)
  • Beispiel 10
  • N-(Butylamin)carbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • (a) 1-(4-Bromobenzyl)-1H-imidazol
  • Dimethylsulphoxid (20 ml, über 4 Å Molekularsieb getrocknet) wurde zu Kaliumhydroxid (2,24 g, 0,04 mol, zerdrückte Pellets) hinzugefügt und die Mischung wurde 5 min lang gerührt. Imidazol (0,5718 g, 0,0084 mol) wurde dann hinzugefügt und die Mischung wurde 2 h lang gerührt. 4-Bromobenzylbromid (3,25 g, 0,013 mol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde kurz gekühlt und eine weitere Stunde lang gerührt bevor Wasser (20 ml) hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde mit Äther (3 × 100 ml) extrahiert und jede Extrakt wurde mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Die kombinierten Ätherschichten wurden über CaCl2 getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit CHCl3/MeOH (30:1) plus 0,05% Ameisensäure als Eluent chromatographiert, was die Verbindung der Unter-Überschrift (1,275 g, Ausbeute: 53%) ergab.
    1H NMR δ (CDCl3): 7,73 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 5,30 (s, 2H)
    13C NMR δ (CDCl3): 136,8, 134,8, 131,5, 129,3, 128,4, 121,5, 118,7, 49,4
    MS(ESI+) m/z: 236,8
  • (b) 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid
  • 5-iso-butyl-2-(N-tert-butylaminsulfonyl)thiophen-3-borsäure (200,5 mg, 0,628 mmol, siehe obiges Beispiel 1(c)), 1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol (98,8 mg, 0,416 mmol, siehe obigen Schritt (a)), Toluen (15 ml), Ethanol (15 ml), NaOH (1,0 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) und Pd(PPh3)4 (14,5 mg, 0,125 mmol) wurden unter N2gemischt. Die Mischung wurde 2 h lang auf Reflux erwärmt. Die Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Wasser und and Brine gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform:Methanol (20:1) als Eluent getrennt, um 113,9 mg der Verbindung der Unter-Überschrift zu ergeben (Ausbeute: 63,27%).
    IR (neat, cm–1) v 3060, 2996, 1507
    1H NMR δ (CDCl3): 7,39 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 2,72 (brs, 1H), 2,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,64 (m, 1H), 0,73 (s, 9H), 0,72 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
    13C NMR δ (CDCl3): 148,6, 142,3, 137,2, 136,2, 135,1, 129,7, 129,4, 128,8, 127,4, 119,2, 54,6, 50,6, 39,2, 30,5, 29,5, 22,1
    MS(ESI+) m/z: 431,9
    Anal. Calcd für C22H29N3O2S2: C, 58,8; H, 7,0; N, 9,4.
    Gefunden: C, 58.7.0; H, 6,7; N, 9,1
  • (c) 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • Einer Lösung von 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-sulfonamid (0,097 mmol, 42,0 mg, siehe obigen Schritt (b)) in CH2Cl2 (10 ml) wurde BCl3 (0,5 ml, 1 M, 0,5 mmol) unter N2 (g) hinzugefügt. Die Mischung wurde 0,5 h lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (d) N-(Butylamin)carbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylophenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • Das Rohprodukt aus obigem Schritt (c) wurde in Aceton (5 ml) unter N2 (g) gelöst. NaOH (0,20 ml, 1 M, 0,20 mmol) wurde der Mischung hinzugefügt, die dann 10 min lang gerührt wurde. Butylisocyanat (109 μl, 0,97 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Reinigung mit Hilfe von Säulenchromatographie unter Verwendung von CHCl3:MeOH (10:1) als Eluent ergab die Verbindung der Überschrift (15,1 mg, 0,032 mmol) mit einer Ausbeute von 33% (aus 3-(4-imidazole-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophene-2-sulfonsäure-tert-butylamid).
    IR (neat, cm–1) v 3261, 3120, 2957, 2869, 1701, 1514
    1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (brs 1H), 6,90 (brs, 1), 6,72 (s, 1H), 6,24 (brs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,62 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,20 (m, 4H), 0,99 (d, J = 6,6, 6H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 152,2, 150,0, 144,5, 137,0, 135,9, 134,4, 133,0, 129,7, 129,5, 128,1, 127,1, 119,5, 50,7, 39,9, 39,2, 31,6, 30,5, 22,2, 19,8, 13,7
    MS(ESI+) m/z: 475,2
  • Beispiel 11
  • N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
  • Die Rohsubstanz 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid (die gemäß dem in obigem Beispiel 10(c) beschriebenen Verfahren hergestellt worden war) wurde in THF (3 ml) unter N2 (g) gelöst. NaOH (1,0 ml, 1 M, 1,0 mmol) wurde der Mischung hinzugefügt, die dann 10 min lang gerührt wurde. Butansulfonylchlorid (45 μl, 0,35 mmol) wurde dann hinzugefügt, und die Mischung wurde 24 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Wasser und Brine gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wurde in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde aus Azeton rekristallisiert um die Verbindung der -Überschrift (31,7 mg, 0,064 mmol) zu ergeben.
    IR (neat, cm–1) v; 3133, 2959, 2871, 1576, 1543, 1514
    1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 8,70 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08–7,20 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,57 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,89–0,79 (m, 9H)
    13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 146,8, 140,9, 138,2, 136,8, 135,0, 131,9, 130,4, 128,6, 127,9, 121,2, 119,8, 54,0, 52,5, 38,9, 30,3, 25,6, 21,9, 21,4, 13,4
    MS(ESI+) m/z: 496,1
  • Beispiel 12
  • N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-carboxamid
  • (a) 2-iso-Butylthiophen
  • Eine Lösung von Thiophen (6,00 g, 0,0714 mol) in 80 ml THF (80 ml) wurde mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 54 ml, 0,0864 mol) bei –78°C behandelt. Die Mischung wurde bei –40°C ungefähr 2 h lang gerührt. Die Lösung wurde dann wieder auf –78°C gekühlt und mit and 2-Methylpropyliodid (16,04 g, 0,0871 mol) behandelt. Die Lösung wurde bei 0°C 2 h lang gerührt, und dann über Nacht bei Zimmertemperatur ungefähr 16 h lang. Die Lösung wurde mit Wasser (25 ml) behandelt und mit and Petroleumäther (3 × 25 ml) extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Rohprodukt wurde durch Destillation (54–55°C at 12 mmHg) gereinigt, um die Verbindung der Unter-Überschrift zu ergeben (3,0 g, 0,0213 mol, mit einer Ausbeute von 30%).
    1H NMR δ (CDCl3): 7,14 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,92 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CDCl3): 144,3, 126,5, 124,8, 123,0, 39,1, 30,8, 22,2
    MS(EI+) m/z: 140
  • (b) 5-iso-Butyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid
  • Zu 2-iso-Butylthiophen (1 g, 7,143 mmol, siehe obigen Schritt (a)) in THF (15 ml) wurde n-BuLi (1,6 M in Hexan, 5,3 ml, 8,48 mmol) bei –78°C hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 2 h lang gerührt. Tert-butyl-isocyanat (897 μl, 7,86 mmol) wurde der Mischung dann bei –78°C hinzugefügt. Die gerührte Lösung wurde dann für weitere 2 h auf 0°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann mit H2O (15 ml) gequencht und mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und mit Hilfe von Kieselgel-Säulenchromatographie (10:90 Petroleum-Äther-EtOAc) gereinigt, um die Verbindung der Unter-Überschrift (1,2 g, 5,01 mmol) in Form weißer Nadeln mit einer Ausbeute von 70% zu ergeben.
    1H NMR δ (CDCl3): 7,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,72 (brs, 1H), 2,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CDCl3): 161,4, 149,2, 137,6, 127,5, 125,5, 51,8, 39,5, 30,7, 28,9,22,1
    IR (neat): 3215, 2924, 1620, 1550, 1464, cm–1
    Anal. Calcd. für C13H21NOS: C, 65,2; H, 8,8; N, 5,9.
    Gefunden: C, 65,5; H, 8,9; N, 5,9.
    MS(EI+) m/z: 239
  • (c) 5-iso-Butyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid-3-borsäure
  • Einer Lösung von 5-iso-Butyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid (aus obigem Schritt (b); 0,5 g, 2,1 mmol) in THF (50 ml) wurden 3,3 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan, 3,3 ml, 5,28 mmol) bei –78°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde langsam ausf –20°C erwärmt und 4 h lang gerührt. Tri-iso-Propylborat (0,59 g, 3,14 mmol) wurde der Mischung bei –78°C hinzugefügt. Die Lösung wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und über Nach gerührt.. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl(aq) (2 M, 2 ml) gequencht und mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert, mit Brine gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS(EI+) m/z: 284
  • (d) 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid
  • 5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid-3-boronsäure (200 mg, 0,706 mmol, siehe obigen Schritt (c)), 1-(4-Brombenzyl)-1H-imidazol (80 mg, 0,337 mmol), Toluen (5 ml), Ethanol (2 ml), NaOH (1,63 M, 0,84 ml, 1,38 mmol) und Pd(PPh3)4 (16,3 mg, 0,014 mmol) wurden unter N2 gemischt. Die sich ergebende Mischung wurde 2 h auf Reflux erwärmt. Die Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Wasser und Brine gewaschen und über MgSO4nt. DAS Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform:Methanol (95:5) als Eluent getrennt, um 99 mg der Verbindung der Unter-Überschrift zu ergeben (Ausbeute: 74%).
    1H NMR δ (CDCl3): 7,55 (brs, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09 (brs, 1H), 6,89 (brs, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (brs, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,63 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CDCl3): 161,4, 147,4, 140,2, 137,3, 136,3, 136,1, 133,9, 130,0, 129,8, 128,3, 127,6, 119,0, 51,4, 50,4, 39,3, 30,5, 28,4, 22,2 IR(neat): 3113 2930, 1645, 1512 cm–1
    MS(EI+) m/z: 396
    Anal. Calcd. für C23H29N3OS + H2O: C, 66,8; H, 7,6; N, 10,2.
    Gefunden: C, 67,0; H, 7,6; N, 9,9.
  • (e) 3-(4-Imidazol-1-yhnethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-carboxamid
  • Trifluoroessigsäure wurde (2,5 ml) zu 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-N-tert-butylthiophen-2-carboxamid (165 mg, 0,417 mmol, siehe obigen Schritt (d)) hinzugefügt und es wurde ein Tropfen (ca. 0,05 ml) Anisol zur Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde unter einer N2-Atmosphäre 30 h lang gerührt und dann verdampft und mit Acetonitril co-verdampft. Das Rohprodukt wurde. durch Säulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH (85:15)) gereinigt, sodass sich die Verbindung der Unter-Überschrift (117 mg, 0,345 mmol) mit einer Ausbeute von 73% ergab.
    1H NMR δ (CD3OD): 9,05 (brs, 1H), 7,63 (brs, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,68 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,90 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CD3OD): 167,1, 148,9, 144,1, 137,9, 136,6, 135,1, 131,2, 130,8, 130,1, 129,8, 123,3, 121,6, 53,4, 40,0, 31,8, 22,5
    IR(neat): 3308, 2957, 1657, 1509, 1461
    MS(EI+) m/z: 340
    Anal. Calcd. für C19H21N3OS: C, 67,2; H, 6,2; N, 12,4.
    Gefunden: C, 67,5; H, 6,4; N,12,3.
  • (f) N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-carboxamid
  • NaH (55%, 12 mg, 0,28 mmol) wurde einer Lösung von 3-(4-Imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-carboxamid (46 mg, 0,136 mmol, siehe obigen Schritt (e)) in THF (1 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 50°C 0,5 h lang gerührt. Butansulfonylchlorid (29 μl, 0,223 mmol) wurde tröpfchenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 1 h lang gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und mit Hilfe von Säulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH, 9:1) gereinigt, um 31 mg der Verbindung der Überschrift als weißes Pulver zu ergeben (Ausbeute: 50%).
    1H NMR δ (CDCl3): 7,82 (brs, 1H), 7,32 (brs, 2H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,95 (brs, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,09 (brs, 2H), 4,79 (brs, 1H), 2,97 (brs, 2H), 2,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,65 (brs, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H)
    13C NMR δ (CDCl3): 166,4, 148,9, 144,3, 137,3, 136,4, 134,8, 132,2, 130,0, 129,4, 127,2, 119,9, 53,2, 51,0, 39,5, 30,5, 25,4, 22,3, 21,5, 13,6
    MS(EI+) m/z: 460
    Anal. Calcd. for C23H29N3O3S2 + H2O: C, 57,8; H, 6,5; N, 8,8.
    Found: C, 58,1; H,6,4; N,8,3.
    IR(neat): 3482, 3118, 2958, 1558, 1456 cm–1
  • Beispiel 13
  • Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls in Übereinstimmung mit den hier beschriebenen Verfahren hergestellt
  • (i) N-Butyloxycarbonyl-4-butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)benzensulfonamid
    • 1H NMR δ (CDCl3): 8,95 (brs, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (brs, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H,), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,83 (brs, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,5, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
    • 13C NMR δ (CDCl3): 151,9, 148,5, 140,2, 139,9, 136,7, 135,1, 134,7, 132,3, 130,8, 129,9, 127,7, 127,2, 126,9, 119,2, 65,9, 50,9, 35,4, 33,0, 30,5, 22,4, 18,8, 13,8, 13,6
  • (ii) N-(2-Methoxyethyloxy)carbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen- 2-sulfonamid
    • 1H NMR δ (20% CD3OD in CDCl3): 8,00 (brs, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,07 (brs, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,14 (brt, J = 4,5 Hz, 2H), 3,52 (brt, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,70 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
    • 13C NMR δ (20% CD3OD in CDCl3): 153,1, 149,7, 144,0, 136,1, 134,8, 134,6, 132,8, 129,6, 128,8, 127,0, 125,6, 119,8, 70,0, 64,1, 58,2, 50,9, 38,9, 30,2, 21,8
  • (iii) N-Ethyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
    • 1H NMR δ (20% CD3OD in CDCl3): 7,78 (brs, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,07 (brs, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 130 NMR δ (20% CD3OD in CDCl3): 153,0, 150,7, 145,1, 137,2, 135,9, 135,0, 132,7, 130,1, 129,5, 127,9, 127,6, 120,2, 62,6, 49,6, 39,5, 30,8, 22,3, 14,3
  • (iv) N-tert-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sul fonamid
    • 1H NMR δ (10% CD3OD in CDCl3): 7,65 (brs, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,94 (brs, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,59 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
    • 13C NMR δ (10% CD3OD in CDCl3): 150,5, 149,5, 144,6, 136,6, 135,5, 134,2, 131,7, 129,5, 129,0, 128,0, 127,1, 119,6, 83,0, 50,6, 39,0, 30,3, 27,5, 21,9
  • (v) N-Butyloxycarbonyl-3-[4-(4-methylmidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2- sulfonamid
    • 1H NMR δ (CDCl3): 8,22 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
    • 13C NMR δ (CDCl3): 152,4, 150,5, 144,6, 135,2, 134,5, 132,6, 130,0, 129,1, 127,8, 117,1, 116,9, 66,3, 51,7, 39,3, 30,6, 22,3, 18,9, 13,6, 11,5
  • (vi) N-Butyloxycarbonyl-3-(4-pyrazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid
    • 1H NMR δ (CDCl3): 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,22 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,66 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,48 (s, 1H)
    • 13C NMR δ (CDCl3): 13,6, 18,7, 22,2, 30,4, 39,2, 55,1, 66,5, 106,0, 127,3, 129,3, 129,6, 133,7, 136,9, 139,4, 145,7, 150,6, 151,3
  • (vii) N-Butyloxycarbonyl-3-[4-(3-trifluormethylpyrazol-1-ylmethyl)-phenyl]-5-iso-butylthio phen-2-sulfonamid
    • 1H NMR δ (CDCl3): 7,66 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
    • 13C NMR δ (CDCl3): 151,8, 150,2, 146,0, 143,6, 142,5, 141,8, 139,4, 136,0, 134,0, 131,1, 130,6, 129,4, 127,5, 123,2, 119,2, 66,9, 56,1, 39,3, 30,5, 22,2, 18,7, 13,5
  • (viii) N-(N-Butyl-N-methylamin)carbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethyl-phenyl)-5-iso-butylthio phen-2-sulfonamid
    • 1H NMR δ (CDCl3): 8,18 (brs, 1H), 7,84 (brs, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (brs, 1H), 6,99 (brs, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,07 (brt, 2H), 2,67 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (brs, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
    • 13C NMR δ (CDCl3): 153,6, 149,8, 143,3, 136,9, 135,5, 135,1, 134,2, 129,6, 128,7, 127,2, 126,8, 119,8, 51,0, 48,5, 39,3, 34,3, 30,4, 29,7, 22,3, 19,8, 13,8
  • (ix) N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-(2-methoxyethyl)thiophen-2-sulfonamid
    • 1H NMR δ (5% CD3OD in CDCl3): 7,86 (brs, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (brs, 1H), 6,99 (brs, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
    • 13C NMR δ (5% CD3OD in CDCl3): 151,7, 148,1, 144,7, 136,9, 135,2, 134,8, 133,0, 129,9, 129,4, 127,4, 127,2, 119,8, 72,0, 66,3, 58,8, 51,1, 30,7, 30,5, 18,8, 13,6
  • Beispiel 14
  • Die Verbindungen der Beispiele wurden in den Tests A und B getestet und es zeigte sich, dass sie Affinität für AT2-Rezeptoren von weniger als Ki = 100 nm (d. h. weniger als 50 nm) und eine Affinität zu AT1-Rezeptoren von mehr al Ki = 500 nm (d. h. mehr als 1 μm) aufweisen.
  • Beispiel 15
  • Die Titelverbindungen der Beispiele wurden im obigen Test C getestet nd es eigte sich, dass sie in beträchtlicher Weise die Schleimhaut-Alkalisation stimulieren. Dieser Effekt wurde durch eine Co-Verabreichung des selektiven AT2-Rezeptor-Antagonisten PD 123319 (Sigma Chemical Company) blockiert.

Claims (42)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I
    Figure 00490001
    wobei X1 oder X2 jeweils für -N- und das jeweils andere für -C(R1)- steht; X3 für -N- oder -C(R2)- steht; X4 für -N- oder -C(R3)- steht; R1, R2 und R3 voneinander unabhängig für H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder Halogen stehen; vorausgesetzt, dass dann, wenn X1 für -C(R1)-, X3 für -C(R2)- und X4 für -C(R3)- steht, R1 für H steht; Y1, Y2, Y3 und Y4 voneinander unabhängig für -CH- oder -CF- stehen; Z1 für -CH-, -O-, -S-, -N- oder -CH=CH- steht; Z2 für -CH-, -O-, -S- oder -N- steht; vorausgesetzt dass: (a) Z1 und Z2 nicht gleich sind, (b) dass dann, wenn Z1 für -CH=CH- steht, Z2 nur für -CH- oder -N- stehen kann, und (c) dass ausgenommen von dem speziellen Fall, in welchem Z1 für -CH=CH- steht und Z2 für -CH- steht, wenn entweder Z1 oder Z2 für -CH- steht, dann das andere für -O- oder -S- steht; R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6, -S(O)2N(H)S(O)2R6, -C(O)N(H)S(O)2R6, oder wenn Z1 für -CH=CH- steht, R4 für -N(H)S(O)2N(H)C(O)R7 oder -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7 steht, R5 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl oder di-C1-3-Alkylamino-C1-4-alkyl steht; R6 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylamino oder di-C1-6-Alkylamino steht, und R7 für C1-6-Alkyl steht, wobei die Alkyl-Gruppen und die Alkyl-Teile der Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy-, Alkylamino- und Alkylaminoalkyl-Gruppen gerade Ketten oder dann, wenn eine ausreichende Anzahl von Kohlenstoffatomen (d. h. wenigstens drei) vorhanden ist, verzweigte Ketten und/oder Ringe sein können, oder wenn eine ausreichende Zahl von Kohlenstoffatomen (d. h. wenigstens vier) vorhanden ist, diese Gruppen auch zum Teil zyklisch/azyklisch sein können, oder wobei die Alkyl-Gruppen und die Alkyl-Teile der Alkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy-, Alkylamino- und Alkylaminoalkyl-Gruppen auch gesättigt oder dann, wenn eine ausreichende Anzahl von Kohlenstoffatomen (d. h. wenigstens zwei) vorhanden sind, ungesättigt sein können oder wobei diese Gruppen auch durch ein oder mehrere Halogen- und insbesondere Fluor-Atome ersetzt sein können; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der dann, wenn X1 für -C(R1)- steht, X3 für -C(R2)- und X4 für -N- steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der R1 für H steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der dann, wenn X1 für -C(R1)- steht, X3 und X4 beide für N stehen.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der dann, wenn X1 für -C(R1)- steht, X3 für -C(R2)- und X4 für -C(R3)- steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der dann, wenn X1 für -N- steht, X3 für -N- steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der dann, wenn X4 für -C(R3)- steht, R3 für H steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der dann, wenn X1 für -N- steht, X3 für -C(R2) und X4 für -C(R3)- steht.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 6 bis 8, bei der R1 für H, C1-3-Alkyl oder CF3 steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der R1 für H oder Ethyl steht.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 5 oder 8 bis 10, bei der R2 für C1-3-Alkyl, ein Halogen oder H steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, bei R2 für H oder Methyl steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R2 für H steht.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 5, 6 oder 8 bis 13, bei der R3 für C1-3-Alkyl, ein Halogen oder H steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, bei der R3 für H steht.
  16. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der Y1, Y2, Y3 und Y4 alle für -CH- stehen.
  17. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der Z1 für -S- oder -CH=CH- steht.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, bei der Z1 für -S- steht.
  19. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Z2 für -CH- steht.
  20. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht.
  21. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 für n-Butyl oder iso-Butyl steht.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei R5 für iso-Butyl steht.
  23. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei dann wenn R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6, -S(O)2N(H)S(O)2R6 oder -C(O)N(H)S(O)2R6 steht, R6 für n-Butoxymethyl, iso-Butoxy oder n-Butoxy steht.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei R6 für n-Butoxy steht.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, wobei dann, wenn X1, X3 und X4 alle für -CH- stehen und Y1, Y2, Y3 und Y4 alle für -CH- stehen und Z1 für -S- oder -CH=CH-, Z2 für -CH- und R5 für n-Butyl oder iso-Butyl stehen, R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht, wobei R6 für -O-n-Butyl, -O-iso-Propyl, -O-iso-Butyl oder -CH2-O-n-Butyl steht.
  26. N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid; N-iso-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-thiophen-2-sulfonamid; N-iso-Propyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-thiophen-2-sulfonamid; N-(Butoxyacetyl)-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid; N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-butylthiophen-2-sulfonamid; N-Butyloxycarbonyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-4-iso-butylbenzensulfonamid; N-Butyloxycarbonyl-5-iso-butyl-3-(4-tetrazol-2-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulphonamid; N-Butyloxycarbonyl-5-iso-butyl-3-(4-tetrazol-1-ylmethylphenyl)thiophen-2-sulphonamid; N-Butyloxycarbonyl-3-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-thiophen-2-sulfonamid; N-(Butylamino)carbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-thiophen-2-sulfonamid; N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid; N-Butylsulfonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-carboxamid; N-Butyloxycarbonyl-4-butyl-2-(4-imidazol-1-ylmethylphenyΠbenzensulfonamid; N-(2-Methoxyethyloxy)carbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid; N-Ethyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid; N-tert-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butyl-thiophen-2-sulfonamide; N-Butyloxycarbonyl-3-[4-(4-methylimidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid; N-Butyloxycarbonyl-3-(4-pyrazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid; N-Butyloxycarbonyl-3-[4-(3-trifluormethylpyrazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid; N-(N-Butyl-N-methylamino)carbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-iso-butylthiophen-2-sulfonamid oder N-Butyloxycarbonyl-3-(4-imidazol-1-ylmethylphenyl)-5-(2-methoxyethyl)-thiophen-2-sulfonamid.
  27. Pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon zur Verwendung als Arzneimittel.
  29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Zustandes, bei dem ein selektiver Agonismus des AT2-Rezeptors erwünscht und/oder erforderlich ist, bei dem die endogene Erzeugung von AngII mangelhaft ist, bei dem eine Erhöhung der Wirkung von AngII erwünscht oder erforderlich ist oder bei dem AT2-Rezeptoren exprimiert werden und ihre Stimulation erwünscht oder erforderlich ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 29, wobei es sich bei dem Zustand um einen Zustand des Magen-Darm-Trakts, des cardiovaskulären Systems, des respiratorischen Traktes, der Nieren, der Augen, des weiblichen Reproduktionssystems (Ovulation) oder des zentralen Nervensystems handelt.
  31. Verwendung nach Anspruch 30, bei der es sich bei dem Zustand um eine Entzündung der Speiseröhre, Barrett's Ösophagus, ein Magengeschwür, ein Zwölffingerdarmgeschwür, Dyspepsie (einschließlich einer nicht mit Geschwüren verbundenen Dyspepsie), einem Magen-Speiseröhren-Reflux, ein Reizdarm-Syndrom, entzündliche Darmerkrankung, Pankreatitis, Hepatitis-artige Störungen (einschließlich Hepatitis), Gallenblasen-Erkrankungen, Multiorganversagen, Blutvergiftung, Xerostomie, Gastritis, Gastroparese, Übersäuerung, eine Störung des biliaren Traktes, Zöliakie, MorbusCrohn, ulzeröse Kolitis, Durchfall, Verstopfung, Koliken, Dysphagie, Erbrechen, Übelkeit, Dyspepsie, Sjögren's Syndrom, entzündliche Störungen, Asthma, obstruktive Lungenerkrankung (einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung), Pneumonitis, Lungenhochdruck, Atemnot-Syndrom bei Erwachsenen, Nierenversagen, Nierenentzündung, Nierenhochdruck, diabetische Retinopathie, unausgereifte Retinopathie, retinale Mikrovascularisation, Eierstock-Dysfunktion, Bluthochdruck, Herzhypertrophie, Herzschwäche, Artheriosklerose, arterielle Thrombose, endotheliale Dysfunktion, endotheliale Verletzungen, nach einer Ballon-Dilatation auftretende Stenose, Angiogenese, diabetische Komplikationen, mikrovaskuläre Dysfunktion, Angina, Herzrhythmusstörungen, intermittierende Claudicatio, Präeklampsie, myocardialen Infarkt, Reinfarkt, ischämische Verletzungen, erektile Dysfunktion, neointima Proliferation, kognitive Dysfunktionen, Dysfunktionen bei der Nahrungsaufnahme (Hunger/Übersättigung), Durst, Schlaganfall, Gehirnblutung, Gehirnembolie, Gehirninfarkt, hypertrophische Störungen, Prostata-Hyperplasie, Autoimmun-Erkrankungen, Psoriasis, Fettleibigkeit, neuronale Regeneration, ein Geschwür, adipose Gewebe-Hyperplasie, Stammzellen-Differentiation und -Proliferation, Krebs, Apoptose, Tumoren, Hypertrophie, Diabetes, neuronale Verletzungen oder Organabsto ßung handelt.
  32. Verwendung nach Anspruch 31, wobei es sich bei dem Zustand um Dyspepsie ohne Geschwür, das Reizdarm-Syndrom, Multiorganausfall, Bluthochdruck oder Herzschwäche handelt.
  33. Pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen AT1-Rezeptor-Antagonisten in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst.
  34. Teilesatz, der folgende Bestandteile umfasst: (a) eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst und (b) eine pharmazeutische Zubereitung einschließlich eines AT1-Rezeptor-Antagonisten in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger, wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereitgestellt sind, die für eine Verabreichung in Verbindung mit der jeweils anderen Komponente geeignet ist.
  35. Pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen Inhibitor für ein Angiotensin konvertierendes Enzym in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst.
  36. Teilesatz, der folgende Bestandteile umfasst: (a) eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger umfasst und, (b) eine pharmazeutische Zubereitung einschließlich einem Inhibitor für ein Angiotensin konvertierendes Enzym in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, Verdünner oder Träger, wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereitgestellt sind, die für eine Verabreichung in Verbindung mit der jeweils anderen Komponente geeignet ist.
  37. Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung nach Anspruch 1, das folgende Schritte umfasst: (i) für Verbindungen der Formel I, bei denen R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 oder -S(O)2N(H)S(O)2R6 steht, und R6 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel II
    Figure 00550001
    wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 der Definition in Anspruch 1 entsprechen, mit einer Verbindung gemäß der Formel III R6GL1 (III)wobei G für C(O) oder S(O)2 (wie jeweils geeignet) steht, L1 für eine geeignete austretende Gruppe steht und R6 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, (ii) für Verbindungen nach Formel I, bei denen R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht und R6 für C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl steht, Koppeln einer Verbindung nach Formel II wie oben definiert mit einer Verbindung nach Formel IV R6aCO2H (IV)wobei R6a für C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl steht; (iii) für Verbindungen nach Formel I, bei denen R4 für -C(O)N(H)S(O)2R6 steht und R6 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, Koppeln einer Verbindung gemäß Formel V
    Figure 00560001
    wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 den Definitionen aus Anspruch 1 entsprechen, mit einer Verbindung gemäß der Formel VI R6S(O)2NH2 (VI)wobei R6 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, (iv) für Verbindungen nach Formel I, bei denen R4 für -C(O)N(H)S(O)2R6 steht und R6 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, Koppeln einer Verbindung gemäß der Formel VII
    Figure 00560002
    wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 den Definitionen aus Anspruch 1 entsprechen, mit einer Verbindung gemäß der Formel VIII R6S(O)2Cl (VIII)wobei R6 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, (v) für Verbindungen nach Formel I, bei denen R4 für -N(H)S(O)2N(H)C(O)R7 steht und R7 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung gemäß Formel IX,
    Figure 00570001
    wobei X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, Z1, Z2 und R5 den Definitionen aus Anspruch 1 entsprechen, mit einer Verbindung gemäß der Formel X, R7C(O)N(H)S(O)2Cl (X)wobei R7 der Definition in Anspruch 1 entspricht, (vi) für Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R4 für -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7 steht und R7 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung nach Formel IX wie oben definiert, mit einer Verbindung gemäß der Formel XI R7S(O)2N(H)C(O)ORx (XI)wobei Rx für C1-2-Alkyl steht und R7 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, (vii) für Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R4 für -N(H)C(O)N(H)S(O)2R7 steht und R7 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung gemäß der Formel IX wie oben definiert mit einer Verbindung gemäß der Formel XII R7S(O)2NCO (XII)wobei R7 der Definition aus Anspruch 1 entspricht, (viii) für Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht und R6 für C1-6-Alkylamino steht, Durchführen einer Reaktion einer Verbindung gemäß Formel II wie oben definiert, mit einer Verbindung nach Formel XIII R6bNCO (XIII)wobei R6b für C1-6-Alkyl steht, oder (ix) für Verbindungen gemäß Formel I, bei denen R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht und R6 für di-C1-6-Alkylamino steht, Durchführen einer Reaktion einer entsprechenden Verbindung nach Formel I, bei der R4 für -S(O)2N(H)C(O)R6 steht und R6 für C1-6-Alkoxy steht, mit einer Verbindung gemäß Formel XIV R6cN(H)R6d (XIV)wobei R6c und R6d unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl stehen.
  38. Verbindung nach Formel II gemäß Anspruch 37 oder ein geschütztes Derivat hiervon.
  39. Verbindung nach Formel II gemäß Anspruch 37 oder ein geschütztes Derivat hiervon, wobei X1, X3 und X4 alle für -CH- stehen, Y1, Y2, Y3 und Y4 alle für -CH- stehen, Z1 für -S- oder -CH=CH- steht, Z2 für -CH- und R5 für n-Butyl oder iso-Butyl steht.
  40. Verbindung nach Formel V gemäß Anspruch 37 oder ein geschütztes Derivat hiervon.
  41. Verbindung nach Formel VII gemäß Anspruch 37 oder ein geschütztes Derivat hiervon.
  42. Verbindung nach Formel IX gemäß Anspruch 37 oder ein geschütztes Derivat hiervon.
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