CN109715615A - 联芳甲基杂环 - Google Patents

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E.S.普里斯特利
S.K.雷斯尼克
E.H.吕迪格尔
J.R.吉拉得
O.S.哈尔佩恩
W.蒋
J.里奇特
R.鲁埃尔
S.特拉帕蒂
W.杨
X.张
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Universite de Montreal
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物：

Description

联芳甲基杂环
发明领域
本发明提供了作为血管紧张素II受体的偏向性激动剂起作用的取代的联芳化合物及其类似物；含有它们的组合物；和使用它们例如用于治疗或预防心血管疾病(如慢性心力衰竭或慢性高血压病况)的方法。
发明背景
尽管在理解疾病进展和获得新的治疗方面取得了重大进步，但在发达国家中心血管疾病和死亡率仍然代表主要死因。在该背景下，心力衰竭仍然是日益增长的健康护理问题，且每年在全世界有数百万新病例。在医院中呈现代偿失调的那些患者的发病率和死亡率较高，其中这些患者中的约35％在出院3个月内死亡或需要再次住院(Bhatia，Tu等人2006，Fonarow，Stough等人，2007，Gheorghiade，Vaduganathan等人2013)；心力衰竭患者中的50％在诊断5年内死亡(Go，Mozaffarian等人，2013，Mozaffarian，Benjamin等人2015)。因此，心力衰竭代表对人类健康和健康护理服务的有效管理的重大负担(Desai和Stevenson 2012，Go，Mozaffarian等人，2013，Mozaffarian，Benjamin等人2015)。
目前认识到两种形式的心力衰竭且其基于其病因学和发病机制进行分类(Satomura，Wada等人)。射血分数降低型心力衰竭(HFrEF，收缩性心力衰竭)通常在损伤性缺血(如心肌梗死、冠心病或潜在心肌病)之后发生且特征在于显著的心脏瘢痕形成、纤维化、左心室壁变薄、左心室舒张和伴随的左心室射血分数降低。射血分数保留型心力衰竭(HFpEF，舒张性心力衰竭)通常是与慢性高血压相关的慢性心脏负荷增加的结果，导致心脏重塑、左心室壁增厚、纤维化和降低的左心室体积。在HFpEF的早期阶段，组织重塑和心室壁增厚可抵补增加的负荷和维持射血分数。然而，随着疾病进展继续，不适应的重塑导致心室功能衰竭。心力衰竭对患者健康的影响可通过与该疾病相关的许多症状(包括呼吸困难、运动不耐受、肺和外周性水肿和慢性疲劳)来评价。目前存在针对HFrEF的有效疗法，但不存在针对HFpEF的有效疗法。
HFrEF的临床上接受的护理标准中有降低与灌注减少相关的体积过负荷和呼吸困难的利尿剂，以及血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)(Yancy，Jessup等人2013)。药物如ACEi和ARB靶向肾素-血管紧张素醛固酮***(RAAS)。RAAS***是生理上重要的通过其作用维持内稳态血压和心输出量的内分泌/旁分泌途径。RAAS途径通常在病况如由肾功能降低所导致的肾功能不全和心力衰竭期间被活化，其诱导肾释放肾素。肾素是将血管紧张素原转化为血管紧张素I的循环酶。转而，在肺和其它组织中通过血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I转化为血管活性激素血管紧张素II(AII)。AII通过结合至这些细胞上的特定受体(AT1R和AT2R受体)而在靶组织上发挥其效果。
基于表达水平认为AT1R是主要的AII受体。AT1R主要通过细胞内Gq信号传导途径的活化来起作用。然而，也已显示AT1R活化其它信号传导途径，包括非G蛋白介导的途径(如β-抑制蛋白)(Wei，Ahn等人2003，Aplin，Christensen等人2007)。
在治疗上，ACEi通过抑制血管紧张素I转化为AII来阻断AII产生(Brown和Vaughan1998)，而ARB经由AII受体AT1R的竞争性拮抗而特异性地阻断AII作用(Gring和Francis2004)。所得的AII活性的阻断导致血压和心脏负荷的降低。ARB具有通过维持肾小球过滤来改善肾功能且因此改善多尿和尿钠***的附加益处。最近，含有ARB+脑啡肽酶抑制剂的联合疗法相比于单独ARB在耐受性HFrEF患者中已显示出改善的益处(McMurray，Packer等人2014)。此外，也已显示AT1R偏向性激动剂肽改善心力衰竭的临床前模型中(Boerrigter，Soergel等人，2012)和人类中(Soergel，Subach等人，2013，Felker，Butler等人2015)中的肾功能。
尽管ACEi和ARB的机制存在差异，但ACEi和ARB继续为心力衰竭患者的治疗性干预的主要支柱(Yancy，Jessup等人2013)。然而，现在已理解，除AII作用对心-肾***的有害效果以外，AII也可通过活化非Gq信号传导途径、最显著地β-抑制蛋白而具有一些有益效果。实际上，已发现AII的肽能类似物(例如SII)是AT1R的偏向性激动剂。例如，已发现SII肽结合AT1R且活化β-抑制蛋白信号传导，但不活化Gq信号传导(Rajagopal，Whalen等人2006，Kendall，Strungs等人2011)。已显示该肽刺激心肌细胞收缩性且阻止细胞凋亡(Rajagopal，Whalen等人2006)。也已显示AT1R的偏向性激动剂肽在心力衰竭的动物模型(Violin，DeWire等人2010，Kim，Abraham等人2012)中和人类临床试验(Soergel，Subach等人2013，Felker，Butler等人2015)中降低血压并改善心脏功能。
除被认为是HFrEF的关键治疗以外，AT1R信号传导的阻断已在诊所中被广泛用于治疗高血压。高血压是微血管和大血管疾病的公认风险因素，且存在支持降低血压在改善这些风险方面的有益效果的重要的文献(Staessen，Li等人2005，Farsang 2011)。AII阻断是用于治疗临床高血压的一线疗法(James，Oparil等人2014)且已显示其降低易感患者中的心力衰竭(Ong，Ong等人2013)和中风(Ravenni，Jabre等人2011)这两者的相对风险。此外，慢性高血压是HFpEF的关键决定因素(Kitzman，Little等人2002，Owan和Redfield2005)。除经由活化平滑肌细胞中的Gq信号传导途径来增加血压以外，AII也通过其对关键抗炎基因的调控而为血管内皮的促炎刺激物(Luft 2002，Dandona，Dhindsa等人2006)。已显示ARB至少部分地通过阻断内皮一氧化氮合成酶(eNOS)的Gq依赖性负调控来抑制内皮细胞中AII的促炎效果(Main 2005，Mason，Jacob等人2012)。有趣地，AT1R活化影响内皮功能的影响不需要AII，但也可受到施加于细胞上的机械力的影响(Mederos y Schnitzler，Storch等人2011，Tang，Strachan等人2014)。在一种情况下，已显示机械力对AT1R的影响通过AT1R偏向性激动剂变构地促进β-抑制蛋白信号传导(Tang，Strachan等人2014)。在心肌细胞中也已注意到通过机械拉伸的AT1R的活化(Mederos y Schnitzler，Storch等人2011)。
这些数据暗示AT1R的偏向性激动作用(相比于Gq信号传导途径优先活化一些信号传导途径(包括β-抑制蛋白))通过在几种细胞类型中经由AT1R来改变AII信号传导而在心力衰竭患者中能够具有长期益处。AT1R信号传导的偏向性可证明对阻断AT1R的所有信号传导输出的ARB的显著改善。不幸地，基于肽的疗法在给药方面具有限制，其限制其作为慢性疗法和在未到晚期(less advanced)的心力衰竭中使用的能力。因此，AT1R的安全且有效的合成偏向性激动剂或调节剂的开发可不仅通过使心脏减负、而且通过直接活化心肌细胞中的有益信号传导途径来显著改善HFrEF和HFpEF患者的治疗。类似地，与AT1R偏向性激动作用相关的抗高血压效果组合的抗纤维化活性进一步暗示该机制在HFpEF的治疗中的潜力。
最近，WO10077339中公开了一系列肽化合物，其表明了优先激动β-抑制蛋白募集、同时使AT1受体的Gq信号传导最小化的可能治疗效果。这些肽已在静脉内施用后的急性临床环境中显示出心血管益处的潜力(Soergel，Subach等人2013，Felker，Butler等人2015，Pang，Butler等人2017)。然而，在急性失代偿性心力衰竭患者中使用48-96h输注的AT1R偏向性激动剂肽的研究不满足其复合主要终点(Pang，Butler等人2017)。有趣地，利用该偏向性激动剂肽的输注对稳定的慢性心力衰竭患者的急性治疗的确显示左心室充盈压力和动脉血压的显著改善，尤其是具有升高的RAAS的那些(Soergel，R.A.Subach等人2013)。此外，在心力衰竭的小鼠模型中使用该肽或近似类似物的临床前数据已发现它们具有利用ARB未观察到的改善心脏功能的直接心脏效果(Abraham，Davis等人2016)。总之，这些数据暗示该机制可能不适用于急性/亚急性治疗，但可能更好地适合作为单独慢性疗法或与其它心力衰竭药物(ACEi)组合。鉴于该潜力，AT1受体的口服生物可用的偏向性调节剂的发现仍然是重要研究目标。
在本申请中，我们描述了关于一系列预期用于长期治疗心血管疾病的AT1受体的非肽、β-抑制蛋白偏向性调节剂的发明。尽管先前已在美国专利号5,444,067和数种学术出版物(Perlman，Schambye等人1995，Perlman，Costa-Neto等人1997，Miura，Kiya等人2012)中描述了AT1受体的非肽激动剂，但在这些文件中观察到的激动剂活性与磷酸肌醇水解中增加的刺激物相关，所述刺激物是增加的Gq信号传导的已知生物标志物。因此，当体内检查来自这些著作的代表性激动剂时，发现其以类似于天然AII配体的方式引起增加的血管阻力(De Witt，Garrison等人2000)。任何这些文件均不涵盖经由AT1R优先激动β-抑制蛋白信号传导途径的非肽偏向性激动剂的期望或鉴定。本发明描述了优先于Gq信号传导来选择性地激动β-抑制蛋白信号传导的非肽小分子AT1R偏向性激动剂的鉴定。
发明内容
本发明提供了取代的联芳化合物和其类似物，其用作血管紧张素II偏向性激动剂或血管紧张素II受体的β-抑制蛋白激动剂，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与血管紧张素II受体的偏向性激动作用(定义为相比于AT1R-依赖性Gq信号传导优先活化一些AT1R-依赖性信号传导途径(包括β-抑制蛋白))相关的疾病或病症，如射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)、射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)和肾病。
除作为AT1R的偏向性激动剂的效果以外，作为AT1R的选择性配体，本发明化合物可用于治疗和/或预防多种与AT1R相关的疾病或病症，如心力衰竭、冠心病、心肌病、纤维化、心房颤动、糖尿病和相关病况，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、动脉粥样硬化、肺动脉高血压、外周动脉疾病、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病、肥胖症、代谢综合征和胰岛素抵抗。
本发明化合物可用于治疗和/或预防多种与AT1R-介导的β-抑制蛋白募集和/或其它非Gq介导的信号传导相关的疾病或病症，如HFpEF、HFrEF和肾病。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防多种与AT1R-介导的β-抑制蛋白募集和/或其它非Gq介导的信号传导相关的疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它药剂组合使用。
本发明的其它特征和优点从以下具体实施方式和权利要求将是显而易见的。
具体实施方式
在第一个方面，本公开尤其提供了式(X)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环A是
W是N或CR16；
W’在每次出现时独立地选自N、O、S和CR16，其中至少一个W’不是CR16，且最多仅一个W’被选择为O或S；
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基和C3-C6环烷基；
或者，R1和R2与其所附接的原子一起接合在一起以形成C3-C6环烷基或具有1-2个杂原子的4至6元杂环，所述环烷基或杂环被0-4个F和0-1个OH取代；
R16在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra)2、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C3-C6-环烷基；
或两个Ra连同其所附接的氮原子一起接合以形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的5至6元杂环；
Y是5-四唑基、SO3H、PO2H、PO3H2、COOR、
R在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C6-10-芳基-C1-C6烷基、杂环-C1-C6烷基，其中所述杂环是具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元基团，所述芳基和杂环各自被0-3个选自以下的基团取代：C1-C3烷基、卤素、OH或C1-C3氟烷基；
Rs在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、C6-10芳基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂环基、杂环-C1-C6-烷基，其中所述杂芳基是5-10元基团且所述杂环是各自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元环；
Z在每次出现时独立地选自键、O、S、N(Rz)、C(Rz)2、C＝O、C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、C(Rz)2C(Rz)2、OC(Rz)2、SC(Rz)2、N(Rz)C(Rz)2、C(Rz)2O、C(Rz)2S、C(Rz)2N(Rz)；
Rz在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C10-环烷基、5-10-元杂环-C1-C6-烷基、5-10元杂环、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基、具有1-2个选自N、O或S的杂原子的4至7元杂环基或，可选地，同一原子或相邻原子上的两个Rz基团可以接合以形成C3-C6-环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环；
G选自具有1-4个选自N、O和S的原子的4至11元杂环、C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或具有1至4个选自N、O和S的原子的5至10元杂芳基；其中所述杂环、环烷基、芳基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、F、Cl、Br、I、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、CH2-苯基、OH、ORx、SRx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2(Rx)；
Rx是H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、苯基、CH2-苯基；
环B是
基团C是
R3是C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-6-羟基环烷基、C1-6-卤代环烷基、COOR、CON(Rz)2、5-6元杂芳基或
R4是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基C1-4烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C3-6-环烷基、C3-6-卤代环烷基、C3-6-烷氧基环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或C3-6-羟基环烷基；
R5是C1-6烷基、C1-6卤代烷基；C1-6烷氧基烷基、可以被1-3个卤素取代的C3-6-环烷基-C0-4-烷基、或C1-3-烷氧基；
R6是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C3-6-环烷基、C3-6-卤代环烷基、C1-6-烷氧基-C3-C6-环烷基或C3-6-羟基环烷基；且
R7和R8独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基或，可选地，R7和R8连同其所附接的原子一起、可以接合以形成C3-C9环烷基、C3-C9-卤代环烷基、C3-C9-羟基环烷基或具有1-2个选自N、O或S的杂原子的4至7元杂环，所述环烷基和杂环各自任选地被1-4个F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基取代且可以与6-元芳基或5-6元杂芳基环稠合，
条件是所述式(X)化合物不是
在另一个方面，本公开尤其提供了式(I)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环A是
W是N或CR16；
W’在每次出现时独立地选自N、O、S和CR16，其中至少一个W’不是CR16，且最多仅一个W’被选择为O或S；
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基和C3-C6环烷基；
或者，R1和R2与其所附接的原子一起接合在一起以形成C3-C6环烷基或具有1-2个杂原子的4至6元杂环，所述环烷基或杂环被0-4个F和0-1个OH取代；
R16在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra)2、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C3-C6-环烷基；
或两个Ra连同其所附接的氮原子一起接合以形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的5至6元杂环；
Y是5-四唑基、SO3H、PO2H、PO3H2、COOR、
R在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C6-10-芳基-C1-C6烷基、杂环-C1-C6烷基，其中所述杂环是具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元基团，所述芳基和杂环各自被0-3个选自以下的基团取代：C1-C3烷基、卤素、OH或C1-C3氟烷基；
Rs在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、C6-10芳基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂环基、杂环-C1-C6-烷基，其中所述杂芳基是5-10元基团且所述杂环是各自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元环；
Z在每次出现时独立地选自键、O、S、N(Rz)、C(Rz)2、C＝O、C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、C(Rz)2C(Rz)2、OC(Rz)2、SC(Rz)2、N(Rz)C(Rz)2、C(Rz)2O、C(Rz)2S、C(Rz)2N(Rz)；
Rz在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基或，可选地，同一原子或相邻原子上的两个Rz基团可以接合以形成C3-C6-环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环；
G选自具有1-4个选自N、O和S的原子的4至11元杂环、C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或具有1至4个选自N、O和S的原子的5至10元杂芳基；其中所述杂环、环烷基、芳基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、F、Cl、Br、I、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、SRx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2(Rx)；
Rx是H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、苯基、CH2-苯基；
环B是
基团C是
R3是C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-6-羟基环烷基、C1-6-卤代环烷基、COOR、CON(Rz)2或
R4是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基C1-4烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C1-6-环烷基、C1-6-卤代环烷基、C1-6-烷氧基环烷基或C1-6-羟基环烷基；
R5是C1-6烷基、C1-6卤代烷基；C1-6烷氧基烷基、可以被1-3个卤素取代的C1-6-环烷基-C0-4-烷基、或C1-3-烷氧基；
R6是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C1-6-环烷基、C1-6-卤代环烷基、C1-6-烷氧基环烷基或C1-6-羟基环烷基；且
R7和R8独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基或，可选地，R7和R8连同其所附接的原子一起、可以接合以形成C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-羟基环烷基或具有1-2个选自N、O或S的杂原子且可能进一步被1-4个F、OH、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基C1-4-烷氧基烷基、C1-4-羟基烷基取代的4至7元杂环，
条件是所述式(I)化合物不是
在下文所述的各个方面，各个实施方案同样地适用于式(I)或式(X)，即使它们仅阐述式(I)和式(X)之一。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
基团C是
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R1和R2是H；
R3是H、C1-2羟基烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CONH2、CONH(C1-6-烷基)、CON(C1-6-烷基)2或
R4是H、F、Cl、Br、CF3、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-2羟基烷基；-
R5是C1-6烷基、C3-6环烷基或O(C1-6烷基)；
R6是氢或C1-4烷基；
R7和R8是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-3羟基烷基
或者，R7和R8连同其所附接的原子一起接合以形成C3-C6-环烷基或C4-C7-杂环；且
R是H、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
基团C是
R1和R2是H；
R3是羟基烷基、CO2H或
R4是C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基；且
R5是乙基、正丙基或正丁基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
G选自具有1-3个选自N、O和S的原子的5至10元杂环、苯基或具有1-3个选自N、O和S的原子的C6-C10-杂芳基；其中所述杂环、苯基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2Rx、S(O)2N(Rx)2、N(Rx)S(O)2(Rx)或N(Rx)S(O)2Rx；
Rx是H、C1-6烷基、CF3、苯基、CH2-苯基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环B是
其中任一者任选地被0-2个F取代，
Y是COOH、COOMe、COOEt、5-四唑基、SO3H、
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
其中Y是COOH、5-四唑基、SO3H、
且
Rs是C1-6烷基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基或(CH2Ph)。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环A是
且
Ra是H或F。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
G选自苯基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、异吲哚啉基、吡咯烷基；其中任一者被0-3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2Rx；且
Rx是H、C1-3烷基、CF3、苯基、CH2-苯基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Y是COOH、5-四唑基、
且
Rs是C1-6烷基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环B是
其中任一者被0-2个F取代。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环B是
其中任一者被0-2个F取代；
环A是
Z是键或NRa；
G是异吲哚啉基-1，3-二酮、吡咯烷-2，5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基，其中任一者可以被0-3个选自以下的取代基取代：＝O、C1-4烷基、-O-Rx、C1-4卤代烷基、-C(O)NRx、-N(Rx)2和F；
R5是C3-4烷基；
R6是C3-4烷基；
Ra是氢、C1-4-烷基和C1-2-卤代烷基；且
Y是四唑基、COOH、1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2NHCOO-正丁基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环A是
W是N或CR16；
W’在每次出现时独立地选自N、O、S和CR16，其中至少一个W’不是CR16，且最多仅一个W’被选择为O或S；
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基和C3-C6环烷基；
或者，R1和R2与其所附接的原子一起接合在一起以形成C3-C6环烷基或具有1-2个杂原子的4-至6-元杂环，所述环烷基或杂环被0-4个F和0-1个OH取代；
R16在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra)2、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C3-C6-环烷基；
或两个Ra连同其所附接的氮原子一起接合以形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的5至6元杂环；
Y是5-四唑基、SO3H、PO2H、PO3H2、COOR、
R在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C6-10-芳基-C1-C6烷基、杂环-C1-C6烷基，其中所述杂环是具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元基团，所述芳基和杂环各自被0-3个选自以下的基团取代：C1-C3烷基、卤素、OH或C1-C3氟烷基；
Rs在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C3烷基、C6-10芳基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂环基、杂环-C1-C6-烷基，其中所述杂芳基和杂环各自为具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元基团；
Z在每次出现时独立地选自键、O、S、N(Rz)、C(Rz)2、C＝O、C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、C(Rz)2C(Rz)2、OC(Rz)2、SC(Rz)2、N(Rz)C(Rz)2、C(Rz)2O、C(Rz)2S、C(Rz)2N(Rz)；
Rz在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基或，可选地，同一原子或相邻原子上的两个Rz基团可以接合以形成C3-C6-环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环；
G选自具有1-4个选自N、O和S的原子的4至11元杂环、C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或具有1至4个选自N、O和S的原子的5至10元杂芳基；其中所述杂环、环烷基、芳基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、F、Cl、Br、I、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、SRx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2(Rx)；
Rx是H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、苯基、CH2-苯基；
环B是
基团C是
R5是C1-6烷基、C1-6卤代烷基C1-6烷氧基烷基、被1-3个卤素取代的C3-6-环烷基C0-4-烷基、或C1-3-烷氧基；
R6是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基C1-4烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C3-6-环烷基、C3-6-卤代环烷基、C1-6-烷氧基-C3-C6-环烷基或C1-6-羟基环烷基；
R9是COOR、CON(Rz)2；且
r是0至3；
条件是所述式(I)化合物不是
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R5是C1-6烷基、C3-6环烷基或O(C1-6烷基)；且
R6是氢或C1-4烷基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
G选自具有1-3个选自N、O和S的原子的5至10元杂环、苯基或具有1-3个选自N、O和S的原子的C6-C10-杂芳基；其中所述杂环、苯基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2Rx；
Rx是H、C1-6烷基、CF3、苯基、CH2-苯基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环B是
其中任一者任选地被0-2个F取代，
在另一个方面，公开了如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(IF)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R9是CO2H、CO2-C1-6-烷基、CO2NH2、CO2NH(C1-6-烷基)、CO2N(C1-6-烷基)2。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环B是
其中任一者任选地被0-2个F取代，
Y是COOH、COOMe、COOEt、5-四唑基、SO3H、
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
其中Y是COOH、5-四唑基、SO3H、
且
R是C1-6烷基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基或(CH2Ph)。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环A是
且
Ra是H或F。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
G选自苯基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、异吲哚啉基、吡咯烷基；其中任一者被0-3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2Rx；
Rx是H、C1-3烷基、CF3、苯基、CH2苯基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Y是羧基、5-四唑基、
且
R是C1-6烷基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环B是
其中任一者被0-2个F取代。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环B是
环A是
Z是键或NRa；
G是异吲哚啉基-1，3-二酮、吡咯烷-2，5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基，其中任一者可以被0-3个选自以下的取代基取代：＝O、C1-4烷基、-O-Rx、C1-4卤代烷基、-C(O)NRx、-N(Rx)2和F；
R5是C3-4烷基；
R6是C3-4烷基；
Ra是氢、C1-4烷基和C1-2卤代烷基；且
Y是四唑基、COOH、1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2NHCOO-正丁基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环A是
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环A是
Ra是H或F，
或Ra是H。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Y是COOH、COOMe、COOEt、5-四唑基、SO3H、
或Y是四唑基、COOH、1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2NHCOO-正丁基；
或Y是羧基、5-四唑基、
或Y是四唑基、COOH、1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2NHCOO-正丁基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Z是键或NRa，其中Ra是氢、C1-4烷基或C1-2卤代烷基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Z是键。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
G选自苯基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、异吲哚啉基、吡咯烷基；其中任一者被0-3个独立地选自以下的取代基取代：＝O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2Rx、S(O)2N(Rx)2、N(Rx)S(O)2(Rx)或N(Rx)S(O)2Rx；
或G是异吲哚啉基-1，3-二酮、吡咯烷-2，5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基，其中任一者可以被0-3个选自以下的取代基取代：＝O、C1-4烷基、-O-Rx、C1-4卤代烷基、-C(O)NRx、-N(Rx)2和F。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
其中Y是COOH、5-四唑基、SO3H、
且
Rs是C1-6烷基或(CH2Ph)。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
环B是
或环B是
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
基团C是
或基团C是
或基团C是
或基团C是
或基团C是
或基团C是
或基团C是
或基团C是
或基团C是
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R1和R2是H。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Rx是H、C1-6烷基、CH2-苯基；且
Rs是C1-6烷基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
部分：选自以下：
其中
R5是C1-4烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或环丙基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
部分：选自以下：
其中R4是H、F、Cl、甲基或乙基且R5是C1-4烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或环丙基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
部分：是：
其中
R5是C1-4烷基、C1-4卤代烷基或环丙基
R7和R8独立地是H、C1-3烷基或一起接合以形成环戊基、环己基、环庚基或四氢吡喃基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
部分：选自：
其中R6独立地是H或Me；且
R5是C1-2烷基、C1-2卤代烷基、甲氧基甲基或环丙基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
部分：选自：
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
部分：是：
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，部分选自苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，且环是苯基或噻吩基，且R16如先前所定义。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，
部分
选自以下：
其中环B和A可以被0-4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、甲基、乙基、甲氧基或OCHF2；且“C”表示：
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，
部分
选自以下：
其中环B和A被0-4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、甲基、乙基、甲氧基或OCHF2；
且“C”表示：
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，部分Y选自以下：
其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C3-C6环烷基；且
Rs在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、C6-10芳基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂环基、杂环-C1-C6-烷基，其中所述杂芳基是5-10元基团且所述杂环是各自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元环。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，部分Y选自以下：
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，部分Y选自以下：
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Z是键且部分Z-G选自以下：
苯基、吡啶基、吡唑基、***基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑基、异噻唑基和咪唑基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Z是键且部分Z-G选自以下：
苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡唑-1-基、1，2，3-***-4-基、1，2，3-***-1-基、吲唑-1-基、吲唑-2-基、苯并***-1-基、四氢吡喃-2-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-2-基、噻唑-2-基和异噻唑-3-基，每个所述部分被0-3个选自以下的取代基取代：F、Cl、OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷基、甲氧基C1-2烷基、羟基C12烷基和N(C1-2烷基)2。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Z是键且部分Z-G选自以下：
其中
R11是H、Cl、F、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、CHF2、CF3、CF2CH3、OCHF2、N(CH3)2或甲氧基甲基；
R12是H、Cl、F、甲基、甲氧基、羟基甲基、CHF2或CF3；
R13是H、F、Cl、CH3、CHF2、CF3或甲氧基；
R14是甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、正丁基、异丁基、CH2CH2F、CH2CHF2或羟基乙基；
R15是H、甲基、CF3、CHF2、羟基甲基或羟基乙基；
R16是H、甲基、CF3或CHF；
R17是甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基或叔丁基；
R18是H、F或OH；
R19是H、F、Cl、甲基或甲氧基；
R20是H或F；且
R21是H、F、Cl、甲基或甲氧基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Z是键且部分Z-G选自以下：
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
Z是O、N或C＝O；
G是苯基、吡啶基或C3-7环烷基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Z是O、N或C＝O；
G是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、环己基、环戊基，其各自被0-2个选自以下的取代基取代：F、Cl、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-2氟烷基。
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Z-G选自以下：
在另一个方面，公开了式(I)化合物，或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，包括其盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：所述化合物选自实施例1-462。
在另一个方面，公开了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和任何一种或多种式(I)化合物或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，公开了用于治疗或预防可通过血管紧张素II受体的偏向性激动作用调节的一种或多种疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，其中所述疾病或病症是射血分数保留型心力衰竭、射血降低型心力衰竭和/或肾病。
在另一个方面，公开了用于治疗或预防可通过血管紧张素II受体的偏向性激动作用调节的一种或多种疾病或病症的方法，其中所述实施方案中任一者的化合物与至少一种其它类型的治疗剂组合施用。
在另一个方面，公开了用于治疗或预防多种疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物或如其它实施方案或方面中的任一者所述的式(I)化合物，其中所述疾病或病症是射血分数保留型心力衰竭、射血降低型心力衰竭和/或肾病。
在另一个方面，公开了用于治疗或预防疾病或病症的方法，其中所述实施方案中任一者的化合物与至少一种其它类型的治疗剂组合施用。在另一个方面，本发明提供了选自示例性实例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明提供了选自第十方面的范围内的化合物的任何子集列表的化合物。
在另一个实施方案中，使用本文所公开的测定法，本发明化合物在刺激β-抑制蛋白募集方面的EC50值≤10μM，优选地，EC50值≤5μM，更优选地，EC50值≤1μM，甚至更优选地，EC50值≤0.5μM。另外，本发明化合物相对于AII在刺激β-抑制蛋白募集方面显示＞30％Ymax、更优选＞50％Ymax且甚至更优选＞70％Ymax的效力。此外，本发明化合物在本文中公开的三种β-抑制蛋白测定中的至少一种中显示活性。本发明的优选化合物在BRETβ-抑制蛋白测定中显示活性且本发明的更优选的化合物在BRETβ-抑制蛋白低AT1R表达测定中显示活性。另外，所述化合物可刺激Gq活性，其使用本文中公开的测定的效力(Ymax或Emax)小于血管紧张素II的50％，优选地，Ymax≤30％，更优选地Ymax≤20％，甚至更优选地Ymax≤10％。另外，本发明的优选化合物相对于β-抑制蛋白测定在Gq信号传导测定中可显示降低的效力(更高的EC50)。这些化合物也可具有活化其它AT1R依赖性G蛋白信号传导的能力，包括：Gs同工型、Gi同工型、Go同工型、G11同工型、G12同工型、G13同工型和Gz同工型。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的中间体。
本发明提供了药物组合物，其进一步包含额外治疗剂。在一个优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中所述额外治疗剂是例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、脑啡肽酶抑制剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、Ca2+通道阻滞剂、硝酸盐和/或洋地黄化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防多种与血管紧张素II偏向性激动作用活性或血管紧张素II受体的β-抑制蛋白激动作用相关的疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
可根据本发明预防、调节或治疗的与AT1R和AII的活性或血管紧张素II受体的β-抑制蛋白激动剂相关的疾病或病症的实例包括但不限于心力衰竭(如急性失代偿性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭)、纤维化、心房颤动、冠心病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、肾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、高血压、肺动脉高血压、脑血管病症和其后遗症、心血管病症、心绞痛、缺血、中风、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症和肥胖症。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防以下疾病的方法：心力衰竭、冠心病、心肌病、心房颤动和相关病况，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、动脉粥样硬化、肺动脉高血压、外周动脉疾病、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病。
可根据本发明预防、调节或治疗和/或预防的与血管紧张素II受体的偏向性激动作用或β-抑制蛋白激动作用的活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于HFpEF、HFrEF和肾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防射血分数保留型心力衰竭、射血分数降低型心力衰竭和肾病的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防肾病的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防射血分数保留型心力衰竭的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防射血分数降低型心力衰竭的方法，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于疗法中的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于疗法中，所述疗法用于治疗和/或预防多种与血管紧张素II受体的偏向性激动作用或β-抑制蛋白激动作用相关的疾病或病症。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防多种与血管紧张素II受体的偏向性激动作用或β-抑制蛋白激动作用相关的疾病或病症的药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防多种与血管紧张素II受体的偏向性激动作用或β-抑制蛋白激动作用相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中所述第一治疗剂是本发明化合物。优选地，所述第二治疗剂是例如ACEi(例如依那普利(enalapril))或所选的正性肌力药(如β-肾上腺素能激动剂(例如多巴酚丁胺(dobutamine)))或升高利尿钠肽水平的其它治疗相关药剂(如脑啡肽酶抑制剂(例如，沙库比曲(sacubitril)))。
在另一个实施方案中，本发明提供了同时、分开或依次用于疗法中的本发明化合物和额外治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了同时、分开或依次用于治疗和/或预防多种与AT1R和血管紧张素II相关的疾病或病症的本发明化合物和额外治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本发明内的化合物可单独或与本文所述的其它治疗剂组合用于治疗各种与心力衰竭相关的病况：射血分数降低型心力衰竭、射血分数保留型心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、纤维化疾病。另外，本发明中所示的化合物可单独或与本文所述的额外治疗剂组合作为急性、亚急性或慢性疗法来使用。
需要时，本发明化合物可以与可以以相同的剂型、以分开的口服剂型口服施用或通过注射施用的一种或多种其它类型的心血管药剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂组合使用。可任选与本发明的血管紧张素II受体的偏向性激动剂组合使用的其它类型的心血管药剂可以是以相同的剂型、以分开的口服剂型口服施用或通过注射施用的一种、两种、三种或更多种心血管药剂以产生额外的药理学益处。
本发明化合物可以与选自下列治疗剂的一种或多种、优选一种至三种的额外治疗剂组合使用：抗高血压剂、ACE抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿剂、血管舒张剂如硝酸盐、正性肌力药、洋地黄化合物、抗动脉粥样硬化剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗血栓剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗缺血剂、抗肥胖剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、治疗心力衰竭的药剂、治疗外周动脉疾病的药剂、治疗恶性肿瘤的药剂和抗炎剂。
在另一个实施方案中，在组合的药物组合物或组合的方法或组合的用途中使用的额外治疗剂选自以下治疗心力衰竭的治疗剂中的一种或多种，优选一种至三种：ACE抑制剂、β-阻滞剂、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐、洋地黄化合物、正性肌力药、APJ受体激动剂、松弛素受体激动剂、甲酰基肽受体2激动剂/偏向性激动剂、硝酰基供体和脑啡肽酶抑制剂。
本发明可以体现为其它具体形式而不背离其精神或基本属性。本发明涵盖本文所示的本发明的优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案可与任何其它一种或多种实施方案结合在一起以描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素是其自身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素旨在与来自任何实施方案的任何和所有其它要素组合以描述另外的实施方案。
III.化学
在整个说明书和随附权利要求中，给定的化学式或名称应涵盖其所有立体异构体和光学异构体和其中存在此类异构体的外消旋体。除非另外说明，否则所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式均在本发明的范围内。在所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环体系等的许多几何异构体，并且本发明中考虑所有此类稳定异构体。描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或Z-和E-)几何异构体，并且其可作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过外消旋形式的拆分或通过自光学活性起始物质合成来制备。用于制备本发明化合物的所有工艺和其中制备的中间体被认为是本发明的一部分。当制备对映异构或非对映异构产物时，它们可通过常规方法分离，例如通过色谱或分级结晶分离。根据工艺条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要这样，一种形式的化合物可转化为另一种形式。游离碱或酸可以转化成盐；盐可以转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐，可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子被移调至分子的其它部分，且在分子的原子之间的化学键因此重排。应理解，所有互变异构形式在它们可存在的限度内都包括在本发明内。
如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1至C12烷基”或“C1-12烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12烷基基团；“C4至C18烷基”或“C4-18烷基”(或亚烷基)旨在包括C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17和C18烷基基团。另外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基基团可以是未取代的或取代的，在取代的情况下，其中至少一个氢被另一化学基团替代。烷基基团的实例包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，旨在表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有指定碳原子数和一个或多个、优选一至二个碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，所述双键可能出现在沿着链的任何稳定点。例如，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个、优选一至三个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，所述三键可能出现在沿着链的任何稳定点。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基团；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
当使用术语“烃链”时，除非另有说明，否则旨在包括“烷基”、“烯基”和“炔基”。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基基团。例如，“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫基烷氧基”代表通过硫桥连接的具有所示碳原子数的如上定义的烷基基团；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其旨在包括被一个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表通过氧桥连接的具有所示碳原子数的上文定义的卤代烷基基团。例如，“C1-6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于，三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基(pentafluorothoxy)。类似地，“卤代烷硫基”或“硫基卤代烷氧基”代表通过硫桥连接的具有所示碳原子数的如上定义的卤代烷基基团；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环化的烷基基团，包括单环、双环或多环的环系。例如，“C3至C6环烷基”或“C3-6环烷基”旨在包括C3、C4、C5和C6环烷基基团。环烷基基团的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基(norbornyl)。支链的环烷基基团如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基基团。C4-6环烯基旨在包括C4、C5和C6环烯基基团。环烯基基团的实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”旨在表示任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环烃环，其中任一种可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。这种碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢化萘基(萘满)。如上所示，在碳环的定义中也包括桥环(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另有规定，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢化萘基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个优选一个至三个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，对于环所记载的取代基也可以存在于桥上。
如本文所用，术语“双环碳环”或“双环碳环基团”旨在表示稳定的9-或10-元碳环体系，其含有两个稠合环并由碳原子组成。在两个稠合环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；而第二个环是5-或6-元碳环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的。双环碳环基可在产生稳定结构的任何碳原子处与其侧基连接。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环碳环基可以在任何碳上被取代。双环碳环基的实例是，但不限于，萘基、1，2-二氢化萘基、1，2，3，4-四氢化萘基和茚满基。
“芳基”基团是指单环或双环芳烃，包括例如苯基和萘基。芳基基团是熟知的，并描述于例如Lewis，R.J.编，Hawley′s Condensed Chemical Dictionary，第15版，JohnWiley&Sons，Inc.，New York(2007)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
如本文所用，术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基基团替代的甲基。
如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”旨在表示饱和、部分不饱和或完全不饱和的稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环，其含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且包括任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。氮原子可以是取代的或未取代的(如果定义的话，即N或NR，其中R是H或另一取代基)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。如果所得化合物是稳定的，则本文描述的杂环可在碳或在氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选当在杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选在杂环中S和O原子的总数不多于1。当使用术语″杂环″时，其旨在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于，吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺化合物。
5-至10-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、iH-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺化合物。
如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基”旨在表示稳定的9-或10-元杂环环系，其含有两个稠环并由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在两个稠环中，一个环是5-或6-元单环芳环，其包含5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自与第二个环稠合。第二个环是5-或6-元单环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，并且包含5-元杂环、6-元杂环或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯并环)。
双环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环杂环基可以在碳原子上或在氮原子上被取代。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选杂环中S和O原子的总数不多于1。
双环杂环基的实例是，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基和1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”旨在表示稳定的单环和多环芳烃，其包括至少一个杂原子环成员，如硫、氧或氮。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基和苯并二氧杂环己烷。杂芳基是取代的或未取代的。氮原子是取代的或未取代的(如果定义的话，即N或NR，其中R是H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。
5-至6-元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。
桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选一个至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非邻近碳或氮原子时产生桥环。桥环的实例包括但不限于，一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，对环述及的取代基也可以存在于桥上。
术语″抗衡离子″用于表示带负电荷的物类，如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子和硫酸根离子，或带正电荷的物类，如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、铵离子(RnNHm+，其中n＝0-4和m＝0-4)等。
当在环结构内使用虚线环时，这表明环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文所用，术语″胺保护基″表示有机合成领域已知的用于保护胺基团的任何基团，其对酯还原剂、二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、位阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的这种胺保护基包括Wuts，P.G.M.等，ProtectingGroups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)和The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3，Academic Press，New York(1981)中列出的那些，其公开内容通过引用并入本文。胺保护基的实例包括但不限于以下：(1)酰基类，如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类，如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基，1-(p-联苯)-1-甲基乙氧基羰基，和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂肪族氨基甲酸酯类，如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯类，如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类，如三苯基甲基和苄基等；(6)三烷基硅烷，如三甲基硅烷；(7)含硫醇类，如苯硫基羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类，如三苯基甲基、甲基和苄基；和取代的烷基类，如2，2，2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基硅烷类，如三甲基硅烷。
如本文所提及，术语“取代的”表示至少一个氢原子被非-氢基团替代，条件是保持正常的化学价并且取代产生稳定的化合物。如本文所用，环双键为在两个邻近的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在其中在本发明的化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，这些可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理转化为N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因此，所示和请求保护的氮原子被认为涵盖所示的氮和其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
当任何变量在化合物的任何构成或式中出现多于一次时，在每次出现时其定义独立于在所有其它出现时的其定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R取代，则所述基团可任选地被不多于三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当与取代基的键被显示为跨过连接环中的两个原子的键时，则这样的取代基可键合到该环上的任何原子上。当列出取代基而没有表明该取代基经哪个原子键合到所给式的化合物的其余部分上时，则该取代基可经由该取代基中的任何原子键合。
取代基和/或变量的组合只有在此类组合导致稳定化合物时才允许。
本文使用短语″药学上可接受的″来指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)化合物和/或本文中的实例在一些情况下可形成也在本发明范围内的盐。除非另外指示，否则提及式(I)化合物和/或本文中的实例被理解为包括提及其盐。如本文所用的术语“盐”表示用无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。两性离子(内部盐或内盐)被包括于如本文所用的术语“盐”内(且例如，在R取代基包含酸性部分如羧基的情况下可形成)。本文还包括季铵盐，如烷基铵盐。药学上可接受(即，无毒、生理学上可接受)的盐是优选的，尽管其它盐可用于例如可在制备期间采用的分离或纯化步骤中。例如，可通过使化合物I与一定量(如当量量)的酸或碱在介质如盐在其中沉淀的介质中或在水性介质中反应、随后冻干来形成式(I)化合物的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来改变母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐，和酸性基团如羧酸的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；以及由有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等的那些。
本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可在Allen，Jr.，L.V.编，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press，London，UK(2012)中找到，其公开内容通过引用并入本文。
“碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和特性且不会在生物学上或其它方面不合意的那些盐。这些盐通过将无机碱或有机碱添加至游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。在一个方面，
无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺，仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环状胺和碱离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。在另一个方面，有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
不是药学上可接受的“酸加成盐”和“碱加成盐”可用于制备和/或纯化所述化合物。
本发明旨在涵盖呈其中性状态的化合物、那些化合物的盐或呈其中性状态的化合物与一种或多种盐形式的混合物或盐形式的混合物。
此外，式(I)的化合物可具有前药形式。在体内被转化以提供生物活性剂(即式(I)的化合物)的任何化合物都是本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是熟知的。对于此类前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard，H.，编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)，和Widder，K.等人编，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，等人，″Design and Application of Prodrugs″，Krosgaard-Larsen，P.等人编，A Textbook of Drug Design and Development，pp.113-191，HarwoodAcademic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等人，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；
e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；和
f)Rautio，J.，编，Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principlesin Medicinal Chemistry)，Vol.47，Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解产生式(I)的化合物本身而充当前药。此类前药优选口服施用，因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。如果该酯本身是活性的或在血液中发生水解的那些情况下，可以使用肠胃外施用。式(I)的化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)，和例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其它熟知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。
前药的制备在本领域中是熟知的，并描述于例如King，F.D.编，MedicinalChemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(第2版，再版(2006))；Testa，B.等，Hydrolys is in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry.Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.编，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，AcademicPress，San Diego，CA(2008)中。
本发明旨在包括在本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为一般性实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氘在其核中具有一个质子和一个中子且其具有普通氢的两倍的质量。氘可由符号如″2H″或″D″代表。在本文中本身或用于修饰化合物或基团的术语″氘化的″是指附接至碳的一个或多个氢原子被氘原子替代。碳的同位素包括13C和14C。
同位素标记的本发明的化合物通常可使用适当的同位素标记的试剂替换另外使用的非标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物化合物结合靶蛋白或受体的能力的标准品和试剂，或用于使与体内或体外的生物受体结合的本发明化合物成像。
“稳定化合物”和“稳定结构”旨在表示化合物足够稳固以能够从反应混合物分离至有用纯度和配制成有效治疗剂。优选的是，本发明化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”表示本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当在结晶固体的晶格中并入一种或多种溶剂分子时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可隔离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括但不限于，水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。
其它定义
如本文所用的缩写的定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气，“psi”表示磅每平方英寸，“conc.”表示浓度，“aq”表示“含水的”，“sat”或“sat′d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高效液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振波谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效果频谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”、“Z”和“ee”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
合成
可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可以使用下文所述的方法连同合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员理解的其变体来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些。反应在适合于使用的和适合进行受影响的转换的试剂和材料的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解在分子上存在的官能度应当与提出的转换一致。这有时需要判断以改变合成步骤的顺序或相对于另一个特定方法方案来选择一个特定方法方案，从而获得本发明的期望化合物。
可通过在以下方案和工作实施例中描述的示例性方法以及本领域技术人员所使用的相关公开文献工序来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和工序呈现于下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域通常已知的工序来实施(例如参见，Wuts，P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007))。有机合成和官能团转换的一般方法见于：Trost，B.M.等人编，ComprehensiveOrganic Synthesis：Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern OrganicChemistry，Pergamon Press，New York，NY(1991)；Smith，M.B.等人，March′s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure.第6版，Wiley&Sons，NewYork，NY(2007)；Katritzky，等人编，Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations II，第2版，Elsevier Science Inc.，Tarrytown，NY(2004)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，NY(1999)和其中的参考文献。
可根据下文所示的合成方案制备具有一般结构IX的咪唑啉酮联苯化合物。因此，使用碱如K2CO3、利用苄基溴VI将官能化咪唑啉酮烷基化以形成具有一般结构VII的硼酸酯。然后使用条件如2M K3PO4、二氧杂环己烷、PdCl2(dppf)2在100℃下使硼酸酯VII与具有一般结构VIII的溴苯在铃木反应中反应以形成具有一般结构IX的咪唑啉酮联苯化合物。
可利用以下方案制备具有一般结构XII、XIII和XIV的咪唑联苯化合物。因此，使用碱如K2CO3、利用苄基溴VI将官能化的咪唑烷基化以形成具有一般结构XI的硼酸酯。然后使用条件如2M K3PO4、二氧杂环己烷、PdCl2(dppf)2在100℃下使硼酸酯XI与具有一般结构VIII的溴苯在铃木反应中反应以形成具有一般结构XII的联苯化合物。当R3是酯时，可使用在MeOH中的NaOH在60℃下水解该酯以形成游离酸XIII。然后可使用T3P、Hunig氏碱、NHR2在DMF中将游离酸XIII转化为酰胺以形成仲酰胺和叔酰胺或使用CDI和NH4OH以形成伯酰胺。
可以用以下方案制备具有一般结构XVIII的联苯α-酰胺基羧酸。因此，可使用碱如K2CO3、利用苄基溴VI将具有一般结构XV的官能化的α-酰胺基酯烷基化以形成具有一般结构XVI的硼酸酯。然后可使用条件如2M K3PO4、二氧杂环己烷、PdCl2(dppf)2在100℃下使烷基化的α-酰胺基酯XVI与具有一般结构VIII的溴苯在铃木反应中反应以形成具有一般结构XVII的化合物。可在60℃下使用在MeOH中的NaOH水解酯以形成具有一般结构XVIII的游离酸。
可以用以下方案制备具有一般结构XXII的联苯四唑和具有一般结构XXIII的联苯噁二唑酮。因此，可使用条件如2M K3PO4、二氧杂环己烷、PdCl2(dpPf)2在100℃下使具有一般结构XIX的硼酸酯与具有一般结构XX的溴苯基腈在铃木反应中反应以形成具有一般结构XXI的联苯腈。然后可使联苯腈与TMS-叠氮化物、二丁基氧化锡在甲苯中在100℃下反应以形成具有一般结构XXII的联苯四唑。也可使联苯腈与KOt-Bu、盐酸羟胺在THF中反应、随后与CDI反应以形成具有一般结构XXIII的联苯噁二唑酮。
可根据以下方案来制备具有一般结构XXVII的联苯酸。因此，可使用条件如2MK3PO4、二氧杂环己烷、PdCl2(dppf)2在100℃下使具有一般结构XIX的硼酸酯与具有一般结构XXIV的溴苯基酯在铃木反应中反应以形成具有一般结构XXV的联苯酯。然后可在100℃下用MeOH中的NaOH水解联苯酯以形成具有一般结构XXVI的联苯酸。
可根据下文显示的合成方案来制备咪唑并吡啶。因此，使官能化的脒XXVII与二酮XXVIII缩合以得到期望的吡啶XXIX。该核心然后经历氧化环化，随后与酸衍生物缩合以提供咪唑并吡啶XXXI。然后用硼酸酯中间体VI将该咪唑并吡啶烷基化以得到硼酸酯XXXII。随后的与取代芳烃VIII的铃木交叉偶联得到联芳XXXIII。
获得联芳基酸咪唑并吡啶类似物的一般合成途径：也可用芳基溴将先前合成的咪唑并吡啶头部片段(headpiece)烷基化，这允许与多种含有受保护的叔丁基-磺酰胺部分的取代的硼酸的铃木交叉偶联。随后可去除叔丁基以允许磺酰胺的进一步官能化，因此提供下文所示的实例。
其中Z-G基团是N-连接的1，2，3-***的化合物可使用显示于以下方案中的途径来合成：
其中Z-G基团是C-连接的1，2，3-***的化合物可使用显示于以下方案中的途径来合成：
可以用以下方案制备具有一般结构XL和XLI的苯并咪唑化合物。因此，使用碱如K2CO3、利用苄基溴XXXV将苯并咪唑XXXIV烷基化以形成硼酸酯XXXVI。然后使用条件如2MK3PO4、二氧杂环己烷、PdCl2(dppf)2在100℃下使硼酸酯XXXVI与碘苯甲腈XXXVII在铃木反应中反应以形成联苯化合物XXXVIII。
对于其中Z-G是取代的2-吡啶基的类似物，使XXXVIII与BisPIN Pd2(dba)3和Xphos在100℃下在二氧杂环己烷中反应以形成硼酸酯，然后使用条件如在二氧杂环己烷中的PdCl2(dppf)2和2M K3PO4、在100℃下使该硼酸酯与取代的2-吡啶基溴Z-G-Br反应以形成腈XXXIX。
对于其中Z-G不是取代的2-吡啶基的类似物，使用条件如在二氧杂环己烷中的PdCl2(dppf)2和2M K3PO4在100℃下使XXXVIII与硼酸酯或硼酸Z-G-B(OR)2反应以形成腈XXXIX。
然后可使腈XXXIX与Bu3SnCl、NaN3在二甲苯中在140℃下反应、随后与在MeOH/THF中的NaOH在65℃下反应以形成具有一般结构XL的化合物。或者，可使XXXIX与BMIM[OAc]、盐酸羟胺在50℃下反应、随后与在MeOH/THF中的NaOH在65℃下反应以形成具有一般结构XLI的化合物。
实施例
已使用本文公开的方法制备、分离并表征了本发明的以下化合物。它们表明本发明的部分范围且并非意欲限制本发明的范围。在实验工序中，除非另有说明，否则溶液比率表示体积关系。NMR化学位移(δ)以百万分数(ppm)报告。通过反相制备型HPLC纯化产物并通过反相分析型LC-MS和HPLC使用以下方法进行分析：
方法A1：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；温度：50℃；梯度：经3分钟0％-100％B，然后在100％B下保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：MS和UV(在220nm下)。
方法A2：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：具有0.05％TFA的H2O；流动相B：具有0.05％TFA的ACN；梯度：经1分钟2-98％B，然后在98％B下保持0.5分钟；流速：0.8mL/min；检测：MS和UV(在220nm下)。
方法A3：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
方法A4：柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
方法A5：柱：Phenomenex Luna C18 4.6×50mm；流动相A：10∶90 MeOH∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：90∶10 MeOH∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经2min 0％B至100％B，然后在100％B下保持1min；流速：4mL/min；检测：MS和UV(220nm)。
方法B：柱Zorbax XDB-C18，4.6×30mm，3.5微米；流动相A：5/95/0.05 MeOH/H2O/TFA；流动相B：95/5/0.05 MeOH/H2O/TFA，梯度：在2min内100％A至100％B，然后在100％B下保持2min，流速3mL/min，在220nm和254nm下监测吸光度。
方法C：柱：Kinetex C18，21.2×100mm，5微米；流动相A：5/95/0.05 MeOH/H2O/TFA；流动相B：95/5/0.05 MeOH/H2O/TFA。梯度：在30％B下3分钟，然后经7分钟30-100％B并在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；停止时间在15分钟，在220nm和254nm下监测吸光度。
方法D：Kinetex C18，21×100mm，5微米；流动相A：5/95/0.1 MeOH/H2O/HCO2H；流动相B：95/5/0.1 MeOH/H2O/HCO2H。梯度：在30％B下3分钟，然后经7分钟30-100％B并在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min；停止时间在15分钟，在220nm和254nm下监测吸光度。
方法E：C18 Phenomenex Luna AXIA柱30×100mm，5微米；流动相A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；流动相B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。梯度：在10min内20-100％B；然后2min内100％B，其中流速为40mL/min；停止时间12分钟，在220nm和254nm下监测吸光度。
方法F：柱：Kinetex C18，21.2×100mm，5微米；流动相A：5/95/0.05 MeOH/H2O/TFA或5/95/0.1 MeOH/H2O/HCO2H；流动相B：95/5/0.05 MeOH/H2O/TFA或95/5/0.1 MeOH/H2O/HCO2H。梯度：在50％B下0.5分钟，然后经8分钟50-100％B并在100％B下保持2.5分钟；流速：20mL/min；停止时间在11分钟，在220nm和254nm下监测吸光度。
方法G：柱：XBridge C18，19×200mm，5微米；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经19分钟10-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min.，在220nm和254nm下监测吸光度。
方法H：柱Kinetex C18，3.0×30mm，2.6微米；流动相A：5/95/0.1 MeOH/H2O/AcOH；流动相B：95/5/0.1 MeOH/H2O/AcOH。梯度：经0.5min 100％A至100％B，然后在100％B下保持1.5min；流速：1.5mL/min；停止时间在2分钟，在220nm和254nm下监测吸光度。
方法I：柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mMNH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经25分钟11-51％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。
方法J：柱：Kinetex-C18，3.0×30mm，2.6m颗粒；流动相A：5∶95 MeOH∶H2O(具有0.1％AcOH)；流动相B：95∶5 MeOH∶H2O(具有0.1％AcOH)；梯度：经2分钟0-100％B，流速1.5mL/min；检测器波长＝220nm和254nm
常见中间体I-001：5-溴-4′-(羟基甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向(4-(羟基甲基)苯基)硼酸(400mg，2.6mmol)、4-溴-2-碘苯甲腈(800mg，2.6mmol)和Pd(PPh3)4(66mg，0.057mmol)于THF/MeOH(3∶1，12ml)中的溶液中添加1.5NNa2CO3(2.6ml，3.9mmol)。将反应混合物密封，置于微波反应器中并在120℃下加热60min。LC-MS指示反应的完成。用EtOAc/H2O稀释反应混合物。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速色谱(己烷中的2％至60％EtOAc，经18min，使用40g硅胶筒)来纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩以得到作为白色固体的I-001(446mg，1.5mmol，60％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝1.4Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.60-7.51(m，4H)，4.81(d，J＝5.5Hz，2H)，1.80(br t，J＝5.8Hz，1H)。13C NMR(126MHz，MeOH-d4)δ148.4，144.1，137.1，136.2，134.5，132.3，130.0，129.3，128.5，119.3，65.1。LC-MS：Waters Aquity BEH C182.1×50mm，1.7m；A：90％H2O+0.05％TFA；B：90％ACN+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.0min；2至98％B，RT＝0.86min，MS(ESI)m/z：270.0和272.0(M-18)+。
常见中间体I-002：5-溴-4′-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在0℃下向I-001(522mg，1.8mmol)于CH2Cl2(10ml)中的悬浮液中添加CH2Cl2(1.0mL)中的PBr3(0.19ml，2.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min并在室温下过夜。用CH2Cl2稀释该混合物并倒入搅拌的冰冷饱和NaHCO3溶液中。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到作为白色固体的I-002(574mg，1.6mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝1.5，0.7Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.53(s，4H)，4.54(s，2H)。
常见中间体I-003：(6′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲醇
中间体I-003A：3-溴-[1，1′-联苯]-4-甲腈
向3-氨基-[1，1′-联苯]-4-甲腈(22g，113mmol)于ACN(250mL)中的溶液中逐滴添加溴化铜(II)(0.253g，1.133mmol)、CSA(31.6g，136mmol)、四丁基溴化铵(73.0g，227mmol)和亚硝酸叔丁酯(17.96mL，136mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。第二天，经硅藻土过滤该反应混合物，用EtOAc(100ml)洗涤并浓缩滤液。将H2O(500ml)添加至粗残余物中，随后用EtOAc(3×300ml)萃取。用水(400ml)、盐水(300ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物并用在石油醚中的30％EtOAc洗脱。浓缩期望的级分以得到期望的作为白色固体的产物I-003A(20.5g，74.7mmol，65.9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.027(d，J＝8Hz，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)。
中间体I-003B：6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-甲酸甲酯
在装有搅拌棒的烧瓶中，用N2将I-003A(19g，73.6mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(15.90g，88mmol)和磷酸三钾(73.6mL，147mmol)于1，4-二氧杂环己烷(250mL)中的溶液吹扫10min。然后添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(5.17g，7.36mmol)并用N2将该混合物再次吹扫5min。将该混合物在100℃下加热5h。使反应混合物冷却至室温，经硅藻土床过滤，用EtOAc(100ml)洗涤并浓缩以得到粗残余物，向其中添加H2O(500ml)，搅拌15min，过滤并干燥以得到粗产物。用MTBE(100ml)研磨该粗产物并将所获得的固体搅拌15min，过滤并干燥，以得到颜色略黑的产物。将该产物溶解于THF中并在60℃下用木炭处理，过滤并浓缩以得到期望的作为黄色固体的I-003B(18g，57.4mmol，78％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)8.27-8.15(m，2H)，7.93-7.84(m，1H)，7.78-7.70(m，4H)，7.68-7.63(m，2H)，7.58-7.43(m，3H)，3.99(s，3H)。
中间体I-003C：6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-甲酸甲酯
将I-003B(7.5g，23.93mmol)、TMS-N3(15.88mL，120mmol)和二丁基氧化锡(5.96g，23.93mmol)于甲苯(175mL)中的溶液在密封管中在100℃下加热过夜。首先将甲醇(20ml)添加至反应物中并用EtOAc稀释所得溶液。向该有机相中逐滴并在涡漩下添加硝酸铈铵(75g溶解于1L H2O中)，直至停止鼓泡(N2气体逸出)。向该混合物中添加饱和NH4Cl溶液(250ml)且然后用EtOAc(150ml×3)将其进行萃取。用H2O(500ml)、盐水(400mL)洗涤合并的有机层，将其经硫酸钠干燥，并浓缩，以得到粗产物。用MTBE(150ml)研磨该粗产物并将所获得的固体搅拌30min，过滤，用MTBE(50ml)洗涤并干燥以得到作为产物的I-003C(7.25g，18.43mmol，77％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92-7.87(m，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.77(d，J＝7.7Hz，2H)，7.58-7.49(m，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，3.93(s，3H)；)；LC-MS：方法A2，Rt＝0.89min，MS(ESI)m/z：357.10(M+H)+。
中间体I-003D：6′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-甲酸甲酯
向I-003C(14.5g，40.7mmol)和TEA(11.34mL，81mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加三苯甲基-Cl(17.01g，61.0mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中添加H2O(300ml)并用DCM(2×200ml)萃取。用H2O(300ml)、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物。用MeOH(300ml)研磨该粗产物并将所获得的固体搅拌30min，过滤，用MeOH(100ml)洗涤并干燥以得到作为产物的I-003D(22g，34.5mmol，85％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.76(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，2H)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.38-7.16(m，11H)，6.93(d，J＝7.7Hz，7H)，3.96(s，3H)。
常见中间体I-003：
将I-003D(1g，1.670mmol)溶解于THF(20mL)中。在0℃下添加甲醇(0.135mL，3.34mmol)，随后添加THF中的2M硼氢化锂(1.670mL，3.34mmol)。将反应物在40℃下搅拌过夜。在0℃下用～10mL H2O淬灭该反应物并在室温下搅拌3小时。然后用EtOAc(3×)萃取该反应混合物，并用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在80g硅胶筒上在ISCO上纯化残余物，用30min的0-100％EtOAc/己烷的梯度将其进行洗脱。蒸发期望的级分以得到作为白色固体的常见中间体I-003(0.736g，1.290mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.64(d，J＝6.2Hz，3H)，7.46(s，2H)，7.40-7.24(m，10H)，7.21-7.16(m，2H)，7.14(s，2H)，6.94-6.81(m，6H)，4.59(d，J＝5.9Hz，2H)。
常见中间体I-004：5-(4″-(溴甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-2-三苯甲基-2H-四唑
向(6′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲醇(中间体I-003，0.750g，1.31mmol)于DCM(15mL)中的冰冷混合物中添加三苯基膦(0.479g，1.45mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.169g，1.58mmol)。向该混合物中一次性添加四溴化碳(0.470g，1.45mmol)并将该反应混合物搅拌15min。然后在维持0℃的罐温度的同时蒸发挥发物。将油性残余物溶解于DCM(5ml)中，添加最小体积的己烷并将所得略浑浊的混合物施加至40克ISCO型硅胶柱。然后利用快速色谱(0至30％EtOAc/己烷梯度)，得到作为白色固体的标题化合物(0.760g，1.20mmol，91％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.59-7.68(m，3H)，7.42-7.49(m，2H)，7.31-7.41(m，4H)，7.23-7.31(m，6H)，7.11-7.18(m，4H)，6.88-6.95(m，6H)，4.40(s，2H)。
常见中间体I-005：2-乙氧基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.00g，4.54mmol)于2-丙醇(15ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.26g，9.08mmol)并将其在30℃下搅拌5分钟。向该混合物中添加2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.44g，4.77mmol)和四丁基碘化铵(0.084g，0.227mmol)并使温度增加至45℃。在搅拌2.5小时之后，添加另一份2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.250g，0.842mmol)并将反应物再搅拌18小时。使该反应物冷却至室温并用EtOAc(200ml)稀释并添加H2O(50ml)。分离各层并用盐水(50ml)洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物溶解于DCM(10ml)中并将其注射到用己烷预平衡的40克ISCO型硅胶柱上，并通过使用了0至60％EtOAc/己烷梯度的洗脱纯化标题化合物以提供作为黄色固体的标题化合物。(1.44g，3.31mmol，72％产率)。LC-MS(方法H)：1.42min，[M+H]+＝437.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)7.67(m，J＝8.2Hz，2H)7.53(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)7.16(t，J＝7.8Hz，1H)6.96(m，J＝8.2Hz，2H)5.63(s，2H)4.65(q，J＝7.0Hz，2H)3.72(s，3H)1.46(t，J＝7.0Hz，3H)1.31(s，12H)。
实施例001：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-2″-(三氟甲氧基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体001a：2-氨基-4，6-二甲基烟酰胺
根据描述于J.Med.Chem.2007，50，828中的工序由3-氨基-3-亚氨基丙酰胺盐酸盐(1.376g，10mmol)和戊烷-2，4-二酮(1.073mL，10.50mmol)制备标题化合物。通过ISCO(DCM/MeOH，0-20％)纯化粗制物以得到作为白色固体的001a(1.54g，9.32mmol，93％产率)。LC-MS(方法A2)：0.32min，[M+H]+＝166.0；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 6.43(s，1H)，2.28(s，3H)，2.28(s，3H)。
中间体001b：5，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮
如J.Med.Chem.2011，54，4219中所述用氢氧化钾(0.559g，9.96mmol)和二乙酸碘苯(1.375g，4.27mmol)处理2-氨基-4，6-二甲基烟酰胺(001a，0.470g，2.85mmol)于MeOH(14.2mL)中的溶液。通过ISCO(DCM/MeOH，0-20％)纯化粗制物以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.235g，1.440mmol，50.6％产率)。LC-MS(方法A2)：0.42min，[M+H]+＝164.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.03(br s，1H)，10.76(s，1H)，6.64(s，1H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)。
中间体001c：2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
如J.Med.Chem.2007，50，828中所述用丙酸(1.95mL，26.1mmol)、丙酸酐(1.94mL，15.10mmol)和氯化镁(0.196g，2.059mmol)处理中间体001b(0.224g，1.373mmol)。通过ISCO(DCM/MeOH，0-20％)纯化粗制物，以得到作为棕色油状物的标题化合物(0.220g，1.130mmol，82％产率)。LC-MS(方法A2)：0.42min，[M+H]+＝176.7；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.05(s，1H)，2.98(q，J＝7.6Hz，2H)，2.59(s，6H)，1.43(t，J＝7.7Hz，3H)。
中间体001d：2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下向中间体001c(1.2g，6.85mmol)于DMF(41.5mL)中的溶液中添加氢化钠(0.498g，12.45mmol)并将反应物剧烈搅拌30min。然后添加2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.849g，6.23mmol)于DMF(20.75mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc稀释该混合物并萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过ISCO(己烷/EtOAc，0-100％)进行纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.35g，3.45mmol，55.4％产率)。LC-MS(方法A2)：0.81min，[M+H]+＝392.4；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(s，1H)，5.46(s，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.57(s，3H)，1.31(s，12H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体001e：2-溴-4-硝基苯甲腈
根据描述于JOC，2013，78，2786中的工序，用NBS(1.322g，7.43mmol)、CSA(0.784g，3.38mmol)和二乙酰氧基钯(0.152g，0.675mmol)处理4-硝基苯甲腈(1.0g，6.75mmol)于DCE(27.0mL)中的溶液。在70℃下16h之后，LC-MS分析仅显示约60％转化率。连同NBS(0.5当量，0.600g)一起添加另一份二乙酰氧基钯(0.152g，0.675mmol)并将反应混合物在70℃下再加热7.5h。用DCM稀释冷却的反应混合物，用1.5M K2HPO4水溶液洗涤、随后用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(己烷/EtOAc，0-100％)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物中间体001e(1.01g，4.45mmol，65.9％产率)。LC-MS(方法A2)：0.82min，[M+H]No ion observed；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.56(d，J＝2.2Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)。
中间体001f：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-硝基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
用K3PO4(2M aq.，2.14ml，4.28mmol)、随后用PdCl2(dppf)(0.125g，0.171mmol)处理中间体001d(0.670g，1.712mmol)和中间体001e(0.466g，2.055mmol)于二氧杂环己烷(11.4mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体001f，0.540g，1.312mmol，77％产率)。LC-MS(方法A2)：0.79min，[M+H]+＝412.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92(s，1H)，5.55(s，2H)，2.83(q，J＝7.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.60(s，3H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体001g：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-硝基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体001f(0.250g，0.608mmol)于甲苯(6.1mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(0.151g，0.608mmol)和TMS-N3(0.403mL，3.04mmol)。然后密封反应容器并将该混合物在防爆屏蔽后在110℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，用MeOH和EtOAc稀释反应混合物并通过逐份添加10％CAN水溶液(16.700g，3.05mmol)淬灭，直至停止鼓泡。将所得混合物在室温下搅拌30min，然后用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc分配。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色泡沫，通过ISCO(DCM/MeOH，0-20％)将其进行纯化以得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(0.250g，0.550mmol，91％产率)。LC-MS(方法A2)：0.71min，[M+H]+＝455.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.37-8.19(m，2H)，8.08(br.s.，1H)，7.18-7.10(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，6.97(s，1H)，5.50(s，2H)，2.77(q，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.48(s，3H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体001h：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-硝基-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下向中间体001g(1.6g，3.52mmol)于DCM(17.6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.638mL，4.58mmol)，随后添加三苯氯甲烷(1.030g，3.70mmol)。20min后，用几滴MeOH淬灭反应混合物，用DCM稀释并用1M K2HPO4水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。假定定量的产率，且产物不经进一步纯化即用于后续还原步骤。LC-MS(方法A2)：1.06min，[M+H]+＝697.1。
中间体001i：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-胺
将中间体001h(2.15g，3.09mmol)稀释于THF(61.7mL)中并用Pd-C(Degussa)(0.328g，0.309mmol)处理。用H2(3×烧瓶体积，约1.5L)吹扫所得悬浮液并使其在H2的气球气氛下搅拌过夜。然后用EtOAc稀释反应混合物，经硅藻土过滤并浓缩。将该粗残余物原样用于下一步骤中。LC-MS(方法A2)：0.98min，[M+H]+＝667.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.34-7.27(m，4H)，7.25-7.17(m，6H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(dd，J＝7.4，1.7Hz，5H)，6.83(d，J＝8.1Hz，2H)，6.72(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.86(s，2H)，2.70-2.63(m，5H)，2.58(s，3H)，1.26-1.21(m，3H)。
中间体001j：3-((5′-溴-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体001i(1.15g，1.725mmol)于ACN(17.3mL)中的悬浮液中添加溴化铜(II)(0.501g，2.242mmol)，随后添加亚硝酸叔丁酯(0.456mL，3.45mmol)。将反应物在室温下搅拌45min，然后用EtOAc(100mL)稀释。然后用1M HCl水溶液快速洗涤有机相，随后用1MK2HPO4水溶液洗涤以再碱化有机相。然后将该有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(己烷/EtOAc，0-100％)纯化。分离作为粘性、浅黄色油状物的标题化合物(中间体001j，0.560g，0.766mmol，44.4％产率，经三步骤顺序)。LC-MS(方法A2)：1.10min，[M+H]+＝732.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.27(m，4H)，7.26-7.19(m，5H)，7.02(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96-6.82(m，9H)，5.35(s，2H)，2.71-2.61(m，5H)，2.57(s，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例001：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-2″-(三氟甲氧基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体001j(0.020g，0.027mmol)和(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(0.028g，0.137mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加2M K3PO4水溶液(0.068mL，0.137mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(0.002g，2.74μmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封反应容器并在微波辐照下在120℃下加热30min。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并经硅藻土/MgSO4垫过滤。将滤液浓缩成棕色残余物，将其溶解于DCM(2mL)中并用三乙基甲硅烷(0.022mL，0.137mmol)、随后用TFA(0.105mL，1.369mmol)处理10min。然后浓缩该反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5-μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟20-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化以得到0.0065g(0.011mmol，40％产率)标题化合物实施例001。LC-MS(方法A2)：0.86min，[M+H]+＝570.1；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.76-7.52(m，5H)，7.51(br s，2H)，7.13-6.99(m，4H)，6.95(s，1H)，5.44(s，2H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.47(m，6H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
已与上文针对实施例001的合成所述类似地由中间体001j制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A1或方法A2。
实施例024：2-乙基-3-((5′-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
用2M K3PO4水溶液(0.103mL，0.205mmol)和PdCl2(dPPf)(0.003g，4.11μmol)处理中间体001j(0.030g，0.041mmol)和2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.029g，0.123mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液并如实施例001中所述进行反应。经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟15-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化粗残余物以得到标题化合物实施例024(0.0099g，0.019mmol，47％)。LC-MS(方法A2)：0.77min，[M+H]+＝517.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，J＝4.8Hz，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.56(s，1H)，7.16-7.06(m，3H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.44(s，2H)，3.89(s，3H)，2.77(q，J＝7.4Hz，2H)，2.55(s，6H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例025：3-((5′-(1H-吡唑-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向装有中间体001j(0.030g，0.041mmol)、1H-吡唑(0.0084g，0.123mmol)、碘化铜(I)(0.0039g，0.021mmol)、碳酸钾(0.028g，0.205mmol)和L-脯氨酸(0.0047g，0.041mmol)的小瓶中添加DMSO(0.821mL)。将该混合物在100℃下加热24h并在150℃下再加热24h。使该反应混合物冷却至室温并通过微滤器过滤。用DMSO冲洗残余物且经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟10-50％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min)纯化滤液以得到标题化合物(实施例025，0.0051g，0.011mmol，27％)。LC-MS(方法A2)：0.69min，[M+H]+＝476.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.55(s，1H)，5.45(s，2H)，2.79(q，J＝7.3Hz，2H)，1.91(s，6H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例026：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-胺
中间体026a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-6-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-胺
向含有4A分子筛(先前在使用前在110℃下在真空下加热1h)的中间体001i(0.040g，0.060mmol)于DCE(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.017mL，0.120mmol)、吡啶(0.0097mL，0.120mmol)和(4-氟苯基)硼酸(0.025g，0.180mmol)。将该反应混合物搅拌15min，然后添加乙酸铜(II)(0.011mg，0.060mmol)。在空气气氛下密封反应小瓶并在室温下搅拌过夜。16h后，经硅藻土过滤反应混合物，用DCM洗涤并浓缩以得到绿色残余物(中间体026a)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法A2)：1.07min，[M+H]+＝761.5。
实施例026：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-胺
用三乙基硅烷(0.084mL，0.526mmol)、随后用TFA(0.203mL，2.63mmol)处理中间体026a(0.040g，0.053mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌10min，然后浓缩至干燥。将残余物吸收于DMF中，用几滴三乙胺中和混合物，过滤并经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟20-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化。通过制备型LC-MS(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％TFA)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％TFA)；梯度：经20分钟20-60％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min)对所得样品进行进一步纯化以得到标题化合物(实施例026，0.0021g，0.004mmol，8％)。LC-MS(方法A2)：0.78min，[M+H]+＝519.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23-7.00(m，9H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，5.55(s，2H)，2.96-2.90(m，2H)，2.51(br s，6H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例027：2-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
中间体027a 4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-胺
向中间体001g(0.270g，0.594mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加锌粉末(0.777g，11.88mmol)，随后添加氯化铵(0.953g，17.82mmol)，并将该混合物在回流下在70℃下加热过夜。然后在减压下部分地浓缩反应混合物并将残余物分配于EtOAc(30mL)与饱和NH4Cl水溶液(30mL)之间。将相应的混合物剧烈搅拌2h并过滤。用EtOAc进一步稀释滤液并分离水相并用EtOAc(2×)再次萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(中间体027a，0.148g，0.349mmol，59％)。LC-MS(方法A2)：0.59min，[M+H]+＝425.3；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03-6.92(m，5H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.43(s，2H)，2.74(q，J＝7.3Hz，2H)，2.55(s，6H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例027：2-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
用邻苯二甲酸酐(0.035g，0.236mmol)处理中间体027a(0.010g，0.024mmol)于AcOH(0.5mL)中的溶液。密封反应小瓶并在100℃下加热16h。浓缩该混合物，将其溶解于DMF中，过滤并经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％TFA)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％TFA)；梯度：经20分钟15-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化以得到标题化合物(实施例027，0.0081g，0.015mmol，62％)。LC-MS(方法A2)：0.74min，[M+H]+＝555.4；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.98(br.s.，2H)，7.94(br s，2H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.18-7.05(m，5H)，5.55(s，2H)，2.90(q，J＝7.4Hz，2H)，2.54(br s，6H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例028：1-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡咯烷-2-酮
用4-氯丁酰氯(7.13μL，0.064mmol)和NaH(0.0025g，0.064mmol)处理中间体027a(0.009g，0.021mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液。将相应的反应混合物在室温下搅拌过夜。用几滴H2O淬灭反应物，过滤并经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟10-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化。经由第二制备型LC-MS(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟10-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)进一步纯化该物质以得到标题化合物(实施例028，0.008g，0.020mmol，95％)。LC-MS(方法A2)：0.66min，[M+H]+＝493.3；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.65-7.60(m，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz，3H)，5.42(s，2H)，3.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，2.52-2.48(m，8H)，2.12-2.00(m，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例029：2-乙基-3-((5′-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含有中间体001j(0.030g，0.041mmol)、Pd(Ph3P)4(4.74mg，4.11μmol)和2-甲氧基-6-(三丁基锡烷基)吡啶(0.033g，0.082mmol)的小瓶中添加甲苯(1mL)。用N2将该混合物冲洗2min，然后密封反应容器并在110℃下加热3h。使该反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗残余物吸收于DCM(1mL)中并用三乙基硅烷(0.033mL，0.205mmol)、随后用TFA(0.127mL，1.642mmol)处理。将所得反应混合物搅拌10min，然后浓缩，将其吸收于DMF中并经由制备型HPLC利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟15-57％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥以得到标题化合物(实施例029，0.008g，0.015mmol，36％)。LC-MS(方法A2)：0.83min，[M+H]+＝517.0；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝1.4Hz，1H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.93(s，3H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，2.55(s，9H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例030：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
如实施例29中所述那样处理中间体001j(0.030g，0.041mmol)、Pd(Ph3P)4(0.005mg，4.11μmol)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(0.030g，0.082mmol)和甲苯(1mL)的混合物。在室温下冷却之后，浓缩该反应混合物，将其再吸收于DCM(1mL)中并用三乙基硅烷(0.033mL，0.205mmol)、随后用TFA(0.127mL，1.642mmol)处理20min。然后浓缩该反应混合物，将粗制物吸收于DMF中并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟10-52％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥以得到标题化合物实施例030(0.014g，0.027mmol，67％)。LC-MS(方法A2)：0.64min，[M+H]+＝487.0；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm8.68(d，J＝4.0Hz，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.90(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(br.s.，1H)，7.40(dd，J＝7.2，4.9Hz，1H)，7.12(br.s.，2H)，7.03(d，J＝6.3Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，2.55(s，6H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例031：4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸
如实施例001中所述那样用2M K3PO4水溶液(0.224mL，0.447mmol)、随后用PdCl2(dppf)(0.0065g，8.94μmol)处理中间体001d(0.035g，0.089mmol)和3-氯-[1，1′-联苯]-4-甲酸(0.031g，0.134mmol)于二氧杂环己烷(2.5mL)中的溶液。LC-MS仅显示痕量的期望化合物。添加更多的PdCl2(dppf)(0.0065g，8.94μmol)并将该反应混合物在100℃下加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，经硅藻土/MgSO4垫过滤并浓缩。将所得残余物溶解于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟15-55％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。将含有期望产物的级分合并，并经由离心蒸发进行干燥，以得到标题化合物实施例031(0.005g，0.011mmol，12％)。LC-MS(方法A2)：0.87min，[M+H]+＝462.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.66(m，4H)，7.56(s，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(s，1H)，5.51(s，2H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，2.53(s，6H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例032：3-(4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
中间体032a：3-溴-[1，1′-联苯]-4-甲腈
向装有[1，1′-联苯]-4-甲腈(500mg，2.79mmol)、NBS(447mg，2.51mmol)(重结晶)、CSA(324mg，1.395mmol)和二乙酰氧基钯(62.6mg，0.279mmol)的小瓶中添加DCE(11.2mL)。密封该反应混合物并在80℃下加热15h(J.Org.Chem，2013，78，2786)。用EtOAc稀释反应混合物并直接浓缩至上用于ISCO纯化(0-50％EtOAc/Hex)，得到作为白色固体的标题化合物中间体032a(400mg，1.550mmol，55.5％产率)。LC-MS(方法A2)：1.07min，[M+H]未观察到离子；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.027(d，J＝8Hz，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)。
中间体032b：4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
向中间体001d(150mg，0.383mmol)和I-003A(189mg，0.498mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq)(0.575mL，1.150mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(28.0mg，0.038mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封容器并在微波中在120℃下加热45min。用EtOAc稀释粗反应物并经由硅藻土过滤。浓缩滤液并将残余物溶解于少量二氯甲烷中并装填至40g硅胶筒，用30min的0-100％EtOAc于己烷中的梯度将其进行洗脱以得到作为白色固体的标题化合物(中间体032b，133mg，0.301mmol，78％产率)。LC-MS(方法A2)：0.92min，[M+H]+＝443.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.64-7.61(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.31-7.26(m，3H)，6.94(s，1H)，5.56(s，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.67(s，3H)，2.63(s，3H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例032：3-(4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
将盐酸羟胺(70.7mg，1.017mmol)溶解于DMSO(1mL)中。添加TEA(0.142mL，1.017mmol)并将反应物在室温下搅拌5分钟。然后用THF(1mL)稀释该混合物并过滤。然后在减压下从滤液中浓缩THF并将所得DMSO溶液添加至中间体032b(15mg，0.034mmol)于0.5mLDMSO中的溶液中。将该混合物在80℃下加热15小时。用4mL H2O稀释反应物并过滤出沉淀物。将该沉淀物再溶解于DMF(2mL)中并添加DBU(0.026mL，0.169mmol)。然后添加CDI(55.0mg，0.339mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后过滤并通过制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟20-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥以得到标题化合物(实施例032，1.9mg，0.004mmol，11％产率)。LC-MS(方法A2)：0.84min，[M+H]+＝502.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80-7.71(m，1H)，7.69-7.58(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，6.96(s，1H)，5.49(s，2H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，2.55(s，6H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例033：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体033a：2-丁基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
根据描述于Synth.Commun.，2005，35，1979中的工序，用碳酸钾(0.270g，1.950mmol)处理2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮、HCl(0.150g，0.650mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.232g，0.780mmol)于DMF(3.25mL)中的悬浮液。在20h的搅拌之后，用EtOAc稀释反应混合物并经过滤。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，经再过滤，浓缩并通过ISCO(EtOAc/己烷，0-100％)纯化以得到作为粘性油状物的标题化合物(中间体033a，0.200g，0.487mmol，75.0％产率)。LC-MS(方法A2)：0.89min，[M+H]+＝411.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.29-2.21(m，2H)，2.03-1.87(m，6H)，1.86-1.74(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，1.38-1.21(m，14H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体033b：4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
向中间体033a(0.050g，0.122mmol)和中间体032a(0.047g，0.183mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq.，0.183mL，0.366mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(0.009g，0.012mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封容器并在微波辐照下在120℃下加热45min。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并经/MgSO4垫过滤。将滤液浓缩成棕色残余物，通过ISCO(EtOAc/己烷，0-100％)将其进行纯化，以得到作为粘性油状物的标题化合物(中间体033b，0.053g，0.115mmol，94％产率)。LC-MS(方法A2)：0.96min，[M+H]+＝462.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.64-7.57(m，4H)，7.53-7.40(m，3H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.04-1.90(m，6H)，1.90-1.80(m，2H)，1.61(dt，J＝15.5，7.6Hz，2H)，1.42-1.30(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例033：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
根据针对中间体001g所述的工序，用TMS-N3(0.152mL，1.148mmol)处理含有在甲苯(1.15mL)中的中间体033b(0.053g，0.115mmol)和二丁基氧化锡(0.057g，0.230mmol)的小瓶。在冷却之后，用MeOH和EtOAc稀释反应混合物并通过逐份添加10％CAN水溶液(6.30g，1.148mmol)淬灭，直至停止鼓泡。然后用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，经过滤并浓缩。将粗残余物吸收于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经25分钟10-100％B，然后在100％B下保持10分钟；流速：20mL/min)纯化以得到0.0055g(0.011mmol，10％)标题化合物实施例033。LC-MS(方法A2)：0.85min，[M+H]+＝505.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.88-7.78(m，3H)，7.77-7.70(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.46-7.39(m，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，4.69(s，2H)，2.31(t，J＝7.5Hz，2H)，1.92-1.76(m，6H)，1.67(d，J＝6.6Hz，2H)，1.48(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.27(sext，J＝7.4Hz，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例034：(S)-2-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸
中间体034a：(S)-3-甲基-2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基)丁酸甲酯
向含有在ACN(2.81mL)中的(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯，HCl(0.169g，1.010mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.250g，0.842mmol)的悬浮液中添加碳酸钾(0.465g，3.37mmol)。密封该反应容器并将混合物在70℃下加热5h。用EtOAc稀释冷却的反应混合物并经过滤。浓缩所得混合物以得到粗产物，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法A2)：0.75min，[M+H]+＝348.1。
中间体034b：(S)-3-甲基-2-(N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)戊酰胺基)丁酸甲酯
向粗中间体034a(0.250g，0.720mmol)于DCM(7.2mL)中的溶液中添加Hünig氏碱(0.63mL，3.60mmol)，随后添加戊酰氯(0.17mL，1.440mmol)。在15min的搅拌之后，浓缩反应混合物并通过ISCO(EtOAc/己烷，0-50％)纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(中间体034b，0.250g，0.406mmol，56.4％产率)。LC-MS(方法A2)：1.18min，[M+H]+＝432.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，J＝7.9Hz，2H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，4.98(d，J＝10.6Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.44(s，3H)，2.32-2.23(m，2H)，2.21-2.12(m，1H)，1.67-1.52(m，2H)，1.35-1.31(m，12H)，1.29-1.15(m，2H)，1.00-0.93(m，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86-0.77(m，3H)。
中间体034c：(S)-2-(N-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
向中间体034b(0.060g，0.139mmol)和中间体032a(0.054g，0.209mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加K3PO4(2M aq，0.209mL，0.417mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(0.011g，0.014mmol)并如实施例033b中所述那样使所得混合物反应。用EtOAc稀释冷却的反应混合物并经/MgSO4垫过滤。将滤液浓缩成棕色残余物，通过ISCO(EtOAc/己烷，0-100％)将其进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(中间体034c，0.064g，0.080mmol，57.2％)。LC-MS(方法A2)：1.21min，[M+H]+＝483.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.85-7.78(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.65-7.56(m，4H)，7.54-7.39(m，4H)，7.36-7.28(m，2H)，4.97(d，J＝10.3Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.47(s，3H)，2.53-2.34(m，3H)，1.70-1.56(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，0.93-0.89(m，3H)。
中间体034d：(S)-2-(N-((6′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
向含有中间体034c(0.060g，0.124mmol)的小瓶中添加二丁基氧化锡(0.031g，0.124mmol)和甲苯(2mL)，随后添加TMS-N3(0.083mL，0.622mmol)。密封该反应小瓶并将混合物在100℃下加热过夜。在14h的加热之后，LC-MS显示70％转化为期望的四唑。添加TMS-N3的另一等分试样(0.083mL，0.622mmol)并再继续加热6h。然后用EtOAc稀释冷却的反应混合物并添加少量MeOH以完全溶解四唑产物。向该有机相中添加CAN(10％水溶液)(6.82g，1.244mmol)并剧烈搅拌该残余物直至停止鼓泡。分离有机相，浓缩且原样用于下一步骤中(假定中间体034d的定量产率)。LC-MS(方法A2)：1.07min，[M+H]+＝526.1。
实施例034：(S)-2-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸
向粗中间体034d(0.050g，0.095mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加H2O(1mL)，随后添加LiOH一水合物(0.040g，0.951mmol)。将所得乳液进行声波处理并剧烈搅拌20min，然后在65℃下加热过夜。在冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物并用1M HCl洗涤。将混浊有机相浓缩至粗黄色油状物，将其吸收于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟15-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化以得到0.012g(0.024mmol，25％)标题化合物实施例034。LC-MS(方法A2)：1.01min，[M+H]+＝512.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6，在100℃)δppm 7.79-7.67(m，4H)，7.62-7.58(m，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H)，7.43-7.36(m，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.11(m，4H)，4.70-4.47(m，2H)，3.58-3.50(m，1H)，2.40-2.15(m，3H)，1.61-1.43(m，2H)，1.36-1.21(m，2H)，0.98(d，J＝6.3Hz，3H)，0.81(d，J＝6.9Hz，6H)。[注意：使用VT NMR来合并旋转异构体峰]。
实施例035：(1-((6′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲醇
中间体035a：2-丁基-4-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-吡唑-5-甲醛
使2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛(300mg，1.607mmol)和4-(溴甲基)苯硼酸频哪醇酯(501mg，1.688mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(5358μl)中的溶液冷却至-10℃。向该冷却溶液中添加碳酸钾(244mg，1.768mmol)(9∶15am)并将该混合物剧烈搅拌1h，然后将其升温至室温并再搅拌3h。经过滤该粗反应混合物并用3mL DMA冲洗。该含有标题化合物(中间体035a)的溶液不经进一步纯化而直接用于后续的硼氢化钠还原中。LC-MS(方法A2)：1.19min，[M+H]+＝403.1，405.1。
中间体035b：(2-丁基-4-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-基)甲醇
向中间体035a(483mg，1.200mmol)于DMA(9mL)中的粗溶液中添加MeOH(9mL)，随后添加硼氢化钠(113mg，3.00mmol)。在2h的搅拌之后，添加2mL AcOH以淬灭反应并将所得反应混合物浓缩成粗残余物。通过ISCO(0-100％EtOAc/Hex)纯化该残余物以得到作为无定形白色固体的标题化合物(中间体035b，380mg，0.939mmol，78％产率(经两步骤工序))。LC-MS(方法A2)：0.91min，[M+H]+＝405.1，407.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，2H)，5.23(s，2H)，4.46(s，2H)，2.57-2.50(m，2H)，1.70-1.57(m，2H)，1.38-1.29(m，14H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体035c：4″-((2-丁基-4-氯-5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
向中间体035b(90mg，0.222mmol)和中间体032a(86mg，0.334mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq)(0.222mL，0.445mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(16.27mg，0.022mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。使该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并经/MgSO4垫过滤。将滤液浓缩成棕色残余物，通过ISCO(0-100％EtOAc/Hex)将其进行纯化以得到作为浅棕色油状物的标题化合物(中间体035c，65mg，0.143mmol，64.1％产率)。LC-MS(方法A2)：0.97min，[M+H]+＝456.0，458.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.80(m，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.64-7.56(m，4H)，7.53-7.42(m，3H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，4.54(d，J＝5.3Hz，2H)，2.65-2.57(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.43-1.31(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例035：(1-((6′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲醇
向含有中间体035c(65mg，0.143mmol)的小瓶中添加二丁基氧化锡(35.5mg，0.143mmol)和甲苯(1.5mL)，随后添加TMS-N3(0.095mL，0.713mmol)。密封该反应混合物并在防爆屏蔽后在100℃下加热。在16h的加热之后，用EtOAc稀释反应混合物并添加少量MeOH以完全溶解四唑产物。向该有机相中添加CAN(10％水溶液)并剧烈搅拌残余物直至停止鼓泡。分离有机相，浓缩，再吸收于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge Phenyl，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟20-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有期望产物的级分，并经由离心蒸发进行干燥，以得到标题化合物(实施例035，0.001g，0.001mmol，1％)。LC-MS(方法A2)：0.87min，[M+H]+＝499.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.54(s，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.19(br.s.，2H)，6.94(d，J＝7.3Hz，2H)，5.23(s，2H)，4.32(s.，2H)，2.51-2.45(m，2H)，1.49(quin，J＝7.4Hz，2H)，1.32-1.21(m，2H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例039：(3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
中间体039a：3-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体001c(0.491g，2.800mmol)于NMP(15mL)中的溶液中添加新鲜磨碎的NaOH(0.230g，5.74mmol)。将所得混合物在室温下在N2下搅拌1h且然后使其在0℃下冷却并经5min添加2-溴-5-(溴甲基)吡啶(0.738g，2.94mmol)于NMP(3mL)中的溶液。随后去除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌48h。使所得混合物在0℃下冷却并经约15min逐滴添加H2O(40mL)。然后去除冷却浴并将所得溶液在室温下搅拌数小时。用EtOAc(×2)萃取所得均质混合物并用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到琥珀色固体，通过ISCO(0-100％，EtOAc-DCM)将其进行纯化以得到作为白色固体的纯产物(中间体039a，0.757g，78％)。LC(方法B)：1.586min；HRMS(ESI)：针对C16H18BrN4的计算值[M+H]+m/z 345.0719；实测值345.0715；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33(d，J＝2.35Hz，1H)，7.57(d，J＝8.22Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.22，2.35Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.45(s，2H)，2.81(q，J＝7.43Hz，2H)，2.50(s，6H，在DMSO下)，1.22(t，J＝7.43Hz，3H)。
中间体039b：N-(叔丁基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-磺酰胺
在可密封小瓶中用N2气流将5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺(0.596g，2.000mmol)和邻甲苯基硼酸(0.408g，3.00mmol)于甲苯-乙醇(921，10mL)中的混合物吹扫20min。向该混合物中添加Pd(Ph3P)4(0.231g，0.200mmol)和2M Na2CO3水溶液(3.00mL，6.00mmol)，密封小瓶并将该混合物在95℃下搅拌过夜。过滤冷却的该混合物并用EtOAc洗涤残余物。洗涤滤液(饱和NaHCO3水溶液)，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到深棕色胶状物。通过ISCO(0-50％，EtOAc-己烷)纯化该物质以得到作为白色固体的标题化合物(中间体039b，0.490g，79％产率)。LC(方法B)：2.124min；HRMS(ESI)：针对C15H20NO2S2的计算值[M+H]+ m/z310.0935；实测值：310.0923；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.76(s，1H)，7.56(d，J＝3.91Hz，1H)，7.40(d，J＝7.83Hz，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.28(d，J＝7.43Hz，1H)，7.18(d，J＝3.91Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.18(s，9H)。
中间体039c：(2-(N-(叔丁基)氨磺酰)-5-(邻甲苯基)噻吩-3-基)硼酸
使中间体039b(0.409g，1.322mmol)于干燥THF(15mL)中的溶液在-78℃下在N2下冷却并经5min逐滴添加1.6M n-BuLi于己烷中的溶液(2.065mL，3.30mmol)。将该混合物搅拌30min且然后使温度升高至约-20℃(-10℃至-18℃，使用冰-MeOH)并在该温度下继续搅拌3h。在-78℃下再冷却所得浅黄色溶液并逐滴添加硼酸三异丙酯(0.460mL，1.983mmol)。在排放冷却浴时继续搅拌过夜。用2M HCl(9.91mL，19.83mmol)淬灭所得浑浊混合物并将该混合物搅拌30min。然后用EtOAc-H2O分配该混合物并分离有机相，洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)和蒸发以得到胶状物。通过快速色谱(ISCO 0-100％，EtOAc-hex)纯化该胶状物以得到标题化合物(中间体039c，0.192g，41％)。LC-MS(APCI)：针对C15H19BNO4S2的计算值[M-H]- m/z 352.0849；实测值：352.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(s，1H)，7.39(d，J＝7.83Hz，1H)，7.23-7.33(m，4H)，2.38(s，3H)，1.18(s，9H)。
中间体039d：N-(叔丁基)-3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述那样处理中间体039a(0.086g，0.250mmol)、中间体039c(0.132g，0.375mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.50mL，1.00mmol)和Pd(Ph3P)4(0.029g，0.025mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，10mL)中的混合物。用EtOAc稀释冷却的混合物并分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到琥珀色胶状物。将该物质吸收于DMF中并通过制备型LC(方法C)纯化以得到作为无色胶状物的标题化合物(中间体039d，0.163g，81％产率)，其原样用于下一步骤中。LC(方法B)：2.169min；HRMS(ESI)：针对C31H36N5O2S2的计算值[M+H]+ m/z574.2310；实测值：574.2332；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(s，1H)，7.84-7.93(m，2H)，7.68(d，J＝7.83Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.47(d，J＝7.43Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.72，2.15Hz，2H)，7.24-7.32(m，1H)，7.08(br s，1H)，5.62(br s，2H)，2.97(d，J＝7.04Hz，2H)，2.53(d，J＝2.74Hz，6H)，2.40(s，3H)，1.28(t，J＝7.43Hz，3H)，1.13(s，9H)。
中间体039e：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-磺酰胺
向中间体039d(0.144g，0.180mmol)于DCM(3mL)和苯甲醚(0.196mL，1.796mmol)中的混合物中添加TFA(5mL)并将该混合物在室温下在密封烧瓶中搅拌过夜。在减压下去除挥发物并从ACN溶液(×2)蒸发残余物以得到无色胶状物。假定中间体039e的定量的产率且该物质不经进一步纯化原样用于下一步骤中。LC-MS(APCI)：针对C27H28N5O2S2的计算值[M+H]+m/z 518.1684；实测值：518.1。
实施例039：(3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
用三乙胺(0.063mL，0.450mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.027g，0.180mmol)和氯甲酸丁酯(0.024mL，0.180mmol)处理中间体039e(0.045g，0.060mmol)于吡啶(1mL)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物蒸发至干燥以得到固体残余物。将该残余物吸收于DMF中，用AcOH酸化该混合物并使溶液经制备型LC纯化(方法D)以得到作为白色固体的标题化合物(实施例039，0.023g，0.037mmol，62％产率)。LC(方法B)：2.125min；HRMS(ESI)：针对C32H36N5O4S2的计算值[M+H]+ m/z 618.2209；实测值618.2224；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52-8.56(m，1H)，7.83(d，J＝7.83Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.41，2.15Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J＝7.43Hz，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，6.98(s，1H)，5.56(s，2H)，3.96(t，J＝6.46Hz，2H)，2.85(q，J＝7.43Hz，2H)，2.51-2.52(m，6H)，2.39-2.44，(m，3H)，1.36-1.45(m，2H)，1.26(t，J＝7.43Hz，3H)，1.15-1.20(m，3H)，0.76(t，J＝7.43Hz，3H)。
实施例040：(3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
中间体040a：3-(4-溴苄基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
如实施例039a中所述那样用NaOH(0.230g，5.74mmol)于NMP(2mL)中的溶液处理、随后用1-溴-4-(溴甲基)苯(0.735g，2.94mmol)于NMP(2mL)中的溶液处理中间体001c(0.491g，2.800mmol)于NMP(10mL)中的溶液。然后去除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌1.5h。使该混合物在0℃下冷却并经约15min逐滴添加H2O(40mL)。然后去除冷却浴并将所得浆液在室温下搅拌1h。然后过滤该混合物并用NMP-H2O(1∶3，10mL)洗涤滤饼且然后用H2O(2×20mL)洗涤。在真空中在干燥器中干燥所得固体以得到作为米黄色固体的标题化合物(中间体040a，0.637g，66.1％产率)。该物质原样用于下一步骤中。LC(方法B)：1.815min；HRMS(ESI)：针对C17H19BrN3的计算值[M+H]+ m/z 344.0762；实测值344.0756；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.47-7.53(m，2H)，7.02-7.08(m，2H)，6.93(s，1H)，5.41(s，2H)，2.74(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，6H，在DMSO下)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体040b：N-(叔丁基)-3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述那样处理中间体040a(0.070g，0.203mmol)和中间体039c(0.090g，0.254mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.434mL，0.869mmol)和Pd(Ph3P)4(0.023g，0.020mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物。用EtOAc稀释冷却的混合物，通过Na2SO4过滤并蒸发以得到琥珀色胶状物。通过ISCO(0-100％EtOAc-DCM)纯化该物质以得到作为胶状物的产物(117mg)。将该物质吸收于DMF中并通过制备型LC(方法C)再纯化以得到作为无色胶状物的标题化合物(中间体040b，0.082g，58.7％产率)，其原样用于下一步骤中。LC(方法B)：2.211min；HRMS(ESI)：针对C32H37N4O2S2的计算值[M+H]+ m/z 573.2358；实测值：573.2377；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.19-7.36(m，6H)，7.08(br.s.，1H)，5.57(br.s.，2H)，2.88(d，J＝7.0Hz，2H)，2.53(s，6H)，2.41(s，3H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，0.96(s，9H)。
中间体040c：3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-磺酰胺
向中间体040b(0.074g，0.108mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加苯甲醚(0.118mL，1.077mmol)且然后添加TFA(5mL)。将该混合物在室温下在密封烧瓶中搅拌两天且然后在减压下去除挥发物并从ACN溶液(×2)蒸发残余物以得到几乎无色的胶状物。假定定量的产率且该物质中间体040c不经进一步纯化原样用于下一步骤中。LC-MS(APCI)：针对C28H29N4O2S2的计算值[M+H]+ m/z 517.1732；实测值：517.2。
实施例040：(3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(邻甲苯基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
用三乙胺(0.056mL，0.405mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.024g，0.162mmol)和氯甲酸丁酯(0.021mL，0.162mmol)处理中间体040c(0.034g，0.054mmol)于吡啶(1mL)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将该反应混合物蒸发至干燥以得到固体残余物。将该残余物吸收于DMF中，用AcOH酸化该混合物且使溶液经制备型LC纯化(方法C)以得到作为白色固体的标题化合物(实施例040，0.034g，86％产率)。LC(方法B)：2.202min；HRMS(ESI)：针对C33H37N4O4S2的计算值[M+H]+ m/z 617.2256；实测值617.2274；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.75-7.62(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.27-7.36(m，4H)，7.21-7.25(m，2H)，7.07(br s，1H)，5.57(br s，2H)，3.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.89(m，2H)，2.53(s，6H)，2.42(s，3H)，1.36-1.42(m，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15(m，2H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例045：(3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
中间体045a：N-(叔丁基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述那样使装有在甲苯-乙醇(9∶1，20mL)的混合物中的5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺(1.00g，3.35mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.955g，5.03mmol)、2M Na2CO3水溶液(4.50mL，10.06mmol)和Pd(Ph3P)4(0.194g，0.168mmol)的小瓶反应。将粗物质预先吸附于10g硅胶上并通过快速色谱(ISCO 10-40％，EtOAc-己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体045a，1.141g，3.14mmol，94％)。LC-MS(方法H)：1.300min，针对C15H15F3NO2S2的计算值[M-H]-m/z 362.1；实测值362.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝3.9Hz，1H)，7.13(d，J＝3.9Hz，1H)，1.16(s，9H)。
中间体045b：(2-(N-(叔丁基)氨磺酰)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)硼酸
如实施例039c中所述那样用1.2M n-BuLi/己烷(6.42mL，7.70mmol)和硼酸三异丙酯(2.13mL，9.25mmol)的溶液处理中间体045a(1.12g，3.08mmol)于干燥THF(25mL)中的溶液。用2M HCl水溶液(9.91mL，19.83mmol)淬灭所得浑浊混合物，然后用EtOAc-H2O分配并分离有机相，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过ISCO(10-40％，EtOAc/己烷)纯化所得残余物以得到期望的作为浅黄色泡沫的化合物(中间体045b，0.717g，1.761mmol，57％)。LC-MS(方法H)：1.296min，针对C15H17BF3NO4S2的计算值[M-H]-m/z 406.1；实测值406.0；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(s，2H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.25(s，1H)，1.19(s，9H)。
中间体045c：N-(叔丁基)-3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述那样处理中间体045b(0.059g，0.145mmol)和中间体040a(0.050g，0.145mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物。然后蒸发挥发物并将残余物溶解于DMSO(4.5mL)中，然后添加H2O(0.5mL)并用甲酸(0.10mL)酸化该混合物。通过0.45微米过滤盘过滤该溶液并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(中间体045c，0.052g，0.083mmol，57％)。HRMS(ESI)：针对C32H34F3N4O2S2的计算值[M+H]+ m/z 627.2070；实测值：627.2090。
中间体045d：3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例040c中所述那样用苯甲醚(0.091mL，0.830mmol)和TFA(5mL)处理中间体045c(0.052g，0.083mmol)于DCM(3mL)中的溶液以定量地得到作为TFA盐的标题化合物中间体045d。LC-MS(方法H)：1.340min，针对C28H26F3N4O2S2的计算值[M+H]+ m/z 571.1；实测值571.1。
实施例045：(3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
如实施例040中所述那样用三乙胺(0.046mL，0.329mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.0195g，0.131mmol)和氯甲酸丁酯(0.017mL，0.131mmol)处理中间体045d(0.030g，0.044mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。然后将反应混合物蒸发至干燥以得到固体残余物，将其吸收于DMSO(1.6mL)中，用甲酸(0.10mL)酸化并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(实施例045，0.021g，0.031mmol，72％)。LC(方法B)：1.989min；HRMS(ESI)：针对C33H34F3N4O4S2的计算值[M+H]+ m/z 671.1968；实测值671.1907；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64-7.80(m，4H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，6.96(s，1H)，5.51(s，2H)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H)，2.79(q，J＝7.7Hz，2H)，2.51(s，6H)，1.34-1.43(m，2H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H)，1.16(m，2H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例046：(3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
中间体046a：N-(叔丁基)-3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述那样处理中间体045b(0.059g，0.145mmol)、中间体039a(0.050g，0.145mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.22mL，0.434mmol)和Pd(Ph3P)4(0.017g，0.014mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物。随后蒸发挥发物并将残余物溶解于DMSO(4.5mL)中，然后添加H2O(0.5mL)并用甲酸(0.10mL)酸化该混合物。通过0.45微米过滤盘过滤该溶液并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(中间体046a，0.076g，0.121mmol，84％)。HRMS(ESI)：针对C31H33F3N5O2S2的计算值[M+H]+ m/z 628.2022；实测值：628.2066。
中间体046b：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例40c中所述那样用苯甲醚(0.132mL，1.211mmol)和TFA(5mL)处理中间体046a(0.076g，0.121mmol)于DCM(3mL)中的溶液以定量地得到作为TFA盐的标题化合物中间体046b。LC-MS(方法H)：1.300min，针对C27H25F3N5O2S2的计算值[M+H]+ m/z 572.14；实测值572.1。
实施例046：(3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
如实施例040中所述那样用三乙胺(0.046mL，0.329mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.0195g，0.131mmol)和氯甲酸丁酯(0.017mL，0.131mmol)处理中间体046b(0.030g，0.044mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。然后将反应混合物蒸发至干燥以得到固体残余物，将其吸收于DMSO(1.6mL)中，用甲酸(0.10mL)酸化并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(实施例046，0.021g，0.031mmol，71％)。LC(方法B)：1.949min；HRMS(ESI)：针对C32H33F3N5O4S2的计算值[M+H]+ m/z 672.1921；实测值672.1870；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.0Hz，1H)，7.61-7.75(m，4H)，7.52(s，1H)，6.98(s，1H)，5.56(s，2H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，2.84(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.54(m，6H)，1.36-1.45(m，2H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，1.13-1.22(m，2H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例047：(3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
中间体047a：N-(叔丁基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述那样处理装有在甲苯-乙醇的混合物(9∶1，20mL)中的5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺(1.00g，3.35mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.769g，5.03mmol)、2M Na2CO3水溶液(5.03mL，10.06mmol)和Pd(Ph3P)4(0.194g，0.168mmol)的小瓶。在冷却之后，用EtOAc(100mL)和H2O(50mL)稀释反应混合物。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到深棕色胶状物。将该物质预先吸附于10g硅胶上并通过快速色谱(ISCO 10-50％，EtOAc-己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体047a，1.050g，3.22mmol，96％)。LC-MS(方法H)：1.250min，针对C14H17N2O3S2的计算值[M-H]-m/z 325.07；实测值325.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，7.71-7.77(m，2H)，7.57(d，J＝3.9Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，4.05(s，3H)，1.17(s，9H)。
中间体047b：(2-(N-(叔丁基)氨磺酰)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-3-基)硼酸
如实施例039c中所述那样用1.2M n-BuLi/己烷(6.57mL，7.89mmol)和硼酸三异丙酯(2.18mL，9.47mmol)的溶液处理中间体047a(1.03g，3.16mmol)于干燥THF(25mL)中的溶液。用2M HCl水溶液(9.91mL，19.83mmol)淬灭所得浑浊混合物，然后用EtOAc-H2O分配并分离有机相，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过ISCO(20-70％，EtOAc/己烷)纯化所得残余物以得到期望的作为深红色固体的化合物(中间体047b，0.275g，0.743mmol，24％)。LC-MS(方法H)：1.248min，针对C14H18BN2O5S2的计算值[M-H]-m/z 369.1；实测值369.0；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，2H)，8.25(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.23(s，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，4.04(s，3H)，1.18(s，9H)。
中间体047c：N-(叔丁基)-3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述处理中间体047b(0.054g，0.145mmol)、中间体040a(0.050g，0.145mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.22mL，0.436mmol)和Pd(Ph3P)4(0.017g，0.015mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物。随后蒸发挥发物并将残余物溶解于DMSO(4.5mL)中，然后添加H2O(0.5mL)并用甲酸(0.10mL)酸化该混合物。通过0.45微米过滤盘过滤该溶液并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(0.054g，0.092mmol，63％)。HRMS(ESI)：针对C31H36N5O3S2的计算值[M+H]+ m/z 590.2254；实测值：590.2281。
中间体047d：3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例040c中所述那样用苯甲醚(0.100mL，0.916mmol)和TFA(5mL)处理中间体047c(0.054g，0.092mmol)于DCM(3mL)中的溶液以定量地得到作为TFA盐的标题化合物中间体047d。LC-MS(方法H)：1.290min，针对C27H28N5O3S2的计算值[M+H]+ m/z 534.2；实测值534.1。
实施例047：(3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
如实施例040中所述那样用三乙胺(0.048mL，0.347mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.021g，0.139mmol)和氯甲酸丁酯(0.018mL，0.139mmol)处理中间体047d(0.030g，0.046mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。然后将反应混合物蒸发至干燥以得到固体残余物，将其吸收于DMSO(1.6mL)中，用甲酸(0.10mL)酸化并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(实施例047，0.018g，0.028mmol，61％)。LC(方法B)：1.927min；HRMS(ESI)：针对C32H36N5O5S2的计算值[M+H]+ m/z 634.2152；实测值634.2088；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝5.1，1.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.47-7.54(m，J＝8.2Hz，2H)，7.15-7.21(m，J＝8.2Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.51(s，2H)，4.05(s，3H)，3.90(t，J＝6.5Hz，2H)，2.79(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，6H)，1.32-1.40(m，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.08-1.17(m，2H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例048：(3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
中间体048a：N-(叔丁基)-3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例039c中所述那样处理中间体047b(0.054g，0.145mmol)、中间体039a(0.050g，0.145mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.22mL，0.434mmol)和Pd(Ph3P)4(0.017g，0.015mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物。然后蒸发挥发物并将残余物溶解于DMSO(4.5mL)中，然后添加H2O(0.5mL)并用甲酸(0.10mL)酸化该混合物。通过0.45微米过滤盘过滤该溶液并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(中间体048a，0.060g，0.102mmol，70％)。HRMS(ESI)：针对C30H35N6O3S2的计算值[M+H]+m/z 591.2207；实测值：591.2230。
中间体048b：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺
如实施例040c中所述那样用苯甲醚(0.111mL，1.016mmol)和TFA(5mL)处理中间体048a(0.060g，0.102mmol)于DCM(3mL)中的溶液以定量地得到作为TFA盐的标题化合物中间体048b。LC-MS(方法H)：1.258min，针对C26H27N6O3S2的计算值[M+H]+ m/z 535.16；实测值535.1。
实施例048：(3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
如实施例040中所述那样用三乙胺(0.048mL，0.347mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.021g，0.139mmol)和氯甲酸丁酯(0.018mL，0.139mmol)处理中间体048b(0.030g，0.046mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。然后将反应混合物蒸发至干燥以得到固体残余物，将其吸收于DMSO(1.6mL)中，用甲酸(0.10mL)酸化并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(实施例048，0.017g，0.027mmol，58％)。LC(方法B)：1.907min；HRMS(ESI)：针对C31H35N6O5S2的计算值[M+H]+ m/z 635.2105；实测值635.2051；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，5.56(s，2H)，4.06(s，3H)，3.92(t，J＝6.5Hz，2H)，2.84(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(d，J＝2.0Hz，6H)，1.34-1.42(m，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，1.09-1.20(m，2H)，0.73(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例049：(3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-苯基噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
中间体049a N-(叔丁基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺
如实施例39b中所述那样处理装有在甲苯-乙醇的混合物(9∶1，20mL)中的5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺(1.00g，3.35mmol)、苯基硼酸(0.825g，5.03mmol)、2M Na2CO3水溶液(5.03mL，10.06mmol)和Pd(Ph3P)4(0.194g，0.168mmol)的小瓶。在冷却之后，用EtOAc(100mL)和H2O(50mL)稀释反应混合物。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到深棕色胶状物。将该物质预先吸附于10g硅胶上并通过快速色谱(ISCO 10-40％，EtOAc-己烷)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体049a，0.977g，3.31mmol，99％)。LC-MS(方法H)：1.280min，针对C14H16NO2S2的计算值[M-H]-m/z294.06；实测值294.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.54-7.57(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，1.19(s，9H)。
中间体049b：(2-(N-(叔丁基)氨磺酰)-5-苯基噻吩-3-基)硼酸
如实施例039c中所述那样用在己烷中的1.2M n-BuLi(6.70mL，8.04mmol)和硼酸三异丙酯(2.23mL，9.65mmol)的溶液处理中间体049a(0.950g，3.22mmol)于干燥THF(25mL)中的溶液。用2M HCl水溶液(9.91mL，19.83mmol)淬灭所得浑浊混合物，然后用EtOAc-H2O分配并分离有机相，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过ISCO(20-60％，EtOAc/己烷)纯化残余物以得到作为浅黄色固体的标题化合物(中间体049b，0.681g，2.007mmol，62％)。LC-MS(方法H)：1.281min，针对C14H17BNO4S2的计算值[M-H]-m/z 338.07；实测值338.0；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.63(s，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.33-7.42(m，1H)，7.25(s，1H)，1.20(s，9H)。
中间体049c：N-(叔丁基)-3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述那样处理中间体049b(0.049g，0.145mmol)、中间体040a(0.050g，0.145mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.22mL，0.436mmol)和Pd(Ph3P)4(0.017g，0.015mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物。然后蒸发挥发物并将残余物溶解于DMSO(4.5mL)中，然后添加H2O(0.5mL)并用甲酸(0.10mL)酸化混合物。通过0.45微米过滤盘过滤该溶液并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(中间体049c，0.059g，0.106mmol，73％)。HRMS(ESI)：针对C31H35N4O2S2的计算值[M+H]+ m/z 559.2196；实测值：559.2227。
中间体049d：3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺
如实施例040c中所述那样用苯甲醚(0.115mL，1.056mmol)和TFA(5mL)处理中间体049c(0.059g，0.106mmol)于DCM(3mL)中的溶液以定量地得到作为TFA盐的标题化合物中间体049d。LC-MS(方法H)：1.323min，针对C27H27N4O2S2的计算值[M+H]+ m/z 503.16；实测值503.1。
实施例049：(3-(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)苯基)-5-苯基噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
如实施例040中所述那样用三乙胺(0.051mL，0.365mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.022g，0.146mmol)和氯甲酸丁酯(0.019mL，0.146mmol)处理中间体049d(0.030g，0.049mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。随后将反应混合物蒸发至干燥以得到固体残余物，将其吸收于DMSO(1.6mL)中，用甲酸(0.10mL)酸化并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(实施例049，0.023g，0.038mmol，78％)。LC(方法B)：1.967min；HRMS(ESI)：针对C32H35N4O4S2的计算值[M+H]+ m/z 603.2094；实测值603.2052；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.72-7.78(m，2H)，7.62(s，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.38-7.49(m，4H)，7.15-7.21(m，2H)，6.96(s，1H)，5.51(s，2H)，3.91(t，J＝6.5Hz，2H)，2.79(d，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，6H)，1.32-1.41(m，2H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)，1.09-1.16(m，2H)，0.75(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例050：(3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-苯基噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
中间体050a：N-(叔丁基)-3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺
如实施例039b中所述那样处理中间体049b(0.049g，0.145mmol)、中间体039a(0.050g，0.145mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.22mL，0.434mmol)和Pd(Ph3P)4(0.017g，0.014mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物。然后蒸发挥发物并将残余物溶解于DMSO(4.5mL)中，然后添加H2O(0.5mL)并用甲酸(0.10mL)酸化混合物。通过0.45微米过滤盘过滤该溶液并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(实施例050a，0.072g，0.129mmol，89％)。HRMS(ESI)：针对C30H34N5O2S2的计算值[M+H]+ m/z 560.2148；实测值：560.2168。
中间体050b：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-苯基噻吩-2-磺酰胺
如实施例040c中所述那样用苯甲醚(0.141mL，1.286mmol)和TFA(5mL)处理中间体050a(0.072g，0.129mmol)于DCM(3mL)中的溶液，以定量地得到作为2.TFA盐的标题化合物实施例050b。LC-MS(方法H)：1.288min，针对C26H26N5O2S2的计算值[M+H]+ m/z 504.15；实测值504.0。
实施例050：(3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-5-苯基噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酸丁酯
如实施例040中所述那样用三乙胺(0.051mL，0.364mmol)、4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.022g，0.146mmol)和氯甲酸丁酯(0.019mL，0.146mmol)处理中间体050b(0.030g，0.049mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。随后将反应混合物蒸发至干燥以得到固体残余物，将其吸收于DMSO(1.6mL)中，用甲酸(0.10mL)酸化并通过制备型LC(方法F，利用0.1％HCO2H作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(实施例050，0.022g，0.036mmol，75％)。LC(方法B)：1.930min；HRMS(ESI)：针对C31H34N5O4S2的计算值[M+H]+ m/z 604.2047；实测值604.2082；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，7.73-7.80(m，2H)，7.67(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.37-7.51(m，4H)，6.98(s，1H)，5.56(s，2H)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(2s，6H)，1.34-1.42(m，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，1.14(d，J＝7.4Hz，2H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例051：3-((5′-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向装有第2代RuPhos预催化剂(4.78mg，6.16μmol)的小瓶中添加中间体001j(30mg，0.041mmol)和叔丁醇钠(15.78mg，0.164mmol)。然后添加THF(1mL)，随后添加3，3-二氟吡咯烷，HCl(17.68mg，0.123mmol)。密封反应小瓶并在65℃下加热1.5h。然后用EtOAc稀释粗反应混合物，经过滤并浓缩成棕色残余物。将该粗中间体再吸收于DCM(2mL)中并纳入三乙基硅烷(0.032mL，0.198mmol)中、随后纳入TFA(0.092mL，1.189mmol)中。在室温下搅拌10min后，浓缩反应混合物，再吸收于DMF中，过滤并通过制备型HPLC(柱：XBridgeC18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟15-55％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min.)纯化，以得到7.2mg(0.013mmol，34％产率)标题化合物实施例051。LC-MS(方法A2)：0.76min，[M+H]+＝515.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(d，J＝7.9Hz，2H)，6.98(d，J＝7.9Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.43(s，2H)，3.75(t，J＝13.3Hz，2H)，3.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.79(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，6H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)。
使用与用于制备实施例001的相同方法合成下表中所列的化合物。
实施例055：2-丁基-3-((4″-甲基-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体055a：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体001d(1g，2.56mmol)、4-溴-2-碘苯甲腈(0.944g，3.07mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.209g，0.256mmol)溶解于甲苯(20.4mL)、乙醇(5.11mL)和磷酸三钾(2M aq，2.56mL，5.11mmol)中并通过用N2鼓泡将反应物脱气15分钟。密封该反应物并在100℃下加热18小时。使该反应物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化该粗物质，以得到作为褐色固体的中间体055a(0.649g，1.49mmol，57％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：445(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝1.4Hz，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.55(s，2H)，2.84(q，J＝7.4Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.62(s，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)
中间体055b：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体055a(0.649g，1.46mmol)溶解于甲苯(14.6mL)中。添加二丁基氧化锡(0.363g，1.46mmol)和TMS-N3(1.94mL，14.6mmol)并在压力小瓶中密封反应物并在100℃下加热18小时。使反应物冷却至环境温度并用EtOAc稀释至锥形瓶中。缓慢添加10％CAN水溶液(9.60g，17.5mmol)至轻度鼓泡。将反应物的等分试样添加至0.02M FeCl3水溶液中以证实叠氮化物的完全消耗(无红色)。分离各层并用饱和NH4Cl、然后盐水将有机层进一步洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟的0至20％MeOH于DCM中的梯度)纯化粗物质以得到作为褐色固体的中间体055b(0.580g，1.19mmol，81％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.76min，MS(ESI)m/z：486(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11-7.04(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，6.93(s，1H)，5.44(s，2H)，3.48(s，1H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.49(s，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)
中间体055c：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体055b(580mg，1.19mmol)、TEA(215μL，1.54mmol)和三苯氯甲烷(381mg，1.37mmol)溶解于DCM(5.94mL)中。1小时后，用DCM稀释反应物并用1M K2HPO4洗涤、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质以得到作为澄清油状物的中间体055c(707mg，0.97mmol，81％)。LC-MS(方法A2)RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：731(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.37-7.32(m，4H)，7.28-7.25(m，5H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96-6.87(m，9H)，5.38(s，2H)，2.74-2.66(m，5H)，2.60(s，3H)，1.31-1.25(m，3H)
中间体055d：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体055c(1.46g，2.00mmol)、双频哪醇合二硼(760mg，2.99mmol)和KOAc(492mg，4.99mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(20mL)中并通过用Ar鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(130mg，0.159mmol)并使反应物再脱气10分钟。将反应物在微波中在130℃下加热60分钟。用EtOAc稀释反应物，并用H2O洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质以得到作为白色固体的中间体055d(1.03g，1.32mmol，66％)。LC-MS(方法A2)RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：778.7(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.30-7.22(m，4H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(br d，J＝7.4Hz，8H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，5.37(s，2H)，2.74-2.65(m，5H)，2.60(s，3H)，1.33-1.24(m，15H)
实施例055
以类似于实施例122的方法使中间体055d与3-溴噻吩反应，以得到实施例055。LC-MS(方法A1)RT＝1.41min，MS(ESI)m/z：492.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.78(br d，J＝6.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.12(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.02(br d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.44(s，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，2.53(d，J＝18.6Hz，6H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
使用与用于制备实施例055的相同方法合成下表中所列的化合物。
实施例062：2-乙基-3-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体062a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体055a(2.18g，4.90mmol)、双频哪醇合二硼(2.49g，9.80mmol)、X-PHOS(0.234g，0.490mmol)、Pd2(dba)3(0.449g，0.490mmol)和KOAc(2.40g，24.5mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(49.0mL)中。在105℃下加热反应物。1小时后，使反应物冷却至环境温度并用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，19分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质以得到作为黄色固体的中间体062a(1.49g，2.41mmol，62％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：493.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.55(s，2H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.63(s，3H)，1.39-1.33(m，15H)。
中间体062b：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体062a(50mg，0.102mmol)、2-溴-4-甲氧基吡啶(57.3mg，0.305mmol)和第2代XPHOS预催化剂(7.99mg，10.2μmol)溶解于甲苯(1.62mL)、乙醇(406μL)和磷酸三钾(2Maq，102μL，0.203mmol)中。在100℃下加热反应物。2小时后，使反应物冷却至环境温度并用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质以得到作为黄色油状物的中间体062b(17.7mg，0.037mmol，37％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.68min，MS(ESI)m/z：474.1(M+H)+。
实施例062
将中间体062b(17.7mg，0.038mmol)、二丁基氧化锡(18.9mg，0.076mmol)和TMS-N3(25.2μL，0.190mmol)溶解于甲苯(760μL)中并在100℃下加热18小时。使反应物冷却至环境温度，然后用MeOH稀释并在真空中浓缩。经由制备型LC-MS利用以下条件纯化该粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟10-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min，以得到实施例062(6.4mg，32％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.62min，MS(ESI)m/z：517.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.46(s，2H)，3.93(s，3H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，2.59-2.48(m，6H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)
使用与用于制备实施例62的相同方法合成下表中所列的化合物。
实施例069：2-((4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)氧基)乙酸
中间体069a：2-((3-溴-[1，1′-联苯]-4-基)氧基)乙酸甲酯
向3-溴[1，1′-联苯]-4-醇(100mg，0.401mmol)于DMF(2.01mL)中的溶液中添加碳酸钾(166mg，1.20mmol)，随后添加溴乙酸甲酯(41.8μL，0.442mmol)。在室温下剧烈搅拌反应物。30min后，用EtOAc稀释反应混合物，经硅藻土过滤并用10％LiCl(aq)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到作为白色无定形固体的中间体069a(117mg，0.364mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.46(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.82(s，3H)。
实施例069：
向中间体001d(40mg，0.102mmol)和中间体069a(36.1mg，0.112mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加磷酸三钾(2M aq，102μL，0.204mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(7.48mg，10.2μmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。用EtOAc稀释有机相并经MgSO4/硅藻土的混合物过滤。浓缩滤液，将其溶解于THF(2mL)和LiOH(1M aq，1.02mL，1.02mmol)的2∶1混合物中并在65℃下加热。30min后，用饱和NH4Cl淬灭反应混合物并用EtOAc稀释。在真空中浓缩有机相并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％TFA)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10.1％TFA)；梯度：经27分钟30-70％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min。经由制备型LC-MS利用以下条件再纯化该物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经25分钟25-50％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min，以得到实施例69(11mg，0.021mmol，21％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.86min，MS(ESI)m/z：492.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.64(t，J＝9.0Hz，4H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.42(t，J＝7.3Hz，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.51(s，2H)，4.68(br.s.，2H)，2.85(q，J＝7.3Hz，2H)，2.52(br.s.，3H)，2.51(br.s.，3H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例070：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-2″，3″，4″，5″-四氢-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含有PdCl2(dppf)(2.00mg，2.74μmol)和环己-1-烯-1-基硼酸(6.90mg，0.055mmol)的微波小瓶中添加中间体055c(20mg，0.027mmol)于甲苯(1mL)中的溶液，随后添加乙醇(250μL)和磷酸三钾(2M aq，34.2μL，0.068mmol)。使N2通过反应混合物而冲洗5min，然后密封小瓶并在微波中在120℃下加热30min。然后经硅藻土/MgSO4垫过滤溶液，然后在真空中浓缩。将粗残余物溶解于DCM(2mL)中并添加三乙基硅烷(21.9μL，0.137mmol)，随后添加TFA(63.3μL，0.821mmol)。5分钟后，在真空中浓缩该反应混合物并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟20-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min，以得到实施例070(4.9mg，0.010mmol，37％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：490.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.61-7.49(m，2H)，7.42(br.s.，1H)，7.10-6.99(m，4H)，6.95(s，1H)，6.33(br.s.，1H)，5.45(br.s.，2H)，2.77(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55(s，6H)，2.41(br.s.，2H)，2.19(br.s.，2H)，1.73(br.s.，2H)，1.61(br.s.，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H。
实施例071：3-((5′-环己基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体71a：2-乙基-5，7-二甲基-3-((6′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-2″，3″，4″，5″-四氢-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含有PdCl2(dppf)(3.00mg，4.11μmol)和环己-1-烯-1-基硼酸(10.34mg，0.082mmol)的微波小瓶中添加中间体55c(30mg，0.041mmol)于甲苯(1mL)中的溶液，随后添加乙醇(250μL)和磷酸三钾(2M aq，51.3μL，0.103mmol)。使N2通过反应混合物而冲洗5min，然后密封小瓶并在微波中在120℃下加热30min。然后经硅藻土/MgSO4垫过滤溶液，然后在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化该粗残余物以得到作为灰白色固体的中间体71a(25mg，0.034mmol，83％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：732.3(M+H)+。
实施例71：
向含有中间体71a(25mg，0.034mmol)的烧瓶中添加THF(2mL)。添加碳载钯(Degussa，3.63mg，3.42μmol)并用氢气冲洗所得悬浮液。在氢气气球气氛下剧烈搅拌该反应混合物。6h后，添加乙醇(1mL)。18小时后，用EtOAc稀释反应混合物并经硅藻土过滤。在真空中浓缩所得溶液，然后溶解于DCM(2mL)中。添加三乙基硅烷(0.027mL，0.171mmol)，随后添加TFA(0.079mL，1.02mmol)。5min后，在真空中浓缩反应混合物并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mMNH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟10-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min，以得到实施例71(5.7mg，0.012mmol，34％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：492.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.03(s，4H)，6.95(s，1H)，5.44(s，2H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，2.61(t，J＝11.4Hz，1H)，2.55(s，6H)，1.81(t，J＝14.9Hz，4H)，1.70(d，J＝11.9Hz，1H)，1.55-1.42(m，2H)，1.37(q，J＝12.4Hz，2H)，1.24(m，4H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例72：3-(4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮
中间体72a：4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
向中间体001d(120mg，0.307mmol)和3-溴-[1，1’-联苯]-4-甲腈(103mg，0.399mmol)于1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加磷酸三钾(2M aq，0.460mL，0.920mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(22.4mg，0.031mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。用EtOAc稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，30分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质以得到中间体72a(130mg，0.294mmol，96％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：443.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.58(m，4H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.39(m，3H)，7.28-7.22(m，2H)，6.91(s，1H)，5.54(s，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.60(s，3H)，1.37-1.31(m，3H)。
中间体72b：(Z)-4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N′-羟基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲脒
向含有盐酸羟胺(56.5mg，0.813mmol)和氢氧化钾(38.0mg，0.678mmol)的小瓶中添加乙醇(678HL)。将该混合物剧烈搅拌15min，然后将悬浮液直接添加至含有在其自身乙醇溶液(678μL)中的中间体72a(30mg，0.068mmol)的小瓶中。密封小瓶并在85℃下加热。在16h的加热之后，添加另外5当量羟胺(24mg)并继续再加热4h。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl洗涤。将有机相经MgSO4干燥并在EtOAc冲洗下经硅藻土过滤。在真空中浓缩有机相且将其作为中间体72b(15mg，0.032mmol)直接用于后续反应中。LC-MS(方法A2)RT＝0.72min，MS(ESI)m/z：476.1(M+H)+。
实施例72：
向中间体72b(15mg，0.032mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DBU(0.024mL，0.158mmol)，随后添加1，1′-硫代羰基二咪唑(28.1mg，0.158mmol)。5min后，用几滴H2O淬灭反应混合物，过滤并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mMNH4OAc)；梯度：经20分钟20-60％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min，以得到实施例72(7.8mg，0.015mmol，46％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：518.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.58(m，4H)，7.55-7.35(m，3H)，7.33-6.92(m，6H)，5.50(br.s.，2H)，2.82(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55(s，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例73：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(四氢呋喃-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体73a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(四氢呋喃-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体55a(100mg，0.225mmol)、四氢呋喃-2-甲酸(78mg，0.674mmol)、[IR(DFCF3PPY)2(BPY)]PF6(2.27mg，2.24μmol)、氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(9.87mg，0.045mmol)、4，4′-二-叔丁基-2，2′-二吡啶基(18.1mg，0.067mmol)和碳酸铯(219mg，0.674mmol)溶解于DMF(4.49mL)中。通过用N2鼓泡将反应物脱气20分钟，然后用34W蓝色LED灯辐照。18小时后，用EtOAc稀释反应物并用饱和NaHCO3、H2O洗涤、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟的0至100％EtOAc于DCM中的梯度)纯化粗物质以得到中间体73a(42.3mg，0.097mmol，43％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：437.7(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.41(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.26(br d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.55(s，2H)，4.97(t，J＝7.3Hz，1H)，4.23-4.05(m，J＝19.5，7.7Hz，1H)，4.05-3.95(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.67(s，3H)，2.65-2.61(m，3H)，2.45-2.38(m，1H)，2.12-1.99(m，2H)，1.79(br dd，J＝12.2，7.8Hz，1H)，1.42-1.34(m，3H)。
中间体73b和中间体73c：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(四氢呋喃-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
通过手性SFC(Regis Whelk-01，21×250mm，5微米柱；20％MeOH/80％CO2流动相；45mL/min，150巴，40℃)分离中间体73a(42.3mg，0.097mmol)以得到两个峰，其中第一洗脱物是作为澄清玻璃状固体的中间体73b(9.2mg，0.021mmol，22％)。第二洗脱异构体是作为澄清玻璃状固体的中间体73c(11.6mg，0.027mmol，27％)。
实施例73：
以类似于实施例62的方式使中间体73b(9mg，0.021mmol)与二丁基氧化锡(5.1mg，0.021mmol)和TMS-N3(27.4μL，0.206mmol)反应以得到实施例73(1.7mg，0.0034mmol，17％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.73min，MS(ESI)m/z：480.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.56(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.02(s，4H)，6.96(s，1H)，5.43(s，2H)，4.90(br t，J＝7.2Hz，1H)，3.98(q，J＝7.1Hz，1H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，2.55(s，6H)，2.35(br dd，J＝12.2，6.4Hz，1H)，2.00-1.84(m，2H)，1.79-1.62(m，1H)，1.28-1.13(m，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，1H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例74：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(四氢呋喃-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
以类似于实施例62的方式使中间体73c(9mg，0.021mmol)与二丁基氧化锡(6.3mg，0.025mmol)和TMS-N3(33.4μL，0.252mmol)反应以得到实施例74(5.9mg，0.012mmol，47％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.73min，MS(ESI)m/z：480.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.56(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.44(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.02(s，4H)，6.96(s，1H)，5.43(s，2H)，4.90(br t，J＝7.2Hz，1H)，3.98(q，J＝7.1Hz，1H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，2.55(s，6H)，2.35(br dd，J＝12.2，6.4Hz，1H)，2.00-1.84(m，2H)，1.79-1.62(m，1H)，1.28-1.13(m，3H)，1.00(d，J＝6.4Hz，1H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例75：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(哌啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体75a：2-(6-氰基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
以类似于中间体73a的方式使中间体55a(150mg，0.337mmol)与Boc-L-2-哌啶酸(232mg，1.01mmol)反应以得到中间体75a(195.2mg，0.355mmol)。LC-MS(方法A2)RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：550.8(M+H)+。
中间体75b和中间体75c：2-(6-氰基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过手性SFC(Regis Whelk-01，30×250mm，5微米柱；30％MeOH/70％CO2流动相；85mL/min，150巴，40℃)分离中间体75a(317.4mg，0.577mmol)以得到两个峰，其中第一洗脱物是作为澄清玻璃状固体的中间体75b(72.4mg，0.132mmol，23％)。第二洗脱异构体是作为澄清玻璃状固体的中间体75c(80.2mg，0.146mmol，25％)。两种对映异构体的分析数据：LC-MS(方法A2)RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：550.8(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.55(s，2H)，5.45(br d，J＝2.2Hz，1H)，4.08(br d，J＝14.6Hz，1H)，2.86(q，J＝7.4Hz，2H)，2.77(td，J＝12.9，3.6Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.62(s，3H)，2.28(br d，J＝12.9Hz，1H)，2.02-1.91(m，1H)，1.70-1.60(m，4H)，1.46(s，9H)，1.37(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体75d：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(哌啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈，2 TFA
将中间体75b(70mg，0.127mmol)溶解于DCM(1.27mL)和TFA(98μL，1.27mmol)中。18小时后，在真空中浓缩反应物以得到中间体75d。LC-MS(方法A2)RT＝0.61min，MS(ESI)m/z：450.4(M+H)+。
实施例75：
以类似于实施例62的方式使中间体75d(10mg，0.022mmol)与二丁基氧化锡(5.5mg，0.022mmol)和TMS-N3(29.5μL，0.222mmol)反应以得到实施例75(3.6mg，0.007mmol，32％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.57min，MS(ESI)m/z：493.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.56(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(br s，2H)，7.06(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.00-6.91(m，3H)，5.43(s，2H)，4.18(br d，J＝11.9Hz，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2.55(s，6H)，1.97(br d，J＝12.2Hz，1H)，1.89-1.74(m，3H)，1.70-1.55(m，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)(未观察到2个可交换质子)。
实施例76：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(哌啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体76a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(哌啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈，2TFA
以类似于中间体75d的方式使中间体75c(80mg，0.146mmol)反应以得到中间体76a。LC-MS(方法A2)RT＝0.61min，MS(ESI)m/z：450.4(M+H)+。
实施例76：
以类似于实施例62的方式使中间体76a(10mg，0.022mmol)与二丁基氧化锡(5.5mg，0.022mmol)和TMS-N3(29.5μL，0.222mmol)反应以得到实施例76(3.6mg，0.007mmol，32％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.57min，MS(ESI)m/z：493.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.36(m，2H)，7.07(br d，J＝8.1Hz，2H)，6.99(brd，J＝8.2Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.42(s，2H)，3.58-3.27(m，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，3H)，2.55(s，6H)，2.09-1.60(m，6H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例77：3-((5′-(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体77a：2-(6-氰基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以类似于中间体73a的方式使中间体55a(150mg，0.337mmol)与1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(217mg，1.01mmol)反应以得到中间体77a(66.3mg，0.124mmol)。LC-MS(方法A2)RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：536.8(M+H)+。
中间体77b：2-(6-氰基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
通过手性SFC(Regis Whelk-01，30×250mm，5微米柱；30％MeOH/70％CO2流动相；85mL/min，150巴，40℃)分离中间体77a(289.3mg，0.541mmol)以得到两个峰，其中第一洗脱物是作为澄清玻璃状固体的中间体77b(122.1mg，0.228mmol，42％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.89min，MS(ESI)m/z：536.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.28-7.23(m，4H)，6.93(s，1H)，5.55(s，2H)，5.03-4.77(m，1H)，3.72-3.54(m，2H)，2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.63(s，3H)，2.44-2.34(m，1H)，1.97-1.78(m，3H)，1.58(s，9H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体77c：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(吡咯烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈，2TFA
以类似于中间体75d的方式使中间体77b(110mg，0.205mmol)反应以得到中间体77c。LC-MS(方法A2)RT＝0.59min，MS(ESI)m/z：436.3(M+H)+。
实施例77：
以类似于实施例62的方式使中间体77b(13mg，0.030mmol)与二丁基氧化锡(7.4mg，0.030mmol)和TMS-N3(39.6μL，0.298mmol)反应且伴随部分氧化，以得到实施例77(3.7mg，0.008mmol，26％)。LC-MS(方法A1)RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：477.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.93(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.72(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-6.99(m，4H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，4.04-3.93(m，2H)，2.98(br t，J＝7.8Hz，2H)，2.77(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55(s，6H)，2.03-1.93(m，2H)，1.23(br t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例78：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体78a：5-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体055a(215mg，0.536mmol)、2-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(338mg，1.61mmol)和第2代XPHOS预催化剂(42.2mg，0.054mmol)溶解于甲苯(4.29mL)、乙醇(1.07mL)和磷酸三钾(536μL，1.07mmol)中。用N2将反应物脱气10分钟并在100℃下加热。3小时后，用EtOAc稀释反应物，通过硅藻土/Na2SO4过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质以得到中间体78a(182.8mg，0.408mmol，76％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.91min，MS(ESI)m/z：449.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75-7.57(m，3H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.62-5.50(m，3H)，4.25-4.15(m，2H)，2.86(q，J＝7.5Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.63(s，3H)，2.32-2.23(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体78b：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体78a(180mg，0.401mmol)和碳载钯(42.7mg，0.040mmol)溶解于MeOH(8.03μL)中。用氢气(0.809mg，0.401mmol)吹扫反应物。1小时后，通过硅藻土过滤反应物并在真空中浓缩以得到中间体78b(180.3mg，0.400mmol，100％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.89min，MS(ESI)m/z：451.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(br d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.56(s，2H)，4.46-4.37(m，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.68-3.58(m，1H)，2.94-2.84(m，2H)，2.68(s，3H)，2.63(s，3H)，1.98(br dd，J＝4.1，2.2Hz，1H)，1.89(br d，J＝13.2Hz，1H)，1.75-1.64(m，4H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体78c：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
通过手性SFC(Chiralcel OJ-H，21×250mm，5微米柱；20％MeOH/80％CO2流动相；45mL/min，120巴，40℃)分离中间体78b(180mg，0.399mmol)以得到两个峰，其中第一洗脱物为中间体78c(65.9mg，0.146mmol，37％)
实施例78：
以类似于实施例62的方式使中间体78c(65.9mg，0.146mmol)与二丁基氧化锡(72.8mg，0.293mmol)和TMS-N3(97μL，0.731mmol)反应以得到实施例78(63.7mg，0.129mmol，85％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：494.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.59(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.04(s，4H)，6.96(s，1H)，5.45(s，2H)，4.45(br d，J＝11.1Hz，1H)，4.04(br d，J＝11.2Hz，1H)，3.17(brd，J＝3.3Hz，1H)，2.78-2.73(m，2H)，2.51(s，6H)，1.93-1.84(m，2H)，1.56(br s，2H)，1.50-1.42(m，1H)，1.21(br t，J＝7.4Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例79：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
以类似于实施例78的方式制备实施例79。LC-MS(方法A2)RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：494.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.52(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.09-7.04(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.94(s，1H)，5.43(s，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.42(br t，J＝10.7Hz，1H)，2.87(br t，J＝10.9Hz，1H)，2.78(q，J＝7.4Hz，2H)，2.58-2.49(m，6H)，1.99(br d，J＝12.5Hz，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.67(br d，J＝3.4Hz，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，4H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例80：3-((5′-环戊基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体80a：5-环戊基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体55a(50mg，0.112mmol)、溴环戊烷(18.8μL，0.168mmol)、[IR(DFCF3PPY)2(BPY)]PF6(1.13mg，1.12μmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(34.6μL，0.112mmol)、Na2CO3(23.8mg，0.225mmol)、氯化镍二甲氧基乙烷加合物(2.47mg，0.011mmol)和4，4′-二-叔丁基-2，2’-二吡啶基(3.01mg，0.011mmol)溶解于DME(2.24mL)中。用N2将该溶液脱气10min。然后密封该混合物并用34W蓝色LED灯辐照。18小时后，用EtOAc稀释反应物，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟的0至100％EtOAc于DCM中的梯度)纯化粗物质以得到中间体80a(58.6mg，0.135mmol)，其被去溴产物污染且直接用于后续反应中。LC-MS(方法A2)RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：435.2(M+H)+。
实施例80：
以类似于实施例62的方式使中间体80a(58.6mg，0.135mmol)与二丁基氧化锡(67.1mg，0.270mmol)和TMS-N3(89μL，0.674mmol)反应以得到实施例80(8.8mg，0.018mmol，13％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：478.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.51(m，1H)，7.45(br s，1H)，7.35(br s，1H)，7.05(br s，4H)，6.97(s，1H)，5.45(s，2H)，3.09(br t，J＝8.2Hz，1H)，2.76(br d，J＝5.2Hz，2H)，2.62-2.48(m，6H)，2.06(br s，2H)，1.78(br s，2H)，1.71-1.55(m，4H)，1.22(br s，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例81：3-((5′-环庚基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
以类似于实施例80的方式制备实施例81。LC-MS(方法A2)RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：506.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.53(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.04(s，4H)，6.96(s，1H)，5.45(s，2H)，2.77(q，J＝7.4Hz，3H)，2.56(s，6H)，1.86(br s，2H)，1.81-1.63(m，6H)，1.62-1.49(m，4H)，1.23(br t，J＝7.5Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例82：3-((5′-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体82a：5-氯-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向含有PdCl2(dppf)(0.224g，0.307mmol)、中间体001d(1.200g，3.07mmol)和4-氯-2-碘苯甲腈(1.050g，3.99mmol)的微波小瓶中添加甲苯(12.27ml)，随后添加乙醇(3.07ml)和K3PO4(2M，aq.)(3.07ml，6.13mmol)。使N2通过反应混合物而冲洗5min，然后密封小瓶并在110℃下加热过夜。用EtOAc稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。浓缩有机相并通过ISCO(0-100％EtOAc/Hex)纯化以得到作为黄色油状物的中间体82a(0.852g，2.125mmol，69.3％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：401.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.42(m，4H)，7.26(s，2H)，6.93(s，1H)，5.55(s，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.62(s，3H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体82b：5-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向含有中间体82a(0.050g，0.125mmol)的小瓶中添加第2代RuPhos预催化剂(9.69mg，0.012mm0l)，随后添加叔丁醇钠(0.072g，0.748mmol)。然后添加THF(3mL)，随后添加4，4-二氟哌啶(0.015g，0.125mmol)。密封反应小瓶并于65℃下加热过夜。浓缩反应物并在使用24g柱、利用在己烷中的0-100％EtOAc洗脱的ISCO上进行纯化以得到中间体82b(0.061g，0.126mmol，100％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：486.7(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.91-6.87(m，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，5.54(s，2H)，3.62-3.47(m，4H)，2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.62(s，3H)，2.15-2.07(m，4H)，1.37(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例82：3-((5′-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含有中间体82b(0.061g，0.126mmol)的小瓶中添加二丁基氧化锡(0.063g，0.251mmol)和甲苯(3mL)，随后添加TMS-N3(0.083mL，0.628mmol)。密封反应混合物并在防爆屏蔽后在100℃下加热18小时。用EtOAc稀释反应物并添加CAN(10％水溶液)(0.689g，1.256mmol)溶液以淬灭剩余的TMSN3，直至停止鼓泡。分离各层并用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。在制备型HPLC上使用溶剂A 10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA和溶剂B 90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA在Phenomenex AXIA C1830×100mm上利用10min梯度和5min保持时间利用40mL/min的流速进行纯化，以得到实施例82(13.37mg，0.024mmol，19.29％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.86min，MS(ESI)m/z：529.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.49(brd，J＝8.9Hz，1H)，7.15(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(s，4H)，6.99(br s，1H)，6.96(s，1H)，5.45(s，2H)，2.77(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55(s，4H)，2.51-2.49(m，6H)，2.09-1.98(m，4H)，1.23(br t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
使用与用于制备实施例82的相同方法合成下表中所列的化合物。
实施例93：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-苯基-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-胺
将苯胺(0.012g，0.123mmol)、BrettPhos第3代预催化剂(7.44mg，8.21μmol)和叔丁醇钠(15.78mg，0.164mmol)装填至反应烧瓶。将中间体001j(0.030g，0.041mmol)溶解于THF(0.8mL)中并添加至反应物中。将烧瓶抽真空并用N2回填并在65℃下搅拌1h。使粗反应物通过0.45μm注射器过滤器并浓缩。将粗残余物溶解于CH2Cl2(1.0mL)中。添加三乙基硅烷(0.030mL，0.185mmol)和TFA(0.089mL，1.150mmol)并将所得混合物搅拌1h。浓缩溶液并溶解于1.8mL DMF中。经由制备型LC-MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟20-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min，以得到实施例93(0.007g，0.014mmol，34％)：LC-MS(方法A1)RT＝1.54min，MS(ESI)m/z：501.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，7.47(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.20-7.13(m，3H)，7.09-7.00(m，5H)，6.96-6.90(m，2H)，5.44(s，2H)，3.47(br s，1H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，2.51(br s，6H)，1.21(br t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例94：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-N-苯基-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-胺
以类似于实施例93的方式使用中间体001j(0.030g，0.041mmol)和N-甲基苯胺(0.013g，0.123mmol)来合成，以得到实施例94(0.0023g，0.0045mmol，11％)：LC-MS(方法A1)RT＝1.77min，MS(ESI)m/z：515.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.36(m，3H)，7.23(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.15(br t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(br d，J＝17.4Hz，5H)，6.90(brd，J＝7.9Hz，1H)，6.77(br s，1H)，5.41(br s，2H)，3.31(s，3H)，2.73(br d，J＝7.0Hz，2H)，2.49(br d，J＝4.9Hz，6H)，1.18(br t，J＝7.2Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例95：3-((5′-(氮杂环庚烷-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
以类似于实施例93的方式使用中间体001j(0.030g，0.041mmol)和氮杂环庚烷(0.012g，0.123mmol)来合成，以得到实施例95(0.0015g，0.0030mmol，5.9％)：LC-MS(方法A1)RT＝1.74min，MS(ESI)m/z：507.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29-7.13(m，1H)，7.07-7.04(m，3H)，6.97(s，1H)，6.81(br d，J＝9.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，5.45(s，2H)，3.53-3.46(m，4H)，2.78(q，J＝7.3Hz，2H)，2.50-2.49(m，6H)，1.72(br s，4H)，1.47(br s，4H)，1.23(br t，J＝7.5Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例96：2-乙基-3-((5′-(吲哚啉-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
以类似于实施例93的方式使用中间体001j(0.025g，0.034mmol)、吲哚啉(0.012g，0.103mmol)和第2代XPhos预催化剂(0.0027g，0.0003mmol)来合成，以得到实施例96(0.009g，0.017mmol，50％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：527.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.18(m，4H)，7.18-7.08(m，4H)，7.06(s，1H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.04(t，J＝8.2Hz，2H)，3.13(t，J＝8.2Hz，2H)，2.90(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，6H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例97：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(4-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
以类似于实施例93的方式使用中间体001j(0.030g，0.041mmol)、4-甲基哌啶(0.012g，0.123mmol)和第3代tBuXPhos预催化剂(0.0036g，0.0004mmol)来合成，以得到实施例97(0.013g，0.026mmol，64％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：507.4(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09-6.99(m，5H)，6.95(s，1H)，6.87(br.s.，1H)，5.44(s，2H)，3.85(d，J＝12.6Hz，2H)，2.82-2.71(m，4H)，2.55-2.54(m，6H)，1.67(d，J＝12.5Hz，2H)，1.55(br.s.，1H)，1.27-1.11(m，5H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例98：3-((5′-(3，3-二甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
3-((5′-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
以类似于实施例93的方式使用中间体001j(0.030g，0.041mmol)、3，3-二甲基哌啶(0.009g，0.082mmol)和第3代tBuXPhos预催化剂(0.0036g，0.0004mmol)来合成，以得到实施例98(0.006g，0.001mmol，25％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：521.4(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.43(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.17-7.11(m，2H)，7.09-7.03(m，3H)，6.85(br s，1H)，5.55(br s，2H)，3.24(br s，2H)，3.02(br s，2H)，2.94(br d，J＝7.3Hz，2H)，2.57-2.55(m，6H)，1.63(br s，2H)，1.37(br s，2H)，1.25(br t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(s，6H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例99：2-丁基-3-((5′-(苯基氨基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体99a：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向含有PdCl2(dppf)(0.196g，0.268mmol)、中间体033a(1.1g，2.68mmol)和4-氯-2-碘苯甲腈(0.918g，3.48mmol)的微波小瓶中添加甲苯(10.72ml)，随后添加乙醇(2.68ml)和K3PO4(2M，aq.)(2.68ml，5.36mmol)。使N2通过反应混合物而冲洗5min，然后密封小瓶并在微波中在120℃下加热30min。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。浓缩有机相并通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到作为白色固体的中间体99a(0.789g，1.879mmol，70.1％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：420.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.51(m，3H)，7.46(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.09-1.95(m，6H)，1.86(dd，J＝7.0，4.6Hz，2H)，1.61(d，J＝7.7Hz，2H)，1.43-1.31(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体99b：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(苯基氨基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向含有中间体99a(100mg，0.238mmol)的小瓶中添加第2代RuPhos预催化剂(18.50mg，0.024mmol)，随后添加叔丁醇钠(137mg，1.429mmol)。然后添加THF(3mL)，随后添加苯胺(66.5mg，0.714mmol)。用N2将反应小瓶脱气5分钟，密封并在65℃下加热16小时。用EtOAc稀释反应混合物，经硅藻土过滤，浓缩至硅藻土上用于干燥装载，并通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到作为无色油状物的中间体99b(95mg，0.199mmol，84％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：477.4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.26(s，2H)，7.21(dd，J＝8.5，0.8Hz，2H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.12(s，1H)，4.75(s，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.06-1.94(m，6H)，1.89-1.81(m，2H)，1.62(t，J＝7.7Hz，2H)，1.37(dd，J＝15.0，7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例99：2-丁基-3-((5′-(苯基氨基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
向含有中间体99b(95mg，0.199mmol)的小瓶中添加二丁基氧化锡(99mg，0.399mmol)和甲苯(5mL)，随后添加TMS-N3(0.265mL，1.993mmol)。密封反应混合物并在防爆屏蔽后在110℃下加热。在16h的加热之后，使反应物冷却至室温，并添加MeOH以溶解溶液。用EtOAc稀释反应物并添加CAN(10％水溶液)溶液(1093mg，1.993mmol)以淬灭剩余的TMSN3，直至停止鼓泡。分离各层并用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于DMF中并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经19分钟20-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min，以得到实施例99(5.4mg，10.29μmol，5.16％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：520.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(br.s.，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，7.10-7.03(m，5H)，6.95(t，J＝7.3Hz，1H)，4.67(s，2H)，2.28(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91-1.76(m，6H)，1.66(d，J＝6.9Hz，2H)，1.43(d，J＝6.9Hz，2H)，1.26-1.18(m，2H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。未观察到一个可交换质子。
使用与用于制备实施例99的方法相同的方法合成下表中所列的化合物。
实施例109：2-丁基-3-((5′-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体109a：5-溴-4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向含有PdCl2(dppf)(0.196g，0.268mmol)、中间体033a(1.00g，2.44mmol)和4-溴-2-碘苯甲腈(0.975g，3.17mmol)的微波小瓶中添加甲苯(9.75ml)，随后添加乙醇(2.44ml)和K3PO4(2M，aq.)(2.44ml，4.87mmol)。使N2通过反应混合物而冲洗5min，然后密封小瓶并在微波中在120℃下加热30min。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。浓缩有机相并通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到作为白色固体的中间体109a(0.906g，1.95mmol，80％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.87min，MS(ESI)m/z：464.6(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.68(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.40-2.32(m，2H)，2.02(br d，J＝4.6Hz，6H)，1.86(br s，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.44-1.31(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体109b：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向装有中间体109a(0.050g，0.108mmol)、6-氟-1H-吲哚(0.044g，0.323mmol)、碘化铜(I)(10.25mg，0.054mmol)、碳酸钾(0.074g，0.538mmol)和L-脯氨酸(0.012g，0.108mmol)的小瓶中添加DMSO(2.153ml)。在120℃下将该混合物加热16小时。用EtOAc稀释反应物并通过硅藻土过滤。用H2O×3洗涤滤液，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在使用24g柱、利用己烷中的0-100％EtOAc洗脱的ISCO上纯化反应物以得到中间体109b(0.031g，0.060mmol，55.5％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：519.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.68-7.50(m，5H)，7.40-7.29(m，4H)，7.06-6.96(m，1H)，6.76(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，2.45-2.29(m，2H)，2.07-1.95(m，6H)，1.87(td，J＝4.3，1.3Hz，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，0.94-0.88(m，3H)。
实施例109：2-丁基-3-((5′-(苯基氨基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体109b(0.031g，0.060mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经19分钟30-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min，以得到实施例109(13.1mg，0.023mmol，39.0％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝0.87min，MS(ESI)m/z：562.8(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.82(br d，J＝9.7Hz，3H)，7.73-7.61(m，2H)，7.47(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.20(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.09(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.04(br t，J＝9.0Hz，1H)，6.78(br d，J＝3.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.29(br t，J＝7.4Hz，2H)，1.82(br d，J＝10.0Hz，6H)，1.67(brd，J＝7.6Hz，2H)，1.52(br d，J＝6.9Hz，2H)，1.24-1.18(m，2H)，0.75(br t，J＝7.2Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例110：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体110a：1-乙酰胺基环戊烷-1-甲酰胺
向1-氨基环戊烷-1-甲酰胺(1.15g，8.97mmol)和DCM(32mL)的溶液中添加乙酸酐(1.191g，11.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应物且将其未经进一步纯化即用于下一步骤中。中间体110a(1.53g，8.99mmol，100％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.43min，MS(ESI)m/z：171.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09-6.89(m，1H)，5.72(br s，1H)，5.38-5.19(m，1H)，2.40-2.30(m，2H)，2.07-1.98(m，5H)，1.86-1.75(m，4H)
中间体110b：2-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
向中间体110a(1.53g，8.99mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加3.0N NaOH(23.97mL，71.9mmol)。在50℃下将反应混合物加热5小时。使反应物冷却至室温并用1.0NHCl将该混合物酸化至pH 6-7并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗中间体110b(0.162g，1.064mmol，11.84％产率)。其未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(方法A2)RT＝0.44min，MS(ESI)m/z：153.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.08(s，1H)，2.02-1.92(m，6H)，1.86-1.80(m，2H)。
中间体110c：5-溴-4′-((2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体110b(0.162g，1.064mmol)溶解于DMF(2.129ml)中。添加NaH(0.106g，2.66mmol)并搅拌15min。添加中间体I-002(0.448g，1.277mmol)。将反应物搅拌30min并用EtOAc稀释。用饱和NH4Cl洗涤有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，36分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化该物质，以得到中间体110c(0.310g，0.734mmol，69.0％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.84min，MS(ESI)m/z：422.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61-7.59(m，1H)，7.54(dd，J＝2.8，1.2Hz，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.05(s，3H)，1.99-1.87(m，6H)，1.76(br dd，J＝7.3，5.3Hz，2H)。
中间体110d：4′-((2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体110c(0.315g，0.834mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.423g，1.667mmol)、XPhos(0.040g，0.083mmol)、Pd2(dba)3(0.076g，0.083mmol)和KOAc(0.409g，4.17mmol)溶解于二氧杂环己烷(8.34ml)中。将反应物在100℃下加热2小时。使反应物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟的0至100％EtOAc于DCM中的梯度)纯化粗物质，以得到中间体110d(0.300g，0.639mmol，77％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.68min，MS(ESI)m/z：388.1(M+H)+(对于硼酸)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，2.14(s，3H)，2.04-1.97(m，6H)，1.84(br d，J＝4.0Hz，2H)，1.29(s，12H)。
中间体110e：4″-((2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
将中间体110d(40mg，0.085mmol)、溴苯(40.1mg，0.256mmol)和第2代XPhos预催化剂(6.70mg，8.52μmol)溶解于甲苯(1363μl)、EtOH(341μl)中并添加2M磷酸三钾(85μl，0.170mmol)。将反应物在100℃下加热1小时。用EtOAc稀释反应物，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。粗物质不经进一步纯化而原样地用于后续反应。中间体110e(36mg，0.086mmol，101％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：420.1(M+H)+。
实施例110：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体110e(0.040g，0.095mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经23分钟12-56％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。实施例110(1.2mg，2.491μmol，2.61％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：463.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78(brd，J＝7.3Hz，2H)，7.75-7.69(m，2H)，7.63(s，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.06(br d，J＝8.2Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.05(s，3H)，1.88-1.79(m，6H)，1.69(br d，J＝7.3Hz，2H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例111：2-甲基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体111a：4′-((2-甲基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体110d(0.040g，0.085mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(0.044g，0.256mmol)来合成，以得到中间体111a(0.037g，0.085mmol，100％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.72min，MS(ESI)m/z：435.2(M+H)+。
实施例111：2-甲基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体111a(0.040g，0.092mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经23分钟2-42％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。实施例111：LC-MS(方法A2)RT＝0.61min，MS(ESI)m/z：478.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.19(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(br d，J＝4.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.70(s，2H)，2.42(s，3H)，2.05(s，3H)，1.90-1.81(m，6H)，1.68(br s，2H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例112：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体112a：1-丙酰胺基环戊烷-1-甲酰胺
向1-氨基环戊烷-1-甲酰胺(1.00g，7.80mmol)于DCM(16mL)中的溶液中添加TEA(2.72mL，19.50mmol)。利用冰浴使该混合物冷却至0℃。将DCM(4mL)中的丙酰氯(1.011g，10.92mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中并将该反应混合物在室温下保持18小时。用H2O和DCM稀释反应物。收集有机相。用DCM萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并浓缩以得到作为固体的中间体112a(0.586g，3.18mmol，40.8％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.46min，MS(ESI)m/z：185.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37-9.15(m，2H)，8.71(brd，J＝0.9Hz，1H)，2.42(q，J＝7.4Hz，2H)，2.39-2.29(m，2H)，1.85-1.68(m，4H)，1.67-1.58(m，2H)，1.14-1.10(m，3H)。
中间体112b：2-乙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例110b的方式使用中间体112a(0.586g，3.18mmol)来合成，以得到中间体112b(0.445g，2.68mmol，84％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.46min，MS(ESI)m/z：167.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.53(br s，1H)，2.42(q，J＝7.7Hz，2H)，1.82(br d，J＝3.7Hz，2H)，1.77-1.70(m，6H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体112c：5-溴-4′-((2-乙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110c的方式使用中间体112b(0.176g，1.059mmol)和中间体I-002(0.446g，1.271mmol)来合成，以得到中间体112c(0.232g，0.532mmol，50％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.87min，MS(ESI)m/z：436.0[M+H]+ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.68(m，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，5.32(s，2H)，2.43-2.36(m，2H)，2.06-1.95(m，6H)，1.90-1.85(m，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体112d：4′-((2-乙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110d的方式使用中间体112c(0.232g，0.532mmol)来合成，以得到中间体112d(0.257g，0.455mmol，86％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.67min，MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+(对于硼酸)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.85(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.26(m，2H)，4.74(s，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.07-1.94(m，6H)，1.90-1.79(m，2H)，1.37-1.26(m，12H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体112e：4″-((2-乙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体112d(0.030g，0.069mmol)和溴苯(0.029g，0.186mmol)来合成，以得到中间体112e(0.030g，0.062mmol，100％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：434.1(M+H)+。
实施例112：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体112e(0.030g，0.062mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟15-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。实施例112(0.0015g，0.00308mmol，3.11％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：477.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.87(m，1H)，7.83(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.80-7.76(m，2H)，7.52(br t，J＝7.6Hz，2H)，7.46(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.12(br d，J＝7.6Hz，2H)，4.70(s，2H)，2.34(br d，J＝7.3Hz，2H)，2.06-1.74(m，6H)，1.70(br d，J＝5.8Hz，2H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例113：2-乙基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体113a：5-(4-甲基吡啶-2-基)-4′-((4-氧代-2-乙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体112d(0.030g，0.069mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(0.032g，0.186mmol)来合成，以得到中间体113a(0.030g，0.067mmol，100％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：449.0(M+H)+。
实施例113：2-乙基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体113a(0.030g，0.067mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟13-53％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。实施例113(0.0041g，0.00782mmol，8.3％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.65min，MS(ESI)m/z：492.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.27(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.00(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(br d，J＝4.8Hz，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，4.74(s，2H)，2.47-2.40(m，5H)，1.89(br d，J＝7.3Hz，6H)，1.81-1.69(m，2H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例114：(R)-3-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体114a：1-丁酰胺基环戊烷-1-甲酰胺
向1-氨基环戊烷-1-甲酰胺(0.500g，3.90mmol)于DCM(16mL)中的溶液中添加TEA(1.359mL，9.75mmol)。利用冰浴冷却该混合物。将DCM(4mL)中的丁酰氯(0.572mL，5.46mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中并将反应混合物在室温下保持18小时。用H2O和DCM稀释反应物。收集有机相。用DCM萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并浓缩以得到作为固体的中间体114a(0.300g，1.513mmol，38.8％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.54min，MS(ESI)m/z：199.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-6.86(m，2H)，5.38-5.27(m，1H)，2.28-2.18(m，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.62-1.56(m，2H)，0.90-0.87(m，3H)。
中间体114b：2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例110b的方式使用中间体114a(0.307g，1.548mmol)来合成，以得到中间体114b(0.110g，0.610mmol，39％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.48min，MS(ESI)m/z：181.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.64-5.45(m，1H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，2.13-1.96(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.76-1.65(m，4H)，1.02-0.98(m，3H)
中间体114c：5-溴-4′-((4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110c的方式使用中间体114b(0.555g，3.08mmol)和中间体I-002(1.297g，3.69mmol)来合成，以得到中间体114c(0.668g，1.483mmol，48％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.87min，MS(ESI)m/z：436.0[M+H]+
中间体114d：4′-((4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110d的方式使用中间体114c(0.450g，0.999mmol)来合成，以得到中间体114d(0.442g，0.889mmol，89％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：498.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.84(d，J＝1.1Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，2H)，4.74(s，2H)，2.38-2.26(m，2H)，2.04-1.94(m，6H)，1.84(td，J＝4.8，2.8Hz，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.35(s，12H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体114e：4″-((4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体114d(0.030g，0.060mmol)和溴苯(0.028g，0.181mmol)来合成，以得到中间体114e(0.030g，0.067mmol，100％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：448.2(M+H)+。
实施例114：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体114e(0.030g，0.060mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经25分钟17-57％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。实施例114(0.0112g，0.022mmol，23％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：491.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.76(m，3H)，7.74-7.70(m，1H)，7.67(s，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.19(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.06(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.30(t，J＝7.3Hz，2H)，1.90-1.79(m，6H)，1.68(br d，J＝7.6Hz，2H)，1.58-1.50(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。(未观察到1个可交换质子)。
实施例115：3-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体115a：5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4′-((4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体114d(0.030g，0.060mmol)和2-溴-4-甲氧基吡啶(0.034g，0.181mmol)来合成，以得到中间体115a(0.030g，0.060mmol，100％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.67min，MS(ESI)m/z：479.2(M+H)+。
实施例115：3-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体115a(0.030g，0.060mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经25分钟8-48％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min。实施例115(0.0083g，0.016mmol，17.4％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.59min，MS(ESI)m/z：522.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝1.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.94(s，3H)，2.32(t，J＝7.3Hz，2H)，1.90-1.81(m，6H)，1.70(brd，J＝7.2Hz，2H)，1.63-1.53(m，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例116：3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体116a：5-(4-甲基吡啶-2-基)-4′-((4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体114d(0.030g，0.060mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(0.031g，0.181mmol)来合成，以得到中间体116a(0.030g，0.060mmol，100％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：463.2(M+H)+。
实施例116：3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体116a(0.030g，0.060mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟12-52％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。实施例116(0.018g，0.035mmol，38％)：LC-MS(方法A2)RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：506.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝4.9Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.17(m，3H)，7.05(d，J＝7.9Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.41(s，3H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.92-1.83(m，6H)，1.70(br d，J＝6.9Hz，2H)，1.59(sxt，J＝7.3Hz，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例117：(R)-3-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体117a：2-丙基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例110c的方式使用中间体114b(0.555g，3.08mmol)和2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.463g，1.558mmol)来合成，以得到中间体117a(0.214g，0.540mmol，42％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：397.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，4.71(s，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.08-1.93(m，6H)，1.87-1.79(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.36(s，12H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体117b：5-氯-4′-((4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向含有PdCl2(dppf)(0.036g，0.049mmol)、中间体117a(0.194g，0.489mmol)和4-氯-2-碘苯甲腈(0.168g，0.636mmol)的微波小瓶中添加甲苯(1.958ml)，随后添加乙醇(0.489ml)和K3PO4(2M，aq.)(0.489ml，0.979mmol)。使N2通过反应混合物而冲洗5min，然后密封小瓶并在110℃下加热18小时。用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3洗涤。浓缩有机相并通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到作为黄色油状物的中间体117b(0.181g，0.446mmol，91％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：406.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.37-2.32(m，2H)，2.10-1.97(m，6H)，1.90-1.83(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体117c：(R)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-4′-((4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于中间体99b的方式使用中间体117b(0.040g，0.099mmol)和(R)-3-甲基哌啶(0.0097g，0.099mmol)来合成，以得到中间体117c(0.032g，0.069mmol，70％)。LC-MS(方法A2)RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：469.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，2H)，6.88-6.82(m，2H)，4.75(s，2H)，3.90-3.70(m，2H)，2.87(td，J＝12.3，3.1Hz，1H)，2.56(dd，J＝12.7，10.7Hz，1H)，2.36(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H)，2.11-1.93(m，7H)，1.89-1.81(m，3H)，1.81-1.62(m，4H)，1.23-1.11(m，1H)，1.03-0.91(m，6H)。
实施例117：(R)-3-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体117c(0.032g，0.069mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经25分钟33-58％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min。实施例117(0.0049g，0.0093mmol，13％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：512.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.43(br s，1H)，7.10(br s，2H)，7.02(br d，J＝6.9Hz，3H)，6.85(br s，1H)，4.65(s，2H)，3.72(br t，J＝12.0Hz，2H)，2.29(br t，J＝7.2Hz，2H)，1.94-1.77(m，10H)，1.74-1.64(m，4H)，1.56(dt，J＝14.6，7.3Hz，2H)，1.09(br dd，J＝11.5，2.9Hz，1H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例118：2-异丙基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体118a：1-异丁酰胺基环戊烷-1-甲酰胺
向1-氨基环戊烷-1-甲酰胺(1.00g，7.80mmol)于DCM(16mL)中的溶液中添加TEA(2.72mL，19.50mmol)。利用冰浴冷却该混合物。将DCM(4mL)中的异丁酰氯(1.164g，10.92mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中并将反应混合物在室温下保持18小时。用H2O和DCM稀释反应物。收集有机相。用DCM萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并浓缩以得到作为固体的中间体118a(998mg，5.03mmol，64.5％产率)。RT＝0.52min，MS(ESI)m/z：199.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.64(br s，1H)，5.55(br s，2H)，2.47-2.29(m，4H)，2.08-2.00(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.78-1.75(m，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。
中间体118b：2-异丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例110b的方式使用中间体118a(0.548g，2.76mmol)来合成，以得到中间体118b(0.448g，2.485mmol，90％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.44min，MS(ESI)m/z：181.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76(dt，J＝14.0，7.0Hz，1H)，2.01-1.88(m，6H)，1.83(br d，J＝2.4Hz，2H)，1.25(d，J＝7Hz，6H)。
中间体118c：5-溴-4′-((2-异丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110c的方式使用中间体118b(0.536g，2.97mmol)和中间体I-002(1.253g，3.57mmol)来合成，以得到中间体118c(0.899g，1.996mmol，67％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：450.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝1.1Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(s，2H)，4.77(s，2H)，2.59(dt，J＝13.6，6.7Hz，1H)，2.04-1.92(m，6H)，1.89-1.81(m，2H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。
中间体118d 4′-((2-异丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110d的方式使用中间体118c(0.400g，1.776mmol)来合成，以得到中间体118d(0.398g，0.800mmol，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.84(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(s，2H)，4.77(s，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.05-1.93(m，6H)，1.88-1.80(m，2H)，1.26-1.24(m，12H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。
中间体118e：4′-((2-异丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体118d(0.050g，0.101mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(0.052g，0.302mmol)来合成，以得到中间体118e(0.040g，0.086mmol，86％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：463.1(M+H)+。
实施例118：2-异丙基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体118e(0.040g，0.086mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经22分钟12-52％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。实施例118(0.0078g，0.015mmol，16％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.68min，MS(ESI)m/z：506.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，8.17(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.16(m，3H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，4.72(s，2H)，2.67(dt，J＝13.6，6.6Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.93-1.78(m，6H)，1.69(br d，J＝7.6Hz，2H)，1.06(d，J＝6.7Hz，6H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例119：2-环丙基-3-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体119a：1-(环丙烷甲酰胺基)环戊烷-1-甲酰胺
向1-氨基环戊烷-1-甲酰胺(1.00g，7.80mmol)于DCM(16mL)中的溶液中添加TEA(2.72mL，19.50mmol)。利用冰浴冷却该混合物。将DCM(4mL)中的环丙烷羰基氯(1.142g，10.92mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中并将反应混合物在室温下保持18小时。用H2O和DCM稀释反应物。收集有机相。用DCM萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并浓缩以得到作为固体的中间体119a(0.889g，4.53mmol，58.1％产率)。RT＝0.49min，MS(ESI)m/z：197.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.91(br s，2H)，5.76-5.57(m，1H)，2.49-2.25(m，1H)，2.07(br d，J＝16.7Hz，1H)，1.93-1.74(m，2H)，1.67-1.28(m，2H)，1.28-1.19(m，2H)，1.03-0.97(m，2H)，0.90-0.82(m，2H)，0.81-0.74(m，1H)。
中间体119b：2-环丙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例110b的方式使用中间体119a(0.599g，3.06mmol)来合成，以得到中间体119b(0.258g，0.1.448mmol，47％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.43min，MS(ESI)m/z：178.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-1.86(m，3H)，1.85-1.72(m，2H)，1.30-1.22(m，1H)，1.08-1.01(m，3H)，0.97-0.89(m，1H)。
中间体119c：5-溴-4′-((2-环丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110c的方式使用中间体119b(0.473g，2.65mmol)和中间体I-002(1.12g，3.19mmol)来合成，以得到中间体119c(0.510g，1.14mmol，43％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.84min，MS(ESI)m/z：449.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.87(s，2H)，2.01-1.89(m，6H)，1.80-1.72(m，2H)，1.49(tt，J＝8.2，5.0Hz，1H)，1.00-0.94(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。
中间体119d：4′-((2-环丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110d的方式使用中间体119c(0.510g，1.137mmol)来合成，以得到中间体119d(0.448g，0.904mmol，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.85(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.86(s，2H)，2.02-1.91(m，6H)，1.80-1.74(m，2H)，1.53-1.47(m，1H)，1.26(d，J＝3.3Hz，12H)，1.00-0.94(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。
中间体119e：4′-((2-环丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体119d(0.051g，0.272mmol)和2-溴-4-甲氧基-吡啶(0.052g，0.272mmol)来合成，以得到中间体119e(0.040g，0.084mmol，92％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.66min，MS(ESI)m/z：477.1(M+H)+。
实施例119：2-环丙基-3-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体119e(0.040g，0.084mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经22分钟0-40％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min。实施例119(0.0025g，0.0048mmol，5％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.58min，MS(ESI)m/z：520.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，8.20(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.99(dd，J＝5.5，2.1Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.94(s，3H)，1.86-1.78(m，6H)，1.72(br t，J＝5.3Hz，1H)，1.62(br d，J＝7.0Hz，2H)，0.86-0.76(m，4H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例120：2-环丙基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体120a：4′-((2-环丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于实施例110e的方式使用中间体119d(0.045g，0.091mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(0.047g，0.272mmol)来合成，以得到中间体120a(0.040g，0.087mmol，96％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.74min，MS(ESI)m/z：461.1(M+H)+。
实施例120：2-环丙基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例99的方式使用中间体120a(0.040g，0.087mmol)来合成。使用制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟10-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min。实施例120(0.0022g，0.00384mmol，3.9％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.62min，MS(ESI)m/z：504.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.54(brd，J＝4.6Hz，1H)，8.19(br s，1H)，8.13(br s，1H)，7.97(br s，1H)，7.76(br s，1H)，7.23(br d，J＝4.6Hz，1H)，7.17(br s，2H)，7.13(br s，2H)，4.80(s，2H)，2.41(s，3H)，1.86-1.78(m，6H)，1.75-1.66(m，2H)，1.61(br s，2H)，0.84-0.79(m，3H).(未观察到1个可交换质子)。
实施例121：3-(4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(3，3-二氟哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-2-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
中间体121a：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(3，3-二氟哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于中间体99b的方式使用中间体99a(0.135g，0.321mmol)和3，3-二氟哌啶盐酸盐(0.025g，0.032mmol)来合成，以得到中间体121a(0.100g，0.198mmol，62％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：505.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝7.9Hz，2H)，6.91-6.83(m，2H)，4.74(s，2H)，3.59(t，J＝11.4Hz，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.39-2.31(m，2H)，2.16-1.80(m，12H)，1.61(dt，J＝15.5，7.6Hz，2H)，1.35(dq，J＝15.0，7.4Hz，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体121b：(Z)-4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(3，3-二氟哌啶-1-基)-N′-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
向含有盐酸羟胺(174mg，2.497mmol)和叔丁醇钾(233mg，2.081mmol)的小瓶中添加乙醇(2081μl)。将该混合物在室温下剧烈搅拌1min，然后移液至含有中间体121a(105mg，0.208mmol)的小瓶中。在85℃下将反应物加热48小时。用DCM稀释反应混合物并用H2O洗涤。浓缩有机相并与甲苯共沸以得到中间体121b(0.015g，0.028mmol，13％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(方法A2)RT＝0.79min，MS(ESI)m/z：538.1(M+H)+。
实施例121：3-(4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(3，3-二氟哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-2-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
向装有中间体121b(15mg，0.028mmol)的小瓶中添加DMF(2mL)，随后添加DBU(0.021mL，0.139mmol)和CDI(22.62mg，0.139mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时。过滤反应物并浓缩。将粗反应混合物溶解于2mL DMF中。经由制备型LC-MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经30分钟20-65％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min，以得到实施例121(0.005g，0.0085mmol，31％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：564.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(br.s.，1H)，4.72(s，2H)，3.69(t，J＝11.6Hz，2H)，3.51(d，J＝7.9Hz，1H)，3.42(br.s.，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.07(br.s.，2H)，1.90-1.81(m，6H)，1.77(br.s.，2H)，1.68(br.s.，2H)，1.56-1.41(m，2H)，1.34-1.24(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到一个可交换质子)。
实施例122：2-丁基-3-((4″-甲基-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体122a：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体033a(1.21g，2.95mmol)、4-氯-2-碘苯甲腈(0.932g，3.54mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.241g，0.295mmol)溶解于甲苯(23.6mL)、乙醇(5.90mL)和磷酸三钾(2M aq，2.95mL，5.90mmol)中并通过用Ar鼓泡将反应物脱气15分钟。密封反应物并在100℃下加热18小时。使反应物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质，以得到中间体122a(1.03g，2.45mmol，83％)。LC-MS(方法A2)RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：420.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.40-2.33(m，2H)，2.06-1.94(m，6H)，1.90-1.83(m，2H)，1.67-1.60(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体122b：2-丁基-3-((5′-氯-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
将中间体122a(1.03g，2.45mmol)溶解于甲苯(24.5mL)中。添加二丁基氧化锡(0.611g，2.45mmol)和TMS-N3(1.63mL，12.3mmol)。在压力小瓶中密封反应物并在100℃下加热18小时。使反应物冷却至环境温度并用EtOAc稀释至大锥形瓶中。缓慢添加10％硝酸铈铵水溶液(6.72g，12.3mmol)至轻度鼓泡。将反应物的等分试样添加至0.02M三氯化铁水溶液中以证实叠氮化物的完全消耗(无红色)。分离各层并用饱和NH4Cl、然后盐水将有机层进一步洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟的0至20％MeOH于DCM中的梯度)纯化粗物质以得到作为褐色固体的中间体122b(0.946g，2.04mmol，83％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：463.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25-7.17(m，4H)，4.73(s，2H)，2.33-2.27(m，2H)，2.06(d，J＝6.6Hz，1H)，1.99-1.93(m，2H)，1.93-1.86(m，4H)，1.80(dd，J＝11.6，5.0Hz，3H)，1.58(dt，J＝15.3，7.6Hz，2H)，1.39-1.30(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)
中间体122c：2-丁基-3-((5′-氯-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
将中间体122b(0.900g，1.94mmol)、TEA(0.352mL，2.53mmol)和三苯甲基氯(0.623g，2.24mmol)溶解于DCM(9.72mL)中。在搅拌3小时后，用DCM稀释反应物并用1MK2HPO4洗涤、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质以得到作为白色固体的中间体122c(0.879g，1.25mmol，63％)。LC-MS(方法A2)RT＝1.26min，MS(ESI)m/z：705.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.41-7.35(m，4H)，7.32-7.27(m，6H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97-6.90(m，8H)，2.25(t，J＝7.8Hz，2H)，2.06-1.95(m，6H)，1.84(br.s.，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.34-1.26(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例122：2-丁基-3-((4″-甲基-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
将中间体122c(20mg，0.028mmol)、对甲苯基硼酸(11.6mg，0.085mmol)和第2代XPHOS预催化剂(2.23mg，2.84μmol)溶解于甲苯(1.13mL)、EtOH(284μL)和磷酸三钾(2M aq，28.4μL，0.057mmol)中。将反应物在100℃下加热18小时。使反应物冷却至环境温度，然后用EtOAc稀释，通过硅藻土/Na2SO4过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(1.42mL)中。添加三乙基硅烷(22.6μL，0.142mmol)和TFA(109μL，1.42mmol)。在30分钟之后，在真空中浓缩反应物。经由制备型LC-MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经19分钟40-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min，以得到实施例122(3.9mg，7.14μmol，25％)。LC-MS(方法A2)RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：519.5(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74-7.64(m，4H)，7.31(d，J＝7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝7.3Hz，2H)，7.07(d，J＝7.6Hz，2H)，4.67(s，2H)，2.35(s，3H)，2.29(t，J＝7.5Hz，2H)，1.89-1.77(m，6H)，1.67(d，J＝6.4Hz，2H)，1.45(quin，J＝7.4Hz，2H)，1.24(dq，J＝14.6，7.1Hz，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
实施例123：2-丁基-3-((5′-(异噻唑-3-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体123a：5-溴-4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于中间体122a的方法使中间体033a与4-溴-2-碘苯甲腈反应以得到中间体123a。LC-MS(方法A2)RT＝0.89min，MS(ESI)m/z：464(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝1.4Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.40-2.33(m，2H)，2.06-1.94(m，5H)，1.91-1.82(m，2H)，1.63(dt，J＝15.4，7.7Hz，3H)，1.42-1.32(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体123b：3-((5′-溴-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于中间体122b的方法使中间体123a反应以得到中间体123b。LC-MS(方法A2)RT＝0.79min，MS(ESI)m/z：507(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.63(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，4.72(s，2H)，2.34-2.26(m，2H)，1.99-1.87(m，6H)，1.85-1.74(m，3H)，1.58(dt，J＝15.3，7.6Hz，2H)，1.37-1.32(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体123c：3-((5′-溴-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于中间体122c的方法使中间体123b反应以得到中间体123c。LC-MS(方法A2)RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：750(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.32-7.26(m，7H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96-6.91(m，7H)，4.59(s，2H)，2.28-2.23(m，2H)，2.05-1.97(m，6H)，1.84(d，J＝5.8Hz，2H)，1.33-1.27(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体123d：2-丁基-3-((5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
将中间体123c(540mg，0.720mmol)、双频哪醇合二硼(274mg，1.08mmol)和KOAc(177mg，1.80mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(7.20mL)中并通过用Ar鼓泡而脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.1mg，0.058mmol)并将反应物再脱气10分钟。将反应物在微波中在130℃下加热60分钟。用EtOAc稀释反应物，用H2O洗涤、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化粗物质，以得到作为白色固体的中间体123d(350mg，0.439mmol，61％)。LC-MS(方法A2)RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：798(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.41-7.34(m，5H)，7.31-7.26(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97-6.90(m，10H)，4.59(s，2H)，2.28-2.21(m，2H)，2.09-1.97(m，6H)，1.88-1.81(m，2H)，1.37(s，12H)，1.35-1.30(m，4H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例123：2-丁基-3-((5′-(异噻唑-3-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
以类似于实施例122的方法使中间体123d与3-溴异噻唑反应以得到实施例123(5.9mg，11.5μmol，46％)。LC-MS(方法A1)RT＝1.39min，MS(ESI)m/z：512.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，J＝4.6Hz，1H)，8.12(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.09-8.01(m，2H)，7.75(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.17(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.07(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.32(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-1.77(m，6H)，1.67(br d，J＝6.7Hz，2H)，1.49(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.27(dq，J＝14.9，7.4Hz，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)(未观察到1个可交换质子)。
使用与用于制备实施例122和实施例123的相同方法合成下表中所列的化合物。
实施例143：3-(4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
中间体143a：4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
向中间体033a(160mg，0.390mmol)和中间体032a(131mg，0.507mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq)(0.585mL，1.170mmol)，随后添加PdCl2(dppf)2(28.5mg，0.039mmol)。用N2将所得混合物冲洗2分钟，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1M K2HPO4洗涤，经MgSO4干燥，经硅藻土过滤并浓缩。通过ISCO(40g，0-100％EtOAc/Hex)纯化残余物，以得到作为黄色油状物的中间体143a(149mg，0.323mmol，83％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：462.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.64-7.57(m，4H)，7.53-7.40(m，3H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，4.76(s，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.04-1.90(m，6H)，1.90-1.80(m，2H)，1.61(dt，J＝15.5，7.6Hz，2H)，1.42-1.30(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体143b：(Z)-4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N′-羟基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲脒
向中间体143a(145mg，0.314mmol)和盐酸羟胺(109mg，1.571mmol)于DMSO(2mL)中的悬浮液中添加NaHCO3(132mg，1.571mmol)。密封该反应混合物并在120℃下加热过夜。使反应物冷却至室温并添加H2O。过滤所形成的固体并用H2O洗涤。将固体残余物在DCM中溶剂化并用10％LiCl(aq)洗涤。将有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶解于DMF中并经由制备型HPLC利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟10-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：20mL/min，以得到中间体143b(9.7mg，0.020mmol，31％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.69min，MS(ESI)m/z：495.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.83(m，2H)，7.81-7.72(m，3H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56-7.40(m，6H)，7.26(d，J＝7.9Hz，2H)，4.77(s，2H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，1.87(d，J＝5.8Hz，6H)，1.72(br.s.，2H)，1.52(quin，J＝7.4Hz，2H)，1.37-1.21(m，2H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例143：3-(4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
向中间体143b(35mg，0.071mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DBU(0.053mL，0.354mmol)，随后添加CDI(57.4mg，0.354mmol)。将反应物在室温下搅拌5分钟。用几滴甲醇淬灭反应混合物，过滤，并经由制备型HPLC利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经30分钟30-85％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min，以得到实施例143(26.2mg.0.047mmol，67％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.87min，MS(ESI)m/z：521.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，2H)，7.76(d，J＝5.6Hz，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)，4.75(s，2H)，2.33(t，J＝7.4Hz，2H)，1.92-1.79(m，6H)，1.73-1.63(m，2H)，1.49(quin，J＝7.4Hz，2H)，1.27(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。未观察到一个可交换质子。
实施例144：3-(4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2，3-二氟-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
中间体144a：4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2，3-二氟-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
以类似于中间体143a的方式使用中间体99a(0.135g，0.231mmol)和(2，3-二氟苯基)硼酸(0.102g，0.643mmol)来合成，以得到中间体144a(0.115g，0.231mmol，71.9％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝1.03min，MS(ESI)m/z：498.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79-7.39(m，5H)，7.34-7.26(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，4.75(d，J＝3.3Hz，2H)，2.40-2.31(m，2H)，2.08-1.90(m，6H)，1.89-1.79(m，2H)，1.66-1.54(m，2H)，1.42-1.29(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体144b：(Z)-4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2，3-二氟-N′-羟基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲脒
以类似于中间体143b的方式使用中间体144a(0.110g，0.221mmol)和叔丁醇钾(0.184g 2.65mmol)来合成，以得到中间体144b(0.035g，0.066mmol，30％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：531.1(M+H)+。未经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例144：3-(4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2，3-二氟-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
以类似于中间体143的方式使用中间体144b(0.030g，0.057mmol)来合成。经由制备型HPLC利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经27分钟25-65％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min，以得到实施例144(0.005g，0.009mmol，16％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：557.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.69(m，2H)，7.62(s，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.41-7.27(m，3H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，4.72(s，2H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，1.89-1.77(m，6H)，1.67(d，J＝7.6Hz，2H)，1.52-1.41(m，2H)，1.30-1.19(m，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。未观察到一个可交换质子。
实施例145：4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸
中间体145a：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯
以类似于中间体143a的方式使用中间体033a(0.080g，0.195mmol)和4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(0.0694g，0.234mmol)来合成，以得到中间体145a(0.050g，0.110mmol，57％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：453.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，4.73(s，2H)，3.63(s，3H)，2.37-2.29(m，2H)，2.06-1.91(m，6H)，1.88-1.77(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)，1.34(dq，J＝14.9，7.4Hz，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体145b：4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸甲酯
以类似于中间体143a的方式使用中间体145a(0.050g，0.110mmol)和苯基硼酸(0.020g，0.166mmol)来合成，以得到中间体145b(0.050g，0.076mmol，69％产率)：LC-MS(方法A2)RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：495.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.58(d，J＝1.7Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，4.77(s，2H)，3.68(s，3H)，2.41-2.35(m，2H)，2.09-1.94(m，6H)，1.90-1.80(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.43-1.32(m，2H)，0.93-0.88(m，3H)。
实施例145：4″-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸
向含有中间体145b(0.040g，0.081mmol)的小瓶中添加二氧杂环己烷(647μl)，随后添加MeOH(162μl)。添加NaOH(1M aq)(323μl，0.323mmol)并密封小瓶并在80℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于2mL DMF中并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H20(具有10mMNH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟20-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min，以得到实施例145(0.015g，0.030mmol，38％)：LC-MS(方法A2)RT＝0.91min，MS(ESI)m/z：481.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.76(m，1H)，7.76-7.69(m，3H)，7.56(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，3H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，4.73(s，2H)，2.34(t，J＝7.5Hz，2H)，1.91-1.77(m，6H)，1.68(d，J＝7.9Hz，2H)，1.48(quin，J＝7.4Hz，2H)，1.32-1.23(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。未观察到一个可交换质子。
实施例146：3-((6′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体146a：3-戊酰胺基四氢呋喃-3-甲酸甲酯
向3-氨基四氢呋喃-3-甲酸甲酯盐酸盐(1.0g，5.5mmol)于CH2Cl2(18mL)中的溶液中添加25％K2CO3(18mL，36mmol)。利用冰浴冷却该混合物。将CH2Cl2(4mL)中的戊酰氯(0.91mL，7.7mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并在室温下搅拌3h。收集有机相。用CH2Cl2萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱(经15min在己烷中的0％至100％EtOAc，使用40g硅胶筒)纯化粗产物以得到作为油状物的中间体146a(1.1g，4.8mmol，87％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.05(brs，1H)，4.17(d，J＝9.6Hz，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.95(d，J＝9.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.59(dt，J＝13.2，7.8Hz，1H)，2.28-2.19(m，3H)，1.68-1.60(m，3H)，1.42-1.32(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.62min，MS(ESI)m/z：230.1(M+H)+。
中间体146b：3-戊酰胺基四氢呋喃-3-甲酰胺
在压力烧瓶中密封中间体146a(1.0g，4.4mmol)、NaCN(0.032g，0.65mmol)于7.0N氨/MeOH(16ml，110mmol)中的混合物并在60℃下加热整个周末。LC-MS指示反应完成。在不去除溶剂的情况下，将粗产物中间体146b用于下一步骤。LC-MS(方法A2)：RT＝0.50min，MS(ESI)m/z：215.1(M+H)+。
中间体146c：2-丁基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
向中间体146b(0.9g，4.20mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加2.0N NaOH(11mL，21mmol)。将反应混合物在50℃下加热过夜。LC-MS指示反应完成。在冷却至室温后，用3.0NHCl将反应混合物酸化至pH 6-7，用THF/EtOAc(2∶1，3×80mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为油状物的中间体146c(0.57g，2.9mmol，69％产率)。其未经纯化即用于下一步骤。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.20-4.09(m，2H)，3.98-3.88(m，2H)，2.51(t，J＝7.7Hz，2H)，2.35(dtd，J＝12.4，7.9，1.4Hz，1H)，2.16(dt，J＝12.2，6.0Hz，1H)，1.69(quin，J＝7.6Hz，2H)，1.48-1.39(m，2H)，0.98(td，J＝7.3，0.8Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.45min，MS(ESI)m/z：197.1(M+H)+。
中间体146d-外消旋物：5-溴-4′-((2-丁基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体146c(570mg，2.9mmol)溶解于DMF(12ml)中。添加NaH(128mg，3.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，在0℃下添加I-002(1.1g，3.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。LC-MS指示反应完成。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱(经18min在己烷中的5％至100％EtOAc，使用40g硅胶筒)纯化粗产物，以得到作为白色固体的中间体146d-外消旋物(920mg，2.0mmol，68％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝1.1Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，4.84-4.71(m，2H)，4.25-4.14(m，2H)，4.03-3.97(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，2.44-2.35(m，3H)，2.17(ddd，J＝12.2，6.7，5.2Hz，1H)，1.66(quin，J＝7.6Hz，2H)，1.37(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δ183.7，163.3，146.2，137.4，136.6，134.9，133.2，131.2，129.4，128.0，127.4，117.9，110.1，76.2，75.8，69.1，43.5，38.0，28.8，27.4，22.3，13.7.LC-MS(方法A2)：RT＝0.91min，MS(ESI)m/z：466.4和468.4(M+H)+。
中间体146e-对映异构体1：5-溴-4′-((2-丁基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
通过手性HPLC使用Berger MG II仪器利用以下制备型色谱条件将中间体146d-外消旋物(920mg，2.0mmol)拆分成两个峰：柱：Chiralpak AD-H，30×250mm，5微米；流动相：15％IPA/85％CO2；流动条件：70mL/min，120巴，40℃；检测器波长：220nm；注入细节：0.5mL，～26mg/mL，在IPA∶MeOH(1∶1)中。使用以下分析型色谱条件来测定每种级分的纯度：仪器：Aurora Analytical SFC；柱：Chiralpak IC，4.6×100mm，3微米；流动相：15％IPA/85％CO2；流动条件：1.0mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm；注入细节：5μL，～1mg/mL，在IPA中。收集峰1并浓缩以得到中间体146e-对映异构体1(400mg，0.86mmol，44％产率)：对映体过量＞99％。手性分析型RT＝9.4min。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.66(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.81-4.71(m，2H)，4.23-4.13(m，2H)，3.98(d，J＝8.6Hz，1H)，3.93-3.88(m，1H)，2.42-2.33(m，3H)，2.15(ddd，J＝12.3，7.0，5.2Hz，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.43-1.32(m，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：466.1和468.1(M+H)+。
中间体146f-对映异构体2：5-溴-4′-((2-丁基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
由中间体146d-外消旋物的手性分离收集峰2并浓缩以得到中间体146f-对映异构体2(206mg，0.44mmol，22％产率)：对映体过量91％。手性分析型RT＝11.8min。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝1.1Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，4.84-4.74(m，2H)，4.26-4.15(m，2H)，4.03-3.98(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，2.44-2.36(m，3H)，2.18(ddd，J＝12.3，6.9，5.2Hz，1H)，1.67(dt，J＝15.4，7.7Hz，2H)，1.43-1.34(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：466.1和468.1(M+H)+。
中间体146g：4″-((2-丁基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
用Ar将中间体146e-对映异构体1(30mg，0.064mmol)、苯基硼酸(17mg，0.14mmol)和Pd-XPhos G3(2.2mg，2.6μmol)于THF(1.5mL)和K3PO4(1.0M，0.13mL，0.13mmol)中的溶液脱气1min。在压力小瓶中密封反应混合物并在微波反应器中在120℃下加热45min。LC-MS指示反应完成。浓缩反应混合物并通过快速色谱(经10min在己烷中的10％至100％EtOAc，使用4g硅胶筒)纯化，以得到作为白色固体的中间体146g(30mg，0.065mmol，100％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.64(br dd，J＝7.4，4.4Hz，4H)，7.54-7.48(m，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，4.85-4.73(m，2H)，4.26-4.16(m，2H)，4.04-3.98(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，2.45-2.37(m，3H)，2.22-2.14(m，1H)，1.67(quin，J＝7.6Hz，2H)，1.39(dq，J＝15.0，7.4Hz，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：464.2(M+H)+。
实施例146
将中间体146g(30mg，0.065mmol)溶解于甲苯(1294μl)中。添加Bu2SnO(35mg，0.14mmol)和TMS-N3(103μl，0.78mmol)并在压力小瓶中密封反应物并在100℃下加热过夜。LC-MS指示反应完成。通过吹入缓慢的N2气流去除甲苯。使用制备型HPLC(方法E)纯化该混合物，以得到实施例146(22mg，0.042mmol，65％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.53-7.47(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.23-7.19(m，2H)，4.86(s，2H)，4.25-4.15(m，2H)，4.08-4.01(m，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.52-2.44(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，1.72(quin，J＝7.7Hz，2H)，1.43(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.84min，MS(ESI)m/z：507.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A2)：98％
实施例147：3-((6′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体147a：4″-((2-丁基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
在类似于146g的工序中，使用中间体146f-对映异构体2(30mg，0.064mmol)、苯基硼酸(17mg，0.14mmol)、Pd-XPhos G3(2.2mg，2.6μmol)和K3PO4盐(1.0M，0.13mL，0.123mmol)，获得作为白色固体的中间体147a(30mg，0.065mmol，100％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.64(br dd，J＝7.4，4.4Hz，4H)，7.54-7.48(m，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，4.85-4.73(m，2H)，4.26-4.16(m，2H)，4.04-3.98(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，2.45-2.37(m，3H)，2.22-2.14(m，1H)，1.67(quin，J＝7.6Hz，2H)，1.39(dq，J＝15.0，7.4Hz，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：464.2(M+H)+。
实施例147：
在类似于实施例146的工序中，使用中间体147a(30mg，0.065mmol)、Bu2SnO(35mg，0.14mmol)和TMS-N3(103μl，0.78mmol)，获得作为白色固体的实施例147(19mg，0.037mmol，56.8％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.53-7.47(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.23-7.19(m，2H)，4.86(s，2H)，4.25-4.15(m，2H)，4.08-4.01(m，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.52-2.44(m，1H)，2.41-2.34(m，1H)，1.72(quin，J＝7.7Hz，2H)，1.43(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.84min，MS(ESI)m/z：507.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A2)：100％。
已如上文针对实施例146所述那样类似地利用所选的硼酸由中间体146e-对映异构体1和中间体146f-对映异构体2制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A1或方法A2。
实施例154：2-丁基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体154a：4′-((2-丁基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
通过鼓泡Ar将二氧杂环己烷(2mL)中的中间体146e-对映异构体1(140mg，0.30mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(99mg，0.39mmol)、KOAc(74mg，0.75mmol)脱气1min，然后添加Pd(dppf)Cl2与CH2Cl2(1∶1)的络合物(12mg，0.015mmol)。在压力小瓶中密封该混合物并在油浴中在125℃下加热1h。将反应混合物直接装载至硅胶筒上，通过快速色谱(经12min在CH2Cl2中的0％至15％MeOH，使用12g硅胶筒)纯化。合并期望的级分，浓缩并冻干，以得到作为固体的中间体154a(123mg，0.24mmol，80％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，4.83-4.74(m，2H)，4.27-4.16(m，2H)，4.03-3.99(m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，2.45-2.38(m，3H)，2.23-2.16(m，1H)，1.67(br t，J＝7.6Hz，2H)，1.38(s，12H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.70min，MS(ESI)m/z：432.1(M+H)+。
中间体154b：4′-((2-丁基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
用Ar将中间体154a(37mg，0.073mmol)、2-溴-4-甲基吡啶(25mg，0.15mmol)和Pd-XPhos G3(2.5mg，2.9μmol)于THF(1.5mL)和K3PO4(1.0M，0.15mL，0.15mmol)中的溶液脱气1min。在压力小瓶中密封反应混合物并在微波反应器中在120℃下加热45min。LC-MS指示反应完成。浓缩反应混合物并通过柱色谱(经10min在CH2Cl2中的0％至15％MeOH，使用4g硅胶筒)纯化。合并期望的级分并通过制备型HPLC(方法E)进一步纯化，以得到作为白色冻干物的中间体154b(20mg，0.042mmol，58％产率)。LC-MS(方法A2)：RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：479.0(M+H)+。
实施例154
将中间体154b(20mg，0.042mmol)溶解于甲苯(836μl)中。添加Bu2SnO(26mg，0.10mmol)和TMS-N3(83μl，0.63mmol)并在压力小瓶中密封反应物并在105℃下加热过夜。LC-MS指示反应完成。通过吹入缓慢的N2气流去除甲苯。通过制备型HPLC(方法G)纯化该混合物，以得到实施例154(7.3mg，0.011mmol，26.7％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(br d，J＝4.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.23-7.16(m，4H)，7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，4.76(s，2H)，4.01(t，J＝6.7Hz，2H)，3.81-3.75(m，1H)，2.45(s，3H)，2.41(br t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(dt，J＝12.6，7.7Hz，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.53(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.30(dq，J＝14.9，7.3Hz，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：RT＝1.0min，MS(ESI)m/z：522.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A2)：97％。
实施例155：2-丁基-3-((3″-甲基-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮
中间体155a：4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲腈盐酸盐
在室温下向四氢-4H-吡喃-4-酮(1.3g，13mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加7N氨/MeOH(3.71mL，26.0mmol)。利用冰浴冷却该混合物并逐滴添加AcOH(0.82mL，14.28mmol)。将该混合物在室温下搅拌10min，然后一次性添加NaCN(0.636g，12.98mmol)。将混合物在油浴中加热直至50℃，保持2h并在室温下过夜。浓缩该混合物，将EtOAc添加至浓缩混合物中并搅拌15min。通过过滤去除浆液并用EtOAc将湿滤饼洗涤两次。浓缩合并的滤液并将粗样品溶解于DCM(20mL)中并在室温下用二氧杂环己烷中的4N HCl(4.87mL，19.48mmol)处理15min。形成沉淀并浓缩混合物。在***中研磨残余物。通过过滤获得作为灰白色固体的标题化合物(中间体155a，2.1g，12.91mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.13(dd，J＝12.7，4.7Hz，2H)，3.71-3.63(m，2H)，2.24(dd，J＝12.9，1.4Hz，2H)，2.08-1.91(m，2H)。
中间体155b：N-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)戊酰胺
向4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲腈盐酸盐(155a，230mg，1.414mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加H2O(4mL)中的碳酸钾(1016mg，7.35mmol)。利用冰浴冷却该混合物。将DCM(4mL)中的戊酰氯(0.235mL，1.980mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并在室温下搅拌3h。收集有机相。用DCM萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为油状物的标题化合物(中间体155b，240mg，1.141mmol，81％产率)。LC-MS(方法A5)：1.63min，[M+H]+＝221.1；1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.43(br s，1H)，3.91(dt，J＝12.6，4.0Hz，2H)，3.72(ddd，J＝12.4，10.1，2.5Hz，2H)，2.33(dt，J＝13.5，1.9Hz，2H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H)，1.93(ddd，J＝13.8，10.0，4.0Hz，2H)，1.74-1.56(m，2H)，1.46-1.29(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体155c：2-丁基-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮盐酸盐
向N-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)戊酰胺(中间体155b，160mg，0.761mmol)于正丙醇(2mL)中的溶液中逐滴添加二氧杂环己烷中的4N HCl(1.902mL，7.61mmol)。将该混合物在油浴中加热直至50℃，保持一夜。浓缩该混合物并在真空下干燥以得到作为白色固体的标题化合物(中间体155c，188mg，0.761mmol，100％产率)。LC-MS(方法A5)：0.91min，[M+H]+＝221.1；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.16-3.93(m，2H)，3.86-3.73(m，2H)，2.99-2.70(m，2H)，2.18-2.03(m，2H)，1.90(br dd，J＝7.6，4.0Hz，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体155d：5-溴-4′-((2-丁基-4-氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
将2-丁基-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮，HCl(中间体155c，260mg，1.054mmol)溶解于DMF(5mL)中。添加NaH(105mg，2.63mmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，在0℃下添加5-溴-4′-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(I-002，388mg，1.106mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(中间体155d，383mg，0.797mmol，76％产率)。LC-MS(方法A5)：2.44min，[M+H]+＝480.1和482.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝1.1Hz，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，4.77(s，2H)，4.09-4.02(m，2H)，4.01-3.94(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.64(dt，J＝15.1，7.6Hz，2H)，1.50(br d，J＝13.5Hz，2H)，1.42-1.35(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体155e：4″-((2-丁基-4-氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-3-甲基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
用1.5M Na2CO3(0.104mL，0.156mmol)、随后用PdCl2(dppf)(4.25mg，5.20μmol)处理5-溴-4′-((2-丁基-4-氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体155d，25mg，0.052mmol)和间甲苯基硼酸(21.23mg，0.156mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在120℃下辐照30min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体155e，25mg，0.051mmol，98％产率)。LC-MS(方法A5)：2.57min，[M+H]+＝492.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.26(m，1H)，4.78(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，4.02-3.95(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44-2.39(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.52(br d，J＝13.2Hz，2H)，1.40(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例155：2-丁基-3-((3″-甲基-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮
向4″-((4-氧代-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈(中间体155e，24mg，0.051mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(25.3mg，0.102mmol)和TMS-N3(0.067mL，0.509mmol)。然后密封反应容器并将该混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟24-64％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到14.1mg(0.026mmol，51.9％产率)标题化合物实施例155。LC-MS(方法A3)：1.41min，[M+H]+＝535.25；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.76(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.66(d，J＝1.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.56(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(br d，J＝8.1Hz，2H)，4.69(s，2H)，3.99-3.84(m，2H)，3.82-3.73(m，2H)，2.40(s，3H)，2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，1.89-1.76(m，2H)，1.52(quin，J＝7.3Hz，2H)，1.39-1.24(m，4H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。
已如上文针对实施例155所述那样类似地由中间体155d制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
实施例158-对映异构体1：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮：
中间体158a：3-氨基四氢呋喃-3-甲腈盐酸盐
在室温下向二氢呋喃-3(2H)-酮(0.8g，9.29mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加7N氨/MeOH(2.66mL，18.59mmol)。利用冰浴冷却该混合物并逐滴添加AcOH(0.585mL，10.22mmol)。将该混合物在室温下搅拌10min，然后一次性添加NaCN(0.455g，9.29mmol)。将该混合物在油浴中加热直至50℃，保持2h并在室温下过夜。浓缩该混合物，将EtOAc添加至浓缩的混合物中并搅拌15min。通过过滤去除浆液并用EtOAc将湿滤饼洗涤2次。浓缩合并的滤液并将粗样品溶解于DCM(20mL)中并在室温下用于二氧杂环己烷中的4N HCl(3.48mL，13.94mmol)处理15min。形成沉淀并浓缩该混合物。在***中研磨残余物。通过过滤获得作为灰白色固体的标题化合物(中间体158a，1.30g，8.92mmol，96％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.22-4.14(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，4.02(td，J＝8.9，6.6Hz，1H)，2.80(ddd，J＝14.2，8.7，5.5Hz，1H)，2.46(dt，J＝14.4，7.3Hz，1H)。
中间体158b：N-(3-氰基四氢呋喃-3-基)丁酰胺
向3-氨基四氢呋喃-3-甲腈、HCl(中间体158a，400mg，2.69mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加H2O(8mL)中的碳酸钾(1935mg，14.00mmol)。利用冰浴冷却该混合物，将DCM(4mL)中的丁酰氯(0.394mL，3.77mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并在室温下搅拌3h。收集有机相。用DCM萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为油状物的标题化合物(中间体158b，410mg，2.250mmol，84％产率)。LC-MS(方法A5)：0.92min，[M+H]+＝183.1；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.24(d，J＝9.4Hz，1H)，4.05-3.98(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，2.69-2.55(m，1H)，2.50-2.36(m，1H)，2.28-2.12(m，2H)，1.76-1.58(m，2H)，1.04-0.85(m，3H)。
中间体158c：2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐
向N-(3-氰基四氢呋喃-3-基)丁酰胺(中间体158b，410mg，2.250mmol)于正丙醇(6mL)中的溶液中逐滴添加二氧杂环己烷中的4N HCl(5.62mL，22.50mmol)。将该混合物在油浴中加热直至50℃，保持一夜。浓缩混合物并在真空下干燥以得到作为白色固体的标题化合物(中间体158c，492mg，2.250mmol，100％产率)。LC-MS(方法A5)：0.40min，[M+H]+＝221.1；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.23-4.12(m，2H)，4.11-4.00(m，1H)，3.93(d，J＝10.2Hz，1H)，2.85(t，J＝7.7Hz，2H)，2.62-2.49(m，1H)，2.41(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.98-1.74(m，2H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体158d：5-溴-4′-((4-氧代-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
将2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮、HCl(中间体158c，492mg，2.25mmol)溶解于DMF(10mL)中。添加NaH(225mg，5.63mmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，在0℃下添加5-溴-4′-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(I-002，829mg，2.363mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(中间体158d，620mg，1.371mmol，60.9％产率)。LC-MS(方法A5)：2.30min，[M+H]+＝452.1和454.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝1.1Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，4.78(d，J＝6.6Hz，2H)，4.27-4.17(m，2H)，4.05-3.97(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，2.50-2.32(m，3H)，2.18(ddd，J＝12.3，6.8，5.4Hz，1H)，1.79-1.63(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体158e-对映异构体1：5-溴-4′-((4-氧代-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
在仪器PIC Solution SFC Prep-200上利用以下制备型色谱条件将中间体158d-外消旋物(620mg，1.371mmol)拆分成两个峰：柱：Chiralpak AD-H，30×250mm，5微米；流动相：20％IPA/80％CO2；流动条件：85mL/min，120巴，40℃；检测器波长：220nm；注入细节：0.5mL，～155mg/mL，在IPA/ACN中。使用以下分析型色谱条件来测定每种级分的纯度：仪器：Aurora Analytical SFC；柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5微米；流动相：20％IPA/80％CO2；流动条件：2.0mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm；注入细节：10μL，～0.2mg/mL，在MeOH中。
收集峰1并浓缩以得到中间体158e-对映异构体1(200mg，0.44mmol，32％产率)：对映体过量＞99％。手性分析型RT＝7.75min。LC-MS(方法A5)：2.30min，[M+H]+＝452.1和454.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝1.4Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，4.78(d，J＝6.6Hz，2H)，4.28-4.09(m，2H)，4.03-3.98(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，2.52-2.28(m，3H)，2.18(ddd，J＝12.3，6.9，5.2Hz，1H)，1.76-1.65(m，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体158f-对映异构体2：5-溴-4′-((4-氧代-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
收集峰2并浓缩以得到中间体158f-对映异构体2(200mg，0.44mmol，32％产率)：对映体过量：94％。手性分析型RT＝10.01min。LC-MS(方法A5)：2.30min，[M+H]+＝452.1和454.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝1.4Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，4.77(d，J＝6.3Hz，2H)，4.26-4.11(m，2H)，3.99(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94-3.86(m，1H)，2.49-2.31(m，3H)，2.16(ddd，J＝12.3，6.7，5.5Hz，1H)，1.83-1.64(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体158g：4″-((4-氧代-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
用1.5M Na2CO3(0.111mL，0.166mmol)、随后用PdCl2(dppf)(4.51mg，5.53μmol)处理5-溴-4′-((4-氧代-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈(中间体158e，25mg，0.055mmol)和苯基硼酸(10.11mg，0.083mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在120℃下辐照30min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体158g，24mg，0.055mmol，100％产率)。LC-MS(方法A5)：2.46min，[M+H]+＝450.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.26(m，1H)，4.78(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，4.02-3.95(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44-2.39(m，2H)，2.11-2.02(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.52(br d，J＝13.2Hz，2H)，1.40(sxt，J＝7.4Hz，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例158-对映异构体1：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
向4″-((4-氧代-2-丙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈(中间体158g，24mg，0.055mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(27.7mg，0.111mmol)和TMS-N3(0.074mL，0.556mmol)。然后密封反应容器并将混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC纯化两次(第一次：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mMNH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟6-52％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min；第二次：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟11-51％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)以得到8.0mg(0.016mmol，29.2％产率)标题化合物实施例158-对映异构体1。LC-MS(方法A3)：1.38min，[M+H]+＝493.18；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78(br d，J＝7.4Hz，2H)，7.74(s，2H)，7.64(s，1H)，7.50(br t，J＝7.7Hz，2H)，7.45-7.34(m，1H)，7.23(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.01(t，J＝6.8Hz，2H)，3.82-3.70(m，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.19(dt，J＝12.3，7.7Hz，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.67-1.55(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
已如上文针对实施例158-对映异构体1所述那样类似地由中间体158e-对映异构体1制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
已如上文针对实施例158所述那样类似地由中间体158f-对映异构体2制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
实施例165：4″-((2-乙基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
中间体165a：N-(3-氰基四氢呋喃-3-基)丙酰胺
向中间体158a(600mg，4.04mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加H2O(10mL)中的碳酸钾(2902mg，21.00mmol)。利用冰浴冷却该混合物，将DCM(4mL)中的丙酰氯(523mg，5.65mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并在室温下搅拌3h。收集有机相。用DCM萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为油状物的标题化合物(中间体165a，500mg，2.97mmol，73.6％产率)。LC-MS(方法A5)：0.39min，[M+H]+＝169.1；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ9.37(br s，1H)，4.80(d，J＝9.4Hz，1H)，4.61-4.43(m，3H)，3.18(ddd，J＝13.3，7.6，6.9Hz，1H)，3.05(ddd，J＝13.3，7.5，5.9Hz，1H)，2.82(q，J＝7.7Hz，2H)，1.63(t，J＝7.6Hz，3H)
中间体165b：2-乙基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐
向中间体165a(500mg，2.97mmol)于正丙醇(7.5mL)中的溶液中逐滴添加二氧杂环己烷中的4N HCl(7.43mL，29.7mmol)。将该混合物在油浴中加热直至50℃，保持一夜。浓缩该混合物并在真空下干燥以得到作为白色固体的标题化合物(中间体165b，600mg，2.93mmol，99％产率)。LC-MS(方法A5)：0.28min，[M+H]+＝169.1；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.77-4.72(m，2H)，4.65-4.61(m，1H)，4.53(d，J＝9.9Hz，1H)，3.57(q，J＝7.4Hz，2H)，3.11-2.99(m，1H)，2.94(dt，J＝13.4，8.0Hz，1H)，1.98(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体165c：5-溴-4′-((2-乙基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
将中间体165b(400mg，1.954mmol)溶解于DMF(10mL)中。添加NaH(176mg，4.40mmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，在0℃下添加5-溴-4′-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(I-002，720mg，2.052mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过ISCO(DCM/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(中间体165c，450mg，1.027mmol，52.5％产率)。LC-MS(方法A5)：2.29min，[M+H]+＝438.1和440.1；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.76(d，J＝1.4Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，4.85(d，J＝5.0Hz，2H)，4.23-4.12(m，2H)，4.00-3.93(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，2.51(q，J＝7.2Hz，2H)，2.37(dt，J＝12.7，7.7Hz，1H)，2.17(ddd，J＝12.4，6.9，5.4Hz，1H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体165d-对映异构体1：5-溴-4′-((2-乙基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
在仪器PIC Solution SFC Prep-200上利用以下制备型色谱条件将中间体165c-外消旋物(450mg，1.027mmol)拆分成两个峰：柱：Chiralpak AD-H，30×250mm，5微米；流动相：20％IPA/80％CO2；流动条件：85mL/min，120巴，40℃；检测器波长：220nm；注入细节：0.5mL，～155mg/mL，在IPA/MeOH中。使用以下分析型色谱条件来测定每种级分的纯度：仪器：Aurora Analytical SFC；柱：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5微米；流动相：20％IPA/80％CO2；流动条件：2.0mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm；注入细节：10μL，～0.2mg/mL，在MeOH中。
收集峰1并浓缩以得到中间体165d-对映异构体1(100mg，0.23mmol，22％产率)：对映体过量＞99％。手性分析型RT＝8.72min。LC-MS(方法A5)：2.29min，[M+H]+＝438.1和440.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝1.1Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，4.78(d，J＝6.6Hz，2H)，4.30-4.12(m，2H)，4.02-3.97(m，1H)，3.96-3.85(m，1H)，2.55-2.28(m，3H)，2.19(ddd，J＝12.4，6.9，5.5Hz，1H)，1.27-1.23(m，3H)。
中间体165e-对映异构体2：5-溴-4′-((2-乙基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
收集峰2并浓缩以得到中间体165e-对映异构体2(100mg，0.23mmol，22％产率)：对映体过量95.4％。手性分析型RT＝11.52min。LC-MS(方法A5)：2.29min，[M+H]+＝438.1和440.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.64(d，J＝2.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，4.78(d，J＝6.6Hz，2H)，4.28-4.11(m，2H)，4.02-3.98(m，1H)，3.97-3.87(m，1H)，2.49-2.31(m，3H)，2.25-2.10(m，1H)，1.25-1.22(m，3H)。
中间体165f：4″-((2-乙基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
用1.5M Na2CO3(0.114mL，0.171mmol)、随后用PdCl2(dppf)(4.66mg，5.70μmol)处理中间体165d-对映异构体1(25mg，0.057mmol)和苯基硼酸(10.43mg，0.086mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在120℃下辐照30min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体165f，24mg，0.057mmol，100％产率)。LC-MS(方法A5)：2.48min，[M+H]+＝436.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.70(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，4H)，7.55-7.49(m，2H)，7.49-7.43(m，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.79(d，J＝6.3Hz，2H)，4.29-4.16(m，2H)，4.11-3.98(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，2.68-2.35(m，3H)，2.20(dt，J＝12.4，6.2Hz，1H)，1.27-1.23(m，3H)。
实施例165-对映异构体1：4″-((2-乙基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
向中间体165f(25mg，0.057mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(28.4mg，0.114mmol)和TMS-N3(0.076mL，0.570mmol)。然后密封反应容器并将混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经25分钟11-51％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化，以得到22.7mg(0.047mmol，83％产率)标题化合物实施例165-对映异构体1。LC-MS(方法A3)：1.29min，[M+H]+＝479.04；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.79(m，3H)，7.75(br d，J＝10.1Hz，2H)，7.57-7.49(m，2H)，7.47-7.40(m，1H)，7.39-7.38(m，1H)，7.20(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.00(br t，J＝6.7Hz，2H)，3.81-3.69(m，2H)，2.39(q，J＝7.3Hz，2H)，2.18(dt，J＝12.4，7.7Hz，1H)，2.02(dt，J＝12.2，5.8Hz，1H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)。
已如上文针对实施例165-对映异构体1所述那样类似地由中间体165d-对映异构体1制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
已如上文针对实施例165-对映异构体1所述那样类似地由5-溴-4′-((2-乙基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈(165e-对映异构体2)制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
实施例171：2-丁基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮
中间体171a：4′-((2-丁基-4-氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
通过鼓泡Ar将二氧杂环己烷(4mL)中的中间体155d(240mg，0.500mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(190mg，0.749mmol)、KOAc(123mg，1.249mmol)脱气1min，然后添加Pd(dppf)Cl2(20.40mg，0.025mmol)。在压力小瓶中密封该混合物并在油浴中在125℃下加热1h。将反应混合物直接装载至硅胶筒上，通过ISCO(DCM/MeOH，0-20％)纯化以得到标题化合物(中间体171a，240mg，0.455mmol，91％产率)。LC-MS(方法A5)：2.22min，[M+H]+＝446.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.87(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.26(m，2H)，4.77(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，4.02-3.94(m，2H)，2.46-2.32(m，2H)，2.06(ddd，J＝13.5，9.6，4.4Hz，2H)，1.65(br t，J＝7.7Hz，2H)，1.52(br d，J＝13.5Hz，2H)，1.42-1.38(m，2H)，1.27(s，12H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体171b：4′-((2-丁基-4-氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向中间体171a(30mg，0.057mmol)、2-溴-4-甲基吡啶(24.46mg，0.142mmol)和Pd-XPhos G3(1.926mg，2.275μmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加K3PO4(1.0M，0.114mL，0.114mmol)。用Ar将该混合物脱气1min。然后在压力小瓶中密封并在微波反应器中在120℃下加热45min。浓缩反应混合物并通过ISCO(DCM/MeOH，0-20％)纯化以得到标题化合物(中间体171b，28mg，0.057mmol，100％产率)。LC-MS(方法A5)：2.18min，[M+H]+＝393.3；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62-8.51(m，1H)，8.26-8.13(m，1H)，8.09-7.80(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，5.2Hz，1H)，6.95-6.84(m，1H)，4.77(d，J＝12.7Hz，2H)，4.11-4.03(m，2H)，4.02-3.93(m，2H)，2.47(d，J＝8.0Hz，3H)，2.44-2.38(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(br d，J＝13.2Hz，2H)，1.38(br dd，J＝14.6，7.4Hz，2H)，0.93-0.83(m，3H)。
实施例171：2-丁基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮
向4′-((2-丁基-4-氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体171b，28.1mg，0.057mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(28.4mg，0.114mmol)和TMS-N3(0.076mL，0.570mmol)。然后密封反应容器并将该混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mMNH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟12-52％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到5.4mg(9.68μmol，16.98％产率)标题化合物实施例171。LC-MS(方法A3)：1.36min，[M+H]+＝536.09；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(br s，2H)，8.35-7.71(m，4H)，7.33-6.91(m，4H)，4.68(br s，2H)，3.99-3.81(m，2H)，3.80-3.61(m，2H)，2.40(br s，3H)，2.34(br d，J＝7.9Hz，2H)，1.94-1.64(m，2H)，1.60-1.40(m，2H)，1.37-1.23(m，4H)，0.91-0.77(m，3H)。
实施例172：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮
中间体172a：N-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
向中间体155a(500mg，3.07mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加H2O(8mL)中的碳酸钾(2.2g，16mmol)。利用冰浴冷却混合物。将DCM(4mL)中的乙酰氯(0.306mL，4.30mmol)逐滴添加至搅拌的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并在室温下搅拌3h。收集有机相。用DCM萃取(2×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过ISCO(DCM/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为油状物的标题化合物(中间体172a，100mg，0.595mmol，19.34％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.92(dt，J＝12.4，4.1Hz，2H)，3.78-3.62(m，2H)，2.33(br d，J＝13.5Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.93(ddd，J＝13.8，10.0，4.0Hz，2H)。
中间体172b：2-甲基-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮盐酸盐
向中间体172a(100mg，0.595mmol)于正丙醇(1.5mL)中的溶液中逐滴添加二氧杂环己烷中的4N HCl(1.486mL，5.95mmol)。将该混合物在油浴中加热直至50℃，保持一夜。浓缩该混合物并在真空下干燥以得到作为白色固体的标题化合物(中间体172b，120mg，0.586mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.11-4.01(m，2H)，3.76(ddd，J＝12.3，9.4，3.0Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.11(ddd，J＝14.0，9.6，4.4Hz，2H)，1.93-1.80(m，2H)。
中间体172c：甲磺酸(6′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲酯
使I-003(3g，5.26mmol)和TEA(1.832ml，13.14mmol)于THF(10mL)中的溶液冷却至0℃并用甲磺酰氯(0.498ml，6.31mmol)逐滴处理。使该混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌1h。用DCM稀释反应物，用饱和NH4Cl淬灭并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩成作为白色固体的标题化合物(中间体172c，3.4g，5.24mmol，100％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，2H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.44-7.35(m，4H)，7.33-7.30(m，4H)，7.29(s，3H)，7.28-7.24(m，2H)，7.23-7.20(m，2H)，6.95(d，J＝7.7Hz，5H)，5.17(s，2H)，2.87(s，3H)。
实施例172：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮
将中间体172b(23mg，0.112mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加NaH(10.11mg，0.253mmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，在0℃下添加中间体172c(72.9mg，0.112mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物并浓缩。将样品再溶解于DCM(1mL)中并用0.1ml二氧杂环己烷中的4N HCl处理1h。浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mMNH4OAc)；梯度：经23分钟8-48％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到22.4mg(0.047mmol，41.6％产率)标题化合物实施例172。LC-MS(方法A3)：保留时间：1.26min，[M+H]+＝479.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.79(br d，J＝7.8Hz，3H)，7.76-7.71(m，1H)，7.69(s，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，4.70(s，2H)，3.87(dt，J＝11.3，3.8Hz，2H)，3.80-3.67(m，2H)，2.09(s，3H)，1.86-1.74(m，2H)，1.34(br d，J＝13.5Hz，2H)。
实施例173：2-甲基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮
中间体173a：5-溴-4′-((2-甲基-4-氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
将中间体172b(100mg，0.489mmol)溶解于DMF(3mL)中。添加NaH(44.0mg，1.099mmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，在0℃下添加I-002(172mg，0.489mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(中间体173a，120mg，0.274mmol，56.0％产率)。LC-MS(方法A5)：2.30min，[M+H]+＝438.1和440.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝1.4Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.07-3.99(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.07(ddd，J＝13.8，9.9，4.4Hz，2H)，1.48(br d，J＝13.5Hz，2H)。
已如上文针对实施例171所述那样类似地由5-溴-4′-((2-甲基-4-氧代-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈(中间体173a)制备实施例173：2-甲基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮。LC-MS(方法A5)：1.06min，[M+H]+＝494.23；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(br d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.99(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(br d，J＝4.6Hz，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.12(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.71(s，2H)，3.95-3.83(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，2.42(s，3H)，2.09(s，3H)，1.87-1.76(m，2H)，1.33(br d，J＝13.1Hz，2H)。
实施例174-对映异构体1：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体174a：N-(3-氰基四氢呋喃-3-基)乙酰胺
向中间体158a(500mg，2.7mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(1.876mL，13.46mmol)。利用冰浴冷却该混合物，将DCM(2mL)中的乙酰氯(0.335mL，4.71mmol)逐滴添加至搅拌溶液中。浓缩反应混合物并通过ISCO(DCM/MeOH，0-20％)直接纯化残余物以得到作为油状物的标题化合物(中间体174a，300mg，1.946mmol，72.0％产率)。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.22(d，J＝9.6Hz，1H)，4.05-3.91(m，3H)，2.61(ddd，J＝13.3，7.8，6.9Hz，1H)，2.43(ddd，J＝13.4，7.4，5.9Hz，1H)，2.01(s，3H)。
中间体174b：2-甲基-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐
向中间体174a(300mg，1.946mmol)于正丙醇(3mL)中的溶液中逐滴添加二氧杂环己烷中的4N HCl(4.86mL，19.46mmol)。将该混合物在油浴中加热直至50℃，保持一夜。浓缩该混合物并在真空下干燥以得到作为白色固体的标题化合物(中间体174b，492mg，2.250mmol，100％产率)。LC-MS(方法A5)：0.34min，[M+H]+＝155.1；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ4.20-4.11(m，2H)，4.07-4.02(m，1H)，3.91(d，J＝9.9Hz，1H)，2.58(s，2H)，2.57-2.49(m，1H)，2.40(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)。
中间体174c：5-溴-4′-((2-甲基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
将中间体174b(371mg，1.946mmol)溶解于DMF(8mL)中。添加NaH(175mg，4.38mmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，在0℃下添加I-002(683mg，1.946mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NH4Cl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过ISCO(DCM/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(中间体174c，560mg，1.320mmol，67.8％产率)。LC-MS(方法A5)：2.24min，[M+H]+＝424.1和426.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝1.1Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.78(d，J＝6.3Hz，2H)，4.31-4.12(m，2H)，4.01(d，J＝8.8Hz，1H)，3.95-3.82(m，1H)，2.41(dt，J＝12.4，8.0Hz，1H)，2.27-2.10(m，4H)。
中间体174d-对映异构体1：5-溴-4′-((2-甲基-4-氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)联苯-2-甲腈
在仪器PIC Solution SFC Prep-200上利用以下制备型色谱条件将中间体174c-外消旋物(1.2g，2.83mmol)拆分成两个峰：柱：Chiralpak AD-H，30×250mm，5微米；流动相：25％IPA/75％CO2；流动条件：85mL/min，120巴，40℃；检测器波长：238nm；注入细节：1mL，～30mg/mL，在MeOH/ACN中。使用以下分析型色谱条件来测定每种级分的纯度：仪器：AuroraAnalytical SFC；柱：Chiralpak AD-H 4.6×250mm，5微米；流动相：25％IPA/75％CO2；流动条件：2.0mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm；注入细节：10μL，0.2mg/mL，在MeOH中。收集峰1并浓缩以得到中间体174d-对映异构体1(300mg，0.707mmol，25％产率)：对映体过量＞99.0％。手性分析型RT＝8.14min。LC-MS(方法A5)：2.24min，[M+H]+＝424.1和426.1；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝1.1Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.79(d，J＝6.3Hz，2H)，4.26-4.16(m，2H)，4.05-3.98(m，1H)，3.93(d，J＝8.5Hz，1H)，2.57-2.29(m，1H)，2.25-2.11(m，4H)
如上文针对实施例165所述那样由中间体174d-对映异构体1制备实施例174-对映异构体1。LC-MS(方法A3)：1.3min，[M+H]+＝465.25；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.80(br d，J＝7.9Hz，3H)，7.76-7.72(m，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(br d，J＝7.9Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.06-3.94(m，2H)，3.75(q，J＝8.9Hz，2H)，2.17(dt，J＝12.3，7.9Hz，1H)，2.08(s，3H)，2.02(dt，J＝11.7，6.0Hz，1H)。
实施例175：2-乙基-5，7-二甲基-3-((6-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)吡啶-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体175a：4-氯-2-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)苯甲腈
用1.5M Na2CO3(0.579mL，0.869mmol)、随后用PdCl2(dppf)(11.83mg，0.014mmol)处理中间体039a(100mg，0.290mmol)和(5-氯-2-氰基苯基)硼酸(68.3mg，0.377mmol)于THF(3mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在125℃下辐照70min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩。用TEA(0.202mL，1.448mmol)、随后用TFAA(0.061mL，0.434mmol)处理2mlDCM中的粗样品。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体175a，65mg，0.162mmol，55.8％产率)。LC-MS(方法A5)：2.18min，[M+H]+＝402.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.9，8.5Hz，2H)，7.63(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.56(s，2H)，2.88(q，J＝7.7Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.62(s，3H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体175b：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-3′-甲基联苯-4-甲腈
用1.0M磷酸，钾盐(0.143mL，0.143mmol)、随后用Pd-XPhos G3(6.74mg，7.96μmol)处理中间体175a(32mg，0.080mmol)和间甲苯基硼酸(32.5mg，0.239mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照45min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体175b，36mg，0.079mmol，99％产率)。LC-MS(方法A5)：2.44min，[M+H]+＝458.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.57(s，2H)，2.90(q，J＝7.6Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.63(s，3H)，2.45(s，3H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例175：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-2″-(三氟甲氧基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-甲腈(中间体175b，36mg，0.079mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(39.2mg，0.157mmol)和TMS-N3(0.104mL，0.787mmol)。然后密封反应容器并将该混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟15-55％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到29.6mg(0.057mmol，72％产率)标题化合物实施例175。LC-MS(方法A3)：1.47min，[M+H]+＝501.23；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.95(s，1H)，7.91(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.61(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.52(s，2H)，2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，2.56(s，6H)，2.40(s，3H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例176：3-((6-(4-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
已如上文针对实施例001所述那样类似地由中间体175a制备实施例176。LC-MS(方法A3)：1.37min，[M+H]+＝487.22；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.94(s，1H)，7.90(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.73(m，3H)，7.51(br t，J＝7.4Hz，3H)，7.44(br d，J＝4.7Hz，2H)，6.97(s，1H)，5.51(s，2H)，2.84(q，J＝7.3Hz，2H)，2.55(s，6H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)
实施例177：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)吡啶-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体177a：甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯
使(5-溴吡啶-2-基)甲醇(500mg，2.66mmol)于THF(10mL)中的溶液冷却至0℃并用TEA(0.482mL，3.46mmol)和甲磺酰氯(0.252mL，3.19mmol)处理。使该混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。用DCM稀释反应物，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩成甲磺酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯(中间体177a，700mg，2.63mmol，99％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。LC-MS(方法A5)：1.72min，[M+H]+＝265.9和267.9；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.10(s，3H)。
中间体177b：3-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下向中间体001c(200mg，1.141mmol)于DMF(4.1mL)中的溶液中添加氢化钠(59.3mg，1.484mmol)并将反应物剧烈搅拌30min。然后添加中间体177a(349mg，1.313mmol)于DMF(1.6mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc稀释混合物并萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过ISCO(Hex/EtOAc，0-100％)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体177b，320mg，0.927mmol，81％产率)。LC-MS(方法A5)：2.02min，[M+H]+＝345.1和347.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.07-6.69(m，2H)，5.52(s，2H)，2.87(q，J＝7.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.58(s，3H)，1.34(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体177c：6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基硼酸
用N2将中间体177b(320mg，0.927mmol)、KOAc(182mg，1.854mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(259mg，1.020mmol)和PdCl2(dppt)(37.8mg，0.046mmol)于二氧杂环己烷(5mL)中的溶液脱气2min，然后密封反应容器并在100℃下加热过夜。冷却该混合物并通过硅藻土过滤并经由制备型HPLC(柱：Phenomenex AXIALuna 100×30mm 5u s；流动相A：10∶90 ACN∶H2O(具有10mM TFA)；流动相B：90∶10 ACN∶H2O(具有10mM TFA)；梯度：经10分钟0-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：40mL/min)纯化以得到400mg(0.92mmol，98％产率)作为TFA盐的标题化合物(中间体177c)。LC-MS(方法A5)：1.58min，[M+H]+＝311.2；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.64(br d，J＝10.7Hz，1H)，8.24-8.03(m，1H)，7.58(br t，J＝7.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，5.89(br d，J＝5.5Hz，2H)，4.92(brs，2H)，2.67(s，3H)，2.60(s，3H)，1.46(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体177d：4-氯-2-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)苯甲腈
用1.5M Na2CO3(1.012mL，1.518mmol)、随后用PdCl2(dppf)(15.50mg，0.019mmol)处理中间体177c(177mg，0.418mmol)和4-氯-2-碘苯甲腈(100mg，0.380mmol)于THF(5mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在100℃下辐照30min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为黄色油状物的标题化合物(中间体177d，120mg，0.299mmol，79％产率)。LC-MS(方法A5)：2.17min，[M+H]+＝402.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.66(s，2H)，2.92(q，J＝7.4Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.61(s，3H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体177e：3-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)-3′-甲基联苯-4-甲腈
用1.0M磷酸，钾盐(0.148mL，0.148mmol)、随后用Pd-XPhos G3(6.95mg，8.21μmol)处理中间体177d(33mg，0.082mmol)和间甲苯基硼酸(33.5mg，0.246mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照45min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体177e，26mg，0.057mmol，69.2％产率)。LC-MS(方法A5)：2.44min，[M+H]+＝458.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝1.7Hz，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.72(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.69(d，J＝1.4Hz，1H)，7.47-7.37(m，4H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.68(s，2H)，2.95(q，J＝7.4Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.62(s，3H)，2.46(s，3H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例177：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)吡啶-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体177e(26mg，0.057mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(28.3mg，0.114mmol)和TMS-N3(0.075mL，0.568mmol)。然后密封反应容器并将该混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟19-59％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到12.5mg(0.025mmol，43.6％产率)标题化合物实施例177。LC-MS(方法A3)：1.54min，[M+H]+＝501.07；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84-7.73(m，2H)，7.63(br d，J＝15.9Hz，2H)，7.60-7.53(m，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.55(s，2H)，2.85(q，J＝7.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)。
已如上文针对实施例177所述那样类似地由中间体177d制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
实施例181：4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-3，5-二-甲基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸
中间体181a：5-氯-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)联苯-2-甲酸甲酯
用1.5M Na2CO3(0.465mL，0.697mmol)、随后用PdCl2(dppf)(9.49mg，0.012mmol)处理中间体001d(100mg，0.256mmol)和4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(68.9mg，0.232mmol)于THF(5mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在100℃下辐照30min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为黄色油状物的标题化合物(中间体181a，100mg，0.230mmol，99％产率)。LC-MS(方法A5)：2.30min，[M+H]+＝434.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.33(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，6.93(s，1H)，5.53(s，2H)，3.63(s，3H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.63(s，3H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例181：4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-3，5-二甲基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸
用1.0M磷酸，钾盐(0.083mL，0.083mmol)、随后用Pd-XPhos G3(1.951mg，2.304μmol)处理中间体181a(20mg，0.046mmol)和(3，5-二甲基苯基)硼酸(20.74mg，0.138mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照45min。用MeOH(0.5mL)和2.0M NaOH(0.138mL，0.277mmol)处理冷却的反应混合物。将该混合物在微波反应器中在100℃下再加热15min。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟28-68％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到8.5mg(0.017mmol，37.7％产率)标题化合物实施例181。LC-MS(方法A3)：1.81min，[M+H]+＝490.34；。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.80(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.36(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.19(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.96(s，1H)，5.51(s，2H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，2.54(s，6H)，2.33(s，6H)，1.29(t，J＝7.4Hz，3H)。
已如上文针对实施例181所述那样类似地由中间体181a制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
实施例186：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体186a：2-溴-5-(溴甲基)吡嗪
将2-溴-5-甲基吡嗪(300mg，1.734mmol)溶解于四氯化碳(8mL)中，添加NBS(370mg，2.081mmol)和过氧化苯甲酰(21.00mg，0.087mmol)并将所得混合物加热和回流过夜。使反应溶液恢复至室温，在减压下浓缩并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体186a，140mg，0.556mmol，32.1％产率)。LC-MS(方法A5)：1.77min，[M+H]+＝250.9和251.9；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(s，2H)，4.58(s，2H)。
中间体186b：3-((5-溴吡嗪-2-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下向中间体001c(108mg，0.618mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加氢化钠(29.6mg，0.741mmol)并将反应物剧烈搅拌30min。然后添加中间体186a(140mg，0.648mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc稀释该混合物并萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过ISCO(Hex/EtOAc，0-100％)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体186b，140mg，0.404mmol，65.5％产率)。LC-MS(方法A5)：1.90min，[M+H]+＝346.0和348.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝1.1Hz，1H)，8.36(s，1H)，6.89(s，1H)，5.53(s，2H)，2.96(q，J＝7.7Hz，3H)，2.62(s，3H)，2.57(s，3H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体186c：4-氯-2-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-基)苯甲腈
用1.5M Na2CO3(0.578mL，0.866mmol)、随后用PdCl2(dppf)(11.79mg，0.014mmol)处理中间体186b(100mg，0.289mmol)和(5-氯-2-氰基苯基)硼酸(68.1mg，0.375mmol)于THF(3mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在125℃下辐照1小时。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，并浓缩。用TEA(0.201mL，1.444mmol)、随后用TFAA(0.061mL，0.433mmol)处理2ml DCM中的粗样品。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体186c，80mg，0.199mmol，68.8％产率)。LC-MS(方法A5)：2.16min，[M+H]+＝403.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝1.4Hz，1H)，8.70(d，J＝0.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.68(s，2H)，3.00(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.60(s，3H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体186d：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-基)-3′-甲基联苯-4-甲腈
用1.0M磷酸，钾盐(0.179mL，0.179mmol)、随后用Pd-XPhos G3(8.40mg，9.93μmol)处理中间体186c(40mg，0.099mmol)和甲苯基硼酸(40.5mg，0.298mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照60min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为无色油状物的标题化合物(中间体186d，45mg，0.098mmol，99％产率)。LC-MS(方法A5)：2.37min，[M+H]+＝459.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝1.1Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.40-7.33(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，6.91(s，1H)，5.68(s，2H)，3.01(q，J＝7.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.60(s，3H)，2.44(s，3H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)
实施例186：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体186d(35mg，0.076mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(38.0mg，0.153mmol)和TMS-N3(0.101mL，0.763mmol)。然后密封反应容器并将该混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经19分钟20-60％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到23.1mg(0.046mmol，60.3％产率)标题化合物实施例186。LC-MS(方法A3)：1.49min，[M+H]+＝502.25；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.28(br s，1H)，7.92(brd，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.59(br s，1H)，7.56(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(brt，J＝7.5Hz，1H)，7.21(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.64(s，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.75(s，2H)，2.56(s，3H)，2.52(br s，3H)，2.39(s，3H)，1.31(br t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例187：3-((5-(4-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
已如上文针对实施例186所述那样类似地由中间体186c制备实施例187。LC-MS(方法A3)：1.32min，[M+H]+＝488.22；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.65(s，1H)，8.06(s，1H)，8.02(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.12(s，1H)，5.80(s，2H)，3.12-2.96(m，2H)，2.56(s，6H)，1.40-1.32(m，3H)。
实施例188：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体188a：5-溴-2-(溴甲基)嘧啶
将5-溴-2-甲基嘧啶(1.0g，5.78mmol)溶解于四氯化碳(15mL)中，添加NBS(1.234g，6.94mmol)和过氧化苯甲酰(0.070g，0.289mmol)并将所得混合物加热和回流过夜。使反应溶液恢复至室温，在减压下浓缩并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体188a，370mg，1.469mmol，25.4％产率)。LC-MS(方法A5)：1.77min，[M+H]+＝252.8；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.82(s，2H)，4.60(s，2H)。
中间体188b：3-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下向中间体001c(370mg，2.111mmol)于DMF(7.5mL)中的溶液中添加氢化钠(110mg，2.74mmol)并将反应物剧烈搅拌30min。然后添加中间体188a(558mg，2.217mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc稀释该混合物并萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过ISCO(Hex/EtOAc，0-100％)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体188b，320mg，0.924mmol，43.8％产率)。LC-MS(方法A5)：1.80min，[M+H]+＝346.1和348.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.72(s，2H)，6.89(s，1H)，5.66(s，2H)，2.83(q，J＝7.7Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.56(s，3H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体188c：2-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基硼酸
用N2将二氧杂环己烷(5.0mL)中的中间体188b(320mg，0.924mmol)、KOAc(181mg，1.848mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(258mg，1.017mmol)和PdCl2(dppf)(37.7mg，0.046mmol)脱气2min，然后密封反应容器并在100℃下加热过夜。冷却该混合物并通过硅藻土过滤并经由制备型HPLC(柱：Phenomenex AXIA Luna100×30mm 5u s；流动相A：10∶90 ACN∶H2O(具有10mM TFA)；流动相B：90∶10 ACN∶H2O(具有10mM TFA)；梯度：经10分钟0-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：40mL/min.)纯化，以得到390mg(0.917mmol，99％产率)作为TFA盐的标题化合物(中间体188c)。LC-MS(方法A5)：1.60min，[M+H]+＝312.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，2H)，7.16(s，1H)，5.95(s，2H)，3.17(q，J＝7.6Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)，1.52-1.40(m，3H)。
中间体188d：4-氯-2-(2-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)苯甲腈
用1.5M Na2CO3(1.254mL，1.882mmol))、随后用PdCl2(dppf)(19.21mg，0.024mmol)处理中间体188c(200mg，0.470mmol)和4-氯-2-碘苯甲腈(124mg，0.470mmol)于THF(8mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在100℃下辐照30min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(中间体188d，100mg，0.248mmol，52.8％产率)。LC-MS(方法A5)：2.09min，[M+H]+＝403.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.86(s，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.80(s，2H)，2.88(q，J＝7.4Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.57(s，3H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体188e：3-(2-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)-3′-甲基联苯-4-甲腈
用1.0M磷酸，钾盐(0.112mL，0.112mmol)、随后用Pd-XPhos G3(5.25mg，6.21μmol)处理中间体188d(25mg，0.062mmol)和间甲苯基硼酸(25.3mg，0.186mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照45min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为无色油状物的标题化合物(中间体188e，28mg，0.061mmol，98％产率)。LC-MS(方法A5)：2.41min，[M+H]+＝459.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.93(s，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.66(d，J＝1.7Hz，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.34-7.23(m，1H)，6.91(s，1H)，5.82(s，2H)，2.91(q，J＝7.7Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.59(s，3H)，2.46(s，3H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)
实施例188：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)嘧啶-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体188e(28.4mg，0.062mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(30.9mg，0.124mmol)和TMS-N3(0.082mL，0.620mmol)。然后密封反应容器并将该混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经23分钟20-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到19.5mg(0.038mmol，61.4％产率)标题化合物实施例188。LC-MS(方法A3)：1.5min，[M+H]+＝502.21；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，2H)，7.95(s，2H)，7.85(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(br d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.70(s，2H)，3.05-2.67(m，2H)，2.53(br s，3H)，2.48(s，3H)，2.40(s，3H)，0.88(br t，J＝7.2Hz，3H)。
已如上文针对实施例188所述那样类似地由中间体188d制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
实施例191：2-乙基-5，7-二甲基-3-((6-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)哒嗪-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体191a：3-((6-溴哒嗪-3-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下向中间体001c(200mg，1.141mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液中添加氢化钠(100mg，2.51mmol)并将反应物剧烈搅拌30min。然后添加3-溴-6-(溴甲基)哒嗪氢溴酸盐(399mg，1.198mmol)于DMF(1.6mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc稀释该混合物并萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过ISCO(Hex/EtOAc，0-100％)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体191a，270mg，0.780mmol，68.3％产率)。LC-MS(方法A5)：1.70min，[M+H]+＝346.0和348.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.75(s，2H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.61(s，3H)，1.37(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体191b：4-氯-2-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3-基)苯甲腈
用1.5M Na2CO3(0.578mL，0.866mmol)、随后用PdCl2(dppf)(11.79mg，0.014mmol)处理中间体191a(100mg，0.289mmol)和4-氯-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈(94mg，0.375mmol)于THF(3mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在125℃下辐照75min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩。用TEA(0.201mL，1.444mmol)、随后用TFAA(0.061mL，0.433mmol)处理2ml DCM中的粗样品。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体191b，40mg，0.099mmol，34.4％产率)。LC-MS(方法A5)：2.04min，[M+H]+＝403.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，6.95(s，1H)，5.89(s，2H)，3.01(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.63(s，3H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)
中间体191c：3-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3-基)-3′-甲基联苯-4-甲腈
用1.0M磷酸，钾盐(0.179mL，0.179mmol)、随后用Pd-XPhos G3(8.40mg，9.93μmol)处理中间体191b(40mg，0.099mmol)和间甲苯基硼酸(40.5mg，0.298mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照60min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为无色油状物的标题化合物(中间体191c，35mg，0.076mmol，77％产率)。LC-MS(方法A5)：2.35min，[M+H]+＝459.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(d，J＝1.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.20(m，1H)，6.95(s，1H)，5.90(s，2H)，3.04(q，J＝7.5Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.64(s，3H)，2.46(s，3H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例191：2-乙基-5，7-二甲基-3-((6-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)哒嗪-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体191c(35mg，0.076mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(38.0mg，0.153mmol)和TMS-N3(0.101mL，0.763mmol)。然后密封反应容器并将该混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经22分钟15-55％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到18.2mg(0.036mmol，46.7％产率)标题化合物实施例191。LC-MS(方法A3)：1.38min，[M+H]+＝502.26；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.08-7.94(m，2H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.61(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.78(s，2H)，2.98-2.78(m，2H)，2.56(s，3H)，2.51(br s，3H)，2.39(s，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例192：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)联苯-2-甲酸
中间体192a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(甲氧基羰基)联苯-3-基硼酸
向含有中间体181a(100mg，0.230mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)磷烷(10.99mg，0.023mmol)、Pd2(dba)3(21.10mg，0.023mmol)和双(频哪醇合)二硼(117mg，0.461mmol)的额定压力小瓶(pressure-rated vial)中添加二氧杂环己烷(2ml)，随后添加KOAc(113mg，1.152mmol)。用N2将反应混合物脱气2min，然后密封反应容器并在105℃下加热60min。冷却该混合物并通过硅藻土过滤并经由制备型HPLC(柱：Phenomenex AXIA Luna 100×30mm 5u s；流动相A：10∶90 ACN∶H2O(具有10mM TFA)；流动相B：90∶10 ACN∶H2O(具有10mM TFA)；梯度：经10分钟0-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：40mL/min.)纯化，以得到标题化合物(中间体192a，88mg，0.199mmol，86％产率)。LC-MS(方法A5)：2.16min，[M+H]+＝444.1；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.91-7.52(m，3H)，7.42-7.28(m，5H)，5.79(s，2H)，3.74-3.59(m，3H)，3.23(q，J＝7.6Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.68(s，3H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例192：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(吡啶-2-基)联苯-2-甲酸
用1.0M磷酸，钾盐(0.089mL，0.089mmol)、随后用Pd-XPhos G3(4.20mg，4.96μmol)处理中间体192a(22mg，0.050mmol)和2-溴吡啶(23.52mg，0.149mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在130℃下辐照30min。用MeOH(0.5mL)和2.0M NaOH(0.248mL，0.496mmol)处理冷却的反应混合物。将该混合物在微波反应器中在100℃下再加热1小时。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经19分钟40-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化以得到2.3mg(0.005mmol，9.6％产率)标题化合物实施例192。LC-MS(方法A3)：1.14min，[M+H]+＝463.16；。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.67(br d，J＝4.3Hz，1H)，8.07(br dd，J＝17.5，8.1Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.89(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(br d，J＝7.6Hz，3H)，7.16(br d，J＝7.9Hz，2H)，6.97(s，1H)，5.52(s，2H)，2.83(q，J＝7.3Hz，2H)，2.54(s，6H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)。
已如上文针对实施例192所述那样类似地由中间体192a制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法A3、方法A4或方法A5。
实施例195：3-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
中间体195a：4-溴-2-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)苯甲酸
用K2CO3(32.6mg，0.236mmol)、随后用Pd2(dba)3(9.80mg，10.71μmol)处理中间体177c(粗硼酸酯，60mg，0.107mmol)和4-溴-2-碘苯甲酸(35.0mg，0.107mmol)于NMP/H2O(1∶1，1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在120℃下辐照15min。冷却该混合物并通过硅藻土过滤并经由制备型HPLC(柱：PhenomenexAXIA Luna 100×30mm 5u s；流动相A：10∶90 ACN∶H2O(具有10mM TFA)；流动相B：90∶10ACN∶H2O(具有10mM TFA)；梯度：经10分钟0-100％B，然后在100％B下保持2分钟；流速：40mL/min.)纯化，以得到标题化合物(中间体195a，17mg，0.037mmol，34.5％产率)。LC-MS(方法A5)：2.27min，[M+H]+＝465.1和467.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.65(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(br s，2H)，5.84(br s，2H)，3.26(brs，2H)，2.72-2.54(m，6H)，1.38(br s，3H)。
实施例195：3-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
用1.5M Na2CO3(0.073mL，0.110mmol)、随后用PdCl2(dppf)(2.98mg，3.65μmol)处理中间体195a(17mg，0.037mmol)和间甲苯基硼酸(14.90mg，0.110mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在135℃下辐照30min。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟17-57％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min.)纯化，以得到7.8mg(0.016mmol，44.8％产率)标题化合物实施例195。LC-MS(方法A3)：1.44min，[M+H]+＝477.11；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.87(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.81(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.54(brd，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.59(s，2H)，2.87(q，J＝7.3Hz，2H)，2.52(br s，3H)，2.50(br s，3H)，2.37(s，3H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例196：3-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-4-甲酸
已如上文针对实施例195所述那样类似地由中间体195a制备实施例196。LC-MS(方法A3)：1.42min，[M+H]+＝463.32；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.77(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.20(br d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.60(s，2H)，2.87(q，J＝7.4Hz，2H)，2.52(br s，3H)，2.50(br s，3H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例197：2-乙基-5，7-二甲基-3-((2-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)嘧啶-5-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体197a：2-溴-5-(溴甲基)嘧啶
向(2-氯嘧啶-5-基)甲醇(330mg，2.283mmol)于DCM(6.0mL)中的悬浮液中逐滴添加PBr3(0.323ml，3.42mmol)于DCM(0.3mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩该混合物并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体197a，110mg，0.437mmol，19.13％产率)。LC-MS(方法A5)：1.72min，[M+H]+＝252.8；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.67(s，2H)，4.68(s，2H)。
中间体197b：3-((2-溴嘧啶-5-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下向中间体001c(69.6mg，0.397mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加氢化钠(20.64mg，0.516mmol)并将反应物剧烈搅拌30min。然后添加中间体197a(100mg，0.397mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc稀释混合物并萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过ISCO(Hex/EtOAc，0-100％)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体197b，71mg，0.205mmol，51.7％产率)。LC-MS(方法A5)：1.80min，[M+H]+＝346.0和348.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.56(s，1H)，6.93(s，1H)，5.42(d，J＝12.9Hz，2H)，2.89(q，J＝7.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.59(d，J＝1.1Hz，3H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体197c：4-氯-2-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)苯甲腈
用1.5M Na2CO3(0.404mL，0.607mmol)、随后用PdCl2(dppf)(16.51mg，0.020mmol)处理中间体197b(70mg，0.202mmol)和(5-氯-2-氰基苯基)硼酸(47.7mg，0.263mmol)于THF(3mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在130℃下辐照75min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩。用TEA(0.141mL，1.011mmol)、随后用TFAA(0.043mL，0.303mmol)处理2mlDCM中的粗样品。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体197c，40mg，0.099mmol，49.1％产率)。LC-MS(方法A5)：2.27min，[M+H]+＝403.1。
中间体197d：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)-3′-甲基联苯-4-甲腈
用1.0M磷酸，钾盐(0.089mL，0.089mmol)、随后用Pd-XPhos G3(4.20mg，4.96μmol)处理中间体197c(20mg，0.050mmol)、间甲苯基硼酸(6.75mg，0.050mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照60min。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为无色油状物的标题化合物(中间体197d，20mg，0.044mmol，88％)。LC-MS(方法A5)：2.49min，[M+H]+＝459.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.87(s，2H)，8.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.54(s，2H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.63(s，3H)，2.46(s，3H)，1.44(t，J＝7.6Hz，3H)
实施例197：2-乙基-5，7-二甲基-3-((2-(3′-甲基-4-(1H-四唑-5-基)联苯-3-基)嘧啶-5-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向中间体197d(20mg，0.044mmol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中添加二丁基氧化锡(21.71mg，0.087mmol)和TMS-N3(0.058mL，0.436mmol)。然后密封反应容器并将混合物在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜(根据描述于J.Org.Chem，1993，58，4139中的工序)。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟15-55％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)纯化以得到17.8mg(0.035mmol，81％产率)标题化合物实施例197。LC-MS(方法A3)：1.44min，[M+H]+＝502.04；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，2H)，8.15(s，1H)，7.93(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.51(m，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.53(s，2H)，2.92(q，J＝7.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.54(s，3H)，2.40(s，3H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例198：3-(2-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
中间体198a：4-氯-2-(2-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯
用1.5M Na2CO3(0.270mL，0.405mmol)、随后用PdCl2(dppf)(5.51mg，6.75μmol)处理(2-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)硼酸(中间体188c，45mg，0.145mmol)和4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(40mg，0.135mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在100℃下辐照30min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为黄色油状物的标题化合物(中间体198a，36mg，0.083mmol，61.2％产率)。LC-MS(方法A5)：2.20min，[M+H]+＝436.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.67-8.44(m，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.78(s，2H)，3.72(s，3H)，2.87(q，J＝7.7Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.59(s，3H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)
实施例198：3-(2-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
用1.0M磷酸，钾盐(0.074mL，0.074mmol)、随后用Pd-XPhos G3(1.748mg，2.065μmol)处理4-氯-2-(2-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(中间体198a，18mg，0.041mmol)和间甲苯基硼酸(16.84mg，0.124mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照45min。用MeOH(0.5mL)和2.0M NaOH(0.124mL，0.248mmol)处理冷却的反应混合物。将该混合物在微波反应器中在100℃下再加热30min。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经19分钟30-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化以得到10.6mg(0.022mmol，53.8％产率)标题化合物实施例198。LC-MS(方法A3)：1.42min，[M+H]+＝478.35；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，2H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(br d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.72(s，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.48(s，3H)，2.39(s，3H)，1.31(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例199：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
中间体199a：4-氯-2-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯
用1.5M Na2CO3(0.231mL，0.347mmol)、随后用PdCl2(dppf)(9.43mg，0.012mmol)处理中间体186b(40mg，0.116mmol)和(5-氯-2-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(31.7mg，0.139mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在125℃下辐照45min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体199a，44mg，0.098mmol，85％产率)。LC-MS(方法A5)：2.23min，[M+H]+＝450.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，6.91(s，1H)，5.65(s，2H)，4.21-4.06(m，2H)，3.02(q，J＝7.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.60(s，3H)，1.44(t，J＝7.6Hz，3H)
实施例199：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
用1.0M磷酸，钾盐(0.176mL，0.176mmol)、随后用Pd-XPhos G3(8.28mg，9.78μmol)处理4-氯-2-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯(中间体199a，44mg，0.098mmol)和间甲苯基硼酸(39.9mg，0.293mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照45min。用MeOH(0.5mL)和2.0M NaOH(0.293mL，0.587mmol)处理冷却的反应混合物。将该混合物在微波反应器中在100℃下再加热30min。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20分钟10-50％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化以得到13.3mg(0.027mmol，27.3％产率)标题化合物实施例199。LC-MS(方法A3)：1.4min，[M+H]+＝478.22；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.70(s，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.60(s，1H)，7.56(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.69(s，2H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例200：3-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
中间体200a：4-氯-2-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3-基)苯甲酸乙酯
用1.5M Na2CO3(0.289mL，0.433mmol))、随后用PdCl2(dppf)(11.79mg，0.014mmol)处理中间体191a(50mg，0.144mmol)和(5-氯-2-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(39.6mg，0.173mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在125℃下辐照45min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体200a，40mg，0.089mmol，61.6％产率)。LC-MS(方法A5)：2.19min，[M+H]+＝450.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.54(br d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝0.8Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.85(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.01(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.62(s，3H)，1.39(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例200：3-(6-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)哒嗪-3-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
用1.0M磷酸，钾盐(0.080mL，0.080mmol)、随后用Pd-XPhos G3(3.76mg，4.45μmol)处理中间体200a(20mg，0.044mmol)和间甲苯基硼酸(18.13mg，0.133mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照45min。用MeOH(0.5mL)和2.0M NaOH(0.133mL，0.267mmol)处理冷却的反应混合物。将混合物在微波反应器中在100℃下再加热1小时。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟19-59％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min.)纯化以得到14.5mg(0.032mmol，71.8％产率)标题化合物实施例200。LC-MS(方法A3)：1.35min，[M+H]+＝478.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.92(m，2H)，7.92-7.87(m，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(br d，J＝7.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，5.83(s，2H)，2.92(q，J＝7.4Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.51(s，3H)，2.38(s，3H)，1.30(t，J＝7.4Hz，3H)
实施例201：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)联苯-4-甲酸
中间体201a：4-溴-2-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酸新戊酯
用1.5M Na2CO3(0.290mL，0.434mmol)、随后用PdCl2(dppf)(11.83mg，0.014mmol)处理中间体039a(50mg，0.145mmol)和(5-溴-2-((新戊基氧基)羰基)苯基)硼酸(59.3mg，0.188mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在130℃下辐照30min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩至干燥并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体201a，20mg，0.037mmol，25.8％产率)。LC-MS(方法A5)：2.51min，[M+H]+＝535.2和537.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(d，J＝1.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.51(s，2H)，3.74(s，2H)，2.89(q，J＝7.7Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.62(s，3H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)，0.71(s，9H)。
实施例201：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)联苯-4-甲酸
用1.5M Na2CO3(0.075mL，0.112mmol)、随后用PdCl2(dppf)(3.05mg，3.73μmol)处理中间体201a(20mg，0.037mmol)和苯基硼酸(13.66mg，0.112mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在130℃下辐照30min。用MeOH(0.5mL)和2.0M NaOH(0.131mL，0.261mmol)处理冷却的反应混合物。将该混合物在微波反应器中在100℃下再加热15min。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经19分钟15-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min.)纯化以得到7.6mg(0.016mmol，41.3％产率)标题化合物实施例201。LC-MS(方法A3)：1.37min，[M+H]+＝463.31；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.78(s，1H)，7.75(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.64(s，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，6.99(s，1H)，5.57(s，2H)，2.89(q，J＝7.4Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.53(s，3H)，1.29(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例202：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
中间体202a：5-(溴甲基)-2-氯嘧啶
将2-氯-5-甲基嘧啶(200mg，1.556mmol)溶解于四氯化碳(5mL)中，添加NBS(332mg，1.867mmol)和过氧化苯甲酰(18.84mg，0.078mmol)，并将所得混合物加热和回流过夜。使反应溶液恢复至室温，在减压下浓缩并通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体202a，116mg，0.559mmol，35.9％产率)。LC-MS(方法A5)：1.62min，[M+H]+＝206.9和208.9；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，2H)，4.44(s，2H)。
中间体202b：3-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下向中间体001c(90mg，0.514mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加氢化钠(26.7mg，0.668mmol)并将反应物剧烈搅拌30min。然后添加中间体202a(112mg，0.539mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液并将所得反应混合物搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc稀释该混合物并萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过ISCO(Hex/EtOAc，0-100％)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(中间体202b，87mg，0.288mmol，56.1％产率)。LC-MS(方法A5)：1.79min，[M+H]+＝302.2；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(s，2H)，6.92(s，1H)，5.42(s，2H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.58(s，3H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体202c：2-乙基-3-((2-碘嘧啶-5-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在小的小瓶中将预冷却至0℃的HI(306μl，2.320mmol)添加至3-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(70mg，0.232mmol)中。将该混合物在0℃下保持并剧烈搅拌50min。在0℃下用饱和碳酸钾水溶液快速中和浅棕绿色悬浮液并在0℃下用焦亚硫酸钾脱色。用二***萃取该水溶液，经脱水的MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过ISCO(己烷/AcOEt，0-100％)纯化粗样品以得到标题化合物(中间体202c，30mg，0.076mmol，32.9％产率)。LC-MS(方法A5)：1.89min，[M+H]+＝394.0；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，2H)，6.92(s，1H)，5.38(s，2H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.58(s，3H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)
中间体202d：
用1.5M Na2CO3(0.153mL，0.229mmol)、随后用PdCl2(dppf)(6.23mg，7.63μmol)处理中间体202c(30mg，0.076mmol)和(5-氯-2-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(20.91mg，0.092mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在125℃下辐照30min。用DCM稀释冷却的反应混合物并萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩至干燥并通过ISCO(DCM/MeOH，0-20％)纯化残余物以得到作为琥珀色油状物的标题化合物(中间体202d，22mg，0.049mmol，64.1％产率)。LC-MS(方法A5)：2.29min，[M+H]+＝450.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.76(s，2H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.50(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，2.93(q，J＝7.7Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.61(s，3H)，1.44(t，J＝7.4Hz，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例202：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)-3′-甲基联苯-4-甲酸
用1.0M磷酸，钾盐(0.080mL，0.080mmol)、随后用Pd-XPhos G3(3.76mg，4.45μmol)处理中间体202d(20mg，0.044mmol)和间甲苯基硼酸(18.13mg，0.133mmol)于THF(1mL)中的混合物。用N2将所得混合物脱气2min，然后密封反应容器并在微波反应器中在140℃下辐照45min。用MeOH(0.5mL)和2.0M NaOH(0.133mL，0.267mmol)处理冷却的反应混合物。将混合物在微波反应器中在100℃下再加热30min。在冷却之后，浓缩反应混合物，在DMF中再溶剂化，过滤，然后经由制备型HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经25分钟15-55％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min.)纯化以得到8.5mg(0.018mmol，39.5％产率)标题化合物实施例202。LC-MS(方法A3)：1.4min，[M+H]+＝478.06；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，2H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.55(s，1H)，7.52(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.60(s，2H)，2.98(q，J＝7.3Hz，2H)，2.56(br s，3H)，2.54(s，3H)，2.39(s，3H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例203：3-(5-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-3′-甲基-[1，1′-联苯]-4-甲酸
已如上文针对实施例201所述那样类似地由中间体201a制备实施例203。LC-MS(方法A3)：1.63min，[M+H]+＝477.16；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.64(m，4H)，7.60(br s，1H)，7.56(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(br t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.18(m，2H)，7.12-6.94(m，2H)，5.66(br s，2H)，2.96(br d，J＝4.6Hz，2H)，2.52(br s，6H)，2.38(s，3H)，1.30(brs，3H)。
实施例204：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体204a：2-溴-4-苯氧基苯甲腈
向2-溴-4-氟苯甲腈(0.400g，2.000mmol)和苯酚(0.207g，2.200mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.332g，2.400mmol)并将所得混合物在50℃下在密封小瓶中搅拌过夜。16h后，LC-MS显示反应基本上完成(与起始物质共注入)，其具有单一主峰(未观察到目标质量)。过滤混合物以去除钾盐，用DMF(2mL)洗涤滤饼并蒸发滤液。用EtOAc-饱和NH4Cl水溶液分配所获得的残余物并分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。这得到基本上纯的产物(0.466g，85％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.330min，[M+H]+＝未观察到离子；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)。
中间体204b：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在可密封小瓶中用N2流将中间体001d(0.060g，0.153mmol)、中间体204a(0.053g，0.192mmol)和2M Na2CO3(0.192mL，0.383mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物吹扫5min。向该混合物中添加Pd(Ph3P)4(0.018g，0.015mmol)，密封小瓶并将该混合物在95℃(阻隔温度(block temperature))下搅拌3h。用EtOAc稀释冷却的混合物并分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到金黄色胶状物。通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)纯化该物质以得到作为无色胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.041g，58.3％产率)。将该胶状物从ACN-H2O中冻干以得到白色固体，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.479min，[M+H]+＝459.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，7.17(m，2H)，7.08(d，J＝2.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.51(s，2H)，2.78(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.48(隐藏，3H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例204：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.012g，0.026mmol)、TMS-N3(0.037mL，0.262mmol)和二丁基氧化锡(0.013g，0.052mmol)的混合物中添加甲苯(2mL)。用N2短暂吹扫小瓶，然后将其密封并将混合物在120℃(阻隔温度)下搅拌16h。蒸发冷却的混合物并将残余胶状物吸收于DMF(用10滴AcOH酸化)中并使用0.45μm注射器过滤器过滤。将滤液送至制备型LC(方法D)并合并含产物的级分并蒸发以得到白色固体。将该物质从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.005g，38.1％产率)。
LC-MS(方法J)：1.547min，[M+H]+＝502.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(t，J＝8.6Hz，2H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.14(d，J＝7.4Hz，2H)，7.09(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(s，4H)，6.92(s，1H)，5.41(s，2H)，2.72(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例205：2-乙基-3-((5′-(2-氟苯氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体205a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在可密封小瓶中用N2气流将2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(001d，0.262g，0.670mmol)、2-溴-4-氟苯甲腈(0.147g，0.736mmol)和2M Na2CO3(0.837mL，1.674mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，10mL)中的混合物吹扫5min。向该混合物中添加Pd(Ph3P)4(0.077g，0.067mmol)，密封小瓶并将该混合物在95℃(阻隔温度)下搅拌2h。用EtOAc稀释冷却的混合物并分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到浅黄色胶状物。通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)纯化该物质，以得到作为无色胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.174g，67.6％产率)，其在真空中静置时凝固以得到蜡状固体。该物质原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.331min，[M+H]+＝385.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(dd，J＝5.5，8.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(dd，J＝2.7，9.8Hz，1H)，7.43(dt，J＝2.7，8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.53(s，2H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.49(s，3H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体205b：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.025g，0.065mmol)和2-氟苯酚(8.02mg，0.072mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(10.78mg，0.078mmol)并将所得混合物在密封小瓶中在90℃(阻隔温度)下搅拌16h。通过小棉絮塞过滤冷却的混合物以去除钾盐并用少量DMF洗涤残余物。蒸发滤液以得到浅紫色胶状物，通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)将其进行纯化以得到无色胶状物。将该物质从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.026g，84％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.439min，[M+H]+＝477.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45-7.26(m，4H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.51(s，2H)，2.79(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.48(隐藏，3H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例205：2-乙基-3-((5′-(2-氟苯氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含有甲苯(2mL)中的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.012g，0.025mmol)和二丁基氧化锡(0.013g，0.050mmol)的可密封小瓶中添加TMS-N3(0.033mL，0.252mmol)。然后密封小瓶并将该混合物在100℃(阻隔温度)下搅拌18h。添加另一份二丁基氧化锡(0.013g，0.050mmol)和TMS-N3(0.033mL，0.252mmol)并将该混合物在120℃下再加热18h。蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMF(1.8mL，用10滴AcOH酸化)中并经制备型LC(方法D)纯化。合并含产物的级分并蒸发以得到浅黄色-棕色玻璃状物。将该物质从ACN-H2O中冻干以得到作为米黄色固体的2-乙基-3-((5′-(2-氟苯氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.013g，99％产率)。LC-MS(方法J)：1.341min，[M+H]+＝520.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44-7.31(m，2H)，7.27(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，7.01(s，4H)，6.92(s，1H)，5.41(s，2H)，2.72(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
已如上文针对实施例205所述那样类似地由4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体205a)制备以下实施例。使用两次分析型LC注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法J。
实施例209：3-((5′-(环己基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体209a：2-溴-4-(环己基氧基)苯甲腈
根据如针对中间体204a的制备所述的方法使2-溴-4-氟苯甲腈(0.400g，2.000mmol)、环己醇(0.458mL，4.400mmol)和碳酸钾(0.664g，4.800mmol)于DMF(10mL)中的混合物反应。这得到作为白色固体的2-溴-4-(环己基氧基)苯甲腈(0.042g，8.0％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.396min，[M+H]+＝未观察到离子；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，4.54(m，1H)，1.88(m，2H)，1.69(m，2H)，1.50(m，1H)，1.46-1.33(m，4H)，1.25(m，1H)。
中间体209b：5-(环己基氧基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据如针对中间体204b的制备所述的方法使2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(001d，0.056g，0.143mmol)、2-溴-4-(环己基氧基)-苯甲腈(0.040g，0.143mmol)的混合物反应。这得到作为无色胶状物的5-(环己基氧基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.044g，66.2％产率)。将该胶状物从ACN-H2O中冻干以得到白色固体，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.577min，[M+H]+＝465.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.52(s，2H)，4.54(m，1H)，2.81(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.48(隐藏，3H)，1.92(m，2H)，1.66(m，2H)，1.49(m，2H)，1.44-1.32(m，4H)，1.24(t，J＝7.4Hz，1H)。
实施例209：3-((5′-(环己基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
根据针对实施例204的制备所述的工序由5-(环己基氧基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.014g，0.030mmol)制备标题化合物，以得到作为灰白色固体的3-((5′-(环己基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.009g，58.8％产率)。LC-MS(方法J)：1.426min，[M+H]+＝508.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.02(m，4H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.42(s，2H)，4.49(m，1H)，2.74(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，1.92(m，2H)，1.68(m，2H)，1.53-1.32(m，6H)，1.21(t，J＝7.4Hz，1H)。
实施例210：(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)(苯基)甲酮
中间体210a：4-苯甲酰基-2-溴苯甲腈
向含有4-苯甲酰基苯甲腈(0.181g，0.873mmol；根据L.J.Gooβen和K.Ghosh，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，3458所述的工序来制备)、NBS(0.171g，0.961mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.083g，0.437mmol)和乙酸钯(II)(0.020g，0.087mmol)的小瓶中添加DCE(10mL)。用N2短暂吹扫小瓶，然后将其密封并将该混合物在80℃(阻隔温度)下搅拌过夜。蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于最小体积的DCM中，然后吸附于硅胶预柱上。通过快速色谱(ISCO/0-50％EtOAc-己烷)得到作为白色结晶固体的4-苯甲酰基-2-溴苯甲腈(0.138g，55.2％产率)。LC-MS(方法J)：1.272min，[M+H]+＝未观察到离子；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.4Hz，2H)，7.72(t，J＝7.4Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，2H)。
中间体210b：5-苯甲酰基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据如针对中间体204b的制备所述的方法使2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.079g，0.202mmol)和4-苯甲酰基-2-溴苯甲腈(0.072g，0.253mmol)的混合物反应。这得到作为泡沫的5-苯甲酰基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.077g，81％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.409min，[M+H]+＝471.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85-7.90(m，2H)，7.78-7.83(m，3H)，7.62-7.72(m，2H)，7.45-7.57(m，6H)，6.91(s，1H)，5.54(s，2H)，2.78-2.88(m，2H)，2.65(s，3H)，)2.59-2.62(m，3H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例210：(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)(苯基)甲酮
根据针对实施例204的制备所述的工序由5-苯甲酰基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.031g，0.065mmol)制备标题化合物，以得到作为白色固体的(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)(苯基)-甲酮(0.022g，62％产率)。LC-MS(方法J)：1.366min，[M+H]+＝514.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.81-7.87(m，3H)，7.60-7.67(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.18(m，J＝8.2Hz，2H)，7.08(m，J＝8.2Hz，2H)，6.91(s，1H)，5.46(s，2H)，2.70(q，J＝7.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.51(s，3H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例211：2-乙基-5，7-二甲基-3-((3′-甲基-5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体211a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-3-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据针对中间体205a的合成所述的方法由2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.300g，0.767mmol)和2-溴-4-氟-6-甲基苯甲腈(0.180g，0.843mmol)制备标题化合物，以得到作为无色胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-3-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.220g，72.0％产率)。将该物质从ACN-H2O中冻干以得到白色固体，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.435min，[M+H]+＝399.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(dd，J＝2.3，9.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.3，9.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.53(s，2H)，2.79(q，J＝7.4Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.50(s，3H)，2.49(s，3H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体211b：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据针对中间体205b的合成所述的方法由4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-3-甲基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.030g，0.075mmol)和苯酚(7.79mg，0.083mmol)制备标题化合物，以得到作为无色胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.031g，87％产率)。将该物质从ACN-H2O中冻干以得到白色固体，其原样用于下一步骤中。
LC-MS(方法J)：1.571min，[M+H]+＝473.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.25(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(dd，J＝1.2，8.6Hz，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，5.50(s，2H)，2.78(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，9H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例211：2-乙基-5，7-二甲基-3-((3′-甲基-5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
根据针对实施例204的制备所述的工序由4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.016g，0.034mmol)制备标题化合物，以得到作为白色固体的2-乙基-5，7-二甲基-3-((3′-甲基-5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.012g，68.7％产率)。LC-MS(方法J)：1.398min，[M+H]+＝516.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.42(dd，J＝7.8，8.6Hz，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.4Hz，2H)，7.01(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(s，3H)，6.91(s，1H)，6.84(d，J＝2.3Hz，1H)，5.36(s，2H)，2.67(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，3H)，2.47(s，3H)，2.00(s，3H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例212：3-((5′-(苄基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体212a：4-(苄基氧基)-2-溴苯甲腈
向苄醇(0.228mL，2.200mmol)于干燥DMF(10mL)中的溶液中添加60％氢化钠(0.096g，2.400mmol)并将所得混合物在室温下在N2下搅拌30min。向所得澄清溶液中一次性添加2-溴-4-氟苯甲腈(0.400g，2.000mmol)并在室温下继续搅拌3h。然后用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭反应混合物，然后将其倒入冰-饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc(×2)萃取。洗涤(H2O，盐水)合并的有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到作为油状物的粗产物，其在真空中静置时凝固。通过快速色谱(ISCO/0-50％EtOAc-己烷)纯化该物质，以得到作为灰白色结晶固体的4-(苄基氧基)-2-溴苯甲腈(0.394g，68.4％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.349min，[M+H]+＝未观察到离子；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45-7.32(m，5H)，7.19(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，5.22(s，2H)。
中间体212b：5-(苄基氧基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据如针对中间体204b的制备所述的方法使2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.056g，0.143mmol)和4-(苄基氧基)-2-溴苯甲腈(0.049g，0.172mmol)的混合物反应。这得到作为无色胶状物的5-(苄基氧基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.031g，45.8％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.502min，[M+H]+＝473.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝7.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.15(m，1H)，6.94(s，1H)，5.52(s，2H)，5.22(s，2H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.48(隐藏，3H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例212：3-((5′-(苄基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
根据针对实施例204的制备所述的工序由5-(苄基氧基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.013g，0.028mmol)制备标题化合物，以得到作为白色固体的3-((5′-(苄基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.014g，99％产率)。LC-MS(方法J)：1.365min，[M+H]+＝516.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，2H)，7.38(t，J＝7.0Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.16(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02(s，4H)，6.93(s，1H)，5.42(s，2H)，5.21(s，2H)，2.74(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例213：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲酸
中间体213a：2-溴-4-苯氧基苯甲酸甲酯
向苯酚(0.207g，2.200mmol)于干燥DMF(10mL)中的溶液中添加60％氢化钠(0.096g，2.400mmol)并将所得混合物在室温下在N2下搅拌30min。向所得澄清溶液中一次性添加2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(0.476g，2.000mmol)并在室温下继续搅拌18h。用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭反应混合物，然后将其倒入冰H2O中并用EtOAc(×2)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发以得到无色油状物。通过快速色谱(ISCO/0-30％EtOAc-己烷)纯化该油状物以得到作为无色油状物的2-溴-4-苯氧基苯甲酸甲酯(0.358g，58.3％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.391min，[M+H]+＝307.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.4，8.6Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.15(dd，J＝1.2，9.0Hz，2H)，7.02(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，3.81(s，3H)。
中间体213b：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯
在可密封小瓶中用N2流将2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(001d，0.060g，0.153mmol)、2-溴-4-苯氧基苯甲酸甲酯(0.059g，0.192mmol)和2M Na2CO3(0.230mL，0.460mmol)于甲苯-甲醇(9∶1，5mL)中的混合物吹扫5min。向该混合物中添加Pd(Ph3P)4(0.018g，0.015mmol)，密封小瓶并将该混合物在95℃(阻隔温度)下搅拌16h。用EtOAc稀释冷却的混合物并分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到胶状物。通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)纯化该物质以得到不纯的作为无色胶状物的产物。
通过制备型LC(方法D)再纯化该胶状物，以得到作为胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯(0.020g，26.5％产率)。将该胶状物从ACN-H2O中冻干，以得到白色固体，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.563min，[M+H]+＝492.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.4，8.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(t，J＝8.2Hz，4H)，6.98(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.87(d，J＝2.3Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.52(s，3H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例213：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲酸
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲酸甲酯(0.010g，0.020mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiOH一水合物(1.742mg，0.041mmol)于H2O(1mL)中的溶液并将所得溶液在室温下搅拌18h且然后将其在密封小瓶中在80℃下加热2天。然后在真空中去除挥发物，将残余物吸收于DMF(1.8mL，用10滴AcOH酸化)中并使混合物经制备型LC纯化(方法D)。合并含产物的级分并蒸发以得到作为白色固体的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲酸(0.005g，51.5％产率)。LC-MS(方法J)：1.408min，[M+H]+＝478.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.56(br s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.4，8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝7.4Hz，2H)，7.10(t，J＝8.2Hz，4H)，6.95(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.82(d，J＝2.3Hz，1H)，5.46(s，2H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例214：3-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1，1′-联苯]-2-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
中间体214a：(Z)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-N′-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲脒
向可密封小瓶中添加4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(205b，0.042g，0.088mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐(1.00g，5.04mmol)和盐酸羟胺(0.153g，2.203mmol)。密封小瓶并将该混合物在50℃(阻隔温度)下搅拌16h。用DMF(1mL)稀释冷却的混合物，然后添加H2O(0.5mL)。通过逐滴添加TFA(0.5mL)酸化该溶液并用DMF调节体积以得到2×1.8mL样品，使其经制备型LC纯化(方法D)。合并含产物的级分并蒸发以得到作为胶状物的(Z)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-N′-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲脒(0.032g，71.3％产率)。将该物质原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.227min，[M+H]+＝510.2。
实施例214：3-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1，1′-联苯]-2-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
向可密封小瓶中添加(Z)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-N′-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲脒(0.032g，0.063mmol)、N，N′-羰基二咪唑(0.072g，0.445mmol)、DBU(0.067mL，0.445mmol)和干燥THF(3mL)。然后密封小瓶并将该混合物在50℃(阻隔温度)下搅拌2h。蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMF(2×1.8mL，用20滴AcOH酸化)中并经制备型LC纯化(方法D)。合并含产物的级分并蒸发以得到作为白色固体的3-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2-氟苯氧基)-[1，1′-联苯]-2-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮(0.023g，48.3％产率)。LC-MS(方法J)：1.391min，[M+H]+＝536.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(br s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.27(dd，J＝2.0，7.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(dd，J＝2.7，8.2Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.93(s，1H)，5.47(s，2H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例215：3-((5′-(1H-吲唑-1-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体215a和215b：2-溴-4-(1H-吲唑-1-基)苯甲腈和2-溴-4-(2H-吲唑-2-基)苯甲腈
将2-溴-4-氟苯甲腈(0.200g，1.000mmol)、1H-吲唑(0.130g，1.100mmol)和碳酸钾(0.276g，2.000mmol)于干燥DMF(5mL)中的混合物在密封小瓶中在120℃(阻隔温度)下搅拌16h。通过小棉絮塞过滤冷却的混合物以去除钾盐并用少量DMF洗涤残余物。蒸发滤液以得到浑浊橙色胶状物，通过快速色谱(ISCO/50-100％DCM-己烷)将其进行纯化，以得到作为白色固体的2-溴-4-(1H-吲唑-1-基)苯甲腈(中间体215a，0.179g，60.0％产率)。LC-MS(方法J)：1.402min，[M+H]+＝297.9，299.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(s，1H)，8.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.4，8.2Hz，1H)，7.35(t，J＝7.4Hz，1H)。进一步洗脱得到作为白色固体的2-溴-4-(2H-吲唑-2-基)苯甲腈(中间体215b，0.078g，26.2％产率)。LC-MS(方法J)：1.385min，[M+H]+＝298.0，300.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝6.7，7.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝6.7，8.2Hz，2H)。
中间体215c：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1H-吲唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在可密封小瓶中用N2流将2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(001d，0.100g，0.256mmol)、2-溴-4-(1H-吲唑-1-基)苯甲腈(215a，0.084g，0.281mmol)和2M Na2CO3(0.319mL，0.639mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物吹扫5min。向该混合物中添加Pd(Ph3P)4(0.030g，0.026mmol)，密封小瓶并将该混合物在95℃(阻隔温度)下搅拌16h。用EtOAc稀释冷却的混合物并分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到浅黄色胶状物。通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)纯化该物质，以得到作为无色胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1H-吲唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.106g，86％产率)，其在真空中静置时凝固以得到蜡状固体。将该物质原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.396min，[M+H]+＝483.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.95(d，J＝2.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝6.7，11.7Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.55(s，2H)，2.82(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.50(s，3H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例215：3-((5′-(1H-吲唑-1-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-H，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含有甲苯(2mL)中的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1H-吲唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.025g，0.052mmol)和二丁基氧化锡(0.026g，0.104mmol)的可密封小瓶中添加TMS-N3(0.138mL，1.036mmol)。密封小瓶并将该混合物在120℃(阻隔温度)下搅拌16h。蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMF(1.8mL，用15滴AcOH酸化)中并经制备型LC纯化(方法D)。合并含产物的级分并蒸发以得到作为白色固体的3-((5′-(1H-吲唑-1-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.020g，73.5％产率)。LC-MS(方法J)：1.342min，[M+H]+＝526.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，2H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.53(dd，J＝7.4，8.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.0，7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.45(s，2H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例216：3-((5′-(2H-吲唑-2-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体216a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2H-吲唑-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据针对中间体215c的制备所述的方法由2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(001d，0.080g，0.204mmol)和2-溴-4-(2H-吲唑-2-基)苯甲腈(215b，0.067g，0.225mmol)制备标题化合物，以得到作为无色胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2H-吲唑-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.066g，66.9％产率)，其在真空中静置时凝固以得到蜡状固体。将该物质原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.375min，[M+H]+＝483.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.34(s，1H)，8.31(s，1H)，8.29(dd，J＝2.0，6.7Hz，1H)，8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(t，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.51(m，2H)，7.33(dd，J＝6.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(dd，J＝7.0，8.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.56(s，2H)，2.83(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.50(s，3H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例216：3-((5′-(2H-吲唑-2-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
根据针对实施例215的制备所述的方法由4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(2H-吲唑-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.025g，0.052mmol)制备标题化合物，以得到作为浅黄色固体的3-((5′-(2H-吲唑-2-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.019g，69.8％产率)。LC-MS(方法J)：1.318min，[M+H]+＝526.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(s，1H)，8.24(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝6.7，9.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.46(s，2H)，2.77(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例217：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体217a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈(205a，0.088g，0.229mmol)和4-甲基-1H-吡唑(0.028g，0.343mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.095g，0.687mmol)并将所得混合物在密封小瓶中在120℃(阻隔温度)下搅拌18h。过滤(0.45μμm注射器过滤器)冷却的混合物以去除钾盐并用少量DMF洗涤残余物。蒸发合并的滤液以得到胶状物，通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)将其进行纯化，以得到作为无色胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.102g，100％产率)，其在真空中静置时凝固以得到白色固体。将该物质原样用于下一步骤中。LC-MS(方法J)：1.340min，[M+H]+＝447.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.55(s，2H)，2.81(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.50(s，3H)，2.07(s，3H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例217：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向含有甲苯(4mL)中的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.100g，0.224mmol)和二丁基氧化锡(0.084g，0.336mmol)的可密封小瓶中添加TMS-N3(0.297mL，2.239mmol)。密封小瓶并将该混合物在120℃(阻隔温度)下搅拌16h。蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMF(4×1.8mL，用20滴AcOH酸化)中并经制备型LC纯化(方法D)。合并含产物的级分并蒸发以得到胶状物，将其从ACN-H2O中冻干，以得到作为白色固体的2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.062g，56.6％产率)。LC-MS(方法J)：1.515min，[M+H]+＝490.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.43(s，2H)，2.76(q，J＝7.4Hz，2H)，2.48(隐藏，6H)，2.08(s，3H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。
已如上文针对实施例217所述那样类似地由4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体205a)制备以下实施例。使用两次分析型LC注入来测定最终纯度；报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法J。
实施例225：3-((5′-(4-环丙基-1H-1，2，3-***-1-基)-2′-(5H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体225a：5-氨基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向4-氨基-2-溴苯甲腈(1.00g，5.08mmol)、2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(001d，1.773g，4.53mmol)和K2CO3(2.505g，18.13mmol)的混合物中添加1，4-二氧杂环己烷和H2O(2∶1，30mL)。然后在可密封小瓶中用N2流将反应混合物吹扫5min，然后添加Pd(Ph3P)4(0.262g，0.227mmol)。密封反应小瓶并将该混合物在100℃下加热18h。然后用EtOAc(50mL)稀释冷却的反应混合物，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱(ISCO，0-100％EtOAc-DCM)来纯化粗残余物，以得到作为白色固体的标题化合物(1.46g，4.53mmol，85％)。LC-MS(方法H)：1.220min，[M+H]+＝382.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.37-7.55(m，3H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.51-6.68(m，2H)，5.51(s，2H)，4.17(br s，2H)，2.81(d，J＝7.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.64(s，3H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体225b：5-叠氮基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向5-氨基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.500g，1.311mmol)于ACN(40mL)中的溶液中添加TFA(0.202mL，2.622mmol)并在-5℃下冷却混合物。向该冷的混合物中添加亚硝酸叔丁酯(0.624mL，5.240mmol)，随后在10min后添加TMS-N3(0.522mL，3.930mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌4h，之后将其蒸发至干燥。通过快速色谱(ISCO，0-100％EtOAc-DCM)纯化所获得的粗残余物，以提供5-叠氮基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.467g，1.088mmol，83％产率)。LC-MS(方法H)：1.335min，[M+H]+＝408.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.16-7.26(m，2H)，7.08(s，1H)，5.59(s，2H)，2.93(q，J＝7.2Hz，2H)，2.49(s，6H)，1.21(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体225c：5-(4-环丙基-1H-1，2，3-***-1-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向5-叠氮基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.030g，0.074mmol)和乙炔基环丙烷(0.049g，0.736mmol)于t-BuOH∶H2O(3∶1，4mL)混合物中的混合物中添加CuSO4.5H2O(0.002g，0.008mmol)和抗坏血酸钠(0.007g，0.040mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc(25mL)将其稀释并用饱和NH4Cl水溶液和H2O洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。用己烷(5mL)洗涤因此获得的粗产物以去除过量炔烃并在真空中干燥以得到标题化合物(0.025g，0.074mmol，64.8％)，其不经进一步纯化即原样用于下一步骤。LC-MS(方法H)：1.313min，[M+H]+＝474.2。
实施例225：3-((5′-(4-环丙基-1H-1，2，3-***-1-基)-2′-(5H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向5-(4-环丙基-1H-1，2，3-***-1-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.025g，0.053mmol)、TMS-N3(0.148mL，1.056mmol)和二丁基氧化锡(0.027g，0.106mmol)的混合物中添加甲苯(2mL)，用N2短暂吹扫小瓶，然后将其密封。将该混合物在120℃下搅拌16h，然后通过小棉絮塞而过滤冷却的混合物并蒸发滤液以得到胶状物。通过制备型LC(方法F)纯化该胶状物以得到作为白色固体的3-((5′-(4-环丙基-1H-1，2，3-***-1-基)-2′-(5H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.015g，0.053mmol，52.3％产率)。LC-MS(方法H)在1.259min，[M+H]+＝517.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(s，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11-7.19(m，J＝7.8Hz，2H)，7.01-7.11(m，J＝8.2Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.47(s，2H)，2.78(q，J＝7.4Hz，3H)，2.48(隐藏，6H)，1.96-2.08(m，1H)，1.18-1.31(m，3H)，0.91-1.02(m，2H)，0.71-0.82(m，2H)。
已如上文针对实施例225的合成所述那样类似地由5-叠氮基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体225b)制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法H。
实施例233：1-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1H-苯并[d][1，2，3]***
中间体233a：5-(1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向5-叠氮基-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体225b，0.030g，0.074mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基)苯基酯(0.088g，0.294mmol)于ACN(4mL)中的混合物中添加CsF(0.0122g，0.074mmol)并将该混合物在室温下搅拌7h。然后用EtOAc(25mL)稀释混合物并洗涤(饱和NaHCO3水溶液)有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。这得到粗5-(1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.025g，0.052mmol，70.2％产率)，其原样用于下一步骤。LC-MS(方法H)：1.366min，[M+H]+＝484.2。
实施例233：1-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1H-苯并[d][1，2，3]***
向5-(1H-苯并[d][1，2，3]***-1-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.025g，0.052mmol)、TMS-N3(0.144mL，1.034mmol)和二丁基氧化锡(0.0263g，0.103mmol)的混合物中添加甲苯(3mL)。用N2短暂吹扫小瓶，然后将其密封并将混合物在120℃下搅拌16h。蒸发冷却的混合物以得到胶状物，通过制备型LC(方法F)将其进行纯化，以提供作为白色固体的1-(4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-1H-苯并[d][1，2，3]***(0.010g，36.7％产率)。HRMS(ESI)：针对C30H28N7O的计算值[M+H]m/z527.2415；实测值527.2418；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83-8.03(m，4H)，7.70(t，J＝7.43Hz，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.18-7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，7.05-7.14(d，J＝7.8Hz，2H)，7.03(s，1H)，5.56(s，2H)，2.87(q，J＝7.7Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.58(s，3H)，1.28(t，J＝7.43Hz，3H)。
实施例234：2-乙基-3-((5′-(1-乙基-1H-1，2，3-***-4-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体234a：4-溴-2-碘苯甲腈
向在0℃下冷却的2-氨基-4-溴苯甲腈(1.00g，5.08mmol)于4M HCl水溶液(7.5mL)中的混合物中添加亚硝酸钠(0.490g，7.11mmol)于H2O(3mL)中的溶液，随后在10min后逐滴添加碘化钾(2.106g，12.69mmol)于H2O(3mL)中的溶液。随后使反应混合物升温至室温，然后用EtOAc(50mL)将其进行萃取。分离有机层，洗涤(10％Na2S2O5水溶液，盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过快速色谱(ISCO，0至100％EtOAc-己烷)纯化获得的残余物以提供4-溴-2-碘苯甲腈(1.17g，3.81mmol，75％产率)。LC-MS(方法H)：1.239min，[M+H]+＝未观察到离子。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.46(d，J＝8.22Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.22Hz，1.76Hz，1H)，8.10(d，J＝1.96Hz，1H)。
中间体234b：5-溴-4′-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
方法A：用N2流将4-溴-2-碘苯甲腈(0.300g，0.974mmol)、2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(001d，0.419g，1.072mmol)和K2CO3(0.539g，3.900mmol)于1，4-二氧杂环己烷和H2O(2∶1，15mL)中的混合物吹扫10min，然后添加Pd(Ph3P)4(0.113g，0.097mmol)。然后密封反应小瓶并将该混合物在95℃下搅拌3h。然后用EtOAc(50mL)稀释冷却的反应混合物并洗涤(H2O，盐水)有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。通过快速色谱(ISCO/0至100％EtOAc-己烷)纯化获得的粗残余物以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.270g，0.650mmol，89％产率)。LC-MS(方法H)：1.354min，(M+H)＝445.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.71-7.94(m，3H)，7.54(d，J＝8.22Hz，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.53(s，2H)2.80(q，J＝7.43Hz，2H)，2.50(隐藏，6H)，1.23(t，J＝7.43Hz，3H)。
方法B：向2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(001c，2.00g，11.41mmol)于干燥DMF(40mL)中的冰***液中添加NaH(60％，在油中，0.593g，14.84mmol)。将所得棕色混合物搅拌5min，然后去除冷却浴并在室温下继续搅拌1h。在0℃下再冷却所得的棕色溶液并逐滴添加5-溴-4′-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(I-001，4.41g，12.55mmol)于干燥DMF(30mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，然后倒入含有饱和NH4Cl水溶液(50mL)的冰-H2O(100mL)中并剧烈搅拌。然后用DCM(100mL)萃取该悬浮液并洗涤(50％盐水)有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到浅琥珀色胶状物。通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-己烷)纯化该胶状物以得到作为白色固体的5-溴-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(3.01g，59％产率)。该物质与通过上文方法A制备的物质相同(LC-MS，1H NMR)。
中间体234c：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在50mL小瓶中添加在THF(10mL)和TEA(20mL)中的5-溴-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(1.00g，2.245mmol)以得到无色溶液。用N2气流将该混合物脱气5min，然后添加[Pd(PPh3)2Cl2](0.079g，0.112mmol)和碘化铜(I)(0.043g，0.225mmol)。向该混合物中逐滴添加乙炔基三甲基硅烷(1.598mL，11.230mmol)，然后将其在70℃下搅拌2h。然后使反应混合物冷却至室温并在减压下去除挥发物。将残余物吸收于EtOAc(50mL)中并通过垫过滤混合物，然后用额外的EtOAc(50mL)将其进行洗涤。将滤液蒸发至干燥，并通过快速色谱(ISCO，0至100％EtOAc-己烷)纯化残余物以得到作为浅棕色油状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.600g，1.297mmol，57.8％产率)。LC-MS(方法H)：1.553min，(M+H)＝463.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49-7.62(m，4H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.53(s，2H)，2.80(q J＝7.4Hz，2H)，2.51(隐藏，6H)，1.23(t，J＝7.4Hz，3H)，0.22(s，9H)。
中间体234d：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.600g，1.297mmol)于THF(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液中添加K2CO3(0.538g，3.890mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3h。通过垫过滤所得混合物，随后用EtOAc(100mL)将其进行洗涤。将滤液蒸发至干燥以得到作为棕色泡沫的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.535g，1.232mmol，95％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法H)：1.310min，[M+H]+＝391.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(s，1H)，5.53(s，2H)，3.48(s，1H)，2.83(q，J＝7.4Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.61(s，3H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体234e：5-(1-乙基-1H-1，2，3-***-4-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.030g，0.077mmol)和过量的叠氮基乙烷[通过如下制备：使溴乙烷(0.250g，2.294mmol)和叠氮化钠(0.373g，5.740mmol)于5mL DMSO中的溶液在室温下反应4h；过滤该混合物，且炔烃的DMSO溶液原样使用]于DMSO(4mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加抗坏血酸钠(0.0034g，0.015mmol)和CuSO4.5H2O(0.0013g，0.004mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，然后将其倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)和EtOAc(25mL)的混合物中。分离水层并用EtOAc(30mL)再萃取，然后洗涤(H2O和盐水)合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发以提供作为油状物的5-(1-乙基-1H-1，2，3-***-4-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.025g，0.054mmol，70.5％产率)，其原样用于下一反应。LC-MS(方法H)：1.272min，(M+H)＝462.2。
实施例234：2-乙基-3-((5′-(1-乙基-1H-1，2，3-***-4-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向5-(1-乙基-1H-1，2，3-***-4-基)-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.025g，0.054mmol)、TMS-N3(0.151mL，1.083mmol)和二丁基氧化锡(0.0275g，0.108mmol)的混合物中添加甲苯(2mL)，用N2短暂吹扫小瓶，然后将其密封并在120℃下加热16h。蒸发冷却的混合物以得到胶状物，通过制备型LC(方法F)将其进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.007g，25.6％产率)。HRMS(ESI)：针对C30H28N7O的计算值[M+H]+m/z 505.2571；实测值505.2584。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.74(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.72(br s，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.04(br s，2H)，6.95(s，1H)，6.53(s，1H)，5.46(s，2H)，4.43(q，J＝7.4Hz，2H)，2.78(q，J＝7.7Hz，3H)，2.54(隐藏，6H)，1.55(t，J＝7.4Hz，4H)，1.25(t，J＝7.7Hz，3H)。
已如上文针对实施例234的合成所述那样类似地由4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体234d)制备以下实施例。使用两次分析型LC-MS注入来测定最终纯度。报告每种化合物的两次注入之一的保留时间且称为方法H。
实施例243：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(1-甲基-1H-1，2，3-***-4-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体243a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体234d，0.030g，0.077mmol)和(叠氮基甲基)三甲基硅烷(0.0198g，0.154mmol)于t-BuOH-H2O(3∶1)中的混合物中添加抗坏血酸钠(0.006g，0.031mmol)和CuSO4.5H2O(0.0014g，0.008mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后将其倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中。用EtOAc(25mL)萃取所得混合物并洗涤(H2O，盐水)有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥以得到4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.030g，0.077mmol，75％产率)。LC-MS(方法H)：1.339min，[M+H]+520.2。将该物质原样用于下一反应。
中间体243b：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-1，2，3-***-4-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1，2，3-***-4-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.030g，0.058mmol)于THF(4mL)中的冰***液中添加TBAF(1M，在THF中，0.231mL，0.231mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。用EtOAc(25mL)萃取该混合物并分离有机萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。通过制备型LC(方法F)纯化所获得的粗残余胶状物以得到4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-1，2，3-***-4-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.015g，0.034mmol，58％产率)。LC-MS(方法H)：1.262min，[M+H]+＝448.2。
实施例243：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(1-甲基-1H-1，2，3-***-4-基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(1-甲基-1H-1，2，3-***-4-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.015g，0.034mmol)、TMS-N3(0.094mL，0.670mmol)和二丁基氧化锡(0.017g，0.067mmol)的混合物中添加甲苯(2mL)，用N2短暂吹扫小瓶，然后将其密封并将混合物在120℃下搅拌16h。蒸发冷却的混合物以得到胶状物，通过制备型LC(方法F)将其进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.006g，36.5％产率)。HRMS(ESI)：针对C27H27N10的计算值[M+H]+m/z 491.2420；实测值491.2498。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.45(s，1H)，7.94-8.05(m，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.15-7.34(m，4H)，5.72(s，2H)，4.19(s，3H)，3.11(q，J＝7.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.71(s，3H)，1.32(t，J＝7.4，3H)。
实施例244：4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N-(甲基磺酰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酰胺
用HATU(0.023g，0.078mmol)、随后用甲磺酰胺(0.007g，0.078mmol)和Hünig氏碱(0.023mL，0.130mmol)处理4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸(实施例031，0.030g，0.065mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在室温下搅拌18h后，将该溶液倒入H2O(3mL)中并用EtOAc(20mL)萃取。用H2O和盐水洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型LC(方法F)纯化粗残余胶状物以得到标题化合物(0.008g，0.015mmol，22.3％产率)。LC-MS(方法H)：1.324min，(M+H)＝539.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，7.23-7.29(m，2H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，3.13(s，3H)，2.84(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.60(s，3H)，1.37(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例245：3-(4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮
中间体245a：(Z)-4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N′-羟基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲脒
将盐酸羟胺(0.785g，11.30mmol)添加至含有4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈(032b，0.200g，0.452mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐(3.00g，15.13mmol)的小瓶中。将该混合物在50℃下加热18h，然后使其冷却至室温。添加DMSO(1mL)，随后添加H2O(0.5mL)和甲酸(0.06mL，15.13mmol)以酸化至约4的pH。使该溶液经制备型LC(方法F)进行纯化，以得到(Z)-4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N′-羟基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲脒(0.120g，0.252mmol，55.8％产率)。LC-MS(方法H)：1.229min，(M+H)＝476.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.53-7.68(m，5H)，7.41-7.49(m，4H)，7.34-7.40(m，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，2H)，6.92(s，1H)，5.51(s，2H)，4.48(br s，2H)，4.48(br s，2H)，2.83(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.61(s，3H)，1.32(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例245：3-(4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，2，4-噻二唑-5(4H)-酮
在室温下在N2下向(Z)-4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-N′-羟基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲脒(0.100g，0.210mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(0.056g，0.315mmol)并将该溶液在35℃下搅拌1h。然后用H2O淬灭反应物并用EtOAc(25mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤并蒸发至干燥。将所获得的粗残余物溶解于无水THF(2mL)中，然后逐滴添加BF3.OEt2(0.167mL，0.631mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16h。用H2O稀释所得混合物并用CH2Cl2(25mL)萃取。洗涤(1MHCl)有机萃取物，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。将所获得的残余胶状物吸收于DMF(1.8mL)中，并通过制备型LC(方法F)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.013g，0.027mmol，13％产率)。LC-MS(方法H)：1.374min，(M+H)＝518.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.76-7.83(m，3H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37-7.51(m，3H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)6.99(s，1H)，5.57(s，2H)，2.86(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，6H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例246：5-(4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮
中间体246a：4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-碳酰肼
向4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸(实施例031，0.100g，0.217mmol)、HATU(0.099g，0.260mmol)和肼(1.0M，在THF中，0.260mL，0.260mmol)于DMF(1.30mL)中的混合物中添加Hünig氏碱(0.076mL，0.433mmol)并将该混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物倒入H2O(3mL)中并用EtOAc(25mL)萃取。洗涤(H2O，盐水)有机萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发至干燥。通过制备型LC(方法F)纯化所获得的残余物以得到4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-碳酰肼(0.081g，0.170mmol，79％产率)。LC-MS(方法H)：1.344min，(M+H)＝476.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.03(s，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.65(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.36-7.43(m，3H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.53(s，2H)，2.97(s，1H)，2.90(s，1H)，2.78-2.89(m，2H)，2.65(s，3H)，2.62(s，3H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例246：5-(4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮
在0℃下向4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-碳酰肼(0.015g，0.032mmol)于乙醇(0.2mL)中的溶液中添加CS2(0.002mL，0.033mmol)和KOH(0.002g，0.032mmol)。将所得溶液在回流下加热12h，然后在减压下去除挥发物并将残余物溶解于H2O中，并用稀HCl水溶液酸化该溶液。蒸发该混合物并使残余胶状物送至制备型LC(方法F)以得到标题化合物(0.0073g，0.014mmol，44.7％产率)。LC-MS(方法H)：1.495min，(M+H)＝518.1，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.68(m，3H)，7.38-7.52(m，3H)，7.30(d，J＝7.8Hz，2H)，7.17(d，J＝7.4Hz，2H)，6.93(s，1H)，5.52(br s，2H)，2.77(q，J＝7.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.56(s，3H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例247：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(吡啶-2-基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体247a：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在75mL小瓶中，使Ar气流通过中间体001d(0.35g，0.89mmol)、2-溴-4-羟基苯甲腈(0.21g，1.07mmol)和2M Na2CO3(1.3mL，2.7mmol)于甲苯(6mL)和乙醇(0.6mL)中的混合物。5分钟后，添加Pd(PPh3)4(0.052g，0.045mmol)，另外使Ar鼓泡通过混合物并持续5min，将密封小瓶在95℃下加热16h。然后使该混合物冷却至室温并添加饱和氯化铵水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)。分离水层并用EtOAc(2×20mL)萃取，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。在DCM中研磨残余物并过滤沉淀物以得到标题化合物(0.091g)。蒸发母液并使用24g-RediSep柱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)纯化残余物以得到另外的0.069g标题化合物，将其与从研磨获得的物质合并以得到0.160g(47％产率)期望的产物。LC-MS(方法H)：1.29min，[M+H]+＝383.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.75(br s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，5.52(s，2H)，2.80(q，J＝7.4Hz，2H)，2.51(s，6H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体247b：4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在圆锥形2mL小瓶中，使Ar气流通过4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.044g，0.11mmol)、2-氯吡啶(0.032mL，0.34mmol)和碳酸铯(0.110g，0.34mmol)于甲苯(0.4mL)中的悬浮液。5min后，添加环钯化合物预催化剂J009PreCat(2.0mg，2.2μmol)，另外使Ar鼓泡通过混合物并持续5min。然后将密封小瓶在100℃下加热24h并使其冷却至室温。添加饱和氯化铵水溶液(5mL)和EtOAc(10mL)并用EtOAc(2×10mL)萃取分离的水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。使用24g-RediSep柱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)纯化残余物以得到4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.026g，50％产率)。LC-MS(方法H)：1.37min，[M+H]+＝460.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(dd，J＝5.1，2.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.26(m，4H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(s，1H)，5.62(s，2H)，2.89(q，J＝7.5Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.58(s，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例247：2-乙基-5，7-二甲基-3-((5′-(吡啶-2-基氧基)-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在圆锥形2mL小瓶中添加在甲苯(0.250mL)中的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.020g，0.044mmol)、二丁基氧化锡(0.012g，0.048mmol)和TMS-N3(0.046mL，0.35mmol)并将密封小瓶在100℃下加热12h。使该混合物冷却至室温，然后在减压下去除挥发物。将残余物溶解于DMSO中并通过0.46μm注射器过滤器过滤，并通过制备型HPLC(方法D)纯化以得到标题化合物。(0.0133g，61％产率)。LC-MS(方法H)：1.30min，[M+H]+＝503.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(m，1H)，7.90(m，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.15(m，1H)，7.04(m，4H)，6.94(s，1H)，5.44(s，2H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.51(s，6H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
已如上文针对实施例247所述那样类似地由中间体247a制备以下实施例。
在实施例249中，如上文所述使4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲腈与(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯而非2-氯吡啶反应。获得所得中间体007b。在后续步骤中，Boc去保护的同时形成四唑，以得到实施例249。
使用与针对中间体205b和实施例205的合成所述类似的方法由4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体205a)和适当的3-羟基吡啶或3-羟基嘧啶制备以下实施例。根据针对实施例214的合成所述的方法制备实施例259。
实施例264：2-乙基-3-((3-氟-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
中间体264a：(4-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-3-氟苯基)硼酸，TFA盐
以与中间体001d类似的方式通过用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷替代2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷来制备中间体264a。通过制备型HPLC(方法E)纯化中间体264a。LC-MS(方法A5)：0.62min，[M+H]+＝328.0；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.54-7.42(m，2H)，7.39(s，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，5.83(s，2H)，3.26(q，J＝7.7Hz，2H)，2.72-2.66(m，6H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体264b：5-氯-4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-3′-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以与中间体177d类似的方式使中间体264a与4-氯-2-碘苯甲腈反应以得到中间体264b。LC-MS(方法A5)：0.85min，[M+H]+＝419.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.58(s，2H)，2.87(q，J＝7.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.61(s，3H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体264c：4″-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-3″-氟-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
以与中间体177e类似的方式使中间体264b与苯基硼酸反应以得到中间体264c。LC-MS(方法A5)：0.93min，[M+H]+＝461.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.61(d，J＝7.4Hz，2H)，7.53-7.42(m，3H)，7.39(dd，J＝10.6，1.5Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.60(s，2H)，2.89(q，J＝7.7Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.62(s，3H)，1.39(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例264：2-乙基-3-((3-氟-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
以与实施例177类似的方式使中间体264c与二丁基氧化锡和TMS-N3反应以得到实施例264。LC-MS(方法A4)：1.70min，[M+H]+＝504.22；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.77(m，2H)，7.75(s，2H)，7.63(s，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.10(br d，J＝11.3Hz，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.69(br t，J＝7.9Hz，1H)，5.50(s，2H)，3.40(br s，3H)，2.83(q，J＝7.3Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)。
使用与针对实施例264所述的方法来制备实施例265-267：
实施例268：2-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-2-甲基丙酸
中间体268a：2-((4-溴苄基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯
向2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(0.538g，3.50mmol)于ACN(10mL)中的混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(0.875g，3.5mmol)和DIEA(1.22mL，7.00mmol)并将该混合物在80℃下加热3h。然后在减压下蒸发挥发物并将叔丁基甲基醚(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)添加至残余物中。分离水相并用叔丁基甲基醚(10mL)再萃取，并将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。通过快速色谱(12g ISCO型硅胶柱，0至10％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物以得到作为澄清无色油状物的标题化合物(0.716g，2.50mmol，71％产率)。LC-MS(方法H)：0.96min，[M+H]+＝286.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.43-7.52(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，3.62(s，3H)，3.54(d，J＝4.7Hz，2H)，2.47(br s，1H)，1.19-1.30(m，6H)。
中间体268b：2-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯
向中间体268a(0.350g，1.22mmol)于EtOAc(3.5mL)中的溶液中添加DIEA(0.85mL，4.84mmol)，随后添加戊酰氯(0.22mL，1.84mmol)，并将该混合物在65℃下加热18h。用叔丁基甲基醚(25mL)稀释冷却的混合物，洗涤(5mL10％柠檬酸水溶液，然后5mL饱和碳酸氢钠水溶液)，干燥(无水硫酸钠)，过滤并在减压下蒸发。通过快速色谱(12克ISCO型柱，使用0至25％丙酮/己烷梯度)纯化粗产物以得到作为橙色结晶固体的标题化合物(0.716g，2.50mmol，71％产率)。LC-MS(方法H)：1.34min，[M+H]+＝370.0；1H NMR(DMSO-d6)δppm7.54-7.62(m，2H)，7.33-7.42(m，J＝8.2Hz，2H)，4.64(s，2H)，3.58(s，3H)，2.11-2.23(m，2H)，1.35-1.49(m，2H)，1.26(s，6H)，1.18(dq，J＝14.8，7.3Hz，2H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体268c：3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈
根据文献工序(参考J.L.Kristensen，等人.Journal of Organic Chemistry，2006，71，2518)由[1，1′-联苯]-4-甲腈制备标题化合物以得到白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.04-8.08(m，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.67-7.74(m，2H)，7.47-7.54(m，2H)，7.41-7.47(m，1H)，3.82(s，4H)，0.99(s，6H)。
中间体268d：2-(N-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯
根据针对中间体330b的合成所述的方法通过使中间体268b(0.075g，0.258mmol)与中间体268c(0.114g，0.309mmol)反应来制备中间体268d。分离作为白色固体的标题化合物(0.100g，0.213mmol，83％产率)。LC-MS(方法H)：1.45min，[M-C5H9O+H]＝385.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.93(m，4H)，7.68-7.77(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.43-7.55(m，3H)，4.78(s，2H)，3.61(s，3H)，2.25(t，J＝7.0Hz，2H)，1.37-1.55(m，2H)，1.32(s，6H)，1.10-1.29(m，2H)，0.73-0.89(m，3H)。
实施例268：2-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-2-甲基丙酸
向含有中间体268d(0.045g，0.096mmol)的压力小瓶中添加甲苯(6mL)、二丁基氧化锡(0.024g，0.096mmol)和叠氮基三甲基硅烷(0.064mL，0.48mmol)。密封反应容器并将该混合物在110℃下加热18h。然后蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMSO(2.5mL)中。向该混合物中添加2.5M NaOH(0.66mL，0.96mmol)并将所得混合物在60℃下加热3天。然后向冷却的混合物中添加甲酸(0.072mL，1.92mmol)，过滤该混合物并使滤液经过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)。这得到作为白色固体的标题化合物(0.031g，0.062mmol，64％产率)。LC-MS(方法H)：1.34min，[M-H]＝496.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.95(br s，2H)，7.79-7.91(m，4H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.36-7.41(m，J＝8.2Hz，2H)，7.17-7.24(m，2H)，4.66(s，2H)，2.18(t，J＝7.2Hz，2H)，1.43(dt，J＝14.8，7.3Hz，2H)，1.27(s，6H)，1.19(dq，J＝15.0，7.4Hz，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。
如上文针对实施例268的合成所述那样类似地由相应的氨基酯或氨基酯盐酸盐制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度，且报告每种化合物的保留时间且称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例275：1-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)-4，4-二甲基环己烷甲酸
中间体275a：4，4-二甲基-1-(((6′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)氨基)环己烷甲酸甲酯
向中间体I-004(0.110g，0.174mmol)于ACN(2.5mL)中的溶液中添加DIEA(0.121mL，0.694mmol)，随后添加1-氨基-4，4-二甲基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(0.058g，0.260mmol)和碘化钠(0.130g，0.868mmol)并将该混合物在65℃下加热5h。向冷却的混合物中添加H2O(5mL)和EtOAc(20mL)并分离有机层，洗涤(H2O，盐水)，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发。这得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(0.130g)，其不经进一步纯化或表征而原样用于下一步骤中。
实施例275：1-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)-4，4-二甲基环己烷甲酸
向中间体275a(0.128g，0.174mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中一次性添加氢化钠(60％w/w，在油中，0.035g，0.870mmol)并将该混合物搅拌5min。然后添加戊酰氯(0.103mL，0.870mmol)并将该混合物在50℃下搅拌6h，然后在室温下进一步搅拌18h。用AcOH(0.100mL，1.75mmol)淬灭所得混合物，然后蒸发挥发物并将残余物吸收于三氟乙酸(1ml)中以得到澄清黄色溶液。然后以一份10μL添加三异丙基硅烷直至褪色以得到浅黄色溶液(需要约40μL)。在减压下再次去除挥发物并将残余物吸收于DMSO(3mL)中并经制备型LC纯化(方法F，TFA作为改性剂)。这得到作为白色固体的标题化合物(0.005g，0.0083mmol，5％产率)。LC-MS(方法H)：1.34min，[M+H]+＝566.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm7.80-7.89(m，4H)，7.77-7.80(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.21(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95(m，2H)，1.37-1.66(m，6H)，1.09-1.34(m，4H)，0.71-0.85(m，9H)。
如上文针对实施例275的合成所述那样类似地由相应的氨基酯或氨基酯盐酸盐来制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度且报告每种化合物的保留时间且称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例280：1-(N-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
中间体280a：(Z)-1-(N-((6′-(N′-羟基甲脒基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
向1-(N-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)环己烷甲酸甲酯(根据针对中间体268d的合成所述的方法由1-氨基-4-环己烷甲酸甲酯制备)(0.100g，0.197mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(0.137g，1.97mmol)和DIEA(0.342mL，1.97mmol)。密封容器并将该混合物在85℃下加热20h。蒸发冷却的混合物并将残余物溶解于二甲基亚砜(2.5mL)中并过滤。将滤液经制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.074g，0.113mmol，57％产率)。LC-MS(方法H)：1.37min，[M+H]+＝542.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm12.60(br s，1H)，11.15(br s，1H)，9.16(br s，1H)，8.98(brs，2H)，7.87(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.78-7.85(m，3H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.55(m，7H)，4.75(s，2H)，3.61(s，3H)，2.22(t，J＝7.0Hz，2H)，1.95-2.11(m，2H)，1.32-1.62(m，9H)，1.05-1.28(m，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例280：1-(N-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
向中间体280a(0.072g，0.110mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DBU(0.084g，0.549mmol)和N，N′-羰基二咪唑(0.089g，0.549mmol)并将该混合物在50℃下搅拌2h。蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMSO(2.5mL)中并添加三氟乙酸(0.100mL)。使溶液经过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)以得到作为白色固体的标题化合物(0.074g，0.113mmol，57％产率)。LC-MS(方法H)：1.46min，[M+H]+＝568.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(br s。1H)，7.86(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，2H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39-7.56(m，7H)，4.73(s，2H)，3.59(s，3H)，2.22(t，J＝7.2Hz，2H)，2.03(d，J＝7.4Hz，2H)，1.33-1.63(m，9H)，1.03-1.29(m，3H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例281：1-(N-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
向实施例280(0.025g，0.028mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加2.5M NaOH(0.225mL，0.564mmol)并将该混合物在75℃下搅拌18h。向冷却的混合物中添加三氟乙酸(0.100mL)并通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化溶液以得到作为白色固体的标题化合物(0.009g，0.016mmol，57％产率)。LC-MS(方法H)：1.39min，[M+H]+＝554.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.41(s，1H)，7.72-7.89(m，5H)，7.47-7.55(m，4H)，7.39-7.47(m，3H)，4.72(s，2H)，2.21(t，J＝7.0Hz，2H)，1.96-2.14(m，2H)，1.32-1.71(m，9H)，1.00-1.28(m，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体282a：1-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-4-氧代环己烷-甲酸甲酯
根据针对中间体268b的合成所述的方法由1-氨基-4-氧代环己烷甲酸甲酯来制备作为橙色结晶固体的标题化合物。LC-MS(方法H)：1.31min，[M+H]+＝424.0；1H NMR(CDCl3)δppm 7.50-7.56(m，2H)，7.29(m，2H)，4.56(s，2H)，3.82(s，3H)，2.70(ddd，J＝16.0，12.9，6.3Hz，2H)，2.48-2.62(m，2H)，2.22-2.33(m，4H)，1.87(td，J＝13.1，5.5Hz，2H)，1.55-1.68(m，2H)，1.22-1.36(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体282b：(1R，4R)-1-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-4-羟基环己烷甲酸甲酯
向中间体282a(0.300g，0.707mmol)于乙醇(10mL)中的冰冷混合物中添加硼氢化钠(0.080g，2.12mmol)并将所得混合物搅拌30min。然后用H2O(2mL)和2M HCl(2mL)淬灭反应混合物并继续搅拌5min。用H2O(50mL)和叔丁基甲基醚(50mL)分配所得混合物并分离水层并用叔丁基甲基醚(25mL)再萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(25g ISCO型柱，用0至35％丙酮/己烷洗脱)纯化残余物以得到作为澄清无色胶状物的标题化合物(0.280g，0.657mmol，93％产率)。LC-MS(方法H)：1.30min，[M+H]+＝426.0；1H NMR(CDCl3)δppm 7.48-7.55(m，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，4.53(s，2H)，3.77(s，3H)，3.46-3.57(m，1H)，2.30(d，J＝12.1Hz，2H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H)，1.77-1.89(m，2H)，1.63-1.77(m，2H)，1.52-1.63(m，2H)，1.46(dt，J＝13.3，3.9Hz，3H)，1.19-1.33(m，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体282c：(1R，4R)-1-(N-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-4-羟基环己烷甲酸甲酯
根据针对中间体268d的合成所述的工序由中间体282b制备作为灰白色固体的中间体282c。LC-MS(方法H)：1.39min，[M+H]+＝525.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.81-7.92(m，3H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42-7.67(m，6H)，4.76(s，2H)，4.53(d，J＝4.3Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.34-3.47(m，1H)，2.23(t，J＝7.0Hz，2H)，2.04(d，J＝11.3Hz，2H)，1.54-1.67(m，3H)，1.39-1.54(m，3H)，1.09-1.36(m，4H)，0.77-0.82(m，2H)。
实施例283：(1R，4R)-1-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-戊酰胺基)-4-羟基环己烷甲酸
中间体283a：(1R，4R)-1-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-4-羟基环己烷甲酸甲酯
向含有在甲苯(3mL)中的中间体282c(0.080g，0.152mmol)的小瓶中添加叠氮基三甲基硅烷(0.161mL，1.22mmol)和二丁基氧化锡(0.038g，0.152mmol)。密封反应容器并将该混合物在110℃下加热18h。蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMSO(2.5mL)和三氟乙酸(0.100mL)的混合物中。通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(0.050g，0.088mmol，57％产率)。LC-MS(方法H)：1.31min，[M-H]＝566.2。
实施例283：(1R，4R)-1-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)-4-羟基环己烷甲酸
向中间体283a(0.030g，0.053mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加三甲基硅醇钾(0.068g，0.528mmol)并将该混合物在室温下搅拌18h。然后添加甲酸(0.100mL)，蒸发挥发物并将残余物溶解于DMSO(3mL)中。通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(0.008g，0.014mmol，27％产率)。LC-MS(方法H)：1.30min，[M-H]＝554.2；1H NMR(15％v/v丙酮-d6/CDCl3)δppm 7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.64(m，3H)，7.30-7.38(m，2H)，7.20-7.30(m，4H)，7.09(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(s，1H)，3.32-3.46(m，1H)，2.07-2.28(m，3H)，1.98(d quint，J＝4.3，2.2Hz，4H)，1.66(m，3H)，1.28-1.52(m，3H)，1.06-1.20(m，2H)，0.70(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例284：(1S，4S)-1-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-4-羟基环己烷甲酸
中间体284a：1-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-4-氧代环己烷甲酸
在0℃下冷却中间体282a(0.300g，0.707mmol)于DCM(10mL)中的溶液且一次性添加碘三甲基硅烷(0.300mL，2.12ml)。然后在搅拌下使该混合物升温至室温并持续2h。然后将该混合物添加至充分搅拌的ACN(10mL)和1M HCl的混合物中并继续搅拌30min。然后蒸发挥发物并将残余物吸收于DMSO(10mL)中并添加甲酸(0.200mL)。通过制备型LC(方法F，甲酸作为改性剂)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(0.251g，0.621mmol，87％产率)。LC-MS(方法H)：1.29min，[M-H]＝410.1。
中间体284b：1-(N-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-4-氧代环己烷甲酸
根据针对中间体268d的合成所述的方法由中间体284a制备标题化合物，且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.39min，[M+H]+＝509.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.49(br s，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.92(m，4H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41-7.56(m，3H)，4.82(s，2H)，2.43-2.57(m，2H)，2.15-2.36(m，6H)，1.96-2.15(m，2H)，1.48(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.23(dq，J＝15.0，7.4Hz，2H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体284c：1-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-4-氧代环己烷甲酸
根据针对中间体283a的合成所述的方法由中间体284b制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.32min，[M+H]+＝552.2；1H NMR(CDCl3)δppm 8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.64(m，3H)，7.36-7.47(m，3H)，7.28-7.34(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)，4.65(br s，2H)，2.79(m，2H)，2.53(m，2H)，2.22-2.44(m，4H)，1.96(dd，J＝12.3，8.0Hz，2H)，1.62(dt，J＝15.2，7.5Hz，2H)，1.20-1.37(m，2H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例284：(1S，4S)-1-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-4-羟基环己烷甲酸
在-78℃下在N2下冷却中间体284c(0.030g，0.054mmol)于干燥THF(6mL)中的溶液。向该混合物中添加三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)的溶液(1M，在THF中，0.272mL，0.272mmol)并继续在相同温度下搅拌30min。通过添加AcOH(0.100mL)淬灭反应物并使反应物升温至室温。然后在减压下去除挥发物并将残余物吸收于DMSO(2mL)中。将该溶液经制备型LC(方法F，甲酸作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.021g，0.038mmol，69％产率)。LC-MS(方法H)：1.29min，[M-H]＝554.1。1H NMR(DMSO-d6)δppm11.97(br s，2H)，7.76-7.86(m，3H)，7.67-7.76(m，2H)，7.46-7.55(m，2H)，7.30-7.46(m，3H)，7.20(dd，J＝8.2，2.7Hz，2H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(br s，0.5H)，3.73(br s，0.5H)，2.11-2.25(m，2H)，1.95-2.11(m，1H)，1.67-1.90(m，2H)，1.38-1.67(m，7H)，1.08-1.32(m，2H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例285：1-(N-((5′-苯氧基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
中间体285a：1-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
根据针对中间体268b的合成所述的方法由1-氨基-环己烷甲酸甲酯制备标题化合物且其作为橙色结晶固体被分离。LC-MS(方法H)：1.43min，[M+H]+＝410.0；1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.50-7.64(m，2H)，7.27-7.42(m，2H)，4.64(s，2H)，3.58(s，3H)，2.17(t，J＝7.0Hz，2H)，1.97(d，J＝10.2Hz，2H)，1.32-1.61(m，8H)，1.17(dt，J＝14.9，7.4Hz，4H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体285b：1-(N-((2′-氰基-5′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
根据针对中间体330b的合成所述的方法，通过使中间体285a(0.500g，1.22mmol)与4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.602g，2.44mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.472g，1.05mmol，86％产率)。HRMS(ESI)：针对C27H32FN2O3的计算值[M+H]+m/z451.2391；实测值451.2416。1H NMR(CDCl3)δppm 7.79(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，7.52-7.62(m，4H)，7.23-7.27(m，1H)，7.17(td，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.78(s，3H)，2.18-2.35(m，4H)，1.51-1.80(m，8H)，1.43(td，J＝12.8，4.1Hz，2H)，1.29(dq，J＝15.2，7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体285c：1-(N-((2′-氰基-5′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体284a的合成所述的方法由中间体285b制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.37min，[M-H]＝435.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.01(br s，1H)，8.06(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，7.54-7.68(m，5H)，7.46(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.75(s，2H)，2.21(t，J＝7.0Hz，2H)，2.06(d，J＝11.3Hz，2H)，1.35-1.61(m，8H)，1.02-1.27(m，4H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体285d：1-(N-((2′-氰基-5′-苯氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体330c的合成所述的方法由中间体285c制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.37min，[M-H]＝509.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.98(br s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52-7.62(m，4H)，7.44-7.52(m，2H)，7.24-7.32(m，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.19(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05(d，J＝11.7Hz，2H)，1.34-1.60(m，9H)，1.01-1.27(m，3H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例285：1-(N-((5′-苯氧基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体283a的合成所述的方法由中间体285d制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.60min，[M-H]＝552.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.91(br s，2H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.28-7.38(m，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，4.63(s，2H)，2.14(t，J＝7.0Hz，2H)，2.01(d，J＝11.7Hz，2H)，1.34-1.64(m，9H)，0.98-1.24(m，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)。
如上文针对实施例285的合成所述那样类似地由适当的苯酚或羟基吡啶制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度且报告每种化合物的保留时间，且所用方法称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例288：1-(N-((5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
中间体288a：1-(N-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
根据针对中间体330b的合成所述的方法，通过使中间体285a(0.g00g，1.95mmol)与4-氯-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈(0.973g，3.90mmol)反应来制备标题化合物，且其作为白色固体被分离(0.440g，0.942mmol，48％产率)。HRMS(ESI)：针对C27H32ClN2O3的计算值[M+H]+m/z 467.2096；实测值467.2110。1H NMR(CDCl3)δppm 7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.78(s，3H)，2.21-2.33(m，4H)，1.51-1.77(m，8H)，1.43(td，J＝12.7，4.3Hz，2H)，1.23-1.36(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体288b：1-(N-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体284a的合成所述的方法由中间体288a制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.37min，[M-H]＝451.0；1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.99(br s，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.71(m，5H)，4.76(s，2H)，2.21(t，J＝7.0Hz，2H)，2.06(d，J＝11.3Hz，2H)，1.30-1.61(m，9H)，1.01-1.30(m，3H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体288c：1-(N-((2′-氰基-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
向中间体288b(0.044g，0.088mmol)于10％v/v乙醇/甲苯(3mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.055g，0.265mmol)和2M磷酸钾(0.066mL，0.132mmol)。用N2气流将该搅拌的混合物吹扫15min。然后添加氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(0.006g，0.0088mmol)并将该混合物在100℃下搅拌3h。蒸发冷却的反应混合物，将残余物吸收于DMSO(3.5mL)中，并将混合物过滤并通过制备型LC(方法F，甲酸作为改性剂)纯化滤液，以得到作为白色固体的标题化合物(0.037g，0.074mmol，84％产率)。LC-MS(方法H)：1.29min，[M-H]＝497.1；HRMS(ESI)：针对C30H35N4O3的计算值[M+H]+m/z 499.2704；实测值499.2707。
实施例288：1-(N-((5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体283a的合成所述的方法由中间体288c制备标题化合物，且其作为白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.26min，[M-H]＝540.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.48(s，2H)，8.36(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70-7.79(m，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31-7.42(m，2H)，7.08-7.19(m，2H)，4.66(s，2H)，3.88(s，3H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，2.04(d，J＝12.1Hz，2H)，1.34-1.75(m，9H)，1.12-1.27(m，3H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
如上文针对实施例288的合成所述那样类似地由适当的硼酸或硼酸酯制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度，报告每种化合物的保留时间且所用方法称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例293：1-(N-((5′-(吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
中间体293a：1-(N-((2′-氰基-5′-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
在含有中间体288a(0.700g，1.50mmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1.016g，4.50mmol)的20mL压力小瓶中添加1，4-二氧杂环己烷(15mL)、KOAc(0.446g，4.50mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(0.236g，0.300mmol)。用N2气流将搅拌的混合物吹扫15min，然后将其在85℃下加热1.5h。用H2O(25mL)和EtOAc(50mL)分配冷却的混合物并分离有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱使用12g ISCO型柱并用20至50％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，以得到作为黄色泡沫的标题化合物(0.620g，1.14mmol，76％产率)。1HNMR(CDCl3)δppm 7.95(s，1H)，7.85(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.50-7.55(m，2H)，4.68(s，2H)，3.80(s，4H)，3.78(s，3H)，2.29(m，4H)，1.57-1.76(m，7H)，1.43(td，J＝12.9，3.9Hz，2H)，1.25-1.34(m，3H)，1.04(s，6H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体293b：1-(N-((2′-氰基-5′-(吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
向中间体293a(0.075g，0.138mmol)于20％v/v乙醇/甲苯(3mL)中的混合物中添加2-溴吡啶(0.039mL，0.413mmol)和2M磷酸钾(0.138mL，0.275mmol)。用N2气流将该搅拌的混合物吹扫15min，然后添加氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(0.011g，0.014mmol)并将该混合物在100℃下搅拌2h。蒸发冷却的反应混合物并将残余物吸收于DMSO(3.5mL)中。通过制备型LC(方法F，甲酸作为改性剂)纯化而得到作为白色固体的标题化合物(26mg，0.051mmol，37％产率)。LC-MS(方法H)：1.40min，[M+H]+＝510.2；HRMS(ESI)：针对C32H36N3O3的计算值[M+H]+m/z 510.2751；实测值510.2765。
中间体293c：1-(N-((2′-氰基-5′-(吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体284a的合成所述的方法由中间体293b制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.37min，[M+H]+＝496.2；HRMS(ESI)：针对C31H34N3O3的计算值[M+H]+m/z 496.2596；实测值496.2606。
实施例293：1-(N-((5′-(吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体283a的合成所述的方法由中间体293c制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.30min，[M+H]+＝539.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.93(s，2H)，8.73(d，J＝4.7Hz，1H)，8.23-8.30(m，2H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.4，4.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，4.67(s，2H)，2.19(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05(d，J＝11.7Hz，2H)，1.37-1.67(m，9H)，1.07-1.25(m，3H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。
如上文针对实施例293的合成所述那样类似地由相应的2-溴吡啶或2-氯吡啶制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度，报告每种化合物的保留时间且所用方法称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例297：1-(N-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
中间体297a：1-(N-((2′-氰基-5′-(3-甲基哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸甲酯
向中间体288a(0.077g，0.165mmol)于干燥THF(3mL)中的溶液中添加3-甲基哌啶(0.055mL，0.495mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.095g，0.989mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(0.013g，0.016mmol)并将该混合物在65℃下搅拌3h。然后蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMSO(3.5mL)中，并通过制备型LC(方法F，甲酸作为改性剂)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(0.050g，0.094mmol，57％产率)。LC-MS(方法H)：1.59min，[M+H]+＝530.3；HRMS(ESI)：针对C33H44N3O3的计算值[M+H]+m/z 530.3377；实测值530.3389。
中间体297b：1-(N-((2′-氰基-5′-(3-甲基哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体284a的合成所述的方法由中间体297a制备标题化合物，且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.52min，[M+H]+＝516.3；HRMS(ESI)：针对C32H42N3O3的计算值[M+H]+m/z 516.3221；实测值516.3242。
实施例297：1-(N-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)环己烷甲酸
根据针对中间体283a的合成所述的方法由中间体297b制备标题化合物，且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.41min，[M+H]+＝559.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.92(br s，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04-7.12(m，3H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.75-3.90(m，2H)，2.75(td，J＝12.1，2.3Hz，1H)，2.44(d，J＝12.1Hz，1H)，2.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.04(d，J＝12.1Hz，2H)，1.38-1.77(m，13H)，1.02-1.25(m，4H)，0.92(d，J＝6.7Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例298：4-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)-1-苯基哌啶-4-甲酸
中间体298a：8-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮
向1-苯基哌啶-4-酮(2.53g，14.46mmol)于乙醇(75mL)和H2O(25mL)中的溶液中添加碳酸铵(12.9g，134.3mmol)和***(2.11g，32.5mmol)。密封反应容器，然后将混合物在80-90℃下加热18h。在真空中浓缩冷却的混合物，将H2O(200mL)添加至残余物中并在室温下短暂搅拌所得悬浮液。然后过滤该混合物并用H2O洗涤残余物以得到作为湿固体的标题化合物(约3g)。合并水性滤液和洗涤液并用EtOAc(3×100mL)萃取，并洗涤(H2O)合并的有机萃取物，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发以提供更多作为不纯固体的标题化合物(约2g)。将由此获得的合并的固体吸收于乙醇(200mL)中并在减压下去除挥发物以得到棕色固体。在20％v/v乙醇/叔丁基甲基醚(50mL)的混合物中研磨该固体并过滤所得悬浮液，并用叔丁基甲基醚洗涤滤饼。将由此获得的固体风干，以得到作为棕色固体的标题化合物(3.06g，12.5mmol，86％产率)，其不经进一步纯化而原样使用。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.67(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.21(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.2Hz，2H)，6.76(t，J＝7.2Hz，1H)，3.63(dt，J＝13.0，3.9Hz，2H)，2.99-3.16(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)，1.60(d，J＝13.3Hz，2H)。
中间体298b：4-氨基-1-苯基哌啶-4-甲酸
将中间体298a(3.06g，12.5mmol)和6M NaOH(100mL，600mmol)的混合物在密封耐压瓶中在100℃下加热22h。然后使反应温度增加至130℃且继续搅拌24h。通过缓慢添加AcOH中和(pH 6-7)冷却的混合物以得到米黄色沉淀物。过滤所得悬浮液并多次少量地用H2O洗涤滤饼，然后风干，以得到作为米黄色固体的标题化合物(2.64g，11.9mmol，96％产率)。LC-MS(方法H)：0.34min，[M+H]+＝221.1；HRMS(ESI)：针对C12H17N2O2的计算值[M+H]+m/z221.1285；实测值221.1284。
中间体298c：4-氨基-1-苯基哌啶-4-甲酸甲酯
向中间体298b(2.64g，11.9mmol)于MeOH(60mL)中的悬浮液中缓慢添加亚硫酰氯(2.61mL，36.0mmol)，然后将该混合物在65℃下搅拌18h。然后在减压下蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于H2O(100mL)中。通过添加1M NaOH中和该混合物，以得到灰白色沉淀物，将其进行过滤并用小份水数次洗涤滤饼。风干所得固体以得到作为灰白色固体的标题化合物(1.00g，4.27mmol，35％产率)。LC-MS(方法H)：0.88min，[M+H]+＝235.2；1H NMR(CDCl3)δppm 7.19-7.33(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，6.79-6.89(m，1H)，3.75(s，3H)，3.24-3.37(m，4H)，2.23(ddd，J＝13.5，8.2，5.7Hz，2H)，1.62-1.73(m，2H)，1.56(br s，2H)。
中间体298d：4-((4-溴苄基)氨基)-1-苯基哌啶-4-甲酸甲酯
向中间体298c(1.00g，4.27mmol)于ACN(15mL)中的混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(1.17g，4.69mmol)和DIEA(0.97mL，5.55mmol)，密封容器并将该混合物在80℃下加热18h。然后在减压下蒸发冷却的混合物，将残余物吸收于叔丁基甲基醚(100mL)中并添加饱和NaHCO3水溶液(25mL)。分离有机相并用另一份叔丁基甲基醚(20mL)再萃取水相。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱使用25g ISCO型柱且用0至10％丙酮/己烷洗脱来纯化所获得的残余物，以得到作为澄清浅黄色油状物的标题化合物(1.60g，3.97mmol，93％产率)。LC-MS(方法H)：1.28min，[M+H]+＝403.0。1H NMR(CDCl3)δppm7.40-7.48(m，2H)，7.19-7.30(m，4H)，6.92-6.99(m，2H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.59(s，2H)，3.32-3.41(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，2.20(ddd，J＝13.6，9.5，3.9Hz，2H)，1.81-1.93(m，2H)。
中间体298e：4-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-1-苯基哌啶-4-甲酸甲酯
向中间体298d(1.55g，3.84mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中添加DIEA(1.43mL，7.69mmol)和戊酰氯(0.69mL，5.76mmol)并将所得混合物在65℃下搅拌18h。然后添加额外份的DIEA(1.43mL，7.69mmol)和戊酰氯(0.69mL，5.76mmol)并将该混合物在相同温度下搅拌2h。然后添加额外份的DIEA(1.43mL，7.69mmol)和戊酰氯(0.69mL，5.76mmol)并将该混合物在相同温度下再搅拌1h。用10％w/v柠檬酸水溶液(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)依次洗涤冷却的混合物，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱使用40g ISCO型柱、用0至20％丙酮/己烷梯度来纯化残余物，以得到作为橙色胶状物的标题化合物(1.59g，3.26mmol，85％产率)。LC-MS(方法H)：1.46min，[M+H]+＝487.1；1H NMR(CDCl3)δppm 7.48-7.55(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.19-7.26(m，2H)，6.79-6.90(m，3H)，4.59(s，2H)，3.79(s，3H)，3.50(d，J＝12.1Hz，2H)，3.10(td，J＝12.3，2.0Hz，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88(td，J＝12.7，5.1Hz，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.23-1.35(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体298f：4-(N-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)-1-苯基哌啶-4-甲酸甲酯
根据针对中间体330b的合成所述的方法，通过使中间体298e(0.078g，0.160mmol)与中间体268c(0.070g，0.240mmol)反应来制备标题化合物，且其作为白色固体被分离(0.090g，0.154mmol，96％产率)。LC-MS(方法H)：1.55min，[M+H]+＝586.2；1H NMR(CDCl3)δppm 7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62-7.71(m，5H)，7.54-7.59(m，2H)，7.44-7.53(m，3H)，7.23(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82(t，J＝7.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.81(s，3H)，3.54(d，J＝12.5Hz，2H)，3.13(t，J＝11.7Hz，2H)，2.41(d，J＝12.9Hz，2H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，1.95(td，J＝12.6，4.9Hz，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.23-1.39(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体298g：4-(N-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-1-苯基哌啶-4-甲酸
根据针对中间体284a的合成所述的方法由中间体298f制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.49min，[M+H]+＝572.2；HRMS(ESI)：针对C37H38N3O3的计算值[M+H]+m/z 572.2908；实测值572.2917。
实施例298：4-(N-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊烷-酰胺基)-1-苯基哌啶-4-甲酸
根据针对中间体283a的合成所述的方法由中间体298g制备标题化合物且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.39min，[M+H]+＝615.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.28(s，2H)，7.78-7.90(m，4H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.13-7.25(m，4H)，6.85-6.96(m，2H)，6.75(t，J＝7.0Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.52(d，J＝12.1Hz，2H)，3.02(t，J＝11.3Hz，2H)，2.16-2.30(m，4H)，1.85(dd，J＝12.1，8.6Hz，2H)，1.42-1.51(m，2H)，1.16-1.26(m，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例299：2-乙氧基-1-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体299a：2-氯-4-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲腈
向2-溴-4-甲基吡啶(455mg，2.65mmol)和(3-氯-4-氰基苯基)硼酸(400mg，2.205mmol)于4∶1甲苯/EtOH(10mL)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq)(2.205mL，4.41mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(161mg，0.221mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。用EtOAc稀释反应混合物，浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-100％EtOAc己烷)纯化以得到标题化合物(299a，220mg，0.962mmol，43.6％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：229.0[M+H]+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝5.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.19(d，J＝5.1Hz，1H)，2.48(s，3H)。
中间体299b：1-((2′-氰基-5′-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向含有I-005(200mg，0.458mmol)、中间体299a(115mg，0.504mmol)和第二代xphos预催化剂(36.1mg，0.046mmol)的额定压力小瓶中添加二氧杂环己烷(2292μl)，随后添加2MK3PO4(2M aq)(458μl，0.917mmol)。用N2将反应混合物冲洗2min，然后密封并在85℃下加热18h。然后将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(159mg，0.316mmol，69.0％产率)。LC-MS(方法A2)：0.88min，[M+H]+＝503.0。
实施例299：2-乙氧基-1-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
将中间体299b(78mg，0.155mmol)连同盐酸羟胺(270mg，3.88mmol)一起溶解于1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐(1.2mL)中。密封反应混合物并在65℃下搅拌24h。用H2O稀释反应混合物并用EtOAc 3×萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解于5mL THF中并添加DBU(0.234mL，1.552mmol)，随后添加CDI(252mg，1.552mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，然后再溶解于MeOH(5mL)中。添加1M NaOH(3.10mL，3.10mmol)并将反应混合物在65℃下搅拌3h。然后用10％柠檬酸将混合物酸化至pH 3-4并用EtOAc 3×萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化粗残余物以得到标题化合物(实施例299，7.9mg，0.014mmol，9.30％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝548.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(br d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(br s，1H)，7.96(br s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.57(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.24(br d，J＝4.0Hz，1H)，7.18(br s，1H)，7.07(br d，J＝7.9Hz，2H)，5.73(br s，2H)，4.67-4.52(m，J＝6.7Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.40(br t，J＝6.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.298min。
实施例300：2-乙氧基-1-((5′-(5-甲基吡啶-2-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体300a：1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
使用针对299b所述的工序由I-005和4-氯-2-碘苯甲腈合成中间体300a以得到标题化合物(中间体300a，2.55g，5.6mmol，61％产率)。LC-MS(方法A2)：1.02min，[M+H]+＝446.0。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.49-7.39(m，4H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，5.73(s，2H)，4.70(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体300b：1-((2′-氰基-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向含有中间体300a(2100mg，4.71mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(2392mg，9.42mmol)和Pd2(dba)3(431mg，0.471mmol)的烧瓶中添加二氧杂环己烷(2.35E+04μl)，随后添加KOAc(2311mg，23.55mmol)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)磷烷(225mg，0.471mmol)(XPhos)。将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填，并在100℃下加热120分钟。将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-60％EtOAc/DCM)纯化以得到标题化合物(中间体300b，2.2g，3.44mmol，73.0％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：538.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.84(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.79-7.70(m，2H)，7.59(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，5.71(s，2H)，4.70(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36(s，12H)。
中间体300c：1-((2′-氰基-5′-(5-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
将中间体300b(128mg，0.200mmol)连同XPhos第二代预催化剂(31.5mg，0.040mmol)、K3PO4(2M，aq)(0.300mL，0.600mmol)和2-溴-5-甲基吡啶(68.8mg，0.400mmol)一起溶解于4∶1甲苯/EtOH(2mL)中。将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填，然后在65℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-100％DCM/EtOAc)纯化以得到标题化合物(中间体300c，68mg，0.135mmol，67.7％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：503.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.10(d，J＝1.4Hz，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.56-7.50(m，J＝8.3Hz，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.12(m，J＝8.3Hz，2H)，5.73(s，2H)，4.71(d，J＝6.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.42(s，3H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例300：2-乙氧基-1-((5′-(5-甲基吡啶-2-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据针对实施例299所述相同的工序由中间体300c合成实施例300以得到标题化合物(实施例300，2.9mg，5.30μmol，3.91％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝548.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(br s，1H)，8.09(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.02-7.90(m，2H)，7.70(brd，J＝7.0Hz，1H)，7.67(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.15(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(br d，J＝7.6Hz，2H)，5.70(br s，2H)，4.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.41(br t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.291min。
根据针对实施例300所述的顺序由适当的溴吡啶制备下表中的实施例。
实施例309：2-乙氧基-1-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
将中间体299b(78mg，0.155mmol)溶解于二甲苯(1mL)中。添加三丁基氯锡烷(0.126mL，0.466mmol)，随后添加叠氮化钠(30.3mg，0.466mmol)。将反应混合物在防爆屏蔽后在额定压力小瓶中在140℃下搅拌18h。用EtOAc稀释反应混合物并用10％CAN(246mg，0.449mmol)淬灭叠氮化物。用H2O稀释反应混合物并用EtOAc 3×萃取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解于1∶1 1M NaOH/MeOH(4mL)中并在65℃下搅拌1h。蒸发出MeOH并用少量H2O稀释剩余的水性混合物并用1∶1EtOAc/己烷萃取(3×)。然后用10％柠檬酸将水性混合物酸化至pH 3-4并用EtOAc 3×萃取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解于DMF中，过滤并通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc10∶90)纯化以得到标题化合物(实施例309，4.3mg，8.09μmol，10.49％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝532.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(br d，J＝4.3Hz，1H)，8.18(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.07(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.74(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.14(m，3H)，7.10(br d，J＝7.3Hz，2H)，6.93(br d，J＝7.3Hz，2H)，5.64(br s，2H)，4.60(br d，J＝6.7Hz，2H)，2.39(br s，3H)，1.47-1.37(m，3H)。HPLC保留时间(方法A4)：1.290min。
实施例310：2-乙氧基-1-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体310a：1-((2′-氰基-5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
根据针对中间体300c所述的相同工序由2-溴-5-甲氧基吡啶合成中间体310a以得到标题化合物(中间体310a，21mg，0.040mmol，45.3％产率)。LC-MS(方法A2)：0.88min，[M+H]+＝519.2。
实施例310：2-乙氧基-1-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
使用针对实施例309所述的工序由中间体310a合成实施例310以得到标题化合物(实施例310，9.6mg，0.018mmol，31.4％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝548.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝5.7Hz，1H)，8.06(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.20-7.05(m，3H)，6.97-6.87(m，3H)，4.60(q，J＝7.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.92(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H。LC-MS保留时间(方法A4)：1.066min。
实施例311：2-乙氧基-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体311a：1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向含有I-005(830mg，1.902mmol)、3-氯-[1，1′-联苯]-4-甲腈(488mg，2.283mmol)和第二代XPHOS预催化剂(74.8mg，0.095mmol)的额定压力小瓶中添加二氧杂环己烷(9512μl)，随后添加2M K3PO4(2M aq)(1902μl，3.80mmol)。用N2将反应混合物冲洗2min，然后密封并在85℃下加热1h。将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到标题化合物(中间体311a，900mg，1.846mmol，97％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：488.10(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87-7.81(m，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.57(m，5H)，7.54-7.40(m，5H)，7.24-7.18(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，5.73(s，2H)，4.71(d，J＝6.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例311：2-乙氧基-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
使用针对实施例299所述的工序由中间体311a合成实施例311以得到标题化合物(实施例311，255mg，0.479mmol，61％)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝533.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，2H)，7.73-7.64(m，3H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(d，J＝7.1Hz，2H)，7.18(br.s.，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，5.69(br.s.，2H)，4.59(d，J＝6.9Hz，2H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.830min。
实施例312：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
使用用于合成实施例309的相同工序由中间体311a合成实施例312以得到标题化合物(实施例312，4mg，7.74μmol，7.61％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝517.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.73(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.66(s，2H)，7.59-7.49(m，2H)，7.49-7.42(m，3H)，7.40-7.26(m，J＝7.0Hz，1H)，7.17-7.06(m，3H)，6.91(br d，J＝7.9Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.58(br d，J＝7.0Hz，2H)，1.41(br t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.7969min。
实施例313：1-((6′-羧基-3″-甲基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体313a：1-((5′-氯-2′-(甲氧基羰基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向小瓶中添加I-005(221mg，0.506mmol)、4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(150mg，0.506mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(20.66mg，0.025mmol)。添加THF(3mL)和1.5M Na2CO3(1.012mL，1.518mmol)。用Ar将混合物鼓泡3min。密封反应混合物并在微波反应器中在100℃下辐照30min。用EtOAc和H2O稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并浓缩。通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化粗残余物以得到标题化合物(实施例313a，160mg，0.334mmol，66.0％产率)。MS(ESI)(m/z)479[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79-7.72(m，2H)，7.56(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，5.68(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.57(s，3H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例313：1-((6′-羧基-3″-甲基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
用Ar将中间体313a(25mg，0.052mmol)、间甲苯基硼酸(21.29mg，0.157mmol)和Pd-XPhos G3(2.209mg，2.61μmol)于THF(1mL)和磷酸，钾盐(1.0M aq.)(0.094mL，0.094mmol)中的溶液脱气1min。密封反应混合物并在微波反应器中在140℃下加热30min。然后将0.5mlMeOH添加至混合物中，随后添加NaOH(0.157mL，0.313mmol)。将混合物在微波中在100℃下加热15min。将额外的NaOH(0.157mL，0.313mmol)添加至混合物中并将该混合物在100℃下搅拌30min。过滤该混合物并通过经由制备型LC-MS利用以下条件纯化：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经22分钟10-50％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min，以得到标题化合物(实施例313，13.3mg，0.025mol，48％)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝507.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.61(m，2H)，7.54(s，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.40(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.36-7.29(m，3H)，7.19(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.04(m，3H)，5.76(s，2H)，4.58(q，J＝7.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.986min。
实施例314：1-((6′-羧基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d[咪唑-7-甲酸
中间体314a：2-乙氧基-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
在室温下向2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(55.5mg，0.252mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60％)(16.78mg，0.420mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后以DMF(1mL)的其自身溶液的方式添加4″-(溴甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸甲酯(中间体400b，80mg，0.210mmol)。在室温下搅拌50min之后，用EtOAc稀释反应混合物并用10％LiCl(aq)洗涤。经MgSO4干燥有机相，经硅藻土过滤，并浓缩。将残余物溶解于DMF中并通过ISCO(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(中间体314a，48mg，0.069mmol，33.0％产率)。LC-MS保留时间(方法A2)＝1.20min。实测值m/z：520.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.57(m，4H)，7.55-7.49(m，2H)，7.49-7.31(m，4H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.68(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.57(s，3H)，1.54-1.48(m，3H)。
实施例314：1-((6′-羧基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
将中间体314a(36mg，0.069mmol)悬浮于NaOH(1M NaOH)(2.075mL，2.075mmol)和THF(2mL)的溶液中并在65℃下加热3h。用EtOAc稀释反应混合物并用1M HCl洗涤。用EtOAc再次反萃取水相并浓缩有机相。将粗残余物再吸收于DMF中，过滤并通过反相HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟30-70％B，然后在100％B下保持3分钟；流速：20mL/min)纯化，以得到标题化合物(实施例314，16mg，0.032mmol，46％)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝493.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，7.42-7.36(m，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，2H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz，2H)，5.69(s，2H)，4.61(q，J＝7.0Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.846min。
实施例315：2-乙氧基-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸酯
向含有中间体313a(18mg，0.038mmol)的小瓶中添加第2代ruphos预催化剂(5.84mg，7.52μmol)，随后添加叔丁醇钠(21.67mg，0.226mmol)。然后添加THF(1mL)，随后添加3，3-二氟哌啶，HCl(30mg，0.188mmol)。用N2将反应物脱气。密封反应小瓶并在65℃下加热18h。然后用EtOAc稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。浓缩滤液。将粗残余物溶解于MeOH(1mL)中。添加1M NaOH(0.752mL，0.752mmol)并将反应物在65℃下搅拌1h。然后用5％柠檬酸将反应混合物酸化至pH 3-4并用EtOAc萃取(3×)。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解于DMF中，过滤并通过反相HPLC(Xbridge Prep ShieldRP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mMNH4OAc 10∶90)纯化以得到标题化合物(实施例315，2.6mg，4.85μmol，12.92％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝536.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.65(br s，2H)，7.46(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.27-7.07(m，3H)，7.04(br s，2H)，6.97(br s，2H)，6.68(br s，1H)，5.75(brs，2H)，4.57(br d，J＝6.4Hz，2H)，2.05(br d，J＝16.8Hz，2H)，1.91(br s，2H)，1.73(br s，2H)，1.41(br t，J＝6.7Hz，3H)，1.00(br d，J＝6.4Hz，1H。LC-MS保留时间(方法A4)：1.661min。
实施例316：2-乙氧基-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
使用针对实施例299所述的相同的工序由中间体311a合成实施例316，然而，反应顺序在酯水解前终止。通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RP18，15min20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化粗残余物以得到标题化合物(实施例316，2.9mg，5.31μmol，19.33％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝547.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.25(m，11H)，7.20(t，J＝7.9Hz，2H)，6.93(br.s.，2H)，5.49(br.s.，2H)，4.59(q，J＝6.8Hz，2H)，3.73(br.s.，3H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：2.198min。
实施例317：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-羟基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
向含有中间体311a(30mg，0.062mmol)的小的小瓶中添加二丁基氧化锡(15.32mg，0.062mmol)和甲苯(1mL)，随后添加TMS-N3(0.041mL，0.308mmol)。密封反应混合物并在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜。浓缩反应混合物并将粗残余物溶解于MeOH(2mL)中。添加NaOH(170mg，4.24mmol)，随后添加水(2mL)。将反应混合物在75℃下搅拌45分钟。用MeOH稀释反应混合物并用AcOH中和。浓缩反应混合物，与甲苯一起共沸2次，然后再溶解于DMF中，过滤并通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化以得到标题化合物(实施例317，1.6mg，3.24μmol，5.73％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝489.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68(br.s.，2H)，7.56(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.41-7.32(m，1H)，7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，7.19-6.86(m，6H)，5.40(br.s.，2H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.126min。
实施例318：1-((2′-羧基-5′-(2-甲氧基吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
向含有中间体313a(18mg，0.038mmol)、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(17.24mg，0.113mmol)和第二代XPHOS预催化剂(8.87mg，0.011mmol)的额定压力小瓶中添加二氧杂环己烷(500μl)，随后添加2M K3PO4(2M aq)(94μl，0.188mmol)。用N2将反应混合物冲洗2min，然后密封并在65℃下加热。用EtOAc稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。浓缩滤液并将粗残余物溶解于MeOH(1mL)中。添加1M NaOH(752μl，0.752mmol)并将反应物在65℃下搅拌1小时。然后用5％柠檬酸将反应混合物酸化至pH3-4并用EtOAC萃取(3×)。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解于DMF中，过滤并通过反相HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经20分钟20-60％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)纯化以得到标题化合物(实施例318，5.5mg，10.51μmol，28.0％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝524.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(br d，J＝3.7Hz，1H)，7.83(brd，J＝6.4Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.58(m，2H)，7.54(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.30(br d，J＝7.0Hz，2H)，7.18(br s，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.04(br d，J＝7.3Hz，2H)，5.69(br s，2H)，4.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，1.42(br t，J＝6.9Hz，3H。LC-MS保留时间(方法A4)：1.661min。
实施例319：1-((2′-羧基-5′-(3，3-二甲基吲哚啉-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据针对实施例315的合成所述的相同工序由3，3-二甲基吲哚啉和中间体313a合成实施例319以得到标题化合物(实施例319，0.6mg，1.068μmol，2.84％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝562.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.76(br s，1H)，7.48-7.28(m，3H)，7.27-7.08(m，7H)，7.03(br d，J＝5.4Hz，1H)，6.90(br s，1H)，6.82(br t，J＝6.8Hz，1H)，5.82(br s，2H)，4.55(br d，J＝6.7Hz，2H)，3.73(br s，2H)，3.52-3.33(m，2H)，3.17(s，1H)，1.40(brt，J＝6.6Hz，3H)，1.28(br s，6H)，1.00(br d，J＝6.3Hz，1H。LC-MS保留时间(方法A4)：2.137min。
实施例320：1-((6′-羧基-4″-(二甲基氨基甲酰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
使用针对实施例299b所述的工序由中间体313a和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸合成实施例320以得到标题化合物(实施例320，5.9mg，10.47μmol，27.9％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝564.0。LC-MS保留时间(方法A4)：1.533min。
实施例321：1-((4″-(二甲基氨基甲酰基)-6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体321a：1-((6′-氰基-4″-(二甲基氨基甲酰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
使用用于合成中间体299b的工序由中间体300a和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸合成中间体321a以得到标题化合物(中间体321a，40mg，0.072mmol，45.6％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝559.7。LC-MS保留时间(方法A2)：0.97min。
实施例321：1-((4″-(二甲基氨基甲酰基)-6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
使用针对实施例299所述的工序由中间体321a合成实施例321以得到标题化合物(实施例321，4.9mg，8.12μmol，11.34％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝604.5。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81(br d，J＝8.2Hz，3H)，7.75-7.57(m，3H)，7.56-7.42(m，3H)，7.30(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.05(br d，J＝8.2Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.57(br d，J＝7.0Hz，2H)，2.99(br s，3H)，2.93(br s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H。LC-MS保留时间(方法A4)：1.479min。
实施例322：1-((5′-(1H-吲哚-3-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
使用针对实施例321所述的顺序由中间体313a和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚合成实施例322以得到标题化合物(实施例322，130mg，0.247mmol，73.2％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝572.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.57(brs，1H)，8.00-7.79(m，3H)，7.75-7.61(m，3H)，7.55(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.11(m，3H)，7.08(br d，J＝8.0Hz，2H)，5.70(s，2H)，4.66-4.56(m，2H)，3.18(s，1H)，2.08(s，1H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.722min。
实施例323：(R)-1-((2′-氰基-5′-(3-甲基哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
中间体323a：1-((2′-氰基-5′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向I-005(600mg，1.375mmol)和2-溴-4-氟苯甲腈(330mg，1.650mmol)于4∶1甲苯/EtOH(12mL)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq)(2.063mL，4.13mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(101mg，0.138mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。将额外的PdCl2(dppf)(101mg，0.138mmol)添加至反应混合物中，然后将其抽真空并用N2(3×)回填并在微波中在120℃下再搅拌45min。然后将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(80g柱0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(中间体323a，400mg，0.931mmol，67.7％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：430.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.9Hz，2H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.09(m，5H)，5.73(s，2H)，4.73-4.67(m，2H)，3.78(s，3H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体323b：(R)-1-((2′-氰基-5′-(3-甲基哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
将中间体323a(190mg，0.442mmol)溶解于DMSO(1475μl)中。添加碳酸钾(306mg，2.212mmol)，随后添加(R)-3-甲基哌啶，HCl(132mg，0.973mmol)。密封反应物并在防爆屏蔽后在100℃下总计加热2小时。用EtOAc和H2O稀释反应混合物。用EtOAc萃取(3×)水相，并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化粗残余物以得到标题化合物(中间体323b，140mg，0.275mmol，62.2％产率)。LC-MS(方法A2)：1.11min，[M+H]+＝509.0。
实施例323：(R)-1-((2′-氰基-5′-(3-甲基哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
使用与针对实施例309所述相同的工序由中间体323b合成实施例323以得到标题化合物(实施例323，3.6mg，6.70μmol，7.74％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝538.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.07-6.95(m，3H)，6.90(br d，J＝7.9Hz，2H)，6.85-6.66(m，1H)，5.62(s，2H)，4.59(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(br s，2H)，2.68(br s，1H)，2.48-2.36(m，1H)，1.80-1.53(m，5H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.559min。
实施例324：(S)-2-乙氧基-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据针对实施例323所述的相同顺序由I-005和(S)-3-甲基哌啶、HCl合成实施例324。MS(ESI)m/z[M+H]+＝538.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(brd，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，2H)，7.07-6.98(m，3H)，6.93(br d，J＝8.1Hz，2H)，6.87-6.76(m，1H)，5.64(s，2H)，4.59(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80-3.66(m，2H)，2.73(br s，1H)，2.48-2.34(m，1H)，1.76(br d，J＝12.7Hz，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.55(br d，J＝12.0Hz，1H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.17-1.01(m，1H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.561min。
实施例325：(R)-2-乙氧基-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据与用于合成实施例299相同的工序由中间体323b合成实施例325以得到标题化合物(实施例325，3.4mg，6.14μmol，2.403％产率)。LC-MS(方法A4)：1.745min，[M+H]+＝554.3；
实施例326：2-乙氧基-1-((5′-(喹啉-3-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体326a：1-((2′-氰基-5′-(喹啉-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向含有中间体300a(75mg，0.168mmol)和第二代XPHOS预催化剂(33.1mg，0.042mmol)的额定压力小瓶中添加二氧杂环己烷(2000μl)，随后添加2M K3PO4(2M aq)(168μl，0.336mmol)。将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填，然后密封并在85℃下加热1h。用EtOAc稀释反应混合物，过滤并浓缩至硅藻土上并通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到标题化合物(中间体326a，50mg，0.093mmol，55.2％产率)。LC-MS(方法A2)：0.91min，[M+H]+＝539.0。
实施例326：2-乙氧基-1-((5′-(喹啉-3-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据与用于合成实施例309相同的工序由中间体326a合成实施例326以得到标题化合物(实施例326，18mg，0.032mmol，34.2％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝568.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J＝1.8Hz，1H)，8.91-8.77(m，1H)，8.13-8.04(m，3H)，7.98(s，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.72-7.63(m，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.11(m，3H)，6.99(br d，J＝7.9Hz，2H)，5.67(s，2H)，4.60(q，J＝7.0Hz，2H)，3.01(s，1H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.324min。
实施例327：1-((5′-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据针对实施例326所述的相同顺序由中间体300a和1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑合成实施例327以得到标题化合物(实施例327，20mg，0.036mmol，35.1％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝557.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.33(s，1H)，7.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.52(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.02(m，3H)，6.92(br d，J＝7.6Hz，2H)，5.68(s，2H)，4.58(q，J＝6.7Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.490min。
实施例328：2-乙氧基-1-((5′-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据针对实施例326所述的相同顺序由中间体300a和(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)硼酸合成实施例328以得到标题化合物(实施例328，0.8mg，0.0014mmol，1.6％产率)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝562.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.51-8.37(m，1H)，8.03(s，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75-7.65(m，3H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.11(br d，J＝8.2Hz，2H)，6.96(br d，J＝7.9Hz，2H)，5.65(s，2H)，4.59(d，J＝7.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.21(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.814min。
实施例329：2-乙氧基-1-((5′-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
使用针对实施例321所述的顺序由中间体300a和2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成实施例329以得到标题化合物(实施例329，6.9mg，0.012mmol，17.3％)。MS(ESI)m/z[M+H]+＝564.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(brd，J＝4.6Hz，1H)，7.83(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.73-7.57(m，3H)，7.53(s，2H)，7.26(br d，J＝7.6Hz，2H)，7.17(br s，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.04(br d，J＝7.9Hz，2H)，5.66(br s，2H)，4.62-4.50(m，2H)，3.86(s，2H)，2.57-2.54(m，2H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.730min。
实施例330：2-乙氧基-1-((5′-苯氧基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体330a：1-(4-溴苄基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向含有2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.00g，4.54mmol)的50mL压力容器中添加2-丙醇(15mL)和碳酸钾(1.25g，9.08mmol)并将该混合物在30℃下搅拌5min。向该混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(1.19g，4.77mmol)和四丁基碘化铵(0.084g，0.23mmol)，并使反应物的温度升高至45℃。60min后，添加另外的15mL 2-丙醇并将反应物在相同温度下再搅拌90min。用EtOAc(200mL)和H2O(50mL)稀释冷却的反应混合物，分离各层并洗涤(盐水)有机相，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发。将残余物干燥充填至硅胶(15g)上并在40克柱(ISCO/0-60％EtOAc-己烷)上纯化，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.50g，3.86mmol，85％产率)。LC-MS(方法H)：1.38min，[M+H]+＝389.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.73(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(m，J＝8.6Hz，2H)，5.58(s，2H)，4.65(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间体330b：1-((2′-氰基-5′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
在含有中间体330a(0.750g，1.93mmol)和4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.952g，3.85mmol)的20mL压力容器中添加乙醇/甲苯(10mL，1∶9)和2M Na2CO3水溶液(2.89mL，5.78mmol)。用Ar气流将该混合物吹扫10min，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.223g，0.193mmol)，密封小瓶并将混合物在110℃下搅拌3h。
用EtOAc(50mL)稀释冷却的混合物，然后将其洗涤(H2O，盐水)，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物干燥充填至硅胶上并通过在25克柱(ISCO/0至30％EtOAc/己烷)上的快速色谱来纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.800g，1.86mmol，97％产率)。LC-MS(方法H)：1.36min，[M+H]+＝430.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(dd，J＝8.6，5.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.53(m，J＝8.2Hz，2H)，7.40-7.51(m，3H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(m，J＝8.2Hz，2H)，5.58(s，2H)，4.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间体330c：1-((2′-氰基-5′-苯氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向中间体330b(0.050g，0.116mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加苯酚(0.022g，0.233mmol)和碳酸铯(0.114g，0.349mmol)并将该混合物在100℃下搅拌18h。在冷却至室温之后，添加二甲基亚砜(3.5mL)和甲酸(0.044mL，1.16mmol)并过滤混合物。通过反相HPLC(方法F，使用甲酸作为改性剂)分离标题化合物以得到白色固体(0.043g，0.085mmol，73％产率)。LC-MS(方法H)：1.47min，[M+H]+＝504.1；HRMS(ESI)：针对C31H26N3O4的计算值[M+H]+m/z 504.1918；实测值：504.1909。
实施例330：2-乙氧基-1-((5′-苯氧基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
向中间体330c(0.033g，0.066mmol)于邻二甲苯(3mL)中的混合物中添加叠氮基三丁基锡烷(0.054mL，0.197mmol)，密封反应容器并将该混合物在140℃下加热6天。然后在减压下去除挥发物并添加乙醇(3mL)，随后添加2M LiOH水溶液(0.492mL，0.963mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20h，然后蒸发挥发物并添加EtOAc(3mL)，以得到两相混合物，以约1000g将其进行离心。去除上清液并将白色残余物溶解于H2O(3mL)中并添加AcOH(0.075mL，1.31mmol)。将所得悬浮液以约1000g离心且然后去除上清液并将固体残余物吸收于DMSO(3mL)中且使溶液经反相HPLC纯化(方法F，使用甲酸作为改性剂)以得到作为白色固体的标题化合物(0.025g，0.047mmol，71％产率)。LC-MS(方法H)：1.44min，[M+H]+＝533.1；HRMS(ESI)：针对C30H25N6O4的计算值[M+H]+ m/z 533.1932；实测值：533.1931；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.25(br s，2H)，7.64(dd，J＝7.6，6.1Hz，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.06-7.26(m，5H)，7.03(br s，1H)，6.99(m，J＝7.8Hz，2H)，6.91(m，J＝8.2Hz，2H)，5.61(s，2H)，4.56(q，J＝7.0Hz，2H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。
已经使用如上文针对实施例330的合成所述的方法类似地由中间体330b和适当的苯酚、羟基吡啶或唑制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度，且报告每种化合物的保留时间，其如通过方法A1、方法A2或方法H所测定。
实施例343：1-((5′-(环己基氧基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体343a：2-乙氧基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
通过以与针对中间体330a的合成所述类似的方式使2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.00g，4.54mmol)与2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.44g，4.77mmol)反应来制备标题化合物，且其作为黄色固体而获得(1.44g，3.31mmol，72％产率)。LC-MS(方法H)：1.42min，[M+H]+＝437.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.73(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.67(m，J＝8.2Hz，2H)，7.53(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96(m，J＝8.2Hz，2H)，5.63(s，2H)，4.65(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(s，12H)
中间体343b：1-((2′-氰基-5′-(环己基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
通过以与针对中间体330b的合成所述类似的方式使2-乙氧基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(中间体343a，0.100g，0.229mmol)与2-溴-4-(环己基氧基)苯甲腈(中间体209a，0.128g，0.458mmol)反应来制备标题化合物，且其作为灰白色固体而获得(0.100mg，0.196mmol，86％产率)。LC-MS(方法H)：1.58min，[M+H]+＝510.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.32-7.40(m，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03-7.12(m，3H)，7.02(d，J＝2.3Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.62(q，J＝7.0Hz，2H)，4.55(dt，J＝8.3，4.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.86-1.97(m，2H)，1.68(dd，J＝9.2，3.3Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31-1.59(m，4H)，1.14-1.30(m，2H)。
实施例343：1-((5′-(环己基氧基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据针对实施例330的合成所述的方法由中间体343b(0.050g，0.098mmol)制备标题化合物，且其作为白色固体而获得(0.020g，0.037mmol，37％产率)。LC-MS(方法H)：1.36min，[M+H]+＝539.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.16(br s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.98-7.04(m，2H)，6.88-6.98(m，3H)，5.62(s，2H)，4.57(q，J＝7.0Hz，2H)，4.46-4.54(m，1H)，1.86-2.00(m，2H)，1.62-1.77(m，2H)，1.32-1.55(m，4H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.21-1.31(m，2H)。
实施例344：2-乙氧基-1-((5′-(4-异丙基-1H-1，2，3-***-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
中间体344a：1-((5′-叠氮基-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
通过使用与针对中间体330c的合成所报告的那些类似的条件使1-((2′-氰基-5′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(中间体330b，0.100g，0.233mmol)与叠氮化钠(0.030g，0.466mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.048g，0.11mmol，45％产率)。LC-MS(方法H)：1.36min，[M+H]+＝539.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.52(m，J＝8.2Hz，2H)，7.47(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(m，J＝8.2Hz，2H)，5.58(s，2H)，4.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间体344b：1-((2′-氰基-5′-(4-异丙基-1H-1，2，3-***-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
向中间体344a(0.044g，0.097mmol)于2-甲基丙-2-醇(2mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加3-甲基丁-1-炔(0.076mL，0.97mmol)、硫酸铜(II)五水合物(0.005g，0.019mmol)和(R)-5-((S)-1，2-二羟基乙基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇钠(0.004g，0.019mmol)并将该混合物在室温下搅拌18h，然后在65℃下搅拌24h。向所得混合物中添加另一份硫酸铜(II)五水合物(0.005g，0.019mmol)和(R)-5-((S)-1，2-二羟基乙基)-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇钠(0.004g，0.019mmol)并在65℃下继续再加热24h。向冷却的混合物中添加H2O(3ml)、盐水(2mL)和叔丁基甲基醚(10mL)。分离有机相，并用叔丁基甲基醚(5mL)再萃取水相。蒸发合并的有机萃取物并将残余物吸收于DMSO(3mL)中并过滤混合物。使滤液经反相HPLC纯化(方法F，使用甲酸作为改性剂)以得到作为白色固体的标题化合物(0.035g，0.067mmol，69％产率)。LC-MS(方法H)：1.37min，[M+H]+＝521.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.83(s，1H)，8.11-8.20(m，2H)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.62(m，J＝8.2Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(m，J＝8.2Hz，2H)，5.60(s，2H)，4.63(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.06(dt，J＝13.9，6.7Hz，1H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例344：2-乙氧基-1-((5′-(4-异丙基-1H-1，2，3-***-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
根据针对实施例330的合成所述的方法，使中间体344b(0.035g，0.061mmol)反应，提供作为白色固体的标题化合物(0.015g，0.027mmol，44％产率)。LC-MS(方法H)：1.27min，[M+H]+＝550.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(s，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(br s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(m，J＝7.8Hz，2H)，6.96(m，J＝7.4Hz，2H)，5.65(br s，2H)，4.58(q，J＝7.0Hz，2H)，3.05(tt，J＝13.8，6.7Hz，1H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)。
实施例345：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑-5-甲酸，TFA盐
中间体345a：2-丁基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛
将2-丁基-4-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(035a 2g，4.97mmol)溶解于MeOH(100mL)中。添加KOAc(0.585g，5.96mmol)、随后添加Degussa Pd-C(0.264g，0.248mmol)。将反应混合物抽真空并用1atm氢气回填并在室温下搅拌1小时45min。然后将反应混合物抽真空并用N2回填并通过硅藻土垫过滤，用MeOH将其进行洗涤。在真空中浓缩MeOH。然后将残余物悬浮于EtOAc中并用H2O 2×、盐水1×萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(345a，3.8g，9.60mmol，97％产率)。LC-MS(方法A2)：0.84min，[M+H]+＝369.15；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.79-9.76(m，1H)，9.69(s，1H)，7.81(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，5.62(s，2H)，5.60-5.59(m，1H)，2.68-2.63(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.40-1.37(m，2H)，1.37-1.33(m，12H)，0.94-0.85(m，3H)。
中间体345b：4″-((2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
将2-丁基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(345a，1200mg，3.26mmol)、3-氯-[1，1′-联苯]-4-甲腈(766mg，3.58mmol)和第2代xphos预催化剂(128mg，0.163mmol)溶解于二氧杂环己烷(16mL)中，随后溶解于2M K3PO4(2M aq)(3.3mL，6.52mmol)中。将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填，然后在85℃下加热15h。然后将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(345b，0.8g，1.907mmol，52.3％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：420.1(M+H)+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.85(t，J＝4.0Hz，2H)，7.74-7.57(m，6H)，7.55-7.43(m，3H)，7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，5.68(s，2H)，2.80-2.70(m，2H)，1.77(t，J＝7.7Hz，2H)，1.47-1.35(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体345c：2-丁基-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
将4″-((2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈(345b，1.5g，3.58mmol)和2M 2-甲基丁-2-烯/THF(7.15mL，14.30mmol)溶解于1-丁醇(20mL)中。添加水(20mL)，随后添加磷酸二氢钠(1.287g，10.73mmol)和亚氯酸钠(0.970g，10.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。然后使反应混合物冷却至0℃并用10％亚硫酸钠水溶液(31.5g，25.03mmol)淬灭。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后用EtOAc 3×萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到2-丁基-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(345c，1.17g，2.176mmol，60.9％产率)。LC-MS(方法A2)：0.84min，[M+H]+＝436.10；
实施例345：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑-5-甲酸，TFA盐
向含有2-丁基-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(345c，485mg，0.902mmol)的小的小瓶中添加二丁基氧化锡(225mg，0.902mmol)和甲苯(20mL)，随后添加TMS-N3(0.599mL，4.51mmol)。密封反应混合物并在100℃下加热18h。然后用己烷稀释反应混合物并添加硅藻土。过滤混合物并用己烷洗涤。然后使用反相ISCO(0-100％B。A＝H2O/ACN/TFA 90∶10∶0.1。B＝ACN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)纯化硅藻土以得到标题化合物(实施例345，834mg，1.196mmol，66.3％产率)。LC-MS(方法A4)：1.599min，[M+H]+＝479.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.69(q，J＝7.9Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.48(t，J＝7.5Hz，2H)，7.42-7.35(m，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，6.89(d，J＝7.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.54(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.36-1.18(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例346：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(116mg，1.041mmol)、1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑-5-甲酸(实施例345，200mg，0.347mmol)和Hünig氏碱(224mg，1.734mmol)溶解于DMF(5mL)中。添加HATU(264mg，0.694mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18h。然后过滤反应混合物并经由制备型HPLC(XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20min 13-53％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；)纯化以得到标题化合物(实施例346，128.1mg，0.217mmol，62.7％产率)。LC-MS(方法A4)：1.542min，[M+H]+＝572.4；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.82-7.69(m，4H)，7.68-7.62(m，1H)，7.56-7.46(m，4H)，7.45-7.37(m，1H)，7.28(s，1H)，7.22-7.12(m，J＝8.1Hz，2H)，7.02-6.87(m，J＝8.1Hz，2H)，5.63(s，2H)，4.22(d，J＝5.8Hz，2H)，2.59-2.53(m，5H)，1.56(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.34-1.23(m，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
已如上文针对实施例346所述那样类似地由实施例345制备以下实施例。
实施例381：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
使用与用于合成实施例346类似的工序由实施例384和二甲胺合成
实施例381，然而，使用T3P代替HATU作为偶联试剂。LC-MS(方法A4)：1.976min，[M+H]+＝540.2；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.69(m，4H)，7.64(s，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.45-7.37(m，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，6.97(d，J＝7.9Hz，2H)，5.15(br.s.，2H)，2.81(s，3H)，2.71-2.67(m，2H)，2.65(br.s.，3H)，1.67-1.54(m，2H)，1.40-1.26(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例382：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
使用与针对实施例381所述相同的工序由MeOH中的2M甲胺和实施例345合成实施例382以得到标题化合物(实施例382，2.9mg，5.90μmol，7.43％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝492.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝4.6Hz，1H)，7.81-7.74(m，3H)，7.73-7.68(m，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.45(m，3H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，6.91(d，J＝7.9Hz，2H)，5.63(s，2H)，2.70(d，J＝4.6Hz，3H)，2.53(br.s.，2H)，1.59-1.46(m，2H)，1.31-1.18(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.536min。
实施例383：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
使用与针对实施例381所述相同的工序由MeOH中的2M二甲胺和实施例345合成实施例383以得到标题化合物(实施例383，6.2mg，0.012mmol，15.44％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝506.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝7.3Hz，3H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.44-7.36(m，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，5.19(s，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.61-1.48(m，2H)，1.36-1.26(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.541min。
实施例384：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
中间体384a：4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲腈
向含有2-丁基-4-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(035a，1.4g，3.48mmol)、4-氯-2-碘苯甲腈(1.007g，3.82mmol)和2MK3PO4(2M aq)(3.48ml，6.95mmol)的微波小瓶中添加4：1甲苯/乙醇(11.59ml)，随后添加PdCl2(dppf)(0.382g，0.521mmol)。用N2将反应混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热30min。将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(384a，1.1g，2.67mmol，77％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：412.00(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49-7.42(m，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，5.64(s，2H)，2.69(d，J＝8.0Hz，2H)，1.81-1.67(m，2H)，1.47-1.35(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体384b：2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
将4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯-[1，1′-联苯]-2-甲腈(384a，4.37g，10.6mmol)溶解于H2O(20mL)/1-丁醇(20mL)中。使反应混合物冷却至0℃。在0℃下将THF中的2M 2-甲基丁-2-烯(15.90mL，31.8mmol)添加至反应混合物中，随后添加磷酸二氢钠(2.54g，21.20mmol)，然后添加亚氯酸钠(1.917g，21.20mmol)。使反应混合物升温至室温并在室温下搅拌4天。然后在0℃下用10％亚硫酸钠水溶液(53.4g，42.4mmol)淬灭反应混合物，然后在室温下搅拌30min。然后用EtOAc和H2O稀释反应混合物。用EtOAc洗涤(3×)水相。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b)。产物未经进一步纯化即向前使用。LC-MS(方法A2)：0.96min，[M+H]+＝428.0。
中间体384c：2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
向含有2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b，0.600g，1.401mmol)的额定压力40mL小瓶中添加二丁基氧化锡(0.349g，1.401mmol)和甲苯(20.01ml)，随后添加TMS-N3(0.930ml，7.00mmol)。密封反应混合物并在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜。用己烷稀释反应混合物并过滤出固体，以得到标题化合物(384c)。产物未经进一步纯化即向前使用。LC-MS：MS(ESI)m/z：471.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.36-7.24(m，1H)，7.07(br d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(br d，J＝7.9Hz，2H)，5.66(br s，2H)，2.89(br d，J＝7.3Hz，2H)，1.56-1.39(m，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.32-1.19(m，2H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体384d：2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
将2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384c，2.46g，5.22mmol)溶解于THF(52.2ml)中。添加TEA(2.182ml，15.66mmol)，随后添加三苯甲基-Cl(2.182g，7.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后添加1M LiOH(15.66ml，15.66mmol)并将反应混合物在室温下搅拌20min。然后将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-20％MeOH/DCM)纯化以得到标题化合物(384d，1.88g，2.63mmol，50.5％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：713.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98-7.84(m，1H)，7.56-7.31(m，10H)，7.12-7.07(m，3H)，6.93(d，J＝8.0Hz，6H)，6.80(d，J＝8.3Hz，2H)，5.46(s，2H)，2.55(t，J＝7.7Hz，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.36-1.23(m，2H)，0.96-0.81(m，3H)。
中间体384e：2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸锂
将2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384d，1.88g，2.63mmol)溶解于THF(15mL)中。添加1M LiOH(2.90mL，2.90mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。然后浓缩反应混合物并与甲苯(3×)一起共沸以得到标题化合物(384e)。产物未经进一步纯化即向前使用。LC-MS(方法A2)：1.20min，[M+H]+＝713.2。
实施例384：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
向含有2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸锂(384e，71mg，0.099mmol)、第2代xphos预催化剂(15.53mg，0.020mmol)和苯基硼酸(48mg，0.40mmol)的额定压力小瓶中添加二氧杂环己烷(1000μl)，随后添加2M K3PO4(2M aq)(99μl，0.197mmol)。用N2将反应混合物冲洗2min，然后密封并在65℃下加热2h。用EtOAc稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。浓缩滤液并将粗残余物溶解于DCM(4mL)中。添加TFA(7.60μl，0.099mmol)，随后添加三乙基硅烷(15.76μl，0.099mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后浓缩反应混合物，将其溶解于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经20min 30-70％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：20mL/min)纯化以得到标题化合物(实施例384，14.5mg，0.028mmol，28.6％产率)。LC-MS(方法A4)：1.989min，[M+H]+＝513.2；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(d，J＝5.8Hz，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，6.99(d，J＝7.9Hz，2H)，5.61(s，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.53(t，J＝7.3Hz，2H)，1.36-1.19(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)。
已如上文针对实施例384所述那样类似地由中间体384e和适当的硼酸或频哪醇硼酸酯制备以下实施例。
实施例392：1-((5′-(1H-吲哚-4-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
以与实施例384类似的方式制备实施例392，然而，仅使用10当量TFA且使用MeOH作为溶剂代替DCM。LC-MS(方法A4)：1.757min，[M+H]+＝552.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.36(br s，1H)，7.88(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.54-7.41(m，2H)，7.28-7.15(m，4H)，7.09-6.93(m，2H)，6.64(br s，1H)，5.61(s，2H)，3.18(s，1H)，2.59(s，2H)，1.54-1.44(m，2H)，1.34-1.14(m，J＝7.3Hz，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例393：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
将1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸，TFA盐(实施例384，16mg，0.026mmol)溶解于THF(2mL)中。添加CDI(62.1mg，0.383mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。然后添加氢氧化铵(0.142mL，1.276mmol)并将反应物在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物，将其吸收于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；温度：50℃；梯度：经3min0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；)纯化以得到标题化合物(实施例393，10.3mg，0.020mmol，79％产率)。LC-MS(方法A4)：1.956min，[M+H]+＝512.0；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.69(m，5H)，7.54-7.47(m，2H)，7.46-7.39(m，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，2H)，7.01(d，J＝7.7Hz，2H)，5.54(s，2H)，2.57-2.52(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.34-1.18(m，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例394：2-丁基-4-氯-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
使用用于合成实施例393的工序由实施例404合成实施例394以得到标题化合物(实施例394，2.3mg，4.36μmol，4.13％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝528.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.76(m，3H)，7.74-7.65(m，3H)，7.54-7.47(m，2H)，7.46-7.34(m，4H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，5.58(s，2H)，2.61-2.56(m，2H)，1.50(t，J＝7.3Hz，2H)，1.31-1.18(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：2.113min。
实施例395：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
中间体395a：4-乙基-2-丙基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
在0℃下将2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(272mg，0.917mmol)、4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(150mg，0.764mmol)溶解于DMF(10mL)中。将矿物油中的60％氢化钠(33.6mg，0.841mmol)添加至反应混合物中，将其在室温下搅拌15h。使反应混合物冷却至0℃并用饱和氯化铵淬灭。用EtOAc(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到标题化合物(395a，100mg，0.243mmol，31.7％产率)。LC-MS(方法A2)：0.85min，[M+H]+＝413.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝7.7Hz，2H)，5.54(s，2H)，3.76(s，3H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，2.65-2.53(m，2H)，1.77-1.62(m，2H)，1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体395b：1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
向4-乙基-2-丙基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(395a，100mg，0.243mmol)和3-溴-[1，1′-联苯]-4-甲腈(032a，120mg，0.315mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq)(0.364mL，0.728mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(17.75mg，0.024mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。用EtOAc稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。浓缩滤液并通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到标题化合物(395b，70mg，0.151mmol，62.3％产率)。LC-MS(方法A2)：0.91min，[M+H]+＝464.1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88-7.81(m，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，3.82(s，3H)，3.04-2.86(m，2H)，2.77-2.60(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.34-1.20(m，3H)，1.05-0.95(m，3H)。
实施例395：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
使用针对实施例345所述的工序由395b合成实施例395。通过反相HPLC(XbridgePrep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化粗残余物以得到标题化合物(实施例395，4.5mg，0.0086mmol，29.8％)。LC-MS(方法A4)：1.788min，[M+H]+＝521.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.74(m，3H)，7.71-7.63(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，6.88(d，J＝7.9Hz，2H)，5.50(s，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，2.58-2.55(m，2H)，1.62-1.44(m，2H)，1.24-1.09(m，6H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例396：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
将1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(实施例395，130mg，0.250mmol)溶解于1M NaOH(1.248mL，1.248mmol)/MeOH(1.2mL)中。密封反应混合物并在100℃下搅拌2h。然后用10％柠檬酸酸化反应混合物并用EtOAc萃取(3×)。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶解于MeOH中，过滤并通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RP18，15min20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化以得到标题化合物(实施例396，65mg，0.132mmol，52.8％产率)。LC-MS(方法A4)：1.630min，[M+H]+＝493.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.61(m，5H)，7.53-7.36(m，3H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，6.89(d，J＝7.6Hz，2H)，5.55(br.s.，2H)，2.80(q，J＝7.3Hz，2H)，2.50-2.47(m，2H)，1.66-1.52(m，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例397：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
使用针对实施例393的合成所述的相同工序由实施例396和三氟乙胺合成实施例397。LC-MS(方法A4)：1.776min，[M+H]+＝573.9；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.60(t，J＝6.1Hz，1H)，7.82-7.59(m，5H)，7.55-7.45(m，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H)，6.94(d，J＝7.6Hz，2H)，5.31(s，2H)，4.11-3.86(m，2H)，3.72-3.64(m，2H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，1.60-1.42(m，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例398：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
使用针对实施例393的合成所述的相同工序由实施例396合成实施例398。LC-MS(方法A4)：1.479min，[M+H]+＝492.4；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝7.3Hz，4H)，7.64(s，1H)，7.57-7.43(m，2H)，7.44-7.36(m，1H)，7.32(br.s.，2H)，7.14(br.s.，2H)，6.95(d，J＝6.4Hz，2H)，5.40(s，2H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.49-2.44(m，2H)，1.63-1.46(m，2H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例399：4-乙基-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
将1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(395b，56mg，0.121mmol)溶解于DMSO(2mL)中。在额定压力小瓶中添加盐酸羟胺(58.8mg，0.846mmol)，随后添加NaHCO3(71.0mg，0.846mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌15小时。用H2O稀释反应混合物并过滤。然后将沉淀物溶解于THF(5mL)中。添加DBU(0.091mL，0.604mmol)，随后添加CDI(98mg，0.604mmol)。将反应物在室温下搅拌15min。浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于MeOH(1mL)中。添加1M NaOH(0.906mL，1.812mmol)并将反应物在50℃下搅拌15小时。用AcOH(0.138mL，2.416mmol)酸化反应物并用EtOAc和H2O稀释。用EtOAc洗涤水相3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(柱：Waters XBridge C18，2.1mm×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；温度：50℃；梯度：经3min 0％B至100％B，然后在100％B下保持0.75min；流速：1mL/min；)纯化以得到标题化合物(实施例399，13.3mg，0.025mmol，20.35％产率)。LC-MS(方法A4)：1.581min，[M+H]+＝509.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.70(m，5H)，7.57-7.35(m，5H)，7.19-7.07(m，2H)，5.74(br.s.，2H)，2.96-2.87(m，2H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)，1.64-1.49(m，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例400：1-((6′-羧基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
中间体400a：4″-(羟基甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸甲酯
向含有4-(羟基甲基)苯基硼酸(251mg，1.650mmol)、3-氯-[1，1′-联苯]-4-甲酸甲酯(370mg，1.500mmol)和第2代xphos预催化剂(59.0mg，0.075mmol)的小瓶中添加二氧杂环己烷(7499μl)，随后添加2M K3PO4(2M aq)(1500μl，3.00mmol)。用N2将反应混合物冲洗2min，然后密封并在85℃下加热。加热2.5h之后，将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-100％EtOAc)纯化以得到标题化合物(400a，470mg，1.476mmol，82％产率)。LC-MS(方法A2)：1.00min，[M+H]+＝319.1.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.61(m，3H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51-7.34(m，7H)，4.77(br.s.，2H)，3.69(s，3H)。
中间体400b：4″-(溴甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸甲酯
向含有4″-(羟基甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸甲酯(400a，470mg，1.476mmol)的烧瓶中添加DCM(14.800mL)，随后添加三苯基膦(774mg，2.95mmol)。然后在室温下添加四溴化碳(979mg，2.95mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。将粗反应混合物直接浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-70％EtOAc/Hex)纯化以得到标题化合物(400b，280mg，0.734mmol，49.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(ddd，J＝8.1，5.6，1.5Hz，3H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50-7.36(m，5H)，7.36-7.31(m，2H)，4.56(s，2H)，3.68(s，3H)。
中间体400c：4-乙基-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在0℃下将4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯、HCl(78mg，0.315mmol)连同4″-(溴甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲酸甲酯(400b，80mg，0.210mmol)一起溶解于DMF(5mL)中。添加60％氢化钠(30.2mg，1.259mmol)并将反应物在0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌30min。用饱和氯化铵淬灭反应混合物，然后用EtOAc稀释，用10％LiCl 3×、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到标题化合物(400c，18mg，0.035mmol，16.80％产率)。LC-MS(方法A2)：1.00min，[M+H]+＝511.15。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.99-7.92(m，1H)，7.67-7.63(m，3H)，7.59-7.55(m，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.44-7.41(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.07-7.01(m，1H)，5.62-5.57(m，2H)，4.32-4.22(m，2H)，3.66(s，3H)，2.99-2.88(m，2H)，2.71-2.62(m，2H)，1.81-1.68(m，2H)，1.37-1.31(m，3H)，1.04-0.86(m，3H)。
实施例400：1-((6′-羧基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
将4-乙基-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(400c，18mg，0.035mmol)溶解于MeOH(1mL)中。添加1M NaOH(0.529mL，0.529mmol)并将反应物在密封的额定压力小瓶中在65℃下搅拌18h。浓缩反应混合物，将其溶解于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20min13-53％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；)纯化以得到标题化合物(实施例400，13.8mg，0.029mmol，81％产率)。LC-MS(方法A4)：1.542min，[M+H]+＝469.2；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.67(m，4H)，7.56(s，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，2H)，7.43-7.32(m，3H)，7.02(d，J＝7.6Hz，2H)，5.61(s，2H)，2.81(q，J＝7.3Hz，2H)，2.59-2.56(m，2H)，1.67-1.47(m，2H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例401：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
中间体401a：4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
向4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-5-甲酸乙酯(300mg，1.248mmol)和4-(溴甲基)苯硼酸频哪醇酯(371mg，1.248mmol)于丙酮(4994μl)中的溶液中添加K2CO3(345mg，2.497mmol)。密封反应混合物并在60℃下加热过夜。然后用EtOAc稀释反应混合物，经硅藻土过滤，然后浓缩至硅藻土上用于通过ISCO(0-100％EtOAc/己烷)纯化，以得到标题化合物(401a，370mg，0.811mmol，64.9％产率)。LC-MS(方法A2)：0.89min，[M+H]+＝457.1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，5.45(s，2H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，2.64-2.56(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.37-1.30(m，12H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体401b：1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
向4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(401a，265mg，0.581mmol)和3-溴-[1，1′-联苯]-4-甲腈(032a，180mg，0.697mmol)于二氧杂环己烷(5811μl)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq)(581μl，1.162mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(42.5mg，0.058mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。用EtOAc稀释反应混合物并经硅藻土/MgSO4的混合物过滤有机相。将所得滤液浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(401b，265mg，0.522mmol，90％产率)。LC-MS(方法A2)：0.96min，[M+H]+＝508.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.60-7.55(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，5.79(br.s.，1H)，5.53(s，2H)，4.24(q，J＝7.3Hz，2H)，2.71-2.64(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，1.24(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例401：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
使用针对实施例345所述的工序由401b合成实施例401。通过反相HPLC(XbridgePrep Shield RP18，15min20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc10∶90)纯化粗残余物以得到标题化合物(实施例401，3.9mg，6.66μmol，7.33％产率)。LC-MS(方法A4)：1.774min，[M+H]+＝551.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.69(m，5H)，7.56-7.39(m，3H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，6.94(d，J＝7.9Hz，2H)，5.48(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.50(s，6H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例402：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸钠
向1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(实施例401，4mg，6.97μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加NaOH(1M aq)(8.37μl，8.37μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后密封反应混合物并在65℃下加热。在搅拌1.5h之后，添加更多的NaOH(1M aq)(8.37μl，8.37μmol)并继续再加热1.5h。浓缩反应混合物以得到标题化合物，其未经进一步纯化。LC-MS(方法A2)：0.77min，[M+H]+＝523.1；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.62-7.46(m，5H)，7.39-7.33(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.66(s，2H)，2.51-2.44(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.46(s，6H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例403：4-(2-羟基丙-2-基)-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸钠
中间体403a：4-(2-羟基丙-2-基)-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(401b，50mg，0.098mmol)连同盐酸羟胺(171mg，2.462mmol)一起溶解于1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐(985μl)中。将反应混合物在50℃下搅拌48h。用H2O稀释反应物且滤出酰胺肟中间体并用H2O洗涤。将酰胺肟中间体溶解于THF(2mL)中。添加DBU(0.071mL，0.472mmol)，随后添加CDI(76mg，0.472mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。浓缩反应混合物并将粗残余物溶解于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(XBridgeC18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20min 13-53％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；)纯化以得到标题化合物(403a，24mg，0.042mmol，44.9％产率)。LC-MS(方法A2)：1.806min，[M+H]+＝567.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75-7.68(m，2H)，7.54-7.29(m，5H)，7.01(d，J＝7.9Hz，2H)，5.51(s，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，1.67-1.55(m，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例403：4-(2-羟基丙-2-基)-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸钠
将4-(2-羟基丙-2-基)-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(403a，20mg，0.035mmol)溶解于MeOH(1mL)中。将1M NaOH(0.071mL，0.071mmol)添加至反应混合物中并将该反应混合物在65℃下搅拌30h。将额外的1M NaOH(0.071mL，0.071mmol)添加至反应混合物中，将其在65℃下再搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干燥，将其再溶解于MeOH中并过滤。浓缩滤液以得到标题化合物，其未经进一步纯化(实施例403，20mg，0.034mmol，96％产率)。LC-MS(方法A2)：0.83min，[M+H]+＝539.1。1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.71-7.57(m，5H)，7.50-7.44(m，2H)，7.41-7.34(m，3H)，7.10-6.99(m，2H)，5.91-5.71(m，2H)，2.69-2.51(m，2H)，1.59(s，6H)，1.59-1.53(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例404：2-丁基-4-氯-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体404a：4″-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
向2-丁基-4-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(035a，523mg，1.299mmol)和3-溴-[1，1′-联苯]-4-甲腈(032a，335mg，1.299mmol)于4∶1甲苯/EtOH(10mL)中的溶液中添加K3PO4(2M，aq)(1.948mL，3.90mmol)，随后添加PdCl2(dppf)(95mg，0.130mmol)。用N2将所得混合物冲洗2min，然后密封并在微波中在120℃下加热45min。然后通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液，并通过ISCO(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物以得到标题化合物(404a，190mg，0.419mmol，32.2％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：454.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87-7.82(m，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.66-7.58(m，4H)，7.57-7.40(m，3H)，7.25-7.18(m，2H)，5.65(s，2H)，2.75-2.64(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.47-1.35(m，2H)，0.94(s，3H)。
中间体404b：2-丁基-4-氯-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
使用针对345c所述的工序合成404b。LC-MS：MS(ESI)m/z：470.05(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89-7.79(m，4H)，7.72-7.63(m，J＝7.9Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.24-7.14(m，J＝7.9Hz，2H)，5.70(s，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，1.55(br t，J＝7.5Hz，2H)，1.33-1.22(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例404：2-丁基-4-氯-1-((6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
将盐酸羟胺(53.2mg，0.766mmol)溶解于乙醇(638μl)中。添加叔丁醇钾(71.6mg，0.638mmol)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌2h。然后将2-丁基-4-氯-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(404b，30mg，0.064mmol)添加至反应混合物中，将其密封并将其在80℃下搅拌18h。用H2O稀释反应混合物并滤出酰胺肟中间体，并将其溶解于THF(3mL)中。添加DBU(0.036mL，0.239mmol)，随后添加CDI(90mg，0.557mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。浓缩反应混合物，将其溶解于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20min 13-53％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；)纯化以得到标题化合物(实施例404，4.2mg，7.94μmol，9.98％产率)。LC-MS(方法A4)：2.102min，[M+H]+＝528.9。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.63(m，5H)，7.53-7.47(m，2H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，2H)，7.08(d，J＝7.6Hz，2H)，5.67(br.s.，2H)，2.61-2.56(m，2H)，1.58-1.42(m，2H)，1.33-1.19(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例405：2-丁基-4-氯-1-((5′-(3，3-二甲基吲哚啉-1-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体405a：2-丁基-4-氯-1-((2′-氰基-5′-(3，3-二甲基吲哚啉-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸，TFA盐
向含有2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b，00mg，0.364mmol)的小瓶中添加第2代ruphos预催化剂(56.6mg，0.073mmol)，随后添加叔丁醇钠(210mg，2.185mmol)。添加THF(3mL)，随后添加3，3-二甲基吲哚啉(161mg，1.093mmol)。用N2将反应混合物脱气，然后将其密封并在65℃下加热18h。将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过反相ISCO(15min 0-100％B的梯度。A＝H2O/ACN/TFA 90∶10∶0.1。B＝ACN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)纯化以得到作为橙色固体的标题化合物(405a，70mg，0.107mmol，29.4％产率)。LC-MS(方法A2)：1.07min，[M+H]+＝539.10。
实施例405：2-丁基-4-氯-1-((5′-(3，3-二甲基吲哚啉-1-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据用于合成403a的相同工序由405a合成实施例405以得到标题化合物(实施例405，9.6mg，0.016mmol，24.72％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝598.15。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.57(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.02(m，4H)，6.97-6.79(m，1H)，5.66(br s，2H)，3.77(s，1H)，3.17(s，1H)，2.89(s，2H)，2.73(s，2H)，2.59(br s，2H)，2.56-2.53(m，3H)，1.50(br s，2H)，1.30(s，6H)，1.25(br d，J＝7.3Hz，2H)，1.16(s，1H)，0.79(br t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：2.318min。
实施例406：2-丁基-4-氯-1-((5′-(吲哚啉-1-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据如针对实施例405所述的相同顺序由吲哚啉和384b合成实施例406。MS(ESI)m/z(M+H)+＝570.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.23(dd，J＝13.3，7.5Hz，2H)，7.14-6.96(m，4H)，6.79(t，J＝7.3Hz，1H)，5.71(br.s.，2H)，4.01(t，J＝8.4Hz，2H)，3.11(t，J＝8.2Hz，2H)，2.56-2.54(m，2H)，1.57-1.40(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：2.132min。
实施例407：(S)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体407a：4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据用于中间体384a的相同工序合成中间体407a以得到标题化合物(407a，1.05g，2.65mmol，71.2％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：396.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.80(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24-7.17(m，4H)，5.64(s，2H)，2.72-2.67(m，2H)，1.74(t，J＝7.7Hz，2H)，1.46-1.33(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体407b：(S)-4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈(407a，199mg，0.503mmol)溶解于DMSO(1676μl)中。添加碳酸钾(347mg，2.51mmol)，随后添加(S)-3-甲基哌啶，HCl(150mg，1.106mmol)。密封反应混合物并在100℃下加热2h。用EtOAc和H2O稀释反应混合物。用EtOAc(3×)洗涤水相并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到标题化合物(407b，194mg，0.408mmol，81％产率)。LC-MS(方法A2)：1.17min，[M+H]+＝475.1。
中间体407c：(S)-2-丁基-4-氯-1-((2′-氰基-5′-(3-甲基哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据针对345c的合成所述的工序由407b合成中间体407c以得到标题化合物(407c，0.103g，0.211mmol，100％)。LC-MS(方法A2)：1.07min，[M+H]+＝491.1。
实施例407：(S)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据针对中间体403a所述的工序由407c合成实施例407以得到标题化合物(实施例407，0.9mg，1.636μmol，2.60％产率)。LC-MS(方法A4)：1.943min，[M+H]+＝550.1。
实施例408：1-((5′-(1H-吲哚-1-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
中间体408a：1-((5′-溴-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
根据针对384b的合成所述的顺序由035a和4-溴-2-碘苯甲腈合成408a。LC-MS(方法A2)：0.961min，[M+H]+＝473.95。
中间体408b：2-丁基-4-氯-1-((2′-氰基-5′-(1H-吲哚-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸，TFA盐
将(S)-吡咯烷-2-甲酸(50.9mg，0.442mmol)、1-((5′-溴-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(408，209mg，0.442mmol)、1H-吲哚(311mg，2.65mmol)、碘化铜(I)(42.1mg，0.221mmol)和碳酸钾(305mg，2.210mmol)添加至额定压力小瓶中。添加DMSO(4421μl)并将反应物抽真空并用N2(3×)回填，然后在120℃下搅拌18h。用EtOAc稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。然后用H2O萃取滤液2次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶解于MeOH中，过滤并通过反相HPLC(PhenomenexLunaAXIA 5微米C18，20min0-100％B的梯度。A＝H2O/ACN/TFA 90∶10∶0.1。B＝ACN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)纯化以得到标题化合物(408b，38mg，0.061mmol，13.80％产率)。LC-MS(方法A2)：1.040min，[M+H]+＝509.05。
实施例408：1-((5′-(1H-吲哚-1-基)-2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
根据用于合成403a的工序由408b合成实施例408以得到标题化合物(实施例408，0.7mg，1.232μmol，3.30％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝568.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.66(m，5H)，7.58(s，1H)，7.51-7.35(m，J＝8.2Hz，2H)，7.24(brt，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，7.11-6.92(m，J＝8.2Hz，2H)，6.74(d，J＝3.4Hz，1H)，5.67(s，2H)，2.73-2.59(m，J＝7.6Hz，2H)，1.53(quin，J＝7.6Hz，3H)，1.38-1.21(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：2.115min。
实施例409：2-丁基-4-氯-1-((4″-(二甲基氨基甲酰基)-6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体409a：2-丁基-4-氯-1-((6′-氰基-4″-(二甲基氨基甲酰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸，TFA盐
向含有2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b，200mg，0.364mmol)、(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(84mg，0.437mmol)和第2代xphos预催化剂(28.7mg，0.036mmol)的额定压力小瓶中添加二氧杂环己烷(1821μl)，随后添加2M K3PO4(2M aq)(364μl，0.728mmol)。用N2将反应混合物冲洗2min，然后密封并在85℃下加热1h。将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过反相ISCO(30g 15min0-100％B的梯度。A＝H2O/ACN/TFA 90∶10∶0.1。B＝ACN/H2O/TFA 90∶10∶0.1)纯化以得到标题化合物(409a，80mg，0.275mmol，75％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：541.4(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95-7.89(m，4H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.22(m，2H)，5.70(s，2H)，3.01(br s，3H)，2.96(br s，3H)，2.70-2.59(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.35-1.23(m，2H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例409：2-丁基-4-氯-1-((4″-(二甲基氨基甲酰基)-6′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
使用针对403a的合成所述的工序由409a合成实施例409以得到标题化合物(实施例409，5mg，8.33μmol，6.06％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝600.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.83(m，3H)，7.79-7.71(m，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，7.10(br.s.，2H)，5.66(br.s.，2H)，3.05-2.85(m，8H)，1.53(br.s.，2H)，1.27(d，J＝6.7Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，2H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.674min。
实施例410：2-丁基-1-((6′-羧基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
实施例410a：2-丁基-4-氯-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据针对384b的合成所述的顺序由035a和3-氯-[1，1′-联苯]-4-甲酸甲酯合成410a。LC-MS(方法A2)：1.00min，[M+H]+＝503.05。
实施例410：2-丁基-1-((6′-羧基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
将2-丁基-4-氯-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(410a，25mg，0.050mmol)溶解于3∶1THF/MEOH(1mL)中。添加1M LiOH(0.149mL，0.149mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌18h。浓缩反应混合物，将其溶解于DMF中，过滤并经由制备型LC-MS(XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有10mMNH4OAc)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有10mM NH4OAc)；梯度：经20min 13-53％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min；)纯化以得到标题化合物(实施例410，8.4mg，0.017mmol，34.6％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝489.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，3H)，7.56(s，1H)，7.51-7.32(m，5H)，7.07(d，J＝7.9Hz，2H)，5.66(s，2H)，2.59(t，J＝7.6Hz，2H)，1.56-1.44(m，J＝7.6Hz，2H)，1.30-1.19(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：2.116min。
实施例411：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸，TFA盐(实施例384，15mg，0.024mmol)连同4-(羟基甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(15.56mg，0.120mmol)一起溶解于DCM(2mL)中。添加DMAP(14.61mg，0.120mmol)，随后添加EDC(22.93mg，0.120mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。浓缩反应混合物并通过ISCO(0-30％MeOH/DCM)纯化以得到标题化合物(实施例411，2.9mg，4.41μmol，18.42％产率)。LC-MS(方法A2)：1.09min，[M+H]+＝625.1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.53-7.48(m，2H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，5.57(s，2H)，5.07(s，2H)，2.73-2.61(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，1.39(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(s，3H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例412：1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
使用针对实施例411所述的工序由实施例396合成实施例412以得到标题化合物(实施例412，4.3mg，6.76μmol，13.31％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.50(d，J＝7.7Hz，2H)，7.47-7.40(m，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，5.52(s，2H)，5.00(s，2H)，2.88(d，J＝7.4Hz，2H)，2.63-2.52(m，2H)，2.21(s，3H)，1.72(s，2H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS(方法A2)：0.89min，[M+H]+＝605.2。
实施例413：2-(1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑
中间体413a：N′-乙酰基-2-丁基-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-碳酰肼
将2-丁基-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(实施例345，72mg，0.132mmol)溶解于DMF(2mL)中。添加乙酰肼(68.6mg，0.926mmol)，随后添加HATU(151mg，0.397mmol)和Hunig氏碱(0.115mL，0.661mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，然后用EtOAc稀释，用10％LiCl(3×)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(二氯甲烷中的0-25％MeOH)纯化残余物以得到标题化合物N′-乙酰基-2-丁基-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-碳酰肼(413a，51mg，0.104mmol，78％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：492.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.69-7.58(m，4H)，7.57-7.42(m，5H)，7.29(s，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，5.62(s，2H)，2.67(br t，J＝7.7Hz，2H)，1.98(s，3H)，1.67(br s，2H)，1.39-1.21(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
中间体413b：4″-((2-丁基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
将N′-乙酰基-2-丁基-1-((6′-氰基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-碳酰肼(413a，51mg，0.104mmol)溶解于POCl3(1mL)中并将反应混合物在100℃下搅拌30min。将反应混合物小心倒入冰和1.5M磷酸二钾的混合物中。用EtOAc(3×)萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(己烷中的100％EtOAc)纯化粗残余物以得到标题化合物(413b，18mg，0.038mmol，36.6％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：474.5(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.80(m，4H)，7.71-7.65(m，3H)，7.53-7.49(m，J＝7.7Hz，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，5.85(s，2H)，2.74-2.61(m，J＝7.6，7.6Hz，2H)，2.00(s，3H)，1.69-1.53(m，2H)，1.37-1.25(m，J＝7.4Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例413：2-(1-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1H-咪唑-5-基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑
根据用于合成实施例345的工序由413b合成实施例413。通过反相HPLC(XbridgePrep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化粗残余物以得到标题化合物(实施例413，9.1mg，0.018mmol，34.8％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝517.5。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.75(br.s.，3H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.48(t，J＝7.5Hz，2H)，7.44-7.31(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，5.71(br.s.，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.62-1.44(m，J＝5.8Hz，2H)，1.30-1.16(m，2H)，0.83-0.72(m，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.551min。
实施例414：2-丁基-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-H-咪唑-5-甲酸
中间体414a：2-丁基-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据用于合成410a的相同工序由345a合成中间体414a。LC-MS(方法A2)：0.850min，[M+H]+＝469.10。
实施例414：2-丁基-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-H-咪唑-5-甲酸
将2-丁基-1-((6′-(甲氧基羰基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(414a，35mg，0.075mmol)溶解于DMF(2mL)中。添加2-氨基乙醇(22.81mg，0.373mmol)，随后添加HATU(85mg，0.224mmol)和Hunig氏碱(0.065mL，0.373mmol)。将反应物搅拌18h。用EtOAc稀释反应混合物，用10％LiCl(3×)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶解于1∶1MeOH/1N NaOH(2mL)中并在80℃下搅拌1h。浓缩反应混合物，将其溶解于DMF中，过滤并通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RPl8，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化以得到标题化合物(实施例414，1.7mg，0.0034mmol，4.60％)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝498.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25(br.s.，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，2H)，7.66(br.s.，2H)，7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44-7.35(m，3H)，7.03(d，J＝7.9Hz，2H)，5.67(s，2H)，3.64-3.41(m，2H)，3.32-3.20(m，J＝5.9Hz，2H)，2.61-2.56(m，2H)，1.63-1.46(m，2H)，1.37-1.19(m，2H)，1.00(d，J＝6.2Hz，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.703min。
实施例415：2-丁基-1-((6′-羧基-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据用于合成实施例410的相同顺序由345a合成实施例415。MS(ESI)m/z(M+H)+＝454.9。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.66(m，4H)，7.56-7.43(m，4H)，7.42-7.32(m，3H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，5.69(br.s.，2H)，2.61-2.56(m，2H)，1.50(quin，J＝7.4Hz，2H)，1.29-1.13(m，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.731min。
实施例416：2-丁基-4-氯-1-((5′-(3，3-二氟哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体416a：2-丁基-4-氯-1-((2′-氰基-5′-(3，3-二氟哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸，TFA盐
根据用于合成405a的工序由3，3-二氟哌啶盐酸盐合成416a以得到标题化合物(416a，130mg，0.207mmol，56.9％产率)。LC-MS：MS(ESI)m/z：513.10(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.21-7.07(m，2H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，5.67(s，2H)，3.81(br t，J＝12.0Hz，2H)，3.55-3.34(m，2H)，2.69-2.57(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)，1.75(br d，J＝4.4Hz，2H)，1.56(br t，J＝7.6Hz，2H)，1.35-1.20(m，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例416：2-丁基-4-氯-1-((5′-(3，3-二氟哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据针对实施例345所述的工序由416a合成实施例416。通过反相HPLC(XbridgePrep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化粗混合物以得到标题化合物(实施例416，4.2mg，7.55μmol，9.01％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝556.0。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(br d，J＝7.9Hz，3H)，6.89(br d，J＝7.6Hz，3H)，5.65(s，2H)，3.32(br s，1H)，2.87(q，J＝7.0Hz，1H)，2.52(br s，2H)，2.12-1.97(m，2H)，1.91(s，1H)，1.79(br s，2H)，1.50(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.13(s，4H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H。LC-MS保留时间(方法A4)：1.810min。
实施例417：1-((5′-(1H-吲哚-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
根据如针对实施例416所述的顺序由吲哚啉和384b合成实施例417。通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化粗混合物以得到标题化合物2-丁基-4-氯-1-((5′-(3，3-二氟哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(416，4.2mg，7.55μmol，9.01％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝552.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.71(m，2H)，7.71-7.58(m，3H)，7.44(s，1H)，7.25-7.11(m，4H)，6.90(br d，J＝7.9Hz，2H)，6.71(d，J＝3.1Hz，1H)，5.69(br s，2H)，2.56-2.53(m，2H)，1.54-1.42(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：2.063min。
实施例418：(S)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体418a：(S)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
向含有(S)-4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(3-甲基哌啶-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(407b，90mg，0.189mmol)的小的小瓶中添加二丁基氧化锡(47.2mg，0.189mmol)和甲苯(1mL)，随后添加TMS-N3(0.126mL，0.947mmol)。密封反应混合物并在100℃下加热20小时。将反应混合物浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DCM(2mL)中。添加TEA(0.086mL，0.615mmol)，随后添加三苯甲基-Cl(129mg，0.461mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后用DCM稀释反应混合物，用1.5M磷酸二钾、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。产物未经进一步纯化即向前使用。LC-MS(方法A2)：1.20min，[M+H]+＝760.3。
中间体418b：(S)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据针对345c所述的相同工序由418a合成418b。产物未经进一步纯化即向前使用。LC-MS(方法A2)：1.16min，[M+H]+＝776.08。
实施例418：(S)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据针对实施例384所述的相同工序由418b制备实施例418。通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化粗混合物以得到标题化合物(实施例418，7.3mg，0.014mmol，14.60％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝534.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15-7.04(m，J＝8.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.96-6.90(m，J＝7.9Hz，2H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)，5.64(s，2H)，2.79-2.65(m，2H)，2.57-2.53(m，2H)，2.47-2.35(m，1H)，1.71(br dd，J＝9.9，3.3Hz，3H)，1.63-1.46(m，3H)，1.36-1.22(m，3H)，1.09(br dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H。LC-MS保留时间(方法A4)：1.780min。
实施例419：(R)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
使用针对实施例418所述的相同顺序由(R)-3-甲基哌啶盐酸盐合成实施例419。通过反相HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经20min 26-66％B，然后在100％B下保持4分钟；流速：20mL/min)纯化粗混合物以得到标题化合物(R)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(实施例419，1.7mg，3.18μmol，8.23％产率)。LC-MS(方法A2)：1.811min，[M+H]+＝534.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14-7.02(m，J＝7.9Hz，3H)，6.95(br d，J＝7.9Hz，2H)，6.87(s，1H)，5.60(s，2H)，3.79(br t，J＝13.7Hz，1H)，3.40-3.23(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)，2.79-2.64(m，1H)，2.49-2.31(m，2H)，1.77(br d，J＝10.4Hz，1H)，1.73-1.61(m，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.31-1.16(m，2H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88-0.74(m，3H)。
实施例420：(S)-2-丁基-4-氯-1-((5′-(3-甲基哌啶-1-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
向含有2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384d，65mg，0.091mmol)、第2代xphos预催化剂(14.33mg，0.018mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(34.7mg，0.137mmol)的额定压力小瓶中添加二氧杂环己烷(2mL)，随后添加KOAc(44.7mg，0.455mmol)。将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填，然后在85℃下加热18h。然后向反应混合物中添加额外的第2代xphos预催化剂(14.33mg，0.018mmol)以及2-溴-4-甲基吡啶(94mg，0.546mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(94mg，0.546mmol)。将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填，然后在85℃下搅拌18h。用EtOAc稀释反应混合物，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，然后将其再溶解于DCM(2mL)中。添加三乙基硅烷(0.145mL，0.911mmol)，随后添加TFA(0.351mL，4.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后浓缩混合物，将其溶解于DMF中，过滤并通过反相HPLC(Xbridge Prep ShieldRP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mMNH4OAc 10∶90)纯化以得到标题化合物(2.2mg，4.17μmol，4.57％产率)。MS(ESI)m/z(M-H)-＝525.9。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.24(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.21-7.14(m，3H)，6.99(br d，J＝7.9Hz，2H)，5.60(s，2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.42(s，3H)，1.50(br t，J＝7.3Hz，2H)，1.30-1.19(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H。LC-MS保留时间(方法A4)：1.409min。
实施例421：2-丁基-4-氯-1-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据如针对实施例420所述的相同工序制备实施例421以得到标题化合物(实施例421，0.5mg，0.00092mmol，1.5％)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝544.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝5.5Hz，1H)，8.13(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.07-6.87(m，3H)，5.63(br s，2H)，3.93(s，3H)，1.61-1.44(m，2H)，1.34-1.20(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。LC-MS保留时间(方法A4)：1.235min。
实施例422：2-丁基-4-氯-1-((5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体422a：2-丁基-4-氯-1-((5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
向含有2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384d，0.615g，0.862mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(0.438g，1.724mmol)、Pd2(dba)3(79mg，0.086mmol)的额定压力小瓶中添加二氧杂环己烷(7ml)，随后添加KOAc(0.423g，4.31mmol)。将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填并在105℃下加热40min。然后用EtOAc稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。然后浓缩滤液并将粗残余物悬浮于己烷中。通过ISCO(0-20％MeOH/DCM)纯化过滤出的固体以得到标题化合物(0.7g，0.869mmol，50.4％产率)。LC-MS(方法A2)：1.24min，[M+H]+＝805.4。
实施例422：2-丁基-4-氯-1-((5′-(4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
向含有2-溴-N，N-二甲基吡啶-4-胺(6.49mg，0.032mmol)的小瓶中添加氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(ii)(XPhos PdG2)(5.08mg，6.46μmol)，随后添加2-丁基-4-氯-1-((5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(422a，0.064M，在二氧杂环己烷中，0.497mL，0.032mmol)和磷酸三钾(0.042mL，0.084mmol)。将小瓶抽真空并用Ar(2×)回填，用隔膜帽密封并在105℃下搅拌2h。过滤反应混合物并将其溶解于DCM(0.5mL)中。添加三乙基硅烷(0.022mL，0.136mmol)和TFA(0.095mL，1.227mmol)。然后将所得反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩，溶解于DMF中，过滤并通过反相HPLC(Xbridge Prep Shield RP18，15min 20-100％B的梯度。A＝H2O/MeOH10mM NH4OAc 90∶10。B＝H2O/MeOH 10mM NH4OAc 10∶90)纯化以得到标题化合物(实施例422，0.7mg，0.0012mmol，3.9％)。LC-MS(方法A4)：1.279min，[M+H]+＝557.2；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝5.8Hz，1H)，8.02(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.65(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(br d，J＝7.0Hz，3H)，6.91(br d，J＝7.6Hz，2H)，6.60(br d，J＝5.8Hz，1H)，5.76(br s，2H)，2.49-2.39(m，2H)，1.91(s，6H)，1.51(br t，J＝7.0Hz，2H)，1.30-1.13(m，2H)，0.90-0.74(m，3H)。
实施例423：2-丁基-4-氯-1-((5′-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
使用针对实施例422所述的相同工序由2-溴-6-(二氟甲基)吡啶合成实施例423以得到标题化合物(2.3mg，0.0041mmol，12.8％)。LC-MS(方法A4)：1.379min，[M+H]+＝564.1；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.21(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.17-8.08(m，2H)，7.81(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.16-6.91(m，J＝55.1，55.1Hz，1H)，6.97(br d，J＝7.6Hz，2H)，5.62(br s，2H)，1.59-1.48(m，2H)，1.33-1.14(m，4H)，0.84(br t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例424：2-丁基-4-氯-1-((5′-环己基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体424a：2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸锂
将2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(384b，2g，4.67mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中。添加1M LiOH(5.14mL，5.14mmol)并将反应物在室温下搅拌30min。将反应物浓缩至干燥并与甲苯(3×)一起共沸，以得到标题化合物。产物未经进一步纯化即向前使用。LC-MS(方法A2)：0.96min，[M+H]+＝428.0；
中间体424b：2-丁基-4-氯-1-((6′-氰基-2″，3″，4″，5″-四氢-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
将2-丁基-4-氯-1-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸锂(424a，200mg，0.461mmol)、环己-1-烯-1-基硼酸(69.6mg，0.553mmol)、第2代xphos预催化剂(36.2mg，0.046mmol)和2M K3PO4(0.461mL，0.921mmol)溶解于二氧杂环己烷(2mL)中。将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填，然后在85℃下加热1小时。用EtOAc稀释反应混合物并浓缩至硅藻土上并通过ISCO(0-20％MeOH/DCM)纯化以得到标题化合物2-丁基-4-氯-1-((6′-氰基-2″，3″，4″，5″-四氢-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(424b，200mg，0.139mmol，30.2％产率)。LC-MS(方法A2)：1.11min，[M+H]+＝474.0；
中间体424c：2-丁基-4-氯-1-((2′-氰基-5′-环己基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
将2-丁基-4-氯-1-((6′-氰基-2″，3″，4″，5″-四氢-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(424b，200mg，0.127mmol)溶解于MeOH(15mL)中。添加Pd-C(26.9mg，0.025mmol)并将反应混合物抽真空并用1atm H2回填。将反应混合物在室温下搅拌60min。然后将反应混合物抽真空并用N2(3×)回填，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液并通过PrepHPLC(0-100％A/B 10分钟梯度，溶剂A：10％ACN-90％H2O-0.1％TFA，溶剂B：90％ACN-10％H2O-0.1％TFA，小瓶：51，柱：2：Phenomenex Luna Axia 5u 30×100(10min梯度))纯化以得到标题化合物(424c，38mg，0.080mmol，63.1％产率)。LC-MS(方法A2)：1.12min，[M+H]+＝476.0。
实施例424：2-丁基-4-氯-1-((5′-环己基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
使用针对实施例345所述的工序由424c合成实施例424。通过反相HPLC(柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；梯度：经20min 42-82％B，然后在100％B下保持6分钟；流速：20mL/min)纯化粗残余物以得到标题化合物2-丁基-4-氯-1-((5′-环己基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(实施例424，4.0mg，7.71μmol，23.93％产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+＝519.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.56(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(br s，1H)，7.08(br d，J＝7.3Hz，2H)，6.96(brd，J＝7.9Hz，2H)，5.60(s，2H)，1.89-1.82(m，J＝13.1Hz，3H)，1.80(br s，1H)，1.71(br s，1H)，1.55-1.34(m，7H)，1.33-1.16(m，4H)，0.82(t，J＝7.3Hz，4H。LC-MS保留时间(方法A4)：2.192min。
分别使用针对实施例396和实施例398的方法来制备下表中的化合物：
实施例427：2-丁基-4-氯-1-((5′-(吡啶-2-基氧基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
中间体427a：4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据针对中间体247a的合成所述的工序由2-丁基-4-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(中间体35a)和2-溴-4-羟基苯甲腈获得标题化合物。LC-MS(方法H)：1.26min，[M+H]+＝394.0。HRMS(ESI)：针对C22H21ClN3O2的计算值[M+H]+ m/z 394.1317；实测值394.1294。
中间体427b：4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
根据针对实施例247的合成所述的方法由4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体427a)和2-氯吡啶制备标题化合物。LC-MS(方法H)：1.36min，[M+H]+＝471.1。HRMS(ESI)：针对C27H24ClN4O2的计算值[M+H]+ m/z471.1582；实测值471.1577。
中间体427c：2-丁基-4-氯-1-((2′-氰基-5′-(吡啶-2-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
使用类似于针对345b的合成所述的氧化工序来将4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈转化为标题化合物。LC-MS(方法H)：1.44min，[M+H]+＝487.1。HRMS(ESI)：针对C27H24ClN4O3的计算值[M+H]+ m/z487.1531；实测值487.1537。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(m，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)7.34(m，2H)，7.21(m，1H)，7.15(m，3H)，5.67(s，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.51(m，2H)，1.19(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例427：2-丁基-4-氯-1-((5′-(吡啶-2-基氧基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
根据针对实施例345的合成所述的工序由2-丁基-4-氯-1-((2′-氰基-5′-(吡啶-2-基氧基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(中间体427c)制备标题化合物。LC-MS(方法H)：1.29min，[M+H]+＝530.1。HRMS(ESI)：针对C27H24ClN7O3的计算值[M+H]+ m/z530.1702；实测值530.1688。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.19(m，1H)，7.89(m，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.19(m，1H)，7.11(m，3H)，7.00(d，J＝7.8Hz，2H)，5.65(s，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.56(m，2H)，1.30(m，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)。
已使用上述工序类似地由4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(中间体427a)和2-氯-4-甲基吡啶或由4′-((2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈[根据针对中间体247a的合成所述的工序由2-丁基-4-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(中间体35a)和2-溴-4-氟苯甲腈获得]和3-羟基吡啶制备以下实施例。
实施例430：(S)-2-(N-((6-(4-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸
中间体430a：(S)-2-(((6-溴吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯
向6-溴吡啶甲醛(5.02g，27.0mmol)、(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(4.52g，27.0mmol)和乙酸钠(4.43g，54.0mmol)于MeOH(500mL)中的混合物中添加分子筛(25g)并将该混合物在室温下搅拌30min。然后向该混合物中添加氰基硼氢化钠(3.39g，54.0mmol)并将该混合物在室温下搅拌18h。然后首先通过添加4M HCl(25mL)将混合物的pH调节至约2，然后用2M Na2CO3(25mL)调节至pH约10。过滤所得的悬浮液并用少量MeOH洗涤滤饼。在减压下浓缩合并的滤液并用叔丁基甲基醚(200mL)萃取浓缩物。用盐水洗涤有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱使用80克ISCO型柱和0至30％EtOAc/己烷梯度纯化所获得的残余物，以得到作为澄清无色油状物的标题化合物(7.50g，24.9mmol，92％产率)。LC-MS(方法H)：1.07min，[M+H]+＝301.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.27-8.31(m，1H)，7.69(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，3.76(d，J＝14.1Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.51(d，J＝14.1Hz，1H)，2.87(br s，1H)，2.59(br s，1H)，1.83(dq，J＝13.6，6.7Hz，1H)，0.89(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)。
中间体430b：(S)-2-(N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
经约5min向(S)-2-(((6-溴吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯(5.30g，17.6mmol)和碳酸钾(7.30g，52.8mmol)于ACN(50mL)中的混合物中逐滴添加戊酰氯(5.22mL，44.0mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌2h。然后用H2O(50mL)稀释所得混合物并在减压下将混合物浓缩至一半体积。用叔丁基甲基醚(150mL)萃取水性浓缩物并分离有机相，洗涤(10％柠檬酸水溶液×3，饱和Na2CO3水溶液和盐水)，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过在40g Icso型柱上使用10至30％EtOAc/己烷梯度的快速色谱来纯化所获得的残余物以得到作为白色固体的标题化合物(4.69g，12.3mmol，69％产率)。LC-MS(方法H)：1.27min，[M+H]+＝385.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.27(d，J＝2.3Hz，0.5H)，8.14(d，J＝2.3Hz，0.5H)，7.62-7.68(m，0.5H)，7.52-7.61(m，1H)，7.46(dd，J＝8.2，2.3Hz，0.5H)，4.67-4.76(m，1H)，4.56-4.67(m，0.5H)，4.44(d，J＝9.8Hz，0.5H)，4.17-4.28(m，1H)，3.40(s，1.5H)，3.39(s，1.5H)，2.40-2.58(m，1H)，2.24-2.38(m，1.5H)，2.12-2.23(m，0.5H)，1.38-1.62(m，2H)，1.13-1.38(m，2H)，0.70-0.99(m，9H)。
中间体430c：(S)-2-(N-((6-(4-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
根据针对中间体330b的合成所述的方法，通过使(S)-2-(N-((6-溴吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(0.075g，0.195mmol)与3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈(中间体268c，0.068g，0.234mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.083g，0.172mmol，88％产率)。LC-MS(方法H)：1.36min，[M+H]+＝484.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.62(s，0.5H)，8.49(s，0.5H)，8.08-8.15(m，1H)，7.98-8.08(m，1.5H)，7.89-7.98(m，1.5H)，7.77-7.89(m，2.5H)，7.64-7.71(m，0.5H)，7.42-7.58(m，3H)，4.89(dd，J＝16.8，13.3Hz，1H)，4.73(d，J＝16.8Hz，0.5H)，4.56(d，J＝10.2Hz，1H)，4.24-4.35(m，0.5H)，3.41(s，1.5H)，3.37(s，1.5H)，2.52-2.63(m，1H)，2.17-2.47(m，2H)，1.41-1.66(m，2H)，1.15-1.41(m，2H)，0.76-1.00(m，9H)。
实施例430：(S)-2-(N-((6-(4-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸
根据针对实施例283的合成所述的方法由(S)-2-(N-((6-(4-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯制备标题化合物，且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.29min，[M+H]+＝513.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.62(s，2H)，8.33(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，7.94-8.00(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，2.5H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，0.5H)，7.48-7.59(m，2.5H)，7.37-7.48(m，1.5H)，4.68(s，1H)，4.48-4.59(m，0.5H)，4.31-4.48(m，1H)，4.09(m，0.5H)，2.36-2.46(m，1H)，1.99-2.33(m，2H)，1.34-1.61(m，2H)，1.11-1.34(m，2H)，0.63-1.01(m，9H)。
根据上文针对实施例430的合成所述的方法类似地制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度且报告每种化合物的保留时间，且所用方法称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例434：(S)-3-甲基-2-(N-((6-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)丁酸2，2，2-三氟乙酸盐
中间体434a：(S)-2-(N-((6-(4-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸叔丁酯
根据针对中间体430c的合成所述的方法由6-溴烟碱醛和(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐制备标题化合物，且其作为灰白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.49min，[M+H]+＝526.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.86(m，0.5H)，8.53(m，0.5H)，8.02-8.12(2.5H)，7.82-7.96(m，4H)，7.69-7.72(m，0.5H)，7.45-7.56(m，3H)，4.76-4.86(m，1.5H)，4.33-4.43(m，1H)，4.09-4.11(m，0.5H)，2.44-2.85(m，1H)，2.17-2.40(m，2H)，1.31-1.86(m，4H)，1.22-1.26(m，9H)，0.77-0.98(m，9H)。
中间体434b：(S，Z)-2-(N-((6-(4-(N′-羟基甲脒基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸叔丁酯2，2，2-三氟乙酸盐
向(S)-2-(N-((6-(4-氰基-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸叔丁酯(0.050g，0.095mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(0.066g，0.952mmol)和DIEA(0.166mL，0.951mmol)。密封反应容器并将该混合物在85℃下加热3h。然后在减压下蒸发冷却的混合物并将残余物吸收于DMSO(2.5mL)中并添加甲酸(0.125mL)。通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化混合物以得到作为白色固体的标题化合物(作为TFA盐)(52mg，0.077mmol，81％产率)。LC-MS(方法H)：1.41min，[M+H]+＝559.3；HRMS(ESI)：针对C33H43N4O4的计算值[M+H]+m/z 559.3279；实测值559.3281。
实施例434：(S)-3-甲基-2-(N-((6-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)丁酸2，2，2-三氟乙酸盐
向(S，Z)-2-(N-((6-(4-(N′-羟基甲脒基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸叔丁酯.TFA(0.050g，0.074mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加DBU(0.057g，0.372mmol)和N，N′-羰基二咪唑(0.060g，0.372mmol)，并将该混合物在密封小瓶中在50℃下搅拌2h。然后蒸发冷却的混合物，将三氟乙酸(1mL)添加至残余物中并将混合物搅拌1h，然后再次蒸发至干燥。将残余物吸收于DMSO(2mL)中并通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化混合物以得到作为白色固体的标题化合物(作为TFA盐)(0.028g，0.053mmol，70％产率)。LC-MS(方法H)：1.31min，[M+H]+＝529.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm13.08(s，1H)，12.43(br s，1H)，8.53(s，0.5H)8.40-8.45(m，0.5H)，8.00-8.05(m，1H)，7.93(dt，J＝7.8，2.2Hz，1H)，7.68-7.90(m，5H)，7.49-7.58(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)，4.76(s，1H)，4.62(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.51(d，J＝16.0Hz，0.5H)，4.39(d，J＝9.8Hz，0.5H)，4.14(d，J＝10.6Hz，0.5H)，2.43-2.58(m，1H)，2.07-2.36(m，2H)，1.50-1.63(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.26-1.38(m，1H)，1.15-1.24(m，1H)，0.71-0.98(m，9H)。
实施例435：(S)-3-甲基-2-(N-((5′-苯氧基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酸
中间体435a：(S)-2-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
根据针对中间体268b的合成所述的方法由(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐制备标题化合物，且其作为浅棕色油状物被分离。LC-MS(方法H)：1.36min，[M+H]+＝384.1；1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.41-7.55(m，2H)，7.01-7.18(m，2H)，4.47-4.74(m，2H)，4.11-4.26(m，1H)，3.35-3.42(m，3H)，2.41-2.60(m，1H)，2.05-2.36(m，2H)，1.13-1.59(m，5H)，0.68-0.97(m，9H)。
中间体435b：(S)-2-(N-((2′-氰基-5′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
根据针对中间体330b的合成所述的方法通过使(S)-2-(N-(4-溴苄基)戊烷-酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(0.700g，1.82mmol)与4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.900g，3.64mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.665g，1.57mmol，86％产率)。LC-MS(方法H)：1.38min，[M+H]+＝425.2；1H NMR(CDCl3)δppm 7.77(ddd，J＝11.0，8.6，5.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.08-7.25(m，2H)，4.94-5.13(m，1H)，4.07-4.29(m，1H)，3.39-3.47(s，3H)，2.55-2.68(m，1H)，2.22-2.52(m，2H)，1.23-1.83(m，5H)，0.79-1.05(m，9H)。
中间体435c：(S)-2-(N-((2′-氰基-5′-苯氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
根据针对中间体330c的合成所述的方法由(S)-2-(N-((2′-氰基-5′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯和苯酚制备标题化合物。通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化粗产物以得到纯的作为白色固体的产物。LC-MS(方法H)：1.48min，[M+H]+＝499.2；HRMS(ESI)：针对C31H35N2O4的计算值[M+H]+ m/z 499.2591；实测值499.2609。
实施例435：(S)-3-甲基-2-(N-((5′-苯氧基-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酸
根据针对实施例268的合成所述的方法由(S)-2-(N-((2′-氰基-5′-苯氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯制备标题化合物。通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化粗物质以得到纯的作为白色固体的产物。LC-MS(方法H)：1.37min，[M+H]+＝528.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.64(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，7.37-7.53(m，2H)，7.06-7.29(m，6H)，6.86-7.03(d，J＝2.3Hz，3H)，6.94(br s，1H)，3.90-4.85(m，3H)，2.41-2.48(m，1H)，1.90-2.30(m，2H)，1.46-1.71(m，1H)，1.41(br s，3H)，1.07-1.60(m，5H)，0.65-1.05(m，9H)。
根据上文针对实施例435的合成所述的方法类似地使用适当的苯酚或羟基吡啶来制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度，报告每种化合物的保留时间且所用方法称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例438：(S)-2-(N-((3″，5″-二氟-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸
中间体438a：(S)-2-(N-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
根据针对中间体330b的合成所述的方法，通过使(S)-2-(N-(4-溴苄基)戊烷-酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(0.700g，1.82mmol)与4-氯-2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯甲腈(909mg，3.64mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.384g，0.871mmol，48％产率)。LC-MS(方法H)：1.44min，[M+H]+＝441.2；1H NMR(CDCl3)δppm 7.65-7.74(m，1H)，7.36-7.57(m，4H)，7.28-7.36(m，2H)，4.94-5.13(m，1H)，4.29(d，J＝15.7Hz，0.5H)，4.07(d，J＝11.0Hz，0.5H)，3.47(s，2H)，3.39(s，1H)，2.54-2.70(m，1H)，2.22-2.52(m，2H)，1.59-1.82(m，2H)，1.21-1.51(m，3H)，0.80-1.04(m，9H)。
中间体438b：(S)-2-(N-((6′-氰基-3″，5″-二氟-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
根据针对中间体288c的合成所述的方法通过使(S)-2-(N-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯与(3，5-二氟苯基)硼酸反应来制备标题化合物，且其作为白色固体被分离。LC-MS(方法H)：1.48min，[M+H]+＝519.2；HRMS(ESI)：针对C31H33F2N2O3的计算值[M+H]+ m/z 519.2454；实测值519.2483。
实施例438：(S)-2-(N-((3″，5″-二氟-6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸
根据针对实施例268的合成所述的方法由(S)-2-(N-((6′-氰基-3″，5″-二氟-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯来制备标题化合物。通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化所获得的粗物质以得到纯的作为白色固体的产物。LC-MS(方法H)：1.39min，[M+H]+＝548.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.90(d，J＝7.0Hz，1H)，7.70-7.86(m，2H)，7.62(d，J＝7.0Hz，2H)，7.08-7.35(m，5H)，4.04-4.63(m，2H)，2.40-2.48(m，1H)，2.07-2.21(m，2H)，1.12-1.63(m，5H)，0.69-1.00(m，9H)。
已根据上文针对实施例438的合成所述的方法类似地由相应的硼酸或硼酸酯制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度，报告每种化合物的保留时间且所用方法称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例443：(S)-3-甲基-2-(N-((5′-(吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酸
中间体443a：(S)-2-(N-((2′-氰基-5′-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
根据针对中间体293a的合成所述的方法，通过使(S)-2-(N-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(中间体438a)与5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)反应来制备标题化合物。未经纯化的产物原样用于下一步骤中。LC-MS(方法H)：1.33min，[M+H]+＝未观察到离子；1H NMR(CDCl3)δppm 7.87-7.93(m，1H)，7.78-7.87(m，1H)，7.67-7.76(m，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.33(m，2H)，4.91-5.12(m，1H)，4.26(d，J＝15.3Hz，0.5H)，4.05(d，J＝15.3Hz，0.5H)3.76-3.82(m，3H)，3.57-3.63(s，4H)，2.61(dd，J＝14.7，8.0Hz，1H)，2.23-2.51(m，2H)，1.62-1.82(m，2H)，1.38-1.52(m，1H)，1.21-1.37(m，2H)，0.83-1.02(m，15H)
中间体443b：(S)-2-(N-((2′-氰基-5′-(吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯
根据针对中间体293b的合成所述的方法，通过使(S)-2-(N-((2′-氰基-5′-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(中间体443a)与2-溴吡啶反应来制备标题化合物。用制备型LC(方法F，甲酸作为改性剂)纯化所获得的粗物质以得到纯的作为白色固体的产物。LC-MS(方法H)：1.38min，[M+H]+＝484.3；HRMS(ESI)：针对C30H34N3O3的计算值[M+H]+ m/z 484.2595；实测值484.2635。
实施例443：(S)-3-甲基-2-(N-((5′-(吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)丁酸
根据针对实施例268的合成所述的方法通过使(S)-2-(N-((2′-氰基-5′-(吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(中间体443b)反应来制备标题化合物。通过制备型LC(方法F，TFA作为改性剂)纯化所获得的粗物质以得到作为白色固体的产物(TFA盐)。LC-MS(方法H)：1.30min，[M+H]+＝513.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.96(s，1H)，12.59(s，1H)，8.71(d，J＝3.9Hz，1H)，8.18-8.28(m，2H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91-7.97(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-7.17(m，2H)，7.02-7.08(m，1H)，4.63(s，1H)，4.44-4.49(m，1H)，2.46(m，1H)，2.05-2.28(m，2H)，1.10-1.54(m，5H)，0.65-0.95(m，9H)。
已根据上文针对实施例443的合成所述的方法类似地由相应的2-溴-或2-氯吡啶制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度，报告每种化合物的保留时间且所用方法称为方法A1、方法A2或方法H。
已根据针对实施例297的合成所述的方法类似地由(S)-2-(N-((5′-氯-2′-氰基-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(中间体438a)连同适当的胺一起制备以下实施例。使用分析型LC-MS注入来测定最终纯度，报告每种化合物的保留时间且所用方法称为方法A1、方法A2或方法H。
实施例451：3-((6-(4-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体451a：3-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
在30-35℃下向2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮.HCl(0.218g，0.918mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加新鲜粉碎的NaOH(0.084g，2.112mmol)。将所得混合物在相同温度下在N2下搅拌30min。然后逐滴添加2-溴-5-(溴甲基)吡啶(0.240g，0.918mmol)于DMF(2mL)中的溶液并将反应混合物在相同温度下搅拌16h。然后在0℃下冷却该混合物并逐滴添加H2O(12mL)。然后去除冷却浴并将所得混合物在室温下搅拌30min，之后过滤所得浆液并用H2O洗涤滤饼。用DCM-饱和Na2CO3水溶液分配湿滤饼并分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到几乎无色的胶状物。用己烷研磨该物质以得到结晶固体，将其过滤并用稍微多些的己烷洗涤。在真空中干燥之后，这得到纯的作为灰白色固体的产物(191mg，57％)。蒸发滤液并用最小体积的己烷再次研磨残余物。倒出上清液并在真空中干燥残余物以得到另外45mg(13％)纯的作为白色结晶固体的产物。合并这些固体以得到纯的3-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.236g，70.6％产率)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法H)：1.265min，[M+H]+＝364.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.7，8.2Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.34(t，J＝7.4Hz，2H)，1.81(m，6H)，1.63(m，2H)，1.46(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.26(m，2H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体451b：3-(5-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈
根据针对中间体330b的合成所述的方法通过使3-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(中间体451a，0.044g，0.121mmol)与3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈(中间体268c，0.042g，0.145mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.062g，111％)。该物质被残余Ph3PO污染，但足够纯以原样用于下一步骤中。LC-MS(方法H)：1.34min，[M+H]+＝463.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91-7.98(m，1H)，7.81-7.89(m，2H)，7.75(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)，4.31(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(t，J＝7.4Hz，2H)，1.77-1.96(m，6H)，1.61-1.77(m，2H)，1.52(dt，J＝15.1，7.3Hz，2H)，1.19-1.36(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例451：3-((6-(4-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
根据针对中间体283a的合成所述的方法，通过使3-(5-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈(中间体451b，0.055g，0.119mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.047g，78％)。LC-MS(方法H)：1.28min，[M+H]+＝506.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.77-7.87(m，3H)，7.72(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.39-7.49(m，1H)，4.89(s，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，1.77-2.04(m，8H)，1.43-1.62(m，2H)，1.23-1.40(m，2H)，0.79-0.92(m，3H)。
实施例452：3-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体452a：3-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
根据针对中间体451a的合成所述的方法，通过使2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮.HCl(0.250g，1.083mmol)与5-溴-2-(氯甲基)吡啶.HCl(0.263g，1.083mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.300g，76％)。LC-MS(方法H)：1.23min，[M+H]+＝364.0；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.63(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，4.75(s，2H)，2.25-2.41(m，2H)，1.71-1.94(m，6H)，1.56-1.71(m，2H)，1.43-1.56(m，2H)，1.27(dq，J＝15.0，7.4Hz，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体452b：3-(6-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈
根据针对中间体330b的合成所述的方法，通过使3-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(中间体452a，0.100g，0.275mmol)与3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈(中间体268c，0.096g，0.329mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.121g，95％)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法H)：1.39min，[M+H]+＝463.1；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.39-7.57(m，4H)，4.88(s，2H)，2.42(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76-1.96(m，6H)，1.61-1.76(m，2H)，1.54(quint，J＝7.5Hz，2H)，1.19-1.37(m，2H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例452：3-((5-(4-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
根据针对中间体283a的合成所述的方法，通过使3-(6-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈(中间体452b，0.055，0.119mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.055g，91％)。LC-MS(方法H)：1.33min，[M+H]+＝506.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93-7.98(m，1H)，7.81-7.90(m，4H)，7.68(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，1.75-2.05(m，8H)，1.58(dt，J＝15.2，7.5Hz，2H)，1.32(dq，J＝14.9，7.4Hz，2H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例453：3-(3-(6-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
中间体453a：(Z)-3-(6-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-N′-羟基-[1，1′-联苯]-4-甲脒
根据针对中间体280a的合成所述的方法，通过使3-(6-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈(中间体452b，0.060g，0.130mmol)与盐酸羟胺反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.011g，17.1％)，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法H)：1.32min，[M+H]+＝496.2；HRMS(ESI)：针对C30H34N5O2的计算值[M+H]+ m/z 496.2702；实测值496.2720。
实施例453：3-(3-(6-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-[1，1′-联苯]-4-基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
根据针对实施例280的合成所述的方法，通过使(Z)-3-(6-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)吡啶-3-基)-N′-羟基-[1，1′-联苯]-4-甲脒(中间体453a，0.011g，0.022mmol)反应来制备标题化合物，以得到白色固体(0.006g，51.8％)。LC-MS(方法H)：1.36min，[M+H]+＝522.2；1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.63(br s，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91-7.97(m，1H)，7.86-7.91(m，1H)，7.80-7.86(m，4H)，7.42-7.57(m，4H)，5.05(s，2H)，2.61-2.78(m，2H)，1.76-2.03(m，8H)，1.58(dt，J＝15.3，7.6Hz，2H)，1.32(dq，J＝15.0，7.4Hz，2H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例454：2-丁基-3-((5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体454a：2-丁基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
向氢化钠(60％，在油中，0.150g，3.75mmol)于DMF(7.5mL)中的悬浮液中一次性添加2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮.HCl(0.357g，1.500mmol)并将该混合物在室温下在N2下搅拌30min。向该混合物中逐滴添加2-(4-(溴甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.535g，1.800mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液并在室温下继续搅拌1h。然后在减压下去除挥发物以得到乳白色胶状物，将其吸收于最小体积的DCM中并将其施加于硅胶预柱上。通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-己烷)得到作为澄清无色胶状物的2-丁基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.477g，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H)，1.82(m，6H)，1.64(m，2H)，1.43(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.26(s，12H)，1.22(m，2H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体454b：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在可密封小瓶中用N2流将2-丁基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.060g，0.146mmol)、2-溴-4-苯氧基苯甲腈(中间体204a，0.050g，0.183mmol)和2M Na2CO3(0.183mL，0.383mmol)于甲苯-乙醇(9∶1，5mL)中的混合物吹扫5min。向该混合物中添加Pd(Ph3P)4(0.017g，0.015mmol)，密封小瓶并将该混合物在95℃(阻隔温度)下搅拌16h。用EtOAc稀释冷却的混合物并分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发以得到澄清胶状物。通过快速色谱(ISCO/0-100％EtOAc-DCM)纯化该物质以得到作为无色胶状物的4′-((2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.039g，55.8％产率)。将该胶状物从ACN-H2O中冻干以得到白色固体，其原样用于下一步骤中。LC-MS(方法H)：1.482min，[M+H]+＝478.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(t，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.24(m，3H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，4.74(s，2H)，2.32(t，J＝7.4Hz，2H)，1.83(m，6H)，1.66(m，2H)，1.45(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.23(m，2H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例454：2-丁基-3-((5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
向4mL小瓶中的4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-苯氧基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.015g，0.031mmol)、TMS-N3(0.044mL，0.314mmol)和二丁基氧化锡(0.016g，0.063mmol)的混合物中添加甲苯(2mL)。用N2短暂吹扫小瓶，然后将其密封并将混合物在120℃(阻隔温度)下搅拌16h。蒸发冷却的混合物并将残余胶状物吸收于DMF(用10滴AcOH酸化)中，并使用0.45μm注射器过滤器过滤。使滤液经制备型LC纯化(方法D)并合并含产物的级分并蒸发以得到胶状物。将该物质从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的2-丁基-3-((5′-苯氧基-2′-(1H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.009g，55.0％产率)。LC-MS(方法H)：1.388min，[M+H]+＝521.1；HRMS(ESI)：针对C31H33N6O2的计算值[M+H]+m/z 521.2665；实测值521.2672。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.12(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，7.05(s，5H)，4.64(s，2H)，2.25(t，J＝7.4Hz，2H)，1.81(m，6H)，1.63(m，2H)，1.43(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.22(m，2H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例455：2-丁基-3-((5′-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
中间体455a：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在15-mL小瓶中，使Ar气流通过2-丁基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(中间体454a，0.259g，0.63mmol)、2-溴-4-羟基苯甲腈(0.15g，0.76mmol)和2M Na2CO3(0.95mL，1.9mmol)于甲苯(3mL)和乙醇(0.3mL)的混合物中的混合物，持续5min。向该混合物中添加Pd(PPh3)4(0.036g，0.032mmol)并使Ar再次鼓泡通过混合物，再持续5min。然后密封小瓶并将该混合物在95℃下加热12h。使混合物冷却至室温并添加饱和氯化铵水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)。分离有机相，并用EtOAc(2×20mL)再萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。使用12g RediSep柱在ISCO仪器上利用0-100％EtOAc-DCM洗脱来纯化所获得的残余物以得到标题化合物(0.070g，27.7％产率)。LC-MS(方法H)：1.25min，[M+H]+＝402.2。
中间体455b：4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在圆锥形2mL小瓶中，使Ar气流通过4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-羟基-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.038g，0.095mmol)、2-氯-4-甲基吡啶(0.025mL，0.28mmol)和碳酸铯(0.093g，0.28mmol)于甲苯(0.24mL)中的悬浮液。5min后，添加环钯化合物预催化剂J009PreCat(0.0015g，1.6μmol)，并使Ar鼓泡通过混合物，再持续5min。然后密封小瓶并在100℃下加热24h。然后使该混合物冷却至室温，添加饱和氯化铵水溶液(5mL)和EtOAc(10mL)，并用EtOAc(2×10mL)萃取分离的水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(无水MgSO4)，过滤并蒸发。使用24g RediSep柱在ISCO仪器上利用0-100％EtOAc-DCM洗脱来纯化所获得的残余物，以得到4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.026g，55.8％产率)。LC-MS(方法H)：1.33min，[M+H]+＝493.2。HRMS(ESI)：针对C31H33N4O2的计算值[M+H]+m/z 493.2598；实测值：493.2580。
实施例455：2-丁基-3-((5′-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮
在圆锥形2mL小瓶中添加在甲苯(0.3mL)中的4′-((2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-5-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.026g，0.053mmol)、二丁基氧化锡(0.014g，0.058mmol)和TMS-N3(0.056mL，0.42mmol)，并将密封小瓶在100℃下加热12h。然后使该混合物冷却至室温并在减压下去除挥发物。将残余物溶解于DMSO中并过滤该混合物(0.46μm注射器过滤器)，并通过制备型HPLC(方法D)纯化滤液以得到作为固体的2-丁基-3-((5′-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.014g，50.2％)。LC-MS(方法H)：1.28min，[M+H]+＝536.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(m，4H)，7.01(m，2H)，4.66(s，2H)，2.36(s，3H)，2.27(t，J＝7.4Hz，2H)，1.84(m，6H)，1.64(m，2H)，1.45(q，J＝7.4Hz，2H)，1.24(m，2H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例456：5-(4″-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-2H-四唑
中间体456a：1-(4-溴苄基)-3，5-二甲基-1H-1，2，4-***
在50mL圆底烧瓶中，在N2下在0℃下，将氢化钠(60％，在矿物油中，0.184g，4.60mmol)添加至3，5-二甲基-1H-1，2，4-***(0.311g，3.20mmol)于DMF(12mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌20min。然后将4-溴苄基溴(0.960g，3.84mmol)添加至混合物中并在室温下继续搅拌2.5h。然后将反应混合物倒入H2O中并用EtOAc(×3)萃取产物。用H2O(×3)和盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。在使用40g柱(0-20％MeOH-DCM)的ISCO上纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.382g，1.44mmol，45％产率)。LC(方法B)：1.538min。MS(APCI)：针对C11H13BrN3的计算值[M+H]+m/z 266.0，实测值266.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.43-7.52(m，2H)，7.00-7.08(m，J＝8.22Hz，2H)，5.16(s，2H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)。
中间体456b：4″-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
在5mL可密封小瓶中，用N2气流将1-(4-溴苄基)-3，5-二甲基-1H-1，2，4-***(0.059g，0.22mmol)和3-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-[1，1′-联苯]-4-甲腈(中间体268c，0.078g，0.27mmol)于乙醇(0.2mL)和甲苯(1.8mL)的混合物中的溶液吹扫10min。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.026g，0.022mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.33mL，0.66mmol)，密封小瓶并将该混合物在100℃下搅拌1.75h。在室温下储存16h之后，在EtOAc中稀释混合物并经过滤。然后将滤液浓缩至干燥并在使用12g柱(0-5％MeOH-DCM)的ISCO上纯化残余物，以得到被三苯基氧化膦污染的作为白色固体的标题化合物(0.096g，0.18mmol，70％纯度，83％产率)。LC(方法B)：1.985min。MS(APCI)：针对C24H21N4的计算值[M+H]+m/z 365.2，实测值365.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(d，J＝7.83Hz，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.59-7.65(m，3H)，7.45-7.51(m，3H)，7.31(d，J＝8.22Hz，2H)，5.30(s，2H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例456：5-(4″-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-基)-2H-四唑
在小瓶中在N2下，将4″-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈(0.040g，0.077mmol)、二丁基氧化锡(0.034g，0.14mmol)和TMS-N3(0.180mL，1.36mmol)于甲苯(3mL)中的混合物在120℃下搅拌16.5h。将冷却的反应混合物倒入MeOH中并将所得混合物浓缩至干燥。将粗残余物溶解于DMF中并通过反相制备型LC(方法D)纯化两次，并将产物从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的标题化合物(0.019mg，0.046mmol，60％产率)。LC(方法B)：1.838min。MS(APCI)：针对C24H22N7的计算值[M+H]+m/z408.2，实测值408.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.10(d，J＝8.22Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.76，8.02Hz，1H)，7.63-7.72(m，3H)，7.47-7.54(m，2H)，7.39-7.47(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，6.96-7.05(m，2H)，5.19(s，2H)，2.27(s，3H)，2.08(s，3H)。
实施例457：5-(4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2H-四唑
中间体457a：4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在5mL可密封小瓶中，用N2气流将1-(4-溴苄基)-3，5-二甲基-1H-1，2，4-***(0.165g，0.620mmol)和4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.229g，0.927mmol)于乙醇(0.6mL)和甲苯(5.4mL)的混合物中的溶液吹扫20min。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.072g，0.062mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.93mL，1.860mmol)，密封小瓶并将混合物在100℃下搅拌3.5h。用EtOAc稀释冷却的混合物并经过滤所得混合物。然后将滤液浓缩至干燥，并在使用40g柱(0-5％MeOH-DCM)的ISCO上将残余物纯化两次。将所获得的物质溶解于DMF中并通过反相制备型LC(方法D)再纯化并将所获得的产物从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的标题化合物(0.094g，0.31mmol，50％产率)。LC(方法B)：1.617min。MS(APCI)：针对C18H16FN4的计算值[M+H]+m/z 307.1，实测值307.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78(dd，J＝5.67，8.41Hz，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，5.29(s，2H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)。
中间体457b：4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在小瓶中在N2下，将4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-氟-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.038g，0.12mmol)、4-甲基-1H-吡唑(0.020mL，0.24mmol)和碳酸钾(0.040g，0.29mmol)于DMF(2mL)中的混合物在100℃下加热18h。添加额外4-甲基-1H-吡唑(0.020mL，0.24mmol)并将该混合物在100℃下再加热3天。用甲酸(0.050mL)酸化冷却的混合物并通过反相制备型LC(方法D)纯化该溶液。将所获得的产物从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的标题化合物(0.038g，0.10mmol，84％产率)。LC(方法B)：1.828min。MS(APCI)：针对C22H21N6的计算值[M+H]+m/z 369.2，实测值369.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77-7.84(m，3H)，7.73(dd，J＝2.20，8.40Hz，1H)，7.58-7.63(m，3H)，7.28-7.33(m，2H)，5.30(s，2H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例457：5-(4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2H-四唑
在小瓶中在N2下，将4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.036g，0.098mmol)、二丁基氧化锡(0.031g，0.13mmol)和TMS-N3(0.13mL，0.98mmol)于甲苯(3mL)中的混合物在120℃下搅拌17h。将冷却的反应混合物倒入MeOH中并将所得混合物浓缩至干燥。将粗物质溶解于DMF中并通过反相制备型LC(方法D)纯化两次，并将所获得的产物从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的标题化合物(0.027g，0.066mmol，67％产率)。LC(方法B)：1.632min。MS(APCI)：针对C22H22N9的计算值[M+H]+m/z 412.2，实测值412.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(s，1H)，7.99(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.16(s，4H)，5.27(s，2H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)。
实施例458：2-(4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-4-甲基吡啶
中间体458a：5-溴-4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在25mL圆底烧瓶中，在N2下在0℃下，将氢化钠(60％，在矿物油中，0.059g，1.48mmol)添加至3，5-二甲基-1H-1，2，4-***(0.112g，1.15mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，并将该混合物搅拌30min。然后向该混合物中添加5-溴-4′-(溴甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(I-002，0.407g，1.16mmol)并将混合物在室温下搅拌3.5h。然后将所得混合物倒入H2O中并用EtOAc(×3)萃取产物。用H2O(×3)和盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。在使用40g柱(0-5％MeOH-DCM)的ISCO上纯化残余物以得到作为无色胶状物的标题化合物(0.248mg，0.675mmol，59％产率)。LC(方法B)：1.795min。MS(APCI)：针对C18H16BrN4的计算值[M+H]+m/z 367.1，实测值367.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(dd，J＝0.78，1.57Hz，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.28-7.31(m，2H)，5.29(s，2H)，2.42(s，3H)，2.38(s，3H)。
中间体458b：5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在5mL可密封小瓶中，用N2气流将5-溴-4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.079g，0.22mmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(0.122g，0.540mmol)于1，4-二氧杂环己烷(3mL)中的混合物吹扫10min。向该混合物中添加XPhos Pd G2(0.030g，0.038mmol)，随后添加KOAc(0.066g，0.67mmol)并将该混合物在85℃下加热2.75h。将冷却的反应混合物倒入H2O中，用EtOAc(×3)萃取产物并用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。在使用25g柱(0-5％MeOH-DCM)的ISCO上纯化残余物以得到作为白色固体的标题化合物(0.106g，0.169mmol，64％纯度，79％产率)。LC(方法B)：1.534min。MS(APCI)：针对C18H18BN4O2的计算值[M-C5H10O2+2OH]+m/z 333.2，实测值333.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(s，1H)，7.85(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，5.28(s，2H)，3.79(s，4H)，2.41(s，3H)，2.38(s，3H)，1.04(s，6H)。
中间体458c：4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在5mL可密封小瓶中，用N2气流将5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.068g，0.17mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(0.060mL，0.54mmol)于DME(2mL)中的混合物吹扫10min。向该混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.024g，0.021mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.35mL，0.70mmol)并将混合物在85℃下加热17h。将冷却的反应混合物浓缩至干燥并在使用25g柱(0-10％MeOH-DCM)的ISCO上纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.064g，0.17mmol，100％产率)。LC(方法B)：1.579min。MS(APCI)：针对C24H22N5的计算值[M+H]+m/z380.2，实测值380.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.25-8.32(m，2H)，8.03-8.09(m，2H)，7.64-7.69(m，2H)，7.35-7.41(m，2H)，7.29(d，J＝5.1Hz，1H)，5.37(s，2H)，3.15(s，3H)，3.13(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例458：2-(4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-6-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-3-基)-4-甲基吡啶
在小瓶中在N2下，将4′-((3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.064g，0.17mmol)、二丁基氧化锡(0.052g，0.21mmol)和TMS-N3(0.23mL，1.73mmol)于甲苯(3.5mL)中的混合物在120℃下搅拌17h。将冷却的反应混合物倒入MeOH中并将所得混合物浓缩至干燥。通过反相制备型LC(方法D)将粗物质纯化两次并将所获得的产物从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的标题化合物(0.035g，0.082mmol，49％产率)。LC(方法B)：1.281min。MS(APCI)：针对C24H23N8的计算值[M+H]+m/z423.2，实测值423.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(d，J＝4.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝5.1Hz，1H)，7.11-7.21(m，4H)，5.27(s，2H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例459：5-(5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-4′-((3-甲基-4H-1，2，4-***4-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2H-四唑
中间体459a：4-(4-溴苄基)-3-甲基-4H-1，2，4-***
在配备有冷凝器的100mL圆底烧瓶中，将原甲酸三乙酯(0.5mL，3.01mmol)、乙酰肼(0.219g，2.96mmol)和DBU(0.33mL，2.19mmol)于二甲苯(10mL)中的混合物在回流下在N2下加热1.5h。使反应混合物冷却至室温，然后添加(4-溴苯基)甲胺盐酸盐(0.445g，2.00mmol)。然后将反应混合物再次在回流下加热19h。用EtOAc稀释冷却的反应混合物，用H2O和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。在使用40g柱(0-5％MeOH-DCM)的ISCO上纯化残余物以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.20g，0.79mmol，40％产率)。LC(方法B)：1.342min。MS(APCI)：针对C10H11BrN3的计算值[M+H]+m/z 252.0，实测值252.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.09(s，1H)，7.50-7.55(m，2H)，6.95-7.01(m，J＝8.61Hz，2H)，5.05(s，2H)，2.39(s，3H)。
中间体459b：5-氟-4′-((3-甲基-4H-1，2，4-***-4-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在5mL可密封小瓶中，用N2气流将4-(4-溴苄基)-3-甲基-4H-1，2，4-***(0.148g，0.59mmol)和4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(0.215g，0.87mmol)于乙醇(0.6mL)和甲苯(5.4mL)的混合物中的溶液吹扫20min。向该混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.066g，0.057mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.88mL，1.760mmol)并将该混合物在100℃下搅拌3.5h。在EtOAc中稀释冷却的混合物，然后经过滤。将滤液浓缩至干燥并在使用40g柱(0-10％MeOH-DCM)的ISCO上纯化残余物以得到作为微黄色固体的标题化合物(0.138g，0.47mmol，80％产率)。LC(方法B)：1.476min。MS(APCI)：针对C17H14FN4的计算值[M+H]+m/z 293.1，实测值293.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16(s，1H)，7.80(dd，J＝5.48，8.22Hz，1H)，7.59(d，J＝8.22Hz，2H)，7.16-7.26(m，4H)，5.18(s，2H)，2.44(s，3H)。
中间体459c：5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-4′-((3-甲基-4H-1，2，4-***-4-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
在小瓶中在N2下，将5-氟-4′-((3-甲基-4H-1，2，4-***-4-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.043g，0.15mmol)、4-甲基-1H-吡唑(0.020mL，0.24mmol)和碳酸钾(0.047g，0.34mmol)于DMF(2mL)中的混合物在100℃下加热18h。添加额外的4-甲基-1H-吡唑(0.020mL，0.24mmol)并在相同温度下继续加热3天。用甲酸(0.050mL)酸化冷却的反应混合物并通过反相制备型LC(方法D)纯化该混合物。将所获得的产物从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的标题化合物(0.043g，0.12mmol，82％产率)。LC(方法B)：1.698min。MS(APCI)：针对C21H19N6的计算值[M+H]+m/z 355.2，实测值355.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.16(s，1H)，7.79-7.87(m，3H)，7.74(dd，J＝1.90，8.60Hz，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.60(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，5.19(s，2H)，2.44(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例459：5-(5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-4′-((3-甲基-4H-1，2，4-***4-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-基)-2H-四唑
在小瓶中在N2下，在120℃下将5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-4′-((3-甲基-4H-1，2，4-***-4-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈(0.043g，0.12mmol)、二丁基氧化锡(0.038g，0.15mmol)和TMS-N3(0.160mL，1.21mmol)于甲苯(3.5mL)中的混合物搅拌17h。将冷却的反应混合物倒入MeOH中并将该混合物浓缩至干燥。通过反相制备型LC(方法D)将粗物质纯化两次并将所获得的产物从ACN-H2O中冻干以得到作为白色固体的标题化合物(0.022g，0.056mmol，47％产率)。LC(方法B)：1.513min。MS(APCI)：针对C21H20N9的计算值[M+H]+m/z398.2，实测值398.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.18(s，4H)，5.23(s，2H)，2.27(s，3H)，2.11(s，3H)。
实施例460：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
中间体460a：5-溴-4′-((2，4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.250g，2.014mmol)溶解于DMF(3.66ml)中。添加NaH(0.366g，9.15mmol)并将其搅拌15min。添加中间体I-002(0.643g，1.831mmol)。将反应物搅拌30min并用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl洗涤、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，25分钟的0至100％EtOAc于己烷中的梯度)纯化该物质，以得到作为白色固体的中间体460a(0.180g，0.456mmol，25％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：384.5(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.61(m，3H)，7.40(s，2H)，7.03(s，2H)，6.46(s，1H)，5.48(s，2H)，2.61(s，3H)，2.42(s，3H)。化合物含有残余起始物质。
中间体460b：4′-((2，4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
将中间体460a(0.400g，1.015mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(0.515g，2.029mmol)、X-Phos(0.048g，0.101mmol)、Pd2(dba)3(0.093g，0.101mmol)和KOAc(0.498g，5.07mmol)溶解于二氧杂环己烷(10.15ml)中。将反应物在105℃下加热1小时。使反应物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟的0至100％EtOAc于DCM中的梯度)纯化粗物质，以得到中间体460b(0.235g，0.535mmol，53％)LC-MS(方法A2)RT＝0.65min，MS(ESI)m/z：360.0(M+H)+。参见LC-MS中硼酸的质量。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，6.46(s，1H)，5.48-5.45(m，2H)，2.61(s，3H)，2.42(s，3H)，1.35(s，12H)。
中间体460c：4″-((2，4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4′-甲腈
将中间体460b(35mg，0.079mmol)、溴苯(37.4mg，0.238mmol)和第2代XPhos预催化剂(6.24mg，7.93μmol)溶解于甲苯(0.1269ml)、EtOH(317μl)和磷酸三钾(79μl，0.159mmol)中。将反应物在100℃下加热3小时。用EtOAc稀释反应物，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。粗物质将不经进一步纯化而原样用于后续反应。中间体460c(0.030g，0.077mmol，97％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：392.2(M+H)+。
实施例460：3-((6′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′：3′，1″-三联苯]-4-基)甲基)-2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
向含有中间体460c(0.030g，0.077mmol)的小瓶中添加二丁基氧化锡(50.9mg，0.204mmol)和甲苯(3mL)，随后添加叠氮基三甲基甲硅烷(0.068mL，0.511mmol)。密封反应混合物并在防爆屏蔽后在100℃下加热过夜。将MeOH添加至反应物中，随后添加EtOAc。添加CAN(10％水溶液)(560mg，1.022mmol)，直至气体放出停止。分离各层并用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于DMF中并经由制备型LC-MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流速：20mL/min，以得到实施例460(1.6mg，0.0036mmol，3.6％产率)。LC-MS(方法A2)RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：435.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.87(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(br d，J＝7.7Hz，2H)，7.80-7.76(m，2H)，7.52(br t，J＝7.5Hz，2H)，7.47-7.43(m，1H)，7.41(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.23(br d，J＝7.8Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.40(s，2H)，2.49(s，3H)，2.34(s，3H)。未观察到一个可交换质子。
实施例461：2，6-二甲基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
中间体461a：4′-((2，4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于中间体460c的方式使用中间体460b(0.035g，0.079mmol)和2-溴-4-甲基吡啶(0.041g，0.238mmol)进行合成，以得到中间体461a(0.030g，0.074mmol，93％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.72min，MS(ESI)m/z：407.1。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例461：2，6-二甲基-3-((5′-(4-甲基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例460的方式使用中间体461a(0.030g，0.074mmol)来合成。经由制备型LC-MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流速：20mL/min，以得到实施例461。LC-MS(方法A2)RT＝0.60min，MS(ESI)m/z：450.3。
实施例462：3-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
中间体462a：4′-((2，4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-(4-甲氧基吡啶-2-基)-[1，1′-联苯]-2-甲腈
以类似于中间体460c的方式使用中间体460b(0.035g，0.079mmol)和2-溴-4-甲氧基吡啶(0.044g，0.238mmol)进行合成，以得到中间体462a(0.030g，0.071mmol，90％)。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(方法A2)RT＝0.65min，MS(ESI)m/z：423.1。
实施例462：3-((5′-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2′-(2H-四唑-5-基)-[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-2，6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
以类似于实施例460的方式使用中间体462a(0.030g，0.071mmol)来合成。经由制备型LC-MS利用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5 ACN∶H2O(具有0.1％三氟乙酸)；流速：20mL/min，以得到实施例462(0.0008g，0.0014mmol，1.5％)。LC-MS(方法A2)RT＝0.57min，MS(ESI)m/z：466.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.32(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.21(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.65(s，1H)，5.39(s，2H)，3.96-3.91(m，3H)，2.55(s，3H)，2.34(s，3H)。未观察到一个可交换质子。
IV.生物学
方法
膜放射性配体结合测定
在本发明的一个方面，通过使用分离的细胞膜评价AT1R偏向性激动剂化合物与ATlR或AT2R直接相互作用的能力，来研究这些化合物与放射性标记的AII竞争结合至受体的能力。
用于结合测定的膜制剂
使稳定表达hAT1R或hAT2R的HEK293细胞在培养基(DMEM，10％FBS，1％青霉素/链霉素(streptomycin)，250μg/mL G418)中生长至汇合。用PBS洗涤细胞，在37℃下用PBS中的5mM EDTA使其脱离，将其转移至冰冷离心管并在300g、4℃下沉淀5min。将细胞沉淀再悬浮于冷的均质化缓冲液(50mM HEPES，pH 7.4(KOH)，2mM EDTA，蛋白酶抑制剂混合物)中并通过以下制备膜：在冰上用Janke&120 Kunkel Ultra-Turrax T25均质器以最大速度裂解细胞(3X 7秒)后进行差速离心(500g持续5min，然后45000g持续20min，在4℃下)。将最终沉淀再悬浮于均质化缓冲液中，用25g针均质化3次，在干冰上冷冻并储存在-80℃下。
使用临近闪烁分析(SPA)技术的放射性配体结合
在孵育缓冲液(50mM HEPES pH 7.4(KOH)，0.0001％(w/v)BSA，10mM MgCl2)中进行平衡竞争测定，所述孵育缓冲液在100μL的终体积中含有10个一式一份浓度的在DMSO中的竞争性配体(每个孵育孔保持≤1％)、5nM[3H]血管紧张素II(36.7Ci/mmol，1mCi/mL)、15μg膜制剂和0.5mg SPA麦胚凝集素(WGA)珠粒。分别在3μM未标记的血管紧张素II不存在和存在的情况下测定总(T)结合和非特异性(NS)结合。测定在室温下在混合下进行60min。在黑暗中调节30min之后，将结合放射性在PerkinElmer MicroBeta板计数器中每孔计数1min。在那些条件下，总结合≤总放射性配体的10％且特异性结合窗口(总结合减去非特异性结合)为≥8倍。非重组HEK293细胞膜显示无特异性结合窗口。根据公式((样品-NS)/(T-NS))*100将从计数器获得的每分钟计数(cpm)转化为[3H]血管紧张素II特异性结合的百分比。通过使用4参数逻辑方程(IDBS ActivityBase软件)将残余特异性结合的百分比表示为竞争剂浓度的函数来生成S形浓度-反应曲线以测定IC50，即，使特异性放射性配体结合降低50％所必需的竞争配体的浓度。最后，由IC50/(1+([放射性配体]/Kd)计算竞争性配体结合亲和力(Ki)，其中Kd是血管紧张素II亲和常数，其先前通过饱和分析(n＝4)测定。
信号传导测定
在本发明的一个方面，通过比较化合物活化β-抑制蛋白和Gq信号传导途径这两者的相对活性来评价化合物的信号传导偏向性。为了证实信号传导偏向性，以两种不同的测定形式来研究化合物。
DiscoveRxβ-抑制蛋白2募集和IP1测定
可使用酶互补方法评价至活化的受体的β-抑制蛋白2募集(zhao，Jones等人2008)。在该情况下，酶互补测定利用DiscoveRx(Fremont，CA)Pathunter CHO-K1 AGTR1β-抑制蛋白细胞系和随附的检测试剂。在每次实验前14-16小时在20μl含有热失活的1％胎牛血清的DMEM/F12培养基(Thermo-Fisher Scientific，Carlsbad，CA)中将细胞(5000/孔)铺板至1536孔板(Cellocoat plates，Greiner Bio One，Monroe，NC)中。随后，将不同浓度的目标化合物添加至200nl的体积的孔中并将细胞在37℃下孵育90min。将检测试剂(10μl)添加至每个孔中并将板在室温下孵育1小时，然后使用EnVision多标记读取器(Perkin-Elmer，Waltham，MA)测量化学发光。使用Runmaster QCMulti的Toolset处理数据。将浓度-反应曲线拟合并使用4参数逻辑方程来估算EC50(激动剂模式)和IC50(拮抗剂模式)。在测定中将化合物活性报告为与AII的最大效果的相对百分比。
可通过测量在利用Gq活化磷脂酶C后释放的磷酸肌醇(例如IP3、IP1)的累积来评价Gq活化(Thomsen，Frazer等人2005)。在本发明中，我们还已利用DiscoveRx PathunterCHO-K1 AGTR1β-抑制蛋白细胞系来测量响应于化合物的IP1累积。以激动剂和拮抗剂模式这两者测量IPl累积。在激动剂模式中，将细胞如上文在实验前14-16小时铺板。然后去除培养基并在20μl的最终体积中添加各种浓度的化合物。将细胞在37℃下孵育90min。使用商业HTRF测定根据制造商的说明书(Cisbio，Bedford，MA)来检测IP1累积。具体而言，将4μl D2-缀合物溶液(在Cisbio HTRF测定缓冲液中以1∶20稀释)添加至每个孔中，随后添加4μl在HTRF测定缓冲液中以1∶20稀释的抗IP1穴状化合物，并将板在室温下孵育20min。使用Envision多标记读取器来测量来自每个孔的14μl物质并使用Runmaster QCMulti的Toolset处理数据。将浓度-反应曲线拟合并使用4参数逻辑方程来估算EC50(激动剂模式)和IC50(拮抗剂模式)。在测定中将化合物活性报告为与AII的最大效果的相对百分比。
该测定中化合物拮抗AII IP1反应的能力通过如下来测量：将细胞在37℃下在10μl HTRF测定缓冲液中预孵育30min，随后将10μl 1nM AII添加至每个孔中，并将板在37℃下孵育90min。如上文进行荧光的检测和测量。将化合物活性报告为单独的AII的效果的百分比抑制。
BRETβ-抑制蛋白2和Gq活化测定
在本发明的另一个方面，使用生物发光共振能量转移测定(Stephane Angers，AliSalahpour等人2002)来评价AT1R与信号传导蛋白的结合。该技术测量生物发光和荧光蛋白标签之间的结合。
材料
先前描述了BRET实验中所使用的几种质粒构建体。简言之，将β-抑制蛋白2的编码序列融合至海肾荧光素酶II以生成β-抑制蛋白2-Rluc(Quoyer，Janz等人2013)。将来自K-Ras的膜靶向基序(CAAX基序(GKKKKKKSKTKCVIM))融合至海肾GFP以产生rGFP-CAAX质粒(Namkung Y等人，Nat Commun(2016)7，12178)。将海肾荧光素酶II***Gαq蛋白中以生成Gαq-Rluc(Breton，Sauvageau等人2010)。使用与先前针对GFP-Gγ2所述相同的策略用GFP10标记Gγ1蛋白以获得GFP-Gγ1(Gales，Rebois等人2005)。将p63RhoGEF蛋白的Gαq结合结构域(氨基酸295-502)融合至海肾荧光素酶II以产生P63-Rluc。最后，编码受体的hAT1R质粒构建体通过如下生成：优化人血管紧张素II受体的编码序列(来自ThermoFisher的GeneOptimizer)，并在受体的N末端添加来自牛催乳激素的人工可裂解信号肽(MDSKGSSQKGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVS)以增加细胞表面表达。
方案
β-抑制蛋白2生物传感器测定
以AT1R的表达水平不同的两种分开形式研究BRETβ-抑制蛋白2测定。对于较高受体表达，用5ng/孔的质粒DNA转染细胞，且对于较低受体表达，用0.04ng/孔的质粒DNA转染细胞。在任一情况下，在补充有青霉素-链霉素和10％胎牛血清的DMEM中培养HEK293细胞。在BRET实验前两天，使用线性聚乙烯亚胺25kDa(PEI)以3∶1的PEI∶DNA比率用hAT1R(5ng/孔或0.04ng/孔)以及β-抑制蛋白2-Rluc(1.25ng/孔)和rGFP-CAAX(12.5ng/孔)转染HEK293细胞。将转染的细胞以10000个细胞/孔的密度直接接种于384孔板中并在培养物中，再维持48h。
随后使用以下程序实施BRET实验：将细胞用台氏缓冲液(137mM NaCl、1mM CaCl2、0.9mM KCl、1mM MgCl2、3.6mM NaH2PO4、5.5mM葡萄糖、12mM NaHCO3和25mM HEPES，pH 7.4)洗涤一次并将20μl台氏缓冲液添加至每个孔中。将细胞在其新缓冲液中在室温下平衡至少30分钟。在平衡时段之后，首先将腔肠素底物(10μl/孔的3×prolume紫色腔肠素溶液(最终浓度为2μM))添加至细胞中，随后立即使用来自Tecan的HP D300数字分配器添加化合物(10种一式一份浓度)。将细胞在室温下孵育15min且然后使用具有BRET2滤光片360-440/505-575的来自Tecan的Spark10M多模式读取器收集BRET读数，以记录激动剂反应。通过计算由GFP发射的光(505-575nm)相比于由Rluc发射的光(360-440nm)的比率来测定BRET信号。使用未刺激的对照作为0％和AngII最大反应作为100％来将BRET信号值转化为活化的百分比。用那些归一化值使用4参数逻辑方程(IDBS ActivityBase软件)生成S形浓度-反应曲线以测定不同化合物的EC50。
Gq生物传感器测定
在补充有青霉素-链霉素和10％胎牛血清的DMEM中培养HEK293细胞。在BRET实验前两天，使用线性聚乙烯亚胺25kDa(PEI)以3∶1的PEI∶DNA比率用hAT1R表达质粒(200ng/孔)以及Gαq-Rluc(100ng/孔)、Gβ1(375ng/孔)和GFP-Gγ1(625ng/孔)转染HEK293细胞。将转染的细胞以35000个细胞/孔的密度直接接种于96-孔板中并在培养物中，再维持48h。
随后使用以下程序实施BRET实验：将细胞用台氏缓冲液(137mM NaCl、1mM CaCl2、0.9mM KCl、1mM MgCl2、3.6mM NaH2PO4、5.5mM葡萄糖、12mM NaHCO3和25mM HEPES，pH 7.4)洗涤一次并将90μl台氏缓冲液添加至每个孔中。将细胞在其新缓冲液中在室温下平衡至少30分钟。在平衡时段之后，首先将腔肠素底物(10μl/孔的10×溶液(最终浓度为2μM的prolume紫色腔肠素溶液))添加至细胞中，随后立即使用来自Tecan的HP D300数字分配器添加化合物(10种一式一份浓度)。将细胞在室温下孵育5min且然后使用具有BRET2滤光片410/515的来自BioTek的Synergy Neo多模式读取器收集BRET读数，以记录激动剂反应。然后将细胞在室温下进一步再孵育20min(与化合物一起预孵育总计25min时段)，然后添加对应于EC80的固定剂量的AngII。在该第二次添加之后5min，使用具有BRET2滤光片410/515的来自BioTek的Synergy Neo多模式读取器收集第二读数，以记录拮抗剂反应。通过计算由GFP发射的光(515nm)相比于由Rluc发射的光(410nm)的比率来测定BRET信号。为了分析激动剂反应，使用未刺激的对照作为0％和AngII最大反应作为100％来将BRET信号值转化为活化的百分比。用那些归一化值使用4参数逻辑方程(IDBS ActivityBase软件)生成S形浓度-反应曲线以测定不同化合物的EC50。在拮抗剂反应分析的情况下，使用固定剂量的AngII(对应于EC80)作为0％和未刺激的对照作为100％将BRET信号值转化为抑制的百分比。用那些归一化值使用4参数逻辑方程(IDBS ActivityBase软件)生成S形浓度-反应曲线以测定不同化合物的IC50。
P63 Rho-GEF生物传感器测定
还在Gq活化后使用靶向P63 Rho-GEF募集的替代BRET形式来确定Gq信号传导活化的评价。这以激动剂和拮抗剂模式这两者进行。
在补充有青霉素-链霉素和10％胎牛血清的DMEM中培养HEK293细胞。在BRET实验前两天，使用线性聚乙烯亚胺25kDa(PEI)以3∶1的PEI∶DNA比率用hAT1R(0.04ng/孔)以及P63-Rluc(1.25ng/孔)和rGFP-CAAX(12.5ng/孔)转染HEK293细胞。将转染的细胞以10000个细胞/孔的密度直接接种于384孔板中并在培养物中再维持48h。
随后使用以下程序实施BRET实验：将细胞用台氏缓冲液(137mM NaCl、1mM CaCl2、0.9mM KCl、1mM MgCl2、3.6mM NaH2PO4、5.5mM葡萄糖、12mM NaHCO3和25mM HEPES，pH 7.4)洗涤一次并将20μl台氏缓冲液添加至每个孔中。将细胞在其新缓冲液中在室温下平衡至少30分钟。在平衡时段之后，首先将腔肠素底物(10μl/孔的3×prolume紫色腔肠素溶液(最终浓度为2μM))添加至细胞中，随后立即使用来自Tecan的HP D300数字分配器添加化合物(10种一式一份浓度)。将细胞在室温下孵育15min且然后使用具有BRET2滤光片360-440/505-575的来自Tecan的Spark10M多模式读取器收集BRET读数，以记录激动剂反应。然后将细胞在室温下进一步再孵育10min(与化合物一起预孵育总计25min时段)，然后添加对应于EC80的固定剂量的AngII。在该第二次添加之后15min，使用具有BRET2滤光片360-440/505-575的来自Tecan的Spark10M多模式读取器收集第二读数，以记录拮抗剂反应。通过计算由GFP发射的光(505-575nm)相比于由Rluc发射的光(360-440nm)的比率来测定BRET信号。使用未刺激的对照作为0％和AngII最大反应作为100％来将BRET信号值转化为活化的百分比。用那些归一化值使用4参数逻辑方程(IDBS ActivityBase软件)生成S形浓度-反应曲线以测定不同化合物的EC50。在拮抗剂反应分析的情况下，使用固定剂量的AngII(对应于EC80)作为0％和未刺激的对照作为100％将BRET信号值转化为抑制的百分比。用那些归一化值使用4参数逻辑方程(IDBS ActivityBase软件)生成S形浓度-反应曲线以测定不同化合物的IC50。
大鼠分离的主动脉环测定
根据IACUC指南将约225-250g的雄性大鼠安乐死。快速去除胸主动脉并将其置于含有以下物质的冷的碳酸氢盐缓冲的生理盐溶液(PSS)中：118.4mM NaCl、4.6mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、1.9mM CaCl2、25.0mM NaHCO3和10.1mM葡萄糖。小心去除粘附的***并将环切割成约3mm宽度。通过将环滑动至解剖探针上并在用PSS饱和的滤纸上轻轻滚动而从环去除内皮。使用DMT720MO组织浴***上用于控制组织长度的不锈钢针状支持物(ADInstruments；一个针状支持物连接至力转换器且另一针状支持物连接至测微计)和用于转换器的Power Lab Chart Pro 8/35个别地安装每一环用于等长力记录。将所述环安装于含有PSS的个别8ml室中的针状支持物上，所述室维持在37℃下并用95％O2-5％CO2充气。使用PowerLab***记录机械反应。
经2hr平衡时段将主动脉环逐渐拉伸至2g的预负荷，在整个实验中维持2g的预负荷。在该平衡时段期间，用20mM KCl刺激所述环以测定收缩性。然后通过用苯肾上腺素(PE；30nM)收缩环直至实现稳态水平的收缩来确定内皮的不存在。随后，将1μM乙酰胆碱(Ach)添加至每个环以诱导松弛。如果观察到松弛，则将其再次轻轻摩擦以去除任何剩余内皮。然后彻底洗涤所述环，直至张力返回至2g的预负荷，然后开始实验方案。
用测试物品预处理所述环(20min)以测定对基线收缩的影响。在不同浓度的测试化合物不存在和存在的情况下，通过将所述环暴露于渐增浓度的激素并测定收缩反应来进行AII的浓度-反应曲线。在浓度之间，使力增加至稳态水平，然后添加下一浓度(约5min)。如果在暴露于给定浓度5min后未检测到力的变化，则施用下一个更高浓度。在最高浓度之后，添加60mM KCl以评价组织的最大收缩反应。
进行所有力测定，假定基线时的力水平为零且在单独AII(对照环)存在的情况下所达到的最大力为100％。力相对于这些水平来报告。使用四参数逻辑方程使用EXCELFit软件来测定EC50值(在该组织中诱导50％最大反应的AII或化合物的浓度)。还测定AII max/KCl的相对收缩以估计给定化合物是否影响通过AII的最大收缩。对诱导显著移位至AII浓度-反应曲线右侧的任何化合物进行席尔德图分析。
大鼠分离的工作心脏制备
将Sprague-Dawley大鼠(250-300g)用***/甲苯噻嗪(分别25mg/kg/15mg/kgIM)和肝素(200U/kg，IV)进行麻醉。在诱导麻醉之后，将气管暴露，插管并用室内空气对动物进行机械通风。进行中胸胸廓切开术并将肋骨缩回以暴露心脏。去除心包膜并清除主动脉的任何***。在主动脉分叉之前，将丝缝线置于主动脉周围。在横膈膜正上方夹紧下腔静脉并将套管快速***主动脉中并用缝合线固定。在通风的同时，经由主动脉的逆行灌注用套管原位灌注心脏。将套管连接至含有具有以下组成的含氧Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液的储存器：118mM NaCl、4.0mM KCl、0.4mM NaH2PO4、1.1mM MgCl2、1.8mM CaCl2、22mM NaHCO3、5.0mM葡萄糖、0.038mM肌酸和2.0mM丙酮酸，pH 7.4。一旦灌注心脏，就将其从胸部小心切出并转移至分离的心脏装置并在恒定压力(70mmHg)和温度(38±0.2℃)下用缓冲溶液以Langendorff模式灌注。由加热的血管维持制备物周围的环境温度。在该时间期间，在其中***另一套管并结扎的左心房中产生小切口。将该非工作制备物运行10分钟且然后通过以12mmHg的流体静压力(预负荷)将来自主动脉的灌注液供应切换至左心房套管而转化为工作***。工作心脏通过主动脉瓣将灌注液喷射至主动脉套管中。在整个工作阶段中，主动脉套管中的流体静压力维持为70mmHg(后负荷)。将Millar导管(840-4079)***左心室中用于记录左心室压力(LVP)、收缩性(+dp/dt max)和变松性(-dP/dt min)。
在20min平衡时段之后，心脏经历10min的整体等温缺血和60min的缺血后再灌注。将心脏随机分配至两个组之一：(1)对照(无化合物)；(2)在60min缺血后时段内灌注的化合物。使用在线超声波流量探针测量左心房和主动脉流量；使用主动脉流量和心率来估计心博量。储存所有测量数据且通过PLUGSYS Modular和Ponemah生理学平台***进行分析。
短期大鼠心脏功能测试
手术准备
将雄性Sprague Dawley大鼠(200-300g)用***-甲苯噻嗪混合物进行麻醉。将气管进行插管并用含氧室内空气进行通风。剪掉胸部左侧的毛发并根据标准无菌程序进行消毒。将大鼠置于温热手术台上并在第4和第5肋间隙的水平处产生小切口。通过使用vicryl缝合线与锥形针穿过皮肤和肌肉层缝线而形成围绕切口的松散的荷包袋(pursestring pocket)。进行侧向胸廓切开术，鉴定含有左降支冠状动脉的区域，并用6-0丝缝线与锥形针在LAD下快速缝线并用双环结永久结扎。通过在血管结扎后漂白组织来验证心肌梗死。在气胸的抽空下使用荷包缝合线封闭皮肤和肌肉层之后，给予大鼠止痛剂，将其在恢复罩中保持24小时并将其转移回至圈养单元。在手术后将动物维持4周。通过超声波成像证实每一动物的降低的心脏功能，然后将其置于研究中。
在研究当天，将大鼠用4％异氟烷进行麻醉并用1.5％-2％异氟烷维持手术麻醉。将左股动脉暴露，分离并用Millar SPR-671(1.4F)压力导管***导管，所述压力导管进入腹主动脉中用于测量主动脉血压。经由腹侧颈部中的中线切口暴露右颈静脉和右颈总动脉。用一段PE50将右颈静脉插套管用于施用测试物质。用进入左心室中的2F Millar压力-体积转换器(型号SPR-838)将右颈动脉***导管用于测量心脏左心室压力和传导率。
血液动力学分析
在完成手术准备之后，在施用媒介物或测试物品前使动物平衡约10-15min。不使用在该平衡时段期间无稳定心室传导率的动物。持续15min经由静脉内输注施用媒介物或化合物。在该时段期间，测量以下参数并使用LabChart 7软件(AD Instruments，ColoradoSprings，CO)收集：心率、主动脉血压和心室压力。通过软件从所收集数据自动计算心博量、心输出量、压力-体积环、+dP/dt和τ。在输注后，根据制造商说明书(AD Instruments)进行盐水校正(对于计算并联传导率，Vp)。从一个大鼠，在实验结束时，从腹部腔静脉抽出3ml血液至0.1ml肝素(1000u/ml)上并使用其来构建体积对传导率的标准曲线。使用通过这些点构建的线的方程从在实验期间收集的传导率数据计算体积。使用该方程来根据从当天运行的后续大鼠收集的传导率数据计算体积数据。
通过比较媒介物和化合物处理数据的Students t-检验来对整个15min输注时段内的平均数据进行统计分析以测定差异。
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在上述测定中测试化合物，结果如下：
如本文所用，术语“患者”包括所有哺乳动物物种。
如本文所用，术语“受试者”是指可能潜在地受益于用AII偏向性激动剂或血管紧张素II受体的β-抑制蛋白激动剂治疗的任何人或非人生物体。示例性受试者包括具有形成下列疾病的风险因素的任何年龄的人：心力衰竭及其后遗症、心绞痛、缺血、心肌缺血、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症、中风、以及动脉粥样硬化、冠心病、急性冠脉综合征和/或血脂异常。
如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖哺乳动物特别是人中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态的消退。
如本文所用，“预防(prophylaxis)”是疾病状态的保护性治疗，其通过向患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物中的至少一种而降低疾病状态的风险和/或使该风险降至最低和/或降低疾病状态复发的风险。可基于与一般人群相比已知会增加患有临床疾病状态的风险的因素而选择用于预防疗法的患者。对于预防治疗，可呈现或可尚未呈现临床疾病状态的病况。“预防”治疗可分成(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防被定义为治疗以降低尚未呈现临床疾病状态的患者的疾病状态的风险或使该风险降至最低，而二级预防被定义为使相同或类似的临床疾病状态的复发或第二次发生的风险降至最低或降低该风险。
如本文所用，“预防(prevention)”涵盖哺乳动物特别是人的亚临床疾病状态的预防性治疗，目的在于降低发生临床疾病状态的可能性。基于与一般人群相比已知会增加遭受临床疾病状态的风险的因素而选择进行预防性疗法的患者。
如本文所用，“降低风险”涵盖降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，一级和二级预防疗法是降低风险的实例。
“治疗有效量”旨在包括在单独或联合施用时有效调节AII偏向性激动作用或血管紧张素II受体的β-抑制蛋白激动作用以预防或治疗本文列出的病症的本发明的化合物的量。当应用于组合时，该术语表示产生预防或治疗效果的活性成分的组合量，无论联合地、连续地还是同时地施用。
除本发明化合物由于其作为血管紧张素II受体的偏向性激动剂或β-抑制蛋白激动剂的活性导致的影响以外，由于其血管紧张素II受体活性，本发明化合物可用于治疗、预防(prevention)和/或预防(prophylaxis)多种与AT1R相关的疾病或病症，如心力衰竭(如急性失代偿性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭)、纤维化心房颤动、冠心病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、肾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、高血压、肺动脉高血压、脑血管病症和其后遗症、心血管病症、心绞痛、缺血、中风、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症和肥胖症。
除本发明化合物由于其作为血管紧张素II受体的偏向性激动剂或β-抑制蛋白激动剂的活性导致的影响以外，由于其血管紧张素II受体活性，本发明化合物可用于治疗、预防(prevention)和/或预防(prophylaxis)多种与AT1R相关的疾病或病症，如心力衰竭、冠心病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、纤维化、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血压、肺动脉高血压、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症、肥胖症，其包括向需要此类治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一本发明化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
另外，所述化合物可用于治疗和/或预防心力衰竭、冠心病、心肌病、心房颤动和相关病况，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、动脉粥样硬化、肺动脉高血压、外周动脉疾病、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病。
V.药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用以用于本文所述的任何用途，所述方式例如口服，如片剂、胶囊(各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微米悬浮液、喷雾干燥的分散体)、糖浆和乳液；舌下；口腔；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射，或输注技术(例如，作为无菌可注射的水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻，包括施用于鼻膜，如通过吸入喷雾；局部，如以乳膏或软膏形式；或直肠，如以栓剂的形式。它们可单独施用，但通常与基于所选施用途径和标准药物实践选择的药物载体一起施用。
术语“药物组合物”表示包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中通常接受的用于递送生物活性剂至动物、特别是哺乳动物的介质，包括，即辅剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于施用方式的性质和剂型。
根据完全在本领域普通技术人员的见解范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物要施用的受试者；组合物的预期施用途径；以及靶向治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。除了活性剂之外，所述载体可包括大量不同的成分和添加剂，这些其它成分出于本领域普通技术人员熟知的各种原因(例如活性剂的稳定化、粘合剂等)包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体和涉及它们的选择的因素的描述见于各种容易获得的资源，如，例如Allen，Jr.，L.V.等，Remington：The Science andPractice of Pharmacy(2卷)，第22版，Pharmaceutical Press(2012)。
当然，本发明化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，例如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的类型、年龄、性别、健康状况、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径，患者的肾和肝功能以及所需的效果。
作为一般性指导，当用于所示效果时，各活性成分的每日口服剂量范围将为约0.001-约5000mg/天，优选约0.01-约1000mg/天，最优选约0.1-约250mg/天。对于经静脉内施用，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围将为约0.01-约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以以单一的日剂量施用，或总日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量施用。
化合物通常与针对预期的施用形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)而适当选择并且与常规制药实践一致的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合施用。
适于施用的剂型(药物组合物)可含有约1毫克-约2000毫克的活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，基于组合物的总重量，活性成分通常以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将该混合物通过60目筛并填充至l号明胶胶囊中。
典型的可注射制剂通过将至少一种本发明的化合物(250mg)无菌放置至小瓶中、无菌冷冻干燥和密封来生产。对于使用，将小瓶的内容物与2mL的生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含单独的或与药物载体组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明的化合物。任选地，本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂、例如用于治疗心力衰竭的药剂或其它药学活性物质组合使用。
本发明化合物可以与一种或多种其它用于治疗上述病症的合适的治疗剂组合使用，所述合适的治疗剂包括：治疗心力衰竭的药剂、抗高血压药、抗动脉粥样硬化药、抗血脂异常药、抗糖尿病药、抗高血糖药、抗高胰岛素血症药、抗血栓药、抗视网膜病药、抗神经病药、抗肾病药、抗缺血药、抗肥胖药、抗高脂血症药、抗高甘油三酯血症药、抗高胆固醇血症药、抗再狭窄药、抗胰腺药、降脂药、厌食药、记忆增强药、抗痴呆药、认知促进药、食欲抑制剂和治疗外周动脉疾病的药剂。
本发明化合物可以与选自用于治疗心力衰竭和冠心病的以下治疗剂的一种或多种、优选一种至三种中的其它治疗剂组合使用：ACE抑制剂(如依那普利)、脑啡肽酶抑制剂(如沙库比曲)、β-受体阻滞剂、利尿剂(如呋噻米)、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐、洋地黄化合物、正性肌力药和β-受体激动剂、抗高脂血症药、血浆HDL升高药、抗高胆固醇血症药、胆固醇生物合成抑制剂(例如HMG CoA还原酶抑制剂)、LXR激动剂、普罗布考、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(例如阴离子交换树脂，或季胺(例如消胆胺或考来替泊)、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯、非诺贝特、benzofibrate、环丙贝特、gemfibrizol、维生素B6、维生素B12、抗氧化维生素、抗糖尿病药、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林和纤维酸衍生物。
取决于期望的靶向疗法，本发明化合物可以与一种或多种、优选一至三种以下的抗糖尿病药组合使用。研究表明，通过向治疗方案中添加第二种药剂，可以进一步改善糖尿病和高脂血症的调节。抗糖尿病药的实例包括但不限于磺酰脲类(如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺胺、格列本脲、格列齐特、格列本脲(glynase)、格列美脲和格列吡嗪)、双胍类(如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(如环格列酮、吡格列酮，曲格列酮和罗格列酮)，以及相关的胰岛素增敏剂，例如PPARα、PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性活化剂；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(如西他列汀、沙格列汀)、GLP-1激动剂或类似物(如艾塞那肽)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、普兰林肽(人类激素胰淀素的合成类似物)、其它胰岛素促分泌素(如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈)、胰岛素，以及上面讨论的用于治疗心力衰竭和动脉粥样硬化的治疗剂。
本发明化合物可以与一种或多种、优选一至三种以下的抗肥胖药组合使用，所述抗肥胖药选自：苯丙醇胺，芬特明，二乙胺苯丙酮，氯苯咪吲哚，芬氟拉明，右芬氟拉明，phentiramine，β3-肾上腺素能受体激动剂药；***，胃肠道脂肪酶抑制剂(如奥利司他)和瘦素。用于治疗肥胖或肥胖相关病症的其它药剂包括：神经肽Y、肠抑素、胆囊收缩素、铃蟾素、胰淀素、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、甘丙肽以及γ氨基丁酸(GABA)。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可例如以在Physicians′DeskReference中所指出、在上述专利中陈述或以其它方式由本领域普通技术人员确定的那些量使用。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。因此，当将本发明化合物和第二种治疗剂组合在单一剂量单位中时，将它们进行配制，使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但活性成分之间的物理接触最小化(即被降低)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过肠溶包衣活性成分之一，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且可以控制胃肠道中这些组分之一的释放，使得这些组分中的一种不会在胃中释放，而是在肠道中释放。活性成分中的一种也可以用影响在整个胃肠道持续释放的材料包衣，并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可以另外被肠溶包衣，使得该组分的释放仅在肠中发生。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分用持续和/或肠溶释放聚合物包衣，另一种组分也用聚合物、如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或者本领域已知的其它合适的材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成与其它组分相互作用的附加屏障。
这些以及使本发明的组合产品的组分之间的接触最小化的其它方式，无论是以单一剂型施用还是以分开的剂型但同时以相同的方式施用，对于本领域技术人员来说一旦掌握本公开就是显而易见的。
本发明化合物可以单独施用或者与一种或多种另外的治疗剂组合施用。“组合施用”或“组合疗法”是指将本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂同时施用于正在治疗的哺乳动物。组合施用时，可以同时施用或在不同时间点以任意次序连续地施用各组分。因此，各组分可以分开施用，但在时间上足够接近，以提供所需的治疗效果。
在涉及AT1R和AII或血管紧张素II受体的偏向性激动剂或β-抑制蛋白激动剂的测试或测定中，本发明化合物也可用作标准或参考化合物，例如作为质量标准或对照。此类化合物可以在商业试剂盒中提供，例如，用于涉及AT1R和AII或血管紧张素II受体的偏向性激动剂或β-抑制蛋白激动剂或抗心力衰竭活性的药物研究中。例如，本发明化合物可用作测定中的参考，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者恰当地进行测定并提供比较基础，尤其是如果测试化合物是参考化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。
本发明化合物也可用于涉及AT1R和AII或血管紧张素II受体的偏向性激动剂或β-抑制蛋白激动作用的诊断测定。
本发明还包括制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包括：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装说明书，其指出该药物组合物可用于治疗和/或预防与AT1R和AII或血管紧张素II受体的偏向性激动作用或β-抑制蛋白激动作用相关的多种疾病或病症(如前所定义)。在另一个实施方案中，包装说明书指出药物组合物可以与第二种治疗剂组合使用(如前所定义)，以用于治疗和/或预防与AT1R和AII或血管紧张素II受体的偏向性激动作用或β-抑制蛋白激动作用相关的多种疾病或病症。制品还可包括：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，且组分(c)位于第二容器内或第二容器外。位于第一和第二容器内表示相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运输和/或单个/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶子、罐子、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
第二容器是用于容纳第一容器和任选地容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(例如纸板或塑料)、板条箱、纸板盒、袋子(例如纸或塑料袋)、小袋和麻袋。包装说明书可以通过胶带、胶水、订书钉或其它连接方法物理性地连接到第一容器的外部，或者它可以放置在第二容器内而无需任何连接至第一容器的物理方式。或者，包装说明书位于第二容器的外部。当位于第二容器的外部时，优选的是，包装说明书通过胶带、胶水、订书钉或其它连接方法物理性地连接。或者，它可以与第二容器的外部相邻或接触，而不是物理性连接。
包装说明书是签条、标签、标记等，其记载了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。记载的信息通常由管理销售制品的区域的管理机构(例如，美国食品和药品管理局)确定。优选地，包装说明书具体记载了药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可以由人能够阅读其中或其上包含的信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、背胶纸或塑料等)，其上已形成(例如，印刷或施加)所需信息。
在为了本发明的举例说明而给出并且不旨在限制本发明的示例性实施方案的下列描述过程中，本发明的其它特征变得明显。

Claims (30)

1.式(I)化合物或其盐：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环A是
W是N或CR16；
W’在每次出现时独立地选自N、O、S和CR16，其中至少一个W’不是CR16，且最多仅一个W’被选择为O或S；
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基和C3-C6环烷基；
或者，R1和R2与其所附接的原子一起接合在一起以形成C3-C6环烷基或具有1-2个杂原子的4至6元杂环，所述环烷基或杂环被0-4个F和0-1个OH取代；
R16在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra)2、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C3-C6-环烷基；
或两个Ra连同其所附接的氮原子一起接合以形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的5至6元杂环；
Y是5-四唑基、SO3H、PO2H、PO3H2、COOR、
R在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C6-10-芳基-C1-C6烷基、杂环-C1-C6烷基，其中所述杂环是具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元基团，所述芳基和杂环各自被0-3个选自以下的基团取代：C1-C3烷基、卤素、OH或C1-C3氟烷基；
Rs在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、C6-10芳基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂环基、杂环-C1-C6-烷基，其中所述杂芳基是5-10元基团且所述杂环是各自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元环；
Z在每次出现时独立地选自键、O、S、N(Rz)、C(Rz)2、C=O、C(=O)N(Rz)、N(Rz)C(=O)、C(Rz)2C(Rz)2、OC(Rz)2、SC(Rz)2、N(Rz)C(Rz)2、C(Rz)2O、C(Rz)2S、C(Rz)2N(Rz)；
Rz在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基或，可选地，同一原子或相邻原子上的两个Rz基团可以接合以形成C3-C6-环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环；
G选自具有1-4个选自N、O和S的原子的4至11元杂环、C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或具有1至4个选自N、O和S的原子的5至10元杂芳基；其中所述杂环、环烷基、芳基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、SRx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、 S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2(Rx)；
Rx是H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、苯基、CH2-苯基；
环B是
基团C是
R3是C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-6-羟基环烷基、C1-6-卤代环烷基、COOR、CON(Rz)2或；
R4是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基C1-4烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C1-6-环烷基、C1-6-卤代环烷基、C1-6-烷氧基环烷基或C1-6-羟基环烷基；
R5是C1-6烷基、C1-6卤代烷基；C1-6烷氧基烷基、可以被1-3个卤素取代的C1-6-环烷基-C0-4-烷基、或C1-3-烷氧基；
R6是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C1-6-环烷基、C1-6-卤代环烷基、C1-6-烷氧基环烷基或C1-6-羟基环烷基；且
R7和R8独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基或，可选地，R7和R8连同其所附接的原子一起可以接合以形成C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C3-C6-羟基环烷基或具有1-2个选自N、O或S的杂原子且可能进一步被1-4个F、OH、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基C1-4-烷氧基烷基、C1-4-羟基烷基取代的4至7元杂环，
条件是所述式(I)化合物不是
。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
基团C是
。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中
R1和R2是H；
R3是H、C1-2羟基烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基、CONH2、CONH(C1-6-烷基)、CON(C1-6-烷基)2或；
R4是H、F、Cl、Br、CF3、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-2羟基烷基；-
R5是C1-6烷基、C3-6环烷基或O(C1-6烷基)；
R6是氢或C1-4烷基；
R7和R8是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-3羟基烷基
或者，R7和R8连同其所附接的原子一起接合以形成C3-C6-环烷基或C4-C7-杂环；且
R是H、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或。
4.权利要求1-3的化合物或其盐，其中
基团C是
R1和R2是H；
R3是羟基烷基、CO2H或；
R4是C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟基烷基；且
R5是乙基、正丙基或正丁基。
5.权利要求1-4的化合物或其盐，其中
G选自具有1-3个选自N、O和S的原子的5至10元杂环、苯基或具有1-3个选自N、O和S的原子的C6-C10-杂芳基；其中所述杂环、苯基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、 N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2 Rx、 S(O)2N(Rx)2、N(Rx)S(O)2(Rx)或N(Rx)S(O)2Rx；
Rx是H、C1-6烷基、CF3、苯基、CH2苯基。
6.权利要求1-5的化合物或其盐，其中
环B是
其中任一者任选地被0-2个F取代，
Y是COOH、COOMe、COOEt、 、5-四唑基、SO3H、 。
7.权利要求1-4的化合物或其盐，
其中Y是COOH、5-四唑基、SO3H、
；且
Rs = C1-6烷基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基或(CH2Ph)。
8.权利要求1-7的化合物或其盐，其中
环A是
；且
Ra是H或F。
9.权利要求1-8的化合物或其盐，其中
G选自苯基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、异吲哚啉基、吡咯烷基；其中任一者被0-3个独立地选自以下的取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2 Rx、 S(O)2N(Rx)2、N(Rx)S(O)2(Rx)或N(Rx)S(O)2Rx；
Rx是H、C1-3烷基、CF3、苯基、CH2苯基。
10.权利要求1-9的化合物或其盐，其中
Y是COOH、5-四唑基、
；且
Rs是C1-6烷基。
11.权利要求1-10的化合物或其盐，其中
环B是
，其中任一者被0-2个F取代。
12.权利要求1-11的化合物或其盐，其中
环B是
环A是
Z是键或NRa；
G是异吲哚啉基-1,3-二酮、吡咯烷-2,5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基，其中任一者可以被0-3个选自以下的取代基取代：=O、C1-4烷基、-O-Rx、C1-4卤代烷基、-C(O)NRx、-N(Rx)2和F；
R5是C3-4烷基；
R6是C3-4烷基；
Ra是氢、C1-4烷基和C1-2卤代烷基；且
Y是四唑基、COOH、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2NHCOO-正丁基。
13.式(I)化合物或其盐：
其中
环A是；
W是N或CR16；
W’在每次出现时独立地选自N、O、S和CR16，其中至少一个W’不是CR16，且最多仅一个W’被选择为O或S；
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基和C3-C6环烷基；
或者，R1和R2与其所附接的原子一起接合在一起以形成C3-C6环烷基或具有1-2个杂原子的4至6元杂环，所述环烷基或杂环被0-4个F和0-1个OH取代；
R16在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra)2、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C3-C6-环烷基；
或两个Ra连同其所附接的氮原子一起接合以形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的5至6元杂环；
Y是5-四唑基、SO3H、PO2H2、PO3H2、COOR、
R在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C6-10-芳基-C1-C6烷基、杂环-C1-C6烷基，其中所述杂环是具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元基团，所述芳基和杂环各自被0-3个选自以下的基团取代：C1-C3烷基、卤素、OH或C1-C3氟烷基；
Rs在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C3烷基、C6-10芳基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂环基、杂环-C1-C6-烷基，其中所述杂芳基和杂环各自为具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元基团；
Z在每次出现时独立地选自键、O、S、N(Rz)、C(Rz)2、C=O、C(=O)N(Rz)、N(Rz)C(=O)、C(Rz)2C(Rz)2、OC(Rz)2、SC(Rz)2、N(Rz)C(Rz)2、C(Rz)2O、C(Rz)2S、C(Rz)2N(Rz)；
Rz在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基或，可选地，同一原子或相邻原子上的两个Rz基团可以接合以形成C3-C6-环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环；
G选自具有1-4个选自N、O和S的原子的4至11元杂环、C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或具有1至4个选自N、O和S的原子的5至10元杂芳基；其中所述杂环、环烷基、芳基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、SRx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、 S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2(Rx)；
Rx是H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、苯基、CH2-苯基；
环B是
基团C是
R5是C1-6烷基、C1-6卤代烷基C1-6烷氧基烷基、可以被1-3个卤素取代的C3-6-环烷基C0-4-烷基、或C1-3-烷氧基；
R6是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基C1-4烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C3-6-环烷基、C3-6-卤代环烷基、C3-6-烷氧基环烷基或C3-6-羟基环烷基；
R9是COOR、CON(Rz)2；且
r是0至3；
条件是所述式(I)化合物不是
。
14.权利要求13的化合物或其盐，其中
R5是C1-6烷基、C3-6环烷基或O(C1-6烷基)；
R9是CO2H、CO2-C1-6-烷基、CO2NH2、CO2NH(C1-6-烷基)、CO2N(C1-6-烷基)2；
且
R6是氢或C1-4烷基。
15.权利要求13-14的化合物或其盐，其中
G选自具有1-3个选自N、O和S的原子的5至10元杂环、苯基或具有1-3个选自N、O和S的原子的C6-C10-杂芳基；其中所述杂环、苯基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、 N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2Rx；
Rx是H、C1-6烷基、CF3、苯基、CH2苯基。
16.权利要求13-15的化合物或其盐，其中
环B是
其中任一者任选地被0-2个F取代。
17.权利要求13-15的化合物或其盐，其中
环B是
其中任一者任选地被0-2个F取代，
Y是COOH、COOMe、COOEt、 、5-四唑基、SO3H、 。
18.权利要求13-15的化合物或其盐，其中
其中Y是COOH、5-四唑基、SO3H、
；且
R = C1-6烷基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基或(CH2Ph)。
19.权利要求13-18的化合物或其盐，其中
环A是
；且
Ra是H或F。
20.权利要求13-19的化合物或其盐，其中
G选自苯基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、异吲哚啉基、吡咯烷基；其中任一者被0-3个独立地选自以下的取代基取代：=O、Cl、Br、I、F、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、OH、ORx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2Rx；
Rx是H、C1-3烷基、CF3、苯基、CH2苯基。
21.权利要求13-19的化合物或其盐，其中
Y是羧基、5-四唑基、
；且
R是C1-6烷基。
22.权利要求13-20的化合物或其盐，其中
环B是
，其中任一者被0-2个F取代。
23.权利要求13的化合物或其盐，其中
环B是
环A是
Z是键或NRa；
G是异吲哚啉基-1,3-二酮、吡咯烷-2,5-二酮、苯基、噻唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基，其中任一者可以被0-3个选自以下的取代基取代：=O、C1-4烷基、-O-Rx、C1-4卤代烷基、-C(O)NRx、-N(Rx)2和F；
R5是C3-4烷基；
R6是C3-4烷基；
Ra是氢、C1-4烷基和C1-2卤代烷基；且
Y是四唑基、COOH、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或-SO2NHCOO-正丁基。
24.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自实施例1-462。
25.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
26.用于治疗或预防可由血管紧张素II受体的偏向性激动作用或β-抑制蛋白激动作用调节的疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1-23的化合物，其中所述疾病或病症是射血分数保留型心力衰竭、射血降低型心力衰竭和/或肾病。
27.权利要求23的用于治疗或预防可由血管紧张素II受体的偏向性激动作用或β-抑制蛋白激动作用调节的疾病或病症的方法，其中所述化合物与至少一种其它类型的治疗剂组合施用。
28.用于治疗或预防疾病或病症的方法，其包括向需要此类治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1-23的化合物，其中所述疾病或病症是射血分数保留型心力衰竭、射血降低型心力衰竭和/或肾病。
29.权利要求27的用于治疗或预防疾病或病症的方法，其中所述化合物与至少一种其它类型的治疗剂组合施用。
30.式(X)化合物或其盐：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环A是 ；
W是N或CR16；
W’在每次出现时独立地选自N、O、S和CR16，其中至少一个W’不是CR16，且最多仅一个W’被选择为O或S；
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基和C3-C6环烷基；
或者，R1和R2与其所附接的原子一起接合在一起以形成C3-C6环烷基或具有1-2个杂原子的4至6元杂环，所述环烷基或杂环被0-4个F和0-1个OH取代；
R16在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、N(Ra)2、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟基烷基和C3-C6-环烷基；
或两个Ra连同其所附接的氮原子一起接合以形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的5至6元杂环；
Y是5-四唑基、SO3H、PO2H、PO3H2、COOR、
R在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C6-10-芳基-C1-C6烷基、杂环-C1-C6烷基，其中所述杂环是具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元基团，所述芳基和杂环各自被0-3个选自以下的基团取代：C1-C3烷基、卤素、OH或C1-C3氟烷基；
Rs在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、C6-10芳基、C6-10-芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂环基、杂环-C1-C6-烷基，其中所述杂芳基是5-10元基团且所述杂环是各自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的4-10元环；
Z在每次出现时独立地选自键、O、S、N(Rz)、C(Rz)2、C=O、C(=O)N(Rz)、N(Rz)C(=O)、C(Rz)2C(Rz)2、OC(Rz)2、SC(Rz)2、N(Rz)C(Rz)2、C(Rz)2O、C(Rz)2S、C(Rz)2N(Rz)；
Rz在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C10-环烷基、5-10-元杂环-C1-C6-烷基、5-10-元杂环、C3-C10-环烷基-C1-C6-烷基、具有1-2个选自N、O或S的杂原子的4至7元杂环基或，可选地，同一原子或相邻原子上的两个Rz基团可以接合以形成C3-C6-环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环；
G选自具有1-4个选自N、O和S的原子的4至11元杂环、C3-C8-环烷基、C6-C10-芳基或具有1至4个选自N、O和S的原子的5至10元杂芳基；其中所述杂环、环烷基、芳基和杂芳基被0-3个独立地选自以下的取代基取代：=O、F、Cl、Br、I、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、CH2-苯基、OH、ORx、SRx、N(Rx)2、CO(Rx)、CON(Rx)2、CO2Rx、N(Rx)CO2(Rx)、N(Rx)CO(Rx)、N(Rx)CON(Rx)2、S(O)2(Rx)、 S(O)2N(Rx)2或N(Rx)S(O)2(Rx)；
Rx是H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、苯基、CH2-苯基；
环B是
基团C是
R3是C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-6-羟基环烷基、C1-6-卤代环烷基、COOR、CON(Rz)2、5-6元杂芳基或；
R4是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基C1-4烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C3-6-环烷基、C3-6-卤代环烷基、C3-6-烷氧基环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基或C3-6-羟基环烷基；
R5是C1-6烷基、C1-6卤代烷基；C1-6烷氧基烷基、可以被1-3个卤素取代的C3-6-环烷基-C0-4-烷基、或C1-3-烷氧基；
R6是H、F、Cl、Br、CF3、CN、N(Rz)2、CON(Rz)2、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基烷基、C1-4羟基烷基、C3-6-环烷基、C3-6-卤代环烷基、C1-6-烷氧基-C3-C6-环烷基或C3-6-羟基环烷基；且
R7和R8独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基或，可选地，R7和R8连同其所附接的原子一起可以接合以形成C3-C9环烷基、C3-C9-卤代环烷基、C3-C9-羟基环烷基或具有1-2个选自N、O或S的杂原子的4至7元杂环，所述环烷基和杂环各自任选地被1-4个F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基取代且可以与6-元芳基或5-6元杂芳基环稠合，
条件是所述式(X)化合物不是
。
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