ES2946970T3 - Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística - Google Patents

Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística Download PDF

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Peter Grootenhuis
Bryan Frieman
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Haripada Khatuya
Paul Krenitsky
Mark Miller
Alina Silina
Johnny Uy
Jinglan Zhou
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Abstract

La presente descripción presenta un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, W, X, Z, n, p, y los anillos A y B se definen aquí, para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR, tales como como fibrosis quística. La presente descripción también presenta composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y kits de las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad según 35 U.S.C. § 119 de la Solicitud de Patente provisional de Estados Unidos número de serie 62/316,043, presentada el 31 de marzo de 2016.
[0002] La presente descripción presenta moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (RTFQ), composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y kits de los mismos.
[0003] La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética recesiva que afecta aproximadamente a 30.000 niños y adultos en los Estados Unidos y aproximadamente a 30.000 niños y adultos en Europa. A pesar de los avances en el tratamiento de la FQ, no existe una cura.
[0004] En pacientes con FQ, Las mutaciones en RTFQ endógenamente expresadas en el epitelio respiratorio conducen a una secreción de aniones apical reducida que provoca un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de mucosidad en el pulmón y las infecciones microbianas que la acompañan que, en última instancia, causan la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ suelen sufrir problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, provocan la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos severos de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ exhiben una mayor resistencia al cólera ya la deshidratación resultante de la diarrea, lo que tal vez explique la frecuencia relativamente alta del gen de la FQ dentro de la población.
[0005] El análisis de la secuencia del gen RTFQ de los cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones que causan enfermedades (Cutting, GR et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61: 863:870 y Kerem, BS y col. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, BS y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 1000 mutaciones causantes de enfermedades en el gen de la FQ (http://cftr2.org). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de RTFQ, y se la conoce comúnmente como F508del. Esta mutación ocurre en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave.
[0006] La deleción del resto 508 en F508del evita que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE y pasar a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en células que expresan RTFQ de tipo salvaje. Además del tráfico deteriorado, la mutación da como resultado una activación del canal defectuosa. Juntos, el número reducido de canales en la membrana y la puerta defectuosa conducen a un transporte reducido de aniones a través del epitelio, lo que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, PM (1990), FASEB J.4: 2709­ 2727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que los números reducidos de F508del en la membrana son funcionales, aunque menos que el RTFQ de tipo salvaje. (Dalemans y col. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de F508del, otras mutaciones causantes de enfermedades en RTFQ que dan como resultado tráfico, síntesis y/o activación de canales defectuosos podrían regularse hacia arriba o hacia abajo para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o la gravedad de la enfermedad.
WO2007021982A2 se refiere a moduladores de Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística (“RTFQ”), composiciones y métodos de los mismos, así como métodos de tratar enfermedades mediadas por RTFQ mediante el uso de estos moduladores.
WO2013038373A1 se refiere a derivados de piridina que restauran o mejoran la función de RTFQ mutante y/o salvaje para tratar fibrosis quística, disquinesia, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomía, queratoconjuntivitis seca, o estreñimiento (SII, EII, inducido por opioides). También se abarcan las composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados.
[0007] Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos tratamientos de fibrosis quística. La invención incluye un compuesto de la Fórmula I-i.
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como se define en las reivindicaciones.
La siguiente divulgación/descripción puede abarcar materias más allá del alcance de la invención. El alcance de la invención y la protección se definen en las reivindicaciones y no se extiende más allá de su alcance, incluso cuando la materia está incluida en la divulgación/descripción. En particular, la invención no incluye el tratamiento terapéutico/médico del cuerpo humano o animal, incluso cuando dicha materia está divulgada o sugerida en la siguiente divulgación/descripción.
[0008] La descripción también presenta un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que, independientemente de cada caso:
el Anillo A es un anillo de arilo C6-C10; un anillo de cicloalquilo C3-C10; o un anillo heteroarilo o heterocíclico C3-C14 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo de arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
W es O, S o NR;
X es O o NR;
Z es NR o C(R)2;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno Cr Cg)-R3 en donde hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; anillo heteroarilo o heterocíclico C3-C13 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o una (alquileno C1-Cg)-R3 en donde hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan opcional e independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 puede formar un =CH2 o grupo =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10; heteroarilo o heterocicloalquilo C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, Nr Co R, CONRR, CN, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2; alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo o heterocicloalquilo C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
siempre que 1) cuando R1 es adyacente al C=O unido al Anillo A, R1 no contiene un resto de anillo, 2) al menos un R1 es adyacente al C=O adjunto al Anillo A, y al menos un R1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10; 3) cuando el Anillo A es fenilo o monoheteroarilo de seis elementos en el que entre 1 y 3 átomos del anillo son N, R1 no es 4,5-dihidroisoxazol; 4) cuando el Anillo A es fenilo, R1 no es
Figure imgf000003_0002
ureido o aminocarbonilo; 5) cuando el Anillo A y al menos un R1 es piridina, R1 (piridina) ya no se sustituye por -CONHSO2-; y 6) cuando el Anillo A es piridina o tiazol, y C=O donde W es O en la fórmula I es adyacente al N en la piridina o tiazol, R1 que es adyacente a la N en la piridina o en el tiazol no es
Figure imgf000003_0003
[0009] La presente invención también presenta composiciones farmacéuticas de los mismos, que pueden incluir agentes adicionales y compuestos de la fórmula I-i tal como se define en las reivindicaciones para uso en métodos de tratar fibrosis quística, comprendiendo la administración de compuestos de fórmula I-i a un sujeto que los necesite. La presente divulgación también presenta kits que comprenden compuestos de fórmula I-i.
[0010] La Figura 1 divulga una lista de mutaciones de RTFQ por nombre, nombre de proteína y nombre heredado que, en un aspecto de la divulgación, un paciente puede poseer y ser tratable con los compuestos y composiciones de la presente divulgación.
[0011] Definiciones
[0012] Como se usa en el presente documento, “RTFQ” significa regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
[0013] Como se usa en el presente documento, "mutaciones" puede referirse a mutaciones en el gen RTFQ o la proteína RTFQ. Una “mutación RTFQ" se refiere a una mutación en el gen RTFQ, y una “mutación RTFQ” se refiere a una mutación en la proteína RTFQ. Un defecto genético o una mutación, o un cambio en los nucleótidos de un gen, en general da como resultado una mutación en la proteína RTFQ traducida de ese gen.
[0014] Como se usa en el presente documento, una “mutación F508del” o “F508del” es una mutación específica dentro de la proteína RTFQ. La mutación es una deleción de los tres nucleótidos que componen el codón del aminoácido fenilalanina en la posición 508, lo que da como resultado una proteína RTFQ que carece de este residuo de fenilalanina.
[0015] El término "mutación de activación de RTFQ", como se usa en el presente documento, significa una mutación de RTFQ que da como resultado la producción de una proteína RTFQ para la cual el defecto predominante es una baja probabilidad de apertura del canal en comparación con RTFQ normal (Van Goor, F., Hadida S y Grootenhuis P., “Pharmacological Rescue of Mutant RTFQ function for the Treatment of Cystic Fibrosis”, Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Las mutaciones de activación incluyen, entre otras, pero no se limitan a G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P y G1349D.
[0016] Como se usa en este documento, un paciente que es “homocigótico” para una mutación particular, por ejemplo, F508del, tiene la misma mutación en cada alelo.
[0017] Como se usa en este documento, un paciente que es “heterocigoto” para una mutación particular, por ejemplo, F508del, tiene esta mutación en un alelo y una mutación diferente en el otro alelo.
[0018] Como se usa en este documento, el término "modulador" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de un compuesto biológico tal como una proteína. Por ejemplo, un modulador de RTFQ es un compuesto que aumenta la actividad de RTFQ. El aumento de actividad resultante de un modulador de RTFQ incluye, entre otros, compuestos que corrigen, potencian, estabilizan y/o amplifican RTFQ.
[0019] Como se usa en este documento, el término "corrector de RTFQ" se refiere a un compuesto que aumenta la cantidad de proteína RTFQ funcional en la superficie celular, lo que resulta en un mejor transporte de iones.
[0020] Como se usa en el presente documento, el término "potenciador de RTFQ" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad del canal de la proteína RTFQ ubicada en la superficie celular, lo que da como resultado un transporte de iones mejorado.
[0021] Como se usa en el presente documento, el término "estabilizar" o "estabilizador", como en un estabilizador de RTFQ, da como resultado una presencia prolongada de RTFQ en la membrana de la célula epitelial.
[0022] Como se usa en este documento, el término "amplificar" o "amplificador", como en un amplificador RTFQ, mejora el efecto de otros moduladores RTFQ tales como potenciadores, correctores o estabilizadores.
[0023] Como se usa en el presente documento, el término "ingrediente farmacéutico activo" o "API" se refiere a un compuesto biológicamente activo.
[0024] Un “paciente, "“sujeto” o “individuo” se usan indistintamente y se refieren a un animal humano o no humano. El término incluye mamíferos tales como humanos.
[0025] Los términos "dosis efectiva" o "cantidad efectiva" se usan indistintamente en este documento y se refieren a la cantidad que produce el efecto deseado por el cual se administra (p. ej., mejora en la FQ o un síntoma de FQ o disminución de la gravedad de la FQ o un síntoma de FQ). La cantidad exacta dependerá del propósito del tratamiento, y un experto en la materia podrá determinarla utilizando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
[0026] Como se usa en este documento, los términos "tratamiento", "tratar'1, y similares generalmente significan la mejora de la Fq o sus síntomas o la disminución de la gravedad de la FQ o sus síntomas en un sujeto. "Tratamiento", como se usa en este documento, incluye, entre otros, lo siguiente: aumento del crecimiento del sujeto, aumento de peso, reducción de moco en los pulmones, función pancreática y/o hepática mejorada, casos reducidos de infecciones de pecho y/o casos reducidos de tos o dificultad para respirar. Las mejoras o la disminución de la gravedad de cualquiera de estas condiciones pueden evaluarse fácilmente de acuerdo con métodos y técnicas estándar conocidos en la técnica.
[0027] Como se usa en el presente documento, el término "en combinación con" cuando se refiere a dos o más compuestos o agentes significa que el orden de administración incluye los compuestos o agentes que se administran antes, al mismo tiempo o después de cada uno al paciente.
[0028] Como se usa en este documento, la frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido".
[0029] Como se describe en el presente documento, los compuestos dentro de las composiciones de la divulgación pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, como se ilustran generalmente anteriormente, o como se ejemplifica por clases, subclases y especies particulares de la divulgación (como los compuestos enumerados en la Tabla 1). Como se describe aquí en las fórmulas I a Ma-ii-2, las variables R1 a R3 en fórmulas I a Ma-ii-2 abarcan grupos específicos, tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, heteroarilo, heterocíclico, cicloalquilo y arilo, etc. A menos que se indique lo contrario, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 a R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, fosfo, OH, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, fluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, CN, hidroxilo y (alquileno C1-Cg)-E en el que hasta 4 unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, S, SO2, SO, CO, NH, N-alquilo, N-alquenilo o N-alquinilo, y E es H, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, CN o CF3, donde además cada uno del arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo, amino, CN, alquenilo, alquinilo y alcoxi.
[0030] En algunas formas de realización, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 a R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, fosfo, OH, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos, fluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, nitro, CN, hidroxilo y (alquileno Ci -Cg)-E en el que hasta 4 unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, S, SO2, SO, CO, NH, Nalquilo C1-C4, Nalquenilo C2-C4 o Nalquinilo C2-C4, y donde E es H, fenilo, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, alcoxi C1-C6, CN o CF3, donde además cada uno de los fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C6, amino, CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6.
[0031] Como se usa en el presente documento, la frase "fórmulas I a Ma-ii-2" incluye cualquiera de las fórmulas I, I-i, la, la-i, Ia-i-1, Ia-i-2, Ia-ii, Ia-ii-1, Ia-ii-2, II, II-i, IIa, IIa-i, IIa-i-1, IIa-i-2, IIa-ii, IIa-ii-1 y IIa-ii-2, o cualquier combinación de los mismos.
[0032] En algunas formas de realización, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 a R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, fenilo, heteroarilo de 5-6 elementos, fluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, CN, hidroxilo y (alquileno C1-Cg)-E en el que hasta 4 unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, S, SO2, SO, CO, NH, Nalquilo C1-C4, Nalquenilo C2-C4 o Nalquinilo C2-C4, y donde E es H, fenilo, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, alcoxi C1-C6, C n o CF3, donde además cada uno de los fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C4, -NH2, CN, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 y alcoxi C1-C4.
[0033] En algunas formas de realización, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 a R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, fluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, CN, hidroxilo y (alquileno C1-Cg)-E en el que hasta 4 unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, S, SO2, SO, CO, NH, Nalquilo C1-C4, N-alquenilo C2-C4, o N-alquinilo C2-C4, y donde E es H, fenilo, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3-6 elementos, heteroarilo de 5-6 elementos, alcoxi C1-C6, CN o CF3, donde además cada uno de los fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C4, -NH2, CN, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 y alcoxi C1-C4.
[0034] En algunas formas de realización, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 a R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, fluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, CN, hidroxilo y (alquileno C1-Cg)-E en el que hasta 4 unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, S, SO2, SO, CO, NH, Nalquilo C1-C4, Nalquenilo C2-C4, o N-alquinilo C2-C4, y donde E es H, CN o CF3.
[0035] En algunas formas de realización, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 a R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, fluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, CN, hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6), y alcoxi C1-C6.
[0036] En algunas formas de realización, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 a R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, fluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, CN, hidroxilo y alcoxi C1-C6.
[0037] En algunas formas de realización, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 a R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, fluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6.
[0038] En algunas formas de realización, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 y R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, fluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y alcoxi C1-C6.
[0039] Como reconocerá un experto en la técnica, las combinaciones de sustituyentes previstas por esta descripción son aquellas combinaciones que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferiblemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en este documento. En algunas formas de realización, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o a átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con los átomos a los que están unidos.
[0040] Como se describe en el presente documento, los sustituyentes o las variables (como R1 a R3 en la fórmula I a IIaii-2) se puede seleccionar de más de un grupo específico. En la medida en que un grupo específico para una variable pueda incluir o superponerse con otro grupo específico para la misma variable, el grupo específico más estrecho se excluye del grupo específico más amplio. En otras palabras, la doble inclusión no puede existir.
[0041] En general, el término “sustituido”, precedido o no por el término “opcionalmente”, se refiere a la sustitución de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. Los sustituyentes específicos se describen anteriormente en las definiciones y más adelante en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando se puede sustituir más de una posición en cualquier estructura dada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Como reconocerá un experto en la materia, las combinaciones de sustituyentes previstas por esta descripción son aquellas combinaciones que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables.
[0042] La frase "hasta", como se usa en este documento, se refiere a cero o cualquier número entero que sea igual o menor que el número que sigue a la frase. Por ejemplo, "hasta 3" significa cualquiera de 0, 1, 2 y 3.
[0043] Los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de ingredientes de un composición o una forma de dosificación, significa una dosis, cantidad, o porcentaje en peso que un experto normal en la técnica reconoce que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Específicamente, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la materia, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas formas de realización, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas formas de realización, el término "alrededor de” o “aproximadamente" significa dentro del 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,1 % o 0,05 % de un valor o rango dado.
[0044] El término “adyacente”, como se usa en el presente documento, se refiere a posiciones en el anillo en las que los dos átomos del anillo están unidos entre sí. Dos átomos en el anillo con un átomo en el anillo intermedio no se consideran adyacentes incluso cuando ese átomo intermedio no permite la sustitución debido a la valencia.
[0045] El término "alifático", "grupo alifático", como se usa en este documento, significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen de 1 a 8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos, y aún en otras formas de realización los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, entre otros, lineales o ramificados, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos o no sustituidos.
[0046] El término "espiro", como se usa en este documento, significa un sistema de dos anillos en el que ambos anillos comparten solo un átomo común.
[0047] El término "cicloalifático" o "cicloalquilo" significa un hidrocarburo monocíclico, bicíclico (condensado o espiro), tricíclico (condensado o espiro) o propelano que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, y que es completamente saturado o contiene una o más unidades de instauración, pero ninguno de los anillos individuales en el hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico es aromático. El único punto de unión puede estar en el carbono saturado o insaturado. En algunas formas de realización, "cicloalifático" o "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-Ca o bicíclico Cs-C12 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de instauración, pero ninguno del anillo individual en el hidrocarburo fusionado monocíclico C3-C8 o bicíclico C8-C I2 es aromático, y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de Anillo Bicíclico tiene de 3 a 7 miembros.
[0048] Como se usa en el presente documento, un grupo “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 20 (p. ej., de 1 a 6 o de 1 a 12) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, nheptilo o 2-etilhexilo.
[0049] Como se usa en el presente documento, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo que contiene de 2 a 20 (por ejemplo, de 2 a 12, de 2 a 6 o de 2 a 4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. El punto de unión puede estar en un carbono saturado o en un carbono insaturado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, entre otros, alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo.
[0050] Como se usa aquí, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo que contiene 2-20 (p. ej., 2-12, 2-6 o 2­ 4) átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. El punto de unión puede estar en un carbono saturado o en un carbono insaturado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, entre otros, propargilo y butinilo.
[0051] Como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxi" se refiere a -O-alquilo, O-alquenilo u O-alquinilo, en el que alquilo, alquenilo y alquinilo son como se definen anteriormente.
[0052] Como se usa en el presente documento, "fluoroalquilo" o "fluoroalcoxi" se refiere a alquilo o alcoxi en el que uno o más hidrógenos están sustituidos con un flúor.
[0053] Como se usa en el presente documento, un “amino” se refiere a NH2 que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.
[0054] El término "grupo atractor de electrones", como se usa en el presente documento, significa un átomo o un grupo que es electronegativo en relación con el hidrógeno. Véase, p. ej., “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Sturcture”, Jerry March, 4.a edición, John Wiley Sons (1992), p. ej., págs. 14-16, 18-19, etc. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen halo como Cl, Br o F, CN, COOh , CF3, etc.
[0055] A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", "heterocicloalquilo" o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, significa sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos (condensados o espiro), tricíclicos (condensados o espiro) o de propelano en los que uno o más átomos del anillo en uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente y ninguno de los anillos individuales en el sistema es aromático. Los anillos heterocíclicos pueden estar saturados o pueden contener uno o más enlaces insaturados. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", "heterocicloalquilo" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros del anillo en los que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo en el sistema de anillos contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El punto de unión puede estar en el carbono o en el heteroátomo.
[0056] El término "heteroátomo" significa oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
[0057] El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de instauración pero no es aromático.
[0058] El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
[0059] El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico (condensado) y tricíclico (condensado o espiro). sistemas que tienen un total de cinco a catorce átomos de carbono en el anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo de arilo".
[0060] El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos (condensados) y tricíclicos (condensados o espiro) que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos uno el anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos, y en el que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático".
[0061] El término "alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de instauración y tiene dos puntos de unión con el resto de la molécula.
[0062] El término “profármaco”, como se usa en el presente documento, representa un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas enumeradas en el presente documento. Tal transformación puede verse afectada, por ejemplo, por hidrólisis en sangre o transformación enzimática de la forma de profármaco a la forma original en sangre o tejido. Los profármacos de los compuestos de la divulgación pueden ser, por ejemplo, amidas. Las amidas que se pueden utilizar como profármacos en la presente descripción son fenilamidas, amidas alifáticas (C1-C24), aciloximetilamidas, ureas, carbamatos y amidas de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación que contiene un grupo NH puede acilarse en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen ésteres, tales como, por ejemplo, ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (C1-C24), ésteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Se brinda una discusión detallada sobre los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la serie de simposios de la ACS, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996. En algunas formas de realización, la presente descripción presenta un profármaco de cualquiera de las fórmulas o compuestos enumerados en este documento.
[0063] El término "isósteros" o "bioisósteros", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que resultan del intercambio de un átomo o grupo de átomos para crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares al compuesto original. El reemplazo bioisotérico puede tener una base fisicoquímica o topológica. Por ejemplo, un isostérico el reemplazo de un ácido carboxílico es CONHSO2 (alquilo o arilo)) tal como CONHSO2Me. Se proporciona una discusión adicional del isosterismo en R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, segunda edición, Elsevier Academic Press, 2004. En algunas formas de realización, la presente descripción presenta un isóstero de cualquiera de las fórmulas o compuestos enumerados en este documento.
[0064] En las fórmulas y dibujos, una línea que atraviesa un anillo y está unida a un grupo R como, por ejemplo, R1 o R2 en la siguiente fórmula
Figure imgf000008_0001
significa que el grupo R puede estar unido a cualquier carbono, o si corresponde, heteroátomo como N, de ese anillo, incluido cualquier anillo fusionado, según lo permita la valencia.
[0065] Dentro de una definición de término como, por ejemplo, R1 a R3 cuando una unidad CH2 o, de manera intercambiable, una unidad metileno puede ser reemplazada por O, CO, S, SO, SO2 o NR; se pretende que incluya cualquier unidad CH2, incluido un CH2 dentro de un grupo metilo o metileno terminal. Por ejemplo, -C H 2CH2CH2SH está dentro de la definición de alquileno C1-C9-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR porque la unidad CH2 del grupo metilo terminal ha sido reemplazada por S. Lo mismo se aplica a definiciones como CH2CH2OH, -CH2CH2CN o CH2CH2NH2.
[0066] A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también incluyen todas las formas isoméricas (p. ej., enantioméricas, diastereoisómeras y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoisómeras y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la descripción. Cuando se han separado los enantiómeros de una mezcla racémica, pero aún no se ha determinado la química absoluta, la estructura del compuesto se representa con una línea ondulada.
[0067] A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la divulgación están dentro del alcance de la divulgación. Así, incluidos dentro del alcance de la divulgación están los tautómeros de los compuestos de fórmulas I a Ma-ii-2.
[0068] En la medida en que una definición en la presente solicitud difiera de cualquier definición en una solicitud incorporada por referencia, la definición en la presente solicitud reemplaza.
[0069] RTFQ es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de células, incluidas las células epiteliales absorbentes y secretoras, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal de RTFQ es fundamental para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el cuerpo, incluido el tejido respiratorio y digestivo. RTFQ se compone de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína formada por una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada uno de los cuales contiene seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio polar regulador (R) con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
[0070] En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en RTFQ expresado endógenamente conducen a una secreción de aniones apical reducida que provoca un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de mucosidad en el pulmón y las infecciones microbianas que la acompañan que, en última instancia, causan la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ suelen sufrir de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, resultan en la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos severos de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ exhiben una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea, lo que quizás explique la frecuencia relativamente alta del gen de la FQ dentro de la población.
[0071] El análisis de secuencia del gen RTFQ de los cromosomas FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedades (Cutting, GR et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61 :863:870 y Kerem, B-S y otros (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 1000 mutaciones causantes de enfermedades en el gen de la FQ según lo informado por la literatura científica y médica. La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de RTFQ, y se la conoce comúnmente como F508del. Esta mutación ocurre en aproximadamente el 70 por ciento de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave. Se puede encontrar una lista más completa de mutaciones identificadas en www.cftr2.org.
[0072] Estos elementos trabajan juntos para lograr el transporte direccional a través del epitelio a través de su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y RTFQ presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que luego puede salir pasivamente de la célula a través de los canales de Cl-, lo que da como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y RTFQ en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro a través de RTFQ en el lado luminal. Como es probable que el agua nunca se transporte activamente por sí misma, su flujo a través del epitelio depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
[0073] Compuestos de Fórmula I
[0074] Se describe un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000009_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que, independientemente de cada aparición:
el anillo A es o un heteroarilo C3-C14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
el Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
W es O;
X es O;
Z es NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C-i-Ca; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; C3-C10 heteroarilo o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un ( alquileno Cr C9)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; C e C H ; CO2R; OH; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, C o N R R , c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2; alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
Siempre que 1) cuando R1 sea adyacente al C=O unido al Anillo A, R1 no contenga un resto de anillo, 2) al menos un R1 sea adyacente al C=O unido al Anillo A, y al menos un Ri es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10; 3) cuando el anillo A es fenilo o monoheteroarilo de seis miembros en el que entre 1 y 3 átomos del anillo son N, R1 no es 4,5-dihidroisoxazol; 4) cuando el anillo A y al menos un R1 es piridina, R1 (piridina) no está sustituido adicionalmente por -CONHSO2-; y 5) cuando el Anillo A es piridina o tiazol, y C=O está adyacente a la N en la piridina o en el tiazol, R1 que está adyacente a la N en la piridina o en el tiazol no es
Figure imgf000010_0001
[0075] En algunas formas de realización, el Anillo A es un heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico, en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR, como piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, aza-indol, pirrol, tiofeno, oxazol, pirazina, triazol, tiazol, indazol, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, 1H-benzo[d]imidazol, imidazo[1,2-a]piridina o anillo de imidazol.
[0076] En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000010_0002
en donde la línea ondulada
indica el punto de unión de Anillo A al C=O
[0077] En algunas formas de realización, el Anillo B es un heteroarilo o un anillo heterocíclico en el que de 1 a 4 átomos de anillo son independientemente O, S, N o NR, tal como piridilo, piridina-2(1H)-ona, pirazol, indol, pirrol, indolina, tiofeno, dihidrobenzofurano, tetrahidrofurano, furano, pirazona, indazol, tiazol, piridina-4(1H)-ona, pirrolidinona, 3-azabicilo[3.1.0]hexano, (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, imidazo[1.2-a]piridina o quinolina.
[0078] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000011_0001
en donde la línea ondulada
indica el punto de unión de Anillo B al grupo de (X=)S(=O) de fórmula I.
[0079] En algunas formas de realización, Z es NH.
[0080] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo heterocíclico mono C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza- indol, pirazol, pirrol o anillo tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 donde hasta cuatro unidades de CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[0081] En algunas formas de realización, R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2,
(CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O-, CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O-, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O-, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O-,
(CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O-, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O-,
CH3CECCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O-, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O-, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O-, (CH3CH2)2CHO-, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3),
(CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N( CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO,
(CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH, o (CH3)3C.
[0082] En algunas formas de realización, Ri es CH3, Cl, F, CN, CH2CH3, CH(CH3)2,
OCH2CH2OCH2CH3,
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
[0083] En algunas formas de realización, R2 es halo, OH, CN, amino, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C6 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno CrCg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[0084] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH,
CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)aNH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CHs)2,
Figure imgf000016_0001
o CO2H
[0085] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[0086] En algunas formas de realización, n es 2. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[0087] En algunas formas de realización, Z es NH.
[0088] En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000016_0002
y n es 2. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000016_0003
y n es 2. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000016_0004
y al menos un R1 es fenilo. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000017_0001
y al menos un Ri es terc-butilo. En algunas formas de realización, el anillo A es
Figure imgf000017_0002
y al menos un R1 es piridinilo. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000017_0003
un R1 es fenilo, y un R1 es alquenilo, amino o alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8. En algunas formas de realización, el Anillo A
Figure imgf000017_0004
y Anillo B es
Figure imgf000017_0005
En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000017_0006
y el Anillo B es
Figure imgf000017_0007
En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000017_0008
el Anillo B es
Figure imgf000017_0009
un R1 es fenilo y un R1 es alquenilo, amino o alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8.
[0089] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula I, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio.
[0090] En algunas formas de realización de fórmula I, el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula l-i:
Figure imgf000018_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que, independientemente de cada aparición:
El anillo A es un heteroarilo C3-C14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, No NR;
X es O;
Z es NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[0091] En algunas formas de realización, el Anillo A es un piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, aza-indol, pirrol, oxazol, pirazina, triazol, indazol, imidazo[1,2-a]piridina o anillo de imidazol.
[0092] En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000018_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del ¿js* Anillo A al carbonilo (CO).
[0093] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[0094] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
[0095] En algunas formas de realización, Z es NH.
[0096] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-Ca, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo m heterocíclico C4-Ca, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[0097] En algunas formas de realización, R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2,
(CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3,
(CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O,
(CH3)3CCH2CH(CHa)O-, (CHa)2C=C(CHa), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH,
(CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O,
(CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3),
(CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO,
(CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH, o(CH3)3C.
[0098] En algunas formas de realización, R1 es CH3, Cl, F, CN, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
[0099] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, OH, amino, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00100] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH,
CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000023_0002
[00101] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00102] En algunas formas de realización, n es 2. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00103] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula l-i, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00104] En algunas formas de realización, se divulga un compuesto de fórmula Ia:
Figure imgf000024_0001
Ia
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que, independientemente de cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
X es O;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo=CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2; alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; C2-C6
alquenilo; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
Siempre que 1) cuando R1 sea adyacente al carbonilo unido al Anillo A, R1 no contenga un resto de anillo, 2) al menos un R1 sea adyacente al C=O unido al Anillo A, y al menos un R1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10; 3) R1 no es 4,5-dihidroisoxazol; y 4) cuando al menos un R1 es piridina, R1 no está sustituido además por -CONHSO2-.
[00105] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[00106] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
en el que la línea ondulada **** indica el punto de unión del Anillo B al grupo de (X=)S(=0) de fórmula la.
[00108] En algunas formas de realización, Ri es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6 C3-C6, anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00109] En algunas formas de realización, R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2,
(CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3,
(CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O,
(CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH,
(CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O,
(CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3),
(CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO,
(CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH, o (CH3)3C.
[00110] En algunas formas de realización, R1 es CH3, Cl, F, CN, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
[00111] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00112] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
[00113] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00114] En algunas formas de realización, n es 2. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00115] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ia, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio.
[00116] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula Ia o una sal farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula Ia-i
Figure imgf000030_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que, independientemente de cada aparición:
el Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6 C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6 C2-C6; alquinilo C2-C6 C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o n R; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6 C2-C6; alquinilo C2-C6 C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; C e C H ; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, C o N R R , c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6 C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00117] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[00118] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
[00119] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00120] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-C6, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00121] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
o
Figure imgf000032_0001
[00122] En algunas formas de realización, Ri es CHF2CH2(CHa)N-, (CHâ CHC^ C^ O-, (CHâ C C ^ C^ O-, (CH3)3COCH2CH2O- (CHa)2CHO-, CHF2CHF2CH(CHa)O-, -CFa, (CHaCH2)2N-, CFaCH2CH(CHa)O-, CHaO-, CHa(CH2)4O-, CHaCH2CH(CHa)CH(CHa)O-, CHaCH2OCH2CH2O-, CHaCH2NCH(CHa)2, (CHa)aCH2O-, (R)-CHaNCH(CHaXCFa), CHaOCH2CH(CH2CHa)O-, (CHa)2N-, (S)-CHaOCH2CH(CHa)O-, CHaO(CH2)aO-, CHaO^ CHaM C ^ ^ O, CHaOCH2CH(CHa)O, CHaCH(CHa)CH2CH(CHa)O-, (CHa)aCCH(CHa)O, ((CHa)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CHaCH=CHCH2O-, (S)-CHaCH2CH(CHa)O-, CHaCH2O, (CHa)2CHNCHa, (CHa)aCCH2O, (CFa)2CHO-, (CHa)aCCH(CH2CHa)O, CHaCECCH2CH2O, (CHa)aCCH2CH(CHa)O-, (CHa)2C=C(CHa), CHF2CH2O-, CHaCH2CH2NH, (CHa)2CHCH(CH2CHa)O, ((CHa)2CH)2N, CH2=CHCH(CHa)O, CH2=CHCH2O-, CHaCH2C(CHa)2O, (CHaCH2)2CHO, CFaCH2O, CHaC(=CH2)CH2O, (CHa)aCCH2CH2NH, CHaOCH2C(CHa)2O, (CHa)aCCH2N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa)NH, (CHa)2CHO(CH2)2O, CHaCH2CH2CH(CHa)O, CHaCF2CH2O, (CHa)aCNH, (R)-CHaCH2CH(CHa)O, CH3OCH2CH2O, (CHa)2CHCH2N(CHa), CHaCH2CH2CH(CHa) CH(CHa)O, CHaCH2CH2CH2O, CHaCH2CH2N(CHa), (R)-CHaOCH2CH(CHa)O, CFaCH2N(CHa), CHaCH2N(CHa), ((CHa)aC)2CHO, (CHaCH2)2CHN(CHa), (CHa)2CHN(CHa), CHaCH2OCH2CH(CHa)O, (CHa)aCCH2NH, CFaCH(CHa)O, CHaCH2NCH(CHa)2, (R)-CFaCH(CHa)N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa), CHaCH2(CHa)2CHCH2CH2O, (S)-CHaOCH(CHa)CH2O, HOCH(CHa)2CH2CH2NH, CFaCH2CH2O, CFaCH2CH2CH2O, CFaCH = CHCH2O, o CHaCH2CH2CH2CH2NH.
[00123] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico Ca-C i0 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Ci -Cg)-Ra en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00124] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CHa), N(CHa)2, N(CHa)CH2CH2CHa, N(CHa)CH2CH2CH2CHa, NHCH2CH2CHa, CHa, CH2OH, CH2CHa, CH2CH2CH3, =O, CHaSO2, CHaSO2NH, CFaCONH, CHaCONH, CHaCON(CHa), tBuOCONH, (CHa)2CHOCONH, CH(CHa)2, CHF2, OCHa, OCH2CHa, OCH2CH2CHa, OCH2CH2CH(CHa)2, OCFa, OCHF2, OC(CHa)a, OCH2CH2tBu, NHCH(CHa)(CH2CH2CHa), OCH(CHa)2, NH(CH2)2O(CH2)2CHa, C(O)CHa, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CHa)CH2CH2CH2OCHa, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CHa)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)aNH2, NH(CH2)2OCHa, NHCH(CHa)2,
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
o CO2H
[00125] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00126] En algunas formas de realización, n es 1. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00127] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ia-i, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00128] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula Ia-i o una sal farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula Ia-i-1
Figure imgf000033_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que, independientemente de cada aparición:
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo=CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2; alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; C3-C10 heteroarilo o heterocicloalquilo
en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00129] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[00130] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
en el que la línea ondulada X indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
[00131] En algunas formas de realización, Ri es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, anillo de aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00132] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-Ca, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00133] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000034_0002
o
Figure imgf000035_0001
[00134] En algunas formas de realización, Ri es CHF2CH2(CHa)N-, (CHâ C H C ^ C ^ O-, (CHa ^C C ^ C ^ O-, (CH3)3COCH2CH2O- (CHa)2CHO-, CHF2CHF2CH(CHa)O-, -CFa, (CHaCH2)2N-, CFaCH2CH(CHa)O-, CHaO-, CHa(CH2)4O-, CHaCH2CH(CHa)CH(CHa)O-, CHaCH2OCH2CH2O-, CHaCH2NCH(CHa)2, (CHa)aCH2O-, (R)-CHaNCH(CHa)(CFa), CHaOCH2CH(CH2CHa)O-, (CHa ^ N-, (S)-CHaOCH2CH(CHa)O-, CHaO(CH2)aO-, CHaOC(CHa)2(CH2)2O, CHaOCH2CH(CHa)O, CHaCH(CHa)CH2CH(CHa)O-, (CHa)aCCH(CHa)O, ((CHa)2CH)2CHO-, CHaCH2CH2O, CHaCH=CHCH2O-, (S)-CHaCH2CH(CHa)O-, CHaCH2O, (CHa)2CHNCHa, (CHa)aCCH2O, (CFa)2CHO-, (CHa)aCCH(CH2CHa)O, CHaCECCH2CH2O, (CHa)aCCH2CH(CHa)O-, (CHa)2C=C(CHa), CHF2CH2O-, CHaCH2CH2NH, (CHa)2CHCH(CH2CHa)O, ((CHa)2CH)2N, CH2=CHCH(CHa)O, CH2=CHCH2O-, CHaCH2C(CHa)2O, (CHaCH2)2CHO, CFaCH2O, CHaC(=CH2)CH2O, (CHa)aCCH2CH2NH, CHaOC^ ^ CHa ^O, (CHa)aCCH2N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa)NH, (CHa)2CHO(CH2)2O, CHaCH2CH2CH(CHa)O, CHaCF2C^ O, (CHa)aCNH, (R)-CHaCH2CH(CHa)O, CHaOCH2CH2O, (CHa)2CHCH2N(CHa), CHaCH2CH2CH(CHa) CH(CHa)O, CHaCH2CH2CH2O, CHaCH2CH2N(CHa), (R)-CHaOCH2CH(CHa)O, CFaCH2N(CHa), CHaCH2N(CHa), ((CHa)aC)2CHO, (CHaCH2)2CHN(CHa), (CHa)2CHN(CHa), CHaCH2OCH2CH(CHa)O, (CHa)aCCH2NH, CFaCH(CHa)O, CHaCH2NCH(CHa)2, (R)-CFaCH(CHa)N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa), CHaCH2(CHa)2CHCH2CH2O, (S)-CHaOCH(CHa) CH2O, HOCH(CHa)2CH2CH2NH, CFaCH2CH2O, CFaCH2CH2CH2O, CFaCH=CHCH2O, o CHaCH2CH2CH2CH2NH.
[00135] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico Ca-C io en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Ci -Cg)-Ra en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00136] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CHa), N(CHa)2, N(CHa)CH2CH2CHa, N(CHa)CH2CH2CH2CHa, NHCH2CH2CHa, CHa, CH2OH, CH2CHa, CH2CH2CHa, =O, CHaSO2, CHaSO2NH, CFaCONH, CHaCONH, CHaCON(CHa), tBuOCONH, (CHa)2CHOCONH, CH(CHa)2, CHF2, OCHa, OCH2CHa, OCH2CH2CHa, OCH2CH2CH(CHa)2, OCFa, OCHF2, OC(CHa)a, OCH2CH2tBu, NHCH(CHa)(CH2CH2CHa), OCH(CHa)2, NH(CH2)2O(CH2)2CHa, C(O)CHa, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CHa)CH2CH2CH2OCHa, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CHa)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)aNH2, NH(CH2)2OCHa, NHCH(CHa)2,
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
o CO2H.
[00137] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00138] En algunas formas de realización, n es 1. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00139] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ia-i-1, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio.
[00140] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula Ia-i-1 o una sal farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula Ia-i-2
Figure imgf000036_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un piridinilo;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo=CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00141] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000036_0003
en el que la línea ondulada
Figure imgf000036_0004
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
[00142] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, anillo de aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00143] En algunas formas de realización, R-m es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-Cq, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno.
[00144] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000037_0001
o
Figure imgf000037_0002
[00145] En algunas formas de realización, R- es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, (CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
[00146] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo Ci -Cq o fluoroalquilo Ci -Cq, alcoxi Ci -Cq o fluoroalcoxi Ci -Cq, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Ci -Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00147] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000038_0001
[00148] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00149] En algunas formas de realización, n es 1. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00150] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ia-i-2, uno o más átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por un átomo de deuterio
[00151] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula Ia o un
su sal farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula Ia-ii
Figure imgf000038_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente de cada aparición:
el Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10, en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; o (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo=CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; C e C H ; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, C o N R R , c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00152] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol aza-indol, tiofeno dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[00153] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
[00154] En algunas formas de realización, R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno C1-C9)- R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00155] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3Ce, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno.
[00156] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
o
Figure imgf000040_0001
[00157] En algunas formas de realización, R1-1 es
o
Figure imgf000040_0002
[00158] En algunas formas de realización, R1.2 es CHF2CH2(CHa)N-, (CHa^C H C ^ C ^ O-, (CHa ^ C C ^ C ^ O-(CH3)3COCH2CH2O- (CHa)2CHO-, CHF2CHF2CH(CHa)O-, -CFa, (CHaCH2)2N-, CFaCH2CH(CHa)O-, CHaO-, CHa(CH2)4O-, CHaCH2CH(CHa)CH(CHa)O-, CHaCH2OCH2CH2O-, CHaCH2NCH(CHa)2, (CHa)aCH2O-, (R)-CHaNCH(CHa)(CFa), CHaOCH2CH(CH2CHa)O-, (CHa ^ N-, (S)-CHaOCH2CH(CHa)O-, CHaO(CH2)aO-, CHaOC(CHa)2(CH2)2O, CHaOCH2CH(CHa)O, CHaCH(CHa)CH2CH(CHa)O-, (CHa)aCCH(CHa)O, ((CHa)2CH)2CHO-, CHaCH2CH2O, CHaCH=CHCH2O-, (S)-CHaCH2CH(CHa)O-, CHaCH2O, (CHa)2CHNCHa, (CHa)aCCH2O, (CFa)2CHO-, (CHa)aCCH(CH2CHa)O, CHaCECCH2CH2O, (CHa)aCCH2CH(CHa)O-, (CHa)2C=C(CHa), CHF2CH2O-, CHaCH2CH2NH, (CHa)2CHCH(CH2CHa)O, ((CHa)2CH)2N, CH2=CHCH(CHa)O, CH2=CHCH2O-, CHaCH2C(CHa)2O, (CHaCH2)2CHO, CFaCH2O, CHaC(=CH2)CH2O, (CHa)aCCH2CH2NH, CHaOC^ ^ CHa ^O, (CHa)aCCH2N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa)NH, (CHa)2CHO(CH2)2O, CHaCH2CH2CH(CHa)O, CHaCF2C^ O, (CHa)aCNH, (R)-CHaCH2CH(CHa)O, CHaOCH2CH2O, (CHa)2CHCH2N(CHa), CHaCH2CH2CH(CHa) CH(CHa)O, CHaCH2CH2CH2O, CHaCH2CH2N(CHa), (R)-CHaOCH2CH(CHa)O, CFaCH2N(CHa), CHaCH2N(CHa), ((CHa)aC)2CHO, (CHaCH2)2CHN(CHa), (CHa)2CHN(CHa), CHaCH2OCH2CH(CHa)O, (CHa)aCCH2NH, CFaCH(CHa)O, CHaCH2NCH(CHa)2, (R)-CFaCH(CHa)N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa), CHaCH2(CHa)2CHCH2CH2O, (S)-CHaOCH(CHa)CH2O, HOCH(CHa)2CH2CH2NH, CFaCH2CH2O, CFaCH2CH2CH2O, CFaCH = CHCH2O, o CHaCH2CH2CH2CH2NH.
[00159] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico Ca-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno CrCg)-Ra en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00160] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CHa), N(CHa)2, N(CHa)CH2CH2CHa, N(CHa)CH2CH2CH2CHa, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2 OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000041_0001
[00161] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00162] En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00163] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ia-ii, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00164] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula Ia-ii o una sal farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula Ia-ii-1
Figure imgf000041_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente de cada aparición:
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; o (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo=CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00165] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.,
[00166] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000042_0001
en donde la línea ondulada
Figure imgf000042_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
[00167] En algunas formas de realización, R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno C1-Cg)- R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00168] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-C6, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00169] En algunas formas de realización, R-m es terc-butilo,
Figure imgf000043_0001
[00170] En algunas formas de realización, R-m es
Figure imgf000043_0002
[00171] En algunas formas de realización, R1-2 es CHF2CH2(CHa)N-, (CHa ^ CHC^ C ^O -, (CHa ^ C C ^ C ^ O -(CH3)aCOCH2CH2O- (CHa ^ CHO-, CHF2CHF2CH(CHa)O-, -CFa, (CHaCH2)2N-, CFaCH2CH(CHa)O-, CHaO-, CHa(CH2)4O-, CHaCH2CH(CHa)CH(CHa)O-, CHaCH2OCH2CH2O-, CHaCH2NCH(CHa)2, (CHa)aCH2O-, (R)-CHaNCH(CHa)(CFa), CHaOCH2CH(CH2CHa)O-, (CHa)2N-, (S)-CHaOCH2CH(CHa)O-, CHaO(CH2)aO-, CHaO^ CHaM C^ ^ O, CHaOCH2CH(CHa)O, CHaCH(CHa)CH2CH(CHa)O-, (CHa)aCCH(CHa)O, ((CHa)2CH)2CHO-, CHaC^ C^ O, CHaCH=CHCH2O-, (S)-CHaCH2CH(CHa)O-, CHaCH2O, (CHa)2CHNCHa, (CHa ^ CC^ O, (CFa)2CHO-, (CHa)aCCH(CH2CHa)O, CHaCECCH2CH2O, (CHa)aCCH2CH(CHa)O-, (CHa)2C=C(CHa), CHF2CH2O-, CHaCH2CH2NH, (CHa)2CHCH(CH2CHa)O, ((CHa)2CH)2N, CH2=CHCH(CHa)O, CH2=CHCH2O-, CHaCH2C(CHa)2O, (CHaCH2)2CHO, CFaCH2O, CHaC(=CH2)CH2O, (CHa)aCCH2CH2NH, CHaOCH2C(CHa)2O, (CHa)aCCH2N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa)NH, (CHa)2CHO(CH2)2O, CHaCH2CH2CH(CHa)O, CHaCF2CH2O, (CHa)aCNH, (R)-CHaCH2CH(CHa)O, CHaOCH2CH2O, (CHa)2CHCH2N(CHa), CHaCH2CH2CH(CHa) CH(CHa)O, CHaCH2CH2CH2O, CHaCH2CH2N(CHa), (R)-CHaOCH2CH(CHa)O, CFaCH2N(CHa), CHaCH2N(CHa), ((CHa)aC)2CHO, (CHaCH2)2CHN(CHa), (CHa)2CHN(CHa), CHaCH2OCH2CH(CHa)O, (CHa)aCCH2NH, CFaCH(CHa)O, CHaCH2NCH(CHa)2, (R)-CFaCH(CHa)N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa), CHaCH2(CHa)2CHCH2CH2O, (S)-CHaOCH(CHa)CH2O, HOCH(CHa)2CH2CH2NH, CFaCH2CH2O, CFaCH2CH2CH2O, CFaCH = CHCH2O, o CHaCH2CH2CH2CH2NH.
[00172] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico Ca-C i0 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Ci -Cg)-Ra en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00173] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CHa), N(CHa)2, N(CHa)CH2CH2CHa, N(CHa)CH2CH2CH2CHa, NHCH2CH2CHa, CHa, CH2OH, CH2CHa, C ^ C ^ C H a, =O, CHaSO2, CHaSO2NH, CFaCONH, CHaCONH, CHaCON(CHa), tBuOCONH, (CHa)2CHOCONH, CH(CHa)2, CHF2, OCHa, OCH2CHa, OCH2CH2CHa, OCH2CH2CH(CHa)2, OCFa, OCHF2, OC(CHa)a, OCH2CH2tBu, NHCH(CHa)(CH2CH2CHa), OCH(CHa)2, NH(CH2)2O(CH2)2CHa, C(O)CHa, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CHa)CH2CH2CH2OCHa, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CHa)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)aNH2, NH(CH2)2OCHa, NHCH(CHa)2,
Figure imgf000044_0001
[00174] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00175] En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00176] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ia-ii-1, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00177] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula Ia-ii-1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula Ia-ii-2
Figure imgf000044_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que, independientemente de cada aparición:
el Anillo B es un piridinilo;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; o (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcionalmente y reemplazado independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo=CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; C3-C10 heteroarilo o heterocicloalquilo
en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00178] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000045_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000045_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
[00179] En algunas formas de realización, R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno C1-C9)- R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00180] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-C6, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno.
[00181] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
o
Figure imgf000045_0003
[00182] En algunas formas de realización, R1-1 es
Figure imgf000045_0004
[00183] En algunas formas de realización, R1.2 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
[00184] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-C9)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00185] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CHa), N(CHa)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000046_0001
[00186] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00187] En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00188] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ia-ii-2, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio.
[00189] En otra realización, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmulas I a IIa-ii-2 que contienen formas marcadas con isótopos de los mismos. Una forma marcada con isótopos de un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2 es idéntica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número de masa que difiere de la masa atómica o número de masa del átomo que generalmente ocurre en mayor abundancia natural. Los ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse en un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2 mediante métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2, un profármaco del mismo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que contiene uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, está destinado a formar parte de la presente revelación. Un compuesto marcado con isótopo de fórmulas I a Na-ii-2 se puede usar de varias formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopo de fórmula I a Na-ii-2 en el que, por ejemplo, se ha incorporado un radioisótopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o medicamento. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (14C), son particularmente preferidos debido a su sencilla preparación y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H), en un compuesto de fórmulas I a IIa-ii-2 tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopos. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una vida media in vivo aumentada o dosis más bajas, lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una forma de realización preferida de la presente divulgación. Un compuesto marcado con isótopo de fórmulas I a IIa-ii-2 generalmente se puede preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplo y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un no reactivo marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
[00190] También se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2 con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto del isótopo cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado generalmente da como resultado una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, provoca una reducción en la ruptura del enlace limitante de la velocidad. Si la ruptura del enlace ocurre en o cerca de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las proporciones de distribución de productos pueden alterarse sustancialmente. Como explicación: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son típicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2 que es susceptible de oxidación, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drásticamente y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas. Para una discusión más detallada, véase S. L. Harbeson y R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem.
2011, 46, 403-417.
[00191] La concentración del (de los) isótopo(s) (p. ej., deuterio) incorporado en los compuestos marcados con isótopos de la invención puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se usa en este documento, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. En algunas formas de realización, si un sustituyente en un compuesto de la invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación de deuterio 52,5% en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporación de deuterio 60 %), al menos 4500 (incorporación de deuterio 67,5%), al menos 5000 (incorporación de deuterio 75%), al menos 5500 (incorporación de deuterio 82,5%), al menos 6000 (incorporación de deuterio 90%), al menos 6333,3 (incorporación de deuterio 95%), al menos 6466,7 (incorporación de deuterio 97%), al menos 6600 (incorporación de deuterio 99%), o al menos 6633,3 (incorporación de deuterio 99,5%).
[00192] En algunas formas de realización, los compuestos marcados con isótopos de la invención son compuestos marcados con deuterio (2H). En algunas formas de realización específicas, los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I a Ma-ii-2 o sus sales farmacéuticamente aceptables están marcados con deuterio (2H), en donde uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
[00193] Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, el experto en la materia intenta mejorar los parámetros farmacocinéticos conservando al mismo tiempo las propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos de microsomas hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmulas I a Na-ii-2 con estabilidad mejorada a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. De este modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmulas I a Na-ii-2, y pueden expresarse cuantitativamente en términos de aumentos en la vida media in vivo (t-io), concentración al máximo efecto terapéutico (Cmax), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y biodisponibilidad; y en términos de reducción de costos de eliminación, dosis y materiales.
[00194] Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: se prepara un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2 que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno como una serie de análogos en los que varias combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o la totalidad de estos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media permiten una determinación favorable y precisa de la medida en que ha mejorado la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la vida media del compuesto original puede extenderse hasta en un 100% como resultado de un intercambio deuterio-hidrógeno de este tipo.
[00195] El intercambio de deuterio-hidrógeno en un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2 también puede usarse para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida para disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si surge un metabolito tóxico a través de la escisión del enlace oxidativo carbonohidrógeno (C-H), se puede suponer razonablemente que el análogo deuterado disminuirá en gran medida o eliminará la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es un factor determinante de la velocidad. paso. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuterio-hidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider y col., J. Org. Chem.52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette y col., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman y col. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[00196] En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula I se selecciona de la Tabla 1:
Tabla 1.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
[00197] En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula I es una sal farmacéutica de un compuesto seleccionado de la Tabla 1.
[00198] En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 1, 16, 17, 31,42, 61,63, 64, 66, 67, 69, 74 y 75:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
[00199] En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula I es una sal farmacéutica de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los Compuestos 1, 16, 17, 31, 42, 61, 63, 64, 66, 67, 69, 74, y 75.
[00200] En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 85 y 86:
Figure imgf000057_0002
[00201] En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula I es una sal farmacéutica de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los Compuestos 85 y 86.
[00202] Se describe un método para tratar la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente que 10 necesita una cantidad eficaz de
1) un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
2) una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000057_0001
donde, independientemente para cada ocurrencia:
el Anillo A es un anillo arilo C6-C10; anillo cicloalquilo C3-C10; o un heteroarilo C3-C14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
W es O, S o NR;
X es O o NR;
Z es NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
Siempre que 1) cuando R1 sea adyacente a C=O unido al Anillo A, R1 no contenga un resto de anillo, y 2) al menos un R1 sea adyacente a C=O unido al Anillo A.
[00203] En algunas formas de realización, el Anillo A es un anillo de cicloalquilo C3-C10, tal como ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano o ciclohexeno. En algunas formas de realización, el Anillo A es un anillo de arilo C6-C10, como fenilo, indano, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno o naftaleno. En algunas formas de realización, el Anillo A es un heteroarilo C3-C11 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR, como piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, aza-indol, pirrol, tiofeno, oxazol, pirazina, triazol, tiazol, indazol, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, 1H-benzo[d]imidazol, imidazo[1,2-a]piridina o un anillo de imidazol.
[00204] En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo A a C=W.
[00205] En algunas formas de realización, el Anillo B es un anillo de cicloalquilo, tal como un
ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano. En algunas formas de realización, el Anillo B es un anillo arilo C6-C10, como fenilo o naftaleno. En algunas formas de realización, el Anillo B es un anillo de heroarilo o heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR, como piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, pirrol, indolina, tiofeno, dihidrobenzofurano, tetrahidrofurano, furano, pirazina, indazol, tiazol, piridina-4(1H)-ona, pirrolidinona, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, imidazo[1.2-a]piridina o quinolina.
[00206] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
donde la línea ondulada **** indica el punto de unión del Anillo B al grupo (X=)S(=0) de fórmula II.
[00207] En algunas formas de realización, X es O. En algunas formas de realización, Z es NH.
[00208] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo heterocíclico mono C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza- indol, pirazol, pirrol o anillo tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 donde hasta cuatro unidades de CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00209] En algunas formas de realización, R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH, o (CH3)3C.
[00210] En algunas formas de realización, R1 es CH3, Cl, F, CN, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
[00211] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00212] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CHa), N(CHa)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000063_0001
[00213] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00214] En algunas formas de realización, n es 2. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00215] En algunas formas de realización, W es O. En algunas formas de realización, Z es NH. En algunas formas de realización, X es O
[00216] En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000063_0002
y n es 2. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000063_0003
y n es 2. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000063_0004
y al menos un Ri es fenilo. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000064_0001
y al menos un R1 es terc-butilo. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000064_0002
y al menos uno R1 es piridinilo. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000064_0003
un R1 es fenilo y un R1 es alquenilo, amino o alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000064_0004
y el Anillo B es
Figure imgf000064_0005
En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000064_0006
y el Anillo B es
Figure imgf000064_0007
En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000064_0008
el Anillo B es
Figure imgf000064_0009
un Ri es fenilo y un Ri es alquenilo, amino o alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8.
[00217] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula II, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio.
[00218] En algunas formas de realización de fórmula II, el compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula II-i:
Figure imgf000065_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente de cada aparición:
El Anillo A es un heteroarilo C3-C14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
X es O o NR;
Z es NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00219] En algunas formas de realización, el Anillo A es un piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, aza-indol, pirrol, oxazol, pirazina, triazol, indazol, imidazo[1,2-a]piridina o anillo de imidazol.
[00220] En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
donde la línea ondulada **** indica el punto de unión del Anillo A al carbonilo (CO).
[00221] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[00222] En algunas formas de realización, el Anillo B
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
[00223] En algunas formas de realización, X es O. En algunas formas de realización, Z es NH.
[00224] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00225] En algunas formas de realización, R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH, o(CH3)3C.
[00226] En algunas formas de realización, R1 es CH3, Cl, F, CN, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
[00227] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, OH, amino, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00228] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000071_0002
[00229] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00230] En algunas formas de realización, n es 2. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00231] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula II-i, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00232] En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula lia:
Figure imgf000072_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que, independientemente de cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
X es O o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
Siempre que 1) cuando R1 sea adyacente al carbonilo unido al Anillo A, R1 no contenga un resto de anillo, 2) al menos un R1 sea adyacente al carbonilo unido al Anillo A, y 3) al menos un R1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10.
[00233] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[00234] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000073_0002
indica el punto de unión del Anillo B al grupo (X=)S(=O) de fórmula IIa.
[00235] En algunas formas de realización, X es O.
[00236] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, anillo de aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00237] En algunas formas de realización, R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)- CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH, o(CH3)3C.
[00238] En algunas formas de realización, R1 es CH3, Cl, F, CN, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
[00239] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00240] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000078_0001
[00241] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00242] En algunas formas de realización, n es 2. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00243] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula IIa, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00244] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula IIa o una sal farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula IIa-i
Figure imgf000078_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1 es halo; c N; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00245] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[00246] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000079_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000079_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
[00247] En algunas formas de realización, Ri es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo Ci -Ca, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, anillo de aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00248] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-Ca, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00249] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
o
Figure imgf000080_0001
[00250] En algunas formas de realización, Ri es CHF2CH2(CHa)N-, (CHâ CHC^ C^ O-, (CHâ C C ^ C^ O-, (CH3)3COCH2CH2O- (CHa)2CHO-, CHF2CHF2CH(CHa)O-, -CFa, (CHaCH2)2N-, CFaCH2CH(CHa)O-, CHaO-, CHa(CH2)4O-, CHaCH2CH(CHa)CH(CHa)O-, CHaCH2OCH2CH2O-, CHaCH2NCH(CHa)2, (CHa)aCH2O-, (R)-CHaNCH(CHaXCFa), CHaOCH2CH(CH2CHa)O-, (CHa)2N-, (S)-CHaOCH2CH(CHa)O-, CHaO(CH2)aO-, CHaO^ CHaM C ^ ^ O, CHaOCH2CH(CHa)O, CHaCH(CHa)CH2CH(CHa)O-, (CHa)aCCH(CHa)O, ((CHa)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CHaCH=CHCH2O-, (S)-CHaCH2CH(CHa)O-, CHaCH2O, (CHa)2CHNCHa, (CHa)aCCH2O, (CFa)2CHO-, (CHa)aCCH(CH2CHa)O, CHaCECCH2CH2O, (CHa)aCCH2CH(CHa)O-, (CHa)2C=C(CHa), CHF2CH2O-, CHaCH2CH2NH, (CHa)2CHCH(CH2CHa)O, ((CHa)2CH)2N, CH2=CHCH(CHa)O, CH2=CHCH2O-, CHaCH2C(CHa)2O, (CHaCH2)2CHO, CFaCH2O, CHaC(=CH2)CH2O, (CHa)aCCH2CH2NH, CHaOCH2C(CHa)2O, (CHa)aCCH2N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa)NH, (CHa)2CHO(CH2)2O, CHaCH2CH2CH(CHa)O, CHaCF2CH2O, (CHa)aCNH, (R)-CHaCH2CH(CHa)O, CH3OCH2CH2O, (CHa)2CHCH2N(CHa), CHaCH2CH2CH(CHa) CH(CHa)O, CHaCH2CH2CH2O, CHaCH2CH2N(CHa), (R)-CHaOCH2CH(CHa)O, CFaCH2N(CHa), CHaCH2N(CHa), ((CHa)aC)2CHO, (CHaCH2)2CHN(CHa), (CHa)2CHN(CHa), CHaCH2OCH2CH(CHa)O, (CHa)aCCH2NH, CFaCH(CHa)O, CHaCH2NCH(CHa)2, (R)-CFaCH(CHa)N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa), CHaCH2(CHa)2CHCH2CH2O, (S)-CHaOCH(CHa)CH2O, HOCH(CHa)2CH2CH2NH, CFaCH2CH2O, CFaCH2CH2CH2O, CFaCH = CHCH2O, o CHaCH2CH2CH2CH2NH.
[00251] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico Ca-C i0 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Ci -Cg)-Ra en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00252] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CHa), N(CHa)2, N(CHa)CH2CH2CHa, N(CHa)CH2CH2CH2CHa, NHCH2CH2CHa, CHa, CH2OH, CH2CHa, CH2CH2CH3, =O, CHaSO2, CHaSO2NH, CFaCONH, CHaCONH, CHaCON(CHa), tBuOCONH, (CHa)2CHOCONH, CH(CHa)2, CHF2, OCHa, OCH2CHa, OCH2CH2CHa, OCH2CH2CH(CHa)2, OCFa, OCHF2, OC(CHa)a, OCH2CH2tBu, NHCH(CHa)(CH2CH2CHa), OCH(CHa)2, NH(CH2)2O(CH2)2CHa, C(O)CHa, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CHa)CH2CH2CH2OCHa, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CHa)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)aNH2, NH(CH2)2OCHa, NHCH(CHa)2,
Figure imgf000080_0002
[00253] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00254] En algunas formas de realización, n es 1. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00255] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula IIa-i, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00256] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula IIa-i o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula
Figure imgf000081_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; C3-C10 heteroarilo o heterocicloalquilo
en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00257] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona, o quinolina.
[00258] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
[00259] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, anillo de aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00260] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-Ca, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00261] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo
o
Figure imgf000082_0003
[00262] En algunas formas de realización, R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3) CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
[00263] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00264] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, N HCH(CH3)2,
Figure imgf000083_0001
[00265] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00266] En algunas formas de realización, n es 1. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00267] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula IIa-i-1, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio.
[00268] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula IIa-i-1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos es un compuesto de fórmula IIa-i-2
Figure imgf000083_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un piridinilo;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00269] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000084_0001
en el que la línea ondulada
Figure imgf000084_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
[00270] En algunas formas de realización, R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00271] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-C6, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00272] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
o
Figure imgf000084_0003
[00273] En algunas formas de realización, R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3MCCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CHa)aCCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, O CH3CH2CH2CH2CH2NH.
[00274] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00275] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000085_0001
[00276] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00277] En algunas formas de realización, n es 1. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00278] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula IIa-i-2, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio.
[00279] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula IIa o una sal farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula Ila-ii
Figure imgf000085_0002
lla-ii
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2C6; o (alquileno Ci -Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO20 NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00280] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
[00281] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000086_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000086_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
[00282] En algunas formas de realización, R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00283] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-Ca, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00284] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
o
Figure imgf000087_0001
[00285] En algunas formas de realización, R1-1 es
Figure imgf000087_0002
[00286] En algunas formas de realización, R1.2 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
[00287] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-Ca o fluoroalquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca o fluoroalcoxi C1-Ca, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00288] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000088_0001
[00289] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00290] En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00291] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ma-ii, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00292] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula Ma-ii o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es un compuesto de fórmula IIa-ii-1
Figure imgf000088_0002
IIa-ii-1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; o (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; C e C H ; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, C o N R R , c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; C3-C10 heteroarilo o heterocicloalquilo, en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00293] En algunas formas de realización, el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
[00295] En algunas formas de realización, R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00296] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-C6, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00297] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000090_0001
[00298] En algunas formas de realización, R-m es
Figure imgf000090_0002
[00299] En algunas formas de realización, R1-2 es CHF2CH2(CHa)N-, (CHa ^ CHC^ C ^O -, (CHa ^ C C ^C ^ O -, (CH3)aCOCH2CH2O- (CHa ^ CHO-, CHF2CHF2CH(CHa)O-, -CFa, (CHaCH2)2N-, CFaCH2CH(CHa)O-, CHaO-, CHa(CH2)4O-, CHaCH2CH(CHa)CH(CHa)O-, CHaCH2OCH2CH2O-, CHaCH2NCH(CHa)2, (CHa)aCH2O-, (R)-CHaNCH(CHa)(CFa), CHaOCH2CH(CH2CHa)O-, (CHa)2N-, (S)-CHaOCH2CH(CHa)O-, CHaO(CH2)aO-, CHaOC(CHa)2(CH2)2O, CHaOCH2CH(CHa)O, CHaCH(CHa)CH2CH(CHa)O-, (CHa)aCCH(CHa)O, ((CHa)2CH)2CHO-, CHaCH2CH2O, CHaCH=CHCH2O-, (S)-CHaCH2CH(CHa)O-, CHaC^ O, (CHa)2CHNCHa, (CHa)aCCH2O, (CFa)2CHO-, (CHa)aCCH(CH2CHa)O, CHaCECC^ C^ O, (CHa)aCCH2CH(CHa)O-, (CHa)2C=C(CHa), CHF2CH2O-, CHaCH2CH2NH, (CHa)2CHCH(CH2CHa)O, ((CHa)2CH)2N, CH2=CHCH(CHa)O, CH2=CHCH2O-, CHaCH2C(CHa)2O, (CHaC^ ^ CHO, CFaCH2O, CHaC(=CH2)CH2O, (CHa)aCCH2CH2NH, CHaOCH2C(CHa)2O, (CHa)aCCH2N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa)NH, (CHa)2CHO(CH2)2O, CHaCH2CH2CH(CHa)O, CHaCF2CH2O, (CHa)aCNH, (R)-CHaCH2CH(CHa)O, CHaOCH2CH2O, (CHa)2CHCH2N(CHa), CHaCH2CH2CH(CHa) CH(CHa)O, CHaCH2CH2CH2O, CHaCH2CH2N(CHa), (R)-CHaOCH2CH(CHa)O, CFaCH2N(CHa), CHaCH2N(CHa), ((CHa)aC)2CHO, (CHaCH2)2CHN(CHa), (CHa)2CHN(CHa), CHaCH2OCH2CH(CHa)O, (CHa)aCCH2NH, CFaCH(CHa)O, CHaCH2NCH(CHa)2, (R)-CFaCH(CHa)N(CHa), (CHa)2CHCH(CHa), CHaCH2(CHa)2CHCH2CH2O, (S)-CHaOCH(CHa) CH2O, HOCH(CHa)2CH2CH2NH, CFaCH2CH2O, CFaC^ C^ C^ O, CFaCH=CHCH2O, o CHaCH2CH2CH2CH2NH.
[00300] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico Ca-C i0 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno Ci -Cg)-Ra en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00301] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CHa), N(CHa)2, N(CHa)CH2CH2CHa, N(CHa)CH2CH2CH2CHa, NHCH2CH2CHa, CHa, CH2OH, C ^C H a, CH2CH2CHa, =O, CHaSO2, CHaSO2NH, CFaCONH, CHaCONH, CHaCON(CHa), tBuOCONH, (CHa)2CHOCONH, CH(CHa)2, CHF2, OCHa, OCH2CHa, OCH2CH2CHa, OCH2CH2CH(CHa)2, OCFa, OCHF2, OC(CHa)a, OCH2CH2tBu, NHCH(CHa)(CH2CH2CHa), OCH(CHa)2, NH(CH2)2O(CH2)2CHa, C(O)CHa, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CHa)CH2CH2CH2OCHa, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CHa)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)aNH2, NH(CH2)2OCHa, NHCH(CHa)2,
Figure imgf000091_0001
[00302] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00303] En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00304] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ma-ii-1, uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
[00305] En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula Ma-ii-1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula IIa-ii-2
Figure imgf000091_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un piridinilo;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; o (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; C e C H ; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, C o N R R , c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[00306] En algunas formas de realización, el Anillo B es
Figure imgf000092_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000092_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
[00307] En algunas formas de realización, R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno Cr Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están reemplazadas independientemente por O, CO, S, SO, SO2 o NR.
[00308] En algunas formas de realización, R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, un monocicloalquilo C3-C6, un anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
[00309] En algunas formas de realización, R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000092_0003
[00310] En algunas formas de realización, R1-1 es
Figure imgf000092_0004
[00311] En algunas formas de realización, R1.2 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)- CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
[00312] En algunas formas de realización, R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, c O, S, SO, SO2 o NR.
[00313] En algunas formas de realización, R2 es Cl, F, OH, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CHa)CH2CH2CH2CHa, NHCH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CO CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure imgf000093_0001
[00314] En algunas formas de realización, R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
[00315] En algunas formas de realización, p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
[00316] En algunas formas de realización, en el compuesto de fórmula Ma-ii-2, uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un átomo de deuterio.
[00317] Se describe un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, l-i, Ia, Ia-i y Ia-ii, incluidas todas las formas de realización descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para tratar la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz de
1) un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, l-i, Ia, Ia-i y Ia-ii, incluidas todas las formas de realización descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
2) una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula cualquiera de las fórmulas I, l-i, Ia, Ia-i y Ia-ii, incluidas todas las formas de realización descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
[00318] La presente invención se define en las reivindicaciones. También se describen las formas de realización enumeradas a continuación, las cuales pueden incluir materias que se extienden más allá del alcance de las reivindicaciones y que, por tanto, no forman parte de la invención.
1. En una forma de realización, la presente descripción presenta un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000094_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo A es un anillo arilo C6-C10; un anillo cicloalquilo C3-C10; o un heteroarilo C3-C14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
W es O, S o NR;
X es O o NR;
Z es NR o C(R)2;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; C3-C10 heteroarilo o heterocicloalquilo
en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
Siempre que 1) cuando R1 sea adyacente al C=O unido al Anillo A, R1 no contenga un resto de anillo, 2) al menos un R1 sea adyacente al C=O unido al Anillo A, y al menos un R1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10; 3) cuando el Anillo A es fenilo o monoheteroarilo de seis miembros en el que entre 1 y 3 átomos del anillo son N, R1 no es 4,5-dihidroisoxazol; 4) cuando el Anillo A es fenilo, R1 no es
Figure imgf000094_0002
ureido ni aminocarbonilo; 5) cuando el Anillo A y el al menos un R1 es piridina, R1 (piridina) no está sustituido además por -CONHSO2-; y 6) cuando el Anillo A es piridina o tiazol, y C=O donde W es O en la fórmula I es adyacente al N en la piridina o tiazol, R1 que es adyacente a la N en la piridina o en el tiazol no es
Figure imgf000094_0003
2. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, aza-indol, pirrol, tiofeno, oxazol, pirazina, triazol, tiazol, indazol, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, 1H-benzo[d]imidazol, imidazo[1,2-a]piridina o anillo de imidazol.
3. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es
Figure imgf000094_0004
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo A al C=W.
4. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el Anillo B es un piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, pirrol, indolina, tiofeno, dihidrobenzofurano, tetrahidrofurano, furano, pirazina, indazol, tiazol, piridina-4(1H)-ona, pirrolidinona, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, imidazo[1,2-a]piridina o quinolina.
5. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000095_0003
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al X=S=0.
6. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo heterocíclico mono C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3, donde hasta cuatro unidades de CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
7. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O -, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3) CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH,
Figure imgf000096_0003
8. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, OH, CN, amino, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
9. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
10. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 2.
11. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que p es 0.
12. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que p es 1.
13. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 12 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde W es O.
14. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es NH.
15. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O.
16. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es
Figure imgf000097_0001
y n es 2.
17. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es
Figure imgf000097_0002
y n es 2.
18. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es
Figure imgf000097_0003
y al menos un R1 es fenilo.
19. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es
Figure imgf000097_0004
y al menos un R1 es terc-butilo.
20. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es
Figure imgf000097_0005
y al menos un R1 es piridinilo. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000097_0006
un R1 es fenilo y un R1 es alquenilo, amino o alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C-i-Ca. En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000097_0007
y el Anillo B es
Figure imgf000097_0008
En algunas formas de realización, el Anillo A es
Figure imgf000098_0001
y el Anillo B es
Figure imgf000098_0002
En algunas formas de realización, el anillo A es
Figure imgf000098_0003
el Anillo B es
Figure imgf000098_0004
un R1 es fenilo y un R1 es alquenilo, amino o alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8.
21. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
22. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de la forma de realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula l-i:
Figure imgf000098_0005
I-i
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
El Anillo A es un heteroarilo C3-C14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
X es O o NR;
Z es NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3; y
p es 0, 1, 2 o 3.
23. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es un piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, aza-indol, pirrol, oxazol, pirazina, triazol, indazol, imidazo[1,2-a]piridina o anillo de imidazol.
24. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 22 o 23 o una de sus sales de mesa farmacéuticamente aceptables en el que el Anillo A es
Figure imgf000099_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000099_0002
indica el punto de unión del Anillo A al carbonilo (CO).
25. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 24 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
26. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000100_0001
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B a X=S=O.
27. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O.
28. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 27 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que Z es NH.
29. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 28 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6, alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno Ci -Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
30. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ri es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O -, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3) CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH,
Figure imgf000100_0002
31. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, CN, OH, amino, alquilo C1-C6 o C1-C6 fluoroalquilo, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
32. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 31 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
33. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 32 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 2.
34. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 33 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que p es 0.
35. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 33 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que p es 1.
36. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 22 a 35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
37. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula la:
Figure imgf000101_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
X es O o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3; y
p es 0, 1, 2 o 3.
38. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 37 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno,
dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
39. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 37 o 38 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B a X=S=0.
40. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 39 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O.
41. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 40 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, anillo de indol, aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
42. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 41 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O -, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3) CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH,
Figure imgf000102_0003
43. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 42 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o C1-C6 fluoroalquilo, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
44. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 43 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
45. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 44 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 2.
46. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 45 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que p es 0.
47. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 45 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que p es 1.
48. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 37 a 47 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
49. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 37 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los compuestos de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula la-i
Figure imgf000103_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1 es halo; c N; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; C3-C10 heteroarilo o C3-C10
anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10; R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
50. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 49 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
51. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 49 o 50 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
S *
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
52. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 51 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es independientemente halo, amino, OH, C1-C6 fluoroalquilo, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, mono-C4-C6 anillo heterocíclico, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro CH2 unidades se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
53. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 52 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, anillo heterocíclico mono-C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
54. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 53 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es
terc-butilo,
Figure imgf000104_0002
55. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 54 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O -, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3) CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
56. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 55 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-C9)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
57. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 56 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
58. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 57 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1.
59. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49. a 58 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que p es 0.
60. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 58 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que p es 1.
61. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 49 a 60 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
62. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 49 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los compuestos de fórmula Ia-i o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula Ia-i-1
Figure imgf000105_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
63. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 62 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
64. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 62 o 63 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
donde la línea ondulada
65. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 64 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, mono-C4-C6 anillo heterocíclico, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro CH2 unidades se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
66. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 65 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, anillo heterocíclico mono-C4-C6, anillo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno.
67. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 66 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000106_0003
68. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 67 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
69. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 68 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o C1-C6 fluoroalquilo, C1-C6 alcoxi o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
70. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 69 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
71. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 70 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1.
72. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 71 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que p es 0.
73. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 71 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que p es 1.
74. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 62 a 73 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
75. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de la forma de realización 62 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula Ia-i-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula Ia-i-2
Figure imgf000107_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un piridinilo;
Ri es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
76. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 75 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000107_0004
Figure imgf000107_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
77. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 75 o 76 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo mono- heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son reemplazado independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
78. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 77 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, anillo heterocíclico mono-C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
79. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 78 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1-1 es
Figure imgf000107_0003
80. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 79 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O -, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3) CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CHa)2CHO(CH2)2O, CHaCH2CH2CH(CHa)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
81. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 80 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o C1-C6 fluoroalquilo, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
82. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 81 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
83. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 82 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1.
84. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 83 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que p es 0.
85. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 83 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que p es 1.
86. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 75 a 85 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
87. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 37 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los compuestos de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula la-ii
Figure imgf000108_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi Cr Ca; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; o (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
88. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 87 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
89. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 87 u 88 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000109_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000109_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
90. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 87 a 89 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, C alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno C1-Cg)-Ra en el que hasta cuatro unidades de CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR. 91. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 87 a 90 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo,, anillo heterocíclico mono-C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o tiofeno.
92. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 87 a 91 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000109_0003
93. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 87 a 92 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es
Figure imgf000109_0004
94. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto decualquiera de las formas de realización 87 a 93 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-2 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3) CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
95. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 87 a 94 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o C1-C6 fluoroalquilo, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
96. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 87 a 95 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
97. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 87 a 96 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que p es 0. En algunas formas de realización, p es 1.
98. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 87 a 97 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
99. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 87 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los compuestos de fórmula la-ii o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula Ia-ii-1
Figure imgf000110_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; o (C1-C9 alquileno)-R3
en donde hasta cuatro unidades de CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-C9)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR; o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
100. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 99 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
101. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 99 o 100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
102. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 101 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, C alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno CrCg)-R3 en el que hasta cuatro unidades de CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
103. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 102 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, anillo heterocíclico mono-C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
104. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 103 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000111_0003
105. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 104 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es
Figure imgf000112_0001
106. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 105 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-2 es CHF2CH2(CH3)N-, (CHa)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
107. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 106 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
108. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 107 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
109. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 108 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0.
110. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 108 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que p es 1.
111. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 99 a 110 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un átomo de deuterio.
112. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 99 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los compuestos de fórmula Ia-ii-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula Ia-ii-2
Figure imgf000112_0002
Ia-ii-2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un piridinilo;
R1-2 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C-i-Ca; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; o (alquileno Cr C9)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO,
SO2 o NR;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y
4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo
C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente
O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-C9)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R;
R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0, 1, 2 o 3.
113. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización 112 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es
Figure imgf000113_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000113_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
114. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de la forma de realización
112 o 113 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (al C-i-Cg)-R3 en el que hasta cuatro CH2 las unidades se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o N r .
115. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 112 a 114 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, anillo heterocíclico mono-C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
116. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 112 a 115 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000113_0003
117. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 112 a 116 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1-1 es
Figure imgf000113_0004
118. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 112 a 117 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1-2 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3) CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
119. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 112 a 118 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
120. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 112 a 119 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
121. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 112 a 120 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que p es 0.
122. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el compuesto de cualquiera de las formas de realización 112 a 121 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de deuterio.
123. En otra forma de realización, la presente descripción presenta un compuesto seleccionado de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
124. En otra forma de realización, la presente descripción presenta una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1-123 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
125. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 124, que además comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.
126. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de RTFQ o un agente antiinflamatorio.
127. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que el agente terapéutico adicional es un modulador de RTFQ.
128. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que el agente terapéutico adicional es un corrector RTFQ.
129. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000114_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
130. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000114_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
131. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000114_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
132. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que el agente terapéutico adicional es un potenciador de RTFQ.
133. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000114_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
134. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que los agentes terapéuticos adicionales son un corrector de RTFQ y un potenciador de RTFQ.
135. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000115_0001
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
136. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000115_0002
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
137. En otra forma de realización, la presente descripción presenta la composición farmacéutica de la forma de realización 125, en la que los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000115_0003
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
138. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método para tratar la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad efectiva de
1) un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 2) una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000115_0004
II,
donde, independientemente para cada ocurrencia:
el Anillo A es un anillo arilo C6-C10; anillo cicloalquilo C3-C10; o un heteroarilo C3-C14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
W es O, S o NR;
X es O o NR;
Z es NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno Ci -Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; C e C H ; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, C o N R R , c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3;
p es 0, 1, 2 o 3; y
siempre que 1) cuando R1 sea adyacente a C=O unido al Anillo A, R1 no contenga un resto de anillo, y 2) al menos un R1 sea adyacente a C=O unido al Anillo A. 139. En En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 138, en el que el Anillo A es un piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, aza-indol, pirrol, tiofeno, oxazol, pirazina, triazol, tiazol, indazol, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, 1H-benzo[d]imidazol, imidazo[1,2-a]piridina o anillo de imidazol.
140. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de forma de realización 138 o 139, en donde el Anillo A es
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0001
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo A a C=W.
141. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 140, en el que el Anillo B es un piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, pirrol, indolina, tiofeno, dihidrobenzofurano, tetrahidrofurano, furano, pirazina, indazol, tiazol, piridin-4(1H)-ona, pirrolidinona, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, pirrolidina, azetidina, piperidina, piperazina, imidazo[1,2-a]piridina o quinolina.
142. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye un compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 141, donde el Anillo B es
Figure imgf000117_0001
indica el punto de unión del Anillo B a X=S=O.
143. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 142, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C-i-Ca, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo heterocíclico mono C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo tiofeno, o un (alquileno Cr Cg)-R3 donde hasta cuatro unidades de CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
144. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 143, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)n -, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH,
Figure imgf000117_0002
145. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 144, en el que R2 es halo, CN, amino, OH, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
146. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 145, en el que R2 es NH2, o NHCH2CH2CH3.
147. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 146, en el que n es 2.
148. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 147, en el que p es 0.
149. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 147, en el que p es 1.
150. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 149, en el que W es O.
151. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 150, en el que Z es NH.
152. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 151, en el que X es O.
153. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de
formas de realización 138 a 152, donde el Anillo A es
Figure imgf000118_0001
y n es 2.
154. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de formas de realización 138 a 152, donde el Anillo A es
Figure imgf000118_0002
y n es 2.
155. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de formas de realización 138 a 152, en las que el Anillo A es
Figure imgf000118_0003
y al menos un R1 es fenilo.
156. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de formas de realización 138 a 152, en las que el Anillo A es
Figure imgf000118_0004
y al menos un R1 es terc-butilo.
157. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de formas de realización 138 a 152, en las que el Anillo A es
Figure imgf000118_0005
y al menos un R1 es piridinilo.
158. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de formas de realización 138 a 152, en las que el Anillo A es
Figure imgf000119_0001
un Ri es fenilo y un Ri es alquenilo, amino o alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8.
159. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de formas de realización 138 a 152, en las que el Anillo A es
Figure imgf000119_0002
el Anillo B es
Figure imgf000119_0003
160. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de realización 138, donde el Anillo A es
Figure imgf000119_0004
y el Anillo B es
Figure imgf000119_0005
161. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de formas de realización 138 a 152, en las que el Anillo A es
Figure imgf000119_0006
el Anillo B es
Figure imgf000119_0007
un R1 es fenilo y un R1 es alquenilo, amino o alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8.
162. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 161, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
163. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 138, en el que el compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula II-i:
Figure imgf000119_0008
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
El Anillo A es un heteroarilo C3-C14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
X es O o NR;
Z es NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3; y
p es 0, 1, 2 o 3.
164. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 163, en el que el Anillo A es un piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, quinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, aza-indol, pirrol, oxazol, pirazina, triazol, indazol, imidazo[1,2-a]piridina o anillo de imidazol.
165. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de forma de realización 163 o 163, donde el Anillo A es
Figure imgf000120_0001
o
Figure imgf000121_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000121_0002
indica el punto de unión del Anillo A al carbonilo (CO).
166. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 165, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
167. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de uno de formas de realización 163 a 166, donde el Anillo B es
Figure imgf000121_0003
donde la línea ondulada
Figure imgf000121_0004
indica el punto de unión del Anillo B a la X=S=0.
168. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 167, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, C2-alquenilo C6; alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
169. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 168, en el que R1 es CHF2Ch 2(CH3)n -, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R ) CHaNCH(CH3)(CF3), CHaOCH2CH(CH2CHa)O-, (CHa^N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH,
Figure imgf000122_0002
170. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 169, en el que R2 es halo, CN, OH, amino, alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
171. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 170, en el que R2 es NH2, o NHCH2CH2CH3.
172. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 171, en el que n es 2.
173. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 172, en el que p es 0.
174. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 172, en el que p es 1.
175. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 163 a 174, en el que en el compuesto de fórmula II-i, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
176. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 138, en el que el compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula lia:
Figure imgf000122_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C^; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
X es O o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C™; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C™; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 son opcional y independientemente reemplazados con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C™, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C™; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 2 o 3; y
p es 0, 1, 2 o 3.
177. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 176, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
178. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de forma de realización
Figure imgf000123_0001
_r / J
donde la línea ondulada r indica el punto de unión del Anillo B a X=S=0.
179. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 178, en el que X es O.
180. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 179, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C-i-Ca, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C-i-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
181. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 180, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)n -, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R )CHaNCH(CH3)(CF3), CHaOCH2CH(CH2CHa)O-, (CHa^N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, CH3CH2CH2CH2CH2NH,
Figure imgf000124_0001
182. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 181, en el que R2 es halo, CN, amino, O h , alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
183. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 182, en el que R2 es NH2, o NHCH2CH2CH3.
184. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 183, en el que n es 2.
185. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 184, en el que p es 0.
186. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 184, en el que p es 1.
187. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 176 a 186, en el que en el compuesto de fórmula IIa, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
188. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 176, en el que los compuestos de fórmula IIa o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula IIa-i
Figure imgf000124_0002
IIa-i
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo C6-C^; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C™; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C™; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C™; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; C3-C10 heteroarilo o heterocicloalquilo
en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
189. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 188, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
190. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de forma de realización 188 o 189, donde el Anillo B es
Figure imgf000125_0001
191. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 190, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C-i-Ca, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
192. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 191, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, mono-C4-C6 anillo heterocíclico, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
193. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de
formas de realización 188 a 192, en las que R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000126_0001
194. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 193, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3) CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH=CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
195. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 194, en el que R2 es halo, CN, amino, Oh , alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-Ca, alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C-i-Ca, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C-rCg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
196. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 195, en el que R2 es NH2 o NHCH2CH2CH3.
197. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 196, en el que n es 1.
198. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 197, en el que p es 0.
199. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 197, en el que p es 1.
200. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 188 a 199, en el que en el compuesto de fórmula IIa-i, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
201. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 188, en el que los compuestos de fórmula IIa-i o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula IIa-i-1
Figure imgf000126_0002
IIa-i-1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-Ca o fluoroalquilo C1-Ca; cicloalquilo C3-Ca; alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi Cr Ce; alquenilo C2-Ca; alquinilo C2-Ca; (alquileno C-rCg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo Ca-C™; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-Ca o fluoroalquilo C1-Ca, arilo Ca-C™; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-Ca o fluoroalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca o fluoroalcoxi C1-Ca; alquenilo C2-Ca; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo =CH2 o =O;
R3 es H; CF3; CHF2; OR; CeCH; CO2R; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; NRR, NRCOR, Co NRR, c N, halo o SO2R; R es independientemente H; OH; CO2H; CO2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
202. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 201, en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2(1H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
203. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de forma de realización 201 o 202, en donde el Anillo B es
Figure imgf000127_0001
donde la línea ondulada
Figure imgf000127_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
204. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 203, en el que R1 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, monocicloalquilo C3-C6, anillo mono-heterocíclico C4-C6, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
205. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 204, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, mono-C4-C6 anillo heterocíclico, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
206. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de
formas de realización 201 a 205, en las que R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000128_0001
207. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 206, en el que R1 es CHF2CH2(CH3)N-, (CH3)2CHCH2CH2O-, (CH3)3CCH2CH2O-, (CH3)3COCH2CH2O-, (CH3)2CHO-, CHF2CHF2CH(CH3)O-, -CF3, (CH3CH2)2N-, CF3CH2CH(CH3)O-, CH3O-, CH3(CH2)4O-, CH3CH2CH(CH3)CH(CH3)O-, CH3CH2OCH2CH2O-, CH3CH2NCH(CH3)2, (CH3)3CH2O-, (R)-CH3NCH(CH3)(CF3), CH3OCH2CH(CH2CH3)O-, (CH3)2N-, (S)-CH3OCH2CH(CH3)O-, CH3O(CH2)3O-, CH3OC(CH3)2(CH2)2O, CH3OCH2CH(CH3)O, CH3CH(CH3)CH2CH(CH3)O-, (CH3)3CCH(CH3)O, ((CH3)2CH)2CHO-, CH3CH2CH2O, CH3CH=CHCH2O-, (S)-CH3CH2CH(CH3)O-, CH3CH2O, (CH3)2CHNCH3, (CH3)3CCH2O, (CF3)2CHO-, (CH3)3CCH(CH2CH3)O, CH3CECCH2CH2O, (CH3)3CCH2CH(CH3)O-, (CH3)2C=C(CH3), CHF2CH2O-, CH3CH2CH2NH, (CH3)2CHCH(CH2CH3)O, ((CH3)2CH)2N, CH2=CHCH(CH3)O, CH2=CHCH2O-, CH3CH2C(CH3)2O, (CH3CH2)2CHO, CF3CH2O, CH3C(=CH2)CH2O, (CH3)3CCH2CH2NH, CH3OCH2C(CH3)2O, (CH3)3CCH2N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3)NH, (CH3)2CHO(CH2)2O, CH3CH2CH2CH(CH3)O, CH3CF2CH2O, (CH3)3CNH, (R)-CH3CH2CH(CH3)O, CH3OCH2CH2O, (CH3)2CHCH2N(CH3), CH3CH2CH2CH(CH3) CH(CH3)O, CH3CH2CH2CH2O, CH3CH2CH2N(CH3), (R)-CH3OCH2CH(CH3)O, CF3CH2N(CH3), CH3CH2N(CH3), ((CH3)3C)2CHO, (CH3CH2)2CHN(CH3), (CH3)2CHN(CH3), CH3CH2OCH2CH(CH3)O, (CH3)3CCH2NH, CF3CH(CH3)O, CH3CH2NCH(CH3)2, (R)-CF3CH(CH3)N(CH3), (CH3)2CHCH(CH3), CH3CH2(CH3)2CHCH2CH2O, (S)-CH3OCH(CH3)CH2O, HOCH(CH3)2CH2CH2NH, CF3CH2CH2O, CF3CH2CH2CH2O, CF3CH = CHCH2O, o CH3CH2CH2CH2CH2NH.
208. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 207, en el que R2 es halo, CN, amino, Oh , alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-Ca, alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientemente O, S, N o NR; o un (alquileno C1-Cg)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 están opcional e independientemente reemplazadas con O, CO, S, SO, SO2 o NR.
208. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 207, en el que R2 es NH2, o NHCH2CH2CH3.
209. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 208, en el que n es 1.
210. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 209, en el que p es 0.
211. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 209, en el que p es 1.
212. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 201 a 211, en el que en el compuesto de fórmula IIa-i-1, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio.
213. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 201, en el que el compuesto de fórmula IIa-i-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula IIa-i-2
Figure imgf000128_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente para cada aparición:
el Anillo B es un piridinilo;
R1 es halo; CN; NRR; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C-i-Ca o fluoroalcoxi C-i-Ca; C2-C6; alquinilo C2-C6; (alquileno C1-C9)-R3 en el que hasta cuatro unidades CH2 se reemplazan independientemente con
O, CO, S, SO, SO2 o NR; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y
4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; NRR; CN; CO2R; alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C1-C6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo
C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C 1-Cg)-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , SO 2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R3 es H; CF3; CH F2; O R; C e C H ; CO 2R ; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; N R R , N R C O R , C o N R R , c N, halo o SO 2R; R es independientem ente H; O H ; CO 2H; CO 2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10;
n es 1 o 2 ; y
p es 0 , 1 , 2 o 3.
2 14. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de realización 2 13 , en el que el Anillo B es
Figure imgf000129_0001
en el que la línea ondulada
Figure imgf000129_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo.
2 15. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 213 o 2 14 , en el que R1 es independientem ente halo, amino, O h , fluoroalquilo C1-C6, C N , alquilo C1-C 6 , C2-C6 alquenilo, alquinilo C2-C6, alcoxi C 1-C 8 o fluoroalcoxi C1-C8, un fenilo, m onocicloalquilo C3-C6, anillo monoheterocíclico C4-C6, 1 ,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C 1-C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, S O , SO 2 o NR.
2 16. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 213 a 2 15 , en el que R1-1 es alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, m ono-C4-C6, 1 ,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
2 17. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de cualquiera de las form as de realización 213 a 2 16 , donde R1-1 es terc-butilo
Figure imgf000129_0003
o
Figure imgf000129_0004
2 18. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 213 a 2 17 , en el que R1 es C H F 2C H 2(C H 3 )n -, (CH 3)2CH CH 2CH 2O -, (CH 3)3CCH 2CH 2O -, (C H 3)3C O CH 2C H 2O -, (CH 3)2CH O , C H F 2 C H F 2 C H (C H 3)O -, -C F3 , (CH3CH2)2N-, C F3C H 2C H (C H 3)O -, CH 3O -, CH3(CH2)4O-, C H 3C H 2C H (C H 3)C H (C H 3)O -, C H 3C H 2O C H 2C H 2O -, C H 3C H 2N C H (C H 3)2, (CH3)3CH2O-, (R )-C H 3N C H (C H 3)(C F 3), C H 3O C H 2C H ( C H 2C H 3)O-, (C H 3)2N-, (S ) -C H 3O C H 2C H ( C H 3)O-, C H 3O (C H 2)3O -, C H 3O C ( C H 3)2(C H 2)2O, C H 3O C H 2C H ( C H 3)O, C H 3C H ( C H 3)C H 2C H ( C H 3)O-, (C H 3)3C C H ( C H 3)O, ((C H 3)2C H )2C H O -, C H 3C H 2C H 2O , C H 3 C H = C H C H 2 O -, (S )-C H 3 C H 2C H (C H 3 )O -, C H 3CH 2O , (CH 3)2CH N CH 3, (CH 3)3CCH 2O , (CF3)2CH O -, (C H 3)3CCH (CH 2CH 3)O , C H 3 C E C C H 2 C H 2 O , (CH 3)3C CH 2C H (C H 3)O -, (CH 3)2C=C(CH 3), C H F 2C H 2O -, CH 3CH 2CH 2N H , (C H 3)2C H C H ( C H 2C H 3)O, ((C H 3)2C H )2N, C H 2= C H C H ( C H 3)O, C H 2= C H C H 2O -, C H 3C H 2C ( C H 3)2O, (C H 3C H 2)2C H O , C F3C H 2O , C H 3C (= C H 2)C H 2O , (CH 3)3CCH 2CH 2N H , CH 3O CH 2C(CH 3)2O , (CH 3)3CCH 2N(CH3), (CH 3)2CH CH (CH 3)N H , (CH 3)2CH O (CH 2)2O , C H 3C H 2C H 2C H (C H 3)O , C H 3C F2C H 2O , (CH 3)3CNH , (R )-C H 3C H 2C H (C H 3)O , C H 3O C H 2C H 2O , (C H 3)2C H C H 2N (C H 3), C H 3C H 2C H 2C H ( C H 3) C H ( C H 3)O, CH 3C H 2C H 2C H 2O , C H 3C H 2C H 2N (C H 3), (R ) -C H 3O C H 2C H ( C H 3)O, C F 3C H 2N (C H 3), C H 3C H 2N (C H 3), ((C H 3)3C )2C H O , (C H 3C H 2)2C H N (C H 3), (C H 3)2C H N (C H 3), C H 3C H 2O C H 2C H ( C H 3)O, (C H 3)3C C H 2NH, C F 3C H ( C H 3)O, C H 3C H 2N C H (C H 3)2, (R ) -C F 3C H ( C H 3)N (C H 3), (C H 3)2C H C H ( C H 3), CH 3C H 2(CH 3)2C H C H 2C H 2O , (S )-C H 3O C H (C H 3)C H 2O , H O CH (CH 3)2CH 2CH 2N H , C F3C H 2C H 2O , C F3C H 2C H 2C H 2O , C F 3 C H = C H C H 2O , o C H 3C H 2C H 2C H 2C H 2N H .
2 19. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el com puesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 213 a 218 , en el que R2 es halo, C N , amino, O H, alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C 1 -Ca, alcoxi C 1-C 6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientem ente O, S, N o NR; o un (alquileno C 1-C g)-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , SO 2 o NR.
2 20. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 213 a 2 19 , en el que R2 es NH2, o N H CH 2CH 2CH 3.
2 21. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 213 a 2 20 , en el que n es 1.
2 22. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 213 a 2 21 , en el que p es 0.
2 23. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 2 13 , en el que p es 1.
2 24. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 213 a 223 , en el que en el compuesto de fórmula IIa -i-2 , uno o m ás átomos de hidrógeno se reem plazan por un átomo de deuterio.
2 25. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 176 , en el que los com puestos de fórmula IIa o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptable es un com puesto de fórmula Ila-ii
Figure imgf000130_0001
o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables, donde, independientem ente para cada aparición:
el Anillo B es un anillo cicloalquilo C3-C10; un anillo arilo Ca-C10; o un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR;
R1-2 es halo; C N ; N R R ; alquilo C 1-C a o fluoroalquilo C 1-C a; alcoxi C 1-C 8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-Ca; alquinilo C 2-Ca; o (alquileno C 1-C g)-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, SO , SO 2 o NR;
R1-1 es alquilo C 1-C a o fluoroalquilo C 1-C a , arilo C a -C ™ ; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; N R R ; CN ; CO 2R ; alquilo C 1-C a o fluoroalquilo C 1-C a; alcoxi C 1-C a o fluoroalcoxi C 1-C a; alquenilo C2-Ca; alquinilo C2-Ca; arilo C a -C ™ ; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C 1-Cg)-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , SO 2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R3 es H; CF3; CH F2; O R; C e C H ; CO 2R ; OH; arilo Ca-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; N R R , N R C O R , C o N R R , c N, halo o SO 2R; R es independientem ente H; O H ; CO 2H; CO 2alquilo C 1-C a ; alquilo C 1-C a ; alquenilo C2-Ca;
alquinilo C2-Ca; arilo C a -C ™ ; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0 , 1 , 2 o 3.
22 a. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 2 25 , en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2 (1 H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
2 27. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de realización 225 o 22 a, en el que el Anillo B es
Figure imgf000131_0001
en el que la línea ondulada
Figure imgf000131_0002
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
228. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en
un método de cualquiera de las formas de realización 225 a 227, en el que R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (al C1-Cg)-Ra en el que hasta cuatro unidades CH2 son independientemente reemplazado por O, CO, S, SO, SO2 o n R.
229. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 225 a 228, en el que R1-1 es alquilo C1-C6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, mono-C4-C6 anillo heterocíclico, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
230. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de cualquiera de formas de realización 225 a 229, en las que R1-1 es terc-butilo,
Figure imgf000131_0003
o
Figure imgf000132_0001
2 31. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de cualquiera de form as de realización 225 a 2 30 , en las que R-m es
Figure imgf000132_0002
o
Figure imgf000132_0003
2 32. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 225 a 2 31 , en el que R1-2 es C H F2C H 2(C H 3)N -, (CH 3)2CH CH 2CH 2O -, (CH 3)3CCH 2CH 2O -, (C H 3)3C O CH 2C H 2O -, (CH 3)2CH O -, C H F 2 C H F 2 C H (C H 3)O -, -C F3 , (CH3CH2)2N-, C F3C H 2C H (C H 3)O -, CH 3O -, CH3(CH2)4O-, C H 3C H 2C H (C H 3)C H (C H 3)O -, C H 3C H 2O C H 2C H 2O -, C H 3C H 2N C H (C H 3)2, (CH3)3CH2O-, (R )-C H 3N C H (C H 3)(C F 3), C H 3O C H 2C H ( C H 2C H 3)O-, (C H 3)2N-, (S ) -C H 3O C H 2C H ( C H 3)O-, C H 3O (C H 2)3O -, C H 3O C ( C H 3)2(C H 2)2O, C H 3O C H 2C H ( C H 3)O, C H 3C H ( C H 3)C H 2C H ( C H 3)O-, (C H 3)3C C H ( C H 3)O, ((C H 3)2C H )2C H O -, C H 3C H 2C H 2O , C H 3 C H = C H C H 2 O -, (S )-C H 3 C H 2C H (C H 3 )O -, C H 3CH 2O , (CH 3)2CH N CH 3, (CH 3)3CCH 2O , (CF3)2CH O -, (C H 3)3CCH (CH 2CH 3)O , C H 3 C E C C H 2 C H 2 O , (CH 3)3C CH 2C H (C H 3)O -, (CH 3)2C=C(CH 3), C H F 2C H 2O -, CH 3CH 2CH 2N H , (C H 3)2C H C H ( C H 2C H 3)O, ((C H 3)2C H )2N, C H 2= C H C H ( C H 3)O, C H 2= C H C H 2O -, C H 3C H 2C ( C H 3)2O, (C H 3C H 2)2C H O , C F3C H 2O , C H 3C (= C H 2)C H 2O , (CH 3)3CCH 2CH 2N H , CH 3O CH 2C(CH 3)2O , (CH 3)3CCH 2N(CH3), (CH 3)2CH CH (CH 3)N H , (CH 3)2CH O (CH 2)2O , C H 3C H 2C H 2C H (C H 3)O , C H 3C F2C H 2O , (CH 3)3CNH , (R )-C H 3C H 2C H (C H 3)O , C H 3O C H 2C H 2O , (C H 3)2C H C H 2N (C H 3), C H 3C H 2C H 2C H ( C H 3) C H ( C H 3)O, CH 3C H 2C H 2C H 2O , C H 3C H 2C H 2N (C H 3), (R ) -C H 3O C H 2C H ( C H 3)O, C F 3C H 2N (C H 3), C H 3C H 2N (C H 3), ((C H 3)3C )2C H O , (C H 3C H 2)2C H N (C H 3), (C H 3)2C H N (C H 3), C H 3C H 2O C H 2C H ( C H 3)O, (C H 3)3C C H 2NH, C F 3C H ( C H 3)O, C H 3C H 2N C H (C H 3)2, (R ) -C F 3C H ( C H 3)N (C H 3), (C H 3)2C H C H ( C H 3), CH 3C H 2(CH 3)2C H C H 2C H 2O , (S )-C H 3O C H (C H 3)C H 2O , H O CH (CH 3)2CH 2CH 2N H , C F3C H 2C H 2O , C F3C H 2C H 2C H 2O , C F 3 C H = C H C H 2O , o C H 3C H 2C H 2C H 2C H 2N H .
2 34. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 225 a 233 , en el que R2 es halo, C N , amino, O h , alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C i -C 6, alcoxi C 1-C 6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientem ente O, S, N o NR; o un (alquileno C i-C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , SO 2 o NR.
2 35. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 225 a 2 34 , en el que R2 es NH2 o N H CH 2CH 2CH 3.
2 36. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 225 a 2 35 , en el que p es 0.
2 37. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 225 a 2 35 , en el que p es 1.
2 38. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 225 a 2 37 , en el que en el compuesto de fórmula Ma-ii, uno o m ás átomos de hidrógeno se reem plazan por un átomo de deuterio.
2 39. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 2 25 , en el que los com puestos de fórmula Ma-ii o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptable es un com puesto de fórmula Na-ii-1
Figure imgf000133_0002
o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables, donde, independientem ente para cada aparición:
El Anillo B es un heteroarilo C3-C10 o un anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR;
R1-2 es halo; C N ; N R R ; alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C 1-C 8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-C6; alquinilo C 2-C 6; o (alquileno C rC g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, SO , SO 2 o NR;
R1-1 es alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C1-C6, arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; N R R ; CN ; CO 2R ; alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C1-C6; alcoxi C 1-C 6 o fluoroalcoxi C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C 1-Cg)-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , SO 2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R3 es H; CF3; CH F2; O R; C e C H ; CO 2R ; OH; arilo C6-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; N R R , N R C O R , C o N R R , c N, halo o SO 2R; R es independientem ente H; O H ; CO 2H; CO 2alquilo C1-C6; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6;
alquinilo C2-C6; arilo C6-C10; heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0 , 1 , 2 o 3.
2 40. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 2 39 , en el que el Anillo B es piridilo, piridin-2 (1 H)-ona, pirazol, indol, aza-indol, tiofeno, dihidrobenzofurano, tiazol, pirrolidinona o quinolina.
2 41. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de forma de realización
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0004
donde la línea ondulada
Figure imgf000134_0005
indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
242. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 239 a 241 , en el que R1-2 es independientem ente halo, amino, O H , fluoroalquilo C1-C 6 , C N , alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C 1-C 8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno C 1-C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 son independientem ente reem plazados por O, C O , S, SO , SO 2 o N r .
243. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 239 a 242 , en el que R1-1 es alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, anillo m ono-C4-C6 heterocíclico, 1 ,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
244. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de cualquiera de form as de realización 239 a 243 , donde R1-1 es terc-butilo
Figure imgf000134_0001
o
Figure imgf000134_0002
245. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de cualquiera de form as de realización 239 a 244 , en las que R1-1
o
Figure imgf000134_0003
246. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el com puesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 239 a 245 , en el que R1-2 es C H F2C H 2(C H 3)N -, (CH 3)2CH CH 2CH 2O -, (CH 3)3CCH 2CH 2O -, (C H 3)3C O CH 2C H 2O -, (CH 3)2CH O -, C H F 2 C H F 2 C H (C H 3)O -, -C F3 , (CH3CH2)2N-, C F3C H 2C H (C H 3)O -, CH 3O -, CH3(CH2)4O-, C H 3C H 2C H (C H 3)C H (C H 3)O -, C H 3C H 2O C H 2C H 2O -, C H 3C H 2N C H (C H 3)2, (CH3)3CH2O-, (R )-C H 3N C H (C H 3)(C F 3), C H 3O C H 2C H ( C H 2C H 3)O-, (C H 3)2N-, (S ) -C H 3O C H 2C H ( C H 3)O-, C H 3O (C H 2)3O -, C H a O C (C H a )2(C H 2)2O, C H 3O C H 2C H ( C H 3)O, C H 3C H ( C H 3)C H 2C H ( C H 3)O-, (C H 3)3C C H ( C H 3)O, ((C H 3)2C H )2C H O -, C H 3C H 2C H 2O , C H 3 C H = C H C H 2 O -, (S )-C H 3 C H 2C H (C H 3 )O -, C H 3CH 2O , (CH 3)2CH N CH 3, (CH 3)3CCH 2O , (CF3)2CH O -, (C H 3)3CCH (CH 2CH 3)O , C H 3 C E C C H 2 C H 2 O , (CH 3)3C CH 2C H (C H 3)O -, (CH 3)2C=C(CH 3), C H F 2C H 2O -, CH 3CH 2CH 2N H , (C H 3)2C H C H ( C H 2C H 3)O, ((C H 3)2C H )2N, C H 2= C H C H ( C H 3)O, C H 2= C H C H 2O -, C H 3C H 2C ( C H 3)2O, (C H 3C H 2)2C H O , C F3C H 2O , C H 3C (= C H 2)C H 2O , (CH 3)3CCH 2CH 2N H , CH 3O CH 2C(CH 3)2O , (CH 3)3CCH 2N(CH3), (CH 3)2CH CH (CH 3)N H , (CH 3)2CH O (CH 2)2O , C H 3C H 2C H 2C H (C H 3)O , C H 3C F2C H 2O , (CH 3)3CNH , (R )-C H 3C H 2C H (C H 3)O , C H 3O C H 2C H 2O , (C H 3)2C H C H 2N (C H 3), C H 3C H 2C H 2C H ( C H 3) C H ( C H 3)O, CH 3C H 2C H 2C H 2O , C H 3C H 2C H 2N (C H 3), (R ) -C H 3O C H 2C H ( C H 3)O, C F 3C H 2N (C H 3), C H 3C H 2N (C H 3), ((C H 3)3C )2C H O , (C H 3C H 2)2C H N (C H 3), (C H 3)2C H N (C H 3), C H 3C H 2O C H 2C H ( C H 3)O, (C H 3)3C C H 2NH, C F 3C H ( C H 3)O, C H 3C H 2N C H (C H 3)2, (R ) -C F 3C H ( C H 3)N (C H 3), (C H 3)2C H C H ( C H 3), CH 3C H 2(CH 3)2C H C H 2C H 2O , (S )-C H 3O C H (C H 3)C H 2O , H O CH (CH 3)2CH 2CH 2N H , C F3C H 2C H 2O , C F3C H 2C H 2C H 2O , C F 3 C H = C H C H 2O , o C H 3C H 2C H 2C H 2C H 2N H .
247. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 239 a 246 , en el que R2 es halo, C N , amino, O h , alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C 1 -Ca, alcoxi C 1-C 6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientem ente O, S, N o NR; o un (alquileno C 1-C g)-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , SO 2 o NR.
248. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 239 a 247 , en el que R2 es NH2, o N H CH 2CH 2CH 3.
249. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 239 a 248 , en el que p es 0.
250. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 239 a 248 , en el que p es 1.
251. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 239 a 250 , en el que en el compuesto de fórmula Ma-ii-1 , uno o m ás átomos de hidrógeno se reem plazan por un átomo de deuterio.
252. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 239 , en el que el com puesto de fórmula Ma-ii-1 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo es un com puesto de fórmula Na-ii-2
Figure imgf000135_0002
o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables, donde, independientem ente para cada aparición:
el Anillo B es un piridinilo;
R1-2 es halo; C N ; N R R ; alquilo C 1-C a o fluoroalquilo C 1-C a; alcoxi C 1-C 8 o fluoroalcoxi C1-C8; alquenilo C2-Ca; alquinilo C 2-Ca; o (alquileno C rC 9 ) -R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, SO , SO 2 o NR;
R1-1 es alquilo C 1-C a o fluoroalquilo C 1-C a , arilo C a -C ™ ; heteroarilo C3-C10 o anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C3-C10;
R2 es halo; N R R ; CN ; CO 2R ; alquilo C 1-C a o fluoroalquilo C 1-C a; alcoxi C 1-C a o fluoroalcoxi C 1-C a; alquenilo C2-Ca; alquinilo C2-Ca; arilo C a -C ™ ; heteroarilo C3-C13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; o un (alquileno C1-C9)-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , SO 2 o NR;
o dos R2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R3 es H; CF3; CH F2; O R; C e C H ; CO 2R ; OH; arilo Ca-C10, heteroarilo C3-C10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C3-C10; N R R , N R C O R , C o N R R , c N, halo o SO 2R; R es independientem ente H; O H ; CO 2H; CO 2alquilo C 1-C a ; alquilo C 1-C a ; alquenilo C2-Ca;
alquinilo C2-Ca; arilo C a -C ^ ; C3-C10 heteroarilo o heterocicloalquilo
en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S o N; o cicloalquilo C3-C10; y
p es 0 , 1 , 2 o 3.
253. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de realización 252 , donde el Anillo B es
Figure imgf000135_0001
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B al sulfonilo (SO2).
254. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 252 o 2 53 , en el que R1-2 es independientemente halo, amino, OH, fluoroalquilo C1-C6, C N , alquilo C1-C 6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C 1-C 8 o fluoroalcoxi C1-C8, o un (alquileno C rC g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 se reem plazan independientem ente con O, C O , S, SO , SO 2 o NR.
2 55. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 252 a 254 , en el que R1-1 es alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C1-C6, un fenilo, anillo m ono-C4-C6 heterocíclico, 1 ,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno.
2 56. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de cualquiera de las form as de realización 252 a 2 55 , donde R1-1 es terc-butilo
Figure imgf000136_0001
2 57. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el com puesto o com posición para el uso en un método de cualquiera de form as de realización 252 a 2 56 , donde R1-1 es
Figure imgf000136_0002
2 58. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 252 a 2 57 , en el que R1-2 es C H F2C H 2(C H 3)N -, (CH 3)2CH CH 2CH 2O -, (CH 3)3CCH 2CH 2O -, (C H 3)3C O CH 2C H 2O -, (CH 3)2CH O -, C H F 2 C H F 2 C H (C H 3)O -, -C F3 , (CH3CH2)2N-, C F3C H 2C H (C H 3)O -, CH 3O -, CH3(CH2)4O-, C H 3C H 2C H (C H 3)C H (C H 3)O -, C H 3C H 2O C H 2C H 2O -, C H 3C H 2N C H (C H 3)2, (CH3)3CH2O-, (R )-C H 3N C H (C H 3)(C F 3), C H 3O C H 2C H ( C H 2C H 3)O-, (C H 3)2N-, (S ) -C H 3O C H 2C H ( C H 3)O-, C H 3O (C H 2)3O -, C H 3O C ( C H 3)2(C H 2)2O, C H 3O C H 2C H ( C H 3)O, C H 3C H ( C H 3)C H 2C H ( C H 3)O-, (C H 3)3C C H ( C H 3)O, ((C H 3)2C H )2C H O -, C H 3C H 2C H 2O , C H 3 C H = C H C H 2 O -, (S )-C H 3 C H 2C H (C H 3 )O -, C H 3CH 2O , (CH 3)2CH N CH 3, (CH 3)3CCH 2O , (CF3)2CH O -, (C H 3)3CCH (CH 2CH 3)O , C H 3 C E C C H 2 C H 2 O , (CH 3)3C CH 2C H (C H 3)O -, (CH 3)2C=C(CH 3), C H F 2C H 2O -, CH 3CH 2CH 2N H , (C H 3)2C H C H ( C H 2C H 3)O, ((C H 3)2C H )2N, C H 2= C H C H ( C H 3)O, C H 2= C H C H 2O -, C H 3C H 2C ( C H 3)2O, (C H 3C H 2)2C H O , C F3C H 2O , C H 3C (= C H 2)C H 2O , (CH 3)3CCH 2CH 2N H , CH 3O CH 2C(CH 3)2O , (CH 3)3CCH 2N(CH3), (CH 3)2CH CH (CH 3)N H , (CH 3)2CH O (CH 2)2O , C H 3C H 2C H 2C H (C H 3)O , C H 3C F2C H 2O , (CH 3)3CNH , (R )-C H 3C H 2C H (C H 3)O , C H 3O C H 2C H 2O , (C H 3)2C H C H 2N (C H 3), C H 3C H 2C H 2C H ( C H 3) C H ( C H 3)O, CH 3C H 2C H 2C H 2O , C H 3C H 2C H 2N (C H 3), (R ) -C H 3O C H 2C H ( C H 3)O, C F 3C H 2N (C H 3), C H 3C H 2N (C H 3), ((C H 3)3C )2C H O , (C H 3C H 2)2C H N (C H 3), (C H 3)2C H N (C H 3), C H 3C H 2O C H 2C H ( C H 3)O, (C H 3)3C C H 2NH, C F 3C H ( C H 3)O, C H 3C H 2N C H (C H 3)2, (R ) -C F 3C H ( C H 3)N (C H 3), (C H 3)2C H C H ( C H 3), CH 3C H 2(CH 3)2C H C H 2C H 2O , (S )-C H 3O C H (C H 3)C H 2O , H O CH (CH 3)2CH 2CH 2N H , C F3C H 2C H 2O , C F3C H 2C H 2C H 2O , C F 3 C H = C H C H 2O , o C H 3C H 2C H 2C H 2C H 2N H .
2 59. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el com puesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 252 a 258 , en el que R2 es halo, C N , amino, O h , alquilo C 1-C 6 o fluoroalquilo C 1 -C 6, alcoxi C 1-C 6 o fluoroalcoxi C1-C6, anillo heterocíclico C3-C10 en el que entre 1 y 4 átomos de carbono son independientem ente O, S, N o NR; o un (alquileno C 1-C g)-R 3 en el que hasta cuatro unidades CH 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , SO 2 o NR.
2 60. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 252 a 2 59 , en el que R2 es NH2, o N H CH 2CH 2CH 3.
2 61. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 252 a 2 60 , en el que p es 0.
2 62. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 252 a 2 60 , en el que p es 1.
2 63. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 252 a 26 2 , en el que en el compuesto de fórmula Ma-ii-2 , uno o m ás átomos de hidrógeno se reem plazan por un átomo de deuterio.
2 64. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el com puesto o com posición para uso en un método de cualquiera de las form as de realización 138 - 263 , que com prende a dem ás adm inistrar al paciente uno o m ás agentes terapéuticos adicionales antes, sim ultáneam ente o después de
1 ) el com puesto de cualquiera de las form as de realización 1 a o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, o 2 ) la com posición farm acéutica que com prende un excipiente farm acéuticam ente aceptable y un com puesto de fórmula II o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
2 65. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o com posición para uso en un método de la forma de realización 2 64 , en el que el agente terapéutico adicional se seleccio na de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de RTFQ o un agente antiinflamatorio. 266. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 264, en el que el agente terapéutico adicional es un modulador de RTFQ.
267. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 264, en el que el agente terapéutico adicional es un corrector RTFQ.
268. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 264, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000137_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
269. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 264, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000137_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
270. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de la forma de realización 264, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000137_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
271. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 264, en el que el agente terapéutico adicional es un potenciador de RTFq .
272. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 264, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000137_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
273. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 272, en el que el paciente es homocigoto en la mutación AF508 RTFQ. 274. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 138 a 272, en el que el paciente es heterocigoto en la mutación AF508 RTFQ.
275. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método para tratar la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad efectiva de
1) el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 123 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 2) la composición farmacéutica de la forma de realización 124.
276. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 275, que comprende además administrar al paciente uno o más agentes terapéuticos adicionales antes, al mismo tiempo o después del compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 123. o la composición farmacéutica de la forma de realización 124.
277. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 275, en el que el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de RTFQ o un agente antiinflamatorio.
278. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 275, en el que el agente terapéutico adicional es un modulador de RTFQ.
279. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 275, en el que el agente terapéutico adicional es un corrector RTFQ.
280. En otra forma de realización, la presente divulgación incluye el compuesto o composición para el uso en un método de la forma de realización 275, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000138_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
281. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 275, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000138_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
282. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 275, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000138_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
283. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 275, en el que el agente terapéutico adicional es un potenciador de RTFq .
284. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de la forma de realización 275, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000138_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
285. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 275 a 284, en el que el paciente es homocigótico en la mutación AF508 RTFQ.
286. En otra forma de realización, la presente descripción incluye el compuesto o composición para uso en un método de cualquiera de las formas de realización 275 a 284, en el que el paciente es heterocigoto en la mutación AF508 RTFQ.
289. En otra forma de realización, la presente divulgación presenta un kit que comprende
1) el compuesto de cualquiera de las formas de realización 1 a 123 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 2) la composición farmacéutica de cualquiera de las formas de realización 124 a 137, y las instrucciones de uso de la misma.
290. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 289, que además comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.
291. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de RTFQ o un agente antiinflamatorio.
292. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que el agente terapéutico adicional es un modulador de RTFQ.
293. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que el agente terapéutico adicional es un corrector RTFQ.
294. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000139_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
295. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000139_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
296. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000139_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
297. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que el agente terapéutico adicional es un potenciador de RTFq .
298. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000139_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
299. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que los agentes terapéuticos adicionales son un corrector de RTFQ y un potenciador de RTFQ. 300. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000139_0005
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
301. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 290, en el que los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000140_0001
sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os.
30 2. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 2 90 , en el que los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000140_0002
sa le s farm acéuticam ente aceptables de los m ism os.
30 3. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de cualquiera de las form as de realización 289 a 302 , en el que el com puesto de cualquiera de las form as de realización 1 a 123 o la com posición farm acéutica de cualquiera de las form as de realización 124 a 137 y uno o m ás los agentes terapéuticos están en recipientes separados.
30 4. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de cualquiera de las form as de realización 289 a 303 , en el que el com puesto de cualquiera de las form as de realización 1 a 123 o la com posición farm acéutica de cualquiera de las form as de realización 124 a 137 y uno o m ás agente(s) terapéutico(s) están en el mism o contenedor.
30 5. En otra forma de realización, la presente descripción presenta el kit de la forma de realización 303 o 3 04 , en el que el recipiente es una botella, un vial o un blíster, o una com binación de los m ism os.
Métodos de preparación de com puestos de fórmula I
[00319] Los com puestos de la descripción se pueden preparar mediante métodos conocidos y como se ilustra en los E sq u e m a s I-III. R1, R2, n, p y los anillos A y B son como se definen en la Especificación a m enos que se indique lo contrario a continuación para cada esquem a individual.
Esquema I
Figure imgf000140_0003
a) H A TU o C D I, EtsN o (/-P r^ N E t o K2CO3 o NaH, DM F o C H 2C h
Esquema II
Figure imgf000140_0004
a) X = halógeno (F o C l o Br), H A TU o C D I, EtsN o (i-Pr)2N Et o K2CO3 o NaH, DM F o C H 2 C h
Esquema III
Figure imgf000141_0001
a) X = halógeno (F o Cl o Br), Z = H: NaH o CS2CO3 o K2CO3 o DIEA o Et3N, CsF, DMF o DMSO o dioxano o NMP.
Sales y profármacos farmacéuticamente aceptables
[00325] También se apreciará que ciertos compuestos de las composiciones de la presente divulgación pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. De acuerdo con la presente descripción, un derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable incluye, entre otros, sales, ésteres, sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables o cualquier otro aducto o derivado que, tras la administración a un paciente que lo necesite, sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe aquí, o un metabolito o residuo del mismo.
[00326] Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación riesgo/beneficio razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta divulgación que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta divulgación o un inhibidor activo. metabolito o residuo del mismo.
[00327] Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta descripción incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Los ejemplos de las sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo C1-C4)4. Esta descripción también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos descritos en el presente documento. Mediante tal cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Composiciones farmacéuticas
Vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable
[00328] En un aspecto, la presente divulgación presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.
[00329] Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en este documento, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, ayudas de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, describen varios vehículos utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida en que cualquier medio de transporte convencional sea incompatible con los compuestos de la divulgación, por ejemplo, al producir algún efecto biológico indeseable o al interactuar de otra manera de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso sea dentro del alcance de esta divulgación. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, como albúmina sérica humana, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos como el laurilsulfato de sodio y el estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presente en la composición, a juicio del formulador.
Agente(s) terapéutico(s) adicional(es)
[00330] En otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas de la presente descripción comprenden además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un modulador de RTFQ. En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un corrector r Tf Q. En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un potenciador de RTFQ. En otra forma de realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de Fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales.
[00331] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de:
Figure imgf000142_0001
ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
Figure imgf000142_0002
(R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o
Figure imgf000142_0003
Ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00332] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-ilo) ácido ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00333] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00334] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-ilo)cidopropanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00335] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5 -il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00336] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00337] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00338] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00339] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00340] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-difluoroetil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00341] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopentiloxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00342] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 3), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00343] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 4), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00344] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopropoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 5), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)cidopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00345] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-1-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 6), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00346] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida (Compuesto 7), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00347] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoro-1-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 9), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00348] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-metoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 10), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00349] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pentoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00350] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 12), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00351] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxamida (Compuesto 13), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00352] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)amino]-6-(6-isopropoxi-3-piridilo)piridin-3-carboxamida (Compuesto 14), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00353] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetilpropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 15), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00354] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 2-[etil(isopropil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 16), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00355] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil-[ (1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 17), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00356] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[1-(metoximetil)propoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 18), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00357] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(dimetilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina -3-carboxamida (Compuesto 19), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00358] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 20), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00359] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-metoxipropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 21), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00360] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-metoxi-3-metil-butoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 22), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00361] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,3-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 24), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00362] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,2,2-trimetilpropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 25), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00363] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 26), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00364] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-propoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 27), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00365] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(E)-but-2-enoxi]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 28), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00366] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-1-metilpropoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 29), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00367] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-etoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 30), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00368] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(metil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 31), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00369] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 32), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00370] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[2.2.2-trifluoro-1-(trifluorometil)etoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 33), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00371] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilamino)-6-(6-isopropoxi-3-piridil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 34), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00372] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pent-3-inoxi-piridin-3-carboxamida (Compuesto 35), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00373] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,3,3-trimetilbutoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 36), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00374] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilprop-1-enil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 37), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00375] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(propilamino)-N-[[6-(propilamino)-2-piridil]sulfonilo ]piridin-3-carboxamida (Compuesto 39), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00376] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-etil-2-metil-propoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 40), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00377] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(diisopropilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 41), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3 dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)cidopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00378] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1 -metilaliloxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 42), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00379] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 2-aliloxi-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 43), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00380] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,1-dimetilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 44), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00381] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende 2-(dietilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-Carboxamida (Compuesto 46), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00382] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxamida (Compuesto 47), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00383] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-metilaliloxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 49), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00384] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-metoxi-1,1-dimetil-etoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 51), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00385] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dimetilpropil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 52), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00386] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 53), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00387] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-isopropoxietoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 55), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00388] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-metilbutoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 56), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00389] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-difluoropropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 57), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00390] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(terc-butilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxamida (Compuesto 58), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00391] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-1-metilpropoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 59), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00392] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 60), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00393] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isobutil(metil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 61), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00394] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 62), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00395] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-butoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 63), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00396] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil(propil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 64), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00397] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-2-metoxi-1-metil-etoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 65), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00398] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 66), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00399] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 67), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00400] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2,2-dimetil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 68), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00401] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-etilpropil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 69), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00402] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2 piridil)sulfonil]-2-(2-etoxi-1-metil-etoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 71), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00403] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 73), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00404] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 74), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00405] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil-[ (1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 75), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00406] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilpropil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 76), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00407] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 77), o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00408] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(2S)-2-metoxipropoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 78), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00409] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(metil)amino]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 79), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00410] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 81), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)cidopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00411] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 82), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00412] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 83), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolina-1-il)benzoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[00413] En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente contienen un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente divulgación.
[00414] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de fórmulas I a IIa-ii-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00415] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00416] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-difluoroetil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00417] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopentiloxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00418] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 3), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00419] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 4), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00420] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopropoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 5), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00421] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-1-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 6), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00422] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida (Compuesto 7), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00423] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoro-1-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 9), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00424] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-metoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 10), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00425] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pentoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00426] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 12), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00427] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxamida (Compuesto 13), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00428] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)amino]-6-(6-isopropoxi-3-piridilo)piridin-3-carboxamida (Compuesto 14), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00429] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetilpropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 15), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00430] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 2-[etil(isopropil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 16), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00431] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil-[ (1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 17), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00432] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[1-(metoximetil)propoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 18), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00433] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(dimetilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 19), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00434] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 20), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00435] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-metoxipropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 21), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00436] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2 piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-metoxi-3-metil-butoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 22), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00437] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,3-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 24), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00438] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,2,2-trimetilpropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 25), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00439] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 26), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00440] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-propoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 27), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00441] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(E)-but-2-enoxi]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi- fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 28), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00442] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-1-metilpropoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 29), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00443] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-etoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 30), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00444] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(metil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 31), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00445] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 32), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00446] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[2.2.2-trifluoro-1-(trifluorometil)etoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 33), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00447] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilamino)-6-(6-isopropoxi-3-piridil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 34), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00448] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pent-3-inoxi- piridin-3-carboxamida (Compuesto 35), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00449] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,3,3-trimetilbutoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 36), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00450] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilprop-1-enil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 37), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00451] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)-2-(propNamino)-N-[[6-(propNamino)-2-piridN]sulfonNo ]piridin-3-carboxamida (Compuesto 39), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00452] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-2-(1-etil-2-metil-propoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)piridin-3-carboxamida (Compuesto 40), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00453] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-2-(diisopropNamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)piridina-3-carboxamida (Compuesto 41), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00454] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)-2-(1-metilalNoxi)pindin-3-carboxamida (Compuesto 42), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00455] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 2-aliloxi-N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)piridina-3-carboxamida (Compuesto 43), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00456] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-2-(1,1-dimetilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)piridin-3-carboxamida (Compuesto 44), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00457] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 2-(dietilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)-N-(1H-pirazol-5-NsulfonN)piridina-3-Carboxamida (Compuesto 46), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(l-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00458] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-2-(1-etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenNo)piridin-3-carboxamida (Compuesto 47), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00459] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)-2-(2-metilalNoxi)pindin-3-carboxamida (Compuesto 49), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00460] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)-2-(2-metoxi-1,1-dimetil-etoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 51), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)d d opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00461] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-2-[2,2-dimetilpropN(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)piridin-3-carboxamida (Compuesto 52), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cid opropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-N)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00462] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridN)sulfonN]-2-(dietilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenN)piridina-3-carboxamida (Compuesto 53), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)d d opropanocarboxamido)-3metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00463] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-isopropoxietoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 55), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00464] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-metilbutoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 56), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00465] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-difluoropropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 57), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00466] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(terc-butilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxamida (Compuesto 58), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00467] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-1-metilpropoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 59), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00468] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 60), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00469] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isobutil(metil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 61), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-N)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00470] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 62), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00471] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-butoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 63), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00472] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil(propil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 64), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00473] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-2-metoxi-1-metil-etoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 65), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00474] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 66), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00475] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 67), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00476] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenM)-2-(1-isopropil - 2,2-dimetil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 68), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00477] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-etilpropil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 69), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00478] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxi-1-metil-etoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 71), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00479] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 73), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00480] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 74), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00481] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil-[ (1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 75), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00482] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilpropil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 76), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00483] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 77), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00484] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(2S)-2-metoxipropoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 78), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00485] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(metil)amino]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 79), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00486] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 81), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00487] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 82), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00488] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 83), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00489] En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente contienen un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente descripción.
[00490] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00491] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende un compuesto de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00492] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-difluoroetil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00493] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopentiloxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 2), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00494] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 3), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00495] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 4), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00496] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopropoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 5), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00497] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-1-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 6), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00498] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-8-carboxamida (Compuesto 7), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00499] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoro-1-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 9), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00500] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-metoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 10), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00501] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pentoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00502] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 12), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)cidopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00503] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxamida (Compuesto 13), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00504] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)amino]-6-(6-isopropoxi-3-piridilo)piridin-3-carboxamida (Compuesto 14), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00505] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetilpropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 15), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00506] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende 2-[etil(isopropil)amino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 16), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00507] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[metil-[ (1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 17), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00508] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[1-(metoximetil)propoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 18), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00509] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(dimetilamino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 19), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00510] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 20), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00511] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-metoxipropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 21), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00512] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-metoxi-3-metil-butoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 22), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00513] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,3-dimetilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 24), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00514] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,2,2-trimetilpropoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 25), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)cidopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00515] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2-metil-propoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 26), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00516] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-propoxi-piridina-3-carboxamida (Compuesto 27), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00517] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(E)-but-2-enoxi]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 28), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00518] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-1-metilpropoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 29), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00519] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-etoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 30), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00520] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(metil)amino]piridin-3-carboxamida (Compuesto 31), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00521] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 32), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00522] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[2.2.2-trifluoro-1-(trifluorometil)etoxi]piridin-3-carboxamida (Compuesto 33), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00523] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilamino)-6-(6-isopropoxi-3-piridil)piridina-3-carboxamida (Compuesto 34), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00524] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pent-3-inoxi-piridin-3-carboxamida (Compuesto 35), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00525] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,3,3-trimetilbutoxi)piridin-3-carboxamida (Compuesto 36), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00526] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dimetilprop-1-enil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 37), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[00527] En otra forma de realización, la composición farmacéutica de la presente descripción comprende 6-(3-fluoro-5isobutoxi-fenil)-2-(propilam ino)-N-[[6-(propilam ino)-2-piridil]sulfonilo ]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 39), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -indo l-5 -il)cido p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00528] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1-etil-2-m etil-propoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 40), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00529] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(diisopropilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 41), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00530] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1 -m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 42), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1 -(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1 -(2,3-d ihidroxipropil)-6 -fluoro-2-(1 -h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00531] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2-alilox i-N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 43), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-hidroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00532] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1,1-dim etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 44), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00533] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2-(dietilam ino)-6 -(3-fluoro-5-iso butoxi-fen il)-N -(1H -p irazol-5-ilsu lfo nil)p irid ina-3-Carbo xam ida (Com puesto 46), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-hidroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00534] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 47), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-hidroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00535] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 49), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1 -(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1 -(2,3-d ihidroxipropil)-6 -fluoro-2-(1 -h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00536] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxi-1,1-d im etil-etoxi)pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 51), o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R)-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2 -(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an -2-il)-1H -in d o l-5-il)c ic lo p ro p ano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00537] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dim etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 52), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5 -il)ciclo pro pano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00538] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 53), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00539] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-isopropoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 55), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00540] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-m etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 56), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -indo l-5 -il)cido p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00541] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-difluoropropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 57), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00542] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(terc-butilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 58), o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-hidroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00543] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-1-m etilpropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 59), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00544] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 60), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-hidroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00545] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isobutil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 61), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00546] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 62), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00547] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-butoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 63), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00548] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(propil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 64), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00549] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-2-m etoxi-1-m etil-etoxi]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 65), o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R)-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2 -(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an -2-il)-1H -in d o l-5-il)c ic lo p ro p ano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00550] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(2,2,2-trifluoroetil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 66), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5 -il)ciclo pro pano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00551] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 67), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)c ic lo p ro p an o carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00552] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2,2-dim etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 68), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5 -il)ciclo pro pano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00553] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 69), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00554] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(2-etoxi-1-m etil-etoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 71), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)c ic lo p ro p an o carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00555] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-m etil-etoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 73), o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R)-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2 -(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an -2-il)-1H -in d o l-5-il)c ic lo p ro p ano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00556] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 74), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00557] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[ (1R)-2,2,2-trifluo ro -1-m etil-etil]am ino ]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 75), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d iflu o ro b en zo [d ][1,3]d io x o l-5 -il)-N -(1-(2,3-d ihidroxipro pil)-6 -fluoro -2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00558] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpropil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 76), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00559] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 77), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00560] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(2S)-2-m etoxipropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 78), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5-il)ciclo p ro p ano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00561] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]-N -(1H -pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 79), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00562] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 81), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00563] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 82), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00564] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 83), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-1H -ind o l-5 -il)ciclo pro pano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00565] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente descripción.
[00566] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-h idroxi-2,4 -d iterc-butil-fenil)-4 -o xo -1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00567] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende un com puesto de la T a b la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00568] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-difluoroetil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 1), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00569] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopentiloxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 2), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00570] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 3), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00571] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 4), o una de su s sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00572] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopropoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 5), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4 -oxo-1H -quino lin -3-carboxam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00573] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-1-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 6), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00574] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(trifluorom etil)im idazo [1,2-a]p irid in-8 -carboxam ida (Com puesto 7), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00575] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoro-1-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 9), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00576] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-m etoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 10), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00577] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pentoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 11 ) , o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00578] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 12), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00579] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2piridil)sulfonil]-2-(2-etoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 13), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00580] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(6-isopropoxi-3-piridilo)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 14), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables.
[00581] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dim etilpropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 15), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00582] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2 -[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N -(1H -pirazol-5-ilsulfonil)p iridina-3-carboxam ida (Com puesto 16), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00583] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[ (1S)-2,2,2-trifluo ro -1-m etil-etil]am ino]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 17), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-h idroxi-2,4 -d iterc-butil-fenil)-4 -o xo -1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00584] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[1-(m etoxim etil)propoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 18), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00585] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dim etilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 19), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00586] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-2-m etoxi-1-m etil-etoxi]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 20), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00587] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-m etoxipropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 21), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00588] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-m etoxi-3-m etil-butoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 22), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00589] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,3-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 24), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00590] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,2,2-trim etilpropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 25), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00591] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 26), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00592] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-propoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 27), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00593] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[(E)-but-2-enoxi]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 28), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00594] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-1-m etilpropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 29), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00595] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-etoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 30), o farm acéuticam ente sal aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00596] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 31), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00597] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dim etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 32), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00598] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[2.2.2-trifluoro-1-(trifluorom etil)etoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 33), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00599] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilam ino)-6-(6-isopropoxi-3-piridil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 34), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00600] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pent-3-inoxi-piridin-3-carboxam ida (Com puesto 35), o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00601] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,3,3-trim etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 36), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00602] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-(1,2-d im etilprop-1-enil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 37), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00603] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(propilam ino)-N-[[6-(propilam ino)-2-piridil]sulfonilo ]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 39), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00604] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1-etil-2-m etil-propoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 40), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00605] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(diisopropilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 41), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00606] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1 -m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 42), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00607] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2-alilox i-N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 43), o farm acéuticam ente sal aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00608] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1,1-dim etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 44), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00609] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2-(dietilam ino)-6 -(3-fluoro-5-iso butoxi-fen il)-N -(1H -p irazol-5-ilsu lfo nil)p irid ina-3-Carbo xam ida (Com puesto 46), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00610] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 47), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00611] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 49), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00612] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxi-1,1-d im etil-etoxi)pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 51), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00613] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dim etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 52), o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00614] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 53), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00615] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-isopropoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 55), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00616] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-m etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 56), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00617] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-difluoropropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 57), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00618] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(terc-butilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 58), o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00619] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-1-m etilpropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 59), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00620] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 60), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00621] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isobutil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 61), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00622] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 62), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00623] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-butoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 63), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables.
[00624] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(propil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 64), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00625] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-2-m etoxi-1-m etil-etoxi]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 65), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00626] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(2,2,2-trifluoroetil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 66), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00627] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 67), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00628] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2,2-dim etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 68), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00629] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 69), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y A /-(5-h idro xi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00630] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(2-etoxi-1-m etil-etoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 71), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00631] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-m etil-etoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 73), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00632] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2 piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 74), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00633] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[ (1R)-2,2,2-trifluoro-1-m etil-etil]am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 75), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00634] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpropil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 76), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00635] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 77), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00636] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(2S)-2-m etoxipropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 78), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00637] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 79), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00638] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 82), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00639] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 82), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00640] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 83), o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00641] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente descripción.
[00642] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de la siguiente tabla:
Figure imgf000169_0001
(Continuación)
Figure imgf000170_0001
(Continuación)
Figure imgf000171_0001
[00643] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional se seleccio na de la siguiente tabla:
Figure imgf000172_0001
[00644] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional se seleccio na de
Figure imgf000173_0001
N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; o
Figure imgf000173_0002
N -(4-(7-azabicido[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorom etil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorom etil)-1,4-d ih idroquinolina-3-carboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00645] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccio nado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o ácido 4 -(3-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxam ido )isoquinolina-1-il)benzoico; y c) un compuesto seleccionado de W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida o N -(4-(7-azabiciclo[2.21]heptano-7-il)-2-(trifluorom etil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorom etil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxam ida.
[00646] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Ta b la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccio nado de ácido 3 -(6 -(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3)-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o ácido 4 -(3-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un com puesto seleccionado de W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida o N -(4-(7-azabiciclo[2.21]heptano-7-il)-2-(trifluorom etil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorom etil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxam ida.
[00647] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente divulgación.
[00648] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional se seleccio na de la siguiente tabla:
Figure imgf000174_0001
[00649] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccio nado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o ácido 4 -(3-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un com puesto seleccionado de W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida o N -(4-(7-azabiciclo[2.21]heptano-7-il)-2-(trifluorom etil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorom etil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxam ida.
[00650] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Ta b la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccio nado de ácido 3 -(6 -(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3)-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o ácido 4 -(3-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un com puesto seleccionado de W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida o N -(4-(7-azabiciclo[2.21]heptano-7-il)-2-(trifluorom etil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorom etil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxam ida.
[00651] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente descripción.
[00652] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccio nado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o ácido 4 -(3-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxam ido )isoquinolina-1-il)benzoico; y c) un compuesto seleccionado de ciertas flavonas e isoflavonas, como la genisteína, que son ca p a ce s de estim ular el transporte de cloruro mediado por R T F Q en tejidos epiteliales de m anera independiente del A M P cíclico (véase la patente de E E . UU. N .° 6.329.422); fenilg licina-01 (2 -[(2-1H -indol-3-il-acetil)-m etilam ino]-N -(4-isopropilfen il)-2 -fenilacetam ida); felodipina (4 -(2,3-d iclorofenil)-2,6-d im etil-1,4-d ih idro-3,5-p irid indicarboxilato de etilo y metilo); sulfonam ida S F -01 (cicloheptilam ida del ácido 6-(etilfenilsulfam oil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico); y U C C F -152 (3-[2-(benciloxi)fenil]-5-(clorom etil)isoxazol).
[00653] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfen il)-4 -oxo-1H -quino lin -3-carboxam ida.
[00654] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Tab la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -(6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfen il)-4 -oxo-1H -quino lin -3-carboxam ida.
[00655] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida; y c) N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00656] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Ta b la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida; y c) N -(5 -h id ro xi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00657] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) N -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4 -o xo -1H -q uin o lin -3 -carb o xam id a.
[00658] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Tab la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) N -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4 -o xo -1H -q uin o lin -3 -carb o xam id a.
[00659] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente divulgación.
[00660] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende a) N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-difluoroetil(m etil)am ino]-6-(3 -fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 1), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3 -(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00661] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopentiloxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 2), b) N -(5-h id ro xi-2,4 -d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3 -(6 -(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00662] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 3), b) N -(5-h id ro xi-2,4 -d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable de la m ism a; y c) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00663] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 4), b) N -(5-h id ro x i-2,4 -d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable de la m ism a; y c) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00664] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopropoxi- piridina-3-carboxam ida (Com puesto 5), b) N -(5-h id ro x i-2,4 -d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3 -(6 -(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00665] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-1-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 6), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3 -(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00666] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(trifluorom etil)im idazo [1,2-a]p irid in-8 -carboxam ida (Com puesto 7), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00667] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoro-1-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 9), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3 -(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00668] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-m etoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 10), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00669] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pentoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 11 ) , o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00670] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 12), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00671] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi- fenilo)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 13), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00672] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(6-isopropoxi-3-piridilo)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 14), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00673] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dim etilpropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 15), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00674] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2 -[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N -(1H -pirazol-5-ilsulfonil)p iridina-3-carboxam ida (Com puesto 16), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3 -(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00675] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[ (1S)-2,2,2-trifluo ro -1-m etil-etil]am ino]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 17), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3 -(6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00676] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[1-(m etoxim etil)propoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 18), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) Ñ -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00677] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dim etilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 19), o una de sus sa les farmacéuticamente aceptables; b) A-(5-h¡drox¡-2,4-d¡terc-but¡l-fen¡l)-4-oxo-1H-qu¡nol¡n-3-carboxam¡da, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)c¡clopropanocarboxam¡do)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzoico, o sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
[00678] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-2-m etoxi-1-m etil-etoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 20), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00679] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-m etoxipropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 21), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00680] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-m etoxi-3-m etil-butoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 22), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) A -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00681] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(1,3-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 24), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) A -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00682] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,2,2-trim etilpropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 25), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) A -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00683] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 26), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00684] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-propoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 27), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00685] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-[(E)-but-2-enoxi]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 28), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quino lina-3-carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00686] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-1-m etilpropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 29), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00687] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-etoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 30), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00688] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 31), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) N-(5-h¡drox¡-2,4-d¡terc-but¡l-fen¡l)-4-oxo-1H-qu¡nol¡n-3-carboxam¡da, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables; y c) ác¡do 3-(6-(1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)c¡clopropanocarboxam¡do)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co, o sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
[00689] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dim etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 32), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00690] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[2.2.2-trifluoro-1-(trifluorom etil)etoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 33), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00691] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilam ino)-6-(6-isopropoxi-3-piridil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 34), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00692] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pent-3-inoxi-piridin-3-carboxam ida (Com puesto 35), o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00693] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,3,3-trim etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 36), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00694] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilprop-1-enil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 37), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00695] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(propilam ino)-N-[[6-(propilam ino)-2-piridil]sulfonilo ]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 39), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00696] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(1-etil-2-m etil-propoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 40), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00697] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(diisopropilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 41), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00698] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 42), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00699] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2-aliloxi-N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 43), o una de sus sa les farmacéuticamente aceptables; b) N-(5-h¡drox¡-2,4-d¡terc-but¡l-fen¡l)-4-oxo-1H-qu¡nol¡n-3-carboxam¡da, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)c¡clopropanocarboxam¡do)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzoico, o sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
[00700] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(1,1-dim etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 44), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00701] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2-(dietilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N -(1H -pirazol-5-ilsu lfonil)pirid ina-3-Carboxam ida (Com puesto 46), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00702] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(1-etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 47), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00703] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 49), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00704] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxi-1,1-dim etil-etoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 51), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00705] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dim etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 52), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00706] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(dietilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 53), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00707] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-isopropoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 55), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00708] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-m etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 56), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00709] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-difluoropropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 57), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00710] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(terc-butilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 58), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; b) N-(5-h¡drox¡-2,4-d¡terc-but¡l-fen¡l)-4-oxo-1H-qu¡nol¡n-3-carboxam¡da, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)c¡clopropanocarboxam¡do)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzoico, o sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
[00711] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-1-m etilpropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 59), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00712] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 60), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00713] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isobutil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 61), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00714] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 62), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00715] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-butoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 63), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00716] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(propil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 64), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00717] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-2-m etoxi-1-m etil-etoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 65), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00718] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(2,2,2-trifluoroetil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 66), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00719] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 67), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinoiin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00720] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2,2-dim etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 68), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00721] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-[1-etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 69), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; b) N-(5-h¡drox¡-2,4-diterc-but¡l-fen¡l)-4-oxo-1H-qu¡nol¡na-3-carboxam¡da, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-¡l)c¡clopropanocarboxam¡do)-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[00722] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxi-1-m etil-etoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 71), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00723] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-m etil-etoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 73), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00724] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 74), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00725] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[ (1R)-2,2,2-trifluoro-1-m etil-etil]am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 75), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3 -(6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00726] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpropil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 76), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00727] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 77), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00728] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(2S)-2-m etoxipropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 78), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) Ñ -(5-h idroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4 -oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00729] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]-N -(lH -pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 79), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00730] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 81), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00731] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 82), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00732] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 83), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente divulgación.
[00734] En otra forma de realización, la composición farm acéutica de la presente descripción com prende a) N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-difluoroetil(m etil)am ino]-6-(3 -fluoro- 5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 1), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-lH -indol-5-il)ciclopropanocarbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00735] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopentiloxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 2), b) N-(5-hidroxi-2,4-ditertbutil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00736] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 3), b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable de la misma; y c) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo[dí[1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hid ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00737] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 4), b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable de la misma; y c) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo[dí[1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hid ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00738] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopropoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 5), b) W -(5-hidroxi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00739] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-1-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 6), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00740] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(trifluorometil)imidazo [1,2-a]piridin-8-carboxam ida (Com puesto 7), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00741] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoro-1-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 9), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-lH -indol-5-il)ciclopropanocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00742] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-m etoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 10), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00743] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pentoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 11 ) , o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)cidopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00744] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 12), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00745] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 13), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00746] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(6-isopropoxi-3-piridilo)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 14), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00747] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dim etilpropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 15), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) N-(5-hidroxi- 2,4 -diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolina-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00748] En otra forma de realización, la composición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2 -[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 16), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00749] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[ (1S)-2,2,2-trifluoro-1-m etil-etil]am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 17), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) N -(5-hid ro xi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ihidroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00750] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[1-(m etoxim etil)propoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 18), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) N -(5-hid roxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00751] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dim etilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 19), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00752] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-2-m etoxi-1-m etil-etoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 20), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00753] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino -2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-m etoxipropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 21), o una de sus sa les farmacéuticamente aceptables; b) N-(5-h¡drox¡-2,4-d¡terc-but¡l-fen¡l)-4-oxo-1H-qu¡nol¡n-3-carboxam¡da, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) (R)-1 -(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dih¡droxiprop¡l)-6-fluoro-2-( 1 -h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)cidopropanocarboxam¡da, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables.
[00754] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-m etoxi-3-m etil-butoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 22), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00755] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,3-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 24), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00756] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,2,2-trim etilpropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 25), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00757] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2-m etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 26), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00758] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-propoxi-piridina-3-carboxam ida (Com puesto 27), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00759] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[(E)-but-2-enoxi]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 28), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00760] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-1-m etilpropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 29), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-h idro xi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00761] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-etoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 30), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00762] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 31), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) Ñ -(5-hid roxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00763] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dim etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 32), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00764] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[2.2.2-trifluoro-1-(trifluorom etil)etoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 33), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenN )-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2 ,2 -d iflu o ro b en zo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2 ,3 -d ih idro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00765] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilam ino)-6-(6-isopropoxi-3-piridil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 34), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenN )-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00766] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pent-3-inoxi-piridin-3-carboxam ida (Com puesto 35), o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenN )-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1 -(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-( 1 -h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00767] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,3,3-trim etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 36), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00768] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-(1,2-d im etilprop-1-enil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 37), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00769] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(propilam ino)-N-[[6-(propilam ino)-2-piridil]sulfonilo ]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 39), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00770] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1-etil-2-m etil-propoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 40), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00771] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dNsopropilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 41), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00772] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1 -m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 42), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenN )-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00773] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2-alilox i-N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 43), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenN )-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1hidroxi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)cidopropano carbo xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00774] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1,1-dim etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 44), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00775] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 2-(dietilam ino)-6 -(3-fluoro-5-iso butoxi-fen il)-N -(1H -p irazol-5-ilsu lfo nil)p irid ina-3-Carbo xam ida (Com puesto 46), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00776] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 47), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00777] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 49), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00778] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxi - 1,1-d im etil-eto xi)p irid in-3-carbo xam ida (Com puesto 51), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00779] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dim etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 52), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-lH -indo l-5 -il)ciclo p ro p ano carb o xam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00780] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(dietilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 53), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00781] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-isopropoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 55), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00782] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-m etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 56), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00783] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-difluoropropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 57), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00784] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(terc-butilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenilo))piridin-3-carboxam ida (Com puesto 58), o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1 -(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-( 1 -h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00785] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-1-m etilpropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 59), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00786] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 60), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00787] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isobutil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 61), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00788] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 62), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00789] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-butoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 63), o una de sus sa les farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sales farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00790] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(propil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 64), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00791] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-2-m etoxi-1-m etil-etoxi]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 65), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00792] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(2,2,2-trifluoroetil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 66), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-lH -indo l-5 -il)ciclo p ro p ano carb o xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00793] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 67), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclo pro panocarbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00794] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2,2-dim etil-propoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 68), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)cidopropanocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00795] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 69), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-difluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00796] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente descripción com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxi-1-m etil-etoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 71), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00797] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-m etil-etoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 73), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00798] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 74), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00799] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[ (1R)-2,2,2-trifluoro-1-m etil-etil]am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 75), o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ihidroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00800] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpropil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 76), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00801] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 77), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo [d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ihidroxipro pil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropano carbo xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00802] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(2S)-2-m etoxipropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 78), o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) Ñ -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4 -oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00803] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]-N -(lH -pirazol-5-ilsulfonil)piridina-3-carboxam ida (Com puesto 79), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-dihidro xipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclo pro panocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00804] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 81), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00805] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 82), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[00806] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica de la presente divulgación com prende N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 83), o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; b) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida, o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables; y c) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idro xipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilp ro p an-2-il)-lH -indo l-5 -il)ciclo p ro p ano carb o xam ida, o sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[00807] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del compuesto de la presente descripción.
[00808] En otra forma de realización, la presente descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Na-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluo robenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-lH -indo l-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o ácido 4 -(3-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxam ido )isoquinolina-1-il)benzoico; y c) un corrector R T F Q adicional.
[00809] En otra forma de realización, la presente descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Tab la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccio nado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico, (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o ácido 4 -(3-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxam ido )isoquinolina-1-il)benzoico; y c) un corrector R T F Q adicional.
[00810] En otra forma de realización, la com posición farm acéutica m encionada anteriormente contiene un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente divulgación.
[00811] En otra forma de realización, el corrector R T F Q adicional de arriba es (N -(2-(5-cloro-2-m etoxi-fenilam ino)-4'-m etil-[4,5']bitiazolil-2'-il)-benzam ida (corr-4a).En otra forma de realización, el corrector R T F Q adicional es un compuesto descrito en la solicitud de patente internacional publicada W O 2014081820 o en la patente de E E .U U .
9.221.840.
[00812] En otra forma de realización, la presente descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfen il)-4 -o xo -1H -q uino lina-3-carb o xam id a o N -(4-(7-azabicic lo [2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorom etil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorom etil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxam ida; y un corrector R T F Q seleccionado de (N -(2-(5-clo ro -2-m eto xifenilam ino)-4'-m etil-[4,5']bitiazolil-2'-il)-benzam ida (corr-4a), un compuesto divulgado en la solicitud de patente internacional publicada W O 2014081820 , un compuesto divulgado en la solicitud de patente internacional publicada N ° W O 2014086687, o un com puesto divulgado en la patente de E E . UU. No. 8 ,247,436 o 8,476,269; Solicitud de Patente N ° 13 /923.349 ; o Solicitud de Patente Internacional Publicada N ° W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390.
[00813] En otra forma de realización, la presente descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Na-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccionado de ciertas flavonas e isoflavonas, como la genisteína, que son ca p ace s de estim ular el transporte de cloruro mediado por R T F Q en tejidos epiteliales de m anera independiente del A M P cíclico (V é a se la Patente de E E . UU. N ° 6.329.422); fenilg licina-01 (2-[(2-1H -indol-3-il-acetil)-m etilam ino]-W -(4-isopropilfenil)-2-fenilacetam ida); felodipina (4-(2,3-diclorofenil)-2 ,6 -d im etil-1,4 -d ihidro-3,5-p irid indicarboxilato de etilo y metilo); sulfonam ida S F -01 (cicloheptilam ida del ácido 6-(etilfenilsulfam oil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico); y U C C F -152 (3-[2-(benciloxi)fenil]-5-(clorom etil)isoxazol); y c) un corrector R T F Q seleccionado de (N -(2-(5-cloro-2-m etoxi-fenilam ino)-4'-m etil-[4,5']bitiazolil-2'-il)-benzam ida (corr-4a), un compuesto divulgado en la Solicitud de Patente Internacional publicada W O 2014081820 , o un compuesto divulgado en la Patente de E E . UU. 8.247.436 o 8.476.269; la Solicitud de Patente de E E . UU. N ° 13 /923.349 ; o la Solicitud de Patente Internacional Publicada N°: W O 2013038373 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390.
[00814] En otra forma de realización, la presente descripción presenta la com posición farm acéutica descrita anteriormente que com prende a) un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto seleccio nado de ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilp irid in-2-il)benzoico, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-M )-N-(1-(2,3-dihidroxiproμM )-6-fluoro-2-(1-hidroxi- 2 -m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]d ioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un corrector R T F Q adicional, como los, por ejemplo, específicam ente enum erados anteriormente; y que a dem ás com prende d) un potenciador R T F Q .
[00815] En otra forma de realización, el potenciador de R T F Q anterior es W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -qu inolina-3-carboxam ida o N -(4-(7-azabiciclo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorom etil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorom etil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxam ida. En otra forma de realización, el potenciador de R T F Q anterior es N-(5-hidroxi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carbo xam ida.
[00816] En otra forma de realización, el potenciador de R T F Q de arriba se seleccio na de ciertas flavonas e isoflavonas, como la genisteína, que son ca p ace s de estim ular el transporte de cloruro mediado por R T F Q en tejidos epiteliales de una m anera independiente del A M P cíclico (consulte la patente de E E . UU. N o .6 ,329 ,422 en su totalidad); fenilg licina-01 (2-[(2-1H -indol-3-il-acetil)-m etilam ino]-N -(4-isopropilfenil)-2-fenilacetam ida); felodipina (4 -(2,3 -d iclo ro fen il)-2,6 -d im etil-1,4 -dihidro-3,5-piridindicarboxilato de etilo y metilo); sulfonam ida S F -01 (cicloheptilamida del ácido 6-(etilfenilsulfam oil)-4-oxo-1,4-d ihidroquinolin-3-carboxílico); y U C C F -152 (3-[2-(benciloxi)fenil]-5-(clorom etil)isoxazol).
[00817] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un com puesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N ° W O 2014078842 o W O 2012158885 , o en la Solicitud Publicada de Estados U nidos N ° U S20140073667.
[00818] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un com puesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N°: W O 2012078909 ; W O 2012154880 ; W O 2012154888 ; W O 2012154967 ; W O 2013112651 ; W O 2013112699 ; W O 2012078902 ; W O 2015138934 , W O 2015138909 ; o W O 2015196071.
[00819] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un compuesto descrito en la Patente de EE .U U . N ° 8.247.436 o 8.476.269; Solicitud de Patente de E E . UU. N ° 13 /923,349 ; y Solicitud de Patente Internacional Publicada No: W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390.
[00820] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional se seleccio na de un compuesto descrito en W O 2014210159 o W O 2014152213.
[00821] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un com puesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N°: W O 2015003083, W O 2015007517 , W O 2015007519 o W O 2015007516.
[00822] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) un com puesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.247.436 o 8.476.269; Solicitud de Patente de E E . UU. N ° 13 /923 ,349 ; y la Solicitud de Patente Internacional publicada N.°: W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390.
[00823] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida; y c) un com puesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.247.436 o 8.476.269; Solicitud de Patente de E E . UU. N°. 13 /923,349 ; y Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390.
[00824] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un compuesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.247.436 o 8.476.269; Solicitud de Patente de E E . UU. N°. 13 /923,349 ; y Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390.
[00825] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) un com puesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.247.436 o 8.476.269; Solicitud de Patente de E E . UU. N°. 13 /923,349 ; y Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390 ; y c) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00826] En otra forma de realización, la divulgación presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; c) un com puesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.247.436 o 8.476.269; Solicitud de Patente de E E . UU. N°. 13 /923,349 ; y Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390 ; y d) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00827] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida; c) un compuesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.247.436 o 8.476.269; Solicitud de Patente de E E . UU. N°. 13 /923,349 ; y Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390 ; y d) A /-(5 -h idro xi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida.
[00828] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; c) un compuesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.247.436 o 8.476.269; Solicitud de Patente de E E . UU. N°. 13 /923,349 ; y Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2011113894 , W O 2013038373 , W O 2013038378 , W O 2013038381, W O 2013038386 o W O 2013038390 ;
y d) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00829] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) un com puesto divulgado en la Solicitud de Patente Internacional N.°: W O 2012078909 ; W O 2012154880 ; W O 2012154888 ; W O 2012154967 ;
W O 2013112651 ; W O 2013112699 ; o W O 2012078902.
[00830] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida; y c) un compuesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°:
W O 2012078909 ; W O 2012154880 ; W O 2012154888 ; W O 2012154967 ; W O 2013112651 ; W O 2013112699 ; o W O 2012078902.
[00831] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un compuesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2012078909 ; W O 2012154880 ; W O 2012154888 ; W O 2012154967 ;
W O 2013112651 ; W O 2013112699 ; o W O 2012078902.
[00832] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; c) un com puesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2012078909 ; W O 2012154880 ; W O 2012154888 ;
W O 2012154967 ; W O 2013112651 ; W O 2013112699 ; o W O 2012078902 ; y d) N -(5-h idro xi-2,4 -d iterc-b util-fenil)-4 -o xo -1H -quinolin-3-carboxam ida.
[00833] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida; c) un com puesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°:
W O 2012078909 ; W O 2012154880 ; W O 2012154888 ; W O 2012154967 ; W O 2013112651 ; W O 2013112699 ; o W O 2012078902 ; y d) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00834] En otra forma de realización, la divulgación presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; c) un compuesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N.°: W O 2012078909 ; W O 2012154880 ; W O 2012154888 ;
W O 2012154967 ; W O 2013112651 ; W O 2013112699 ; o W O 2012078902 ; y d) N -(5-h idro xi-2,4 -d iterc-b util-fenil)-4 -o xo -1H -quinolin-3-carboxam ida.
[00835] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un com puesto descrito en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N .° W O 2014099673, que incluye pero no se limita a los siguientes com puestos:
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
[00836] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) un compuesto seleccionado de P -1 a P -16 descrito anteriormente.
[00837] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Tab la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -(6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) un compuesto seleccionado de P -1 a P -16 descrito anteriormente.
[00838] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida; y c) un com puesto seleccionado de P -1 a P -16 descrito anteriormente.
[00839] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Ta b la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida; y c) un com puesto seleccio nado de P -1 a P -16 descrito anteriormente.
[00840] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un compuesto seleccionado de P -1 a P -16 descrito anteriormente.
[00841] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Tab la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un compuesto seleccionado de P -1 a P -16 descrito anteriormente.
[00842] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Na-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; c) un compuesto seleccionado de P -1 a P -16 descrito anteriormente; y d) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00843] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Tab la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -(6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; c) un compuesto seleccionado de P -1 a P -16 descrito anteriormente; y d) W -(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00844] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Na-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida; c) un com puesto seleccio nado de P -1 a P -16 descrito anteriormente; y d) W -(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin-3-carboxam ida.
[00845] En otra forma de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 4 -(3 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; c) un com puesto seleccio nado de P -1 a P -16 descrito anteriormente; y d) A /-(5-h idroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[00846] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente descripción.
[00847] En algunas formas de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que comprende a) un com puesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y b) un com puesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.865.902. En algunas form as de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Tab la 1, o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables; y b) un compuesto descrito en la Patente de los Estados Unidos N ° 8.865.902. En otra forma de realización, el compuesto descrito en la Patente de los Estado s Unidos N ° 8.865.902 tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000198_0001
cuando el compuesto descrito en la Patente de los E E . UU. N .° 8.865.902 es cualquiera de los com puestos de la siguiente tabla:
Figure imgf000198_0002
[00848] En otra forma de realización, el com puesto descrito en la Patente de los E E . UU. N .° 8,865,902 es cualquiera de los com puestos de la siguiente tabla:
Figure imgf000198_0003
[00849] En otra forma de realización, el com puesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.865.902 es cualquiera de los com puestos de la siguiente tabla:
Figure imgf000199_0005
[00850] En algunas formas de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que comprende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y b) el compuesto:
Figure imgf000199_0001
[00851] En algunas formas de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que comprende a) un com puesto de la Ta b la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; y b) el compuesto:
Figure imgf000199_0002
[00852] En algunas formas de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que comprende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -( 6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) el compuesto:
Figure imgf000199_0003
[00853] En algunas formas de realización, la divulgación presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto de la Tab la 1, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) ácido 3 -(6 -( 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) el compuesto:
Figure imgf000199_0004
[00854] En algunas formas de realización, la divulgación presenta una com posición farm acéutica que com prende a) un com puesto seleccionado de Com puesto 1, Com puesto 2, Com puesto 3, Com puesto 4, Com puesto 5, Com puesto 6, Com puesto 7, Com puesto 9, Com puesto 10, Com puesto 11, Com puesto 12 , Com puesto 13 , Com puesto 14, Com puesto 15 , Com puesto 16, Com puesto 17 , Com puesto 18, Com puesto 19, Com puesto 20, Com puesto 21, Com puesto 22, Com puesto 24, Com puesto 25, Com puesto 26, Com puesto 27, Com puesto 28, Com puesto 29, Com puesto 30, Com puesto 31, Com puesto 32, Com puesto 33, Com puesto 34, Com puesto 35, Com puesto 36, Com puesto 37, Com puesto 40, Com puesto 41, Com puesto 42, Com puesto 43, Com puesto 44, Com puesto 46, Com puesto 47, Com puesto 49, Com puesto 51, Com puesto 52, Com puesto 53, Com puesto 55, Com puesto 56, Com puesto 57, Com puesto 58, Com puesto 59, Com puesto 60, Com puesto 61, Com puesto 62, Com puesto 63, Com puesto 64, Com puesto 65, Com puesto 66, Com puesto 67, Com puesto 68, Com puesto 69, Com puesto 71, Com puesto 73, Com puesto 74, Com puesto 75, Com puesto 76, Com puesto 77, Com puesto 78, Com puesto 79, Com puesto 81, Com puesto 82 o Com puesto 83; b) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y c) el compuesto:
Figure imgf000200_0001
[00855] En algunas formas de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que comprende a) un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R ) -1 -( 2 ,2 -d ifluorobenzo [d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipro pil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -ind ol-5-il)ciclopropanocarboxam ida; y c) el compuesto:
Figure imgf000200_0002
[00856] En algunas formas de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que comprende a) un com puesto de la Ta b la 1, o una sa l farm acéuticam ente aceptable del mismo; b) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluo ro -2-(1-h idro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida; y c) el compuesto:
Figure imgf000200_0003
[00857] En algunas formas de realización, la descripción presenta una com posición farm acéutica que comprende a) un com puesto seleccionado de Com puesto 1, Com puesto 2, Com puesto 3, Com puesto 4, Com puesto 5, Com puesto 6, Com puesto 7, Com puesto 9, Com puesto 10, Com puesto 11, Com puesto 12 , Com puesto 13 , Com puesto 14, Com puesto 15 , Com puesto 16, Com puesto 17 , Com puesto 18, Com puesto 19, Com puesto 20, Com puesto 21, Com puesto 22, Com puesto 24, Com puesto 25, Com puesto 26, Com puesto 27, Com puesto 28, Com puesto 29, Com puesto 30, Com puesto 31, Com puesto 32, Com puesto 33, Com puesto 34, Com puesto 35, Com puesto 36, Com puesto 37, Com puesto 40, Com puesto 41, Com puesto 42, Com puesto 43, Com puesto 44, Com puesto 46, Com puesto 47, Com puesto 49, Com puesto 51, Com puesto 52, Com puesto 53, Com puesto 55, Com puesto 56, Com puesto 57, Com puesto 58, Com puesto 59, Com puesto 60, Com puesto 61, Com puesto 62, Com puesto 63, Com puesto 64, Com puesto 65, Com puesto 66, Com puesto 67, Com puesto 68, Com puesto 69, Com puesto 71, Com puesto 73, Com puesto 74, Com puesto 75, Com puesto 76, Com puesto 77, Com puesto 78, Com puesto 79, Com puesto 8 1, Com puesto 82 o Com puesto 83; b) (R )-1-(2,2-d ifluo ro b enzo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2,3 -d ih id ro xip ro p il)-6 -fluo ro -2-(1-h id ro xi-2-m etilpro pan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropano carboxam ida; y c) el compuesto:
Figure imgf000201_0001
[00858] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente divulgación.
[00859] En una forma de realización, cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos se puede u sar solo con un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o en com binación con cualquiera de las com posiciones farm acéuticas descritas anteriormente, o como componente en cualquiera de los com posiciones farm acéuticas descritas anteriormente.
[00860] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional se seleccio na de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de R T F Q o un agente antiinflamatorio.
[00861] En una forma de realización, cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos, que tratan predominantemente los síntom as de una enferm edad m ediada por R T F Q , como la fibrosis quística, en lugar de su ca u sa subyacente, puede u sarse solo con un compuesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en combinación con cualquiera de los com posiciones farm acéuticas descritas anteriormente, o como un componente en cualquiera de las com posiciones farm acéuticas descritas anteriormente.
[00862] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Los ejem plos de antibióticos útiles en la presente incluyen tobram icina, incluido el polvo inhalado de tobram icina (TIP), azitrom icina, cayston, aztreonam, incluida la forma en aerosol de aztreonam , am ikacina, incluidas sus form ulaciones liposom ales, ciprofloxacina, incluidas sus form ulaciones adecuadas para administración por inhalación, levoflaxacina, incluida la forma en aerosol form ulaciones de los m ism os, y com binaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfom icina y tobramicina.
[00863] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un mucolito. Los ejem plos de mucolitos útiles aquí incluyen Pulm ozym e®.
[00864] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un broncodilatador. Los broncodialtores ejem plares incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salm eterol o sulfato de tetrabulina.
[00865] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es eficaz para restaurar el líquido de la superficie de las v ía s respiratorias de los pulmones. D ichos agentes mejoran el movimiento de la sal dentro y fuera de las células, lo que permite que la m ucosidad en las v ía s respiratorias de los pulm ones esté m ás hidratada y, por lo tanto, se elimine m ás fácilmente. T a le s agentes ejem plares incluyen solución salina hipertónica, denufosol tetrasódico ([[(3S ,5R )-5 -(4 -a m in o -2-o xo p irim idin-1-il)-3-h id ro xioxolan-2-il]m eto xi-h idroxifosfo ril][[[(2R ,3S,4R ,5R )-5-(2,4-d io xo pirim idin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxi-hidroxifosforil] hidrógeno fosfato), o bronquitol (formulación inhalada de manitol).
[00866] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Entre los ejem plos de tales agentes útiles aq uí se incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafilo, glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxicloroquina o sim avastatina.
[00867] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un compuesto que aum enta o induce la actividad de R T F Q distinto de un compuesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo. T a le s agentes ejem plares incluyen ataluren (" P T C 124 ® "; ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazo l-3-il]benzo ico), sinapultida, lancovutida, depelestat (un inhibidor de la e lastasa de neutrófilos recombinante humano) y cobiprostona (7-{(2R, 4aR , 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-d ifluo ro -3-m etilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclo penta[b]p irano-5-ácido yl}heptanoico).
[00868] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un agente nutricional. Los ejem plos de agentes nutricionales incluyen pancrelipasa (reem plazo de enzim a pancreática), que incluye P a n crease® , P ancreacarb ® , Ultrase® o Creon® , Liprotom ase® (anteriormente Trizytek®), A q u a d e ks® o inhalación de glutatión. En una forma de realización, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.
[00869] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un compuesto seleccionado de gentam icina, curcum ina, ciclofosfam ida, 4-fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, filoxina B, geniestein, apigenina, inductores de cA M P /cG M P como rolipram, sildenafilo, milrinona, tadalafilo, amrinona, isoproterenol, albuterol y almeterol, desoxiespergualina, inhibidores de H S P 90, inhibidores de H S P 70, inhibidores de proteosom as como epoxom icina, lactacistina, etc.
[00870] En otras form as de realización, el agente terapéutico adicional es un compuesto descrito en los documentos W O 2004028480, W O 2004110352 , W O 2005094374 , W O 2005120497 o W O 2006101740. En otra forma de realización, el agente adicional es un derivado de benzo[c]quinolizinio que exhibe actividad inductora o potenciadora de R T F Q o un derivado de benzopirano que exhibe actividad inductora o potenciadora de R T F Q . En otra forma de realización, el agente adicional es un compuesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 7.202.262 , Patente de E E . UU. N ° 6.992.096, U S20060148864, U S20060148863, U S20060035943, U S 20050164973, W O 2006110483 , W O 2006044456, W O 2006044682, W O 2006044505, W O 2006044503, W O 2006044502 o W O 2004091502. En otra forma de realización, el agente adicional es un compuesto descrito en los docum entos W O 2004080972, W O 2004111014 , W O 2005035514 , W O 2005049018 , W O 2006099256, W O 2006127588 o W O 2007044560.
[00871] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un compuesto descrito en los documentos W O 2014180562 , W O 2015018823 o U S 20140274933.
[00872] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional se seleccio na de las categorías inhibidores de E N a C , betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de P D E 4 , antagonistas de LTD 4, inhibidores de E G F R , agonistas de dopamina, antihistam ínicos H 1, antagonistas de P A F , M A P - inhibidores de cinasa, inhibidores de M PR4, inhibidores de iN O S o inhibidores de S Y K , o com binaciones dobles o triples de los m ism os.
[00873] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un potenciador seleccio nado de ácido 3 -am in o -6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00874] Ácido 5-am ino-6'-m etil-3-trifluorom etil-[2.3]bipiridinil-6-carboxílico (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00875] 3-am ino-6-ciclopropil-N -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etilpropil)-5-(trifluorom etil)picolinam ida; 3-am ino-6-m etoxi-W -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorom etil)propil)-5-(trifluorom etil)picolinam ida;
[00876] Ácido 3-am ino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propilo)-am ida;
[00877] Ácido 3-am ino-6-m etoxi-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico ((S-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00878] Ácido 3-am ino-6-m etoxi-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00879] Ácido 3-am ino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluorom etil-p iridin-2-carboxílico ((S)-3,3,3-trifluo ro -2-h idroxi-2-m etilpropil)-amida;
[00880] Ácido 3-am ino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico ((R )-3,3,3-trifluo ro -2-h idroxi-2-m etilpropil)-amida;
[00881] Ácido 3-am ino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico (2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00882] Ácido 3-am ino-5,6-bis-trifluorom etil-p iridin-2-carboxílico ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00883] Ácido 3-am ino-5,6-bis-trifluorom etil-p irid in-2-carboxílico ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00884] (S)-3-am ino-6-etoxi-N -(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etilpropil)-5-(trifluorom etil)picolinam ida;
[00885] Ácido 3-am ino-6-m etoxi-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00886] Ácido 3-am ino-6-m etoxi-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00887] Ácido 3-am ino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00888] Ácido 3-am ino-5,6-bis-trifluorom etil-p iridin-2-carboxílico ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida;
[00889] Ácido 3-am ino-5,6-bis-trifluorom etil-piridin-2-carboxílico ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-m etil-propil)-am ida, o farm acéuticam ente aceptable sa le s de los mismos.
[00890] En otra forma de realización, el agente adicional es un compuesto descrito en la Patente de E E . UU. N ° 8.247.436 y la Publicación internacional P C T W O 2011113894.
[00891] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un betamimético seleccionado de albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clembuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, Isoetarina, Isoprenalina, Levosalbutam ol, Mabuterol, M eluadrina, Metaproterenol, Milveterol, Orciprenalina, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrina, Salm efam ol, Salm eterol, Soterenol, Sulfonterol, Terbutalina, Tiaram ida, tolubuterol, zinterol, nolomirol y
[00892] 1-(2-doro-4-hidroxifenil)-t-butilam inoetanol;
[00893] (-)-2-[7(S)-[2(R)-Hidroxi-2-(4-hidroxifem l)-etilam ino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,W -dim etilacetam ida hidrocloruro de monohidrato;
[00894] 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxim etil-fenil)-etilam ino]-hexil-oxi}-butil)-bencil-sulfonam ida;
[00895] 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilam ino)-1-h idroxi-etil]-8 -hidroxi-1H -quinolin -2-ona;
[00896] 4-Hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-am ino}etil-1]-2(3H)-benzotiazolona;
[00897] 1-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencim idazolil)-2-m etil-2-butilam ino-o]etanol;
[00898] 1-[3-(4-m etoxibencil-am ino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencim idazolil)-2-m etil-2-butilam ino]etanol;
[00899] 1-[2H -5-hidroxi-3-oxo-4H -1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N ,W -dim etilam m ofem l)-2-m etil-2-propilam ino]etanol;
[00900] 1-[2H -5-h idroxi-3-oxo-4H -1,4 -benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-m etoxifenil)-2-m etil-2-propilam ino ]etanol;
[00901] 1-[2H -5-hidroxi-3-oxo-4H -1,4 -benzoxazin -8 -il]-2-[3-(4-n -butilo xifenil)-2-m etil-2-propilam ino] etanol;
[00902] 1-[2H -5 -h id ro x i-3-o xo -4 H -1,4 -b en zo xazin -8 -il]-2 -{4 -[3 -(4 -m eto xife nil)-1,2 ,4 -triazo l-3 -il]-2 -m etil-2 -butilamino}etanol;
[00903] 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilam inobutil)-2H -1,4 -b e nzo xa zin -3-(4 H )-o n a;
[00904] 1-(4-Am ino-3-cloro-5-trifluorm etilfenil)-2-terc.-butilam ino)etanol;
[00905] 6 -hidro xi-8-{1-h idroxi-2-[2-(4-m etoxi-fenil)-1,1-dim etil-etilam ino]-etil}-4H -benzo[1,4]oxazin-3-ona;
[00906] Éster etílico del ácido 6-hidro xi-8 -{1-h idroxi-2-[2-(4-fenoxiacético)-1,1-dim etil-etilam ino]-etil}-4H -benzo[1,4]oxazina-3-ona;
[00907] 6 -hidro xi-8-{1-h idroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxiacético)-1,1-d im etil-etilam ino]-etil}-4H -benzo[1,4]oxazin-3-ona;
[00908] 8 -{2-[1,1-D im etil-2-(2,4,6-trim etilfenil)-etilam ino]-1-h idroxi-etil}-6-hidroxi-4H -benzo[1,4]oxazina-3-ona;
[00909] 6-hidro xi-8-{1-h idroxi-2-[2-(4-hidro xi-fenil)-1,1-dim etil-etilam ino]-e-til}-4H -benzo [1,4]o xazina-3-o na;
[00910] 6 -hidro xi-8-{1-h idroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dim etil-etilam ino]-etil}-4H -benzo[1,4]oxazin-3-ona;
[009 11] 8 -{2-[2-(4 -etil-fenil)-1,1-dim etil-etilam ino]-1-h idroxi-etil}-6-hidroxi-4H -benzo[1,4]oxazin-3-ona;
[00912] 8 -{2-[2-(4 -Etoxi-fenil)-1,1-dim etil-etilam ino]-1-h idroxi-etil}-6-hidroxi-4H -benzo[1,4]oxazin-3-ona;
[00913] Ácido 4-(4-{2-[2-H idroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H -benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilam ino]-2-m etil-propil}-fenoxi)-butírico;
[00914] 8 -{2-[2-(3,4 -D ifluor-fenil)-1,1-dim etil-etilam ino ]-1-hidroxi-etil}-6 -hidroxi-4H -benzo[1,4]oxazina-3-ona;
[00915] 1-(4-Etoxi-carbonilam ino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilam ino)etanol;
[00916] W -[2-Hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilam ino)-fenil]-etilam ino}-etil)-fenil]-form am ida;
[00917] 8-H idroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(6-m etoxi-bifenil-3-ilam ino)-fenil]-etilam ino}-etil)-1H -quinolin-2-ona;
[00918] 8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(6-fenetilam ino-hexilam ino)-etil]-1H -quinolin-2-ona;
[00919] 5-[2-(2-{4-[4-(2-A m ino-2-m etil-propoxi)-fenilam ino]-fenil}-etilam ino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H -quinolin-2-ona;
[00920] [3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxim etil-fenil)-etilam ino]hexil-oxi}-butil)-5-m etil-fenil]-urea;
[00921] 4-(2-{6-[2-(2,6-Didoro-benciloxi)-etoxi]-hexilam ino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxim etilfenol;
[00922] 3-(4-{6-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxim etil-fenil)-etilam ino]-hexil-oxi}-butil)-bencenosulfonam ida;
[00923] 3-(3-{7-[2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxim etil-fenil)-etilam ino]-heptiloxi}-propil)-bencenosulfonam ida; [00924] 4-(2-{6-[4-(3-cidopentanosulfonil-fenil)-butoxi]-hexilam ino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxim etil-fenol;
[00925] N -adam antan-2-il-2-(3-{2-[2-h idroxi-2-(4-h idroxi-3-hidroxim etil-fenil)-etilam ino]-propil}-fenil)-acetam ida;
[00926] (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-D ifluoro-4-fenilbutoxi)hexil]am ino}-1-h idroxi-etil)-2-(hidroxim etil)fenol;
[00927] (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-D ifluoro-2-feniletoxi)hexil]am ino}-1-h idroxi-etil)-2-(hidroxim etil)fenol;
[00928] (R,S)-4-(2-{[4,4-D ifluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]am ino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-m etil)fenol;
[00929] (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-D ifluoro-4-fenilbutoxi)hexil]am ino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroxim etil)fenol;
[00930] (R ,S)-5-(2-{[6-(2,2-D ifluoro-2-feniletoxi)hexil]am ino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H )-ona;
[00931] (R,S)-[2-({6-[2,2-Difluoro-2-(3-m etilfenil)etoxi]hexil}am ino)-1-hidroxietil]-2-(hidroxim etil)fenol;
[00932] 4-(1R)-2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]am ino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxim etil)fenol;
[00933] (R,S)-2-(Hidroxim etil)-4-(1-hidroxi-2-{[4,4,5l5-tetrafluoro-6-(3-fenilpropoxi)-hexil]am ino}etil)fenol;
[00934] (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]am ino}-1-hidroxi-etil-)-2-hidroxi-fenil]form am ida;
[00935] (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Brom ofenil)-2,2-difluoroetoxi]hexil}am ino)-1-hidroxietil]-2-(hidroxim etilo) fenol;
[00936] (R ,S)-N -[3-(1,1-D ifluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxim etil)-fenil]-etilo }amino)hexil]oxi}etil)fenil]urea;
[00937] 3-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroxim etil)fenil]etil}-am ino)hexil]oxi}etil)fenil]im idazolidin-2,4-diona;
[00938] (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-m etoxifenil)etoxi]hexil}am ino)-1-hidroxietil]-2-(hidroxim etil)fenol;
[00939] 5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]am ino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H )-ona;
[00940] 4-((1R)-2-{[4,4-Difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]am ino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxim etil)fenol;
[00941] (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]am ino}-1-hidroxi-etil-)-2-(hidroxim etil)fenol;
[00942] (R,S)-(2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)-4,4-difluorohexil]am ino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxim etil)fenol;
[00943] (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]am ino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxim etil)fenol;
[00944] 3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-N -(2-dietilam ino-etil)-N -{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilam ino]-etil}-propionamida;
[00945] N -(2-D ietilam ino-etil)-N -{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilam ino]-etil}-3-(2-naftalen-1-il-etoxi)-propionamida;
[00946] 7-[2-(2-{3-[2-(2-cloro-fenil)-etilam ino]-propilsulfanil}-etilam ino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H -benzotiazol-2-ona; o [00947] 7-[(1R )-2-(2-{3-[2-(2-C loro-fenil)-etilam ino]-propilsulfanil}-etilam ino)-1-h idroxietil]-4-hidroxi-3H -benzotiazol-2-ona; opcionalmente en forma racém ica, como enantiómeros, diastereóm eros o como sales, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa le s se leccio nadas del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
[00948] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un anticolinérgico seleccionado de sa le s de tiotropio, preferiblemente la sal de bromuro, sa le s de oxitropio, preferiblemente la sal de bromuro, sa le s de flutropío, preferiblemente la sal de bromuro, sa le s de ipratropio, preferiblemente la sal de bromuro, sa le s de aclidinio, preferiblemente la sal de bromuro, sa le s de glicopirronio, preferiblemente la sal de bromuro, sa le s de trospio, preferiblemente la sal de cloruro, tolterodina. De las sa le s antes m encionadas la parte farm acéuticam ente activa es el catión, los posibles aniones son cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluenosulfonato. Otros ejem plos de anticolinérgicos preferidos se seleccionan entre
[00949] Ácido 2 ,2 -d ife nMpropiónico metobromuro de éster de tropenol;
[00950] Ácido 2,2-difenMpropiónico éster de escopina-m etobrom uro;
[00951] Ácido 2-fluor-2,2-d ifenilacético éster de escopina-m etobrom uro;
[00952] Ácido 2-fluor-2,2-difenilacético-m etobrom uro éster de tropenol;
[00953] Ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbencilo-metobromuro éster de tropenol;
[00954] Ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbencilo-metobromuro éster de escopina;
[00955] Ácido 4,4'-difluorbencilo metobromuro de éster de tropenol;
[00956] Ácido 4,4'-difluorbencilo metobromuro de éster de escopina;
[00957] Ácido 3,3'-difluorbencilo metobromuro de éster de tropenol;
[00958] Ácido 3,3'-difluorbencilo metobromuro de éster de escopina;
[00959] Ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carbono-m etobrom uro éster de tropenol;
[00960] Ácido 9-fluor-fluoreno-9-carbono-m etobrom uro éster de tropenol;
[00961] Ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carbono éster de escopina-m etobrom uro;
[00962] Ácido 9-fluor-fluoreno-9-carbono metobromuro de éster de escopina;
[00963] Ácido 9-m etil-fluoreno-9-carbono estermetobromuro de tropenol;
[00964] Ácido 9-m etil-fluoreno-9-carbono estermetobromuro de escopina;
[00965] Ácido bencílico éster-metobromuro de ciclopropiltropina;
[00966] Ácido 2 ,2 -d ife nMpropiónico éster-metobromuro de ciclopropiltropina;
[00967] Ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carbono éster-metobromuro de ciclopropiltropina;
[00968] Ácido 9-m etil-fluoreno-9-carbono éster-metobromuro de ciclopropiltropina;
[00969] Ácido 9-m etil-xanteno-9-carbono éster-metobromuro de ciclopropiltropina;
[00970] Ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carbono metobromuro de éster de ciclopropiltropina;
[00971] Éster metílico de ácido 4,4'-difluorbencilo-m etobrom uro ciclopropiltropina;
[00972] Ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carbono-m etobrom uro éster de tropenol;
[00973] Ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carbono metobromuro de éster de escopina;
[00974] Ácido 9-m etil-xanteno-9-carbono metobromuro de éster de tropenol;
[00975] Ácido 9-m etil-xanteno-9-carbono metobromuro de éster de escopina;
[00976] Ácido 9-etil-xanteno-9-carbono metobromuro de éster de tropenol;
[00977] Ácido 9-difluorm etil-xanteno-9-carbono metobromuro de éster de tropenol; o
[00978] Ácido 9-hidroxim etil-xanteno-9-carbono metobromuro de éster de escopina.
[00979] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide seleccionado de Beclom etasona, Betam etasona, Budesonida, Butixocorte, C icleso nida, Deflazacorte, D exam etasona, Etiprednol, Flunisolida, Fluticasona, Loteprednol, M ometasona, Prednisolona, Prednisona, Rofleponida, Triam cinolona, Tipredano, [00980] {20R-16alfa,17alfa-[butilidenbis(oxi)]-6alfa,9alfa-d ifluoro-11beta-h idroxi-17beta-(m etiltio)andro sta-4-en-3-ona};
[00981] 9 -flu o ro -11b e ta,17 ,21-trih id ro x i-16 a lfa -m e tilp re g n a -1,4 -d ie n o -3 ,20 -d io n a 21-cic lo hexanocarboxilato 17 -ciclopropanocarboxilato;
[00982] 16 ,17-b utilid end io xi-6 ,9 -d ifluo ro -11-h id ro xi-17-(m e tiltio )and ro st-4 -en-3-o na;
[00983] 21-[4'-(nitrooxim etil)benzoato] de flunisolida;
[00984] (S)-fluorom etiléster del ácido 6 ,9 -d iflu o ro -17-[(2-fu ran ilcarb o n il)o x i]-11-h id ro x i-16 -m e til-3 -o xo -an d ro sta-1,4 -d ien -17-carbotión;
[00985] Ácido 6 ,9 -d iflu o ro -11-h id ro xi-16 -m etil-3 -o xo -17 -p ro p io n ilo xi-a n d ro sta -1,4 -d ien-17-carb o tió n (S)-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-il)éster; o
[00986] Éster cianom etílico del ácido 6 alfa ,9 a lfa -d iflu o ro -11b e ta-h id ro x i-16 a lfa -m e til-3 -o x o -17a lfa -(2 ,2 ,3 ,3 -tertam etilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17beta-carboxílico; opcionalm ente en forma racém ica, como enantióm eros, diastereóm eros o como sales, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. Ejem plos de sa le s y derivados preferidos son sa le s a lcalinas, es decir, sa le s de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
[00987] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de P D E 4 seleccionado de Enprofilina, Teofilina, Roflumilasto, Ariflo (Cilom ilasto), Tofimilasto, Pumafentrina, Lirimilasto, Aprem ilasto, Arofilina, Atizoramo, oglemilasto, tetomilasto;
[00988] 5-[(N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-carboxam ida]-8-m etoxi-quinolina;
[00989] 5-[W -(3,5-dicloro-1-oxido-4-piridinil)-carboxam ida]-8-m etoxi-2-(trifluoro-rom etil)-quinolina;
[00990] Am ida del ácido N-(3,5-dicloropirid-4-il)-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]glioxilo);
[00991] 9-[(2-fluorofenil)m etil]-N-m etil-2-(trifluorom etil)-9H-purina-6-am ina;
[00992] 4-[(2R)-2-[3-(ciclopentiloxi)-4-m etoxifenil]-2-feniletil]-piridina;
[00993] A /-[(3R )-3,4,6,7-tetrahidro-9-m etil-4-oxo-1-fenilp irrolo[3,2,1-jk-][1,4]benzodiazepina-3-il]-4-p irid incarboxam ida;
[00994] 4-[6,7-d ietoxi-2,3-b is(hidroxim etil)-1-naftalenil]-1-(2-m eto xietil)-2(1H )-p irid ino na;
[00995] 2-[4 -[6,7-d ietoxi-2,3-b is(h idroxim etil)-1-naftalenil]-2-p irid in il]-4-(3-p irid in il)-1(2H )-ftalazinona;
[00996] (3-(3-ciclopeniloxi-4-m etoxibencil)-6-etilam ino-8-isopropil-3H -purina;
[00997] beta-[3-(cic lo pentilo xi)-4-m etoxifenil]-1,3-d ih idro-1,3-d io xo -2H -iso indo l-2-propanam ida;
[00998] 9-etil-2-m eto xi-7-m etil-5-propil-im idazo [1,5-a]p irido[3,2-e]p irazin-6(-5H )-ona;
[00999] 5-[3-(ciclopentiloxi)-4-m etoxifenil]-3-[(3-m etilfenil)m etil](3S,5S)-2-piperidinona;
[001000] 4-[1-[3,4-bis(difluorom etoxi)fenil]-2-(3-m etil-1-oxido-4-piridinil)etil]-alfa,alfa-bis(trifluorom etil)-bencenom etanol;
[00 1001] A /-(3,5-D icloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluorom etoxi-3-ciclopropilm etoxi-benzam ida;
[001002] (-)p-[(4aR *,10bS*)-9 -EtoxM ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-m etoxi-2-m etil-benzo[s][1,6]naftirid in -6-il]-N ,N -diisopropilbenzam ida;
[001003] (R)-(+)-1-(4-brom obencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-m etoxifenil]-2-pirrolidona;
[001004] 3-(ciclopentiloxi-4-m etoxifenil)-1-(4-N '-[N -2-ciano-S-m etil-isotioureido]-bencil)-2-p irro lidona;
[001005] ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-m etoxifenil)ciclohexan-1-carbono];
[001006] 2-carbom etoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilm etoxi-4-difluorom etoxifenil)-ciclohexan-1-ona;
[001007] cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilm etoxi-4-d ifluorom etoxifenil)ciclohexan-1-ol];
[001008] (R)-(+)-Etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-m etoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato;
[001009] (S)-(-)-Etil[4-(3-cidopentiloxi-4-m etoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato;
[001010] 9 -ciclopentil-5 ,6 -d ih idro-7-etil-3 -(2-tien il)-9H -p irazo lo [3,4-c]-1,2,4 -triazo lo [4,3-a] piridina; o
[001011] 9 -cido pentil-5 ,6 -d ihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H -pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirid ina; opcionalm ente en forma racém ica, como enantiómeros, diastereóm eros o como sa le s, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa le s se leccio nad as del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
[001012] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un antagonista de LTD 4 seleccionado de Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, M asikulast, L -733321 (véase el compuesto 2ab de D. G u a y et al, Bioorg. Med. Chem . Lett.8 (1998) 453-458);
[001013] (E)-8 -[2-[4-[4 -(4-Fluorofenil)butoxi]fenil]etenil]-2-(1H -tetrazol-5-il)-4H -1-benzopiran-4-ona;
[001014] Ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propil-fenoxi]-butírico;
[001015] Ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-D ifluoro-2-quinolin il)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)m etilciclopropanoacético;
[001016] Ácido 1-(((1(R )-3(3-(2-(2,3 -d ic lo ro tieno [3,2-b ]p irid in-5 -il)-(E)-eten il)fenil)-3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético; o
[001017] Ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oxim etil]fenil]acético; opcionalm ente en forma racém ica, como enantióm eros, diastereóm eros o como sa les, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa les se leccio nad as del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato. Otros ejem plos de sa le s y derivados opcionalm ente preferidos son sa le s alcalinas, es decir, sa le s de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
[001018] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de E G F R seleccionado de Cetuxim ab, Trastuzum ab, Panitum um ab Gefitinib, Canertinib, Erlotinib, Mab IC R -62;
[001019] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(m orfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-ciclopropilm etoxi -quinazolina;
[001020] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N,A /-d ietilam ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-ciclopropilm etoxiquinazolina;
[001021] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N ,W -dim etilam ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-ciclopropilm etoxiquinazolina;
[001022] 4-[(R )-(1-fen il-etil)am ino ]-6 -{[4 -(m o rfo lina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il-]am ino}- 7-ciclopentiloxi-quinazolina;
[001023] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino ]-6 -{[4-((R)-6-m etil-2-o xo -m orfo lina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino }-7-ciclopropilm etoxi-quinazolina;
[001024] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino ]-6 -{[4-((R)-6-m etil-2-o xo -m orfo lina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino }-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina;
[001025] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino ]-6 -{[4-((R)-2-m etoxim etil-6-oxo-m o rfolina-4-il)-1-o xo -2-buteno-1-il]am ino}-7-ciclopropilm etoxi-quinazolina;
[001026] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-[2-((S)-6 -m etil-2-oxo-m orfolina-4-il)-etoxi]-7-m etoxi- quinazolina;
[001027] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino ]-6 -({4-[N -(2-m eto xi-etil)-N -m etil-am ino]-1-o xo -2-buteno-1-il}am ino)-7-ciclopropilm etoxi-quinazolina;
[001028] 4 -[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N ,W -dim etilam ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina;
[001029] 4 -[(R)-(1-Fenil-etil)am ino ]-6-{[4-(N ,A /-b is-(2-m etoxi-etil)-am ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-ciclopropilm etoxiquinazolina;
[001030] 4-[(R)-(1-Fenil-etil)am ino ]-6-({4-[N -(2-m etoxi-etil)-N -etil-am ino]-1-o xo -2-buteno-1-il}am ino)-7-cic lo pro pilm eto xiquinazolina;
[001031] 4 -[(R )-(1-Fen il-etil)am ino ]-6 -({4-[N -(2-m eto xi-etil)-N -m etil-am ino ]-1-o xo -2-b uteno -1-il}am ino )-7-cidopropilm etoxi-quinazoNna;
[001032] 4 -[(R )-(1-Fen il-etil)am ino ]-6-({4-[N -(tetrah id ro piran-4-il)-N -m etil-am ino]-1-o xo -2-buteno-1-il}am ino)-7-cidopropilm etoxi-quinazolina;
[001033] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N ,W -dim etilam ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina;
[001034] 4 -[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N ,W -dim etilam ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina;
[001035] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino ]-6 -({4-[N -(2-m eto xi-etil)-N -m etil-am ino]-1-o xo -2-buteno-1-il}am ino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina;
[001036] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N -cido p ro p il-N -m etil-am in o )-1-o xo -2-b u ten o -1-il]am in o }-7-c idopentiloxiquinazolina;
[001037] 4 -[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N ,A /-dim etilam ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina;
[001038] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N ,A /-d im etilam ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina;
[001039] 4 -[(3-Etinil-fenil)am ino]-6,7-bis-(2-m etoxi-etoxi)-quinazolina;
[001040] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-7-[3-(m orfolina-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)am ino]-quinazolina;
[001041] 4-[(R)-(1-fenil-etil)am ino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H -pirrolo[2,3-d]pirim idina;
[001042] 3 -da no -4 -[(3 -doro-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(N ,W -dim etilam ino)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-e toxi-quinolina;
[001043] 4-{[3-Clor-4-(3-fluor-benciloxi)-fenil]am ino}-6-(5-{[(2-m etansulfonil-etil)am ino]m etil}-furan-2-ilo)quinazolina;
[001044] 4-[(R)-(1-fen il-etil)am ino ]-6 -{[4-((R )-6 -m etil-2-o xo -m o rfo lina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-m eto xiquinazolina;
[001045] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{[4-(m orfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]am ino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)m etoxi]-quinazolina;
[001046] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-({4-[N ,W -bis-(2-m etox i-etil)-am in o ]-1-o x o -2-b u ten o -1-il}am in o )-7-[(tetrahidrofuran-2-il)m etoxi]-quinazolina;
[001047] 4 -[(3-Etin il-fen il)am ino ]-6-{[4 -(5 ,5 -d im etil-2 -o xo -m o rfo lina-4-il)-1-o xo -2-b uteno -1- il]am ino}-quinazolina;
[001048] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-[2-(2,2-dim etil-6-oxo-m orfolina-4-il)-etoxi]-7-m etoxi-quinazolina;
[001049] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-[2-(2,2-dim etil-6-oxo-m orfolina-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)m etoxi]-quinazolina;
[001050] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-7-[2-(2,2-dim etil-6-oxo-m orfolina-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)m etoxi]-quinazolina;
[001051] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino ]-6 -{2-[4-(2-o xo -m o rfo lina-4-il)-p iperid in-1-il]-etoxi}-7- metoxi-quinazolina;
[001052] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidina-4-iloxi]-7-m etoxi-quinazolina;
[001053] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(trans-4-am ino-cidohexano-1-ilo xi)-7-m eto xi-quinazo lina;
[001054] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(trans-4-m etansulfonilam ino-cidohexano-1-ilo xi)-7-m eto xi-quinazo lina;
[001055] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001056] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(1-m etil-p iperid ina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001057] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[(m orfolina-4-il)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-m etoxi-quinazolina;
[001058] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[(m etoxim etil)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-m etoxi-quinazolina; [001059] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(piperidina-3-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001060] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-[1-(2-acetilam ino-etil)-p iperid ina-4-iloxi]-7-m etoxi-quinazolina;
[001061] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina;
[001062] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina;
[001063] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-m etoxi-etoxi)-quinazolina;
[001064] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{trans-4-[(dim etilam ino)sulfonilam ino]-cidohexano-1-iloxi}-7-m etoxiquinazolina;
[001065] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-{trans-4-[(m orfolina-4-il)carbonilam ino]-cidohexano-1-iloxi}-7-m etoxiquinazolina;
[001066] 4 -[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{trans-4-[(m orfolina-4-il)sulfonilam ino]-ciclohexano-1-iloxi}-7-m etoxiquinazolina;
[001067] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetil-am ino-etoxi)-quinazolina;
[001068] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-m etano-sulfonilam ino-etoxi)-quinazolina;
[001069] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[(p iperid ina-1-il)carbonil]-p iperid ina-4-iloxi}-7-m etoxiquinazolina;
[001070] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(1-am inocarbonilm etil-p iperidina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001071] 4 -[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino]-6-(cis-4-{N -[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N -m etil-am ino}-ciclohexano-1-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001072] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino]-6-(cis-4-{N -[(m orfolina-4-il)carbonil]-N -m etil-am ino}-ciclohexano-1-iloxi)-7-m etoxiquinazolina;
[001073] 4 -[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino]-6-(cis-4-{N -[(m orfolina-4-il)sulfonil]-N -m etil-am ino}-ciclohexano-1-iloxi)-7-m etoxiquinazolina;
[001074] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(trans-4-etansulfonilam ino-ciclohexano-1-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001075] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(1-m etansulfonil-p iperid ina-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina;
[001076] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(1-m etansulfonil-p iperidina-4-iloxi)-7-(2-m etoxi-etoxi)-quinazolina;
[001077] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-[1-(2-m etoxi-acetil)-p iperid ina-4-il-oxi]-7-(2-m etoxi-etoxi)-quinazolina;
[001078] 4-[(3-Clo r-4-fluorofenil)am ino ]-6 -(cis-4-acetilam ino -ciclohexano-1-ilo xi)-7-m eto xi-quinazo lina;
[001079] 4-[(3-Etinil-fenil)am ino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidina-4-iloxi]-7-m etoxi-quinazolina;
[001080] 4-[(3-Etinil-fenil)am ino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-m etoxi-quinazolina;
[001081] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino ]-6 -(cis-4-{N -[(p iperid ina-1-il)carbo nil]-N -m etil-am ino }-cic lo hexano -1-iloxi)-7 -m etoxi-quinazolina;
[001082] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino ]-6 -(cis-4-{N -[(4-m etil-p iperazina-1-il)-carbo nil]-N -m etil-am ino}-cic lo hexano-1-ilox i)-7-m etoxi-quinazolina;
[001083] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-{cis-4-[(m orfolina-4-il)carbonilam ino]-ciclohexano-1-iloxi}-7-m etoxi-quinazolina;
[001084] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolid in-1-il)etil]-p iperid ina-4-iloxi}-7-m etoxi-quinazolina;
[001085] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[(m orfolina-4-il)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-(2-m etoxi-etoxi)-quinazolina;
[001086] 4 -[(3-Etin il-fenil)am ino]-6-(1-acetil-p iperid ina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001087] 4 -[(3-Etin il-fenil)am ino]-6-(1-m etil-p iperid ina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001088] 4 -[(3-Etinil-fenil)am ino]-6-(1-m etansulfonil-p iperid ina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001089] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(1-m etil-p iperid ina-4-iloxi)-7-(2-m etoxi-etoxi)-quinazolina;
[001090] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-p iperidina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001091] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino ]-6 -(cis-4-m etilam ino-cido hexano -1-iloxi)-7-m etoxi-ch inazolina;
[001092] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino ]-6 -{cis-4-[N -(2-m eto xi-acetil)-N -m etil-am ino]-cidohexano-1-ilo xi}-7-m eto xiquinazolina;
[001093] 4 -[(3-Etinil-fenil)am ino]-6-(piperidina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001094] 4 -[(3-Etinil-fenil)am ino]-6-[1-(2-m etoxi-acetil)-p iperid ina-4-iloxi]-7-m etoxi-quinazolina;
[001095] 4-[(3-Etinil-fenil)am ino]-6-{1-[(m orfolina-4-il)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-m etoxi-quinazolina;
[001096] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[cis-2,6-d im etil-m orfolina-4-il)-carbonil]-p iperid ina-4-iloxi}-7-m etoxiquinazolina;
[001097] 4 -[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[(2-m etil-m orfolina-4-il)carbonil-1]-p iperid ina-4-iloxi}-7-m etoxi-quinazolina;
[001098] 4 -[(3-C lo r-4 -flu o ro fe nil)am ino ]-6 -{1-[(S ,S)-(2-o xa-5-aza-b ic ic lo [2.2.1]-he pt-5 -il)carb o n il]-p ipe rid in a-4 -ilo x i}-7 -m etoxi-quinazolina;
[001099] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[(N -m etil-N -2-m etoxietil-am ino)-carbonil]-p iperid ina-4-iloxi}-7-m etoxiquinazolina;
[001100] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(1-etil-p iperid ina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001101] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[(2-m etoxietil)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-m etoxi-quinazolina;
[001102] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-{1-[(3-m etoxipropil-am ino)-carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-m etoxi-quinazolina;
[001103] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino ]-6-[cis-4-(N -m etansulfo nil-N -m etil-am ino)-ciclohexano-1-ilo xi]-7-m eto xiquinazolina;
[001104] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino ]-6-[cis-4-(N -acetil-N -m etil-am ino)-ciclohexano-1-ilo xi]-7-m eto xi-quinazolina;
[001105] 4-[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino]-6-(trans-4-m etilam ino-ciclohexano-1-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001106] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-[trans-4-(N -m etansulfonil-N -m etil-am ino)-ciclohexano-1-iloxi]-7-m etoxiquinazolina;
[001107] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(trans-4-d im etilam ino-ciclohexano-1-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001108] 4-[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(trans-4-{N -[(m orfolina-4-il)carbonil]-N -m etil-am ino}-ciclohexano-1-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina;
[001109] 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)am ino]-6-[2-(2,2-dim etil-6-oxo-m orfolina-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)m etoxi]-quinazolina;
[001110] 4 -[(3-C lor-4-fluorofenil)am ino]-6-(1-m etansulfonil-p iperid ina-4-iloxi)-7-m etoxi-quinazolina; o
[001111] 4 -[(3-C lo r-4-fluorofenil)am ino ]-6-(1-ciano-piperid ina-4-ilo xi)-7-m etoxi-quinazo lina; opcionalm ente en forma racém ica, como enantiómeros, diastereóm eros o como sa les, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa le s seleccio nadas del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
[001112] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un antagonista de dopam ina seleccio nado de bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano, opcionalm ente en forma racém ica, como enantiómeros, diastereóm eros o como sales, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa le s se leccio na d as del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
[001113] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un agente antialérgico seleccionado entre epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, m izolastina, cetotifeno, em edastina, dimetindeno, clem astina, bamipina, cexclorfeniram ina, feniram ina, doxilamina, clorfenoxam ina, dimenhidrinato., difenhidram ina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratidina y m eclozina, opcionalm ente en forma racém ica, como enantióm eros, diastereóm eros o como sa les, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa les se leccio nad as del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
[001114] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la M AP quinasa seleccionado de Bentam apim od, Doram apim od, 5-Carbam oilindol, 6-[(am inocarbonil)(2,6-difluorofenil)am ino]-2-(2,4-difluorofenilo))-3-piridina carboxam ida, ácido alfa-[2-[[2-(3-piridinil)etil]am ino]-4-pirim idinil]-2-benzotiazol acetonitrilo, 9 ,12 -e p o x i-1H -d iindo lo [1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazo -cine-10-carboxílico , o 4-[3-(4-clo ro fenil)-5-(1-m etil-4 -piperid inil)-1H -pirazol-4-il]-p irim idina, opcionalm ente en forma racém ica, como enantiómeros, diastereóm eros o como sales, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa le s se leccio nad as del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato,
hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
[001115] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de M RP 4 seleccio nado de N -acetildinitrofenil-cisteína, cG M P , colato, diclofenaco, 3-glucurónido de dehidroepiandrosterona, 3-sulfato de dehidroepiandrosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutatión, 17-beta-glucurónido de estradiol, 3 ,17 -d isu lfato de estradiol, 3 -glucurónido de estradiol, 3-sulfato de estradiol, 3-sulfato de estrona, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetrahidrofolato, Glicocolato, Sulfato de ácido glicolitocólico, Ibuprofeno, Indometacina, Indoprofeno, ketoprofeno, sulfato de ácido litocólico, metotrexato, ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinilo)etenil]fenil]-[3-dim etilam ino)-3-oxopropil]tio]m etil]tio]-propanoico, alfa-naftil-beta-D-glucurónido, ribósido de nitrobencilmercaptopurina, probenecid, valspodar, sildenafil, sulfinpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecán, trequinsina, zaprinast o dipiridamol, opcionalm ente en forma racém ica, como enantióm eros, diastereóm eros o como sales, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa le s se leccio nad as del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato,
hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
[001116] En una forma de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de iN O S seleccionado de S -( 2 -aminoetil)isotio-urea, am inoguanidina, 2-am inom etilpiridina, 5 ,6 -d ih id ro -6 -m e til-4 H -1,3 -t iaz in a-2 -am in a (AMT), L -canavanina, 2-im inopiperidina, S-isopropilisotiourea, S-m etilisotiourea, S-etilisotiourea, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L -N A (NG-N itro-L-arginina), L -N O M B R E (NG-N itro-L-argininam etiléster), L-NM M A (NG-M onom etil-L-arginina), L -N IO (NG-Iminoetil-L-ornitina), L -N IL (NG- iminoetil-lisina),
[001117] Ácido (S)-6-acetim idoilam ino-2-am ino-hexanoico (1H -tetrazol-5-il)-am ida;
[001118] N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-etanimidamida;
[001119] Ácido (S)-4-(2-acetim idoilam ino-etilsulfanil)-2-am ino-butúrico;
[001120] 2-[2-(4-m etoxi-p iridin-2-il)-etil]-3H -im idazo[4,5-b]piridina;
[001121] 2-((R )-3-am ino-1-fenil-propoxi)-4-cloro-5-fluorobenzonitrilo ;
[001122] 2-((1R ,3S)-3-am ino-4-h idroxi-1-tiazol-5-il-butilsu lfanil)-6-trifluorom etil-n icotinonitrilo ;
[001123] 2 -((1R ,3S)-3-am ino -4 -h id ro xi-1-tiazo l-5-il-b utilsu lfan il)-4 -clo ro b enzo nitrilo ;
[001124] 2 -((1R ,3S)-3-am in o -4 -h id ro xi-1-tiazo l-5-il-b utilsu lfan il)-5 -clo ro b en zo n itrilo ;
[001125] (2S,4R )-2-am ino-4 -(2-cloro-5-trifluorom etil-fen ilsu lfan il)-4-tiazo l-5-il-butano-1-o l;
[001126] 2 -((1R ,3S)-3-am ino-4 -h idro xi-1-tiazo l-5-il-butilsu lfan il)-5 -cloronicotino nitrilo ;
[001127] 4 -((S)-3-am ino-4-hidroxi-1-fenil-butilsulfanil)-6-m etoxi-nicotinonitrilo ; o 3-fen il-3 ,4 -d ih idro-1-iso quinolinam ina sustituida como, por ejemplo, 1S ,5 S ,6 R )-7 -c lo ro -5 -m e til-2 -a za -b ic ic lo [4.1.0 ]h e p t-2 -e n o -3 -ila m in a (4 R ,5 R )-5 -e til-4 -m e tiltiazolid ina-2-ilidenam ina, (1S ,5 S ,6 R )-7 -c lo ro -5 -m e til-2 -a za -b ic ic lo [4.1.0 ]h e p t-2 -e n o -3 -ila m in a , (4 R ,5 R )-5 -etil-4 -m etiltiazolid ina-2-ilidenam ina, (4 R ,5R )-5 -etil-4 -m etil-se len azo lid in a-2-ilid en am in a, 4 - aminotetrahidrobiopterina, (E )-3 -(4 -C lo rfenil)-N -(1 -{2-oxo-2-[4-(6-trifluorm etil-pirim idina-4-iloxi)-piperidina-1 -il]- etilcarbam oil}-2-piridin-2-il-etil )-acrilam ida, 3 -(2 ,4 -D ifluor-fenil)-6-[2-(4-im idazol-1 -ilm etil-fenoxi)-etoxi]-2-fenil-piridina, 3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-Nmetil)-carbamoN]-metil}-4-(2-im id azo l-1-il-p irim id in a -4 -il)-p ip e ra zin a -1-é ste r metílico de ácido carbónico, o ácido (R )-1-(2 -im id a z o l-1 -il-6 -m e tilpirim idina-4-il)-pirrolid in-2-carbo no (2 -b enzo [1,3]d io xo 1-5 -il-etil)-am id a, opcionalm ente en forma racém ica, como enantióm eros, diastereóm eros o como sa les, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa les se leccio nad as del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato. Otros ejem plos de inhibidores de iN O S preferidos que pueden m encionarse incluyen oligonucleótidos antisentido, especialm ente aquellos ácidos nucleicos codificantes de iN O S que se unen a oligonucleótidos antisentido, por lo tanto, se describen ejem plos en el documento W O 01/52902 en su totalidad.
[001128] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de S Y K seleccionado de [001129] 2-[(2-am inoetil)am ino]-4-[(3-brom ofenil)am ino]-5-pirim idincarboxam ida;
[001130] 2-[[7-(3,4-dim etoxifenil)im idazo[1,2-c]pirim idin-5-il]am ino]-3-piridincarboxam ida;
[001131] 6 -[[5-fluoro-2-[3,4,5-trim etoxifenil)am ino]-4-pirim idinil]am ino]-2,2-dim etil-2H -pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H )-ona;
[001132] N -[3-bro m o-7-(4-m etoxifenil)-1,6 -naftirid in-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001133] 7 -(4 -m etoxifenil)-N -m etil-1,6 -naftirid in-5-am ina;
[001134] N -[7-(4 -m eto xifenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001135] N -[7-(2-tienil)-1,6 -naftirid in -5 -il-1,3 -p ro p ano d iam ina;
[001136] N -[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6 -naftiridin-5-il]-1,2-etanodiam ina;
[001137] N -[7-(4-m etoxifenil)-2-(trifluorom etil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001138] N -[7-(4 -m eto xifenil)-3-fenil-1,6 -naftirid in-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001139] N -(7-fen il-1,6 -naftirid in -5 -il)-1,3-p ro p ano d iam ina;
[001140] N -[7-(3-fluorofenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-pro panodiam ina;
[001141] N -[7-(3-clorofenil)-1,6 -naftirid in-5-il]-1,3-propano diam ina;
[001142] N-[7-[3-(trifluorom etoxi)fenil]-1,6-naftiridin-5il]-1,3-propanodiam ina;
[001143] N -[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001144] N -[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001145] N -[7-(4-clorofenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-pro panodiam ina;
[001146] N -[7-(4'-m etil[1,1'-b ifen il]-4-il)-1,6 -naftirid in -1,3-propano -d iam ina;
[001147] N -[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001148] N -[7-[4-(dietilam ino)fenil]-1,6 -naftirid in-5-il]-1,3-propano-diam ina;
[001149] N -[7-[4-(4-m orfolin il)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001150] N-[7-[4-[[2-(dim etilam ino)etil]m etilam ino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001151] N -[7-(4-bro m ofenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-pro panodiam ina;
[001152] N -[7-(4 -m etilfenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propano diam ina;
[001153] N -[7-[4-(m etiltio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001154] N -[7-[4-(1-m etiletil)fenil]-1,6 -naftirid in-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001155] 7-[4-(dim etilam ino)fenil]-N-m etil-1,6-naftiridin-5-am ina;
[001156] 7-[4-(dim etilam ino)fem l]-N,W -dim etil-1,6-naftiridin-5-am ina;
[001157] N -[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiam ina;
[001158] N -[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentanodiam ina;
[001159] 3-[[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-1-propanol;
[001160] 4-[5-(4-am inobutoxi)-1,6 -naftiridin-7-il]-N,A /-dim etil-bencenam ina;
[001161] 4-[[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-1-butanol;
[001162] N -[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N-m etil-1,3-propanodiam ina;
[001163] N-[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N'-m etil-1,3-propanodiam ina;
[001164] N -[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N,N'-dim etil-1,3-propanodiam ina;
[001165] 1-am ino-3-[[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-2-propanol;
[001166] N -[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dim etil-1,3-propanodiam ina;
[001167] 7-[4-(dim etilam ino)fenil]-N-(3-piridinilm etil)-1,6-naftiridin-5-am ina;
[001168] N -[(2-am inofenil)m etil]-7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-am ina;
[001169] N -[7-[6-(dim etilam ino)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001170] N-[7-[3-cloro-4-(dietilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001171] N -[7-[4-(dim etilam ino)-3-m etoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001172] N -[7-[4-(dietilam ino)fenil]-3-m etil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001173] N -[7-(3'-fluoro[ 1,r -b ifeml]-3 -il)-1,6 -naftindin-5-il]-1,2-etanodiam ina;
[001174] N-[7-(4-m etoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propanodiam ina;
[001175] N,N'-bis(3-am inopropil)-7-(4-m etoxifenil)-2,5-diam ina;
[001176] N-[7-(4-m etoxifenil)-2-(fenilm etoxi)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propanodiam ina;
[001177] N5-(3-am inopropil)-7-(4-m etoxifenil)-N 2-(fenilm etil)-2,5-diam ina;
[001178] N -[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001179] N -[7-(2'-fluoro[1,1'-b ifenil]-4-il)-1,6 -naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001180] N-[7-(3,4,5-trim etoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001181] N -[7-(3,4-dim etilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001182] 1-am ino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-2-propanol;
[001183] 1-am ino-3-[[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-2-propanol;
[001184] 1-am ino-3-[[7-(4'-m etoxi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-2-propanol;
[001185] 1-am ino-3-[[7-(3,4,5-trim etoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-2-propanol;
[001186] 1-am ino-3-[[7-(4-brom ofenil)-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-2-propanol;
[001187] N -[7-(4'-m etoxi[1,1'-b ifenil]-4-il)-1,6 -naftiridin-5-il]-2,2-dim etil-1,3-propanodiam ina;
[001188] 1-[[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-2-propanol;
[001189 ] 2-[[2-[[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]am ino]-etil]tio]-etanol;
[001190 ] 7-[4 -(dim etilam ino)fenil]-N -(3-m etil-5-isoxazolil)-1,6 -naftirid in-5-am ina;
[00 1191] 7-[4-(dim etilam ino)fenil]-N-4-pirim idinil-1,6-naftiridin-5-am ina;
[001192 ] N -[7-[4 -(dim etilam ino)fenil]-1,6 -naftirid in-5-il]-1,3-cidohexanodiam ina;
[001193 ] N,W -dim etil-4-[5-(1-piperazim l)-1,6-naftindin-7-il]-bencenam ina;
[001194 ] 4-[5-(2-m etoxietoxi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,W -dim etil-bencenoam ina;
[001195 ] 1-[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinol;
[001196 ] 1-[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-3-pirrolidinol;
[001197 ] 7-[4-(dim etilam ino)fenil]-N-(2-furanilm etil)-1,6-naftiridin-5-am ina;
[001198 ] 7-[4-(dim etilam ino)fenil]-N -[3-(1H -im idazol-1-il)propil]-1,6-naftiridin-5-am ina;
[001199 ] 1-[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidina carboxam ida;
[001200] 1-[3-[[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]am ino]propil]-2-pirrolidinona;
[001201] N -[3'-[5-[(3-am inopropil)am ino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetam ida;
[001202] N -[7-(4'-fluoro[1,1'-b ifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001203] N -[4'-[5-[(3-am inopropil)am ino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetam ida;
[001204] N -[7-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1,6 -naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001205] N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001206] N-[7-[4-fluoro-3-(trifluorom etil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001207] N -[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001208] N -[7-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,6 -naftirid in -5-il]-1,3-pro panodiam ina;
[001209] N -[7-(6-m etoxi-2-naftalenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001210 ] 7-[4-(dim etilam ino)fenil]-N-(4-piridinilm etil)-1,6-naftiridin-5-am ina;
[ 001211 ] 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]metilamino]-propanonitrilo;
[00 1212 ] 7-[4-(dim etilam ino)fenil]-N-[1-(fenilm etil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridin-5-am ina;
[00 1213 ] N-[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-ciclohexanodiam ina;
[00 1214 ] N-[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-ciclohexanodiam ina, (1R ,2 S )-re l-;
[00 1215 ] N-[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-benceno dimetanamina;
[001216 ] N -[7-[4-(dietilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiam ina;
[00 1217 ] N -[7-[3',5'-bis(trifluorom etil)[1,1'-bifenil]-4-il]-1,6-naftiridina-5-il]-,3-propanodiam ina;
[001218 ] N -[7-(3'-m etoxi[1,1'-b ifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propano-diam ina;
[001219 ] N -[7-(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001220 ] 4-[[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-1-butanol;
[00 1221] N -[7-[4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclohexanodiam ina;
[001222] 7 -[4 -(dim etilam ino)fenil]-N -(2,2,6,6-tetram etil-4 -p iperidinil)-1,6 -nap-tiridin-5-am ina;
[001223] N -[7-[3-brom o-4-(dim etilam ino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001224] N -[7-(1-m etil-1H -in d o l-5 -il)-1,6 -n aftirid in -5 -il]-1,3 -p ro p an o d iam in a;
[001225] N -[7-[3-(trifluorom etil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001226] N -[7-[4-(trifluorom etil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001227] N -[7-(3-brom o-4-m etoxifenil)-1,6 -naftirid in-5-il]-1,3-propanodiam ina;
[001228] N -[7-[4-[[3-(dim etilam ino)propil]m etilam ino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cidohexanodiam ina;
[001229] N -[7-[4-[[2-(dim etilam ino)etil]m etilam ino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cidohexanodiam ina;
[001230] N -[7-[4-(dim etilam ino)-3-m etoxifenil]-1,6-naftirid in-5-il]-1,4 -cidohexanodiam ina;
[001231] N -[7-[4-(4-m orfolin il)fenil]-1,6-naftirid in-5-il]-1,4-cidohexanodiam ina;
[001232] N -[7-[3-brom o-4-(4-m orfolin il)fenil]-1,6-naftirid in-5-il]-1,4-cidohexano-diam ina;
[001233] 4-[[7-[4-[[2-(dim etilam ino)etil]m etilam ino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-cidohexanol;
[001234] N -[7-[3-brom o-4-(4-m orfolinil)fenil]-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propano-diam ina;
[001235] N ,W -dim etil-4-[5-(4-m etiM -piperazinN)-1,6-naftiridin-7-N]-bencenam ina;
[001236] 4-[[7-[4-[[3-(dim etilam ino)propil]m etilam ino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oxi]-cidohexanol;
[001237] N-[7-[4-[[2-(dim etilam ino)etil]m etilam ino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiam ina; o
[001238] Ácido [3-[[5-[(3-am inopropil)am ino]-7-(4-m etoxifenil)-1,6-naftirid in-2-il]-am ino]propil]-carbám ico-1,1-éster de dimetiletilo, opcionalm ente en forma racém ica, como enantióm eros, diastereóm eros o como sa les, solvatos o hidratos farm acéuticam ente aceptables. S e prefieren las sa le s se leccio nad as del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato.
[001239] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un agente que inhibe la interacción entre C A L (también conocido como ligando asociado a R T F Q ) y proteínas R T F Q mutantes. En una forma de realización, el agente que inhibe la interacción entre C A L y las proteínas R T F Q mutantes es un péptido o peptidomimético (p. ej., de 6 a 20 residuos de longitud). En otra forma de realización, el agente que inhibe la interacción entre C A L y las proteínas R T F Q mutantes es un péptido o peptidomimético descrito en la solicitud de solicitud de patente publicada de E E . UU.
2014 /0100155 A 1.
[001240] En otra forma de realización, las com posiciones farm acéuticas m encionadas anteriormente contienen un profármaco farm acéuticam ente aceptable del com puesto de la presente divulgación.
[001241] En un aspecto, las com posiciones farm acéuticas de la divulgación se pueden adm inistrar a un paciente una vez al día o aproxim adam ente cada veinticuatro horas. Alternativam ente, las com posiciones farm acéuticas de la divulgación se pueden adm inistrar a un paciente dos ve ces al día. Alternativamente, la com posición farm acéutica de la divulgación se puede adm inistrar aproxim adam ente cada doce horas. E stas com posiciones farm acéuticas se adm inistran como form ulaciones orales que contienen aproxim adam ente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 400 mg de un compuesto de fórmula I. En este aspecto, el producto farm acéutico las com posiciones comprenden a dem ás un relleno; un desintegrante; un tensioactivo; un aglutinante; o un lubricante, o com binaciones de los mismos.
[001242] Tam bién se apreciará que las com posiciones farm acéuticas de la divulgación, incluidas las com posiciones farm acéuticas que com prenden com binaciones descritas anteriormente, pueden em plearse en terapias de com binación; esto es, las com posiciones se pueden adm inistrar sim ultáneam ente con, antes o después de uno o m ás agentes terapéuticos o procedimientos m édicos deseados.
[001243] E stas com binaciones son útiles para tratar las enferm edades descritas en el presente documento, incluida la fibrosis quística. E stas com binaciones también son útiles en los kits descritos en este documento.
[001244] La cantidad de agente terapéutico adicional presente en o con las com posiciones de esta divulgación no serán m ás que la cantidad que normalmente se adm inistraría en una com posición que com prende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente oscilará entre aproximadamente el 50 % y el 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprenda ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
U sos terapéuticos de los com puestos de las fórm ulas I-IIa -ii-2 y com posiciones farm acéuticas de los m ism os
[001245] En un aspecto, la divulgación también proporciona un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente una enferm edad en un paciente, com prendiendo el método adm inistrar al paciente una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica de la divulgación, preferiblemente una mamífero, en el que la enferm edad se seleccio na de fibrosis quística, asm a, E P O C inducida por humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad m asculina causad a por ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (C B A V D ), enferm edad pulm onar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulm onar alérgica (A BPA ), enferm edad hepática, enfisem a hereditario, hem ocrom atosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, como deficiencia de proteína C y angioedem a hereditario tipo 1, deficiencias en el procesam iento de lípidos (como hipercolesterolem ia familiar, quilom icronem ia tipo 1 y abetalipoproteinemia), enferm edades de alm acenam iento lisosom al (como la enferm edad de célu las I/pseudo-H dirección URL), m ucopolisacaridosis, San d h o f/T a y-Sa ch s, C rig le r-N ajjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinem ia, diabetes mellitus, enanism o de Laron, deficiencia de m ieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, m elanom a, glucanosis C D G tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenem ia hereditaria, deficiencia de A C T , diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrógena, síndrom e de Charcot-M arie Tooth, enferm edad de Pelizaeus-M erzbacher, enferm edades neurodegenerativas (como la enferm edad de Alzheim er, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva y la enferm edad de Pick), varios trastornos neurológicos poliglutam inados (como la enferm edad de Huntington, la ataxia espinocerebelosa tipo I, la atrofia m uscular espinal y bulbar, la atrofia palidoluysiana dentatorrubral y la distrofia miotónica), encefalopatías espongiform es (como la enferm edad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido a un defecto en el procesam iento de proteínas priónicas), enferm edad de Fabry, síndrom e de G erstm an n-Strau ssler-Sche in ker, E P O C , enferm edad del ojo seco o enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, curación ósea y crecimiento óseo (incluyendo reparación ósea, regeneración ósea, reducción de la reabsorción ósea y aumento de la deposición ósea), síndrom e de Gorham , canalopatías de cloruro como la miotonía congénita (formas de Thom son y Becker), enfermedad de Bartter síndrom e de tipo III, enfermedad de Dent, epilepsia, enferm edad de alm acenam iento lisosom al, síndrom e de A ngelm an y d iscinesia ciliar primaria (P C D ), un término para los trastornos hereditarios de la estructura y/o función de los cilios, incluida la P C D con situs inversus (también conocido como síndrom e de Kartagener), D C P sin situs inversus y ap lasia ciliar.
[001246] En un aspecto, la divulgación también proporciona un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente una enferm edad en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que la enferm edad se selecciona de epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (G E F S ), epilepsia general con convulsiones fértiles y aferbriles, miotonía, param iotonía congénita, miotonía agravada por potasio, parálisis periódica hiperpotasém ica, L Q T S , LQ T S /sín d ro m e de Brugada, L Q T S autosóm ico dominante con sordera, L Q T S autosóm ico recesivo, L Q T S con características dism órficas, L Q T S congénito y adquirido, síndrom e de Timothy, hipolglucem ia hiperinsuliném ica persistente de la infancia, m iocardiopatía dilatada, L Q T S autosóm ico dominante, enferm edad de Dent, osteopetrosis, síndrom e de Bartter tipo III, enferm edad del núcleo central, hipertermia m aligna y taquicardia polimórfica catecolam inérgica.
[001247] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q N 1303 K , A I507 o R560T.
[001248] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q G 551D . En otra forma de realización, el paciente es homocigoto en G 551D . En otra forma de realización, el paciente es heterocigoto en G 551D . En otra forma de realización, el paciente es heterocigoto en G 551D , donde la otra mutación genética R T F Q es cualquiera de F508del, G 542 X , N 1303 K , W 1282 X , R 117 H , R 553 X , 1717 -1 G -> A , 621 1 G ->T, 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C -> T , R 1162 X , G 85 E , 3120 1 G -> A , A I507, 1898 1G -> A , 3659delC, R 347P , R560T, R 334 W , A 455 E , 2184 d e lA , o 711 1 G -> T En otra forma de realización, el paciente es heterocigoto en G 551 D , en el que la otra mutación genética de R T F Q es F508del. En otra forma de realización, el paciente es heterocigoto en G 551 D , en el que la otra mutación genética de R T F Q es R 117 H .
[001249] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q F508del. En otra forma de realización, el paciente es homocigoto en F508del. En otra forma de realización, el paciente es heterocigoto en F508del. En otra forma de realización, el paciente es heterocigoto en F508del, donde la otra mutación genética R T F Q es cualquiera de G 551D , G 542 X , N 1303 K , W 1282 X , R 117 H , R 553 X , 1717 -1 G -> A , 621 1 G >T, 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C -> T , R 1162 X , G 85 E , 3120 1 G -> A , A I507, 1898 1G -> A , 3659delC, R 347P , R560T, R 334 W , A 455 E , 2184 d elA , o 711 1 G -> T . En otra forma de realización, el paciente es heterocigoto en F508del, en el que la otra mutación genética de R T F Q es G 551 D . En otra forma de realización, el paciente es heterocigoto en F508del, en el que la otra mutación genética de R T F Q es R 117 H .
[001250] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S 549 R , S 1251 N , E 193 K , F 1052 V , G 1069 R , R 117 C , D 110 H , Ra47H, Ra52Q, E56K , P67L, L206W , A 455 E , D 579 G , S 1235 R , S945L, R 1070 W , F 1074 L , D 110 E , D 1270 N , D 1152 H , 1717 -1 G -> A , 621 1 G -> T , 3120 1 G -> A , 1898 1G -> A , 711 1 G - > T , 2622 1G -> A , 405 1G -> A , 406 -1 G -> A , 4005 1G -> A , 1812 -1 G -> A , 1525 -1 G -> A , 712 - 1 G -> T , 1248 1G -> A , 1341 1 G -> A , 3121 - 1G -> A , 4374 1 G -> T , 3850 -1G -> A , 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C -> T , 3272 -26 A -> G , 711 5 G -> A , 3120 G -> A, 1811 1.6 k b A -> G , 711 3 A -> G , 1898 3 A -> G , 1717 -8 G -> A , 1342 -2 A -> C , 405 3 A -> C , 1716 G /A , 1811 1 G -> C , 1898 5 G -> T , 3850 -3 T -> G , IV S 14 b 5 G -> A , 1898 1G -> T , 4005 2 T -> C y 621+ 3 A -> G .
[001251] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S 549 R , S 1251 N , E 193 K , F 1052 V y G 1069 R . En una forma de realización de este aspecto, la descripción proporciona un método de tratamiento de R T F Q que com prende adm inistrar un compuesto de la presente solicitud a un paciente que posee una mutación de R T F Q hum ana seleccio nada de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S 549 R y S 1251 N . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de E 193 K , F 1052 V y G 1069 R . En algunas form as de realización de este aspecto, el método produce un aumento de m ás de 10 v e ce s en el transporte de cloruro en relación con el transporte de cloruro de referencia.
[001252] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de R 117 C , D 110 H , Ra47H, Ra52Q, E56K , P67L, L206W , A 455 E , D 579 G , S 1235 R , S945L, R 1070 W , F 1074 L , D 110 E , D 1270 N y D 1152 H . En una forma de realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es m ayor o igual al 10 % por encim a del transporte de cloruro de referencia.
[001253] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de 1717 -1 G -> A , 621 1 G -> T , 3120 1 G -> A , 1898 1G -> A , 711 1 G -> T , 2622 1G -> A , 405 1G -> A , 406 -1G -> A , 4005 1G -> A , 1812 -1 G -> A , 1525 -1 G -> A , 712 - 1 G -> T , 1248 1 G -> A , 1341 1 G -> A , 3121 -1 G -> A , 4374 1 G -> T , 3850 -1G -> A , 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C -> T , 3272 -26 A -> G , 711 5 G -> A , 3120 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 711 3 A -> G , 1898 3 A -> G , 1717 -8 G -> A , 1342 -2 A -> C , 405 3 A -> C , 1716 G /A , 1811 1 G -> C , 1898 5 G -> T , 3850 -3 T -> G , IV S 14 b 5 G -> A , 1898 1G -> T , 4005+ 2 T -> C y 621+ 3 A -> G . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de 1717 -1 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 2789 5 G -> A , 3272 -26 A -> G y 3849 10 k b C -> T . En un aspecto, la presente descripción se refiere a un método para tratar, reducir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o comprimido de la divulgación para el paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada entre 2789 5 G -> A y 3272 -26 A -> G .
[001254] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S549 R , S 1251 N , E 193 K , F 1052 V , G 1069 R , R 117 C , D 110 H , Ra47H, Ra52Q, E56K , P 67L L206W , A 455 E , D 579 G , S 1235 R , S945L, R 1070 W , F 1074 L , D 110 E , D 1270 N , D 1152 H , 1717 -1 G -> A , 621 1 G -> T , 3120 1 G -> A , 1898 1G -> A , 711 1 G -> T , 2622 1G -> A , 405 1G -> A , 406 -1G -> A , 4005 1G -> A , 1812 -1 G -> A , 1525 -1 G -> A , 712 - 1 G -> T , 1248 1G -> A , 1341 1 G -> A , 3121 -1 G -> A , 4374 1 G -> T , 3850 -1G -> A , 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C - >T, 3272 -26 A -> G , 711 5 G -> A , 3120 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 711 3 A -> G , 1898 3 A -> G , 1717 -8 G -> A , 1342 -2 A -> C , 405 3 A -> C , 1716 G /A , 1811 1 G -> C , 1898 5 G -> T , 3850 -3 T -> G , IV S 14 b 5 G -> A , 1898 1G -> T , 4005+ 2 T -> C y 621+ 3 A -> G , y una mutación R T F Q hum ana seleccio nada de F508del, R 117 H y G 551D .
[001255] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S549 R , S 1251 N , E 193 K , F 1052 V y G 1069 R , y una mutación R T F Q hum ana seleccionada de F508del, R 117 H y G 551D . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S 549N , S 549 R y S 1251 N , y una mutación R T F Q hum ana seleccio nad a de F508del, R 117 H y G 551D . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada entre E 193 K , F 1052 V y G 1069 R , y una mutación R T F Q hum ana se leccio nad a entre F508del, R 117 H y G 551 D . En algunas form as de realización de este aspecto, el método produce un aumento de m ás de 10 v e ce s en el transporte de cloruro en relación con el transporte de cloruro de referencia.
[001256] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nad a de R 117 C , D 110 H , Ra47H, Ra52Q , E 56 K , P67L, L206W , A 455 E , D 579 G , S 1235 R , S 945L , R 1070 W , F 1074 L , D 110 E , D 1270 N y D 1152 H , y un R T F Q hum ano mutación seleccio nada de F508del, R 117 H y G 551D . En una forma de realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es m ayor o igual al 10 % por encim a del transporte de cloruro de referencia.
[001257] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de 1717 -1 G -> A , 621 1 G -> T , 3120 1 G -> A , 1898 1G -> A , 711 1 G - > T , 2622 1G -> A , 40 5 1G -> A , 406 -1G -> A , 4005 1G -> A , 1812 -1 G -> A , 1525 -1 G -> A , 712 - 1 G -> T , 1248 1 G -> A , 1341 1 G -> A , 3121 -1 G -> A , 4374 1 G -> T , 3850 -1G -> A , 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C -> T , 3272 -26 A -> G , 711 5 G -> A , 3120 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 711 3 A -> G , 1898 3 A -> G , 1717 -8 G -> A , 1342 -2 A -> C , 405 3 A -> C , 1716 G /A , 1811 1 G -> C , 1898 5 G -> T , 3850 -3 T -> G , IV S 14 b 5 G -> A , 1898 1G -> T , 4005+ 2 T -> C y 621+ 3 A -> G , y una mutación R T F Q hum ana seleccio nada de F508del, R 117 H y G 551D . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la descripción al paciente, preferiblemente a un m amífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada entre 1717 -1 G -> A , 1811 1.6 kb A ->G , 2789 5 G -> A , 3272 -26 A -> G y 384 9 10 k b C -> T , y una mutación R T F Q hum ana seleccio nad a de F508del, R 117 H y G 551 D . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada entre 2789 5 G -> A y 3272 -26 A -> G , y una mutación r T f Q hum ana seleccio nad a entre F508del, R 117 H .
[001258] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S549 R , S 1251 N , E 193 K , F 1052 V , G 1069 R , R 117 C , D 110 H , R 347H , R 352Q , E56K , P 67L L206W , A 455 E , D 579 G , S 1235 R , S945L, R 1070 W , F 1074 L , D 110 E , D 1270 N , D 1152 H , 1717 -1 G -> A , 621 1 G -> T , 3120 1 G -> A , 1898 1G -> A , 711 1 G -> T , 2622 1G -> A , 40 5 1G -> A , 406 -1G -> A , 4005 1G -> A , 1812 -1 G -> A , 1525 -1 G -> A , 712 - 1 G -> T , 1248 1G -> A , 1341 1 G -> A , 3121 -1 G -> A , 4374 1 G -> T , 3850 -1G -> A , 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C - >T, 3272 -26 A -> G , 711 5 G -> A , 3120 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 711 3 A -> G , 1898 3 A -> G , 1717 -8 G -> A , 1342 -2 A -> C , 405 3 A -> C , 1716 G /A , 1811 1 G -> C , 1898 5 G -> T , 3850 -3 T -> G , IV S 14 b 5 G -> A , 1898 1G -> T , 4005+ 2 T -> C y 621+ 3 A -> G , y una mutación R T F Q hum ana seleccio nada de F508del, R 117 H y G 551D .
[001259] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S 549 R , S 1251 N , E 193 K , F 1052 V y G 1069 R . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S 549 R y S 1251 N . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q y se seleccio na de E 193 K , F 1052 V y G 1069 R . En algunas form as de realización de este aspecto, el método produce un aum ento de m ás de 10 v e ce s en el transporte de cloruro en relación con el transporte de cloruro de referencia.
[001260] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de R 117 C , D 110 H , Ra47H, Ra52Q, E56K , P67L, L206W , A 455 E , D 579 G , S 1235 R , S945L, R 1070 W , F 1074 L , D 110 E , D 1270 N y D 1152 H . En una forma de realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es m ayor o igual al 10 % por encim a del transporte de cloruro de referencia.
[001261] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de 1717 -1 G -> A , 621 1 G -> T , 3120 1 G -> A , 1898 1G -> A , 711 1 G - > T , 2622 1G -> A , 40 5 1G -> A , 406 -1G -> A , 4005 1G -> A , 1812 -1 G -> A , 1525 -1 G -> A , 712 - 1 G -> T , 1248 1 G -> A , 1341 1 G -> A , 3121 -1 G -> A , 4374 1 G -> T , 3850 -1G -> A , 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C -> T , 3272 -26 A -> G , 711 5 G -> A , 3120 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 711 3 A -> G , 1898 3 A -> G , 1717 -8 G -> A , 1342 -2 A -> C , 405 3 A -> C , 1716 G /A , 1811 1 G -> C , 1898 5 G -> T , 3850 -3 T -> G , IV S 14 b 5 G -> A , 1898 1G -> T , 4005+ 2 T -> C y 621+ 3 A -> G . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética R T F Q se seleccio na de 1717 -1 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 2789 5 G -> A , 3272 -26 A -> G y 3849 10 k b C -> T . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética R T F Q se selecciona de 2789 5 G -> A y 3272 -26 A -> G .
[001262] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S549 R , S 1251 N , E 193 K , F 1052 V , G 1069 R , R 117 C , D 110 H , R 347H , R 352Q , E56K , P 67L L206W , A 455 E , D 579 G , S 1235 R , S945L, R 1070 W , F 1074 L , D 110 E , D 1270 N , D 1152 H , 1717 -1 G -> A , 621 1 G -> T , 3120 1 G -> A , 1898 1G -> A , 711 1 G -> T , 2622 1G -> A , 40 5 1G -> A , 406 -1G -> A , 4005 1G -> A , 1812 -1 G -> A , 1525 -1 G -> A , 712 - 1 G - > T , 1248 1G -> A , 1341 1 G -> A , 3121 -1 G -> A , 4374 1 G -> T , 3850 -1G -> A , 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C - >T, 3272 -26 A -> G , 711 5 G -> A , 3120 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 711 3 A -> G , 1898 3 A -> G , 1717 -8 G -> A , 1342 -2 A -> C , 405 3 A -> C , 1716 G /A , 1811 1 G -> C , 1898 5 G -> T , 3850 -3 T -> G , IV S 14 b 5 G -> A , 1898 1G -> T , 4005+ 2 T -> C y 621+ 3 A -> G , y una mutación de R T F Q hum ana seleccio nada de F508del, R 117 H y G 551 D , y una o m ás m utaciones de R T F Q hum ana se leccio nad as de F508del, R 117 H y G 551D .
[001263] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S549 R , S 1251 N , E 193 K , F 1052 V y G 1069 R , y una o m ás m utaciones R T F Q hum anas seleccio nadas de F508del, R 117 H y G 551D . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccionada de G 178 R , G 551 S , G 970 R , G 1244 E , S 1255 P , G 1349 D , S549N , S 549 R y S 1251 N , y una o m ás mutaciones R T F Q hum anas se leccio nad as de F508del, R 117 H y G 551 D . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un m amífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q y se seleccio na de E 193 K , F 1052 V y G 1069 R , y una o m ás m utaciones de R T F Q hum ano se le ccio n a d as de F508del, R 117 H y G 551 D . En a lgun as form as de realización de este aspecto, el método produce un aumento de m ás de 10 veces en el transporte de cloruro en relación con el transporte de cloruro de referencia.
[001264] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nad a de R 117 C , D 110 H , Ra47H, Ra52Q , E 56 K , P67L, L206W , A 455 E , D 579 G , S 1235 R , S 945L , R 1070 W , F 1074 L , D 110 E , D 1270 N y D 1152 H , y uno o m ás m utaciones R T F Q hum anas se leccio nad as de F508del, R 117 H y G 551D . En una forma de realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es m ayor o igual al 10 % por encim a del transporte de cloruro de referencia.
[001265] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de 1717 -1 G -> A , 621 1 G -> T , 3120 1 G -> A , 1898 1G -> A , 711 1 G - > T , 2622 1G -> A , 40 5 1G -> A , 406 -1G -> A , 4005 1G -> A , 1812 -1 G -> A , 1525 -1 G -> A , 712 - 1 G - > T , 1248 1G -> A , 1341 1 G -> A , 3121 -1 G -> A , 4374 1 G -> T , 3850 -1G -> A , 2789 5 G -> A , 3849 10 k b C -> T , 3272 -26 A -> G , 711 5 G -> A , 3120 G -> A , 1811 1.6 k b A -> G , 711 3 A -> G , 1898 3 A -> G , 1717 -8 G -> A , 1342 -2 A -> C , 405 3 A -> C , 1716 G /A , 1811 1 G -> C , 1898 5 G -> T , 3850 -3 T -> G , IV S 14 b 5 G -> A , 1898 1G -> T , 4005+ 2 T -> C y 621+ 3 A -> G , y una o m ás m utaciones de R T F Q hum ano se leccio nad as de F508del, R 117 H y G 551D . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la descripción al paciente, preferiblemente a un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada entre 1717 -1 G -> A , 1811 1.6 kb A ->G , 2789 5 G -> A , 3272 -26 a -> G y 384 9 10 k b C -> T , y una o m ás m utaciones R T F Q hum anas se le ccio n a d as de F508del, R 117 H y G 551 D . En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada entre 2789 5 g -> A y 3272 -26 A -> G , y una o m ás m utaciones R T F Q hum anas se leccio nad as entre F508del, R 117 H y G 551D .
[001266] En un aspecto, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en un paciente que com prende adm inistrar una cantidad eficaz de la com posición farm acéutica o tableta de la divulgación al paciente, preferiblemente un mamífero, en el que el paciente posee la mutación genética R T F Q seleccio nada de la Figura 1.
[001267] En ciertas formas de realización, la com posición de la presente descripción es útil para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en pacientes que exhiben actividad residual de R T F Q en la m em brana apical del epitelio respiratorio y no respiratorio. La presencia de actividad residual de R T F Q en la superficie epitelial puede detectarse fácilm ente utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas estándar electrofisiológicas, bioquím icas o histoquím icas. D ichos métodos identifican la actividad de R T F Q usando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, medición de concentraciones de C l- en sudor o saliva, o técnicas bioquím icas o histoquím icas ex vivo para monitorear la densidad de la superficie celular. U sando dichos métodos, la actividad residual de R T F Q puede detectarse fácilm ente en pacientes heterocigotos u homocigotos para una variedad de m utaciones diferentes, incluidos pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutación m ás común, F508del, a s í como otras m utaciones como la mutación G 551 D o la R 117 H . mutación. En ciertas form as de realización, las com posiciones de la presente descripción son útiles para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que muestran poca o ninguna actividad residual de R T F Q . En ciertas form as de realización, las com posiciones de la presente divulgación son útiles para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en pacientes que muestran poca o ninguna actividad residual de R T F Q en la m em brana apical del epitelio respiratorio.
[001268] En otra forma de realización, las co m posiciones de la presente descripción son útiles para tratar o dism inuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que exhiben actividad residual de R T F Q usando métodos farm acológicos. En otra forma de realización, las com posiciones de la presente descripción son útiles para tratar o dism inuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que tienen actividad residual de R T F Q usando terapia génica. D ichos métodos aum entan la cantidad de R T F Q presente en la superficie celular, induciendo a s í una actividad de R T F Q hasta ahora ausente en un paciente o aum entando el nivel existente de actividad de R T F Q residual en un paciente.
[001269] En una forma de realización, las co m posiciones de la presente descripción son útiles para tratar o d ism inuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos genotipos que m uestran actividad residual de R T F Q , por ejemplo, m utaciones de clase I (no sintetizadas), m utaciones de clase II (mal plegamiento), m utaciones de clase III (regulación alterada o activación), m utaciones de clase IV (alteración de la conductancia) o m utaciones de clase V (síntesis reducida).
[001270] En una forma de realización, las com posiciones de la presente descripción son útiles para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de moderado a leve que típicam ente se correlaciona con la cantidad de Actividad de R T F Q en la m em brana apical del epitelio. D ichos fenotipos incluyen pacientes que exhiben suficiencia pancreática.
[001271] En una forma de realización, las com posiciones de la presente descripción son útiles para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente a pacientes diagnosticados con insuficiencia pancreática, pancreatitis idiopática y a usen cia bilateral congénita del conducto deferente, o enferm edad pulm onar leve en la que el paciente exhibe actividad residual de R T F Q .
[001272] En una forma de realización, las com posiciones de la presente divulgación son útiles para tratar, dism inuir la gravedad o tratar sintom áticam ente a pacientes diagnosticados con insuficiencia pancreática, pancreatitis idiopática y a usen cia bilateral congénita del conducto deferente, o enferm edad pulm onar leve en la que el paciente tiene R T F Q de tipo salvaje.
[001273] A dem ás de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de R T F Q puede se r beneficiosa para otras enferm edades no ca u sad a s directamente por m utaciones en R T F Q , tales como enferm edades secretoras y otras enferm edades de plegamiento de proteínas m ediadas por R T F Q . Estos incluyen, entre otros, la enferm edad pulmonar obstructiva crónica (E P O C ), la enfermedad del ojo seco y el síndrom e de Sjogren. La E P O C se caracteriza por una limitación progresiva del flujo de aire y no totalmente reversible. La limitación del flujo de aire se debe a hipersecreción de moco, enfisem a y bronquiolitis. Los activadores de R T F Q mutante o de tipo salvaje ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de moco y la depuración m ucociliar alterada que es común en la E P O C . Específicam ente, el aumento de la secreción de aniones a través de R T F Q puede facilitar el transporte de fluidos hacia el líquido de la superficie de las v ía s respiratorias para hidratar el moco y mejorar la viscosidad del fluido periciliar. Esto conduciría a una m ayor elim inación m ucociliar y una reducción de los síntom as a so cia d o s con la E P O C . La enferm edad del ojo seco se caracteriza por una dism inución en la producción de agua lagrimal y perfiles anorm ales de lípidos, proteínas y m ucina en la película lagrimal. H ay m uchas ca u sa s del ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugía ocular Lasik, la artritis, los m edicam entos, las quem aduras quím icas/térm icas, las a lergias y las enferm edades, como la fibrosis quística y el síndrom e de Sjogren. E l aum ento de la secreción de aniones a través de R T F Q m ejoraría el transporte de fluidos desde las célu las endoteliales de la córnea y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aum entar la hidratación de la córnea. Esto ayud aría a a liv iar los síntom as a so cia d o s con la enferm edad del ojo seco. El síndrom e de S jo grens e s una enferm edad autoinmune en la que el sistem a inmunitario ataca las glándulas productoras de hum edad en todo el cuerpo, incluidos los ojos, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vag ina y el intestino. Los síntom as incluyen ojo seco, boca y vagina, a s í como enfermedad pulmonar. La enfermedad también se asocia con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclero sis sistém ica y polimiopositis/dermatomiositis. S e cree que el tráfico de proteínas defectuosas causa la enferm edad, para la cual las opciones de tratamiento son lim itadas. Los m oduladores de la actividad de R T F Q pueden hidratar los d iversos órganos afectados por la enferm edad y ayudar a elevar los síntom as asociados.
[001274] En una forma de realización, la divulgación se refiere a un método para aum entar o inducir la actividad del canal de aniones in vitro o in vivo, que com prende poner en contacto el canal con una com posición de la presente divulgación. En otra forma de realización, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otra forma de realización, el canal de aniones es un canal de cloruro.
[001275] La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de adm inistración y sim ilares. Los com puestos de la descripción se formulan preferiblemente en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación" como se usa en este documento se refiere a una unidad físicam ente discreta de agente apropiada para el paciente a tratar. S e entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los com puestos y com posiciones de la divulgación será decidido por el médico tratante dentro del a lcan ce del buen juicio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organism o en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la com posición específica em pleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de adm inistración, v ía de adm inistración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fárm acos usados en com binación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores sim ilares bien conocidos en las técnicas m édicas. El término "paciente", como se usa en el presente documento, significa un anim al, preferiblemente un mamífero, y m ás preferiblemente un ser humano.
[001276] En los últimos años se han realizado varios intentos para tratar la fibrosis quística usando terapia génica. La terapia génica es la inserción, alteración o elim inación de genes dentro de las célu las y tejidos biológicos de un individuo para tratar enferm edades. E s una técnica para corregir genes defectuosos que son responsables del desarrollo de enferm edades. La forma m ás común de terapia génica implica la inserción de genes funcionales en una ubicación genóm ica no especificada para reem plazar un gen mutado, pero otras formas implican corregir directamente la mutación o modificar el gen normal que permite una infección viral. A unque la tecnología aún está en pañales, se ha utilizado con cierto éxito.
[001277] La fibrosis quística es un buen candidato para la terapia génica ya que está ca usad a principalmente por m utaciones en un único gen. S e podría adm inistrar una copia normal del gen a los pacientes a través de la administración tópica en el pulmón, sin necesidad de técnicas invasivas ni cirugía. Un enfoque de com plem entación genética también apuntaría directamente a la causa de la enfermedad y podría corregir m uchos aspectos de la compleja patología pulmonar.
[001278] Poco después de la clonación del gen R T F Q , se estableció la prueba de principio cuando se corrigió el defecto de conductancia de C l d esp ués de la entrega de una copia funcional de A D N de R T F Q de tipo sa lva je hum ano a célu las a is la d a s de pacientes con fibrosis quística. H asta la fecha, se han probado varios e n sayo s de terapia génica de fibrosis quística en hum anos. Estos primeros estudios se ocuparon principalmente de cuestiones de seguridad.
[001279] En una forma de realización, la descripción presenta un método para tratar la fibrosis qu ística que comprende adm inistrar al paciente un com puesto de fórm ulas I a IIa -ii-2 junto con terapia génica. La terapia génica puede ser como se describe en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N .° W O 2013061091. La adm inistración puede se r previa, concomitante o posterior de un com puesto de fórm ulas I a Ma-ii-2, o cualquiera de las com posiciones farm acéuticas de la presente descripción.
[001280] En otra forma de realización, la terapia génica presenta la adm inistración al paciente de 1 ml a m enos de 10 ml de un complejo de (i) un plásm ido sin dinucleótido C p G no viral que com prende ácido nucleico que codifica un polipéptido R T F Q unido operativamente al promotor h C E F I , en el que el plásm ido está a una concentración de 2 mg/ml a 3 mg/ml, y (ii) m ezcla de lípidos G L 67 A a una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml.
[001281] En una forma de realización, la terapia génica se adm inistra a un paciente con fibrosis quística antes de la adm inistración concomitante o posterior de una com posición farm acéutica que com prende (i) un com puesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo y (ii) ácido 3-(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico.
[001282] En una forma de realización, la terapia génica se adm inistra a un paciente con fibrosis quística antes de la adm inistración concomitante o posterior de una com posición farm acéutica que com prende (i) un com puesto de fórmulas I a Ma-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo y (ii) (R )-1-(2 ,2 -d iflu o ro b en zo [d ][1,3]d io xo l-5 -il)-N -(1-(2 ,3 -d ih idro xipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxam ida.
[001283] En una forma de realización, la terapia génica se adm inistra a un paciente con fibrosis quística antes, concomitante o posterior a la adm inistración de una com posición farm acéutica que com prende (i) un compuesto de fórm ulas I a Na-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mism o y (ii) ácido 4-(3-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico.
[001284] En una forma de realización, la terapia génica se adm inistra a un paciente con fibrosis quística antes de la adm inistración concomitante o posterior de una com posición farm acéutica que com prende (i) un com puesto de fórmulas I a Na-ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; (ii) ácido 3 -(6-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dio xo l-5-il)ciclopropanocarboxam ido)-3-m etilpiridin-2-il)benzoico; y (iii) N-(5-hidro xi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-oxo-1H -quinolin -3-carboxam ida.
[001285] En una forma de realización, la terapia génica se adm inistra a un paciente con fibrosis quística antes, concomitante o después de la adm inistración de una com posición farm acéutica que com prende (i) un compuesto de fórm ulas I a IIa -ii-2 , o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; (ii) (R )-1-(2,2-d ifluorobenzo[d][1,3]d ioxol-5-il)-N -(1-(2,3-d ih idroxipropil)-6 -fluoro-2-(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)-1H -indo l-5-il)c ic lo pro panocarboxam ida; y (iii) N-(5-hidroxi-2,4-d iterc-butil-fenil)-4-o xo -1H -quinolin-3-carboxam ida.
[001286] En una forma de realización, la terapia génica se adm inistra a un paciente con fibrosis quística antes, concomitante o después de la adm inistración de una com posición farm acéutica que com prende (i) un compuesto de fórm ulas I a IIa -ii-2, o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo; (ii) ácido 4-(3-(1-(2,2-d ifluo ro benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxam ido)isoquinolin-1-il)benzoico; y (iii) N -(5-h idro xi-2,4 -d iterc-b util-fenil)-4 -o xo -1H -q uino lin -3-carboxam ida.
Kits
[001287] En otro aspecto, la presente divulgación presenta un kit que com prende un compuesto y/o una com posición farm acéutica de la presente divulgación e instrucciones para su uso.
[001288] En otra forma de realización, los kits de la presente divulgación comprenden adem ás uno o m ás agentes terapéuticos adicionales. En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional se seleccio na de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un m odulador de R T F Q o un agente antiinflamatorio. En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un m odulador de R T F Q . En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un corrector R T F Q .
[001289] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000222_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[001290] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000222_0002
o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[001291] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000223_0001
o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables.
[001292] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es un potenciador de R T F Q .
[001293] En otra forma de realización, el agente terapéutico adicional es
Figure imgf000223_0002
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
[001294] En otra forma de realización, los agentes terapéuticos ad ic io nales son un corrector de R T F Q y un potenciador de R T F Q .
[001295] En otra forma de realización, los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000223_0003
sa le s farm acéuticam ente aceptables de los mismos.
[001296] En otra forma de realización, los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000223_0004
sa le s farm acéuticam ente aceptables de los mismos.
[001297] En otra forma de realización, los agentes terapéuticos adicionales son
Figure imgf000223_0005
sa le s farm acéuticam ente aceptables de los mismos.
[001298] En otra forma de realización, los kits de la presente divulgación se refieren a kits en los que los com puestos o las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos adicionales están en recipientes separados.
[001299] En otra forma de realización, los kits de la presente divulgación se refieren a kits en los que los com puestos o las com posiciones farm acéuticas de la presente divulgación y uno o m ás agentes terapéuticos adicionales están en el mism o recipiente.
[001300] En otra forma de realización, el recipiente es una botella, un vial o un blíster, o una com binación de los mismos.
[001301] En cualquier parte de la presente solicitud en la que el nombre de un com puesto no describa correctamente la estructura del compuesto, la estructura sustituye al nombre y gobierna.
EJEMPLOS
Los com puestos de la divulgación se pueden preparar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica y los métodos ejem plares específicos que se m uestran a continuación en las Preparaciones 1 -17.
PREPARACIÓN 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(pentilamino)piridin-3-carboxamida (Compuesto 84)
Paso 1: 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000224_0001
S e combinaron 2,6-dicloropiridin-3-carboxilato de terc-butilo (15 ,0 g, 60,5 mmol) y ácido (3-fluoro-5-isobutoxifenil)borónico (13 ,46 g, 63,48 mmol) y se disolvieron por completo en etanol (150 ml).) y tolueno (150 ml). S e añadió una suspensión de carbonato de sodio (19 ,23 g, 181,4 mmol) en agua (30 ml). S e añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,096 g, 1,814 mmol) bajo nitrógeno. La m ezcla de reacción se dejó en agitación a 60 ° C durante 16 horas. Los volátiles se elim inaron a presión reducida. Los sólidos restantes se repartieron entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salm uera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El m aterial se sometió a crom atografía en colum na de gel de sílice en una colum na de gel de s ílic e de 330 gram os, 0 a 20 % de acetato de etilo en gradiente de hexanos. El material se volvió a purificar en una colum na de gel de sílice de 220 gram os, hexano isocrático al 100 % durante 10 minutos, luego en un gradiente de 0 a 5 % de acetato de etilo en hexanos para producir 2-cloro-6-(3-fluoro-5)-isobutoxi-fenil)pirid in-3-carboxilato de terc-butilo (18 ,87 g, 49,68 mmol, 82 % ) . se obtuvo como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) A 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 8 ,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 2H), 6,99 (dt, J = 10,8, 2 ,2 Hz, 1H ), 3,86 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2 ,05 (dt, J = 13 ,3 , 6,6 Hz, 1H ), 1,57 (d, J = 9,3 Hz, 9H), 1,00 (t, J = 5 ,5 Hz, 6H). E S I-M S m/z ca lc .379 ,13504 , encontrado 380,2 (M 1) ; Tiem po de retención: 2 ,57 minutos.
[001304] El siguiente compuesto puede prepararse de m anera análoga a la descrita en la preparación 1: 2 -c lo ro -6 -(3 -fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxilato de etilo.
Paso 2: ácido 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxílico
Figure imgf000224_0002
[001306] S e disolvió 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxilato de terc-butilo (18 ,57 g, 48,89 mmol) en diclorometano (200 ml). S e añadió ácido trifluoroacético (60, ml, 780 mmol) y la m ezcla de reacción se dejó en agitación a tem peratura am biente durante 1 hora. La m ezcla de reacción se agitó a 40 ° C durante 2 horas. La m ezcla de reacción se concentró a presión reducida y se recogió en acetato de etilo (100 ml). S e lavó con una solución a cuo sa saturada de bicarbonato de sodio (1 * 100 mL) y salm uera (1 * 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentrado a presión reducida. El producto bruto se suspendió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuo so (1 N, 1 x 75 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido restante (17 ,7 g) se agitó como una suspensión en diclorometano (35 ml) a 40 ° C durante 30 minutos. D esp ués de enfriar a tem peratura ambiente, la suspensió n restante se filtró y luego se enjuagó con diclorom etano frío para dar ácido 2 -clo ro 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxílico ( 11,35 g, 35,06 mmol, 72 % ) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DM SO -de) A 13 ,76 (s, 1H ), 8 ,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 8 ,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 7 ,54 - 7 ,47 (m, 2H), 7,00 (dt, J = 10,8, 2 ,3 Hz, 1H ), 3,87 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2 ,05 (dt, J = 13 ,3 , 6,6 Hz, 1H ), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). E S I-M S m/z calc.
323.07245 , encontrado 324.1 (M 1) ; Tiem po de retención: 1,96 minutos.
P a s o 3 : N -[(6 -a m in o -2 -p ir id il)s u lfo n il] -2 -d o ro -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il)p ir id in -3 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000225_0001
[001308] S e disolvió ácido 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxílico (3,00 g, 9 ,27 mmol) en N,N- dimetilformamida (30,00 ml), y 1,1 S e añadió a la solución '-carbonildiim idazol (2 ,254 g, 13 ,90 mmol). La solución se dejó en agitación a 65 ° C durante 1 hora. En un m atraz separado, se añadió hidruro de sodio (444,8 mg, 11, 12 mmol) a una solución de 6-am inopirid in-2-sulfonam ida (1,926 g, 11, 12 mmol) en N,N-dim etilform am ida (15 ,00 ml). Esta m ezcla se agitó durante una hora antes de añadirla a la m ezcla de reacción anterior. La m ezcla de reacción final se agitó a 65 ° C durante 15 minutos. Los volátiles se elim inaron a presión reducida. E l aceite restante se recogió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 1 x 75 ml) y salm uera (3 x 75 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido blanco restante (4,7 g) se disolvió por completo en isopropanol (120 ml) en un baño de agua a 85 °C . La solución incolora se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente con agitación lenta durante 16 horas. Los sólidos cristalinos que se habían formado se recogieron mediante filtración al vacío y luego se lavaron con isopropanol frío (50 ml). Al secar, N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (3,24 g, 6,76 mmol, 73 % ) se obtuvo como un sólido blanco. 1H RM N (400 MHz, DM SO -de) A 12 ,78 (s, 1H ), 8 ,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 7 ,73 - 7 ,63 (m, 1H ), 7,49 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 2H ), 7 ,21 (d, J = 7 ,3 Hz, 1H ), 6,99 (dt, J = 10 ,7 , 2 ,2 Hz, 1H ), 6 ,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 6,64 (s, 2H ), 3,86 (d, J = 6,5 Hz, 2H ), 2 ,05 (dp, J = 13 ,3 , 6,5 Hz, 1H ), 1,02 (dd, J = 12 ,7 , 6,4 Hz, 6H).
[001309] Los siguientes com puestos se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos en este documento:
N -((1H -pirazol-5-il)sulfonil)-2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)n icotinam ida;
N-((6-am inopiridin-2-il)sulfonil)-6-cloro-6'-isopropoxi-[2,3'-bipiridin]-5-carboxam ida; y
2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N -[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]piridin-3-carboxam ida.
P a s o 4: N -[(6 -a m in o -2 -p ir id il)s u lfo n il] -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il) -2 -(p e n t ila m in o )p ir id in -3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 84)
Figure imgf000225_0002
[0 01311 ] S e cargó un vial de 5 ml con N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (40 mg, 0,084 mmol) y fluoruro de cesio (76 ,12 mg, 0 ,5011 mmol) en dimetilsulfóxido ( 131,4 pL), seguido de carbonato de potasio (115 ,4 mg, 0 ,8352 mmol) y p entan-1-am ina (29 ,12 mg, 38 ,72 pL, 0 ,3341 mmol). El vial se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó a 120 ° C en un baño de aceite durante 16 horas. La m ezcla de reacción se filtró y luego se purificó directam ente m ediante crom atografía preparativa de fase inversa utilizando una colum na C 18 y un gradiente de 30 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM para producir N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonilo ]-6 -(3 -fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(pentilam ino)piridin-3-carboxam ida (32 ,2 mg, 0,0602 mmol, 72 % ) como un sólido amarillo claro E S I-M S m/z calc. 529 ,2159 , encontrado 530,4 (M 1) ; Tiem po de retención: 2 ,23 minutos. 1H RM N (400 MHz, D M S O -de) A 8 ,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H ), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H ), 7 ,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H ), 7 ,50 (dd, J = 10 ,2 , 1,2 Hz, 1H ), 7 ,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H ), 7 ,19 (d, J = 7 ,3 Hz, 1H ), 6,92 (d, J = 10 ,7 Hz, 1H ), 6 ,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 6,59 (s, 2H), 3,84 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3 ,47 (t, J = 7 ,2 Hz, 2H), 3 ,37 (s, 2H), 2 ,07 - 1,95 (m, 1H ), 1,64 - 1, 50 (m, 2H), 1,30 (dd, J = 10,6, 7 ,3 Hz, 4H), 1,00 (d, J = 6 ,7 Hz, 6H), 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
[00 1312 ] El siguiente com puesto se puede sintetizar usando los procedim ientos descritos en este documento:
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(3-hidroxi-3-m etil-butil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 80).
PREPARACIÓN 2: Clorhidrato de N-[(6-ammo-2-p¡r¡d¡l)sulfoml]-2-(d¡met¡lammo)-6-(3-fluoro-5-¡sobutox¡-fenil)piridin-3-carboxamida (Compuesto 19)
Figure imgf000226_0001
[00 1314 ] A una solución de N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-doro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (35 mg, 0,073 mmol) en un vial de 4 mL en N,N-dim etilform am ida (0,8 mL) se añadió N,M-diisopropiletiiamina (37,78 mg, 50,92 |j L, 0 ,2923 mmol) y el vial se tapó bajo nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 150 °C . °C durante 12 horas. El material se filtró a través de un disco de filtro de jeringa y se purificó mediante H P L C preparativa de fase inversa utilizando un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 30 minutos para producir N-[(6-am ino-2-piridilo) clorhidrato de sulfonil]-2-(dim etilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (9,2 mg, 0 ,017 mmol, 24 % ) RMN 1H (400 MHz, DM SO -de) A 12 ,53 (s, 1H ), 7 ,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 7,64 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H ), 7 ,45 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H), 7 ,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 7 ,20 (d, J = 7 ,1 Hz, 1H ), 6,90 (dt, J = 10,8, 2 ,4 Hz, 1H ), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H ), 3,84 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 2 ,04 (hept, J = 6,7 Hz, 1H ), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). E S I-M S m/z ca lc .487,16895 , encontrado 488,5 (M 1)+; Tiem po de retención: 1,71 minutos.
P R E P A R A C IÓ N 3 : C lo rh ¡d ra to d e N -((6 -A m m o p ¡r¡d m -2 -¡l)su lfo m l)-2 -(d ¡e t¡la m m o )-6 -(3 -flu o ro -5 -¡so b u to x ¡fe n ¡l)n ¡c o t¡n a m ¡d a (C o m p u e s to 53)
Figure imgf000226_0003
[00 1316 ] A una solución agitada de N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (30, mg, 0,063 mmol) en N-metilpirrolidona anhidra (0,8 ml) se añadió, N,N -dietilam ina y N,N- diisopropiletilam ina, en ese orden. S e tapó el vial y se calentó la solución a 150 ° C durante 12 horas. La solución enfriada se filtró a través de un disco de filtro de jeringa y se purificó mediante H P L C preparativa de fase inversa utilizando un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 30 minutos para producir N -((6-am inopiridin-2-il)sulfonil)-2-(dietilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)nicotinam ida clorhidrato (8,3 mg, 0 ,015 mmol, 24 % ) . E S I-M S m/z calc. 515 ,20 , encontrado 516 ,3 (M+1)+; Tiem po de retención: 1,71 minutos.
P R E P A R A C IÓ N 4: C lo rh id ra to d e N -((6 -A m in o p ir id in -2 -il)su lfo n il) -2 -(te rc -b u tila m in o )-6 -(3 -f lu o ro -5 -iso b u to x ife n il)n ic o tin a m id a (C o m p u e s to 58)
Figure imgf000226_0002
[00 1318 ] S e mezcló N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (25 mg, 0,052 mmol) con carbonato de potasio (72 mg, 0,52 mmol) y 2-m etilpropano -2-am ina (19 mg, 0,26 mmol) en dimetilsulfóxido (300 j L) y la m ezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 16 horas. La reacción enfriada se filtró y purificó mediante H P L C preparativa de fase inversa utilizando un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 30 minutos para producir clorhidrato de N -((6-am inopiridin-2-il)sulfonil)-2-(terc-butilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)nicotinam ida (1 mg, 0,002 mmol, 4 % ) . 1H RMN (400 MHz, DM SO -de) A 8 ,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 8,21 (s, 1H ), 7 ,67 (dd, J = 8,5, 7 ,3 Hz, 1H ), 7 ,55 (t, J = 1,8 Hz, 1H ), 7,48 (dt, J = 10 ,1, 1,9 Hz, 1H ), 7 ,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H ), 6,93 (dt, J = 10,6, 2 ,3 Hz, 1H ), 6 ,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 6,62 (s, 2H), 3,85 (d, J = 6,6 Hz, 2H ), 2 ,12 -1,98 (m, 1H ), 1,46 (s, 9H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H). E S I-M S m/z c a lc .515 ,20 , encontrado 516 ,3 (M+1)+; Tiem po de retención: 3 ,16 minutos.
[00 1319 ] El siguiente com puesto se puede sintetizar usando los procedim ientos descritos en este documento:
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 31); N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpropilam ino)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p iridin-3-carboxam ida (Com puesto 54);
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 67); N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(propil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 64); N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isobutil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 61); N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dim etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 52);
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 74); N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil(2,2,2-trifluoroetil)am ino]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 66);
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-etilpropil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 69);
2-(3,3-d im etilbutilam ino )-6-(3-fluoro -5-isobutoxi-fenil)-N -(1H -pirazol-5-ilsu lfonil)p irid in-3-carbo xam ida (Com puesto 50); 2-(2,2-d im etilpropilam ino )-6-(3-fluo ro -5-isobuto xi-fenil)-N -(1H -p irazol-5-ilsu lfonil)p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 72); y N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[etil(isopropil)am ino]-6-(6-isopropoxi-3-piridil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 14).
[001320 ] Los siguientes com puestos pueden prepararse de m anera análoga a la descrita en la preparación 4 utilizando carbonato de sodio en lugar de carbonato de potasio: 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[isopropil(m etil)am ino]-N -(1H -pirazol-5 -ilsulfonil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 79); 2-[etil(isopropil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N -(1H -pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 16); y 2-(d ietilam ino)-6-(3-fluo ro-5-isobuto xi-fen il)-N -(1H -p irazol-5-ilsulfonil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 46).
[00 1321] El siguiente com puesto se puede preparar de m anera análoga a la descrita en la preparación 4, excepto que la m ezcla de reacción se calentó a 170 ° C durante 2 horas y luego a 150 ° C durante 1 hora: N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-isopropoxi-3-piridil)-2-[isopropil(m etil)am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 70).
P R E P A R A C IÓ N 5 : N -((6 -A m in o p ir id in -2 -il)s u lfo n il) -2 -f lu o ro -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x ife n il)n ic o tin a m id a
Figure imgf000227_0001
[00 1323] N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (5 ,2 g, 11 mmol) y fluoruro de cesio (8,248 g, 54,30 mmol) en dimetilsulfóxido (35 ml) se agitó a 150 ° C durante 24 horas. S e añadió una segunda alícuota de floruro de cesio (1,650 g, 10 ,86 mmol) y la m ezcla se calentó a 155 ° C durante 6 horas. La reacción enfriada se diluyó con agua helada y se lavó con acetato de etilo. La s ca p as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida hasta obtener un aceite de color naranja. El material bruto se purificó usando crom atografía en colum na de gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de acetato de etilo en hexanos para dar N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-fluoro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)pirid in-3-carboxam ida (1,72 g, 3,46 mmol, 32 % ) E S I-M S m/z calc. 462.11734 , encontrado 463.2 (M+1)+; Tiem po de retención: 1,71 minutos.
P R E P A R A C IÓ N 6: N -[(6 -am m o -2-p irid M )sulfo nM ]-2-(d M so p ro p M am m o )-6 -(3-fluo ro -5-iso b uto xi-fe nM )p irid m -3-c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 41)
Figure imgf000227_0002
[00 1325] S e m ezcló N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-fluoro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)pirid in-3-carboxam ida (25 mg, 0,054 mmol) con carbonato de potasio (75 mg, 0,54 mmol) y diisopropilamina (27 mg, 38 μl, 0 ,27 mmol) en dimetilsulfóxido (300 μl) y la m ezcla de reacción se calentó a 150 °C durante la noche. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante crom atografía preparativa de fase inversa utilizando una colum na C 18 y un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 15 minutos para producir N -((6- am inopiridin-2-il)sulfonil)-2-fluoro-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)nicotinam ida (4,0 mg, 0,0069 mmol, 13 % ) como sal de ácido clorhídrico. E S I-M S m/z ca lc .543,23 , encontrado 544,4 (M+1)+; Tiem po de retención: 2,48 minutos.
[001326 ] Los siguientes com puestos se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos en este documento:
N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-m etilo-etil]am ino]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 75);
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-difluoroetil(m etil)am ino]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida
(Com puesto 1); y
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[m etil-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-m etilo-etil]am ino]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 17).
P R E P A R A C IÓ N 7: N -[(6 -a m in o -2 -p ir id il)s u lfo n il] -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il) -2 -m e to x i-p ir id in -3 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 10)
Figure imgf000228_0001
[001328 ] S e disolvió metanol (5,5 mg, 7,0 μl, 0 ,17 mmol) en dimetilsulfóxido (300 μl) y se trató con hidruro de sodio (60 % en peso, 6,9 mg, 0 ,17 mmol). D espués de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, una solución de N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-fluoro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (S e añadieron a la m ezcla de reacción 40 mg, 0,086 mmol) en dioxano (300 pL). D esp u és de otros 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se selló bajo gas nitrógeno y se calentó en un reactor de microondas a 110 ° C durante 30 minutos. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante crom atografía preparativa de fase inversa utilizando una colum na C 18 y un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 15 minutos para producir N-[(6- am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-m etoxi-p iridin-3-carboxam ida (5,9 mg, 0 ,012 mmol, 73 % ) como sal de ácido clorhídrico. E S I-M S m/z ca lc .474 ,14 , encontrado 475,04 (M 1)+; Tiem po de retención: 2 ,02 minutos.
[001329 ] El siguiente com puesto se puede sintetizar usando los procedim ientos descritos en este documento:
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1S)-1-m etilpropoxi]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 29); N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 77); N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 3); N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[2.2.2-trifluoro-1-(trifluorom etil)etoxi]piridina-3-carboxam ida (Com puesto 33);
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-(1-etil-2-m etil-propoxi)-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 40); N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2-m etil-propoxi)pirid in-3-carboxam ida
(Com puesto 26);
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pent-3-inoxi-p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 35);
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoro-1-m etil-propoxi)pirid ina-3-Carboxam ida (Com puesto 9);
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-isopropil-2,2-d im etil-propoxi)pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 68);
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 60);
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-butoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 63);
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-m etoxi-3-m etil-butoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 22);
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3-m etoxipropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 21); N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-difluoropropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 57); N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopentiloxi-p iridin-3-carboxam ida (Com puesto 2);
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 4); N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpentoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p iridin-3-carboxam ida (Com puesto 62); N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-1-m etil-propoxi)pirid ina-3-carboxam ida (Com puesto 6);
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-(1,1-d im etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 44); N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilbutoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p iridin-3-carboxam ida (Com puesto 12); N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-pentoxi-piridin-3-carboxam ida (Com puesto 11) ;
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(1R)-1-m etilpropoxi]pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 59); N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 81); N -[(6-am ino-2-p irid il)su lfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxi-1,1-d im etil-etoxi)pirid in-3-carboxam ida
(Com puesto 51);
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-(2-etoxi-1-m etil-etoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 71); N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-propoxi-pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 27); y
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etoxietoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 13).
P R E P A R A C IÓ N 8: N -((6 -A m in o p ir id in -2 -il)s u lfo n il) -2 -e to x i-6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x ife n il)n ic o tin a m id a (C o m p u e sto 30)
Figure imgf000229_0001
[0 01331] N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-doro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (50, mg 0 ,10 mmol) se disolvió en S e añadió dimetilsulfóxido (300 |jl) y fluoruro de cesio (47 mg, 0,31 mmol). La m ezcla de reacción se dejó agitar en un baño de aceite a 150 °C durante 3 a 16 horas. En v ia les de reactor de m icroondas separados, se añadió hidruro de sodio (8 mg, 0,20 mmol, 60 % en peso en aceite) a etanol (9,6 mg, 12 j l , 0 ,21 mmol) disuelto en dioxano (300 jl) . D espués de agitar durante 5 minutos, la m ezcla de reacción en dimetilsulfóxido descrita anteriormente se añadió como una alícuota de 300 jL . La m ezcla de reacción final se calentó con radiación de m icroondas en un reactor de m icroondas a 110 °C durante 30 minutos. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante crom atografía preparativa de fase inversa utilizando una colum na C 18 y un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 15 minutos para producir N -((6- am inopiridin-2-il)sulfonil)-2-etoxi-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)nicotinam ida ( 15 mg, 0,031 mmol, 31 % ) . 1H RM N (400 MHz, D M SO ) A 7,89 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H ), 7 ,54 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H ), 7 ,52 - 7,39 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7 ,3 Hz, 1H ), 6,93 - 6,83 (m, 1H ), 6 ,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H ), 6,07 (s, 2H), 4 ,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2 ,05 (dt, J = 13 ,2 , 6 ,7 Hz, 1H ), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). E S I-M S m/z ca lc .488 ,15 , encontrado 489,4 (M+1)+; Tiem po de retención: 2 ,15 minutos.
[00 1332] El siguiente com puesto se puede sintetizar usando los procedim ientos descritos en este documento:
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-m etilaliloxi)pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 42);
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoxi]piridina-3-carboxam ida (Com puesto 83);
N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1-etilpropoxi)-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p iridin-3-carboxam ida (Com puesto 47);
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etilaliloxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 49);
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dim etilpropoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 32); 2-aliloxi-N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 43);
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-[(E)-but-2-enoxi]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 28); N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-isopropoxi-p iridin-3-carboxam ida (Com puesto 5);
N -[(6-am ino-2-p irid il)su lfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-m etil-etoxi)pirid ina-3-Carboxam ida (Com puesto 73); y
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 48).
P R E P A R A C IÓ N 9: N -((6 -A m m o p m d m -2-N )su lfo n M )-6 -(3 -flu o ro -5 -iso b u to xife n M )-2-(4 ,4 ,4 -tr iflu o ro b u to x i)n ico tin a m id a (C o m p u e sto 82)
Figure imgf000229_0002
[001334] A una solución de 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (21 mg, 0 ,16 mmol) en N-metilpirrolidona (200 jL ) se añadió hidruro de sodio (4 mg, 0 ,16 mmol, 60 % en peso en aceite). D esp u és de agitar a temperatura am biente durante 5 minutos, una solución de N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (S e añadieron 40 mg, 0,080 mmol) en dioxano (200 jL ) . D esp ués de 5 minutos adicionales de agitación a temperatura ambiente, el vial de reacción se selló y se calentó en un reactor de m icroondas a 110 ° C durante 30 minutos. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante crom atografía preparativa de fase inversa utilizando una colum na C 18 y un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 15 minutos para producir N -((6- am inopiridin-2-il)sulfonil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)nicotinam ida (15 mg, 0,026 mmol, 33 % ) . E S I-M S m/z ca lc .570 ,16 , encontrado 571,2 (M+1)+; Tiem po de retención: 2 ,18 minutos.
[00 1335] El siguiente com puesto se puede sintetizar usando los procedim ientos descritos en este documento: N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,2,2-trim etilpropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 25); N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[1-(m etoxim etil)propoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 18);
N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1,3-dim etilbutoxi)-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 24); N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1-m etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 56);
N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-m etoxi-1-m etil-etoxi)pirid in-3-carboxam ida (Com puesto 23);
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(2-isopropoxietoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 55); N -[(6-am ino-2-p irid il)su lfonil]-6-(3-fluoro-5-isobuto xi-fenil)-2-[(1R )-2-m eto xi-1-m etil-etoxi]p irid ina-3-Carboxam ida (Com puesto 65);
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-[(2S)-2-m etoxipropoxi]piridin-3-carboxam ida (Com puesto 78); N -[(6-am ino-2-p irid il)sulfonil]-2-(1-etil-2,2-d im etil-propoxi)-6 -(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxam ida (Com puesto 34);
N -[(6-am ino-2-p irid il)su lfonil]-6-(3-fluoro-5-isobuto xi-fenil)-2-[(1S)-2-m eto xi-1-m etil-etoxi]p irid ina-3-Carboxam ida (Com puesto 20);
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(1,3,3-trim etilbutoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 36); y N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-difluoroetoxi)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 38).
[001336] Los siguientes com puestos se pueden preparar de m anera análo ga a la descrita en la preparación 9 excepto que la m ezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 30 minutos:
N-[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dim etilpropoxi)piridin-3-carboxam ida (Com puesto 15); y
N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-isopropoxi-piridin-3-carboxam ida (Com puesto 45).
P R E P A R A C IÓ N 10 : N -((6 -A m in o p ir id in -2 -il)s u lfo n il) -6 -(d ie t ila m in o )-6 '-is o p ro p o x i-[2 ,3 '-b ip ir id in a ]-5 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 8)
Figure imgf000230_0001
[001338] Una m ezcla de N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-cloro-6-(6-isopropoxi-3-p iridil)p iridin-3-carboxam ida (25 mg, 0,056 mmol) y N-etiletanam ina (41 mg, 0,56 mmol) se calentó a 100 °C durante 1 hora. La m ezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con W,N-dimetilformamida y se sometió a H P L C preparatoria utilizando una colum na C 18 y un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 15 minutos para producir N -((6 -am inopiridin-2-il)sulfonil)-6-(dietilam ino)-6'-isopropoxi-[2,3'-bipiridina]-5-carboxam ida (13 mg, 0 ,027 mmol, 48 % ) . E S I -Ms m/z ca lc .484 ,19 , encontrado 485,2 (M+1)+; Tiem po de retención: 1,31 minutos.
P R E P A R A C IÓ N 11 : N -((6 -A m in o p ir id in -2 -il)s u lfo n il) -6 -(d ie t ila m in o )-6 '-is o p ro p o x i-[2 ,3 '-b ip ir id in a ]-5 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 39)
Figure imgf000230_0002
[001340] A un vial de m icroondas se añadió 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-N -[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]piridin-3-carboxam ida (25 mg, 0,052 mmol), carbonato de potasio (36 mg, 0,26 mmol), dimetilsulfóxido (1 ml) y propilamina ( 12 mg, 17 0 ,21 mmol). La reacción se calentó a 150 ° C durante 3 horas. La reacción se filtró y purificó utilizando una colum na C 18 y un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 15 minutos para producir 6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(propilam ino)-N -[[6-(propilam ino)-2-piridil]sulfonil]piridin-3-carboxam ida (8 mg, 0 ,015 mmol, 28 % ) como un sólido. E S I-M S m/z c a lc .543 ,23157 , encontrado 544,3 (M+1)+; Tiem po de retención: 2 ,33 minutos.
P R E P A R A C IÓ N 12 : N -[(6 -a m in o -2 -p ir id il)s u lfo n il] -6 -te rc -b u t il-2 -f lu o ro -p ir id in -3 -c a rb o x a m id a
P a s o 1 : 6 -te rc -b u t il-2 -f lu o ro -p ir id in -3 -c a rb o n itr ilo
Figure imgf000231_0001
[001343] S e suspendieron acido 2,2-dim etilpropanoico (20,92 g, 11,76 ml, 204,8 mmol), 2-fluoropiridina-3-carbonitrilo (5,00 g, 40,95 mmol) y nitrato de plata (1,740 g, 10 ,24 mmol) en solución al 10 % . ácido sulfúrico en agua (100 ml). S e añadió gota a gota a través de un embudo de adición una solución de persulfato de amonio (17 ,29 g, 81,90 mmol) en agua ( 113 ,5 ml). La m ezcla se agitó a tem peratura am biente durante 2 d ías. El pH de la m ezcla de reacción se ajustó a ~ 8-9 con hidróxido de amonio concentrado (~60 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 mL). La s cap as orgánicas co m binadas se extrajeron con salm uera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El crudo se purificó sobre sílice usando acetato de etilo/hexano; producto salió ~ 5 % de acetato de etilo. La s fracciones se concentraron para dar un aceite transparente (5,5 gram os). S e disolvió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso (1 N, 4 x 75 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 6-terc-butil-2-fluoro-piridin-3-carbonitrilo ( 1,75 g, 9,820 mmol, 24 % ) como un aceite incoloro transparente. 1H RMN (400 MHz, C D C h ) 8 7,98 (dd, J = 8,7, 8,0 Hz, 1H ), 7 ,34 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H ), 1,36 (s, 9H). E S I-M S m/z calc. 178,09062, encontrado 179 ,4 (M+1)+; Tiem po de retención: 1,25 minutos.
P a s o 2 : 6 -te rc -b u t il-2 -f lu o ro -p ir id in a -3 -c a rb a ld e h íd o
Figure imgf000231_0002
[001345] S e disolvió 6-terc-butil-2-fluoro-piridin-3-carbonitrilo ( 1,75 g, 9,820 mmol) en diclorometano (30 ml) y la solución se enfrió a 0 °C . S e añadió lentamente gota a gota diisobutilaluminio (19 ,64 ml de 1 M en hexanos, 19 ,64 mmol). S e dejó que el baño de hielo se derritiera lentamente y se dejó que la reacción se agitara durante la noche a temperatura ambiente. La m ezcla de reacción se enfrió nuevam ente a 0 °C . S e añadió muy lentamente y con cuidado solución acuo sa de ácido cítrico (30 ml) a la m ezcla de reacción. D esp ués de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la m ezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) (se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 N a la capa acuo sa para ayudar a romper las sa les de litio y aluminio). Las cap as orgánicas com binadas se lavaron con salm uera (1 x 75 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en colum na de gel de sílice.
1H RM N (400 MHz, C D C la) A 10 ,27 (s, 1H ), 8 ,22 (dd, J = 9,6, 7,9 Hz, 1H ), 7 ,37 (ddd, J = 7,9, 2,0, 0,7 Hz, 1H ), 1,38 (s, 9H). E S I-M S m/z calc. 181.09029 , encontrado 182 ,4 (m 1)+; Tiem po de retención: 1,144 minutos.
P a s o 3 : Á c id o 6 -te rc -b u t il-2 -f lu o ro -p ir id in -3 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000231_0003
[001347] S e añadió una solución de monohidrato de dihidrógeno fosfato de sodio (5 ,412 g, 39 ,22 mmol) en agua (5 ml) a una solución de 6-terc-butil-2-fluoro-pirid in-3-carbaldehído (646 mg, 3,56 mmol) y 2-m etilbut-2-eno (2,5 g, 3,8 ml, 37 mmol) en terc-butanol (35 ml). S e añadió clorito de sodio (1,6 g, 18 mmol) en porciones. La m ezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura am biente durante la noche. La m ezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a pH 2 con la adición de ácido clorhídrico 1 N acuoso. S e extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se aisló por crom atografía en colum na de gel de sílice: gradiente de 0 a 70 % de acetato de etilo/hexano; producto eluido al 25 % . S e obtuvo ácido 6-terc-butil-2-fluorop iridin-3-carboxílico (626 mg, 3 ,17 mmol, 89 % ) como un sólido cristalino blanco. 1H RM N (400 MHz, C D C la ) 88,38 (dd, J = 9,6, 7,9 Hz, 1H ), 7 ,33 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H ), 1,38 (s, 9H). E S I-M S m/z c a lc .197,0852, encontrado 198 ,3 (M+1)+; Tiem po de retención: 0,96 minutos.
P a s o 4: 6 -íe rc -b u t il-2 -f lu o ro -N -[(6 -n itro -2 -p ir id il)s u lfo n il]p ir id in -3 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000231_0004
[001349] S e combinaron ácido 6-terc-butil-2-fluoro-piridin-3-carboxílico (500 mg, 2 ,53 mmol) y 6-nitropiridin-2-sulfonam ida (566,7 mg, 2 ,789 mmol) y se disolvieron en N,N -dim etilform am ida (10 ml). S e añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1 [bis(dim etilam ino)m etileno]-1H -1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (1,060 g, 2,789 mmol) seguido de carbonato de potasio (1,051 g, 7,605 mmol). La m ezcla de reacción se dejó en agitación a 80 ° C durante 30 minutos. S e añadió hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[b is(dim etilam ino)m etileno]-1H -1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio adicional (337 ,3 mg, 0 ,8872 mmol) y se dejó que la m ezcla de reacción continuara. agitar a 80 ° C durante la noche. La m ezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con agua (1 x 75 ml). La capa a cuo sa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). T o d a s las cap as orgánicas se combinaron y se lavaron con salm uera (1 * 75 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir 6-terc-butil-2-fluoro-N -[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]piridin-3-carboxam ida (744 mg, 1,95 mmol, 77 % ) 1H RM N (400 MHz, D M SO ) A 8,35 (s, 3H), 8 ,18 (dd, J = 10 ,2 , 7,8 Hz, 1H ), 7 ,31 (dd, J = 7,8, 2 ,1 Hz, 1H ), 1,28 (s, 9H). E S l-M S m/z ca lc .382,0747, encontrado 383,3 (M 1)+; Tiem po de retención: 1,36 minutos.
P a s o 5 : N -[(6 -a m in o -2 -p ir id il)s u lfo n il] -6 -te rc -b u t il-2 -f lu o ro -p ir id in -3 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000232_0003
[0 01351] S e disolvió 6 -terc-b u til-2 -flu o ro -N -[(6 -n itro -2 -p irid il)su lfo n il]p irid in -3 -ca rb o xam id a (1,65 g, 4 ,31 mmol) en tetrahidrofurano (33 ml) y etanol (16 ,5 ml). S e añadió ácido clorhídrico acuoso (7,2 ml de 6 M, 43 mmol) seguido de hierro en polvo (2,41 g, 43 ,1 mmol). La m ezcla de reacción se dejó en agitación a 50 ° C durante 1 hora. Los sólidos se eliminaron por filtración al vac ío y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo restante se volvió a disolver en una m ezcla 1 :1 de tetrahidrofurano/metanol a 60 ° C y se concentró sobre gel de sílice. La purificación se realizó mediante crom atografía en colum na de gel de sílice utilizando un gradiente de 20 a 70 % de acetato de etilo en hexanos para producir N -[(6-am ino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-fluoro-piridina-3-carboxam ida (2,30 g, 6,53 mmol, 151 % ) como un sólido amarillo y se usó sin purificación adicional. E S l-M S m/z c a lc .352 ,10052 , encontrado 353 ,1 (M 1)+; Tiem po de retención: 0,95 minutos.
P R E P A R A C IÓ N 13 : N -((6 -A m m o p in d m -2 -N )su lfo n M )-6 -(3 -flu o ro -5 -iso b u to x ife n M )-2 -(3 -m e tN b u t-2 -e n -2-il)n ic o t in a m id a (C o m p u e s to 37)
P a s o 1 : 6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x ife n il) -2 -(3 -m e tilb u t -2 -e n -2 -il)n ic o t in a to d e etilo
Figure imgf000232_0001
[001354] Una m ezcla de 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxilato de etilo (141 mg, 0,401 mmol), 3-m etil-2-buten-2-iltrifluoroborato de potasio (91,5 mg, 0,520 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (29 mg, 0,040 mmol) y carbonato de sodio ( 127 mg, 1,20 mmol) en dioxano (1,8 ml) y agua (200,0 μl) se desgasificó bajo una corriente de nitrógeno y se agitó a 150 ° C durante 16 horas. La reacción se combinó con otra reacción que se llevó a cabo a una escala de 0,1 mmol de 2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxilato de etilo. La s reacciones com binadas se filtraron y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. Los extractos com binados se lavaron con salm uera y agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. E l residuo se purificó por crom atografía en gel de sílice con 0 a 30 % de acetato de etilo en hexanos para dar 0 ,16 g (0,41 mmol) de producto como un aceite incoloro (83 % de rendimiento para dos reacciones com binadas). E S l-M S m/z calc. 385 ,21, encontrado 386,5 (M 1)+; Tiem po de retención: 0,93 minutos.
P a s o 2 : Á c id o 2 -( 1,2 -d im e t ilp r o p -1 -e n il) -6 -( 3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il)p ir id in -3 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000232_0002
[001356] Una solución de 6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)-2-(3-m etilbut-2-en-2-il)nicotinato de etilo (0 ,16 g, 0,41 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (87 mg, 2 ,1 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) y agua (1,0 ml) se agitó durante 15 horas. S e añadió una segunda alícuota de monohidrato de hidróxido de litio (87 mg, 2 ,1 mmol) y la reacción se agitó a 40 °C durante tres horas. A continuación, la reacción se agitó a 70 ° C durante 20 horas. La reacción se diluyó con agua, se neutralizó con 4 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos com binados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar ácido 2-(1,2-d im etilprop-1-enil)-6 -(3-fluo ro -5 -isobuto xi-fenil)p irid in-3-carboxílico (0 ,14 g, 0,39 mmol, 94 % ) como una espum a incolora. E S I-M S m/z c a lc .357 ,17 , encontrado 358,4 (M 1)+; Tiem po de retención: 0,80 minutos.
P a s o 3 : N -((6 -A m in o p ir id in -2 -il)s u lfo n il) -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x ife n il) -2 -(3 -m e tilb u t-2 -e n -2 -il)n ic o t in a m id a (C o m p u e s to 37)
Figure imgf000233_0003
[001358] Una solución de ácido 2-(1,2-d im etilprop-1-enil)-6 -(3-fluo ro -5-isobuto xi-fenil)p irid in-3-carboxílico (20, mg, 0,056 mmol) y 1,1'-carbonild iim idazo l ( 11 mg, 0,070 mmol) en W,N-dimetilformamida (0,4 ml) se agitó a 45 ° C durante 90 minutos, y una solución de 6-am inopiridin-2-sulfonam ida ( 12 mg, 0,070 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de sodio (70, j l de 1 M, 0,070 mmol) en W,N-dimetilformamida (0,4 ml) se agitó a 45 ° C durante 45 minutos. Las dos soluciones se combinaron y se agitaron a 45 ° C durante dos horas. La reacción se purificó usando un método de H P L C -M S de fase inversa usando una colum na Luna C 18 (75 * 30 mm, tam año de partícula de 5 μm) vendida por Phenom enex (pn: 00 C -4252 -U 0 -A X ) y un gradiente dual de 30 a acetonitrilo al 99 % en agua que contiene ácido clorhídrico 5 mM para producir N-((6-am inopiridin-2-il)su lfonil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)-2-(3-m etilbut-2-en-2-il)n icotinam ida (14 mg, 0,027 mmol, 49 % ). E S I-M S m/z c a lc .512 ,19 , encontrado 513 ,4 (M 1)+; Tiem po de retención: 1,94 minutos.
[001359] El siguiente com puesto puede prepararse de m anera análoga a la descrita en la preparación 13 :
N -[(6-am ino-2-p iridil)sulfonil]-2-(1,2-dim etilpropil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p iridin-3-carboxam ida (Com puesto 76). P R E P A R A C IÓ N 14 : Á c id o 6 -(3 -F lu o ro -5 -is o b u to x ife n il) -2 -(3 -m e tilb u ta n -2 -il)n ic o t ín ic o
Figure imgf000233_0001
[00 1361] Una suspensión de ácido 2-(1,2-d im etilprop-1-enil)-6 -(3-fluo ro -5-isobuto xi-fenil)p irid in-3-carboxílico (0 ,14 g, 0,39 mmol), dihidroxipaladio (55 mg, 0,39 mmol), formiato de am onio (247 mg, 3,92 mmol) y etanol (4 ml) se calentó a reflujo. La reacción se agitó a reflujo y se añadió formiato de amonio (247 mg, 3,92 mmol) cada pocas horas hasta que la reacción se completó en su m ayor parte. S e requirieron se is adiciones m ás. La reacción se filtró y evaporó, y el residuo se purificó mediante un método de H P L C -M S de fase inversa utilizando una colum na Luna C 18 (75 * 30 mm, tam año de partícula de 5 μm) vendida por Phenom enex (pn: 00 C -4252 -U 0 -A X ), y un gradiente dual de 30 a 99 % de acetonitrilo en agua que contiene ácido clorhídrico 5 mM durante 15 ,0 minutos para producir ácido 6-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)-2-(3-m etilbutan-2-il)nicotínico (58 mg, 0 ,16 mmol, 41 % ) . E S I-M S m/z calc. 359 ,19 , encontrado 360,4 (M+1)+; Tiem po de retención: 0,87 minutos.
P R E P A R A C IÓ N 15 : N -((6 -A m in o p ir id in -2 -il)s u lfo n il) -5 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x ife n il) -2 -(tr if lu o ro m e t il) im id a z o [1,2 -a ]p ir id in -8 -C a rb o x a m id a (C o m p u e s to 7)
P a s o 1 : Á c id o 2 -f lu o ro -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il)p ir id in -3 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000233_0002
[001364] Ácido 6-cloro-2-fluoro-pirid in-3-carboxílico (2,0 g, 11 mmol), ácido (3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)borónico (2,898 g, 13 ,67 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) (1,3 g, 1,1 mmol) y carbonato de sodio (23 ml de 2 M en agua, 46 mmol) se com binaron en W,N-dimetilformamida (40 ml) y se calentaron a 100 ° C durante 4 horas. La reacción se evaporó hasta la mitad del volum en y el material resultante se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N (pH = 1). La capa orgánica se separó, se lavó con salm uera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta obtener un aceite. El m aterial bruto se purificó por crom atografía en gel de s ílic e eluyendo con 0 a 10 % de metanol en diclorom etano dando algo de producto puro y algunas fracciones mixtas. La s fracciones mixtas se sometieron a una segunda colum na com enzando con un gradiente superficial de 100 % de hexanos a 100 % de acetato de etilo seguido de un gradiente superficial de 100 % de diclorom etano a 20 % de metanol en diclorometano. Las fracciones com binadas dieron ácido 2 -fluoro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxílico (1,33 g, 4 ,33 mmol, 38 % ) . 1H RM N (400 MHz, D M SO ) 8 13 ,61 (s, 1H ), 8,45 (dd, J = 9,7, 8,0 Hz, 1H ), 8 ,14 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H ), 7 ,55 -7 ,47 (m, 2H), 7,00 (dt, J = 10,8, 2 ,3 Hz, 1H ), 3,87 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2 ,10 - 1, 95 (m, 1H ), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
P a s o 2 : Á c id o 2 -a m in o -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il)p ir id in -3 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000234_0001
[001366] Ácido 2-fluoro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxílico (1,05 g, 3 ,42 mmol), hidróxido de amonio (11 g, 12 ml, 310 mmol) y 1,4 -dioxano (2,6 ml) se calentaron en un vial sellado a 150 ° C durante 2 horas. La m ezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuo so 1N . La capa orgánica se evaporó hasta sequedad para dar ácido 2-am ino-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxílico crudo (1,42 g) que se usó directamente en el siguiente paso.
P a s o 3 : 2 -a m in o -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il)p ir id in -3 -c a rb o x ila to d e m etilo
Figure imgf000234_0002
[001368] A una solución en agitación en atmósfera de nitrógeno de ácido 2-am ino -6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p irid in-3-carboxílico ( 1,193 g, 2 ,862 mmol) en metanol (9 mL) a 0 ° C se añadió lentamente el diazometil(trimetil)silano (4 ,472 ml de 2 M, 8,944 mmol) (desprendimiento de gas en la adición y finalmente persiste el color amarillo). La m ezcla de reacción se calentó a temperatura am biente y se agitó durante 3 horas. S e añadió una pequeña cantidad de ácido acético (~1 ml, P R E C A U C IÓ N : desprendim iento de gas) que eliminó el color amarillo y luego la solución se agitó durante 2 minutos y se evaporó a sequedad para dar 2-am ino-6-(3-fluoro-m etilo) crudo. 5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxilato (561 mg) que se usó directamente en el siguiente paso.
P a s o 4: Á c id o 5 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il) -2 -(tr if lu o ro m e til) im id a z o [1,2 -a ]p ir id in -8 -c a rb o x ílic o
Figure imgf000234_0003
[001370] El 2-am ino-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)piridin-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,47 mmol), 3 -b r o m o -1,1,1 -trifluoro-propan-2-one (101 mg, 0,530 mmol) y etanol (375,0 μl) se combinaron en un vial sellado y se agitaron a 85 °C durante la noche. Luego, la m ezcla de reacción se calentó a 100 ° C y se agitó durante la noche. S e añadió una segunda alícuota de 3 -b ro m o -1,1,1-triflu o ro -p ro p an -2-o na (101 mg, 0,530 mmol) y la m ezcla de reacción se agitó a 120 ° C durante la noche. La m ezcla de reacción se enfrió a tem peratura am biente y se añadieron a la m ezcla de reacción metanol (0,5 ml), tetrahidrofurano (0,5 ml) e hidróxido de sodio acuoso (1,2 ml de 1 M, 1,2 mmol). D espués de agitar durante 90 minutos, la m ezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo dos ve ce s con acetato de etilo. Las cap as orgánicas com binadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite naranja/marrón. El material bruto se purificó mediante crom atografía en gel de sílice usando un gradiente de diclorometano al 100 % a metanol al 20 % en diclorometano para producir ácido 5-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(trifluorom etil)im idazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (134 mg, 0,300, 64 % ).
Paso 5: N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-5-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-8-Carboxamida (Compuesto 7)
Figure imgf000235_0001
[00 1372] S e disolvió ácido 5-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-(trifluorom etil)im idazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (66,9 mg, 0 ,1502 mmol) en W,N-dimetilformamida (0,6 ml) y 1,1'-carb o nild iim idazo l (36,5 mg, 0 ,225 mmol) se añadió a la solución. La solución se dejó en agitación a 45 ° C durante 45 minutos. En un matraz separado, se añadió hidruro de sodio ( 12 mg, 0,30 mmol) a una solución de 6-am inopirid in-2-sulfonam ida (52 mg, 0,30 mmol) en W,N-dimetilformamida (0,3 ml). Esta m ezcla se agitó durante 45 minutos a 45 ° C antes de añadirla a la m ezcla de reacción anterior. La m ezcla de reacción final se agitó a 45 °C durante 16 horas. La m ezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una columna C 18 y un gradiente de 1 a 99 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM durante 15 minutos para producir N -((6- am inopiridin-2-il)sulfonil)-5-(3-fluoro-5-isobutoxifenil)-2-(trifluorom etil)im idazo[1,2-a]piridin-8-carboxam ida (47 mg, 0,081 mmol, 54 % ) . E S I-M S m/z calc.
551,13 , encontrado 552 ,3 (M 1)+; Tiem po de retención: 2 ,05 minutos.
P R E P A R A C IÓ N 16 : Á c id o 4 -[[3 -(b e n c e n o s u lfo n ilc a rb a m o il) -6 -(3 -f lu o ro -5 -is o b u to x i-fe n il) -2 -p ir id il] -m e tila m in o ]b u ta n o ic o (C o m p u e s to 86)
[00 1374] N -(bencenosulfonil)-2-cloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)p iridin-3-carboxam ida (500 mg, 1,08 mmol) y (4 S )-2 ,2 ,4 -trimetilpirrolidina (245 mg, 2 ,16 mmol) en N-metilpirrolidinona (2,0 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (136 mg, 3 ,24 mmol) y se calentó a 125 ° C durante 21 horas. El an á lis is U P L C mostró una conversión completa con un 43 % de A U C de producto junto con un 25 % de A U C de una im pureza principal. La im pureza se aisló mediante la purificación de una alícuota de la m ezcla de reacción mediante cromatografía preparativa de fase inversa utilizando una colum na C 18 y un gradiente de eluyente de 25 a 75 % de acetonitrilo en agua que contenía ácido clorhídrico 5 mM para dar 4-[[3-(bencenosulfonilcarbam oil)-6-(3-fluoro-5-isobutoxi-fenil)-2-piridil]-m etil-am ino]butanoico (5 mg), 1H RM N (400 MHz, D M SO -d6) 8 12 ,62 (s, 1H ), 12 ,01 (s, 1H ), 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H ), 7 ,44 (dd, J = 10 ,4 , 2 ,3 Hz, 2H)), 7 ,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 6,88 (dt, J = 10 ,7 , 2 ,3 Hz, 1H ), 3 ,83 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3 ,52 - 3 ,41 (m, 2H), 2 ,14 (t, J = 7 ,5 Hz, 2H), 2 ,02 (dt, J = 13 ,3 , 6,6 Hz, 1H ), 1,76 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H). E S I-M S m/z calc.
543 ,18 , encontrado 544 ,25 (M 1)+; Tiem po de retención: 2,65 minutos como un sólido cremoso.
P R E P A R A C IÓ N 17 : 2 -(2 ,2 -d im e t ilp ro p il) -4 -e to x i-1 -m e t il-N -[ (6 -o x o -1H -p ir id in -2 -il)s u lfo n il] is o in d o lin -1 -c a rb o x a m id a (C o m p u e s to 85)
[001376] S e añadió bencenocarboperoxoato de benzoilo (aproxim adam ente 2 ,252 g, 9,299 mmol) a una solución de 1 -brom o-3-etoxi-2-m etil-benceno (20 g, 92,99 mmol) y N B S (aproxim adam ente 19 ,86 g, 111,6 mmol) en C C l 4 (200,0 ml). La reacción se calentó a reflujo (temperatura de la sonda 80 o C ) durante la noche. A continuación, la solución se enfrió a temperatura am biente y se filtró para a is la r el precipitado. El precipitado se concentró y se purificó sobre sílice utilizando un gradiente de hexano/acetato de etilo, para dar 1-brom o-2-(brom om etil)-3-etoxi-benceno como un aceite transparente (18 ,3 g). 1H RM N (400 MHz, C D C h ) 8 7 ,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 7 ,11 (s, 1H ), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 4 ,75 (s, 2H), 4 ,10 (s, 2H), 1,47 (s, 3H).
[00 1377] S e añadió gota a gota 1-brom o-2-(brom om etil)-3-etoxi-benceno (18 ,3 g, 62 ,25 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a una m ezcla de (2R)-2-am inopropanoato de terc-butilo (clorhidrato sal) (aproxim adam ente 14 ,13 g, 77 ,81 mmol), (2 S ) -2 -aminopropanoato de terc-butilo (sal clorhidrato) (aproxim adam ente 14 ,13 g, 77,81 mmol) y carbonato de potasio (aproxim adam ente 12 ,91 g, 93,38 mmol) en acetonitrilo (500 ml) a 50 o C . La reacción se agitó durante la noche y luego se eliminó el disolvente. A continuación, la m ezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa a cuo sa se extrajo tres v e ce s con acetato de etilo y las extracciones orgánicas resultantes se com binaron. A continuación, las extracciones se lavaron con salm uera, se secaron sobre N a 2S O 4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por crom atografía en colum na utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar 2-[(2-brom o-6-etoxifenil)metilam ino]propanoato de terc-butilo (12 ,6 g, 56 % ) 1H RM N (400 MHz, C D C la) 8 7,08 (d, J = 38 ,7 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H ), 4,06 (s, 4H), 3 ,31 (s, 1H ), 1,41 (s, 13H ), 1,30 (s, 3H). E S I-M S m/z calc. 357,09396, encontrado 358,0 (M+1)+; Tiem po de retención: 1,14 minutos (3 minutos de funcionamiento).
[001378] S e añadió N ,N-diisopropiletilam ina (D IEA ) (aproxim adam ente 6 ,818 g, 9 ,189 ml, 52 ,75 mmol) a una solución de 2-[(2-brom o-6-etoxi-fenil)m etilam ino]propanoato de terc-butilo (12 ,6 g, 35 ,17 mmol) en DCM (252,0 ml). A continuación, se añadió gota a gota a esta solución carbonocloridato de bencilo (aproxim adam ente 7 ,199 g, 6,024 ml, 42 ,20 mmol) a 0 °C . La m ezcla se agitó a temperatura am biente durante 4 horas. En este punto, C L/E M indicó una m ezcla de material de partida y el producto deseado. La solución se diluyó con D CM , se lavó dos v e ce s con ácido cítrico saturado y salm uera y luego se secó sobre M gSO 4. A continuación, la solución se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 2-[benciloxicarbonil-[(2-brom o-6-etoxi-fenil)m etil]am ino]propanoato de terc-butilo (15 ,4 g, 88 % ) 1H RMN (400 MHz, C D 3O D ) 8 7 ,35 (s, 5H), 7 ,19 (s, 2H), 6,98 (s, 1H ), 5 ,23 (d, J = 12 ,5 Hz, 1H ), 5,08 (dd, J = 32 ,3 , 12 ,4 Hz, 1H ), 4,90 (s, 1H ), 4 ,76 (d, J = 14 ,0 Hz, 1H ), 4,05 (s, 2H ), 3,59 (s, 1H ), 1,35 (s, 12H ), 1,16 (s, 3H). E S I-M S m/z calc. 491,13074 , encontrado 493,0 (M 1); Tiem po de retención: 2 ,2 minutos (3 minutos de funcionamiento).
[001379] Una solución de 2-[benciloxicarbonil-[(2-brom o-6-etoxi-fenil)m etil]am ino]propanoato de terc-butilo (15 ,4 g, 30,96 mmol) en dioxano (91,87 ml) se purgó con nitrógeno durante 2 mín. S e añadió 2-(2-difenilfosfanilfenil)-N ,N -dim etilanilina (aproxim adam ente 1,181 g, 3,096 mmol) bajo nitrógeno seguido de la adición de Pd 2 (dba)3 (aproxim adam ente 1,418 g, 1,548 mmol). Luego, se añadió 2-m etilpropan-2-olato (sal de litio) (aproxim adam ente 4,957 g, 61,92 mmol). La m ezcla se calentó a 90 ° C durante la noche, se diluyó con EtO A c y luego se filtró. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por crom atografía en colum na para dar 1 -(terc-butil) 4-etoxi-1-m etiliso indo lin -1,2-d icarboxilato de 2-bencilo (8,1 g, 57 % ) como un sólido amarillo. 1H RM N (400 MHz, D M SO ) 8 7 ,37 (t, J = 20 ,7 Hz, 7H), 6,95 (d, J = 10 ,9 Hz, 1H ), 6,81 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H ), 5 ,28 - 5 ,17 (m, 1H ), 5,08 (d, J = 16 ,2 Hz, 1H ), 4,68 -4 ,57 (m, 2H ), 4,09 (s, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,33 (s, 4H), 1,21 (d, J = 5,4 Hz, 9H). E S I-M S m/z calc. 411,20456 , encontrado 412 ,0 (M 1); Tiem po de retención: 2 ,14 minutos (ejecución de 3 minutos).
[001380] 4-eto xi-1-m etil-iso indo lin -1,2-d icarb o xilato de O 2-bencilo O 1-terc-butilo (2 g, 4 ,617 mmol) se agitó durante la noche en H C l (aproximadamente 4 ,618 ml de 4 M, 18 ,47 mmol) (en dioxano) a 65 °C . La m ezcla de reacción se concentró para elim inar el disolvente y se volvió a disolver en acetato de etilo/tolueno (repetido 3 veces) para elim inar el ácido. El producto crudo se purificó en H P L C de fase inversa (W aters, H Cl, 25 -75 % A C N -H 2 O) para dar ácido 2-benciloxicarbonil-4 -eto xi-1-m etil-iso in d o lin -1-carb o xílico (969 mg).
[00 1381] Una solución de ácido 2-b encilo xicarb o nil-4 -eto xi-1-m etil-iso indo lin -1-carb o xílico (554 mg, 1,559 mmol), 6-fluoropiridin-2-sulfonam ida (aproxim adam ente 329,6 mg, 1,871 mmol) en DM F se com binado con H A TU (aproxim adam ente 889,4 mg, 2 ,339 mmol) y K 2 C O 3 (aproxim adam ente 646,4 mg, 4 ,677 mmol). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. C l /EM mostró material de partida activado. A continuación, la m ezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 5 horas. A continuación, la m ezcla de reacción se filtró y purificó por C L/E M para dar 4-etoxi-1-[(6-fluoro-2-p irid il)sulfonilcarbam oil]-1-m etil-iso indolin -2-carboxilato de bencilo. (436,3 miligramos). 1H RMN (400 MHz, D M SO ) 8 12 ,38 (s, 1H ), 8 ,27 (s, 1H ), 7,98 (s, 1H ), 7 ,57 - 7 ,19 (m, 8H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 6,40 (dd, J = 19 ,1, 7 ,5 Hz, 1H ), 5 ,28 (d, J = 12 ,9 Hz, 1H ), 5 ,16 (s, 1H ), 4,94 (s, 1H ), 4,49 (s, 1H ), 4 ,11 (s, 2H), 1,51 (d, J = 12 ,8 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H).
[001382] S e suspendió 4-etoxi-1-[(6-fluoro-2-p irid il)sulfonilcarbam oil]-1-m etil-iso indolin-2-carboxilato de bencilo (436,3 mg) en etanol (10 ml), seguido de la adición de paladio sobre carbono (aproxim adam ente 331,8 mg del 5 % p/p, 0 ,1559 mmol). La m ezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo presión positiva de hidrógeno. La m ezcla de reacción se filtró y se concentró para dar 4 -eto xi-N -[(6-fluoro-2-pirid il)su lfonil]-1-m etil-iso indolin -1-carboxam ida (40 mg, 0 ,1054 mmol).
[001383] S e m ezcló 4-eto xi-N -[(6-fluoro-2-pirid il)su lfonil]-1-m etil-iso indolin -1-carboxam ida (40 mg, 0 ,1054 mmol) con K 2 C O 3 y 1-brom o -2,2-d im etil-pro pano (aproxim adam ente 47,76 mg, 0 ,3162 mmol) en D M SO (800,0 pL). La m ezcla de reacción se calentó a 100 o C durante la noche. Luego se añadieron C s 2 C O 3 (aproximadamente 171,7 mg, 0 ,5270 mmol) y 1-brom o-2,2-d im etil-pro pano adicional (aproxim adam ente 47,76 mg, 0 ,3162 mmol). La reacción se calentó a 130 o C y se dejó durante la noche. A continuación, la m ezcla de reacción se filtró y se purificó por H P L C de fase inversa (W aters, H Cl, 10 -60 % A C N -H 2 O) para dar 2 -(2,2-d im etilp ro p il)-4 -eto xi-1-m etil-N -[(6 -o xo -1H -p irid in -2-il)su lfo n il]iso indo lin -1-carboxam ida (2,6 mg). 1H RMN (400 MHz, D M SO ) 8 9,67 (s, 1H ), 9 ,15 (s, 1H ), 7 ,75 (s, 1H ), 7,40 (d, J = 7 ,3 Hz, 1H ), 7 ,31 (s, 1H ), 7 ,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H ), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 4,39 (d, J = 12 ,9 Hz, 2H), 4,08 (d, J = 13 ,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,95 (s, 10H ). E S I-M S m/z calc. 447,1828 , encontrado 448,0 (M 1); Tiem po de retención: 1,36 minutos (3 minutos de funcionamiento).
[001384] La Ta b la 2 a continuación enum era los datos analíticos para los com puestos de la Ta b la 1.
Ta b la 2.
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(continuación)
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E N S A Y O S P R O T O C O L O 1
E n s a y o s p ara d e te cta r y m e d ir la s p ro p ie d a d e s d e p o te n c ia c ió n d e F508 d el d e lo s c o m p u e sto s
Métodos ópticos de potencial de m em brana para e n sayar las propiedades de modulación de F508del de los com puestos [001387] El ensayo utiliza tintes de detección de voltaje fluorescentes para m edir cam bios en el potencial de m em brana usando un lector de p lacas fluorescentes (p. ej., F L IP R III, M olecular D evices, Inc.) como una lectura del aumento en F508del funcional en célu las NIH 3 T 3. La fuerza im pulsora de la respuesta es la creación de un gradiente de iones de cloruro junto con la activación del canal y concurrente con el tratamiento del compuesto mediante un solo paso de adición de líquido después de que las célu las se hayan cargado previam ente con un tinte de detección de voltaje.
Identificación de com puestos potenciadores
[001388] Para identificar potenciadores de F508del, se desarrolló un formato de ensayo H T S basado en fluorescencia. Este ensayo H T S utiliza tintes de detección de voltaje fluorescentes para medir los cam bios en el potencial de m em brana en el F L IP R III como una m edida para aum entar la activación (conductancia) de las cé lu las F508del NIH 3T3. La fuerza impulsora de la respuesta es la creación de un gradiente de iones de cloruro junto con la activación del canal y concurrente con el tratamiento del compuesto mediante un solo paso de adición de líquido después de que las célu las se hayan cargado previam ente con un tinte de detección de voltaje.
Soluciones
[001390] Solución de baño n° 1 : (en mM) N a C l 160, K C l 4.5, C a C h 2, M gCh 1, H E P E S 10, pH 7.4 con N aO H , G lu co sa 10.
[00 1391] Solución de baño sin cloruro: La s sa le s de cloruro en la Solución de baño n.° 1 (arriba) se sustituyen por sa le s de gluconato.
Cultivo de células
[001392] Los fibroblastos de ratón N IH 3T 3 que expresan F508del de forma estable se usan para m ediciones ópticas del potencial de m em brana. Las célu las se mantienen a 37 °C en C O 2 al 5 % y 90 % de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplem entado con glutam ina 2 mM, suero bovino fetal al 10 % , 1 X N EA A , -M E, 1 X pen/strep y 25 mM H E P E S en frasco s de cultivo de 175 cm 2. Para todos los e n sayo s ópticos, las cé lu las se sem braron a razón de 12 000 células/pocillo en p lacas recubiertas de matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 18 -24 horas a 37 ° C para el ensayo de potenciación. P ara los en sayo s de corrección, las célu las se cultivan a 37 ° C con y sin com puestos durante 18 a 24 horas.
[001393] E n sa y o s electrofisiológicos para e n sayar las propiedades de modulación de F508del de los com puestos. En sayo de cám ara de Ussing
[001394] S e realizaron experim entos en cám ara de Ussing en célu las epiteliales de las v ía s respiratorias polarizadas que expresaban F508del para caracterizar adicionalm ente los m oduladores de F508del identificados en los e n sayo s ópticos.
S e aislaron epitelios de las v ía s respiratorias F Q y F Q de tejido bronquial, cultivados como se describió anteriormente (Galietta, LJV , Lantero, S ., G azzolo, A., S a c co , O., Rom ano, L., Rossi, G A , Zegarra-M oran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478 -481), y se sembraron en p lacas sobre filtros C o star® S n a p w e ll™ que se recubrieron previamente con medios acondicionados con N IH 3T3. D esp ués de cuatro días, se eliminó el medio apical y las células se cultivaron en una interfaz aire-líquido durante > 14 d ías antes de su uso. Esto dio como resultado una m onocapa de célu las colum nares com pletam ente diferenciadas que estaban ciliadas, características que son características del epitelio de las v ía s respiratorias. S e aislaron H B E no F Q de no fum adores que no tenían ninguna enferm edad pulm onar conocida. F Q -H B E se aislaron de pacientes homocigóticos para F508del.
[001395] H B E crecido en insertos de cultivo celular C o star® S n a p w e ll™ se montaron en una cám ara de uso (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y la resistencia transepitelial y la corriente de cortocircuito en presencia de un gradiente C l- basolateral a apical (Is c ) se midieron usando un sistem a de abrazadera de voltaje (Departam ento de Bioingeniería, Universidad de lowa, IA). Brevemente, los H B E se exam inaron en condiciones de registro de fijación de voltaje (retención de V = 0 mV) a 37 o C . La solución basolateral contenía (en mM) 145 N aCl, 0,83 K2 H P O 4 , 3 ,3 K H 2 P O 4 , 1,2 M gCh, 1,2 C a C l2 , 10 G lu co sa, 10 H E P E S (pH ajustado a 7 ,35 con N aO H ) y la solución apical contenida (en mM) 145
N aG luconate, 1,2 M gCh, 1,2 C a C h , 10 glucosa, 10 H E P E S (pH ajustado a 7 ,35 con N aOH).
Identificación de compuestos potenciadores
[001396] El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de C l- de m em brana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usaron ringers norm ales en la m em brana basolateral, m ientras que el N aC l apical se reem plazó por gluconato de sodio equim olar (titulado a pH 7,4 con N aO H ) para dar un gran gradiente de concentración de C l- a través del epitelio. Forskolin (10 |j M) y todos los com puestos de prueba se agregaron al lado apical de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los supuestos potenciadores F508del se com paró con la del potenciador conocido, genisteína. Grabaciones de abrazadera de parche
[001397] La corriente de C l- total en cé lu las F508del-N lH aT3 se controló usando la configuración de registro de parche perforado como se describió anteriormente (R ae, J., Cooper, K., G ates, P. y W atsky, M. (1991) J. N eurosci.M étodos 37, 15 -26 ). Los registros de abrazadera de voltaje se realizaron a 22 °C utilizando un am plificador de abrazadera de parche A xopatCH 200B (Axon Instruments lnc., Foster City, CA). La solución de la pipeta contenía (en mM) 150 N -m etil-D -glucam ina (N M D G )-C l, 2 M gCh, 2 C a C h , 10 E G T A , 10 H e P E S y 240 μg/ml de anfotericina-B (pH ajustado a 7 ,35 con H Cl). El medio extracelular contenía (en mM) 150 N M D G -C l, 2 M gCh, 2 C a C h , 10 H E P E S (pH ajustado a 7 ,35 con HCl). La generación de pulsos, la adquisición de datos y el a n á lis is se realizaron utilizando una P C equipada con una interfaz Digidata 1320 A /D junto con Clam pex 8 (Axon Instruments lnc.). Para activar F508del, se añadieron al baño 10 M de forskolina y 20 M de genisteína y se controló la relación corriente-voltaje cada 30 segundos.
Identificación de compuestos potenciadores
[001398] La capacidad de los potenciadores de F508del para aum entar la corriente m acroscópica de F508del C l-( l F508dei) en célu las N IH 3 T 3 que expresan de forma estable F508del también se investigó utilizando técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en IAf508 con una potencia y eficacia sim ilares a las observadas en los en sayo s ópticos. En todas las célu las exam inadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación del potenciador fue de alrededor de -30 mV, que es el E ci calculado (-28 mV).
Cultivo de células
[001399] Los fibroblastos de ratón N IH 3T 3 que expresan F508del de forma estable se usan para registros de célu las completas. Las célu las se mantienen a 37 °C en 5 % C O 2 y 90 % de humedad en Medio de Eagle modificado por Dulbecco suplem entado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 % , 1 X N EA A , p-M E, 1 X pen/strep y 25 mM H E P E S en m atraces de cultivo de 175 cm 2. Para los registros de célu las com pletas, se sem braron de 2500 a 5000 célu las en cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 a 48 horas a 27 ° C antes de su uso para probar la actividad de los potenciadores; e incubados con o sin el compuesto corrector a 37 ° C para medir la actividad de los correctores.
Grabaciones de un solo canal
[001400] La actividad de activación de w t-R T F Q y F508del corregido por tem peratura expresado en célu las N IH 3T 3 se observó utilizando registros de parche de m em brana extirpados de adentro hacia afuera como se describió previam ente (D alem ans, W., Barbry, P., Cham pigny, G., Jallat, S ., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R G , Pavirani, A., Lecocq, JP ., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 -528 ) utilizando un am plificador de abrazadera de parche A xopatCH 200B (Axon Instruments lnc.). La pipeta contenía (en mM): 150 N M DG, 150 ácido aspártico, 5 C a C h , 2 M gCh y 10 H E P E S (pH ajustado a 7,35 con base Tris). E l baño contenía (en mM): 150 N M D G -C l, 2 M gCh, 5 E G T A , 10 T E S y 14 Tris base (pH ajustado a 7 ,35 con HCl). D esp ués de la escisión, tanto w t-Com o F508del se activaron agregando M g -A TP 1 mM, 75 nM de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de cA M P (PKA ; Prom ega Corp. M adison, W l) y N aF 10 mM para inhibir las proteínas fosfatasas. lo que impidió el resum en actual. El potencial de la pipeta se mantuvo a 80 mV. La actividad del canal se analizó a partir de parches de m em brana que contenían 2 canales activos. El número m áximo de aperturas sim ultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de un solo canal, los datos registrados a partir de 120 segundos de actividad de F508del se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se usaron para construir histogram as de amplitud de todos los puntos que se ajustaron con funciones m ultigaussianas usando el software B io-P atch A nalysis. (B io -Lo gic Com p. Francia). La corriente m icroscópica total y la probabilidad abierta (Po) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad del canal. La Po se determinó utilizando el software B io-Patch o a partir de la relación Po = I/i(N), donde I = corriente m edia, i = amplitud de corriente de un solo canal y N = número de canales activos en el parche.
Cultivo de células
[00 1401] Los fibroblastos de ratón N IH 3T 3 que expresan F508del de forma estable se usan para registros de pinzamiento de parche de m em brana extirpada. Las célu las se mantienen a 37 ° C en C O 2 al 5 % y 90 % de humedad en medio de Eag le modificado por Dulbecco suplem entado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 % , 1 X N EA A , -M E, 1 X pen/strep y 25 mM H E P E S en frasco s de cultivo de 175 cm 2. P ara las grabaciones de un solo canal, se sem braron de 2500 a 5000 cé lu las en cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 a 48 horas a 27 °C antes de su uso.
P R O T O C O L O 2
E n s a y o s p ara d e te cta r y m e d ir la s p ro p ie d a d e s d e c o rre c c ió n d e F508 d el d e lo s c o m p u e sto s
[001404] Métodos ópticos de potencial de m em brana para e n sa y a r las propiedades de m odulación de F508del de los com puestos.
[001405] El ensayo de potencial de m em brana óptica utilizó sensores F R E T sensib les al voltaje descritos por G o nzalez y T sien (ver G o nzalez, J E y R Y Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272 -80, y G o nzalez, J E y R Y Tsien (1997) “Improved indicators of cell m em brane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269 -77) en combinación con instrumentación para medir cam bios de fluorescencia como el Voltaje/Ion Probe R eader (V IP R ) (Ver, G o nzalez, JE , K. O ades, et al. (1999) “C e ll-b ase d a ssa y s and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug D isco v To d ay 4(9): 431-439 ).
[001406] Estos ensayos sensib les al voltaje se basan en el cam bio en la transferencia de energía resonante de fluorescencia (F R E T ) entre el colorante sensib le al voltaje soluble en m em brana, D iSB A C 2(3), y un fosfolípido fluorescente, C C 2 -D M P E , que se une a la valva exterior de la m em brana plasm ática y actúa como donante de F R E T . Los cam bios en el potencial de m em brana (V m) hacen que el D iS B A C 2 cargado negativam ente (3) se redistribuya a través de la m em brana plasm ática y la cantidad de transferencia de energía desde C C 2 -D M P E cam bia en co nsecuencia. Los cam bios en la emisión de fluorescencia se controlaron mediante V IP R TM II, que es un detector de fluorescencia y un controlador de líquidos integrado diseñado para realizar cribados b asado s en cé lu las en p lacas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
Identificación de com puestos correctores
[001407] P ara identificar m oléculas pequeñas que corrigen el defecto de tráfico asociado con F508del; se desarrolló un formato de ensayo H T S de una sola adición. La s célu las se incubaron en medio sin suero durante 16 horas a 37 °C en presencia o ausencia (control negativo) del com puesto de ensayo. Com o control positivo, las células sem bradas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 horas a 27 °C para "corregir la temperatura" de F508del. Posteriormente, las cé lu las se enjuagaron 3 v e ce s con solución de Krebs R inger y se cargaron con los colorantes se n sib le s al voltaje. Para activar F508del, se añadieron a cada pocillo forskolina 10 pM y el potenciador de R T F Q , genisteína (20 pM), junto con medio libre de Cl. La adición de medio libre de C l promovió el flujo de salida de C l en respuesta a la activación de F508del y la despolarización de la m em brana resultante se controló ópticamente utilizando colorantes de sensor de voltaje basados en F R E T .
Identificación de com puestos potenciadores
[001408] P ara identificar potenciadores de F508del, se desarrolló un formato de ensayo H T S de doble adición. Durante la primera adición, se añadió a cada pocillo un medio libre de C l con o sin compuesto de ensayo. D espués de 22 segundos, se añadió una segunda adición de medio libre de C l que contenía 2 - 10 pM de forskolina para activar F508del. La concentración de Cl' extracelular d esp ués de am bas adiciones fue de 28 mM, lo que promovió el flujo de salida de Cl' en respuesta a la activación de F508del y la despolarización de la m em brana resultante se controló ópticamente utilizando colorantes de sen so r de voltaje basados en F R E T .
Soluciones
[001409] Solución de baño n.° 1: (en mM) N a C l 160, K C l 4.5, C a C h 2 ,
M gCl2 1, H E P E S 10, pH 7,4 con NaO H .
[00 1410 ] Solución de baño libre de cloruro: La s sa le s de cloruro en la Solución de baño n.° 1 (arriba)
se sustituyen por sa le s de gluconato.
[0 01411] C C 2 -D M P E : preparado como solución madre 10 mM en
D M S O y alm acenado a -20 C.
[00 1412 ] D iSB A C 2(3): Preparado como un stock 10 mM en D M SO y
alm acenado a -20 °C .
Cultivo de célu las
[00 1413 ] Los fibroblastos de ratón N IH 3T 3 que expresan F508del de forma estable se usan para m ediciones ópticas del potencial de m em brana. Las célu las se mantienen a 37 °C en C O 2 al 5 % y 90 % de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplem entado con glutam ina 2 mM, suero bovino fetal al 10 % , 1 X N EA A , -M E, 1 X pen/strep y 25 mM H E P E S en frascos de cultivo de 175 cm 2 Para todos los ensayos ópticos, las célu las se sem braron a razón de 30 000/pocillo en p lacas recubiertas de matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 horas a 37 ° C antes de cultivar a 27 ° C durante 24 horas para el ensayo de potenciador. Para los e n sayo s de corrección, las cé lu las se cultivan a 27 ° C o 37 ° C con y sin com puestos durante 16 a 24 horas.
[00 1414 ] E n sa y o s electrofisiológicos para e n sayar las propiedades de modulación de F508del de los com puestos E n say o de cám ara de uso
[00 1415 ] S e realizaron experim entos de uso de cám ara en cé lu las epiteliales polarizadas que expresaban F508del para caracterizar adicionalm ente los m oduladores de F508del identificados en los ensayo s ópticos. C é lu la s epiteliales F R T F508del cultivadas en insertos de cultivo de célu las C o star Snapw ell se montaron en una cám ara de U ssing (Physiologic Instruments, Inc., S an Diego, CA), y las m onocapas se cortocircuitaron continuamente usando un sistem a de abrazadera de voltaje (Departam ento de Bioingeniería, Universidad de lowa, IA, y Physio lo gic Instruments, Inc., S an Diego, CA ). La resistencia transepitelial se midió aplicando un pulso de 2 mV. En estas condiciones, el epitelio F R T demostró resistencias de 4 KQ /cm 2 o m ás. La s soluciones se mantuvieron a 27 ° C y se burbujearon con aire. El potencial de com pensación del electrodo y la resistencia del fluido se corrigieron utilizando un inserto sin células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de C l- a través de F508del expresado en la m em brana apical. El I S C fue adquirido digitalmente utilizando una interfaz M P 100 A -C E y Software A cqKnow ledge (v3.2.6; B IO P A C System s, Santa Bárbara, CA).
Identificación de com puestos correctores
[00 1416 ] El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de C l- de m em brana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se utilizó R inger normal en la m em brana basolateral, m ientras que el N aC l apical se reem plazó por gluconato de sodio equim olar (titulado a pH 7,4 con N aO H ) para dar un gran gradiente de concentración de C l- a través del epitelio. Todos los experim entos se realizaron con m onocapas intactas. Para activar com pletam ente F508del, se aplicaron forskoline (10 M) y el inhibidor de P D E , IBM X (100 pM), seguidos de la adición del potenciador R T F Q , genisteína (50 pM).
[00 1417 ] Com o se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas tem peraturas de célu las F R T que expresan de forma estable F508del aum enta la densidad funcional de R T F Q en la m em brana plasm ática. Para determinar la actividad de los com puestos de corrección, las célu las se incubaron con 10 pM del com puesto de prueba durante 24 ° C a 37 ° C y posteriormente se lavaron 3 ve ce s antes del registro. La I S C m ediada por A M P c y genisteína en las célu las tratadas con el com puesto se normalizó a los controles a 27 ° C y 37 ° C y se expresó como porcentaje de actividad. La preincubación de las célu las con el com puesto de corrección aumentó significativam ente la I S C m ediada por A M P c y genisteína en com paración con los controles a 37 °C .
Identificación de com puestos potenciadores
[00 1418 ] El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de C l- de m em brana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se utilizaron ringers norm ales en la m em brana basolateral y se perm eabilizó con nistatina (360 μg/ml), m ientras que el N aC l apical se reem plazó por gluconato de sodio equim olar (titulado a pH 7,4 con N aO H ) para dar una gran concentración de C l-. gradiente a través del epitelio. Todos los experim entos se realizaron 30 minutos después de la perm eabilización con nistatina. S e añadió forskolina (10 μM) y todos los com puestos de prueba a am bos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los supuestos potenciadores F508del se com paró con la del potenciador conocido, genisteína.
Soluciones
[00 1419 ] Solución basolateral (en mM): N aC l (135 ), C a C h (1,2), M gCh
(1,2), K 2 H P O 4 (2,4), K H P O 4 (0,6), ácido N -2-hidroxietiIpiperazina-N '-2-etanosulfónico (H E P E S ) (10 ) y dextrosa (10). La solución se tituló a pH 7,4 con N aO H .
[001420] Solución apical (en mM): Igual que la solución basolateral con
N aC l reem plazado con gluconato de sodio (135).
Cultivo de célu las
[0 01421] S e usaron célu las epiteliales de rata F ish e r (F R T ) que expresan F508del (F R T F508del) para experim entos en cám ara de Ussing para los supuestos m oduladores de F508del identificados a partir de nuestros ensayo s ópticos. Las célu las se cultivaron en insertos de cultivo celular C o star Snapw ell y se cultivaron durante cinco d ías a 37 ° C y 5 % de C O 2 en medio H am 's F - 12 modificado por Coon com plem entado con suero de ternero fetal al 5 % , 100 U/ml de penicilina y 100 μg/ml estreptomicina. Antes del uso para caracterizar la actividad potenciadora de los com puestos, las célu las se incubaron a 27 °C durante 16 a 48 horas para corregir la F508del. Para determ inar la actividad de los com puestos correctores, las célu las se incubaron a 27 ° C o 37 ° C con y sin los com puestos durante 24 horas.
G rabacio n es de célu las enteras
[00 1422] La corriente m acroscópica de F508del (lF508del) en cé lu las N IH 3T 3 corregidas por temperatura y com puesto de ensayo que expresan de forma estable F508del se controlaron usando el registro de célu las enteras de parche perforado. Brevem ente, los registros de pinzamiento de voltaje de I F508del se realizaron a temperatura ambiente utilizando un am plificador de pinzamiento de parche A xopatCH 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). To d as las grabaciones se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron en paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tenían una resistencia de 5 a 6 M cuando se llenaban con la solución intracelular. En estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado para C l-(E ci) a tem peratura am biente fue de -28 mV. Todos los registros tenían una resistencia de sellado > 20 G Q y una resistencia en serie < 15 M. La generación de pulsos, la adquisición de datos y el a nális is se realizaron utilizando una P C equipada con una interfaz D igidata 1320 A /D junto con C lam p ex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía < 250 μl de solución salina y se perfundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min utilizando un sistem a de perfusión im pulsado por gravedad.
Identificación de com puestos correctores
[00 1423] P ara determ inar la actividad de los com puestos de corrección para aum entar la densidad de F508del funcional en la m em brana plasm ática, usam o s las té cnicas de registro de parche perforado descritas anteriormente para medir la densidad de corriente después de un tratamiento de 24 horas con los com puestos de corrección. Para activar com pletam ente F508del, se añadieron a las célu las forskolina 10 pM y genisteína 20 pM. En nuestras condiciones de registro, la densidad de corriente después de 24 horas de incubación a 27 ° C fue m ayor que la observada después de 24 horas de incubación a 37 °C . Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad de F508del en la m em brana plasm ática. Para determinar los efectos de los com puestos de corrección en la densidad de corriente R T F Q , las cé lu las se incubaron con 10 pM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37 C y la densidad de corriente se comparó con los controles a 27 ° C y 37 ° C ( % de actividad). A ntes del registro, las célu las se lavaron 3 X con medio de registro extracelular para elim inar cualquier compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 pM de com puestos de corrección aum entó significativam ente la corriente dependiente de A M P c y genisteína en com paración con los controles de 37 °C .
Identificación de com puestos potenciadores
[001424] La capacidad de los potenciadores de F508del para aum entar la corriente m acroscópica de F508del C l-( I F508dei) en cé lu las N IH 3T 3 que expresan de forma estable F508del también se investigó usando técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayo s ópticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en IF508del con una potencia y eficacia sim ilares a las observadas en los ensayos ópticos. En todas las células exam inadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación del potenciador fue de alrededor de -30 mV, que es el E ci calculado (-28 mV).
Soluciones
[00 1425] Solución intracelular (en mM): C s-asp artato (90), C s C I (50), M gCh
(1), h E p E S (10 ) y anfotericina-B 240 μg/ml (pH ajustado a 7 ,35 con C sO H ).
[001426] Solución extracelular (en mM): N -m etil-D -g lucam ina (N M D G )-C I
(150), M gCl2 (2), C a C l2 (2), H E P E S (10 ) (pH ajustado a 7 ,35 con
HCI).
Cultivo de célu las
[00 1427] Los fibroblastos de ratón N IH 3T 3 que expresan F508del de forma estable se usan para registros de célu las completas. Las célu las se mantienen a 37 °C en 5 % C O 2 y 90 % de humedad en Medio de Eagle modificado por Dulbecco suplem entado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 % , 1 X N EA A , p-M E, 1 X pen/strep y 25 mM H E P E S en m atraces de cultivo de 175 cm 2 Para los registros de célu las enteras, se sem braron de 2500 a 5000 célu las en cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 a 48 horas a 27 °C antes de u sarlas para probar la actividad de los potenciadores; e incubados con o sin el compuesto corrector a 37 ° C para medir la actividad de los correctores.
G rabacio n es de un solo canal
[001428] Las actividades de un solo canal de F508del con corrección de temperatura expresadas de forma estable en célu las N IH 3 T 3 y las actividades de los com puestos potenciadores se observaron usando un parche de m em brana extirpado de adentro hacia afuera. Brevem ente, los registros de abrazadera de voltaje de la actividad de un solo canal se realizaron a temperatura ambiente con un am plificador de abrazadera de parche Axopatch 200 B (Axon Instruments Inc.). T o d a s las grabaciones se adquirieron a una frecuencia de m uestreo de 10 kHz y se filtraron en paso bajo a 400 Hz. S e fabricaron pipetas de parche de vidrio Corning Kovar Sealing # 7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tenían una resistencia de 5 - 8 MQ cuando se llenaban con la solución extracelular. El F508del se activó después de la escisió n, mediante la adición de M g -A TP 1 mM y 75 nM de la proteína quinasa dependiente de cAM P, subunidad catalítica (PKA ; Prom ega Corp. Madison, WI). Una vez que se estabilizó la actividad del canal, el parche se perfundió utilizando un sistem a de microperfusión im pulsado por gravedad. El flujo de entrada se colocó junto al parche, lo que resultó en un intercambio completo de la solución en 1 a 2 segundos. Para mantener la actividad de F508del durante la perfusión rápida, se añadió a la solución del baño el inhibidor de fosfatasa no específico F -(N a F 10 mM). En estas condiciones de grabación, la actividad del canal se mantuvo constante a lo largo de la grabación del parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por cargas positivas que se m ueven de las soluciones intracelulares a las extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. E l potencial de la pipeta (V p) se mantuvo a 80 mV.
[001429] La actividad del canal se analizó a partir de parches de m em brana que contenían 2 ca n a le s activos. El número máximo de aperturas sim ultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determ inar la amplitud de corriente de un solo canal, los datos registrados a partir de 120 segundos de actividad de F508del se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se usaron para construir histogram as de amplitud de todos los puntos que se ajustaron con funciones m ultigaussianas usando el software Bio-Patch A nalysis. (B io-Logic Com p. Francia). La corriente m icroscópica total y la probabilidad abierta (P o) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad del canal. La Po se determinó utilizando el Bio-Softw are de parche o de la relación Po = I/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de un solo canal y N = número de canales activos en el parche.
Soluciones
[001430] Solución extracelular (en mM): N M D G (150), ácido aspártico (150),
C a C l2 (5), M gCl2 (2) y H E P E S (10 ) (pH ajustado a 7 ,35 con base Tris).
[00 1431] Solución intracelular (en mM): N M D G -C l (150), M gCl2 (2),
E G T A (5), T E S (10 ) y base Tris (14 ) (pH ajustado a 7 ,35 con HCl). Cultivo de célu las
[00 1432] Los fibroblastos de ratón N IH 3T 3 que expresan F508del de forma estable se utilizan para registros de pinzamiento de parche de m em brana extirpada. La s célu las se m antienen a 37 ° C en C O 2 al 5 % y 90 % de hum edad en medio de Eag le modificado por Dulbecco suplem entado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 % , 1 X N EA A , -M E, 1 X pen/strep y 25 mM H E P E S en frascos de cultivo de 175 cm 2. Para las grabaciones de un solo canal, se sem braron de 2500 a 5000 cé lu las en cubreobjetos de vidrio recubiertos con p o li-L -lisina y se cultivaron durante 24 a 48 horas a 27 ° C antes de su uso.
[001433] Los com puestos de fórmula I son útiles como m oduladores de la actividad de R T F Q . La Tab la 3 a continuación ilustra la C E 50 de los com puestos de la Ta b la 1 utilizando los procedim ientos descritos anteriormente. En la Tab la 3 a continuación, se aplican los siguientes significados. C E 50 : “+ ” significa < 3,0 uM; “+ ” significa entre 3,0 uM y 10 ,0 uM; “+ ” significa m ás de 10 ,0 uM.
T a b la 3.
Figure imgf000246_0001
[001434] La Tabla 4 a continuación ilustra la eficacia máxima de los compuestos de la Tabla 1 utilizando los procedimientos descritos anteriormente. En la Tabla 4 a continuación, se aplican los siguientes significados. Eficacia máxima: “+++” significa > 80,0; “++” significa > 30,0 y <= 80,0; “+” significa <= 30,0.
T a b la 4.
Figure imgf000247_0001
O tra s fo rm a s d e re a liz a c ió n
[001435] S i el significado de los térm inos en cualquiera de las patentes o publicaciones incorporadas por referencia entra en conflicto con el significado de los térm inos utilizados en esta divulgación, el significado de los térm inos en esta divulgación pretende se r determinante. A dem ás, la discusión anterior divulga y describe sim plem ente form as de realización ejem plares de la divulgación. Un experto en la técnica reconocerá fácilm ente a partir de dicha discusión y de los dibujos y reivindicaciones adjuntos, que se pueden realizar varios cam bios, m odificaciones y variac io n es a la misma. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas y no se extiende m ás allá del ámbito descrito en las m ism as.

Claims (23)

R E IV IN D IC A C IO N E S
1. Un com puesto de Fórm ula I-i
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o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables, en el que, independientem ente de cada aparición:
El anillo A es un heteroarilo C 3 - C 14 o un anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
El anillo B es un heteroarilo C 3 - C 10 o un anillo heterocíclico C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR;
X es O;
Z es NR;
R 1 es halo; CN ; N R R ; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; cicloalquilo C 3 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 8 o fluoroalcoxi C 1 - C 6 ; alquenilo C 2 - C 6 ; alquinilo C 2 - C 6 ; (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, SO , S O 2 o NR; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3- C 10 o anillo heterocíclico C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o N R; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 2 es halo; N RR; CN ; C O 2 R; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 6 o fluoroalcoxi C 1 - C 6; alquenilo C 2- C 6; alquinilo C 2 - C 6 ; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; o un (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , S O 2 o NR; o dos R 2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O ; R 3 es H;
C F 3 ; C H F 2 ; O; C = C H ; C O 2 R; O H ; C 6- C 10 arilo, C 3 - C 10 heteroarilo o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átom os en el anillo son independientem ente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; N R R , N R C O R , C o N R R , c N, halo o S O 2 R;
R es independientemente H; O H; C O 2 H; C O 2 , alquilo C 1 - C 6 ; alquilo C 1 - C 6; alquenilo C 2- C 6 ; alquinilo C 2 - C 6 ; arilo heteroarilo o heterocicloalquilo C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
n es 2 o 3; y
p es 0, 1, 2 o 3; siem pre que 1) cuando R 1 sea adyacente al C = 0 unido al Anillo A, R 1 no contenga un resto de anillo, 2) al m enos un R 1 se a adyacente al C = 0 unido al Anillo A, y al m enos un R 1 se a alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 , arilo C6-C 10 ; heteroarilo C 3- C 10 o anillo heterocíclico C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C 3 - C 10 ; 3) cuando el anillo A es un monoheteroarilo de se is miem bros en el que entre 1 y 3 átomos del anillo son N, R 1 no es 4,5-dihidroisoxazol; 4) cuando el Anillo A y el al m enos un R 1 es piridina, R 1 (piridina) ya no se sustituye por -C O N H S O 2 -; y 5) cuando el Anillo A es piridina o tiazol, y el C = 0 es adyacente al N en la piridina o tiazol, R 1 que es adyacente a la N en la piridina o en el tiazol no es
Figure imgf000249_0002
donde cada uno de los grupos específicos para las variables R 1 a R 3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o m ás grupos seleccio nados de halo, fosfo, O H, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, fluoroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, CN , hidroxilo y (alquileno C 1 -C g )-E en el que hasta 4 unidades C H 2 se reem plazan independientemente con O, S, S O 2 , SO , C O , NH, N-alquilo, N-alquenilo o N-alquinilo, y E es H, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alcoxi, C N o C F 3 , donde cada uno de los arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalm ente sustituido con uno o m ás grupos seleccio nados de halo, alquilo, amino, C N , alquenilo, alquinilo, y alcoxi.
2. El com puesto de la reivindicación 1 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que el Anillo A es piridilo, indol, indolina, isoindolina, pirazol, pirimidina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, quinolina, 5 ,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolina, pirrolodina, azaindol, pirrol, tiofeno, oxazol, pirazina, triazol, tiazol, indazol, 2 ,3 ,4 ,5 -te tra h id ro -1H -benzo[d]azepina, 1H-benzo[d]im idazol, im idazo[1,2-a]pirid ina o anillo de imidazol, y/o donde el Anillo A es
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o
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0002
donde la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo A al C =0.
3. El com puesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que el Anillo B es un piridilo, p irid in -2(1H )-ona, pirazol, indol, pirrol, indolina, tiofeno, dihidrobenzofurano, tetrahidrofurano, furano, pirazina, indazol, tiazol, piridin-4(lH)-ona, pirrolidinona, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, (1R ,4 R )-2 -o x a -5 -azabiciclo[2.2.1]heptano, pirrolidina, azetidina , piperidina, piperazina, im idazo[l,2-ajpiridina o quinolina, y/o en el que el Anillo B es
Figure imgf000250_0003
o
Figure imgf000250_0004
Figure imgf000250_0005
en el que la línea ondulada indica el punto de unión del Anillo B a la X = S = 0.
4. El com puesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que R i es independientemente halo, amino, O H, alquenilo C 2 - C 6 ; alquinilo C 2 - C 6, fluoroalquilo C 1 - C 6 , C N , alquilo C 1 - C 6, alcoxi C 1 - C 8 o fluoroalcoxi C 1 - C 8 , un fenilo, m onocicloalquilo C 3 - C 6 , anillo heterocíclico m o n o -C 4- C 6, 1,2 ,3 ,4 -tetrahidroisoquinolina, piridilo, pirimidina, indol, aza-indol, pirazol, pirrol o anillo de tiofeno, o un (alquileno C r C g ) -R 3. donde hasta cuatro unidades de C H 2 se reem plazan independientem ente con O, C O , S, SO , S O 2 o NR, y/o,
donde R 1 es C H F 2C H 2(C H 3 )N -, (C H 3 )2 C H C H 2 C H 2 O -, (C H 3 )3C C H 2 C H 2 O -,
(CHj>íCOCHiCHiO-, (CHi)iCHO, CHFiCHFíCH(CHj)0-, -C 7\ (CHaCH:):K-,
CFjCH)CH(CHj)0, O tO -, CHj(CHj)íO-, CHí CHi CH(CH3)CH(CH})0-,
CHaCH30CH2CH20-, CHjCHjiNCK(CH^:h (CHaJaCHaO-, (jfiJ-CHaNCHÍCHaXCFj),
Figure imgf000250_0006
CH>CHCH(CHj)G, CHi-CHCHiO-, CHsCHiCfCH i^O. (CHjCHiJjCHO, CF^ CHiO, CHíC(=CH;)CH?0, (CHjJsCCHjCHjNH, CHjOOHXCHjfcO, (CHi)iCCHjN(CHO, (CH?)aCHCH(CHjJNH, (CHj)iCHO(CHt)il), CHiCH;CH;CH(CHi)0, CHjCFjCHiO, (CHsJsCNH, (fiJ-CHjCHiCHtCHíJO, CHjOCHjCHiO, (CHi}iCHCHjN(CHi), CHjCHjCHjCH](CH3)CH1(CHí)01 CHjCHjCHiCHiO, CHiCHjCI JjN(CI h), ( R ) - CHjOCHaCHtCHjJO, CFíCHiNfCHj), CHiCHiN(CH.O, ((CHjJjQaCHÚ, (CHaCHaJaCHNÍCHj), (CHi)iCHN(CH.i), CHiC’HjOCHjCHÍCH^Ü, (CHíK'CHjNH, CFiCHfCHiJO. CHiCH>NCH(CHi)2, (/í)-C:FiCH(C’Hi)N(CHO, (CHOiCHCH(CHj),
C C H i)iCHtHjCH:0, (lV)-CHiOCH(C H )^CHjO, HOCH(C1F)¡CHjCHjNI I.
C
Figure imgf000251_0001
;FíCH;CHíü , CFsCHiCMíCHjO, CFjCH=CHCHiOf CHaOfcCIhCHjCHiNH, CHí, O, F>
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0005
y/o donde R i es tBu,
Figure imgf000254_0001
o
Figure imgf000254_0002
5. El com puesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde R 2 es halo, O H , C N , am ino, alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 , alcoxi C 1 - C 6 o C 1 - C 6 fluoroalcoxi, anillo heterocíclico C 3 -C 10 en el que en cualquier lugar de 1 a 4 átom os de carbono son independientem ente O, S, N o NR; o un (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 son opcional e independientem ente reem plazados con O, C O , S, SO , S O 2 o NR, y/o donde R 2 es N H 2 o N H C H 2 C H 2 C H 3.
6. El com puesto de cualquiera de las re ivindicaciones 1 a 5 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, donde n es 2.
7. El com puesto de cualquiera de las re ivindicaciones 1 a 6 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, donde p es 0, o donde p es 1.
8. El com puesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que Z es NH.
9. El com puesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, donde el Anillo A es
Figure imgf000254_0003
y n es 2, o
donde el Anillo A es
Figure imgf000254_0004
y n es 2 , o
donde el anillo A es
Figure imgf000255_0001
y al m enos un R i es fenilo, o
donde el anillo A es
Figure imgf000255_0002
y al m enos un R i es terc-butilo, o
donde el anillo A es
Figure imgf000255_0003
y al m enos un R 1 es piridinilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que uno o m ás átomos de hidrógeno están reem plazados por un átomo de deuterio.
11. |El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde el com puesto de fórmula I o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables es un compuesto de fórmula Ia:
Figure imgf000255_0004
0 una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables, en la que, independientem ente de cada aparición:
El anillo B es un heteroarilo C 3 - C 10 o un anillo heterocíclico C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR;
X es O;
R 1 es halo; CN ; N R R ; alquilo C 1 c -C 6 c o fluoroalquilo C 1 c -C 6 c ; cicloalquilo C 3 - C 6; alcoxi C 1 c -C 8 c o fluoroalcoxi C 1 c -C 8 c ; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2- C 6 ; (alquileno C 1 -C g )-R 3 donde hasta cuatro unidades C H se reem plazan independientemente con O, C O , S, SO , S O 2 o NR; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 10 o anillo heterocíclico C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 2 es halo; N R R ; CN ; C O O R ; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6; alcoxi C 1 - C 6 o fluoroalcoxi C 1 - C 6 ; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2 - C 6 ; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 13 o anillo heterocíclico donde en cualquier lugar de 1 hasta 4 átom os en el anillo son independientem ente O, S , N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; o un ( C 1 -Cg alquileno)-R 3 donde hasta cuatro unidades C H ) están opcional e independientemente reem plazadas con O, C O , S, SO , S O 2 o NR; o dos R 2 pueden formar un grupo = C H ) 2 o =O; R 3 es H; C F 3 ; C H F 2 ; O; C = C H ; C O 2 R; OH; arilo C 6- C 10 , heteroarilo C 3- C 10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átom os en el anillo son independientem ente O, S , N o N R; cicloalquilo C 3 - C 10 ; N R R , N R C O R , C o N R R , c N, halo o SO 2R ;
R es independientemente H; O H ; C O 2 H; C O 2 alquilo C 1 - C 6 ; alquilo C 1 - C 6; alquenilo C 2 - C 6 c; alquinilo C 2- C 6; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo o heterocicloalquilo C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientem ente O, S o N; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
n es 2 o 3; y
p es O, 1, 2 o 3.
12. | 12. El compuesto de la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula la-i
Figure imgf000256_0002
o una de sus sa le s farm acéuticam ente aceptables, en la que, independientemente de cada aparición: el anillo B es un heteroarilo C 3 - C 10 o un anillo heterocíclico C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR;
R 1 es halo; CN ; N R R ; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6; cicloalquilo C 3 - C 6 ; C 1 -C alcoxi o fluoroalcoxi C 1 - C 8; alquenilo C 2 -C6; alquinilo C 2- C 6 ; (alquileno C r C g ) -R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 se reem plazan independientem ente con O,
C O , S, S O , S O 2 o NR; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3- C 10 o anillo heterocíclico C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C 3- C 10 ;
R 1 -1 es alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 , arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 10 o C 3- C 10 anillo heterocíclico en el que entre 1 y
4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 2 es halo; N RR; CN ; C O 2 R; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 6 o fluoroalcoxi C 1 - C 6; alquenilo C 2- C 6; alquinilo
C 2 - C 6 ; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente
O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; o un (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , S O 2 o NR;
o dos R 2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R 3 es H; C F 3 ; C H F 2 ; O; C = C H ; C O 2 R; OH; C 6- C 10 arilo, C 3- C 10 heteroarilo o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientem ente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; N R R , N R C O R , C O N R R , CN , halo o S O 2 R;
R es independientem ente H; O H ;C O 2 H; C O 2 alquilo C 1 - C 6 ; alquilo C 1 - C 6 ; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2 - C 6; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo o heterocicloalquilo C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
13. El com puesto de la reivindicación 12 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, donde los com puestos de fórmula la-i o una sal farm acéuticam ente aceptable del mism o es un com puesto de fórmula Ia -i-1 Ia -i-1
Figure imgf000256_0001
o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables, en el que, independientem ente de cada aparición:
el anillo B es un heteroarilo C 3 - C 10 o un anillo heterocíclico C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR;
R 1 es halo; CN ; N R R ; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; cicloalquilo C 3 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 8 o fluoroalcoxi C 1 - C 8 ; alquenilo
C 2 - C 6 ; alquinilo C 2 - C 6 ; (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 se reem plazan independientemente con
O, C O , S, SO , S O 2 o NR; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3- C 10 o anillo heterocíclico C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o N R; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 1 -1 es alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6, arilo C 6- C 10 ; Heteroarilo C 3 - C 10 o C 3 - C 10 anillo heterocíclico en el que entre 1 y
4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o N R; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 2 es halo; N RR; CN ; C O 2 R; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 6 o fluoroalcoxi C 1 - C 6; alquenilo C 2- C 6; alquinilo
C 2 - C 6 ; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente
O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; o un (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , S O 2 o NR; o dos R 2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O ; R 3 es H;
C F 3 ; C H F 2 ; O; C = C H ; C O 2 R; O H ; C 6- C 10 arilo, C 3 - C 10 heteroarilo o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átom os en el anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; N R R , N R c O r , C O N R R , CN , halo o S O 2 R; R es independientem ente H; O H; C O 2 H; C O 2 alquilo C 1 - C 6 ; alquilo C 1 - C 6; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2 - C 6; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo o heterocicloalquilo C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C 3 - C 10 ; n es 1 o 2; y p es 0, 1, 2 o 3.
14. El compuesto de la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto de fórmula Ia-i-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula Ia-i-2 Ia-i-2
Figure imgf000257_0001
o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables, en el que, independientem ente de cada aparición:
el anillo B es un piridinilo;
R 1 es halo; CN ; N R R ; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6; cicloalquilo C 3 - C 6 ; C 1 -C alcoxi o fluoroalcoxi C 1 - C 8; alquenilo C 2 -C6; alquinilo C 2 - C 6; (alquileno C 1 - C 9)- R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, S O , S O 2 o N R; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3- C 10 o anillo heterocíclico C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C 3- C 10 ;
R 1 -1 es alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 , arilo C 6- C 10 ; Heteroarilo C 3 - C 10 o C 3- C 10 anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o N R; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 2 es halo; N RR; CN ; C O 2 R; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 6 o fluoroalcoxi C 1 - C 6; alquenilo C 2- C 6; alquinilo C 2 - C 6 ; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; o un (alquileno C 1 - C 9 )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 se reem plazan opcional e independientem ente con O, C O , S, S O , S O 2 o NR;
o dos R 2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R 3 es H; C F 3 ; C H F 2 ; O; C = C H ; C O 2 R; OH; C 6- C 10 arilo, C 3- C 10 heteroarilo o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientem ente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; N R R , N R C O R , C O N R R , CN , halo o S O 2 R;
R es independientem ente H; O H; C O 2 H; C O 2 alquilo C 1 - C 6 ; alquilo C 1 - C 6 ; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2 - C 6; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3- C 10 o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
n es 1 o 2; y
p es 0, 1, 2 o 3.
15. El compuesto de la reivindicación 11 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula la o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo es un com puesto de fórmula la-ii la-ii
Figure imgf000257_0002
o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables, en el que, independientem ente de cada aparición:
El anillo B es un heteroarilo C 3 - C 10 o un anillo heterocíclico C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR;
R 1 -2 es halo; CN ; N R R ; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 8 o C 1 - C 8 fluoroalcoxi; alquenilo C 2- C 6; alquinilo C 2 -C6; o (alquileno C 1 - C 9 )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, SO , S O 2 o NR;
R 1 -1 es alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6, arilo C 6- C 10 ; C 3 - C 10 heteroarilo o C 3 - C 10 anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 2 es halo; N RR; CN ; C O 2 R; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 6 o fluoroalcoxi C 1 - C 6; alquenilo C 2- C 6; alquinilo C 2 - C 6 ; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 -C i3 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; o un (alquileno C 1 - C 9)-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , S O 2 o NR; o dos R 2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R 3 es H; C F 3 ; C H F 2 ; O; C = C H ; C O 2 R; OH; C 6- C 10 arilo, C 3- C 10 heteroarilo o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientem ente O, S , N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; N R R , N R C O R , C O N R R , CN , halo o S O 2 R;
R es independientem ente H; O H; C O 2 H; C O 2 alquilo C 1 - C 6 ; alquilo C 1 - C 6 ; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2 - C 6; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo o heterocicloalquilo C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C 3 - C 10 ; y
p es 0, 1, 2 o 3.
16. El compuesto de la reivindicación 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que los compuestos de fórmula la-ii o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula Ia-ii-1 Ia-ii-1
Figure imgf000258_0002
o una de su s sa le s farm acéuticam ente aceptables, en el que, independientem ente de cada aparición:
El anillo B es un heteroarilo C 3 - C 10 o un anillo heterocíclico C 3 - C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR;
R 1 -2 es halo; C N ; N R R ; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6; alcoxi C 1 - C 8 o fluoroalcoxi C 1 - C 8 ; alquenil C6; o (alquileno C r C g ) -R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, SO ,
S O 2 o NR;
R 1 -1 es alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 , arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 10 o C 3- C 10 anillo heterocíclico en el que entre 1 y
4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o NR; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 2 es halo; N RR; CN ; C O 2 R; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 6 o fluoroalcoxi C 1 - C 6; alquenilo C 2- C 6; alquinilo
C 2 - C 6 ; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente
O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; o un (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , S O 2 o NR;
o dos R 2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R 3 es H; C F 3 ; C H F 2 ; O; C = C H ; C O 2 R; OH; C 6- C 10 arilo, C 3- C 10 heteroarilo o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientem ente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; N R R , N R C O R , C O N R R , CN , halo o S O 2 R;
R es independientem ente H; O H; C O 2 H; C O 2 alquilo C 1 - C 6 ; alquilo C 1 - C 6 ; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2 - C 6; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo o heterocicloalquilo C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C 3 - C 10 ; y
p es 0, 1, 2 o 3.
17. El compuesto de la reivindicación 16 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que los com puestos de fórmula Ia -ii-1 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mism o es un compuesto de fórmula Ia -ii-2 Ia -ii-2 o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en el que, independientem ente de cada aparición: el Anillo B es un piridinilo;
R 1 -2 es halo; C N ; N R R ; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; A lcoxi C 1 - C 8 o C 1 - C 8 fluoroalcoxi; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo
C 2 - C 6 ; o (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que
Figure imgf000258_0001
O una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, en donde, independientem ente para cada aparición:
El Anillo B es un piridinilo;
R 1 -2 es halo; CN ; N RR; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6; alcoxi C 1 - C 8 o fluoroalcoxi C 1 - C 8 ; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2 -C6; o (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 se reem plazan independientemente con O, C O , S, SO ,
S O 2 o NR;
R 1 -1 es alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 , arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 10 o C 3- C 10 anillo heterocíclico en el que entre 1 y
4 átomos del anillo son independientem ente O, S, N o N R; o cicloalquilo C 3 - C 10 ;
R 2 es halo; N RR; CN ; C O 2 R; alquilo C 1 - C 6 o fluoroalquilo C 1 - C 6 ; alcoxi C 1 - C 6 o fluoroalcoxi C 1 - C 6; alquenilo C 2- C 6; alquinilo
C 2 - C 6 ; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo C 3 - C 13 o anillo heterocíclico en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente
O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; o un (alquileno C 1 -C g )-R 3 en el que hasta cuatro unidades C H 2 están opcional e independientem ente reem plazadas con O, C O , S, SO , S O 2 o NR;
o dos R 2 pueden formar un grupo = C H 2 o =O;
R 3 es H; C F 3 ; C H F 2 ; O; C = C H ; C O 2 R; OH; C 6- C 10 arilo, C 3- C 10 heteroarilo o heterocicloalquilo en el que entre 1 y 4 átomos en el anillo son independientem ente O, S, N o NR; cicloalquilo C 3 - C 10 ; N R R , N R C O R , C O N R R , CN , halo o S O 2 R;
R es independientem ente H; O H; C O 2 H; C O 2 alquilo C 1 - C 6 ; alquilo C 1 - C 6 ; alquenilo C 2 - C 6; alquinilo C 2 - C 6; arilo C 6- C 10 ; heteroarilo o heterocicloalquilo C 3- C 10 en el que entre 1 y 4 átomos del anillo son independientemente O, S o N; o cicloalquilo C 3 - C 10 ; y
p es 0, 1, 2 o 3.
18. Un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000259_0001
(continuación)
Figure imgf000260_0001
(continuación)
Figure imgf000261_0001
(continuación)
Figure imgf000262_0001
(continuación)
Figure imgf000263_0001
(continuación)
Figure imgf000264_0001
(continuación)
Figure imgf000265_0001
y sa le s farm acéuticam ente aceptables del mismo
19. Una sal farm acéuticam ente aceptable de un com puesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -18.
20. Una com posición farm acéutica que com prende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19 y un portador farm acéuticam ente aceptable.
21. La com posición farm acéutica de la reivindicación 20, que comprende uno o m ás agentes terapéuticos, preferiblemente donde uno o m ás agentes terapéuticos com prende un modulador R T F Q .
22. La com posición farm acéutica de la reivindicación 20 o reivindicación 1, , donde al m enos un agente terapéutico es
Figure imgf000266_0001
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo, o,
donde al m enos un agente terapéutico adicional es
Figure imgf000266_0002
o una sal farm acéuticam ente aceptable del mismo.
23. Un com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19 o una com posición de acuerdo con una de las reivindicaciones 20 -22 , para uso en un método para tratar la fibrosis quística en un paciente, donde el método comprende la adm inistración del com puesto o com posición al paciente.
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