CN102816126A

CN102816126A - 具有心血管活性的胺磺酰芳基取代的三氮唑类衍生物、其制备方法及用途

Info

Publication number: CN102816126A
Application number: CN2011101500699A
Authority: CN
Inventors: 徐进宜; 姚和权; 刘琴; 吴晓明; 孙飞; 蒋婧章; 赵金会; 陆冬; 王秋娟; 纪海霞; 傅蓉
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2011-06-07
Filing date: 2011-06-07
Publication date: 2012-12-12

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及具有心血管活性的胺磺酰芳基取代的三氮唑类衍生物的制备方法，R₁，R₂，R₃，R₄的定义同说明书，本发明还涉及它们的医药用途，特别是作为抗高血压及心血管保护作用药物的用途。

Description

具有心血管活性的胺磺酰芳基取代的三氮唑类衍生物、其制备方法及用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类联苯为骨架的胺磺酰芳基取代的三氮唑类衍生物，本发明还公开了这类衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗高血压、充血性心衰以及通过激动血管紧张素II(AT₂)受体来治疗其它疾病或病症中的应用。

背景技术

肾素-血管紧张素***(RAS)在血压调节与体液、电解质平衡中起着重要的作用。血管紧张素II(angiotensinII，AngII)是RAS中一种重要的多功能血管活性物质，已经证实人体内Ang II直接通过两种不同的受体亚型AT₁和AT₂受体发挥作用。AT₁受体介导了绝大部分生理功能，如收缩血管、增加水钠潴留等。AngII与AT₂受体结合后激活缓激肽/一氧化氮(nitric oxide，NO)/cGMP级联反应，产生对心血管的保护作用。

血管紧张素AT₁受体拮抗剂在大量的临床应用中已逐渐暴露出一些不良反应，但该类药物仍是具有较大市场潜力的抗高血压药物和抗心衰药物。AT₂受体激动剂被称作“AT₁受体天然拮抗剂”，AT₁受体拮抗剂与AT₁受体结合后，促进AngII与AT₂受体结合，激活AT₂受体。AT₂受体作为一个潜在的药物靶点已越来越受到关注。研究表明血管紧张素AT₂受体激动剂可提高高血压治疗的整体效果，改善健康水平，该类药物有可能成为血管紧张素AT₁受体拮抗剂的天然搭档，被称为新时代的降压药。

本课题组根据国内外对选择性AT₂受体激动剂的最新报道^[1-5]，结合已有的构效关系信息，选择以联苯为基本骨架，并对母体杂环结构及其取代基进行结构改造，设计合成了一系列新的胺磺酰芳基取代的三氮唑类衍生物(参见1.Carey R M.Current Opinion inNephrology & Hypertension，2005，14(1)：67-71；2.Wan Y，Wallinder C，Plouffe B，et al.JMed Chem，2004，47(24)：5995-6008；3.Wu X，Wan Y，Mahalingam A K，et al.J MedChem，2006，49(24)：7160-7168；4.Murugaiah A M S，Wallinder C，Mahalingam A K，et al.Bioorg Med Chem，2007，15(22)：7166-7183；5.Wallinder C，Botros M， U，et al.Bioorg Med Chem，2008，16(14)：6841-6849.)。

发明内容

为寻找具有选择性心血管活性的AT₂受体激动剂类新药，本发明找到了取代基4′-[1-(3-取代-1H-1，2，4-三氮唑)甲基]-5-取代联苯-2-磺酰胺基羧酸酯或N-4′-[1-(3-取代-1H-1，2，4-三氮唑)甲基]-5-异丁基联苯-2-磺酰基烷基酰胺类结构的新化合物，从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物。通式(I)拓展了现有AT₂受体激动剂类药物的结构特征和结构范围。

本发明要解决的技术问题是研究新结构类型的具有AT₂受体激动活性的化合物，并进一步提供一种治疗高血压、充血性心衰及其它疾病或病症的药物组合物。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过激动AT₂受体来治疗其它疾病或病症的药物方面的用途。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式(I)的化合物或其可药用盐：

其中R¹代表氢、烷氧基、羧基、烷氧羰基、酯基；

R²代表氢、C₁-C₆直链或支链的烷基、C₂-C₆直链或支链的链烯基、C₂-C₆直链或支链的炔基、C₁-C₆直链或支链的烷氧基、苯基、芳杂环或者取代芳杂环，所述取代芳杂基可任选自一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同；

R³代表氢、C₁-C₄的烷基或卤素；

R⁴代表氢、C₁-C₄的烷基或烷氧基；

Ar代表苯基或者芳杂环，所述芳杂环指1-2个杂原子的5-6元芳杂环，所述杂原子各自独立的选自O、S或N。

通式(I)的化合物或其可药用盐更为理想的是：其中R¹为氢、烷氧羰基或酯基；R²为C₁-C₄直链烷基或C₁-C₄直链烷氧基；R³代表氢或卤素，R⁴代表氢；Ar代表苯环、吡咯或噻吩环。

本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛和通过激动AT₂受体来治疗其它疾病或病症的有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。

本发明还包括通式(I)的化合物或其盐在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛以及通过激动AT₂受体来治疗其它病症的药物中的应用。

反应1

反应2

反应3

反应4

参照反应图解1，取代三氮唑(1)和对溴溴苄(2)混合，碱性介质中，优选碳酸钾，回流12h，经过滤，酸化，优选盐酸，过滤，固体化合物再碱化，制得相应的式(3)化合物。

参照反应图解2，将式(4)化合物加入氯仿中，于0-5℃滴加氯磺酸反应，滴加完之后，于室温下回流3-5h，将反应液缓慢加入碎冰中，分层，水层用乙酸乙酯萃取，制得相应的式(5)化合物，将式(5)化合物溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，滴加叔丁胺，室温反应8-12h，制得相应的式(6)化合物。

将式(6)化合物溶于四氢呋喃中，于-78℃以下，滴加正丁基锂，-20℃搅拌12-18h，加入酸，得相应的式(7)化合物。

将式(3)化合物和式(7)化合物与甲苯，乙醇中混合，加入醋酸钯，三苯基膦，在碱性溶液中，回流5-6h，加水，继续反应3-5h，得相应的式(8)化合物。

将式(8)化合物溶于二氯甲烷中，加入三氟醋酸，室温下反应12h，得式(9)化合物。

将式(9)化合物溶于二氯甲烷中，加入式(10)化合物，室温下反应1-3h，得式(I)目标产物。

以下为本发明的部分化合物的药理学试验及数据，药理试验中化合物代号对应的结构见实施例。

在初步对供试品组预试的基础上，选出样品实施例12、13作为供试品组进一步研究；以用雄性自发性高血压大鼠(SHR)对样品进行筛选，每组动物数量为8只。

空白对照组(给予等量生理盐水)；

各组动物采用口服给药，给药量为20mg/kg，药液灌胃前用37℃水温热，给药体积0.8ml/100g。

各组动物测定的血压(SAP、DAP、MAP)和心率(HR)结果均以

±s表示，进行自身给药前后(配对)及与空白对照组进行组间的t-检验统计学处理。

化合物12、13对麻醉SHR大鼠的急性降压试验

注：1.*：P＜0.1；**：P＜0.05；***：P＜0.01，与对照组比较。

2.血压(心率)绝对变化值(Δ)＝给药后血压(心率)-给药前血压(心率)

结果发现化合物12有明显的降压作用与阳性药氯沙坦相当；化合物13有较好的降血压作用，其降压效果接近阳性药氯沙坦，二者对麻醉SHR的心率与对照组相比差异没有显著性意义(P＞0105)，具有进一步研究价值。

具体实施方式

实施例1

1-(4-溴苄基)-1H-1，2，4-三氮唑

将三氮唑(2.011g，0.029mol)，碳酸钾(1.022g，7.341mmol)依次加入到50ml的茄形瓶中，加入溶剂THF(30ml)，搅拌10min，对溴溴苄(3.691g，0.015mol)溶于DMF(5ml)中，滴加入反应液中，滴加完毕后升温至回流，反应约15h，抽滤，减压浓缩，加入15ml水，有白色固体析出，抽滤得白色固体2.374g，收率：68.9％。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)5.307(2H，s，CH₂)，7.144(each 1H，d，J＝8.4Hz，CH₂-Ar)，7.511(each 1H，d，J＝8.4Hz，CH₂-Ar)，7.498(1H，s，3H)，8.098(1H，s，4H)；EI-MS，m/z：237，M：[M+2]＝1∶1.

实施例2

4-异丁基苯磺酰氯

将异丁基苯(3.421g，0.0255mol)溶于仿氯(30ml)，投入100ml的三颈瓶中，在冰盐浴下搅拌10min后，氯磺酸(11.815g，0.102mol)滴加入反应瓶中，45-60min内滴完，滴加过程保持温度不超过5℃。滴加完后在室温下反应45min。反应液倒入碎冰中，静置分层，取出有机层，水层用CH₂Cl₂萃取(20ml×2)，合并有机层，饱和NaHCO₃溶液洗(30ml×2)，饱和氯化钠溶液洗涤有机层(30ml×2)，无水MgSO₄干燥，抽滤，滤液减压浓缩得淡黄色油状物(42)2.264g，收率：38.2％。

实施例3

N-叔丁基-4-异丁基苯磺酰胺

将4-异丁基苯磺酰氯(3.232g，0.0139mol)加入50ml的茄形瓶中，加入CH₂Cl₂(30ml)，三乙胺(1.547g，0.0153mol)，搅拌10min后，开始滴加叔丁胺(1.220g，0.0167mol)。室温下反应8h后，抽滤，滤液水洗(25ml×3)，饱和氯化钠溶液洗涤有机层(30ml×2)，无水NaS0₄干燥过夜，抽滤，滤液减压浓缩得3.157g白色固体(43)，收率：79.0％。

实施例4

2-(N-叔丁基氨磺酰基)-5-异丁基苯硼酸

将N-叔丁基-4-异丁基苯磺酰胺加入到150ml的三颈瓶中，加入无水THF(35ml)，瓶中抽真空，N₂保护。外用液氮降温至-78℃，开始滴加正丁基锂(2.5M/L，0.0293mol)，滴加过程中温度维持在-80℃～-75℃，滴加完毕后维持温度在-20℃反应4h，降温至-78℃，滴加硼酸三异丙酯(3.301g，0.0176mol)，升至室温反应过夜。加入2M HCl至反应液呈弱酸性，静置分层，有机层留用，水层用EtOAc萃取(20ml×2)，合并有机层，减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得淡黄色油状物2.060g，收率：56.3％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.863(6H，d，J＝6.6Hz)，1.079(9H，s，t-Bu)，1.858(1H，m，CH)，6.825(1H，s，NH)，7.271(1H，d，J＝4.2Hz，H-4)，7.381(1H，s，H-6)，7.721(1H，d，J＝7.8Hz，H-3)，8.356(2H，s，B(OH)₂).

实施例5

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-N-叔丁基-5-异丁基-2-联苯磺酰氨

向100ml三颈瓶中加入2-(N-叔丁基氨磺酰基)-4-异丁基苯基硼酸(0.799g，2.55mmol)，1-(4-溴苄基)-1H-1，2，4-三氮唑(0.620g，2.55mmol)，甲苯(15ml)，NaOH(1.56M，7ml)，乙醇(12ml)，加入醋酸钯(14mg，0.05mmol)，三苯基膦(55mg，0.204mmol)，通氮气保护，加热回流5h，停止反应，撤去氮气，冷却至室温，加水20ml静置分层，有机层留用，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)提取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝80∶1)得淡黄色油状物0.940g，收率：86.6％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.905(6H，d，J＝6.6Hz)，0.987(9H，s)，1.897(1H，m)，2.535(2H，d，J＝7.2Hz)，3.515(1H，s，NH)，7.048(1H，d，J＝1.5Hz，H-4)，7.238(1H，d，J＝0.9Hz，H-6)，7.343(each 1H，d，J＝4.2Hz，CH₂-Ar)，7.529(each 1H，d，J＝8.1Hz，CH₂-Ar)，7.995(1H，s，3H)，8.051(1H，d，J＝8.1Hz，H-3)，8.149(1H，s，4H).

实施例6

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基-2-磺酰氨

将4′-[1-(1H-1，2，4-三氮唑)甲基]-N-叔丁基-5-异丁基-2-氨磺酰基联苯(1.130g，0.00265mol)加入到25ml茄形瓶中，加入TFA(4ml)，搅拌，室温下反应12h后，减压浓缩除去大部分TFA，乙酸乙酯(15ml)溶解，饱和NaHCO₃洗涤有机层，无水NaSO₄干燥过夜，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝80∶1)得淡黄色固体0.536g，收率：54.6％。

ESI-MS，m/z：369[(M-H)^-]，371[(M+H)⁺].

实施例7

N-{4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基联苯-2-磺酰基}丙酰胺

将4′-[1-(1H-1，2，4-三氮唑)甲基]-5-异丁基-2-联苯磺酰胺(0.197g，0.510mmol)加入到25ml茄形瓶中，加入无水CHCl₃(4ml)，加入三乙胺(0.1ml)，冰浴下搅拌10min后，加入丙酰氯(0.1ml)，室温下反应3h后，减压浓缩，柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝80∶1)得白色固体62.7mg。产率：28.9％。mp 144-146℃。

IR(film，cm^-1)：2957，2926，2024，1704，1467，1333，1141；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.818(6H，d，J＝5.1Hz，(CH ₃)₂CH)，0.905(3H，t，J＝5.1Hz，CH₃)，2.008(2H，q，J＝7.5，15Hz，CH₂)，1.830～1.972(1H，m，(CH₃)₂ CH)，2.542(2H，d，J＝6.9Hz，CH ₂CH)，5.438(s，2H，CH₂)，7.039(1H，d，J＝1.2Hz)，7.337(4H，dd，J＝3.9，2.7Hz)，7.998(1H，s)，8.195(2H，d，J＝8.1Hz)，8.292(1H，s)；

ESI-MS，m/z：425[(M-H)^-]，427[(M+H)⁺].

实施例8

N-{4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基联苯-2-磺酰基}戊酰胺

参照实施例7的制备方法。产率：31.5％。mp 100-102℃。

IR(film，cm^-1)：3439，2957，2024，1717，1336，1138；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.885(3H，t，J＝6.9Hz，CH₃)，0.942(6H，d，J＝6.6Hz，(CH ₃)₂CH)，1.452～1.477(m，2H，CH₃ CH ₂)，1.879～1.961(4H，m)，1.187～1.211(1H，m，(CH₃)₂ CH)，2.539(2H，d，J＝6.0Hz，CH₂CO)，5.435(2H，s)，7.038(1H，s)，7.232～7.358(m，5H)，7.965(1H，s)，8.199(1H，dd，J＝1.5，6.6Hz)，8.248(1H，s)；

ESI-MS，m/z：453.3[(M-H)^-]，455[(M+H)⁺].

实施例9

N-{4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基联苯-2-磺酰基}-4-甲基苯胺

将4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基-2-磺酰氨(0.197g，0.510mmol)加入到25ml茄形瓶中，加入无水CHCl₃(4ml)，加入三乙胺(0.1ml)，冰浴下搅拌10min后，将自制的对甲苯磺酰氯滴加入溶于无水CHCl₃滴加入反应瓶中，室温下反应3h后，减压浓缩，柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝80∶1)得白色固体30mg。产率：12.1％。mp 100～102℃。

IR(film，cm^-1)：3438，2956，2024，1752，1607，1228，1163；ESI-MS，m/z：487.2[(M-H)^-].

实施例10

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基联苯-2-磺酰胺基甲酸乙酯

将4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基-2-磺酰氨(0.311g，0.807mmol)溶于无水吡啶(4ml)，冰浴下搅拌10min后，加入氯甲酸乙酯(0.193ml，2.021mmol)，冰浴下反应4h后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，1M HCl洗涤有机层(20ml×3)，饱和氯化钠溶液洗，柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝80∶1)得白色固体0.197g。产率：55.2％。mp96-98℃。

IR(film，cm^-1)：3415，2957，2025，1744，1340，1161，1144，576；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.844(6H，d，J＝6.6Hz，(CH ₃)₂CH)，1.064(3H，t，J＝6.9Hz，CH ₃CH₂)，1.785～1.874(1H，m，(CH₃)₂ CH)，2.476(2H，d，J＝7.2Hz，CH₂ CH)，4.014(2H，q，J＝7.2，7.2Hz，CH ₂CH₃)，5.300(2H，s，CH ₂CH)，6.978(1H，d，J＝1.5Hz)，7.148(2H，d，J＝8.1Hz)，7.240～7.288(m，3H)，7.853(1H，s)，8.039(s，1H)，8.103(1H，d，J＝8.1Hz)，8.473(1H，s)；ESI-MS，m/z：442[(M-H)^-].

实施例11

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-基联苯-2-磺酰胺基甲酸叔丁酯

将4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基-2-磺酰氨(0.180g，0.486mmol)溶于无水CH₂Cl₂(4ml)，加入三乙胺(0.1ml)，冰浴下搅拌10min后，加入(Boc)₂O(0.127g，0.584mmol)，室温下反应6h后，减压浓缩，柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝80∶1)得白色固体0.103g。产率：45.2％。mp 97-100℃。

IR(film，cm^-1)：3418，2958，2925，2024，1739，1515，1341，1139；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.844(6H，d，J＝6.6Hz)，1.229(9H，s，t-Bu)，1.773～1.811(m，1H)，2.486(2H，d，J＝7.2Hz)，5.330(2H，s)，6.993(1H，s)，1.171(1H，s)，7.199(2H，d，J＝2.4Hz)，7.273(1H，d，J＝3.0Hz)，7.315(2H，d，J＝6.3Hz)，7.892(1H，s)，8.058(1H，s)，8.084(1H，s)；ESI-MS，m/z：469.3[(M-H)^-].

实施例12

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基联苯-2-磺酰胺基甲酸丁酯

参照实施例10的制备方法。收率：40.9％。mp 78-80℃。

IR(film，cm^-1)：3417，2958，2930，2024，1743，1510，1342，1160，1144；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.767(3H，t，J＝7.5Hz，CH₃)，0.842(6H，d，J＝6.6Hz)，1.335～1.350(2H，m，CH₃ CH ₂)，1.809～2.022(1H，m)，2.480(2H，d，J＝7.2Hz，CH ₂CH)，3.948(2H，t，J＝6.6Hz，CH₂O)，5.342(s，2H)，6.993(1H，d，J＝1.5Hz)，7.117(1H，s)，7.217～7.299(5H，m)，7.918(1H，s)，8.074(1H，s)，8.095(1H，d，J＝3.6Hz)；

ESI-MS，m/z：469.3[(M-H)^-].

实施例13

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基联苯-2-磺酰胺基甲酸苄酯

参照实施例10的制备方法。收率：31.1％。mp 100-102℃。

IR(film，cm^-1)：3419，3033，2957，2926，2025，1745，1510，1342，1160，1144；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.895(2H，d，J＝8.4Hz)，1.854～1.944(m，1H)，2.546(2H，d，J＝7.2Hz)，5.022(2H，s，CH₂O)，5.327(2H，s，CH₂)，6.998(1H，s)，7.111～7.198(m，5H)，7.307～7.328(m，3H)，7.730(1H，s)，8.126(1H，s)，8.166(2H，d，J＝7.5Hz)；

ESI-MS，m/z：503[(M-H)^-].

实施例14

4-异丁基苯磺酰氯

参照实施例2的制备方法，得淡黄色油状物，收率：42.0％。

实施例15

N-叔丁基-4-异丁基苯磺酰胺

参照实施例3的制备方法，得白色固体，收率：83.5％。

实施例16

2-(N-叔丁基氨磺酰基)-5-甲氧基苯硼酸

参照实施例4的制备方法，得淡黄色油状物，收率：56.1％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)1.184(9H，s)，3.384(3H，s，CH₃O)，4.675(1H，s，NH)，5.963(2H，s，B(OH)₂)，6.960(1H，d，J＝6.3Hz，H-4)，7.368(1H，s，H-6)，7.970(1H，d，J＝10.5Hz，H-3).

实施例17

4′-[1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-N-叔丁基-5-甲氧基-2-联苯磺酰氨

参照实施例5的制备方法，得淡黄色油状物，收率：76.2％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.996(9H，s，t-Bu)，3.450(1H，s，NH)，3.862(3H，s，CH₃O)，6.766(1H，d，J＝2.7Hz，H-4)，6.944(1H，d，J＝9.0Hz，H-6)，7.335(each 1H，d，J＝8.1Hz，CH₂-Ar)，7.525(each 1H，d，J＝7.8Hz，CH₂-Ar)，7.997(1H，s，3H)，8.085(1H，d，J＝8.7Hz，H-3)，8.150(1H，s，4H).

实施例18

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲氧基-2-联苯磺酰胺

参照实施例6的制备方法，得淡黄色固体，yield：53.4％。

实施例19

N-{4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲氧基联苯-2-磺酰基}丙酰胺

参照实施例7制备方法，得白色固体。收率：30.2％。mp 181-185℃。

IR(film，cm^-1)：3440，3113，3033，2353，2024，1706，1599，1477，1324，1146；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.972(3H，t，J＝7.5Hz，CH ₃CH₂)，1.969(2H，q，J＝7.5，7.5Hz，CH₃ CH ₂)，3.862(s，3H，CH₃O)，5.425(2H，s)，6.730(1H，d，J＝2.1Hz)，7.023(1H，dd，J＝2.7，6.3Hz)，7.209～7.304(4H，m)，7.950(1H，s)，8.225(1H，s)，8.248(1H，d，J＝3.9Hz)，8.669(1H，s)；ESI-MS，m/z：399.1[(M-H)^-].

实施例20

N-{4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲氧基联苯-2-磺酰基}戊酰胺

参照实施例8制备方法，得白色固体。收率：45.1％。mp 94-98℃。

IR(film，cm^-1)：3417，3122，2959，2932，2871，2025，1715，1595，1130，1138；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.864(3H，t，J＝4.5Hz，CH ₃CH₂)，1.195～1.219(m，2H，CH₃ CH ₂)，1.414～1.463(m，2H，CH₂ CH ₂CH₂)，1.941(3H，t，J＝7.2Hz，CH₂ CH ₂CO)，3.864(3H，s，CH₃O)，5.429(2H，s)，6.732(1H，d，J＝2.4Hz)，7.023(1H，dd，J＝2.4，6.3Hz)，7.238～7.311(m，3H)，7.956(1H，s)，7.227(1H，s)，7.256(1H，s)，8.758(1H，s)；ESI-MS，m/z：427[(M-H)^-].

实施例21

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲氧基联苯-2-磺酰胺基甲酸乙酯

参照实施例10制备方法，得白色固体。收率：27.3％。mp 155-158℃。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)1.160(3H，t，J＝6.9Hz，CH ₃CH₂)，3.869(s，3H，CH₃O)，4.068(2H，q，J＝7.2，7.2Hz，CH₃ CH ₂CO)，5.433(2H，s)，6.744(1H，d，J＝1.5Hz)，6.003(1H，dd，J＝2.7，6.3Hz)，8.029(1H，s)，8.182(1H，d，J＝9.0Hz)，8.370(1H，s)；ESI-MS，m/z：415.1[(M-H)^-].

实施例22

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲氧基联苯-2-磺酰胺基甲酸叔丁酯

参照实施例11制备方法，得白色固体。收率：23.4％。mp 94-96℃。

IR(film，cm^-1)：3368，3129，2973，2024，1744，1592，1317，1156；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)1.235(9H，s，t-Bu)，1.798(2H，s)，3.862(3H，s)，5.425(2H，s)，6.788(1H，s)，6.961(1H，d，J＝8.7Hz)，7.325(2H，d，J＝7.8Hz)，7.486(2H，d，J＝7.2Hz)，7.997(1H，s)，8.070(1H，d，J＝9.0Hz)，8.198(1H，s)；ESI-MS，m/z：443.2[(M-H)^-].

实施例23

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲氧基联苯-2-磺酰胺基甲酸丁酯

参照实施例12制备方法，得白色固体。收率：34.1％。mp 108-110℃。

IR(film，cm^-1)：3482，3120，2959，2933，2025，1751，1512，1331；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.900(3H，t，J＝9.3Hz)，1.192～1.257(2H，m)，1.447～1.541(2H，m)，3.871(3H，s，CH₃O)，4.052(2H，t，J＝6.6Hz，CH₂ CH ₂O)，5.408(2H，s)，6.760(2H，d，J＝2.7Hz)，7.0127(2H，dd，J＝2.4，6.3Hz)，7.248(1H，s)，7.268(2H，d，J＝3Hz)，7.348(2H，d，J＝8.1Hz)，7.507(1H，s)，7.981(1H，s)，8.161(1H，s)，8.203(2H，d，J＝9.0Hz)；ESI-MS，m/z：443.1[(M-H)^-].

实施例24

4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲氧基联苯-2-磺酰胺基甲酸苄酯

参照实施例13的制备方法，得白色固体。收率37.2％。mp 164-167℃。

IR(film，cm^-1)：3437，3032，2941，2024，1748，1593；

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)2.429(3H，s，CH₃O)，5.017(2H，s，CH₂O)，5.265(2H，s)，7.014(1H，s)，7.158～7.183(m，4H)，7.260～7.320(m，5H)，7.867(1H，s)，8.050(1H，s)，8.128(1H，d，J＝8.1Hz)；ESI-MS，m/z：477.2[(M-H)^-].

实施例25

4′-[(5-溴-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-N-叔丁基-5-甲基-2-联苯磺酰氨

将4′-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基-2-磺酰氨(0.285g，0.742mmol)溶于CHCl₃(10ml)中，依次加入NBS(0.138g，0.779mmol)和AIBN(催化剂量)，搅拌，升温回流反应至原料反应完，抽滤，减压浓缩，乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥过夜，柱层析(CH₂Cl₂∶CH₃OH＝60∶1)得0.135g油状物。收率：38.3％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：6(ppm)0.971(9H，s，t-Bu)，2.419(3H，s，CH₃)，3.459(1H，s，NH)，5.420(2H，s，CH₂)，7.085(1H，s，H-4)，7.287(1H，d，J＝8.1Hz，H-6)，7.358(each 1H，d，J＝8.1Hz，CH₂-Ar)，7.516(each 1H，d，J＝8.1Hz，CH₂-Ar)，7.935(1H，s，3H)，8.035(1H，d，J＝8.1Hz，H-3).

实施例26

4′-[(5-溴-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲基联苯-2-磺酰氨甲酸丁酯

参照实施例11制备方法，得淡黄色固体。收率：30.5％。mp 89-91℃。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.914(3H，t，J＝7.8Hz，CH₃)，1.146(2H，m，CH₂)，1.408(2H，m，CH₂)，2.433(1H，s，CH₃)，4.012(2H，t，CH₂O)，5.383(2H，s)，7.013(1H，s)，7.094(1H，s)，7.264～7.364(m，5H)，7.911(1H，s)，8.138(1H，d，J＝8.2Hz).

ESI-MS，m/z：509[(M+H)⁺]，M：[M+2]＝1∶1.

实施例27

4′-[(5-溴-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-异丁基联苯-2-磺酰氨甲酸丁酯

参照实施例11制备方法，得淡黄色油状物。收率：28.9％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)0.762(3H，t，J＝7.4Hz，CH₃)，0.848(6H，d，J＝6.5Hz)，1.335～1.350(2H，m，CH₃ CH ₂)，1.809～2.022(1H，m)，2.486(2H，d，J＝7.1Hz，CH ₂CH)，3.956(2H，t，J＝6.7Hz，CH₂O)，5.342(s，2H)，6.997(1H，s)，7.134(1H，s)，7.234～7.279(5H，m)，7.916(1H，s)，8.131(1H，d，J＝3.9Hz)；

ESI-MS，m/z：547[(M-H)^-]，M：[M+2]＝1∶1.

实施例28

4′-[(5-溴-1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-5-甲氧基联苯-2-磺酰氨甲酸丁酯

参照实施例11制备方法，得淡黄色油状物。收率：31.6％。mp 49-51℃。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz)：δ(ppm)1.485(2H，m)，1.751(2H，s)，3.866(3H，s，CH₃)，4.012(2H，t，J＝4.5Hz)，5.413(2H，s)，6.760(1H，s)，6.851(1H，s)，6.995(1H，d，J＝6.6Hz)，7.921(1H，s)，8.193(1H，d，J＝4.5Hz)；

ESI-MS，m/z：521[(M-H)^-]，M：[M+2]＝1∶1.

实施例29

取上述配方，用常规方法制备成片。

Claims

1.通式(I)的化合物或其可药用盐：

其中R¹代表氢、烷氧基、羧基、烷氧羰基、酯基；

R²代表氢、C₁-C₆直链或支链的烷基、C₂-C₆直链或支链的链烯基、C₂-C₆直链或支链的炔基、C₁-C₆直链或支链的烷氧基、苯基、芳杂环或者取代芳杂环，所述取代芳杂基可任选自一个或多个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或卤素取代的芳杂基，各取代基相同或者不同；

R³代表氢、C₁-C₄的烷基或卤素；

R⁴代表氢、C₁-C₄的烷基或烷氧基；

Ar代表苯环或者芳杂环，所述芳杂环指1-2个杂原子的5-6元芳杂环，所述杂原子各自独立的选自O、S或N；。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R¹为氢、烷氧羰基或羰基。

3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R²为氢、C₁-C₆直链或支链的烷基、C₁-C₆直链或支链的烷氧基。

4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R²为C₁-C₄直链烷基或C₁-C₄直链烷氧基。

5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R²为甲基、异丁基或甲氧基。

6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R³为氢或卤素。

7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R⁴为氢或烷基。

8.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Ar为苯环、吡咯环或噻吩环。

9.一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛和通过激动AT₂受体来治疗其它疾病或病症的有效量的权利要求1的化合物或其盐和可药用载体。

10.权利要求1的化合物或其盐在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛以及通过激动AT₂受体来治疗其它病症的药物中的应用。