JPH10203981A - 心疾患改善剤 - Google Patents
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- JPH10203981A JPH10203981A JP9020925A JP2092597A JPH10203981A JP H10203981 A JPH10203981 A JP H10203981A JP 9020925 A JP9020925 A JP 9020925A JP 2092597 A JP2092597 A JP 2092597A JP H10203981 A JPH10203981 A JP H10203981A
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
Abstract
(57)【要約】
【課題】 血圧低下作用にかかわるアンジオテンシンII
受容体タイプI に対する拮抗作用を実質的に認めない心
疾患改善剤の提供。 【解決手段】 下記一般式で表される芳香族化合物又は
その薬理的に許容することのできる塩を有効成分とす
る。 【化１】 （式中、置換基は代表的には、R1、R4、R13 は水素原
子、アルキル基、ハロアルキル基等、R8は-CO-,SO2- 又
は単結合、R2は少なくとも１個の窒素原子を含む３〜７
員の脂肪族環状アミノ基、R7は-CO-,SO2- 、R12 はＮ−
置換バレラミド基である。)
受容体タイプI に対する拮抗作用を実質的に認めない心
疾患改善剤の提供。 【解決手段】 下記一般式で表される芳香族化合物又は
その薬理的に許容することのできる塩を有効成分とす
る。 【化１】 （式中、置換基は代表的には、R1、R4、R13 は水素原
子、アルキル基、ハロアルキル基等、R8は-CO-,SO2- 又
は単結合、R2は少なくとも１個の窒素原子を含む３〜７
員の脂肪族環状アミノ基、R7は-CO-,SO2- 、R12 はＮ−
置換バレラミド基である。)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、芳香族化合物又は
その薬理的に許容される塩を有効成分として含有する心
疾患改善剤に関する。本発明の心疾患改善剤は、血圧低
下作用にかかわるアンジオテンシンII受容体タイプ１に
対する拮抗作用が実質的に認められないか非常に弱いに
もかかわらず、心疾患に対しては充分な改善作用を有す
るものである。
その薬理的に許容される塩を有効成分として含有する心
疾患改善剤に関する。本発明の心疾患改善剤は、血圧低
下作用にかかわるアンジオテンシンII受容体タイプ１に
対する拮抗作用が実質的に認められないか非常に弱いに
もかかわらず、心疾患に対しては充分な改善作用を有す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、心疾患症の患者はますます増加す
る傾向を示している。その理由としては、人口の高齢
化、生活環境の変化と共に、心疾患に対する的確な薬剤
の開発が遅れていることなどが考えられる。従って、心
疾患の治療薬が従来から強く求められている。即ち、心
不全、心肥大、心拍数異常、心臓弁膜症などの心疾患で
は、疾患に伴う病変を治療する対症療法が未だ主体とな
っている。つまり、降圧剤による心臓肥大を防止したり
食事療法、運動療法などである。特に、心疾患は高血圧
を伴うことが多く、また高血圧は心疾患の悪化要因の一
つと考えられているので、降圧剤が用いられることが多
い。その中でも、アンジオテンシンIIの産生や作用を抑
制する薬剤についての試みが多い。即ち、アンジオテン
シンIIが血圧を上昇させる作用を有するとともに、心臓
の間質細胞の増殖を促すなどにより心疾患を増悪させる
原因となると考えられており、従ってその要因をできる
だけ排除することが心疾患の改善をもたらすものと考え
られるからである。
る傾向を示している。その理由としては、人口の高齢
化、生活環境の変化と共に、心疾患に対する的確な薬剤
の開発が遅れていることなどが考えられる。従って、心
疾患の治療薬が従来から強く求められている。即ち、心
不全、心肥大、心拍数異常、心臓弁膜症などの心疾患で
は、疾患に伴う病変を治療する対症療法が未だ主体とな
っている。つまり、降圧剤による心臓肥大を防止したり
食事療法、運動療法などである。特に、心疾患は高血圧
を伴うことが多く、また高血圧は心疾患の悪化要因の一
つと考えられているので、降圧剤が用いられることが多
い。その中でも、アンジオテンシンIIの産生や作用を抑
制する薬剤についての試みが多い。即ち、アンジオテン
シンIIが血圧を上昇させる作用を有するとともに、心臓
の間質細胞の増殖を促すなどにより心疾患を増悪させる
原因となると考えられており、従ってその要因をできる
だけ排除することが心疾患の改善をもたらすものと考え
られるからである。
【０００３】アンジオテンシンＩから昇圧作用を有する
アンジオテンシンIIへ変換する酵素（即ち、アンジオテ
ンシン変換酵素; ＡＣＥ）を阻害する物質、つまりアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）が降圧剤（例
えば、エナラプリルやカプトリル (商品名))として用い
られている。またこの降圧剤は血圧を下げるとともに腎
障害の進行が改善されることが報告されている（J. Clf
n. Pharmacol.,30:155〜158 、1990) 。しかし、一方で
はこの種の薬剤の特性としての空咳などの副作用や、降
圧に伴い急性腎不全をきたす危険もあり慎重な投与が必
要であることが指摘されている (最新医学、48:1404 〜
1409, 1993) 。
アンジオテンシンIIへ変換する酵素（即ち、アンジオテ
ンシン変換酵素; ＡＣＥ）を阻害する物質、つまりアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）が降圧剤（例
えば、エナラプリルやカプトリル (商品名))として用い
られている。またこの降圧剤は血圧を下げるとともに腎
障害の進行が改善されることが報告されている（J. Clf
n. Pharmacol.,30:155〜158 、1990) 。しかし、一方で
はこの種の薬剤の特性としての空咳などの副作用や、降
圧に伴い急性腎不全をきたす危険もあり慎重な投与が必
要であることが指摘されている (最新医学、48:1404 〜
1409, 1993) 。
【０００４】更に、アンジオテンシンIIの受容拮抗剤
（ＡＧＩＩＲＡ）が降圧剤として開発されている。アン
ジオテンシンIIの受容体には現在タイプ１とタイプ２の
２種類が知られている。このうちタイプ２が関与する作
用についてはまだ十分解明されていないが、タイプ１は
血圧に関与することが判っているので、タイプ１受容体
の拮抗剤が降圧剤開発の目標となっている。アンジオテ
ンシンII受容体に対して強い拮抗作用を示す降圧剤であ
って、腎疾患に対する作用も調べられている化合物とし
て、イミダゾール誘導体である2-ブチル-4- クロロ-5-
(ヒドロキシメチル)-1-〔〔2'-(1H- テトラゾール-5-
イル) ビフェニル-4- イル〕メチル〕イミダゾール(DuP
753 又はMK954)が知られている。
（ＡＧＩＩＲＡ）が降圧剤として開発されている。アン
ジオテンシンIIの受容体には現在タイプ１とタイプ２の
２種類が知られている。このうちタイプ２が関与する作
用についてはまだ十分解明されていないが、タイプ１は
血圧に関与することが判っているので、タイプ１受容体
の拮抗剤が降圧剤開発の目標となっている。アンジオテ
ンシンII受容体に対して強い拮抗作用を示す降圧剤であ
って、腎疾患に対する作用も調べられている化合物とし
て、イミダゾール誘導体である2-ブチル-4- クロロ-5-
(ヒドロキシメチル)-1-〔〔2'-(1H- テトラゾール-5-
イル) ビフェニル-4- イル〕メチル〕イミダゾール(DuP
753 又はMK954)が知られている。
【０００５】更に、前記のイミダゾール誘導体と類似の
構造を有する化合物が、例えば、特開昭63-23868号公報
や、米国特許第5153197 号、第 5128355号及び第515511
8 号明細書に開示されている。即ち、それらの化合物
が、特開昭63-23868号公報では高血圧及び鬱血性心不全
に対して有効であること、米国特許第5153197 号明細書
には高血圧に対して有効であること、米国特許第512835
5 号明細書には心不全に対して有効であること、そして
米国特許第5155118 号明細書には非ステロイド抗炎症剤
による腎不全に対して有効であることが記載されてい
る。しかし、これらのイミダゾール誘導体はいずれも強
いアンジオテンシンII受容体拮抗作用を特徴としてお
り、降圧作用を有する。
構造を有する化合物が、例えば、特開昭63-23868号公報
や、米国特許第5153197 号、第 5128355号及び第515511
8 号明細書に開示されている。即ち、それらの化合物
が、特開昭63-23868号公報では高血圧及び鬱血性心不全
に対して有効であること、米国特許第5153197 号明細書
には高血圧に対して有効であること、米国特許第512835
5 号明細書には心不全に対して有効であること、そして
米国特許第5155118 号明細書には非ステロイド抗炎症剤
による腎不全に対して有効であることが記載されてい
る。しかし、これらのイミダゾール誘導体はいずれも強
いアンジオテンシンII受容体拮抗作用を特徴としてお
り、降圧作用を有する。
【０００６】また、ベンゼン骨格を有する化合物が、例
えばEP058829A2号及びEP0475206A2号公報に開示されて
おり、腎疾患への適用も記載されている。しかし、その
ベンゼン化合物は強いアンジオテンシンII受容体拮抗作
用とそれに伴う降圧作用を特徴とするものである。ま
た、そのベンゼン類縁化合物に属する2-〔N-プロピル-N
- 〔[2' -(1H- テトラゾール-5- イル) ビフェニル-4-
イル] メチル〕アミノ〕ピリジン-3- カルボン酸(A-819
88) を腎疾患ラットに投与すると蛋白尿の改善が示され
たが、同時に血圧降下を伴っていたとの報告もある(J.
Pharmacol. Experilmental Therapeutics, 267: 657 〜
663, 1993)。即ち、前記のベンゼン類縁化合物は強いタ
イプ１受容体拮抗作用に基づく降圧作用を有するので、
腎疾患に適用した場合、急性腎不全などをもたらす恐れ
があった。
えばEP058829A2号及びEP0475206A2号公報に開示されて
おり、腎疾患への適用も記載されている。しかし、その
ベンゼン化合物は強いアンジオテンシンII受容体拮抗作
用とそれに伴う降圧作用を特徴とするものである。ま
た、そのベンゼン類縁化合物に属する2-〔N-プロピル-N
- 〔[2' -(1H- テトラゾール-5- イル) ビフェニル-4-
イル] メチル〕アミノ〕ピリジン-3- カルボン酸(A-819
88) を腎疾患ラットに投与すると蛋白尿の改善が示され
たが、同時に血圧降下を伴っていたとの報告もある(J.
Pharmacol. Experilmental Therapeutics, 267: 657 〜
663, 1993)。即ち、前記のベンゼン類縁化合物は強いタ
イプ１受容体拮抗作用に基づく降圧作用を有するので、
腎疾患に適用した場合、急性腎不全などをもたらす恐れ
があった。
【０００７】一方、心疾患において心不全は、その終末
像であって、進行性の症状を呈し、５年生存率50％と予
後は極めて不良な疾患である。この治療法は急性期と慢
性期とでは区別されている。急性期の治療は、突発性の
心ポンプ機能の不全への対策が中心となり、強心薬の投
与を中心とした治療が行なわれている。一方、慢性期の
治療は、その症状の進行を遅延させ、また生活の質(QO
L) を意識した治療が行なわれている。このさい、急性
期の治療のように強心薬を投与すると多くの場合、治療
効果が不確実で、あるいは予後を悪化させることが多
い。現在、アジオテンシン変換酵素阻害剤のみが予後を
改善できることが明らかとなっている。しかし、アンジ
オテンシン変換酵素阻害剤を使用すると、前記のように
血圧を降下させ、空咳や急性腎不全などの副作用をもた
らすことがあった。
像であって、進行性の症状を呈し、５年生存率50％と予
後は極めて不良な疾患である。この治療法は急性期と慢
性期とでは区別されている。急性期の治療は、突発性の
心ポンプ機能の不全への対策が中心となり、強心薬の投
与を中心とした治療が行なわれている。一方、慢性期の
治療は、その症状の進行を遅延させ、また生活の質(QO
L) を意識した治療が行なわれている。このさい、急性
期の治療のように強心薬を投与すると多くの場合、治療
効果が不確実で、あるいは予後を悪化させることが多
い。現在、アジオテンシン変換酵素阻害剤のみが予後を
改善できることが明らかとなっている。しかし、アンジ
オテンシン変換酵素阻害剤を使用すると、前記のように
血圧を降下させ、空咳や急性腎不全などの副作用をもた
らすことがあった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】この様に、これまでの
降圧剤による心疾患の治療では、基本的にはできるだけ
降圧作用の強い薬剤が望まれている。しかし、心疾患に
おいて、高血圧は是正すべき重要な病態ではあるが、単
に低下させればよいのではなくて、適正な血圧に維持す
ることが重要である。そのためには病態に応じて降圧剤
の種類や用量を組合せて血圧を調節することが必要にな
る。一方、心疾患自体は充分な用量による持続的治療が
望ましいので、従来の薬剤を使用する限り、一つの薬剤
で血圧の調節と心疾患の効果的な治療とを両立させるに
は、基本的に無理があった。本発明者は、血圧に対する
作用を有さずに、腎障害に対しては充分な改善を示すと
いう、従来まったく知られていなかった特性を有する化
合物を見い出すべく鋭意研究を重ねたところ、アンジオ
テンシンIIのタイプ１受容体に対する拮抗力が、降圧剤
として標準的な降下を有する拮抗剤の1/100 から1/1000
以下であって実質的な拮抗作用がないにもかかわらず、
腎障害に対しては充分な改善を示す新規ベンゼン誘導体
を見出した (特開平 8-48651号公報及び特願平8-148382
号) 。そして、このベンゼン誘導体の薬理作用について
さらに検討したところ、この化合物が腎不全ばかりでは
なく、心不全等の心疾患に対して同様に血圧を単に低下
させるのではなく、適正な血圧に維持し、心疾患を改善
することができることを見い出した。本発明は、このよ
うな知見に基づくものである。すなわち、本発明の課題
は、血圧を低下させず適正な血圧に維持し、心疾患を改
善することのできる新規な心疾患改善剤を提供すること
にある。
降圧剤による心疾患の治療では、基本的にはできるだけ
降圧作用の強い薬剤が望まれている。しかし、心疾患に
おいて、高血圧は是正すべき重要な病態ではあるが、単
に低下させればよいのではなくて、適正な血圧に維持す
ることが重要である。そのためには病態に応じて降圧剤
の種類や用量を組合せて血圧を調節することが必要にな
る。一方、心疾患自体は充分な用量による持続的治療が
望ましいので、従来の薬剤を使用する限り、一つの薬剤
で血圧の調節と心疾患の効果的な治療とを両立させるに
は、基本的に無理があった。本発明者は、血圧に対する
作用を有さずに、腎障害に対しては充分な改善を示すと
いう、従来まったく知られていなかった特性を有する化
合物を見い出すべく鋭意研究を重ねたところ、アンジオ
テンシンIIのタイプ１受容体に対する拮抗力が、降圧剤
として標準的な降下を有する拮抗剤の1/100 から1/1000
以下であって実質的な拮抗作用がないにもかかわらず、
腎障害に対しては充分な改善を示す新規ベンゼン誘導体
を見出した (特開平 8-48651号公報及び特願平8-148382
号) 。そして、このベンゼン誘導体の薬理作用について
さらに検討したところ、この化合物が腎不全ばかりでは
なく、心不全等の心疾患に対して同様に血圧を単に低下
させるのではなく、適正な血圧に維持し、心疾患を改善
することができることを見い出した。本発明は、このよ
うな知見に基づくものである。すなわち、本発明の課題
は、血圧を低下させず適正な血圧に維持し、心疾患を改
善することのできる新規な心疾患改善剤を提供すること
にある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
(I) で表される芳香族化合物又はその薬理的に許容する
ことのできる塩を有効成分とする心疾患改善剤に関す
る。
(I) で表される芳香族化合物又はその薬理的に許容する
ことのできる塩を有効成分とする心疾患改善剤に関す
る。
【００１０】
【化３】
【００１１】〔式中、R1は水素原子、炭素数１〜８のア
ルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-NH2、又は
-NHR21であり：R2はヒドロキシル基、-OR22 、窒素原
子、酸素原子若しくはイオウ原子が介在することのある
３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
された少なくとも1 個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若
しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていて
もよい少なくとも1 個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アルキル基 -NHR23、-N(R24)2、又は-N
H2であり:R4 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
又は -C(=O)R25であり; R7は-CO-又は-SO2- であり; R8
は-CO-、又は単結合であり; R12 は-R11-R5 であり; -R
11は-N(R5)- 、-NH-、-O- 、-N(R26)-、-N(C(=O)R27)-
、-N(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- であり； R5
は水素原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4
OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、
-CH2C6H4アゾール、-CH2C6H4NHR34 、又は-CH2C6H4C6H4
R14 であり; R14 はアゾール基、又は-COOH であり;R13
は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のハロアルキル基、-NHC(=O)(CH2) m C6H5、-NHC(=O)R
29 、-NHC(=O)CH(C6H5)2 、-NH2、-NHR30、又は-(CH2)
n C6H5であり; Z はC 、CH、又は Nであり; A はCH、又
は Nであり; R14 はアゾール基、又は-COOHであり；
R21, R22, R23, R24, R25,R26,R27, R28, R29,R30,R32,
R33及びR34 はそれぞれ独立して炭素数１〜８のアルキ
ル基、又は炭素数１〜８のハロアルキル基であり；R31
は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアル
キル基、-(CH2)m NR35R36 、-(CH2)n R37 、-(CH2)p CH
(NR38R39)COOR40 、-R41-COOR42、CH(R43)OC(=O)R44ま
たはCH(R45)OC(=O)OR46 であり；R37 は窒素原子、酸素
原子若しくはイオウ原子が介在することのある3 〜7 員
飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数1 〜8 のアルキル基若
しくはハロアルキル基で置換された少なくとも1 個の窒
素原子を環に含む3 〜7 員飽和脂肪族環状アミノ基、炭
素数1 〜8 のアルキル基若しくはハロアルキル基で置換
されていてもよい少なくとも1 個の窒素原子を環に含む
3 〜7 員飽和脂肪族環状アルキル基、又は3 〜7 員の不
飽和ヘテロ環基であり; R44 及びR46 は-(CH2)r R47 で
あり; R47 は水素原子、炭素数1 〜8のアルキル基、炭
素数1 〜8 のハロアルキル基、NR48R49 、又は3 〜8 員
の飽和脂肪族環状アルキル基であり； R41は炭素数1 〜
6 のアルキル基若しくは炭素数1 〜6 のハロアルキル基
で置換されていてもよい少なくとも1 個の窒素原子を環
に含む3 〜6 員の飽和脂肪族環状アルキレン基であり；
R35,R36,R38,R39,R40,R42,R43 及びR45 はそれぞれ独立
して水素原子、炭素数1 〜5 のアルキル基、又は炭素数
1 〜8 のハロアルキル基であり；m 、n 、p 、q 及びr
は独立して0 又は１〜６の整数であり; t は0 又は1 で
あるが、但し、Z がN の場合には、R5は水素原子、-CH2
C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4OH、-CH2C6H4O
R32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、-CH2C6H4アゾ
ール、-CH2C6H4NHR34 であるものとする〕で表される芳
香族化合物。
ルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-NH2、又は
-NHR21であり：R2はヒドロキシル基、-OR22 、窒素原
子、酸素原子若しくはイオウ原子が介在することのある
３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
された少なくとも1 個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若
しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていて
もよい少なくとも1 個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アルキル基 -NHR23、-N(R24)2、又は-N
H2であり:R4 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
又は -C(=O)R25であり; R7は-CO-又は-SO2- であり; R8
は-CO-、又は単結合であり; R12 は-R11-R5 であり; -R
11は-N(R5)- 、-NH-、-O- 、-N(R26)-、-N(C(=O)R27)-
、-N(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- であり； R5
は水素原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4
OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、
-CH2C6H4アゾール、-CH2C6H4NHR34 、又は-CH2C6H4C6H4
R14 であり; R14 はアゾール基、又は-COOH であり;R13
は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のハロアルキル基、-NHC(=O)(CH2) m C6H5、-NHC(=O)R
29 、-NHC(=O)CH(C6H5)2 、-NH2、-NHR30、又は-(CH2)
n C6H5であり; Z はC 、CH、又は Nであり; A はCH、又
は Nであり; R14 はアゾール基、又は-COOHであり；
R21, R22, R23, R24, R25,R26,R27, R28, R29,R30,R32,
R33及びR34 はそれぞれ独立して炭素数１〜８のアルキ
ル基、又は炭素数１〜８のハロアルキル基であり；R31
は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアル
キル基、-(CH2)m NR35R36 、-(CH2)n R37 、-(CH2)p CH
(NR38R39)COOR40 、-R41-COOR42、CH(R43)OC(=O)R44ま
たはCH(R45)OC(=O)OR46 であり；R37 は窒素原子、酸素
原子若しくはイオウ原子が介在することのある3 〜7 員
飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数1 〜8 のアルキル基若
しくはハロアルキル基で置換された少なくとも1 個の窒
素原子を環に含む3 〜7 員飽和脂肪族環状アミノ基、炭
素数1 〜8 のアルキル基若しくはハロアルキル基で置換
されていてもよい少なくとも1 個の窒素原子を環に含む
3 〜7 員飽和脂肪族環状アルキル基、又は3 〜7 員の不
飽和ヘテロ環基であり; R44 及びR46 は-(CH2)r R47 で
あり; R47 は水素原子、炭素数1 〜8のアルキル基、炭
素数1 〜8 のハロアルキル基、NR48R49 、又は3 〜8 員
の飽和脂肪族環状アルキル基であり； R41は炭素数1 〜
6 のアルキル基若しくは炭素数1 〜6 のハロアルキル基
で置換されていてもよい少なくとも1 個の窒素原子を環
に含む3 〜6 員の飽和脂肪族環状アルキレン基であり；
R35,R36,R38,R39,R40,R42,R43 及びR45 はそれぞれ独立
して水素原子、炭素数1 〜5 のアルキル基、又は炭素数
1 〜8 のハロアルキル基であり；m 、n 、p 、q 及びr
は独立して0 又は１〜６の整数であり; t は0 又は1 で
あるが、但し、Z がN の場合には、R5は水素原子、-CH2
C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4OH、-CH2C6H4O
R32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、-CH2C6H4アゾ
ール、-CH2C6H4NHR34 であるものとする〕で表される芳
香族化合物。
【００１２】このうち、一般式(I) で示される次の化合
物のなかで A, Z 及び Rは次の意味で用いられ、次の化
合物 (以下、化合物I ということがある）は本発明者ら
によって見出され、血圧に対する作用が極めて少ないに
もかかわらず、腎障害に対して充分な改善効果を示すこ
とが明らかとなった公知化合物である (特開平8-48651
号公報) 。R1が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロアルキル基、-NH2、又は-NHR21であ
り；R2はヒドロキシル基、-OR22 、窒素原子、酸素原子
若しくはイオウ原子が介在することのある３〜７員の飽
和脂肪族環状アミノ基、-NHR23、-N(R24)2、又は-NH2で
あり:R4 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は
-C(=O)R25であり；R7は-CO-又は-SO2- であり; R8は-C
O-、又は単結合であり; R12 は-R11-R5 であり; -R11は
-N(R5)- 、-NH-、-O- 、-N(R26)-、-N(C(=O)R27)- 、-N
(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- であり； R5 は水素
原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4OH、-C
H2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、-CH2C6
H4アゾール、-CH2C6H4NHR34 、又は-CH2C6H4C6H4R14 で
あり;R14 はアゾール基、又は-COOH であり;R13は水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロ
アルキル基、-NHC(=O)(CH2) m C6H5、-NHC(=O)R29 、-N
HC(=O)CH(C6H5)2 、-NH2、-NHR30、又は-(CH2)n C6H5で
あり; Z はC 、CH、又はNであり; A はCH、又は Nであ
り; R14 はアゾール基、又は-COOH であり；R21,R22, R
23, R24, R25,R26,R27, R28, R29,R30,R31,R32, R33及
びR34 はそれぞれ独立して炭素数１〜８のアルキル基、
又は炭素数１〜８のハロアルキル基であり；m は0 また
は1 〜6 の整数であり; n は0 または1 〜6 の整数であ
り； tは0又は1 であるが、但し、Z がN の場合には、R
5は水素原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H
4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N
(R33)2 、-CH2C6H4アゾール、又は-CH2C6H4NHR34 であ
るものとする、芳香族化合物又はその薬理的に許容する
ことのできる塩を有効成分とする心疾患改善剤。
物のなかで A, Z 及び Rは次の意味で用いられ、次の化
合物 (以下、化合物I ということがある）は本発明者ら
によって見出され、血圧に対する作用が極めて少ないに
もかかわらず、腎障害に対して充分な改善効果を示すこ
とが明らかとなった公知化合物である (特開平8-48651
号公報) 。R1が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロアルキル基、-NH2、又は-NHR21であ
り；R2はヒドロキシル基、-OR22 、窒素原子、酸素原子
若しくはイオウ原子が介在することのある３〜７員の飽
和脂肪族環状アミノ基、-NHR23、-N(R24)2、又は-NH2で
あり:R4 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は
-C(=O)R25であり；R7は-CO-又は-SO2- であり; R8は-C
O-、又は単結合であり; R12 は-R11-R5 であり; -R11は
-N(R5)- 、-NH-、-O- 、-N(R26)-、-N(C(=O)R27)- 、-N
(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- であり； R5 は水素
原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4OH、-C
H2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、-CH2C6
H4アゾール、-CH2C6H4NHR34 、又は-CH2C6H4C6H4R14 で
あり;R14 はアゾール基、又は-COOH であり;R13は水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロ
アルキル基、-NHC(=O)(CH2) m C6H5、-NHC(=O)R29 、-N
HC(=O)CH(C6H5)2 、-NH2、-NHR30、又は-(CH2)n C6H5で
あり; Z はC 、CH、又はNであり; A はCH、又は Nであ
り; R14 はアゾール基、又は-COOH であり；R21,R22, R
23, R24, R25,R26,R27, R28, R29,R30,R31,R32, R33及
びR34 はそれぞれ独立して炭素数１〜８のアルキル基、
又は炭素数１〜８のハロアルキル基であり；m は0 また
は1 〜6 の整数であり; n は0 または1 〜6 の整数であ
り； tは0又は1 であるが、但し、Z がN の場合には、R
5は水素原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H
4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N
(R33)2 、-CH2C6H4アゾール、又は-CH2C6H4NHR34 であ
るものとする、芳香族化合物又はその薬理的に許容する
ことのできる塩を有効成分とする心疾患改善剤。
【００１３】また、一般式(I) で示される化合物のなか
で、特に一般式(II)で示される化合物 (以下、化合物II
ということがある) は、同様に本発明者らによって見出
され、特許出願 (特願平8-148382号）中に記載される化
合物であって、前記化合物(I) と同様に降圧作用を示さ
ずに抗腎疾患作用を有し、化合物Ｉにくらべて血中濃度
における動態が一層改善されたものである。
で、特に一般式(II)で示される化合物 (以下、化合物II
ということがある) は、同様に本発明者らによって見出
され、特許出願 (特願平8-148382号）中に記載される化
合物であって、前記化合物(I) と同様に降圧作用を示さ
ずに抗腎疾患作用を有し、化合物Ｉにくらべて血中濃度
における動態が一層改善されたものである。
【００１４】
【化４】
【００１５】〔式中、R51 は水素原子、炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、又は−NR
57R58 であり; R52 は-C (＝O)- 又は単結合であり；R
53 は-OR59 、窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子
が介在することのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ
基、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８の
ハロアルキル基で置換された少なくとも１個の窒素原子
を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数
１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキ
ル基で置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子
を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は
-NR60R61であり; R54 は水素原子、炭素数１〜８のアル
キル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-(CH2)m NR62
R63 、-(CH2)n R64 、-(CH2)P CH(NR65R66)COOR67 、-R
68-COOR69 、-CH(R70)OC (＝O)OR71、又は-CH(R72)OC
(＝O)R73 であり; R60 及びR61 はそれぞれ独立して水
素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハ
ロアルキル基、又は-(CH2)q NR74R75 であり; R64 は窒
素原子、酸素原子若しくはイオウ原子が介在することの
ある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８
のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で
置換された少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７
員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル
基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されて
いてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７
員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は３〜７員の不飽和
ヘテロ環基であり；R68 は炭素数１〜８のアルキル基若
しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていて
もよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アルキレン基であり；R71 及びR73 は-
(CH2)r R76 であり; R76 は水素原子、炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-NR
77R78、又は３〜８員の飽和脂肪族環状アルキル基であ
り；ＺはＣ、CH、又はＮであり；ＡはCH又はＮであり；
R55, R56, R57, R58, R59, R62, R63, R65, R66, R67,R
69, R70, R62, R74, R75, R77及びＲ78はそれぞれ独立
して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数
１〜８のハロアルキル基であり；m 、n 、p 、q及びr
はそれぞれ独立して０又は１〜６の整数であるが、但
し、R54 が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は
炭素数１〜８のハロアルキル基の場合には、R53 は炭素
数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアル
キル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８の
アルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置
換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又はＲ60及び
R61 の少なくとも一方が-(CH2)q NR74R75 となる-NR60R
61であるものとする〕 本発明における心疾患改善剤は1)左室収縮不全（心筋梗
塞、拡張型心筋症、高血圧性心疾患）、2)逆流性弁疾患
（大動脈弁閉鎖不全、僧帽弁閉鎖不全）、3)左右短絡疾
患（動脈管開存症、心室中隔欠損症、Valsalva洞破裂)
等の心疾患に適用することができる。さらに有効成分の
性状からみて、従来ACE 阻害薬の忌避とされていた狭窄
性弁疾患（大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄）、閉塞性肥大型
心筋症、あるいは拡張不全を主体とする心疾患（肥大型
心筋症、収縮性心膜炎、心タンポナーデ）等にも適用す
ることができる。特にこれらの疾患の原因となる心肥大
を選択的に改善することができる。
アルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、又は−NR
57R58 であり; R52 は-C (＝O)- 又は単結合であり；R
53 は-OR59 、窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子
が介在することのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ
基、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８の
ハロアルキル基で置換された少なくとも１個の窒素原子
を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数
１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキ
ル基で置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子
を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は
-NR60R61であり; R54 は水素原子、炭素数１〜８のアル
キル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-(CH2)m NR62
R63 、-(CH2)n R64 、-(CH2)P CH(NR65R66)COOR67 、-R
68-COOR69 、-CH(R70)OC (＝O)OR71、又は-CH(R72)OC
(＝O)R73 であり; R60 及びR61 はそれぞれ独立して水
素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハ
ロアルキル基、又は-(CH2)q NR74R75 であり; R64 は窒
素原子、酸素原子若しくはイオウ原子が介在することの
ある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８
のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で
置換された少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７
員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル
基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されて
いてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７
員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は３〜７員の不飽和
ヘテロ環基であり；R68 は炭素数１〜８のアルキル基若
しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていて
もよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アルキレン基であり；R71 及びR73 は-
(CH2)r R76 であり; R76 は水素原子、炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-NR
77R78、又は３〜８員の飽和脂肪族環状アルキル基であ
り；ＺはＣ、CH、又はＮであり；ＡはCH又はＮであり；
R55, R56, R57, R58, R59, R62, R63, R65, R66, R67,R
69, R70, R62, R74, R75, R77及びＲ78はそれぞれ独立
して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数
１〜８のハロアルキル基であり；m 、n 、p 、q及びr
はそれぞれ独立して０又は１〜６の整数であるが、但
し、R54 が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は
炭素数１〜８のハロアルキル基の場合には、R53 は炭素
数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアル
キル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８の
アルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置
換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又はＲ60及び
R61 の少なくとも一方が-(CH2)q NR74R75 となる-NR60R
61であるものとする〕 本発明における心疾患改善剤は1)左室収縮不全（心筋梗
塞、拡張型心筋症、高血圧性心疾患）、2)逆流性弁疾患
（大動脈弁閉鎖不全、僧帽弁閉鎖不全）、3)左右短絡疾
患（動脈管開存症、心室中隔欠損症、Valsalva洞破裂)
等の心疾患に適用することができる。さらに有効成分の
性状からみて、従来ACE 阻害薬の忌避とされていた狭窄
性弁疾患（大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄）、閉塞性肥大型
心筋症、あるいは拡張不全を主体とする心疾患（肥大型
心筋症、収縮性心膜炎、心タンポナーデ）等にも適用す
ることができる。特にこれらの疾患の原因となる心肥大
を選択的に改善することができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】本明細書においてアルキル基は、
直鎖状又は分岐状アルキル基を含み、例えばメチル基、
エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-プチル基、
i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、
i-ペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、1-メチ
ルブチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル
基又は1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル
基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、5-メチルヘキシ
ル基、n-オクチル基又は4-エチルヘキシル基等を挙げる
ことができる。そして、炭素数１〜８のアルキル基は、
これらのアルキル基を、炭素数１〜６のアルキル基はこ
れらのアルキル基のなかで炭素数１〜６のものを例とし
て挙げることができる。
直鎖状又は分岐状アルキル基を含み、例えばメチル基、
エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-プチル基、
i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、
i-ペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、1-メチ
ルブチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル
基又は1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル
基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、5-メチルヘキシ
ル基、n-オクチル基又は4-エチルヘキシル基等を挙げる
ことができる。そして、炭素数１〜８のアルキル基は、
これらのアルキル基を、炭素数１〜６のアルキル基はこ
れらのアルキル基のなかで炭素数１〜６のものを例とし
て挙げることができる。
【００１７】また、ハロアルキル基は、前記のアルキル
基にハロゲン原子１〜17個が置換した基であり、ハロゲ
ン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、
又はヨウ素原子である、好ましいハロアルキル基として
は、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエ
チル基、又は4,4,4-トリフルオロブチル基を挙げること
ができる。アゾール基は、ヘテロ原子 (例えば、窒素原
子、酸素原子又はイオウ原子) ２〜４個を含む５員環で
あり、例えば、イミダゾール基、オキサゾール基、チア
ゾール基、ピラゾール基、イソオキサゾール基、イソチ
アゾール基、トリアゾール基、オキサジアゾール基、チ
アジアゾール基、テトラゾール基、オキサトリアゾール
基又はチアトリアゾール基を挙げることができる。好ま
しいアゾール基としては、例えば、テトラゾール基を挙
げることができる。
基にハロゲン原子１〜17個が置換した基であり、ハロゲ
ン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、
又はヨウ素原子である、好ましいハロアルキル基として
は、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエ
チル基、又は4,4,4-トリフルオロブチル基を挙げること
ができる。アゾール基は、ヘテロ原子 (例えば、窒素原
子、酸素原子又はイオウ原子) ２〜４個を含む５員環で
あり、例えば、イミダゾール基、オキサゾール基、チア
ゾール基、ピラゾール基、イソオキサゾール基、イソチ
アゾール基、トリアゾール基、オキサジアゾール基、チ
アジアゾール基、テトラゾール基、オキサトリアゾール
基又はチアトリアゾール基を挙げることができる。好ま
しいアゾール基としては、例えば、テトラゾール基を挙
げることができる。
【００１８】窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子が
介在することのある３〜７個の飽和脂肪族環状アミノ基
は、場合によりヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子
又はイオウ原子）１個が介在していることのあるアルキ
レンアミノ基であり、例えば、1-アジリジニル基、1-ア
ゼチニル基、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基、1-ピペラジニル基、1-イミ
ダゾリジニル基又は1-ピラゾリニル基を挙げることがで
きる。
介在することのある３〜７個の飽和脂肪族環状アミノ基
は、場合によりヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子
又はイオウ原子）１個が介在していることのあるアルキ
レンアミノ基であり、例えば、1-アジリジニル基、1-ア
ゼチニル基、1-ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基、1-ピペラジニル基、1-イミ
ダゾリジニル基又は1-ピラゾリニル基を挙げることがで
きる。
【００１９】炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数
１〜８のハロアルキル基で置換された少なくとも１個の
窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基
は、例えば、4-メチルピペラジン- 1-イル基、4-エチル
ピペラジン-1- イル基、4-プロピルピペラジン-1- イル
基、4-ブチルピペラジン-1- イル基、4-ペンチルピペラ
ジン-1- イル基、4-ヘキシルピペラジン-1- イル基、3-
メチルイミダゾリジン-1- イル基、2-メチルピラゾリジ
ン-1- イル基、4-トリフルオロメチルピペラジン-1- イ
ル基又は4-トリフルオロエチルピペラジン-1- イル基を
挙げることができる。
１〜８のハロアルキル基で置換された少なくとも１個の
窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基
は、例えば、4-メチルピペラジン- 1-イル基、4-エチル
ピペラジン-1- イル基、4-プロピルピペラジン-1- イル
基、4-ブチルピペラジン-1- イル基、4-ペンチルピペラ
ジン-1- イル基、4-ヘキシルピペラジン-1- イル基、3-
メチルイミダゾリジン-1- イル基、2-メチルピラゾリジ
ン-1- イル基、4-トリフルオロメチルピペラジン-1- イ
ル基又は4-トリフルオロエチルピペラジン-1- イル基を
挙げることができる。
【００２０】炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数
１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アルキル基は、例えば、1-メチルアジリジニル基、1-
メチルアゼチジニル基、1-メチルピロリジニル基、1-エ
チルピロリジニル基、1-プロピルピロリジニル基、ピロ
リジニル基、3-メチルイミダゾリジン-4- イル基、1-メ
チルピラゾリジン-4-イル基、ピペリジル基、1-メチル
ピペリジル基、1-エチルピペリジル基、1-プロピルピペ
リジル基、1-トリフルオロメチルピロリジニル基、1-ト
リフルオロエチルピロリジニル基、1-トリフルオロメチ
ルピペリジル基又は1-トリフルオロエチルピペリジル基
を挙げることができる。
１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アルキル基は、例えば、1-メチルアジリジニル基、1-
メチルアゼチジニル基、1-メチルピロリジニル基、1-エ
チルピロリジニル基、1-プロピルピロリジニル基、ピロ
リジニル基、3-メチルイミダゾリジン-4- イル基、1-メ
チルピラゾリジン-4-イル基、ピペリジル基、1-メチル
ピペリジル基、1-エチルピペリジル基、1-プロピルピペ
リジル基、1-トリフルオロメチルピロリジニル基、1-ト
リフルオロエチルピロリジニル基、1-トリフルオロメチ
ルピペリジル基又は1-トリフルオロエチルピペリジル基
を挙げることができる。
【００２１】３〜７員の不飽和ヘテロ環基は、ヘテロ原
子（例えば、窒素原子、酸素原子、イオウ原子）１〜７
個を含む３〜７員のヘテロ環式化合物の基であり、例え
ば、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル
基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾ
リル基、テトラゾリル基、オキサトリアゾリル基、チオ
トリアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、
ピロリル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、ピリ
ジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基又はピリダジニ
ル基を挙げることができる。
子（例えば、窒素原子、酸素原子、イオウ原子）１〜７
個を含む３〜７員のヘテロ環式化合物の基であり、例え
ば、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル
基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾ
リル基、テトラゾリル基、オキサトリアゾリル基、チオ
トリアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、
ピロリル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、ピリ
ジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基又はピリダジニ
ル基を挙げることができる。
【００２２】炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数
１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アルキレン基は、場合により前記の炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
されることができ、少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキレン基である。例え
ば、1-メチルアジリジニレン基、1-メチルアゼチジニレ
ン基、1-メチルピロリジニレン基、1-エチルピロリジニ
レン基、1-プロピルピロリジニレン基、ピロリジニレン
基、3-メチルイミダゾリジン-4- イレン基、1-メチルピ
ラゾリジン-4- イレン基、ピペリジレン基、1-メチルピ
ペリジレン基、1-エチルピペリジレン基、1-プロピルピ
ペリジレン基、1-トリフルオロメチルピロリジニレン
基、1-トリフルオロメチルピペリジレン基又は1-トリフ
ルオロエチルピペリジレン基を挙げることができる。３
〜８員の飽和脂肪族環状アルキル基は、例えば、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基
を挙げることができる。
１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アルキレン基は、場合により前記の炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
されることができ、少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキレン基である。例え
ば、1-メチルアジリジニレン基、1-メチルアゼチジニレ
ン基、1-メチルピロリジニレン基、1-エチルピロリジニ
レン基、1-プロピルピロリジニレン基、ピロリジニレン
基、3-メチルイミダゾリジン-4- イレン基、1-メチルピ
ラゾリジン-4- イレン基、ピペリジレン基、1-メチルピ
ペリジレン基、1-エチルピペリジレン基、1-プロピルピ
ペリジレン基、1-トリフルオロメチルピロリジニレン
基、1-トリフルオロメチルピペリジレン基又は1-トリフ
ルオロエチルピペリジレン基を挙げることができる。３
〜８員の飽和脂肪族環状アルキル基は、例えば、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基
を挙げることができる。
【００２３】本発明における化合物の薬学的に許容され
る塩には、無機酸若しくは有機酸との塩や無機塩基若し
くは有機塩基との塩が含まれる。酸付加塩としては、例
えば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トル
エンスルホン酸塩、更には、シュウ酸、マロン酸、コハ
ク酸、マレイン酸又はフマル酸などのジカルボン酸との
塩、更に、酢酸、プロピオン酸又は酪酸などのモノカル
ボン酸との塩等を挙げることができる。また、この化合
物の塩の形成に適した無機塩基は、例えば、アンモニ
ア、ナトリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩等
である。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミンのようなモノ
−、ジ−、及びトリ−アルキルアミン塩、モノ−、ジ
−、及びトリ−ヒドロキシアルキルアミン塩、グアニジ
ン塩、N-メチルグルコサミン塩、アミノ酸塩等を挙げる
ことができる。
る塩には、無機酸若しくは有機酸との塩や無機塩基若し
くは有機塩基との塩が含まれる。酸付加塩としては、例
えば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はp-トル
エンスルホン酸塩、更には、シュウ酸、マロン酸、コハ
ク酸、マレイン酸又はフマル酸などのジカルボン酸との
塩、更に、酢酸、プロピオン酸又は酪酸などのモノカル
ボン酸との塩等を挙げることができる。また、この化合
物の塩の形成に適した無機塩基は、例えば、アンモニ
ア、ナトリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩等
である。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミンのようなモノ
−、ジ−、及びトリ−アルキルアミン塩、モノ−、ジ
−、及びトリ−ヒドロキシアルキルアミン塩、グアニジ
ン塩、N-メチルグルコサミン塩、アミノ酸塩等を挙げる
ことができる。
【００２４】本発明に係わる化合物のうち化合物(I) 、
すなわち前記一般式(I) においてR12 にR35R36N(CH2) m
- オキシカルボニルベンジル基、R37(CH2) n- オキシカ
ルボニルベンジル基、R40OOC(NR38R39)CH(CH2) P- オキ
シカルボニルベンジル基(R12, R35,R36,R37,R38,R39,及
びR40 は前記に同じ) などを有する化合物を除き、特開
平 8-48651号公報に詳細に開示されているように公知の
化合物から合成することができる。その最終目的化合物
により、例えば前記一般式(I) においてR7がカルボニル
基であるときは一般式(11)で示される安息香酸誘導体を
出発物質とし、R7がスルホニル基であるときは安息香酸
誘導体に代えてベンゼンスルホニルクロリド誘導体を出
発物質として合成することができる。最終目的化合物の
構造に応じてこれら出発物質のベンゼン環上の置換基の
種類を考慮して出発物質は選択される。例えば、これら
目的化合物のベンゼン誘導体のカルボニル基またはスル
ホニル基のパラ位に窒素原子を結合するときはアミノ基
またはその誘導体を、炭素原子を結合するときはアルキ
ル基などを、メタ位に窒素原子が結合する場合にはアミ
ノ基またはその誘導体を、酸素原子が結合する場合には
水酸基を有する化合物を出発物質として調製する。これ
ら出発物質となるベンゼン誘導体はそれ自体公知の方法
によって調製することができる。つぎに前記一般式(I)
においてR7がカルボニル基であってベンゼン環のメタ位
に窒素原子が結合する化合物の合成経路を例示する。
すなわち前記一般式(I) においてR12 にR35R36N(CH2) m
- オキシカルボニルベンジル基、R37(CH2) n- オキシカ
ルボニルベンジル基、R40OOC(NR38R39)CH(CH2) P- オキ
シカルボニルベンジル基(R12, R35,R36,R37,R38,R39,及
びR40 は前記に同じ) などを有する化合物を除き、特開
平 8-48651号公報に詳細に開示されているように公知の
化合物から合成することができる。その最終目的化合物
により、例えば前記一般式(I) においてR7がカルボニル
基であるときは一般式(11)で示される安息香酸誘導体を
出発物質とし、R7がスルホニル基であるときは安息香酸
誘導体に代えてベンゼンスルホニルクロリド誘導体を出
発物質として合成することができる。最終目的化合物の
構造に応じてこれら出発物質のベンゼン環上の置換基の
種類を考慮して出発物質は選択される。例えば、これら
目的化合物のベンゼン誘導体のカルボニル基またはスル
ホニル基のパラ位に窒素原子を結合するときはアミノ基
またはその誘導体を、炭素原子を結合するときはアルキ
ル基などを、メタ位に窒素原子が結合する場合にはアミ
ノ基またはその誘導体を、酸素原子が結合する場合には
水酸基を有する化合物を出発物質として調製する。これ
ら出発物質となるベンゼン誘導体はそれ自体公知の方法
によって調製することができる。つぎに前記一般式(I)
においてR7がカルボニル基であってベンゼン環のメタ位
に窒素原子が結合する化合物の合成経路を例示する。
【００２５】
【化５】
【００２６】また、一般式(I) においてＡが-CH-である
化合物、R7が-SO2- である化合物も特開平8-48651 号公
報に詳細に開示されている類似の方法によって合成する
ことができる。さらに、本発明に係わる化合物のうち化
合物(II)、すなわち前記一般式(I) においてR12 にR35R
36N(CH2) m- オキシカルボニルベンジル基、R37(CH2) n
- オキシカルボニルベンジル基 、R40OOC(NR38R39)CH
(CH2) P- オキシカルボニルベンジル基(R12, R35,R36,R
37,R38,R39,及びR40 は前記に同じ) が窒素原子に結合
した化合物は、特願平8-148382号明細書に記載される下
記のような合成経路により合成することができる。
化合物、R7が-SO2- である化合物も特開平8-48651 号公
報に詳細に開示されている類似の方法によって合成する
ことができる。さらに、本発明に係わる化合物のうち化
合物(II)、すなわち前記一般式(I) においてR12 にR35R
36N(CH2) m- オキシカルボニルベンジル基、R37(CH2) n
- オキシカルボニルベンジル基 、R40OOC(NR38R39)CH
(CH2) P- オキシカルボニルベンジル基(R12, R35,R36,R
37,R38,R39,及びR40 は前記に同じ) が窒素原子に結合
した化合物は、特願平8-148382号明細書に記載される下
記のような合成経路により合成することができる。
【００２７】
【化６】
【００２８】
【化７】
【００２９】（ａ），（ａ')ステップ 一般式(11) (式中、R55 、R56 及びＡは前記と同じ意味
であり、R79 は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基
である）で表される化合物を無水酢酸等の溶媒に溶解
し、発煙硝酸を加えて -10〜30℃で１〜10時間反応させ
ることにより一般式(12) (但し、R55 、R56 、R79 及び
Ａは前記と同じ意味である) で表される化合物を得る。
であり、R79 は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基
である）で表される化合物を無水酢酸等の溶媒に溶解
し、発煙硝酸を加えて -10〜30℃で１〜10時間反応させ
ることにより一般式(12) (但し、R55 、R56 、R79 及び
Ａは前記と同じ意味である) で表される化合物を得る。
【００３０】（ｂ）ステップ 一般式(12)で表される化合物をメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒に溶解
し、10℃ないし溶媒の沸点以下でアルカリ水溶液で処理
し、冷却後に酸析して一般式(13) (但し、R55 、R56 及
びＡは前記と同じ意味である）で表される化合物を得
る。
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒に溶解
し、10℃ないし溶媒の沸点以下でアルカリ水溶液で処理
し、冷却後に酸析して一般式(13) (但し、R55 、R56 及
びＡは前記と同じ意味である）で表される化合物を得
る。
【００３１】（ｃ）ステップ 一般式(13)で表される化合物をクロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、ピリジン、又はN,N-ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒に溶解し、-COOH 基をCOR53 基に(R
53は前記に同じ意味である) に変換することのできる化
合物と適当な縮合剤等と共に反応させて一般式(14)( 式
中、R55 、R56 、R53 及びA は前記と同じ意味である)
で表される化合物を得る。-COOH 基を-COR53基に変換す
ることのできる化合物は、例えば、R53 基がモルホリノ
の場合には、例えばモルホリンを挙げることができる。
その他のR53 基の場合には、目的に応じて当業者が適宜
選択することができる。
ドロフラン、ベンゼン、ピリジン、又はN,N-ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒に溶解し、-COOH 基をCOR53 基に(R
53は前記に同じ意味である) に変換することのできる化
合物と適当な縮合剤等と共に反応させて一般式(14)( 式
中、R55 、R56 、R53 及びA は前記と同じ意味である)
で表される化合物を得る。-COOH 基を-COR53基に変換す
ることのできる化合物は、例えば、R53 基がモルホリノ
の場合には、例えばモルホリンを挙げることができる。
その他のR53 基の場合には、目的に応じて当業者が適宜
選択することができる。
【００３２】（ｄ）ステップ 一般式(14)で表される化合物をテトラヒドロフラン、ア
ルコール又は酢酸エチル等に溶解し、適当な還元剤( 例
えば、ヒドラジン1 水和物及び10%Pd/C 、塩化錫（II）
2 水和物、又はハイドロサルファイトナトリウム等）を
加え、0 〜100℃で処理して一般式(15)( 式中、R55 、R
56 、R53 及びA は前記と同じ意味である) で表される
化合物を得る。
ルコール又は酢酸エチル等に溶解し、適当な還元剤( 例
えば、ヒドラジン1 水和物及び10%Pd/C 、塩化錫（II）
2 水和物、又はハイドロサルファイトナトリウム等）を
加え、0 〜100℃で処理して一般式(15)( 式中、R55 、R
56 、R53 及びA は前記と同じ意味である) で表される
化合物を得る。
【００３３】（ｅ）ステップ 一般式(15)で表される化合物をピリジン、又はN,N-ジメ
チルホルムアミド等の溶媒に溶解し、所望の置換基を有
する化合物と-10 〜100 ℃で反応させて一般式(16)( 式
中、R55 、R56 、R53 、R51 及びA は前記と同じ意味で
ある) で表される化合物を得る。
チルホルムアミド等の溶媒に溶解し、所望の置換基を有
する化合物と-10 〜100 ℃で反応させて一般式(16)( 式
中、R55 、R56 、R53 、R51 及びA は前記と同じ意味で
ある) で表される化合物を得る。
【００３４】（ｆ）ステップ 一般式(16)で表される化合物をジメチルスルホキシド、
N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、t-ブ
チルメチルエーテル等の溶媒に溶解し、水素化ナトリウ
ム又は水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、一般式(18)
N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、t-ブ
チルメチルエーテル等の溶媒に溶解し、水素化ナトリウ
ム又は水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、一般式(18)
【００３５】Y-CH2(C6H4)COOR54 (18)
【００３６】[R54は前記と同じ意味であり、(C6H4)はp-
フェニレン基であり、Y はハロゲン原子等の脱離基であ
る] で表される化合物を-20 〜100 ℃で反応させて、一
般式(17)( 式中、R55 、R56 、R53 、R51 、R54 及びA
は前記と同じ意味である) で表される化合物を得る。ま
た、これらの化合物に存在することのある保護基は必要
に応じて酸及び／又は塩基で処理して外すことができ
る。この処理でR54 が水素原子である化合物を得た後
に、更に通常のエステル化反応による処理を行うことに
より、R54 が水素原子以外の前記と同じ意味の基を有す
る化合物を得ることができる。以下に具体的化合物の合
成例を示す。
フェニレン基であり、Y はハロゲン原子等の脱離基であ
る] で表される化合物を-20 〜100 ℃で反応させて、一
般式(17)( 式中、R55 、R56 、R53 、R51 、R54 及びA
は前記と同じ意味である) で表される化合物を得る。ま
た、これらの化合物に存在することのある保護基は必要
に応じて酸及び／又は塩基で処理して外すことができ
る。この処理でR54 が水素原子である化合物を得た後
に、更に通常のエステル化反応による処理を行うことに
より、R54 が水素原子以外の前記と同じ意味の基を有す
る化合物を得ることができる。以下に具体的化合物の合
成例を示す。
【００３７】
【合成例１】 4- ジメチルアミノ-3-N-[[[4-(2'-ジメチルアミノエト
キシカルボニル) フェニル] メチル] バレラミド] 安息
香酸モルホライド( 化合物No.1) の合成 特開平8-48651 号公報に記載されている化合物No.184の
3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バレラミド]-
4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(300mg) をクロ
ロホルム(6ml) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(
触媒量) 、及び塩化チオニル(381mg) を加え、室温で2.
5 時間攪拌した。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チ
オニルを留去し、再びクロロホルム(4.5ml) を加えた。
ここに2-ジメチルアミノエタノール(171mg) を加え、室
温で13時間攪拌した。反応溶液に水を加え、炭酸水素ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。これを無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60, 15g, ク
ロロホルム／メタノ−ル=20/1)で精製した後、標記の化
合物(288mg) を白色固体として得た。 融点:125.5-126.5℃1 H:NMR(500MHz, CDCl3 ) δ: 0.85(t,3H), 1.24(sext,
2H), 1.64(quint,2H)2.11(dt,1H), 2.26(dt,1H), 2.32
(s,6H), 2.68(t,2H), 2.87(s,6H), 3.0-3.9(br,8H), 4.
18(d,1H), 4.40(t,2H), 5.73(d,1H), 6.54(d,1H), 7.01
(d,1H), 7.20(d,2H), 7.33(dd,1H), 7.87(d,2H)
キシカルボニル) フェニル] メチル] バレラミド] 安息
香酸モルホライド( 化合物No.1) の合成 特開平8-48651 号公報に記載されている化合物No.184の
3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バレラミド]-
4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(300mg) をクロ
ロホルム(6ml) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(
触媒量) 、及び塩化チオニル(381mg) を加え、室温で2.
5 時間攪拌した。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チ
オニルを留去し、再びクロロホルム(4.5ml) を加えた。
ここに2-ジメチルアミノエタノール(171mg) を加え、室
温で13時間攪拌した。反応溶液に水を加え、炭酸水素ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。これを無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60, 15g, ク
ロロホルム／メタノ−ル=20/1)で精製した後、標記の化
合物(288mg) を白色固体として得た。 融点:125.5-126.5℃1 H:NMR(500MHz, CDCl3 ) δ: 0.85(t,3H), 1.24(sext,
2H), 1.64(quint,2H)2.11(dt,1H), 2.26(dt,1H), 2.32
(s,6H), 2.68(t,2H), 2.87(s,6H), 3.0-3.9(br,8H), 4.
18(d,1H), 4.40(t,2H), 5.73(d,1H), 6.54(d,1H), 7.01
(d,1H), 7.20(d,2H), 7.33(dd,1H), 7.87(d,2H)
【００３８】
【合成例２】 3-N-[[[4-(3'- アミノプロポキシカルボニル) フェニ
ル] メチル] バレラミド]-4-ジメチルアミノ安息香酸モ
ルホライド (化合物No.2) の合成 特開平8-48651 号公報に記載されている化合物No.184の
3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バレラミド]-
4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(500mg) をクロ
ロホルム(10ml)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(
触媒量) 、及び塩化チオニル(640mg) を加え、室温で2
時間攪拌した。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チオ
ニルを留去し、ピリジン(7.5ml) を加えた。3-t-ブトキ
シカルボニルアミノ-1- プロパノール(375mg) を加え、
室温で24時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(Kieselgel 60, 27g, ヘキサン／酢酸エチル= 1/
1)で精製して、中間体 3-N-[[[4-(3'-t-ブトキシカルボ
ニルアミノプロポキシカルボニル) フェニル] メチル]
バレラミド]-4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(4
52mg) を白色固体として得た。 融点:83.0-85.0℃ 上記により得た中間体(452mg) をテトラヒドロフラン(T
HF)(3.4ml)及びエタノール(3.4ml) に溶解し、氷冷下で
濃塩酸2.3ml を徐々に加えた。室温まで温度を戻し、3
時間攪拌し、反応終了後に有機溶媒を留去した。残渣に
水10mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ク
ロロホルムで抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾
燥後に、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色結
晶として得た。1 H-NMR(500MHz ,CDCl3)δ:0.85(t,3H),1.25(sext,2H),
1.44(s,9H),1.62(quint,2H),1.92(m,4H),2.11(dt,1H),
2.28(dt,1H),2.87(s,6H),3.0-3.9(br,10H),4.17(d,1H),
5.74(d,1H),6.53(d,1H),7.01(d,1H),7.23(d,2H),7.33(d
d,1H),7.86(d,2H)
ル] メチル] バレラミド]-4-ジメチルアミノ安息香酸モ
ルホライド (化合物No.2) の合成 特開平8-48651 号公報に記載されている化合物No.184の
3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バレラミド]-
4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(500mg) をクロ
ロホルム(10ml)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(
触媒量) 、及び塩化チオニル(640mg) を加え、室温で2
時間攪拌した。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チオ
ニルを留去し、ピリジン(7.5ml) を加えた。3-t-ブトキ
シカルボニルアミノ-1- プロパノール(375mg) を加え、
室温で24時間攪拌した。反応系に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水洗した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(Kieselgel 60, 27g, ヘキサン／酢酸エチル= 1/
1)で精製して、中間体 3-N-[[[4-(3'-t-ブトキシカルボ
ニルアミノプロポキシカルボニル) フェニル] メチル]
バレラミド]-4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(4
52mg) を白色固体として得た。 融点:83.0-85.0℃ 上記により得た中間体(452mg) をテトラヒドロフラン(T
HF)(3.4ml)及びエタノール(3.4ml) に溶解し、氷冷下で
濃塩酸2.3ml を徐々に加えた。室温まで温度を戻し、3
時間攪拌し、反応終了後に有機溶媒を留去した。残渣に
水10mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ク
ロロホルムで抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾
燥後に、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色結
晶として得た。1 H-NMR(500MHz ,CDCl3)δ:0.85(t,3H),1.25(sext,2H),
1.44(s,9H),1.62(quint,2H),1.92(m,4H),2.11(dt,1H),
2.28(dt,1H),2.87(s,6H),3.0-3.9(br,10H),4.17(d,1H),
5.74(d,1H),6.53(d,1H),7.01(d,1H),7.23(d,2H),7.33(d
d,1H),7.86(d,2H)
【００３９】
【合成例３】 3-N-[[[[4-(2'-アミノ-2'-エトキシカルボニル) エトキ
シカルボニル] フェニル] メチル] バレラミド] -4- ジ
メチルアミノ安息香酸モルホライド( 化合物No.3) の合
成 特開平8-48651 号公報に記載されている化合物No.184の
3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バレラミド]-
4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(3.10g) のクロ
ロホルム(62ml)溶液に触媒量のN,N-ジメチルホルムアミ
ド及び塩化チオニル(2.4ml) を加え、室温にて3 時間攪
拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム(31ml)及
びトリエチルアミン(1.9ml) に溶解させ、t-ブトキシカ
ルボニル-L- セリン エチルエステル(1.70g) のクロロ
ホルム(31ml)溶液を注加した。室温にて2 時間攪拌した
後、反応液を水中にあけ、クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し
て黄褐色泡状物質(4.96g)を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60,n-ヘキサン／酢
酸エチル= 2/3)にて精製して、中間体3-N-[[[[4-(2'-t-
ブトキシカルボニルアミノ-2'-エトキシカルボニル) エ
トキシカルボニル] フェニル] メチル] バレラミド] -4
- ジメチルアミノ安息香酸モルホライドを黄色油状物と
して得た。上記により得た中間体(2.53g) をTHF (19ml)
及びエタノール(19ml)混合溶液に濃塩酸(13ml)を加え、
室温にて3.5 時間放置した。反応液を濃縮した後、クロ
ロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾
過、濃縮して淡黄色泡状物質(2.29g) を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60,クロ
ロホルム／メタノ−ル= 40/1) で精製して、標記の化合
物（2.15g)を白色泡状物質として得た。1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.85(t,3H,J＝7.3Hz),1.18-
1.39(m,2H),1.26(t,3H,J＝7.3Hz),1.55-1.75(m,4H),2.0
7-2.14(m,1H),2.25-2.31(m,1H),2.87(s,6H),3.0-3.8(b,
8H),3.82(t,1H, J＝4.8Hz),4.17-4.24(m,1H),4.22(q,2
H,J＝7.3Hz),4.5-456(m,2H),5.71(dd,1H, J＝2.3,14.2H
z),6.56(t,1H, J＝2.3Hz),7.01(d,1H,J＝8.2Hz),7.21
(d,2H,J＝7.8Hz),7.33(dd,1H, J＝2.3,8.2Hz),7.85(d,1
H,J＝7.8Hz)
シカルボニル] フェニル] メチル] バレラミド] -4- ジ
メチルアミノ安息香酸モルホライド( 化合物No.3) の合
成 特開平8-48651 号公報に記載されている化合物No.184の
3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バレラミド]-
4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(3.10g) のクロ
ロホルム(62ml)溶液に触媒量のN,N-ジメチルホルムアミ
ド及び塩化チオニル(2.4ml) を加え、室温にて3 時間攪
拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム(31ml)及
びトリエチルアミン(1.9ml) に溶解させ、t-ブトキシカ
ルボニル-L- セリン エチルエステル(1.70g) のクロロ
ホルム(31ml)溶液を注加した。室温にて2 時間攪拌した
後、反応液を水中にあけ、クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し
て黄褐色泡状物質(4.96g)を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60,n-ヘキサン／酢
酸エチル= 2/3)にて精製して、中間体3-N-[[[[4-(2'-t-
ブトキシカルボニルアミノ-2'-エトキシカルボニル) エ
トキシカルボニル] フェニル] メチル] バレラミド] -4
- ジメチルアミノ安息香酸モルホライドを黄色油状物と
して得た。上記により得た中間体(2.53g) をTHF (19ml)
及びエタノール(19ml)混合溶液に濃塩酸(13ml)を加え、
室温にて3.5 時間放置した。反応液を濃縮した後、クロ
ロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾
過、濃縮して淡黄色泡状物質(2.29g) を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60,クロ
ロホルム／メタノ−ル= 40/1) で精製して、標記の化合
物（2.15g)を白色泡状物質として得た。1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.85(t,3H,J＝7.3Hz),1.18-
1.39(m,2H),1.26(t,3H,J＝7.3Hz),1.55-1.75(m,4H),2.0
7-2.14(m,1H),2.25-2.31(m,1H),2.87(s,6H),3.0-3.8(b,
8H),3.82(t,1H, J＝4.8Hz),4.17-4.24(m,1H),4.22(q,2
H,J＝7.3Hz),4.5-456(m,2H),5.71(dd,1H, J＝2.3,14.2H
z),6.56(t,1H, J＝2.3Hz),7.01(d,1H,J＝8.2Hz),7.21
(d,2H,J＝7.8Hz),7.33(dd,1H, J＝2.3,8.2Hz),7.85(d,1
H,J＝7.8Hz)
【００４０】
【合成例４】 4-ジメチルアミノ-3-N-[[[[4-(2'- エトキシカルボニル
ピロリジン-4'-イルオキシ) カルボニル] フェニル] メ
チル] バレラミド] 安息香酸モルホライド( 化合物No.
4) の合成 特開平8-48651 号公報に記載されている化合物No.184の
3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バレラミド]-
4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(2.22g) のピリ
ジン(11ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(11ml)混合溶
液にジシクロヘキシルカルボジイミド(1.96g) 、ジメチ
ルアミノピリジン(0.29g) 、及びt-ブトキシカルボニル
-L- ヒドロキシプロリンエチルエステル(1.36g) を加
え、室温にて10日間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロ
ホルムに溶解させ、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して淡黄色油状
物(5.68g) を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(LiChroprep Si 60,n-ヘキサン／酢酸エチル=
1/2)で精製して、中間体4-ジメチルアミノ-3-N-[[[[4-
(1'-t- ブトキシカルボニル-2'-エトキシカルボニルピ
ロリジン-4'-イルオキシ) カルボニル] フェニル] メチ
ル] バレラミド] 安息香酸モルホライド(1.33g)を無色
油状物として得た。上記により得た中間体(1.33g) のTH
F(10ml) 及びエタノール(10ml)混合溶液に濃塩酸(7ml)
を加え、室温にて3.5 時間放置した。反応液を濃縮した
後、クロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過、濃縮して無色油状物(1.16g) を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60,
クロロホルム／メタノ−ル=40/1) で精製して、標記の
化合物(0.95g) を無色油状物として得た。1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.85(t,3H,J＝7.3Hz),1.2-1.
3(m,2H),1.29(t,3H,J＝7.3Hz),1.5-1.85(m,3H),2.07-2.
14(m,1H),2.22-2.3(m,2H),2.34-2.39(m,1H),2.88(s,6
H),3.0-3.85(b,8H),3.15(d,1H,J ＝17,9Hz),3.43(dd,1
H,J＝5.0,12,4Hz),4.01(t,1H, J＝7.8Hz),4.15-4.2(m,1
H),4.21(q,2H,Ｊ＝7.3Hz),5.47(b,1H),5.74(d,1H, J＝1
4.2Hz),6.53(t,1H,J ＝1.8Hz),7.01(d,1H,J＝8.3Hz),7.
21(d,2H,J＝8.3Hz),7.33(dd,1H, J＝2.3,8.3Hz),7.86
(d,2H,J＝8.3Hz)
ピロリジン-4'-イルオキシ) カルボニル] フェニル] メ
チル] バレラミド] 安息香酸モルホライド( 化合物No.
4) の合成 特開平8-48651 号公報に記載されている化合物No.184の
3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バレラミド]-
4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(2.22g) のピリ
ジン(11ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(11ml)混合溶
液にジシクロヘキシルカルボジイミド(1.96g) 、ジメチ
ルアミノピリジン(0.29g) 、及びt-ブトキシカルボニル
-L- ヒドロキシプロリンエチルエステル(1.36g) を加
え、室温にて10日間攪拌した。反応液を濃縮し、クロロ
ホルムに溶解させ、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して淡黄色油状
物(5.68g) を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(LiChroprep Si 60,n-ヘキサン／酢酸エチル=
1/2)で精製して、中間体4-ジメチルアミノ-3-N-[[[[4-
(1'-t- ブトキシカルボニル-2'-エトキシカルボニルピ
ロリジン-4'-イルオキシ) カルボニル] フェニル] メチ
ル] バレラミド] 安息香酸モルホライド(1.33g)を無色
油状物として得た。上記により得た中間体(1.33g) のTH
F(10ml) 及びエタノール(10ml)混合溶液に濃塩酸(7ml)
を加え、室温にて3.5 時間放置した。反応液を濃縮した
後、クロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過、濃縮して無色油状物(1.16g) を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kieselgel 60,
クロロホルム／メタノ−ル=40/1) で精製して、標記の
化合物(0.95g) を無色油状物として得た。1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.85(t,3H,J＝7.3Hz),1.2-1.
3(m,2H),1.29(t,3H,J＝7.3Hz),1.5-1.85(m,3H),2.07-2.
14(m,1H),2.22-2.3(m,2H),2.34-2.39(m,1H),2.88(s,6
H),3.0-3.85(b,8H),3.15(d,1H,J ＝17,9Hz),3.43(dd,1
H,J＝5.0,12,4Hz),4.01(t,1H, J＝7.8Hz),4.15-4.2(m,1
H),4.21(q,2H,Ｊ＝7.3Hz),5.47(b,1H),5.74(d,1H, J＝1
4.2Hz),6.53(t,1H,J ＝1.8Hz),7.01(d,1H,J＝8.3Hz),7.
21(d,2H,J＝8.3Hz),7.33(dd,1H, J＝2.3,8.3Hz),7.86
(d,2H,J＝8.3Hz)
【００４１】つぎに、上記合成方法および特開平８−４
８６５１号公報に開示された方法により製造された化合
物の物性を示す。4 -(N-n-アミル-N- メチル) アミノ-3-[(4- カルボキシ
フェニル) メチル] アミノ安息香酸モルホライド( 化合
物 No.5) 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.86(t,3H), 1.22-1.35(m,4
H), 1.48(quint,2H), 2.61(s,3H), 2.85(t,2H), 3.20-
3.85(br,8H), 4.46(s,2H), 5.39(br,1H), 6.49(d,1H),
6.73(dd,1H), 7.03(d,1H), 7.43(d,1H), 8.05(d,2H)
８６５１号公報に開示された方法により製造された化合
物の物性を示す。4 -(N-n-アミル-N- メチル) アミノ-3-[(4- カルボキシ
フェニル) メチル] アミノ安息香酸モルホライド( 化合
物 No.5) 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.86(t,3H), 1.22-1.35(m,4
H), 1.48(quint,2H), 2.61(s,3H), 2.85(t,2H), 3.20-
3.85(br,8H), 4.46(s,2H), 5.39(br,1H), 6.49(d,1H),
6.73(dd,1H), 7.03(d,1H), 7.43(d,1H), 8.05(d,2H)
【００４２】3-[(4-カルボキシフェニル) メチル] アミ
ノ-4- ヘキシル安息香酸モルホライド( 化合物 No.6) 融点:205-209.5℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.82(t,3H), 1.2-1.3(m,4H),
1.32(bquint,2H), 1.58(quint,2H), 2.45(t,2H), 3.0-
4.9(br,8H), 4.26(s,2H), 6.43(d,1H), 6.65(dd,2H),
7.01(d,1H), 7.36(d,2H), 7.98(d,2H)
ノ-4- ヘキシル安息香酸モルホライド( 化合物 No.6) 融点:205-209.5℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.82(t,3H), 1.2-1.3(m,4H),
1.32(bquint,2H), 1.58(quint,2H), 2.45(t,2H), 3.0-
4.9(br,8H), 4.26(s,2H), 6.43(d,1H), 6.65(dd,2H),
7.01(d,1H), 7.36(d,2H), 7.98(d,2H)
【００４３】3-N-[[(4- カルボキシフェニル) メチル]
バレラミド]-4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(
化合物 No.7) 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.85(t,3H), 1.2-1.3(m,2H),
1.5-1.6(m,2H), 2.10(dt,1H), 2.35(dt, 1H), 2.87(s,6
H), 3.2-3.7(br,8H), 4.22(d,1H), 5.48(d,1H),6.89(d,
1H), 7.02(d,2H), 7.1-7.2(m,5H), 7.31(dd,1H), 7.53
(d,1H), 7.7-7.8(m,2H)
バレラミド]-4-ジメチルアミノ安息香酸モルホライド(
化合物 No.7) 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.85(t,3H), 1.2-1.3(m,2H),
1.5-1.6(m,2H), 2.10(dt,1H), 2.35(dt, 1H), 2.87(s,6
H), 3.2-3.7(br,8H), 4.22(d,1H), 5.48(d,1H),6.89(d,
1H), 7.02(d,2H), 7.1-7.2(m,5H), 7.31(dd,1H), 7.53
(d,1H), 7.7-7.8(m,2H)
【００４４】4-メチル-3-N-[[4-(カルボキシフェニル)
メチル] バレラミド] 安息香酸モルホライド( 化合物 N
o.8) 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.82(t,3H), 1.20-1.25(m,2
H), 1.58(quint), 1.89(dt,1H), 2.00(dt,1H), 2.18(s,
3H), 2.80-3.25(b,2H), 3.35-3.85(b,6H), 4.18(d,1H),
5.55(d,1H), 6.71(s,1H), 7.34(d,2H), 7.36(s,2H),
7.97(d,2H)
メチル] バレラミド] 安息香酸モルホライド( 化合物 N
o.8) 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.82(t,3H), 1.20-1.25(m,2
H), 1.58(quint), 1.89(dt,1H), 2.00(dt,1H), 2.18(s,
3H), 2.80-3.25(b,2H), 3.35-3.85(b,6H), 4.18(d,1H),
5.55(d,1H), 6.71(s,1H), 7.34(d,2H), 7.36(s,2H),
7.97(d,2H)
【００４５】4-ジメチルアミノ-3-N-[2'-[(1H-テトラゾ
ール-5- イル) ビフェニル-4- イル] メチル] バレラミ
ド安息香酸モルホライド( 化合物 No.11) 融点:102.0-105.0℃1 H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:0.82(t,3H), 1.2-1.3(m,2
H), 1.5-1.6(m,2H), 2.10(dt,1H), 2.35(dt,1H), 2.87
(s,6H), 3.2-3.7(br,8H), 4.22(d,1H), 5.48(d,1H),6.8
9(d,1H), 7.02(d,2H), 7.1-7.2(m,5H),7.31(dd,1H), 7.
53(d,1H), 7.7-7.8(m,2H)
ール-5- イル) ビフェニル-4- イル] メチル] バレラミ
ド安息香酸モルホライド( 化合物 No.11) 融点:102.0-105.0℃1 H-NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:0.82(t,3H), 1.2-1.3(m,2
H), 1.5-1.6(m,2H), 2.10(dt,1H), 2.35(dt,1H), 2.87
(s,6H), 3.2-3.7(br,8H), 4.22(d,1H), 5.48(d,1H),6.8
9(d,1H), 7.02(d,2H), 7.1-7.2(m,5H),7.31(dd,1H), 7.
53(d,1H), 7.7-7.8(m,2H)
【００４６】4-ジメチルアミノ-3-N-[[4-(1H- テトラゾ
ール-5- イル) フェニルメチル) バレラミド] 安息香酸
モルホライド( 化合物 No.13) 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.79(t,3H), 1.22(tq,2H), 1.
63(quint,2H), 2.23(dt,1H), 2.31(dt,1H), 2.92(s,6
H), 3.0-3.85(b,8H), 4.21(d,1H), 5.72(d,1H), 6.69
(s,1H), 7.05(d,1H), 7.29(d,2H), 7.37(d,1H), 8.00
(d,2H)
ール-5- イル) フェニルメチル) バレラミド] 安息香酸
モルホライド( 化合物 No.13) 1 H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.79(t,3H), 1.22(tq,2H), 1.
63(quint,2H), 2.23(dt,1H), 2.31(dt,1H), 2.92(s,6
H), 3.0-3.85(b,8H), 4.21(d,1H), 5.72(d,1H), 6.69
(s,1H), 7.05(d,1H), 7.29(d,2H), 7.37(d,1H), 8.00
(d,2H)
【００４７】4-ジメチルアミノ-3-N-[[[4-(3'-ジメチル
アミノプロポキシルカルボニル) フェニル] メチル] バ
レラミド] 安息香酸 モルホライド (化合物No.15) 融点:128.0-129.0℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.85(t,3H),1.24(sext,2H),
1.62(quint,2H),1.92((quint,2H),2.11(dt,1H),2.2-2.4
(m,7H),2.41(t,2H),2.87(s,6H),3.0-3.9(br,8H),4.17
(d,1H),4.34(t,2H),5.73(d,1H),6.54(d,1H),7.01(d,1
H),7.22(d,2H),7.33(dd,1H),7.86(d,2H)
アミノプロポキシルカルボニル) フェニル] メチル] バ
レラミド] 安息香酸 モルホライド (化合物No.15) 融点:128.0-129.0℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.85(t,3H),1.24(sext,2H),
1.62(quint,2H),1.92((quint,2H),2.11(dt,1H),2.2-2.4
(m,7H),2.41(t,2H),2.87(s,6H),3.0-3.9(br,8H),4.17
(d,1H),4.34(t,2H),5.73(d,1H),6.54(d,1H),7.01(d,1
H),7.22(d,2H),7.33(dd,1H),7.86(d,2H)
【００４８】3-N-[[[4-(2'- ジメチルアミノエトキシカ
ルボニル) フェニル] メチル] バレラミド]-4-i-プロピ
ル安息香酸モルホライド (化合物No.16) 融点:106.5-110℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.83(t,3H,J＝7.3Hz),1.18
(d,3H,J＝6.9Hz),1.21(d,3H,J＝6.9Hz),1.18-1.25(m,2
H),1.54-1.8(m,3H),1.88-1.94(m,1H),1.98-2.04(m,1H),
2.33(s,6H),2.70(t,2H,J＝6.0Hz),2.75-3.95(b,8H),3.0
1-3.07(m,1H),3.99(d,1H,J＝14.2Hz),4.42(t,2H, J＝6.
0Hz),5.72(d,1H,J＝14.2Hz),6.59(d,1H,J ＝1.6Hz),7.2
7(d,2H,J＝8.3Hz),7.43(dd,1H, J＝1.6,8.0Hz),7.46(d,
1H,J＝8.0Hz),7.94(d,2H,J＝8.3Hz)
ルボニル) フェニル] メチル] バレラミド]-4-i-プロピ
ル安息香酸モルホライド (化合物No.16) 融点:106.5-110℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.83(t,3H,J＝7.3Hz),1.18
(d,3H,J＝6.9Hz),1.21(d,3H,J＝6.9Hz),1.18-1.25(m,2
H),1.54-1.8(m,3H),1.88-1.94(m,1H),1.98-2.04(m,1H),
2.33(s,6H),2.70(t,2H,J＝6.0Hz),2.75-3.95(b,8H),3.0
1-3.07(m,1H),3.99(d,1H,J＝14.2Hz),4.42(t,2H, J＝6.
0Hz),5.72(d,1H,J＝14.2Hz),6.59(d,1H,J ＝1.6Hz),7.2
7(d,2H,J＝8.3Hz),7.43(dd,1H, J＝1.6,8.0Hz),7.46(d,
1H,J＝8.0Hz),7.94(d,2H,J＝8.3Hz)
【００４９】3-N-[[[4-(3'- ジメチルアミノ-1'-プロポ
キシカルボニル) フェニル] メチル] バレラミド]-4-i-
プロピル安息香酸モルホライド (化合物No.17) 融点:95-98.5℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.83(t,3H,J＝7.3Hz),1.18
(d,3H,J＝6.9Hz),1.21(d,3H,J＝6.9Hz),1.54-1.7(m,4
H),1.88-2.04(m,4H),2.25(s,6H),2.42(t,2H,J＝6.9Hz),
2.85-3.9(b,8H),3.04(quint,1H, J＝6.9Hz),3.99(d,1H,
J ＝14.2Hz),4.37(t,2H, J＝6.9Hz),5.72(d,1H,J＝14.
2Hz),6.59(d,1H, J＝1.4Hz),7.27(d,2H,J＝7.8Hz),7.43
(dd,1H, J＝1.4,7.8Hz),7.46(d,1H,J＝7.8Hz),7.92(d,2
H,J＝7.8Hz)
キシカルボニル) フェニル] メチル] バレラミド]-4-i-
プロピル安息香酸モルホライド (化合物No.17) 融点:95-98.5℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.83(t,3H,J＝7.3Hz),1.18
(d,3H,J＝6.9Hz),1.21(d,3H,J＝6.9Hz),1.54-1.7(m,4
H),1.88-2.04(m,4H),2.25(s,6H),2.42(t,2H,J＝6.9Hz),
2.85-3.9(b,8H),3.04(quint,1H, J＝6.9Hz),3.99(d,1H,
J ＝14.2Hz),4.37(t,2H, J＝6.9Hz),5.72(d,1H,J＝14.
2Hz),6.59(d,1H, J＝1.4Hz),7.27(d,2H,J＝7.8Hz),7.43
(dd,1H, J＝1.4,7.8Hz),7.46(d,1H,J＝7.8Hz),7.92(d,2
H,J＝7.8Hz)
【００５０】3-N-[[[(4-(2'-ジエチルアミノエトキシカ
ルボニル) フェニル] メチル] バレラミド]-4-i-プロピ
ル安息香酸 モルホライド( 化合物No.18) 融点78.0-82.0 ℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.83(t,3H),1.06(t,6H),1.1-
1.3(m,8H),1.58(quint,2H),1.92(dt,1H),2.01(dt,1H),
2.62(q,4Ｈ),2.84(t,2H),3.04(sext,1H),3.2-3.9(br,8
H),4.01(d,1H),4.38(t,2H),5.69(d,1H),6.60(s,1H),7.2
7(d,2H),7.4-7.5(m,2H),7.92(d,2H)
ルボニル) フェニル] メチル] バレラミド]-4-i-プロピ
ル安息香酸 モルホライド( 化合物No.18) 融点78.0-82.0 ℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.83(t,3H),1.06(t,6H),1.1-
1.3(m,8H),1.58(quint,2H),1.92(dt,1H),2.01(dt,1H),
2.62(q,4Ｈ),2.84(t,2H),3.04(sext,1H),3.2-3.9(br,8
H),4.01(d,1H),4.38(t,2H),5.69(d,1H),6.60(s,1H),7.2
7(d,2H),7.4-7.5(m,2H),7.92(d,2H)
【００５１】3-N-[[[4-(2'- モルホリノエトキシカルボ
ニル) フェニル] メチル] バレラミド]-i-プロピル安息
香酸 モルホライド( 化合物No.19) 融点:94.5-98.0℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.83(t,3H),1.1-1.3(m,2H),
1.59(quint,2H),1.92(dt,1H),2.01(dt,1H),2.56(t,4H),
2.76(t,2H),3.04(sext,1H),2.9-3.9(br,8H),3.71(t,4
H),3.99(d,1H),4.45(t,2H),5.72(d,1H) 6.60(d,1H),7.2
8(d,2H),7.4-7.5(m,2H),7.92(d,2H)
ニル) フェニル] メチル] バレラミド]-i-プロピル安息
香酸 モルホライド( 化合物No.19) 融点:94.5-98.0℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.83(t,3H),1.1-1.3(m,2H),
1.59(quint,2H),1.92(dt,1H),2.01(dt,1H),2.56(t,4H),
2.76(t,2H),3.04(sext,1H),2.9-3.9(br,8H),3.71(t,4
H),3.99(d,1H),4.45(t,2H),5.72(d,1H) 6.60(d,1H),7.2
8(d,2H),7.4-7.5(m,2H),7.92(d,2H)
【００５２】3-[[(4- カルボキシフェニル) メチル] バ
レラミド]-4-ジメチルアミノ安息香酸 4'-メチルピペラ
ジド( 化合物No.20) 融点:115.0-116.0℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.86(t,3H),1.24(tq,2H),1.6
4(ddt,5H),2.08(dt,1H),2.30(dt,1H),2.38(s,3H),2.40-
3.70(br,8H),2.92(s,6H),4.08(d,1H),5.88(d,1H),6.35
(s,1H),7.02(d,1H),7.14(bs,2H),7.35(d,1H),7.87(d,2
H)
レラミド]-4-ジメチルアミノ安息香酸 4'-メチルピペラ
ジド( 化合物No.20) 融点:115.0-116.0℃1 H-NMR(500MHz,CDCl3) δ:0.86(t,3H),1.24(tq,2H),1.6
4(ddt,5H),2.08(dt,1H),2.30(dt,1H),2.38(s,3H),2.40-
3.70(br,8H),2.92(s,6H),4.08(d,1H),5.88(d,1H),6.35
(s,1H),7.02(d,1H),7.14(bs,2H),7.35(d,1H),7.87(d,2
H)
【００５３】好ましい化合物としてつぎの表１に示すよ
うな構造を有する化合物を挙げることができる。
うな構造を有する化合物を挙げることができる。
【化８】
【００５４】
【表１】
【００５５】本発明における心疾患改善剤は、前記一般
式 (I)で表される化合物Ｉ及び化合物IIあるいはその薬
理的に許容される塩を有効成分とし、これ単独あるいは
薬理的に許容される医薬製剤の担体と配合し、経口的、
あるいは非経口的に用いられる。経口的な剤の形態とし
ては、例えばカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、固形製
剤、シロップ、懸濁剤などを例示することができる。ま
た、非経口的な剤の形態としては、例えば注射剤、舌下
剤、軟膏、坐剤などを挙げることができる。しかし、心
疾患の慢性的症状から経口的に用い、長期間投与するこ
とが望ましい。経口剤は、前記化合物それ自体を単独で
用いてもよいが、例えば、デン粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
微結晶性セルロース類、無機塩類などの医薬製剤の担体
として通常知られている化合物と混合し、適宜製剤を行
なって散剤、錠剤、顆粒剤あるいはカプセル剤等とする
とよい。また、場合により、薬理的に許容できるその他
の結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑澤剤等を加えてもよ
い。
式 (I)で表される化合物Ｉ及び化合物IIあるいはその薬
理的に許容される塩を有効成分とし、これ単独あるいは
薬理的に許容される医薬製剤の担体と配合し、経口的、
あるいは非経口的に用いられる。経口的な剤の形態とし
ては、例えばカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、固形製
剤、シロップ、懸濁剤などを例示することができる。ま
た、非経口的な剤の形態としては、例えば注射剤、舌下
剤、軟膏、坐剤などを挙げることができる。しかし、心
疾患の慢性的症状から経口的に用い、長期間投与するこ
とが望ましい。経口剤は、前記化合物それ自体を単独で
用いてもよいが、例えば、デン粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
微結晶性セルロース類、無機塩類などの医薬製剤の担体
として通常知られている化合物と混合し、適宜製剤を行
なって散剤、錠剤、顆粒剤あるいはカプセル剤等とする
とよい。また、場合により、薬理的に許容できるその他
の結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑澤剤等を加えてもよ
い。
【００５６】また、非経口製剤としては、注射剤を例示
することができる。これは、希釈剤として注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いて
筋注、静注等適宜の剤形とするとよい。また場合により
殺菌剤、防腐剤、安定剤等を加えてもよい。本発明にお
ける化合物は、１〜200mg/kgの用量で１日数回に分けて
経口投与、あるいは非経口的に投与することによって、
血圧を低下させることなく、心不全、心肥大等の心疾患
を予防乃至治療することができる。
することができる。これは、希釈剤として注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いて
筋注、静注等適宜の剤形とするとよい。また場合により
殺菌剤、防腐剤、安定剤等を加えてもよい。本発明にお
ける化合物は、１〜200mg/kgの用量で１日数回に分けて
経口投与、あるいは非経口的に投与することによって、
血圧を低下させることなく、心不全、心肥大等の心疾患
を予防乃至治療することができる。
【００５７】次に実施例を示して本発明をより具体的に
説明する。
説明する。
【実施例１】 急性毒性 ５週令の1CR 系マウス (雌) を各群５匹に分け、１週間
馴化飼育した。次に化合物 No. 1〜3, 7, 8, 11,及び13
の化合物を0.5 ％メチルセルロース水溶液に溶解又は分
散し、単回経口投与 (投与量 500mg/kg)し、６日後の死
亡数を調べた。その結果、いずれの化合物でも死亡は認
められなかった。
馴化飼育した。次に化合物 No. 1〜3, 7, 8, 11,及び13
の化合物を0.5 ％メチルセルロース水溶液に溶解又は分
散し、単回経口投与 (投与量 500mg/kg)し、６日後の死
亡数を調べた。その結果、いずれの化合物でも死亡は認
められなかった。
【００５８】
【実施例２】 アンジオテンシンII受容体に対する親和性 アンジオテンシンIIのタイプ１、タイプ２の受容体に対
する親和性を文献（Biochem, Pharmacol,, 33:4057〜40
62, 1984) 記載の方法に準じてバインディングアッセイ
法により求めた。具体的には、各化合物の存在下での総
結合の測定は次の様に行った。所定濃度の化合物 (DMSO
に溶解後、ドラッグディスカバリーシステム添付のバッ
ファーで２倍稀釈しアッセイに供した：0.025ml)、トレ
ーサー (0.025ml)、及びレセプター (0.2ml)を加え、合
計0.25mlとし、インキュベート (アンジオテンシンII受
容体タイプ１（AT1)では室温で３時間、タイプ２（AT2)
では37℃で１時間）した後、反応液を吸引濾過した(AT1
ではCF/C濾過、AT2 ではCF/B 濾紙を用いた) 。吸引濾
過後の濾紙 (トレーサーとレセプター結合体) はγ- ウ
エルカウンター (ARC-500, Aloka) で測定した。非特異
的結合は大過剰ディスプレーサーを加え、同様に操作す
ることによって求めた。化合物の所定濃度における特異
的結合は、それぞれ総結合から非特異的結合を差し引い
て求めた。AT1 及びAT2 において、所定濃度の被験化合
物及び対照化合物を用い、被験化合物が放射性リガンド
(トレーサー) とレセプターの結合を阻害する割合 (50
％阻害する濃度のIC50値、又は 100μM での結合阻害
％) を求めた。結果を表２に示す。
する親和性を文献（Biochem, Pharmacol,, 33:4057〜40
62, 1984) 記載の方法に準じてバインディングアッセイ
法により求めた。具体的には、各化合物の存在下での総
結合の測定は次の様に行った。所定濃度の化合物 (DMSO
に溶解後、ドラッグディスカバリーシステム添付のバッ
ファーで２倍稀釈しアッセイに供した：0.025ml)、トレ
ーサー (0.025ml)、及びレセプター (0.2ml)を加え、合
計0.25mlとし、インキュベート (アンジオテンシンII受
容体タイプ１（AT1)では室温で３時間、タイプ２（AT2)
では37℃で１時間）した後、反応液を吸引濾過した(AT1
ではCF/C濾過、AT2 ではCF/B 濾紙を用いた) 。吸引濾
過後の濾紙 (トレーサーとレセプター結合体) はγ- ウ
エルカウンター (ARC-500, Aloka) で測定した。非特異
的結合は大過剰ディスプレーサーを加え、同様に操作す
ることによって求めた。化合物の所定濃度における特異
的結合は、それぞれ総結合から非特異的結合を差し引い
て求めた。AT1 及びAT2 において、所定濃度の被験化合
物及び対照化合物を用い、被験化合物が放射性リガンド
(トレーサー) とレセプターの結合を阻害する割合 (50
％阻害する濃度のIC50値、又は 100μM での結合阻害
％) を求めた。結果を表２に示す。
【００５９】
【表２】
【００６０】 ＡＴ1 において レセプター : ウサギ副腎由来 トレーサー : 3H−アンジオテンシンII 対照化合物 : DuP753 (ディスプレーサー) : DuP753 ＡＴ2 において レセプター : ウシ小脳皮質由来 トレーサー : 125I-Tyr4-アンジオテンシンII 対照化合物 : アンジオテンシンII (ヒト) (ディスプレーサー) : アンジオテンシンII (ヒト)
【００６１】上記の表２の結果から本物質はタイプ１の
受容体に対する阻害効果がないといえる。このタイプ１
の受容体に対して結合能がない点は、本物質が、従来公
知のＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンII拮抗剤とは作用
機序の全く異なる化合物であることを示している。
受容体に対する阻害効果がないといえる。このタイプ１
の受容体に対して結合能がない点は、本物質が、従来公
知のＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンII拮抗剤とは作用
機序の全く異なる化合物であることを示している。
【００６２】
【実施例３】 血圧降下作用 本発明における化合物及び比較物質（Dup 753)を腎疾患
ラットに強制経口投与して、血圧降下作用を調べた。腎
疾患ラットは常法に従い、腎動脈分枝結紮により作製し
た。即ち、Sprague-Dawley系雌ラットを用い、麻酔下に
左腎門部を露出して腎動脈第二分枝４本の内１本のみを
残し、残り３本をそれぞれ結紮した。更に１週間後に右
腎の腎門部（動脈、静脈、尿管）を結紮し、正常の約1/
8 の腎機能に低下したラットを作製した。ラットは一群
８匹とし、各群に検体（20mg/kg)及び対照として水のみ
を投与し、２日経過後にテールカフ法による血圧測定装
置（UR5000, ウエダ製作所) を用いて収縮期血圧を測定
した。血圧の平均値を表３に示す。
ラットに強制経口投与して、血圧降下作用を調べた。腎
疾患ラットは常法に従い、腎動脈分枝結紮により作製し
た。即ち、Sprague-Dawley系雌ラットを用い、麻酔下に
左腎門部を露出して腎動脈第二分枝４本の内１本のみを
残し、残り３本をそれぞれ結紮した。更に１週間後に右
腎の腎門部（動脈、静脈、尿管）を結紮し、正常の約1/
8 の腎機能に低下したラットを作製した。ラットは一群
８匹とし、各群に検体（20mg/kg)及び対照として水のみ
を投与し、２日経過後にテールカフ法による血圧測定装
置（UR5000, ウエダ製作所) を用いて収縮期血圧を測定
した。血圧の平均値を表３に示す。
【００６３】
【表３】
【００６４】対照群に対し、比較物質（Dup 753)は明ら
かな血圧降下作用を示したのに対して、本発明における
化合物では血圧に対する影響は実質的に認められなかっ
た。
かな血圧降下作用を示したのに対して、本発明における
化合物では血圧に対する影響は実質的に認められなかっ
た。
【００６５】
【実施例４】 心筋障害抑制作用 (1) 試験１：SHR ラットを対照群（３匹) と試験群（３
匹）とに分け、いずれの群にも８週時点で3/4NPX (3/4
部分腎切除による心肥大モデル) を施行し、12週経過時
点で、4-ジメチルアミノ-3-N-[[[4-(2'-ジメチルアミノ
エトキシカルボニル) フェニル] メチル] バレラミド]
安息香酸モルホライド( 化合物No.1) を飲水に溶解し、
自由飲水の形で４週間経口投与した(20mg/kg) 。化合物
No.1投与前(12 週経過時点) と投与終了時(16 週経過時
点) でラットの体重、血圧、血中クレアチニン(Cr)、血
中尿素窒素(BUN) 、クレアチニンクリアランス(CCr) 及
び尿中蛋白(U-Pro) の含量を測定した。また経口投与終
了後腎臓及び心臓を摘出し、その重量を測定した。その
結果を表４及び表５に示す。
匹）とに分け、いずれの群にも８週時点で3/4NPX (3/4
部分腎切除による心肥大モデル) を施行し、12週経過時
点で、4-ジメチルアミノ-3-N-[[[4-(2'-ジメチルアミノ
エトキシカルボニル) フェニル] メチル] バレラミド]
安息香酸モルホライド( 化合物No.1) を飲水に溶解し、
自由飲水の形で４週間経口投与した(20mg/kg) 。化合物
No.1投与前(12 週経過時点) と投与終了時(16 週経過時
点) でラットの体重、血圧、血中クレアチニン(Cr)、血
中尿素窒素(BUN) 、クレアチニンクリアランス(CCr) 及
び尿中蛋白(U-Pro) の含量を測定した。また経口投与終
了後腎臓及び心臓を摘出し、その重量を測定した。その
結果を表４及び表５に示す。
【００６６】
【表４】
【００６７】
【表５】
【００６８】なお、正常 SHRラット２匹を用い、体重並
びに腎臓及び心臓の重量を測定し、その相対重量比を算
出した。体重(g);腎臓重量(g);相対重量比 (％);心臓重
量(g);相対重量比 (％) はそれぞれ、404, 363; 2,959,
2.789； 0.732, 0.771; 1.345, 1,270; 0.333, 0.350
であった。この結果、心肥大に基づく心臓重量の減少と
腎臓重量の増加の抑制減少がみられることから、化合物
No.1は心筋障害を血圧低下や腎障害を誘発することなく
抑制した。
びに腎臓及び心臓の重量を測定し、その相対重量比を算
出した。体重(g);腎臓重量(g);相対重量比 (％);心臓重
量(g);相対重量比 (％) はそれぞれ、404, 363; 2,959,
2.789； 0.732, 0.771; 1.345, 1,270; 0.333, 0.350
であった。この結果、心肥大に基づく心臓重量の減少と
腎臓重量の増加の抑制減少がみられることから、化合物
No.1は心筋障害を血圧低下や腎障害を誘発することなく
抑制した。
【００６９】(2) 試験２：同様に SHRラット対照群（２
匹) と試験群（３匹）に４週経過時点で3/4NPX (3/4 部
分腎切除による心肥大モデル) を施行し、７週経過時点
で、実験に供し、化合物No.1を飲水に溶解し、自由飲水
の形で４週間経口投与した(20mg/kg) 。化合物No.1投与
前 (７週経過時点) と経口投与後、９週経過時点と11週
経過時点にラットの体重、血圧、血中クレアチニン(C
r)、血中尿素窒素(BUN) 、クレアチニンクリアランス(C
Cr) 及び尿中蛋白(U-Pro) の含量を測定した。また11週
経過時点に腎臓及び心臓を摘出し、その重量を測定し
た。この結果を表６及び表７に示す。また正常ラット２
匹について同様の測定を行なった。この結果も表８に示
した。
匹) と試験群（３匹）に４週経過時点で3/4NPX (3/4 部
分腎切除による心肥大モデル) を施行し、７週経過時点
で、実験に供し、化合物No.1を飲水に溶解し、自由飲水
の形で４週間経口投与した(20mg/kg) 。化合物No.1投与
前 (７週経過時点) と経口投与後、９週経過時点と11週
経過時点にラットの体重、血圧、血中クレアチニン(C
r)、血中尿素窒素(BUN) 、クレアチニンクリアランス(C
Cr) 及び尿中蛋白(U-Pro) の含量を測定した。また11週
経過時点に腎臓及び心臓を摘出し、その重量を測定し
た。この結果を表６及び表７に示す。また正常ラット２
匹について同様の測定を行なった。この結果も表８に示
した。
【００７０】
【表６】
【００７１】
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】この結果、試験群において心臓重量の減少
と尿蛋白の有意な減少が認められたことから化合物No.1
投与による心筋障害の抑制が認められた。
と尿蛋白の有意な減少が認められたことから化合物No.1
投与による心筋障害の抑制が認められた。
【００７４】
【実施例５】化合物No.1(10mg)、ラクトース(36mg)、コ
ーンスターチ(150mg) 、微結晶セルロース(29mg)及びス
テアリン酸マグネシウム(5mg) を混合して打錠して1 錠
当り230 mgの錠剤を得た。この錠剤を心肥大症状の患者
に1 日数回に分けて1 錠経口投与するとよい。
ーンスターチ(150mg) 、微結晶セルロース(29mg)及びス
テアリン酸マグネシウム(5mg) を混合して打錠して1 錠
当り230 mgの錠剤を得た。この錠剤を心肥大症状の患者
に1 日数回に分けて1 錠経口投与するとよい。
【００７５】
【発明の効果】本発明による前記一般式(I) の芳香族化
合物又はその薬学的に許容することのできる塩は、血圧
に対する作用が極めて少ないにもかかわらず、前記した
左室収縮不全、逆流性弁疾患、左右短絡疾患等の心疾
患、従来ACE 阻害薬の忌避とされていた狭窄性弁疾患等
の心疾患、特にこれらの疾患の原因となる心肥大を選択
的に改善する作用を示す。従って、この化合物を用いる
ことによって心疾患に対する治療を行い、一方、血圧に
ついては必要に応じて適切な降圧剤を用いて血圧を望ま
しいレベルに調節することにより、心疾患に適切な治療
が可能になる。
合物又はその薬学的に許容することのできる塩は、血圧
に対する作用が極めて少ないにもかかわらず、前記した
左室収縮不全、逆流性弁疾患、左右短絡疾患等の心疾
患、従来ACE 阻害薬の忌避とされていた狭窄性弁疾患等
の心疾患、特にこれらの疾患の原因となる心肥大を選択
的に改善する作用を示す。従って、この化合物を用いる
ことによって心疾患に対する治療を行い、一方、血圧に
ついては必要に応じて適切な降圧剤を用いて血圧を望ま
しいレベルに調節することにより、心疾患に適切な治療
が可能になる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ Ａ (72)発明者 鈴木 茂 神奈川県大和市西鶴間２−11−28 ドルミ 鶴間202 (72)発明者 江成 宏之 東京都杉並区南荻窪３−６−15 (72)発明者 伊勢 道仁 埼玉県比企郡川島町大字下伊草133−７
Claims (16)
- 【請求項１】 次の一般式(I) で表される芳香族化合物
又はその薬理的に許容することのできる塩を有効成分と
する心疾患改善剤。 【化１】 〔式中、R1は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数１〜８のハロアルキル基、-NH2、又は-NHR21であ
り：R2はヒドロキシル基、-OR22 、窒素原子、酸素原子
若しくはイオウ原子が介在することのある３〜７員の飽
和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若し
くは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換された少なく
とも1 個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数
１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも1 個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アルキル基 -NHR23、-N(R24)2、又は-NH2であり:R4
は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は -C(=O)R
25であり: R7は-CO-又は-SO2- であり; R8は-CO-、又は
単結合であり; R12 は-R11-R5 であり; -R11は-N(R5)-
、-NH-、-O- 、-N(R26)-、-N(C(=O)R27)- 、-N(C(=O)N
H2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- であり； R5 は水素原子、-
CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4OH、-CH2C6H4O
R32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、-CH2C6H4アゾ
ール、-CH2C6H4NHR34 、又は-CH2C6H4C6H4R14 であり;
R14 はアゾール基、又は-COOH であり;R13は水素原子、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキ
ル基、-NHC(=O)(CH2) m C6H5、-NHC(=O)R29 、-NHC(=O)
CH(C6H5)2 、-NH2、-NHR30、又は-(CH2)n C6H5であり;
Z はC 、CH、又は Nであり; A はCH、又は Nであり; R
14 はアゾール基、又は-COOHであり; R21, R22, R23, R
24, R25,R26,R27, R28, R29,R30,R32, R33及びR34 はそ
れぞれ独立して炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数
１〜８のハロアルキル基であり、R31 は炭素数１〜８の
アルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-(CH2)m
NR35R36 、-(CH2)n R37 、-(CH2)p CH(NR38R39)COO
R40 、-R41-COOR42、CH(R43)OC(=O)R44またはCH(R45)OC
(=O)OR46 であり、R37 は窒素原子、酸素原子若しくは
イオウ原子が介在することのある3 〜7 員飽和脂肪族環
状アミノ基、炭素数1 〜8 のアルキル基若しくはハロア
ルキル基で置換された少なくとも1 個の窒素原子を環に
含む3 〜7 員飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数1 〜8 の
アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されていても
よい少なくとも1 個の窒素原子を環に含む3 〜7 員飽和
脂肪族環状アルキル基、又は３〜７員の不飽和ヘテロ環
基であり；R44 及びR46 は-(CH2)r R47 であり；R47 は
水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８の
ハロアルキル基、NR48R49 、又は３〜８員の飽和脂肪族
環状アルキル基であり； R41は炭素数1 〜6 のアルキル
基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基で置換されて
いてもよい少なくとも1 個の窒素原子を環に含む３〜６
員の飽和脂肪族環状アルキレン基であり；R35,R36,R38,
R39,R40,R42,R43 及びR45 はそれぞれ独立して水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８のハ
ロアルキル基であり; m 、n 、p 、q 及びr は独立して
0 又は１〜６の整数であり; t は0 又は1 であるが、但
し、Z がN の場合には、R5は水素原子、-CH2C6H4COOH、
-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4
NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、-CH2C6H4アゾール、-CH2C6H4
NHR34 であるものとする〕。 - 【請求項２】 R1が水素原子、炭素数１〜８のアルキル
基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-NH2、又は-NHR21
であり；R2はヒドロキシル基、-OR22 、窒素原子、酸素
原子若しくはイオウ原子が介在することのある３〜７員
の飽和脂肪族環状アミノ基、 -NHR23、-N(R24)2、又は
-NH2であり:R4 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル
基、又は -C(=O)R25であり；R7は-CO-又は-SO2- であ
り; R8は-CO-、又は単結合であり; R12 は-R11-R5 であ
り; -R11は-N(R5)- 、-NH-、-O- 、-N(R26)-、-N(C(=O)
R27)- 、-N(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- であり；
R5は水素原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C
6H4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)
2 、-CH2C6H4アゾール、-CH2C6H4NHR34 、又は-CH2C6H4
C6H4R14 であり; R14 はアゾール基、又は-COOH であ
り;R13は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
１〜６のハロアルキル基、-NHC(=O)(CH2) m C6H5、-NHC
(=O)R29 、-NHC(=O)CH(C6H5)2 、-NH2、-NHR30、又は-
(CH2)n C6H5であり; Z はC 、CH、又は Nであり; A はC
H、又は Nであり; R14 はアゾール基、又は-COOH であ
り; R21, R22, R23, R24, R25,R26,R27, R28, R29,R30,
R31,R32, R33及びR34 はそれぞれ独立して炭素数１〜８
のアルキル基、又は炭素数１〜８のハロアルキル基であ
り；m は0 または1 〜6 の整数であり; n は0 または1
〜6 の整数であり；t は0 又は1 であるが、但し、Z が
N の場合には、R5は水素原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4
COOR31、-CH2C6H4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-C
H2C6H4N(R33)2 、-CH2C6H4アゾール、又は-CH2C6H4NHR
34 であるものとする、請求項１に記載の芳香族化合物
又はその薬理的に許容することのできる塩を有効成分と
する心疾患改善剤。 - 【請求項３】 R1が水素原子、炭素数１〜５のアルキル
基、炭素数１〜５のハロアルキル基、又は-NHR21であ
り：R2はヒドロキシル基、-OR22 、窒素原子、酸素原子
若しくはイオウ原子が介在することのある３〜６員の飽
和脂肪族環状アミノ基、-NHR23、-N(R24)2、又は-NH2で
あり；R4は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は
-C(=O)R25であり；R7は-CO-又は-SO2- であり; R8は-C
O-、又は単結合であり; R12 は-R11-R5 であり;-R11 は
-N(R5)- 、-NH-、-O- 、-N(R26)-、-N(C(=O)R27)- 、-N
(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- であり；R13 は水素
原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロ
アルキル基、-NHC(=O)(CH2) m C6H5、-NHC(=O)R29 、-N
HC(=O)CH(C6H5)2 、-NH2、-NHR30、又は-(CH2)n C6H5で
あり; Z がC 、CH、又は Nであり; A がCH、又は Nであ
り; R5は水素原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-C
H2C6H4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R
33)2 、-CH2C6H4アゾール、-CH2C6H4NHR34 、又は-CH2C
6H4C6H4R14 であり；R14 が 1H-テトラゾール基、又は
又は-COOH であり; R21, R22, R23, R24, R25,R26,R27,
R28, R29,R30,R31,R32, R33及びR34 がそれぞれ独立し
て炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数１〜４のハロ
アルキル基であり；ｔが０又は１であるが、但し、Z が
N の場合には、R5は水素原子、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4
COOR31、-CH2C6H4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-C
H2C6H4N(R33)2 、-CH2C6H4アゾール、-CH2C6H4NHR34 で
ある、請求項１に記載の芳香族化合物又はその薬理的に
許容することのできる塩を有効成分とする心疾患改善
剤。 - 【請求項４】 Z は Cであり、A はN であって、R1は水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６の
ハロアルキル基であり；R2はヒドロキシル基、-OR22 、
少なくとも１個以上の窒素原子、酸素原子若しくはイオ
ウ原子が介在することのある３〜７員の飽和脂肪族環状
アミノ基、-NHR23、-N(R24)2、又は-NH2であり； R4 は
水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基、R7は-CO-、
R8は単結合、 R12は-R11-R5 であり；-R11は-NH-、-N(R
26)-、-N(C(=O)R27)- 、-N(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NH
R28)- であり；R5は-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-C
H2C6H4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R
33)2 、-CH2C6H4アゾール又は-CH2C6H4NHR34 であり；R
13 は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数
１〜６のハロアルキル基であり；R22, R23, R24, R26,
R27, R28, R31,R32,R33及びR34 はそれぞれ独立して炭
素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のハロアル
キル基で表される請求項１に記載の芳香族化合物又はそ
の薬理的に許容することのできる塩を有効成分とする心
疾患改善剤。 - 【請求項５】 Z はC であり、A はN であって；R1は水
素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５の
ハロアルキル基であり; R2はヒドロキシル基、-OR22 、
１個又はそれ以上の窒素原子、酸素原子又はイオウ原子
が介在することのある３〜６員の飽和脂肪族環状アミノ
基、-NHR23、-N(R24)2、又は-NH2であり；R4は水素原子
又は炭素数１〜４のアルキル基、R7は-CO-、R8は単結
合、 R12は-R11-R5 であり; -R11は-NH-、-N(R26)-、-N
(C(=O)R27)- 、-N(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- で
あり；R5は-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4O
H、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、-
CH2C6H4アゾール又は-CH2C6H4NHR34 であり；R13 は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４の
ハロアルキル基であり；R22, R23, R24, R26, R27,
R28,R31, R32, R33及びR34 はそれぞれ独立して炭素数
１〜４のアルキル基、又は炭素数１〜４のハロアルキル
基で表される請求項１に記載の芳香族化合物又はその薬
理的に許容することのできる塩を有効成分とする心疾患
改善剤。 - 【請求項６】 Z はC であり、A はCHであって；R1は水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６の
ハロアルキル基であり; R2はヒドロキシル基、-OR22 、
少なくとも１個以上の窒素原子、酸素原子若しくはイオ
ウ原子が介在することのある３〜７員の飽和脂肪族環状
アミノ基、-NHR23、-N(R24)2、又は-NH2であり: R4は水
素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、R7は-CO-、R8は
単結合、 R12は-R11-R5 であり; -R11は-NH-、-N(R26)
-、-N(C(=O)R27)- 、-N(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NH
R28)- であり； R13は水素原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基又は炭素数１〜６のハロアルキル基であり；R5は-C
H2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H4OH、-CH2C6H4OR
32、-CH2C6H4NH2 、-CH2C6H4N(R33)2 、-CH2C6H4アゾー
ル、-CH2C6H4NHR34 又は -CH2C6H4C6H4R14であり; R14
はアゾール基又は-COOH であり；R22, R23, R24, R26,
R27, R28,R31,R32, R33 及びR34 はそれぞれ独立して炭
素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のハロアルキ
ル基で表される請求項１に記載の芳香族化合物又はその
薬理的に許容することのできる塩を有効成分とする心疾
患改善剤。 - 【請求項７】 Z はC であり、A はCHであって；R1は水
素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５の
ハロアルキル基であり；R2はヒドロキシル基、-OR22 、
少なくとも１個以上の窒素原子、酸素原子又はイオウ原
子が介在することのある３〜６員の飽和脂肪族環状アミ
ノ基、-NHR23、-N(R24)2、又は-NH2であり；R4は水素原
子又は炭素数１〜４のアルキル基、R7は-CO-、R8は単結
合、 R12は-R11-R5 、-R11は-NH-、-N(R26)-、-N(C(=O)
R27)- 、-N(C(=O)NH2)- 又は-N(C(=O)NHR28)- ； R13は
水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４
のハロアルキル基であり；R5は-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4
COOR31、-CH2C6H4OH、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2 、-C
H2C6H4N(R33)2 、-CH2C6H4アゾール、-CH2C6H4NHR34 又
は -CH2C6H4C6H4R14であり; R14 はアゾール基又は-COO
H であり; R22, R23, R24, R26, R27, R28, R31, R32,
R33 及びR34 はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
ル基、又は炭素数１〜４のハロアルキル基で表される請
求項１に記載の芳香族化合物又はその薬理的に許容する
ことのできる塩を有効成分とする心疾患改善剤。 - 【請求項８】 R5が-CH2C6H4COOHである請求項１に記載
の芳香族化合物又はその薬理的に許容することのできる
塩を有効成分とする心疾患改善剤。 - 【請求項９】 R5が-CH2C6H4-4-COOH である請求項１記
載の芳香族化合物又はその薬理的に許容することのでき
る塩を有効成分とする心疾患改善剤。 - 【請求項１０】 次の一般式(II)で表される芳香族化合
物又はその薬理的に許容することのできる塩を有効成分
とする心疾患改善剤。 【化２】 〔式中、R51 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロアルキル基、又は−NR57R58 であ
り; R52 は-C (＝O)- 又は単結合であり；R53 は-O
R59 、窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子が介在す
ることのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素
数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアル
キル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８の
アルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置
換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は-NR60R61
であり; R54 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロアルキル基、-(CH2)m NR62R63 、-
(CH2)n R64 、-(CH2)P CH(NR65R66)COOR67 、-R68-COOR
69 、-CH(R70)OC (＝O)OR71、又は-CH(R72)OC (＝O)R
73 であり; R60 及びR61 はそれぞれ独立して水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロア
ルキル基、又は-(CH2)q NR74R75 であり; R64 は窒素原
子、酸素原子若しくはイオウ原子が介在することのある
３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
された少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若
しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていて
もよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アルキル基、又は３〜７員の不飽和ヘテ
ロ環基であり；R68 は炭素数１〜８のアルキル基若しく
は炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよ
い少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和
脂肪族環状アルキレン基であり；R71 及びR73 は-(CH2)
r R76 であり; R76 は水素原子、炭素数１〜８のアルキ
ル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、-NR77R78、又は
３〜８員の飽和脂肪族環状アルキル基であり；ＺはＣ、
CH、又はＮであり；A はCH又はN であり；R55, R56, R
57, R58, R59, R62, R63, R65, R66, R67,R69, R70, R
62, R74, R75, R77及びＲ78はそれぞれ独立して水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８のハ
ロアルキル基であり；m 、n 、p 、q及びr はそれぞれ
独立して０又は１〜６の整数であるが、但し、R54 が水
素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８
のハロアルキル基の場合には、R53 は炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
された少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若
しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていて
もよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アルキル基、又はＲ60及びR61 の少なく
とも一方が-(CH2)q NR74R75 となる-NR60R61であるもの
とする〕で表される芳香族化合物又はその塩。 - 【請求項１１】 R51 が炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数１〜８のハロアルキル基、R52 は -C(＝O)；R53 は
-OR59 、窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子が介在
することのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭
素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロア
ルキル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に
含む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８
のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で
置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に
含む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は-NR60R
61であり； R54は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１
〜８のハロアルキル基、-(CH2)m NR62R63 、-(CH2)n R
64 、-(CH2)P CH(NR65R66)COOR67 、-R68-COOR69、-CH
(R70)OC (＝O)OR71、又は-CH(R72)OC( ＝O)R73 であり;
R60 及びR61 はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１
〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、又
は-(CH2)q NR74R75 であり; R64 は窒素原子、酸素原子
若しくはイオウ原子が介在することのある３〜７員の飽
和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若し
くは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換された少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数
１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキ
ル基で置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子
を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は
３〜７員の不飽和ヘテロ環基であり；R68 は炭素数１〜
８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基
で置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環
に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキレン基であり；
R71 及びR73 は-(CH2)r R76 であり; R76 は水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキ
ル基、-NR77R78、又は３〜８員の飽和脂肪族環状アルキ
ル基であり；Z はC であり；A はCH、又はN であり；R
55, R56, R57, R58, R59, R62, R63, R65, R66, R67, R
69, R70, R72, R74, R75, R77及びＲ78はそれぞれ独立
して水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数
１〜８のハロアルキル基であり；m 、n 、p 、q 及びr
はそれぞれ独立して０又は１〜６の整数で表される請求
項１０に記載の芳香族化合物又はその薬理的に許容され
る塩を有効成分とする心疾患改善剤。 - 【請求項１２】 R51 が炭素数１〜８のアルキル基、炭
素数１〜８のハロアルキル基；R52 が -C(＝O)；R53 は
-OR59 、窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子が介在
することのある３〜６員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭
素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロア
ルキル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に
含む３〜６員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜６
のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基で
置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に
含む３〜６員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は-NR60R
61であり; R54 が炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１
〜５のハロアルキル基、-(CH2)m NR62R63 、-(CH2)n R
64 、-(CH2)P CH(NR65R66)COOR67 、-R68-COOR69、-CH
(R70)OC (＝O)OR71、又は-CH(R72)OC( ＝O)R73 であり;
R60 及びR61 はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１
〜５のアルキル基、炭素数１〜５のハロアルキル基、又
は-(CH2)q NR74R75 であり; R64 は窒素原子、酸素原子
若しくはイオウ原子が介在することのある３〜６員の飽
和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基若し
くは炭素数１〜６のハロアルキル基で置換された少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環
状アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数
１〜６のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環
状アルキル基、又は３〜６員の不飽和ヘテロ環基であ
り；R68 は炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１
〜６のハロアルキル基で置換されていてもよい少なくと
も１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状
アルキレン基であり；R71 及びR73 は-(CH2)r R76 であ
り; R76 は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素
数１〜５のハロアルキル基、-NR77R78、又は３〜６員の
飽和脂肪族環状アルキル基であり；ZがC 、A はCH、又
はN であり、R55, R56, R57, R58, R59, R62, R63,
R65, R66,R67, R69, R70, R72, R74, R75, R77及びＲ78
はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜５のアルキル
基、又は炭素数１〜５のハロアルキル基であり；m 、n
、p 、q 及びr はそれぞれ独立して０又は１〜４の整
数で表される請求項１０に記載の芳香族化合物又はその
薬理的に許容される塩を有効成分とする心疾患改善剤。 - 【請求項１３】 R53 が炭素数１〜６のアルキル基若し
くは炭素数１〜６のハロアルキル基で置換された少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環
状アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数
１〜６のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪環状
アルキル基、又はR60 及びR61 の少なくとも一方が-(CH
2)q NR74R75 となる-NR60R61である請求項１０に記載の
芳香族化合物又はその薬理的に許容される塩を有効成分
とする心疾患改善剤。 - 【請求項１４】 R54 が-(CH2)m NR62R63 、-(CH2)n R
64 、(CH2) P CH(NR65R66)COOR67 、-R68-COOR69 、-CH
(R70) OC(＝O)OR71、又は-CH(R72) OC(＝O)R73 である
請求項１０に記載の芳香族化合物又はその薬理的に許容
される塩を有効成分とする心疾患改善剤。 - 【請求項１５】 R53 が酸素原子又はイオウ原子が介在
することのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基であ
る請求項１０に記載の芳香族化合物又はその薬理上許容
することができる塩を有効成分とする心疾患改善剤。 - 【請求項１６】 R53 がモルホリノ基である請求項１０
に記載の芳香族化合物又はその薬理上許容することがで
きる塩を有効成分とする心疾患改善剤。
Priority Applications (7)
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