DE60022386T2 - Substituierte imidazole als neuropeptide y y5 rezeptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft selektive 4-(Phenyl oder Pyridyl)-imidazolderivat-Neuropeptid-Y-Y5-Rezeptorantagonisten, die zur Behandlung von Essstörungen brauchbar sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und Behandlungsverfahren unter Verwendung der Verbindungen.
  • Neuropeptid Y ist ein Peptid mit 36 Aminosäuren, das im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet vorkommt. Dieses Peptid vermittelt eine Reihe physiologischer Wirkungen durch seine verschiedenen Rezeptorsubtypen. Tierstudien haben gezeigt, dass Neuropeptid Y ein mächtiges Stimulans für Nahrungseinnahme ist, und es ist gezeigt worden, dass Aktivierung der Neuropeptid-Y-Y5-Rezeptoren zu Hyperphagie und verringerter Thermogenese führt. Daher bieten Verbindungen, die Neuropeptid-Y am Y5-Rezeptorsubtyp antagonisieren, einen Ansatz zur Behandlung von Essstörungen, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie, sowie Diabetes.
  • Substituierte Imidazole werden in verschiedenen pharmazeutischen und nicht-pharmazeutischen Anwendungen verwendet. WO-A-99/01128 offenbart substituierte Diarylimidazole als NPY-Y5-Rezeptorantagonisten. WO-A-99/48873 offenbart nicht-peptidische Antagonisten von NPY-Rezeptoren, die aus acyclischen Derivaten von Imidazolonverbindungen zusammengesetzt sind. Indol-Harnstoff-Derivate, die pharmakologische Aktivitäten zeigen, wie 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Antagonismus, sind in WO-A-98/24785 offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betriff Verbindungen mit der Strukturformel I:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid davon, worin
    X =CH- ist;
    Y 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Trihalogenalkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, das mit C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist, -OH, -O(C1-C6)Alkyl, -SH, -S(C1-C6) Alkyl oder -CN;
    R
    Figure 00020002
    R4 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R5 C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht beide C1-C6-Alkyl sind, und mit der Maßgabe, dass R5 nicht C1-C6-Alkyl ist, wenn R4 Wasserstoff ist; oder R4 und R5 zusammen C3-C6-Alkylen sind und zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-7-gliedrigen Ring bilden; oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, worin 1 oder 2 Ringglieder unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR12-;
    R7 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    R8 -C(O)-(C1-C6-alkyl), -C(O)-(C3-C7-Cycloalkyl), -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -SO2-R7, Aryl, Heteroaryl oder -CONR4R5 ist;
    R9 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen und -CF3; und
    R12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -C(O)-(C1-C6-Alkyl), -SO2-R7, R9-Phenyl, -CONR4R5, -C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -CHO, C3-C7-Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, Benzyl, Benzoyl, -C(O)(C3-C7)Cycloalkyl, -C(O)(C1-C6)Alkylphenyl, Pyridylmethyl, -C(O)Pyridyl, -C(O)N(Di-(C1-C6)alkyl) oder 4-Tetrahydropyranyl ist.
  • Eine Gruppe erfindungsgemäß bevorzugter Verbindungen schließt jene ein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
  • Figure 00030001
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Essstörungen, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie, und Diabetes, bei dem einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Essstörungen und Diabetes, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", usw.
  • Alkyl steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht angegeben wird, z. B. wenn der Begriff niederes Alkyl verwendet wird, sind Kettenlängen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gemeint.
  • Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) steht für eine carbocyclische Gruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen und mindestens einem aromatischen Ring (z. B. ist Aryl ein Phenylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome in der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1 bis 3) von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, -C(O)N(R18)2, -SO2R18 -SO2N(R18)2, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR23 oder -NO2 substituiert ist, wobei R18 für H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl steht und R23 für Alkyl oder Aryl steht;
    Cycloalkyl steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Heteroaryl bezeichnet einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -N= ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome einschließen. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Triazolyl. Die Heteroarylringe sind über ein Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden. Es kommen alle Positionsisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. Die speziell in der Definition von R angegebenen substituierten Heteroarylgruppen, z. B. R2-Pyridyl und R3-Thiazolyl, können an jedem verfügbaren Ringkohlenstoffatom substituiert sein.
  • Wenn eine Variable mehr als einmal in der Strukturformel erscheint, beispielsweise R1, kann die Identität jeder mehr als ein Mal erscheinenden Variablen unabhängig aus der Definition jener Variablen ausgewählt sein.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind in Bezug auf die 4- und 5-Positionen des Imidazoylrings tautomer, d. h. die folgenden Strukturformeln sind äquivalent:
  • Figure 00050001
  • N-Oxide können sich in dem Y-substituierten Ring an einem tertiären Stickstoff bilden, der in einem R-Substituenten vorhanden ist (z. B. ist R 3-Pyridyl-N-oxid), oder wenn X =N- ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Eine Verbindung der Formel I kann pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas von ihren jeweiligen Salzformen, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Verbindungen der Formel I können nach Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata und in den folgenden Präparationen und Beispielen gezeigt ist:
    Die folgenden Reaktionsschemata werden zur Veranschaulichung gegeben, wie erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können. Es ist zu erkennen, dass die Teile der Schemata, die sich auf Verbindungen außerhalb des Umfangs der Erfin dung beziehen, gezeigt werden, um analoge Verfahren zu zeigen, nach denen sich erfindungsgemäße Verbindungen herstellen lassen.
  • Schema 1:
  • Verbindungen der Formel 1a oder 1b, wobei X -CH= ist und R R1-Phenyl beziehungsweise R1-Pyridyl ist, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, bei dem der Imidazolylring während der Reaktion gebildet wird:
  • Figure 00070001
  • CF3-substituiertes Acetophenon wird bromiert, danach mit einem phenyl- oder pyridylsubstituiertem Amidin umgesetzt, um Verbindungen der Formel 1a oder 1b zu erhalten. Nach diesem Verfahren hergestellten Verfahren können in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, indem der R1-Substituent nach im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren behandelt wird, um andere R1-Substituenten zu erhalten, z. B. kann ein Ester in eine Säure überführt werden, eine Säure kann mit einem Amin kondensiert werden, eine Nitrogruppe kann zu einem Amin reduziert werden, und ein Amin kann sulfoniert werden. Die NH-Einheit des Imidazolylrings wird, falls erforderlich, vor der Reaktion mit einer Gruppe wie (2-Trimethylsilyl)-ethoxymethyl geschützt.
  • Schema 2:
  • Verbindungen der Formel 1c, worin X =C- ist, können hergestellt werden, indem ein N-geschütztes (CF3-Phenyl)-substituiertes Imidazol der Formel II mit einem R-haltigen Reagenz umgesetzt wird, beispielsweise einer R-Boronsäure der Formel III, gefolgt von Entschützen des resultierenden Zwischenprodukts der Formel IV, wie in dem folgenden typischen Reaktionsschema gezeigt ist, wobei SEM (2-Trimethylsilyl)ethoxymethyl ist.
  • Figure 00080001
  • Schema 3:
  • Verbindungen der Formel 1d, worin R ein substituiertes 1,2,5,6-Tetrahyropyridyl mit der Formel
    Figure 00080002
    ist, können hergestellt werden, indem ein N-geschütztes (CF3-Phenyl)-substituiertes Imidazol mit einem N-geschützten 4-Piperidon umgesetzt wird, gefolgt von Dehydratisierung des resultierenden Zwischenprodukts der Formel VII, wie in dem folgenden typischen Reaktionsschema gezeigt ist, worin R8 -SO2-R7 ist.
  • Figure 00080003
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 1d, worin x =CH- ist, hergestellt werden, indem ein N-geschütztes (CF3-Phenyl)-substituiertes Imidazol mit einem N-geschützten 4-(Trifluormethansulfonyloxy)-1,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel VIII umgesetzt wird, gefolgt von Entschützen des resultierenden Zwischenprodukts der Formel IX.
  • Figure 00090001
  • Verbindungen der Formel 1d können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, worin R N-substituiertes 4-Piperidyl ist, indem die Verbindung der Formel 1d reduziert wird, beispielsweise durch Hydrierung.
  • Schema 4:
  • Verbindungen der Formel 1e, worin R ein N-R8-substituiertes Piperidinylmethyl ist, können hergestellt werden, indem ein N-geschütztes (CF3-Phenyl)-substituiertes Imidazol der Formel II mit einem N-geschützten 4-Methylenpiperidin umgesetzt wird. Nach dem Entschützen der Piperidinyleinheit des resultierenden Zwischenprodukts der Formel X unter Verwendung von in der Technik wohl bekannten Verfahren wird der Piperidylstickstoff an dem Zwischenprodukt der Formel XI mit R8 substituiert, und die Schutzgruppe an dem Imidazolylstickstoff wird entfernt:
  • Figure 00100001
  • Schema 5
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1f, worin R N-substituiertes 4-Piperidyl ist, erfolgt durch Umsetzen eines 5- (oder 4-)-Brom-2-(N-geschützten 4-Piperidyl)imidazols der Formel XII mit einer Arylboronsäure der Formel XIII. Nach dem Entschützen der Piperidinyleinheit des resultierenden Zwischenprodukt nach in der Technik wohl bekannten Verfahren wird der Piperidylstickstoff an dem Zwischenprodukt der Formel XIV mit R8 substituiert, und die Schutzgruppe an dem Imidazolstickstoff wird entfernt:
  • Figure 00100002
  • Schema 6
  • Verbindungen der Formel 1g, worin R ein substituiertes Piperazinyl der Formel
    Figure 00110001
    ist, können hergestellt werden, indem ein N-geschütztes phenylsubstituiertes Imidazol mit Piperazin umgesetzt wird. Der Derivatisierung des resultierenden Zwischenprodukts der Formel XV schließt sich Entschützen des Imidazolstickstoffs nach Verfahren an, die Fachleuten bekannt sind, um Verbindungen der Formel 1g zu ergeben, worin R8 Aryl, Heteroaryl oder R7-SO2- ist. Alternativ wird der Imidazolstickstoff von Zwischenprodukt XV entschützt, und der Piperazinstickstoff des resultierenden Zwischenprodukts wird mit einem Isocyanat oder Acylchlorid umgesetzt, um Verbindungen der Formel 1g zu ergeben, worin R8 -CONR4R5, -CO-(C1-C6)-Alkyl, -CO(C3-C7)Cycloalkyl, -C(O)Aryl, C(O)Heteroaryl ist.
  • Figure 00110002
  • Ausgangsmaterialien der Formel II werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
  • Figure 00120001
  • α-Brom-(3-trifluormethyl)acetophenon wird mit Formamid kondensiert, und eine (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylgruppe wird an dem Imidazolstickstoff positioniert. Die 2-Position der Imidazolylgruppe wird iodiert, um das Ausgangsmaterial der Formel II zu erhalten.
  • Ausgangsmaterial der Formel XII wird nach dem folgenden Schema hergestellt:
  • Figure 00120002
  • Isonipecotinsäure wird mit Aminoacetaldehyd-dimethylacetal kondensiert, und das Produkt wird mit Ammoniumacetat umgesetzt, um ein Imidazol zu bilden, das an der 2-Position mit N-geschütztem 4-Piperidinyl substituiert ist. Eine (2-Trimethylsilyl)ethoxyoxymethylgruppe wird an dem Imidazolstickstoff positioniert, und das resultierende Produkt wird bromiert, um eine Mischung der regioisomeren 4- und 5-Bromimidazole der Formel XII zu ergeben.
  • Das in Schema 1 gezeigte Pyridylamidin wird hergestellt, indem 3-Cyanopyridin mit einem Ammoniakäquivalent behandelt wird, wie LHMDS oder Methylchloraluminumamid.
  • Substituierte Amidine, die in dem Verfahren von Schema 1 verwendet werden, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen selektive Neuropeptid-Y-Y5-antagonisierende Aktivität, die mit pharmazeutischer Aktivität zur Behandlung von Essstörungen korreliert worden ist, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie und Diabetes.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmakologische Aktivität in Testverfahren, die Neuropeptid-Y-Y5-Rezeptorantagonistaktivität anzeigen sollen. Die Verbindungen sind in pharmazeutisch-therapeutischen Dosen nicht giftig. Es folgen Beschreibungen der Testverfahren.
  • cAMP-Assay
  • CHO-Zellen, die NPY-Y5-Rezeptoren exprimieren, wurden in Ham's F-12-Medien (Gibco-BRL), das mit 10 % FCS (ICN), 1 % Penicillin-Streptomycin, 1 % nicht-essentiellen Aminosäuren und 200 μg/ml Geneticin (GibcoBRL Nr. 11811-031) ergänzt worden war, unter einer angefeuchteten Atmosphäre mit 5 % CO2 gehalten. Zwei Tage vor dem Assay wurden Zellen aus T-175-Gewebekulturkolben mit Zelldissoziationslösung (1X; nichtenzymatisch [Sigma Nr. C-5914]) abgelöst und in 96-Mulden-Flachbodengewebekulturplatten mit einer Dichte von 15.000 bis 20.000 Zellen pro Mulde geimpft. Nach ungefähr 48 Stunden wurden die Zellmonoschichten mit Hank's balancierter Salzlösung (HBSS) gespült, danach mit ungefähr 150 μl/Mulde Assaypuffer (HBSS, ergänzt mit 4 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 0,2 % BSA [HH]), die 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin ([IBMX] Sigma Nr. 1-5879) enthielt, mit oder ohne die interessierende Antagonistverbindung bei 37°C vorinkubiert. Nach 20 Minuten wurde der 1 mM IBMX-HH Assaypuffer (± Antagonistverbindung) entfernt und durch Assaypuffer ersetzt, der 1,5 μM Forskolin (Sigma Nr. F-6886) und verschiedene Konzentrationen NPY in Gegenwart oder Anwesenheit von einer Konzentration der interessierenden Antagonistverbindung enthielt. Am Ende der 10 Minuten wurden die Medien entfernt, und die Zellmonoschichten wurden mit 75 μl Ethanol behandelt. Die Gewebekulturplatten wurden auf einem Plattformschüttler 15 Minuten bewegt, danach wurden die Platten in ein Warmwasserbad überführt, um den Ethanol zu verdampfen. Nachdem alle Mulden zur Trockne gebracht worden waren, wurden die Zellrückstände mit 250 μl FlashPlate Assaypuffer wieder solubilisiert. Die cAMP-Menge in jeder Mulde wurde mit dem [125I]-cAMP FlashPlate-Kit (NEN Nr. SMP-001) und gemäß dem von dem Hersteller mitgelieferten Protokoll quantifiziert. Daten wurden entweder als pmol cAMP/ml oder als % der Kontrolle angegeben. Alle Datenpunkte wurden in Dreierreihen bestimmt, und EC50-Werte (nM) wurden mit einer nicht-linearen (sigmoidalen) Regressionsgleichung (GraphPad PrismTM) berechnet. Die KB der Antagonistverbindung wurde mit der folgenden Formel abgeschätzt: KB = [B]/(1 – {[A']/[A]})wobei [A] die EC50 des Agonisten (NPY) in Abwesenheit von Antagonist ist,
    [A'] die EC50 des Agonisten (NPY) in Anwesenheit von Antagonist ist,
    und [B] die Konzentration des Antagonisten ist.
  • NPY-Rezeptorbindungsassay
  • Humane NPY-Y5-Rezeptoren wurden in CHO-Zellen exprimiert. Bindungsassays wurden in 50 mM HEPES, pH 7,2, 2,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2 und 0,1 % BSA durchgeführt, das 5–10 μg Membranprotein und 0,1 nM 125I-Peptid YY in einem Gesamtvolumen von 200 μl enthielt. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μM NPY untersucht. Die Reaktionsmischungen wurden 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, danach durch Millipore MAFC Glasfaserfilterplatten filtriert, die in 0,5 % Polyethylenimin vorgeweicht worden waren. Die Filter wurden mit phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen, und die Radioaktivität wurde in einem Packard TopCount Szintillationszähler gemessen.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein Bereich der Neuropeptid-Y5-Rezeptorbindungsaktivität von etwa 0,5 nM bis etwa 1000 nM beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorzugsweise eine Bindungsaktivität im Bereich von etwa 0,5 nM bis etwa 500 nM, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 100 nM und am meisten bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 10 nM.
  • Neuropeptid Y Y5-Rezeptorbindungsaktivitätsergebnisse für illustrierende Verbindungen sind nachfolgend gezeigt. Mit einem Stern (*) markierte Beispiele stehen für erfindungsgemäße Verbindungen. Die restlichen Beispiele liegen nicht innerhalb des Umfangs der Erfindung und sind angegeben, um zu den der vorliegenden Erfindung analoge Verbindungen zu illustrieren.
  • Figure 00150001
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzeldosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 750 mg, insbesondere etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,01 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 0,04 mg/kg/Tag bis etwa 4.000 mg/kg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Die hier offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend anzusehen sind. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • In den Präparationen und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Raumtemperatur (RT), Phenyl (Ph), Acetyl (Ac), Ether (Et2O), Ethylacetat (EtOAc), Dimethylformamid (DMF), Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF), Tetrahydrofuran (THF), Ethanol (EtOH), Lithiumaluminiumhydrid (LAH), 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP), präparative Dünnschichtchromatographie (PTLC), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf), Lithiumhexamethyldisilazid (LHMDS) und 1-(3-Dimethyl(aminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (EDCl).
  • Präparation 1
    Figure 00180001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3'-(Trifluormethyl)-acetophenon (4,0 ml, 26 mmol) in Et2O (26 ml) wurde unter N2 tropfenweise über eine Stunde Brom (1,4 ml, 26 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten bei RT gerührt, danach langsam in gesättigte NaHCO3 gegossen. Der organische Anteil wurde mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (2:3 CH2Cl2/Hexane) ergab Präparation 1 (4,3 g, 61 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,52 (s, 2H).
  • Präparation 2
    Figure 00190001
  • Stufe 1:
    Figure 00190002
  • Eine Lösung von Präparation 1 (5,53 g, 20,7 mmol) in Formamid (32 ml) wurde in einem versiegelten Druckröhrchen 3 Stunden auf 185°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abkühlen gelassen, danach in wässrige gesättigte NaHCO3-Lösung (120 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (60 ml) und gesättigter NaCl (60 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (CH2Cl2, danach Gradient mit zunehmender CH3OH-Konzentration auf 5:95 CH3OH/CH2Cl2) ergab einen weißen Feststoff (3,83 g, 87 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (bs, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,49 (bs, 1H). MS m/e 213 (M+H)+.
  • Stufe 2:
    Figure 00190003
  • Zu einer gerührten eiskalten Lösung des Produkts von Stufe 1 (0,70 g, 3,3 mmol) in THF (13 ml) wurde unter N2 95 % NaH (0,10 g, 4,3 mmol) gegeben. Nach 20 Minuten wurde tropfenweise über 5 Minuten (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,70 ml, 4,0 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt. Nach 2 Stunden wurde Et2O zugegeben und das Ganze mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (20:80, danach 40:60 EtOAc/Hexane) ergab das Produkt (0,69 g, 61 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,11 (bs, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 5,38 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,00 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,07 (s, 9H). HRMS: Berechnet für C16H21N2OF3Si (M+H)+: 343,1454. Gefunden: 343,1452.
  • Stufe 3:
  • Eine 1,6 N Lösung von n-BuLi in Hexanen (1,4 ml, 2,3 mmol) wurde tropfenweise bei –78°C unter N2 zu einer gerührten Lösung des Produkts von Stufe 2 (0,52 g, 1,5 mmol) in THF (15 ml) gegeben. Unmittelbar nach Abschluss der Zugabe wurde eine Lösung von Iod (0,58 g, 2,3 mmol) in THF (4,5 ml) tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Nachdem eine Stunde auf RT erwärmt worden war, wurde die Reaktion mit CH2Cl2 und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Na2S2O3 und Wasser gewaschen, danach getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (0,71 g) zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (bs, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,02 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,07 (s, 9H). MS m/e 469 (M+H)+.
  • Präparation 3
    Figure 00200001
  • Stufe 1:
    Figure 00200002
  • Isonipecotinsäure (5,118 g, 39,63 mmol) und Kaliumcarbonat (12,94 g, 93,63 mmol) wurden in Wasser (52 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, und Benzylchlorformiat (7,3 ml, 51 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde auf RT gebracht und 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konz. HCl (15 ml) auf pH 1 bis 2 angesäuert und danach mit CH2Cl2 (3 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das Produkt (10,306 g, 99 %) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (5H, m), 5,11 (2H, s), 4,09 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,50 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,67 (2H, m).
  • Stufe 2:
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (10,306 g, 39,186 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde Oxalylchlorid (5,138 g, 39,67 mmol) und Tropfen von DMF gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Es wurde weiteres CH2Cl2 (50 ml) zugegeben, und die Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Triethylamin (11,99 g, 118,5 mmol) und Aminoacetaldehyd-dimethylacetal (4,183 g, 39,79 mmol) wurden zugefügt, und die Reaktion wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml), gesättigter NH4Cl (150 ml), 1 N NaOH (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (K2CO3), konzentriert und durch eine Flash-Säule gereinigt (CH2Cl2, danach Gradient mit zunehmender MeOH-Konzentration auf 1,5: 98,5 MeOH/CH2Cl2), um das Produkt (10,096 g, 74 %) zu ergeben. MS(ES) m/z = 351 (M+H+).
  • Stufe 3:
    Figure 00220001
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 2 (5,09 g, 14,5 mmol) und Ammoniumacetat (32,0 g, 415 mmol) in Eisessig (25 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die flüchtigen Materialien wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (2 × 100 ml) und wässriger NH4OH (80 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch eine Flash-Säule gereinigt (Hexane, danach Gradient mit zunehmender EtOAc-Konzentration auf 100 % EtOAc), um das Produkt (1,909 g, 46 %) zu ergeben.
    MS(ES) m/e = 286 (M+H+).
  • Stufe 4:
    Figure 00220002
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 3 (1,844 g, 6,471 mmol) und 60 % Natriumhydriddispersion in Mineralöl (0,355 g, 8,875 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wurde eine Stunde gerührt. (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (1,396 g, 7,643 mmol) wurde zugefügt, und die Mischung wurde 3 Tage gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (3 × 100 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch eine Flash-Säule (1:99 MeOH/CH2Cl2), danach 2:98 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, was das Produkt (2,420 g, 90 %) ergab.
    MS (ES) m/e = 461 (M+H+).
  • Stufe 5:
    Figure 00230001
  • Zu einer eiskalten Lösung des Produkts von Stufe 4 (1,601 g, 3,858 mmol) in DMF (15 ml) wurde N-Bromsuccinimid (0,383 g, 2,15 mmol) gegeben. Nach einer halben Stunde wurde eine weitere Portion N-Bromsuccinimid (0,313 g, 176 mmol) zugefügt. Die Lösung wurde auf RT erwärmt und 3 Stunden gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und 0,5 NaOH (80 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eindampfen und anschließende Flash-Chromatographie (CH2Cl2, danach Gradient mit zunehmender MeOH-Konzentration bis auf 1:99 MeOH/CH2Cl2) ergab das Produkt als Mischung der 4- und 5-Bromregioisomere. Polareres Hauptisomer (1,042 g, 54 %), MS (ES) m/e 496 (M+H)+. Nebenregioisomer (0,339 g, 18 %), MS (ES) m/e 496 (M+H)+.
  • Die folgenden mit einem Stern (*) markierten Beispiele, d. h. 17, 17A, 18, 18A, 19, 20, 20A, 20B, 20C, 21, 21A, 21B, 21C, 22, 22A, 22B, illustrieren erfindungsgemäße Verbindungen. Die restlichen Beispiele liegen nicht innerhalb des Umfangs der Erfindung und sind angegeben, um zu den erfindungsgemäßen Verbindungen analoge Verbindungen und analoge Verfahren, nach denen erfindungsgemäße Verbindungen gebildet werden können, zu veranschaulichen.
  • Beispiel 1
    Figure 00230002
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Nitrobenzamidin (5,4 g, 33 mmol) in DMF (80 ml) wurde Na2CO3 (2,8 g, 26 mmol) gegeben, gefolgt von Präparation 1 (3,4 g, 13 mmol), und die Mischung wurde 5 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mehrfach mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie des Rückstands (1:99 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (3, 73 g, 86 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (1H, bs), 8,41 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,70 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59 (m, 3H). HRMS (FAB): Berechnet für C16H10N3O2F3 (M+H)+: 334,0803. Gefunden: 334,0815.
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden Verbindungen mit der folgenden Struktur hergestellt:
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch Kondensation des entsprechenden Amidins und des Produkts von Präparation 1 nach im Wesentlichen demselben Verfahren hergestellt, außer dass die erforderlichen Amidine aus CH3Al(Cl)NH2 (dessen Herstellung in Beispiel 7, Stufe 1 beschrieben ist) und dem entsprechenden Nitril nach dem in Beispiel 7, Stufe 2, beschriebenen Verfahren hergestellt wurden.
  • Figure 00250002
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Beispiel 2
    Figure 00270002
  • Stufe 1:
    Figure 00270003
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Präparation 2, Stufe 2, ergab die Reaktion des Produkts von Beispiel 1B (0,98 g, 2,8 mmol) mit NaH und (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid das Produkt (1,1 g, 85 %).
  • Stufe 2:
    Figure 00270004
  • Das Produkt von Stufe 1 (1,1 g, 2,3 mmol) wurde in CH3OH (30 ml) gelöst, und H2O (10 ml), danach LiOH·H2O (0,49 g, 12 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei RT gerührt, mit 1 N HCl angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, um das Produkt (0,98 g, 92 %) zu ergeben, das in Stufe 3 ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,67 (m, 1H), 8,16 (m, 4H), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,04 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,06 (s, 9H). MS (ES) m/e = 463 (M+H+).
  • Stufe 3:
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 2 (50 mg, 0,11 mmol), EDCl (31 mg, 0,16 mmol) und DMAP (14 mg, 0,11 mmol) in CH2Cl2 (1,0 ml) wurde Piperidin (10 μl, 0,13 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 17 Stunden bei RT gerührt, danach wurde weiteres EDCl (17 mg, 0,090 mmol) und DMAP (7,0 mg, 0,055 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 48 Stunden gerührt, mit 1 N NaOH gewaschen, mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Reinigung mittels PTLC (5:95 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt als Feststoff (41 mg, 70 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,16 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,62–7,51 (m, 5H), 5,35 (s, 2H), 3,78 (brs, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,43 (brs, 2H), 1,59–1,74 (m, 6H), 1,01 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,06 (s, 9H). HRMS (FAB+): Berechnet für C28H34N3O2F3Si (M+H)+ 530,2451. Gefunden: 530,2440.
  • Stufe 4:
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 3 (41 mg, 0, 080 mmol) in CH3OH (3,0 ml) und 6 N HCl (3,0 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nachdem auf RT abgekühlt worden war, wurde die Reaktion mit CH2Cl2 verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt (25 mg, 79 %) zu ergeben, das durch PTLC (1:99 CH3OH/CH2Cl2) gereinigt wurde. 1H NMR (4 00 MHz, CDCl3): δ 8,14 (bs, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 1,76 (bs, 4H), 1,59 (m, 2H). MS (Cl) m/e = 400 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurde auch die folgende Verbindung hergestellt:
    Figure 00290001
    2A MS 408 (M+H)+
  • Beispiel 3
    Figure 00290002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 2 (20 mg, 0,050 mmol) in THF (1,8 ml) wurde LAH (3,0 mg, 0,08 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 15 Stunden bei RT gerührt, danach wurde weiteres LAH (6,0 mg, 0,16 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 5 Stunden gerührt, danach wurde 1 N NaOH zugegeben. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Reinigung mittels PTLC (5:95 CH3OH/CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (10 mg, 53 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96–8, 17 (m, 2H), 7,81–7,96 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,30–7,47 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,46 (bs, 4H), 1,63 (Quintett, 4H, J = 5,2 Hz), 1,49 (m, 2H). HRMS (FAB+): Berechnet für C22H20N3F3 (M+H)+: 386,1844. Gefunden: 386,1836.
  • Beispiel 4
    Figure 00300001
  • Stufe 1:
    Figure 00300002
  • Eine Mischung aus Präparation 2 (661 mg, 1,41 mmol), 3-Formylbenzolboronsäure (433 mg, 2,88 mmol), Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 0,147 mmol) und K3PO4 (660 mg, 3,08 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (11 ml) wurde mit N2 gespült und über Nacht in einem versiegelten Gefäß auf 95°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, mit CH2Cl2 (60 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2, danach 1:99 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (492 mg, 78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,09 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,2–7,9 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), –0,02 (s, 9H).
  • Stufe 2:
    Figure 00300003
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 1 (30 mg, 0,067 mmol), Pyrrolidin (15 μl, 0,18 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (22 mg, 0,10 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zwischen CH2Cl2 (35 ml) und 1 N NaOH (10 ml) partitioniert. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung des Rückstands durch PTLC (5:95 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (31 mg, 93 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,53–7,37 (m, 5H), 5,31 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,54 (bm, 4H), 1,78 (bm, 4H), 0,92 (m, 2H), –0,04 (s, 9H).
  • Stufe 3:
  • Reaktion des Produkts von Stufe 2 (31 mg, 0,063 mmol) mit wässriger HCl/CH3OH unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2, Stufe 4, ergab das Produkt (19 mg, 81 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60–7,40 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,82 (m, 4H). MS (Cl) m/e = 372 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00310001
  • Mit entsprechenden Aminen wurden die folgenden Verbindungen aus dem Produkt von Beispiel 4, Stufe 1, nach dem Verfah ren von Beispiel 4 hergestellt, außer dass die Reihenfolge der reduktiven Aminierung und der Spaltung der (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylgruppe (Stufen 2 und 3) umgekehrt wurde:
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Beispiel 5
    Figure 00330002
  • Stufe 1:
    Figure 00340001
  • Zu einer gerührten eiskalten Lösung des Produkts von Beispiel 1 (3,70 g, 11,1 mmol) in THF (95 ml) wurde NaH (0, 32 g, 13 mmol) gegeben. Nach 10 Minuten wurde (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (2,2 ml, 12 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et2O verdünnt, mit H2O und gesättigter NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Flash-Chromatographie (4:1 Hexane/EtOAc) ergab das Produkt (4,08 g, 79 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,86 (1H, t, J =2,0 Hz), 8,35 (1H, m), 8,33 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 (3H, m), 5,38 (2H, s), 3,76 (2H, t, J = 8,6 Hz), 1,08 {2H, t, J = 8,6 Hz), 0,06 (9H, s). HRMS (FAB+): Berechnet für C22H24N3O3F3Si (M+H)+: 464,1617. Gefunden: 464,1629.
  • Stufe 2:
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (3,91 g, 8,40 mmol) in EtOH (100 ml) wurde 10 % Pd/C (0,4 g) gegeben, und die Mischung wurde mit H2 gespült. Nach 8 Stunden unter H2-Ballondruck wurde die Mischung durch Celite filtriert, und das Filterkissen wurde mit EtOH gewaschen. Das kombinierte Filtrat und Wäschen wurden unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (3,47 g, 95 %) zu ergeben, das in Stufe 3 ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Analysenprobe wurde durch PTLC (1:99 CH3OH/CH2Cl2) isoliert. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (1H, s), 8,07 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,81 (1H, m), 5,35 (2H, s), 3,63 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,97 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,04 (9H, s). MS (Cl) 434 (M+H+).
  • Stufe 3:
    Figure 00350001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 2 (123 mg, 0,29 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden unter N2 Pyridin (4 00 μl) und n-Propylsulfonylchlorid (160 μl, 1,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt, danach zwischen Wasser und CH2Cl2 partitioniert. Die organische Phase wurde (über K2CO3) getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde PTLC (2:98 CH3OH/CH2Cl2) unterzogen, um das Produkt (114 mg, 73 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8, 15 (1H, s), 8,06 (1H, m), 7,78 (2H, m), 7,48–7,59 (3H, m), 7,41 (1H, m), 6,79 (1H, bs), 5,38 (2H, s), 3,69 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,16 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,06 (9H, s). HRMS (FAB+): Berechnet für C25H32N3O3SF3Si (M+H)+: 540,1963 gefunden: 540,1937.
  • Stufe 4:
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 3 (114 mg, 0,21 mmol), 5 N HCl (5 ml) und CH3OH (5 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, gesättigte NaHCO3 wurde vorsichtig zugegeben, und das Ganze wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rück stand wurde PTLC unterzogen, um das Produkt (84 mg, 95 %) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (1H, m), 7,65–7,46 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H, m), 3,15 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz). HRMS (FAB): Berechnet für C19H18N3O2SF3 (M+H)+: 410,1150, gefunden: 410,1160.
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00360001
  • Figure 00360002
  • Beispiel 6
    Figure 00360003
  • Stufe 1:
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 5, Stufe 2 (581 mg, 1,34 mmol) und Diisopropylamin (0,30 ml, 1,7 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei 0°C Benzylchlorformiat (0, 22 ml, 1, 5 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmen gelassen und 60 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (75 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (25 ml) und 1 N NaOH (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (CH2Cl2, danach Gradient mit zunehmender Konzentration auf 6:1000 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (732 mg, 96 %). MS(ES) m/e = 568 (M+H+).
  • Stufe 2:
    Figure 00370002
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 1 (732 mg, 1,29 mmol) und 60 % NaH in Mineralöl (94 mg, 2,4 mmol) in wasserfreiem DMF (6 ml) wurde eine Stunde gerührt. CH3I (0,15 ml, 2,4 mmol) wurde zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Hexane, danach Gradient mit zunehmender Konzentration auf 1:5 EtOAc/Hexane) ergab das Produkt (723 mg, 97 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27–7,50 (m, 10H), 5,23 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,36 (s, 3H), 0,92 (t, 2H, J = 8 Hz), –0,02 (s, 9H).
  • Stufe 3:
    Figure 00380001
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 2 (732 mg, 1,25 mmol) und 10 % Pd/C (112 mg) in EtOH der Stärke 200 (25 ml) wurde unter H2 (1 atm) für 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Hexane, danach Gradient mit zunehmender Konzentration auf 1:9 EtOAc/Hexane) ergab das Produkt (434 mg, 78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,85 (b, 1H), 3,56 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,87 (s, 3H), 0,91 (t, 2H, J = 8 Hz), –0,02 (s, 9H).
  • Stufe 4:
    Figure 00380002
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 3 (49 mg, 0,11 mmol), CH3CH2SO2Cl (78 mg, 0,61 mmol) und Pyridin (0,24 ml, 3,0 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (6 ml) wurde 7 Tage gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (45 ml) verdünnt und mit 1 N NaOH (15 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter NH4Cl (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung des Rückstands durch PTLC (1:99 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (51 mg, 86 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 5,32 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,09 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,97 (t, 2H, J = 8 Hz), –0,01 (s, 9H).
  • Stufe 5:
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 4 (51 mg, 0,095 mmol) in CH3OH (7 ml) und 5 N HCl (5 ml) wurde 4 Stunden auf 90°C erwärmt. Nachdem die Mischung abgekühlt worden war, wurde sie zwischen CH2Cl2 (50 ml) und wässriger NH4OH (20 ml) partitioniert. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung des Rückstands durch PTLC (1:66 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (38 mg, 98 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,32–7,47 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS (ES) m/e = 410 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Beispiel 7
    Figure 00400002
  • Stufe 1:
  • Zu einer Suspension von NH4Cl (1,35 g, 25,2 mmol) in wasserfreiem Toluol (15 ml) bei 0°C wurde 2,0 M Trimethylaluminium in Toluol (12,6 ml, 25,2 mmol) gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Stunden gerührt. Dieses Reagenz, CH3Al(Cl)NH2, wurde direkt in Stufe 2 verwendet.
  • Stufe 2:
    Figure 00400003
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 1 (22,6 ml, 20,6 mmol) und 5-Brompyridin-3-carbonitril (1,915 g, 10,46 mmol) in einem versiegelten Röhrchen wurde über Nacht auf 95°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und in eine Aufschlämmung von Silikagel (40 g) in CHCl3 (100 ml) gegossen. Diese Aufschlämmung wurde eine Stunde gerührt, und das Silika wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit CH3OH (200 ml) gewaschen. Eindampfen des Filtrats ergab das Produkt (2,65 g, 65 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,91 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,45 (t, 1H, J = 2,4 Hz). MS (Cl) m/e = 200 (M+H+).
  • Stufe 3:
    Figure 00410001
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 2 (1,303 g, 6,6 mmol), Präparation 1 (1,199 g, 4,51 mmol) und Na2CO3 (1,15 g, 10,9 mmol) in Aceton (20 ml) und DMF (20 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (100 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Gradient 0,5:99,5 CH3OH/CH2Cl2 bis 1,5:98,5 CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um einen hellgelben Feststoff (0,705 g, 42 %) zu ergeben. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9,10 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,57 (t, 1H, J = 2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,57 (m, 2H). MS (Cl) m/e = 368 (M+H+).
  • Stufe 4:
    Figure 00410002
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 5, Stufe 1, ergab die Reaktion des Produkts von Beispiel 3 (311 mg, 0,845 mmol) mit NaH (60 % Dispersion, 43 mg, 1, 1 mmol) und (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,21 ml, 1,07 mmol) das Produkt (292 mg, 69 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,05 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 2 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,99 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,02 (s, 9H).
  • Stufe 5:
    Figure 00420001
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 4 (114 mg, 0,229 mmol), Benzophenonimin (52 mg, 0,29 mmol), Natrium-t-butoxid (35 mg, 0,36 mmol), (R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (13 mg, 0,02 mmol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (8 mg, 0,009 mmol) in wasserfreiem Toluol (3 ml) wurde 5 Minuten mit N2 gespült. Die Mischung wurde in einem versiegelten Röhrchen 18 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Et2O (20 ml) und CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats wurde das Rohprodukt mittels PTLC (1,5:98,5 CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um ein Öl (127 mg, 93 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,67 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,5–7,2 (m, 10H), 7,15 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,52 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,03 (s, 9H).
  • Stufe 6:
    Figure 00420002
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 5 (127,4 mg, 0,213 mmol), Natriumacetat (43 mg, 0,52 mmol) und H2NOH·HCl (29 mg, 0,42 mmol) in CH3OH (3 ml) wurde 40 Minuten gerührt. Die Lösung wurde zwischen 0,1 M wässriger NaOH (3 0 ml) und CH2Cl2 (5 0 ml ) partitioniert. Die organische Phase wurde (über MgSO4) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. PTLC (2:98 CH3OH/CH2Cl2) ergab einen Feststoff (82 mg, 89 %).
    1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,43 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 3,87 (bs, 2H), 3,62 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,95 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,00 (s, 9H).
  • Stufe 7:
    Figure 00430001
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 6 (37 mg, 0,085 mmol), Ethansulfonylchlorid (13 mg, 0,10 mmol) und Pyridin (0,1 ml, 1,2 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (5 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde (über MgSO4) getrocknet und zur Trockne eingedampft. PTLC (5:95 CH3OH/CH2Cl2) ergab ein Öl (28 mg, 63 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,89 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,20 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,97 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,02 (s, 9H).
  • Stufe 8:
  • Reaktion des Produkts von Stufe 7 (28 mg, 0,053 mmol) mit 5 N wässriger HCl nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 4, ergab das Produkt (10, 5 mg, 49 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,70 (bs, 1H), 8,43 (bs, 1H), 8,00 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 3,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (Cl) m/e = 397 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00440001
    • 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,90 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 7,6 z), (bs, 1H, 7,6 (m, 2H), 3,13 (s, 3H). MS(ES) m/e = 383,1 (M+H+).
      Figure 00440002
    • 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,84 (bs, 1H), 8,42 (bs, 1H), 8,26 (t, 1H, J = 2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 3,23 (g, 2H, J = 7,2 Hz), 0,1 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ES) m/e = 411,1 (M+H+).
      Figure 00440003
    • 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,83 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,75 (bs, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,43 (sept, 1H, J = 6,8 Hz), 1,40 (d, 6H, J = 6,8 Hz). MS (ES) m/e = 411,1 (M+H+).
  • Beispiel 8
    Figure 00440004
  • Stufe 1:
    Figure 00450001
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 7, Stufe 4 (146 mg, 0,29 mmol), Palladiumacetat (16 mg, 0,07 mmol), (S)-(–)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (67 mg, 0,11 mmol) und Cs2CO3 (320 mg, 0,98 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 10 Minuten mit N2 gespült. CH3NH2 (2 M in THF, 4 ml) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde in einem versiegelten Röhrchen 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, mit CH2Cl2 (60 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde PTLC (5:95 CH3OH/CH2Cl2) unterzogen, um das Produkt (47 mg, 36 %) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,33 (1H, s), 8,10 (2H, m), 8,00 (1H, m), 7,48 (3H, m), 7,36 (1H, s), 5,31 (2H, s), 4,11 (1H, bs), 3,59 (2H, t, J = 8 Hz), 2,91 (3H, s), 0,93 (2H, t, J = 8 Hz), –0,02 (9H, s).
  • Stufe 2:
    Figure 00450002
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 1 (16 mg, 0,04 mmol), CH3SO2Cl (24 mg, 0,21 mmol) und Pyridin (0,07 ml, 0,9 mmol) in CH2Cl2 (2,5 ml) wurde 4 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt, mit 1 N NaOH (10 ml) und H2O (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzen triert. PTLC des Rückstands (5:95 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (16 mg, 75 %).
    1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,04 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,27 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,02 (1H, m), 7,52 (3H, m), 5,32 (2H, s), 3,68 (2H, t, J = 8 Hz), 3,42 (3H, s), 2,93 (3H, s), 0,98 (2H, t, J = 8 Hz), 0,00 (9H, s).
  • Stufe 3:
  • Reaktion des Produkts von Stufe 2 (16 mg, 0,03 mmol) mit 5 N HCl nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 4, ergab das Produkt (11 mg, 93 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9,02 (1H, s), 8,65 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, s), 7,57 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,02 (3H, s). MS (ES) m/e = 397 (M+H+).
  • Beispiel 9
    Figure 00460001
  • THF (1,8 ml) wurde unter N2 bei 0°C zu LAH (2, 5 mg, 0, 066 mmol) gegeben. Das Produkt von Beispiel 1B (20 mg, 0,058 mmol) wurde in THF (1,4 ml) gelöst und tropfenweise über 5 Minuten zu der LAH/THF-Aufschlämmung gegeben. Nach einer halben Stunde wurde mehr LAH (3,8 mg, 0,10 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 1,25 Stunden bei 0°C gerührt. 10 % NaOH (0,1 ml) und EtOAc (2,0 ml) wurde zu der Reaktion gegeben, gefolgt von MgSO4. Die Mischung wurde gerührt, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt (16 mg, 88 %) als weißen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,15 (bs, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,72–7,39 (m, 5H), 4,70 (s, 2H). HRMS (FAB): berechnet für C17H13N2OF3 (M+H)+: 319,1058. Gefunden: 319,1059.
  • Beispiel 10
    Figure 00470001
  • Stufe 1:
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 5, Stufe 2 (68 mg, 0,16 mmol), Essigsäureanhydrid (26 μl, 0,28 mmol) und Pyridin (0,13 ml, 1,55 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und mit wässriger NH4Cl (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung des Rückstands durch PTLC (3:97 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (62 mg, 0,84 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,09 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,65 (bs, 1H), 2,11 (s, 3H), 0,94 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,01 (s, 9H).
  • Stufe 2:
  • Das Produkt von Stufe 1 (62 mg, 0,13 mmol) und 1,0 M TBAF in THF (3, 0 ml, 3, 0 mmol) wurde bei RT gerührt, bis kein Ausgangsmaterial verblieb. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und eingedampft. PTLC (2:98 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (37 mg, 78 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 2,10 (s, 3H). MS (FAB) m/e = 364 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00480001
  • Beispiel 11
    Figure 00480002
  • Stufe 1:
    Figure 00480003
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 4, Stufe 1 (759 mg, 1,70 mmol), tert.-Butyl-1-piperazincarboxylat (356 mg, 1,91 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (565 mg, 2,67 mmol) in Dichlorethan (9 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und mit 1 N wässriger NaOH (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (Gradient, CH2Cl2 bis 1,5:98,5 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (902 mg, 86 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (1H, s), 8,00 (1H, m), 7,76 (1H, bs), 7,69 (1H, m), 7,23–7,48 (5H, m), 5,29 (2H, s), 3,58 (4H, m), 3,42 (4H, bm), 2,40 (4H, bm), 1,43 (9H, s), 0,92 (2H, t, J = 8 Hz), –0,02 (9H, s). MS m/e = 617 (M+H+).
  • Stufe 2:
    Figure 00490001
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (701 mg, 1,14 mmol) in CH3OH (5 ml) und 5 N wässrige HCl (10 ml) wurde 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nachdem die Reaktionsmischung abkühlen gelassen worden war, wurde sie zwischen CH2Cl2 (60 ml) und wässriger NH4OH (20 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (Gradient, 5:95 bis 8:92 2,0 M NH3 in CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (451 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, s), 7,57 (2H, m), 7,44 (2H, m), 3,61 (2H, s), 2,87 (4H, t, J = 5 Hz), 2,51 (4H, bm). MS m/e 387 (M+H)+.
  • Stufe 3:
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 2 (12 mg, 0,031 mmol), 1,0 M Acetaldehyd in Dichlorethan (33 μl, 0,033 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (15 mg, 0,071 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde durch PTLC (5:95 2 M NH3 in CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt zu ergeben (8, 4 mg, 65 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,93 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,65 (1H, bs), 7,56 (2H, m), 7,44 (2H, m), 3,62 (2H, s), 2,57 (8H, bm), 2,46 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,6 Hz). MS m/e 415 (M+H)+.
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00500001
    worin R12 wie in der folgenden Tabelle definiert ist:
  • Figure 00500002
  • Beispiel 12
    Figure 00500003
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 11, Stufe 2 (15 mg, 0,039 mmol), CH3SO2Cl (5 mg, 0, 04 mmol) und Pyridin (6 mg, 0, 08 mmol) in CH2Cl2 (2,5 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt und mit 1 N wässriger 1 N NaOH (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung des Rückstands durch DC (5:95 2 M NH3 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (14 mg, 79 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,96 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,66 (1H, s), 7,56 (2H, m), 7,43 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,25 (4H, m), 2,83 (3H, s), 2,61 (4H, m). MS m/e 465 (M+H)+.
  • Unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorids und im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 12 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00510001
    worin R7 wie in der folgenden Tabelle definiert ist:
  • Figure 00510002
  • Beispiel 13
    Figure 00510003
  • Stufe 1:
    Figure 00520001
  • Zu einer gerührten eiskalten Lösung von 3-Brombenzonitril (6,0 g, 33 mmol) in THF (20 ml) wurde eine Lösung von Lithiumbistrimethylsilylamid in THF (1,0 M; 34,5 ml, 34,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde RT erreichen gelassen, 16 Stunden gerührt, danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 9:1 CHCl3/CH3OH (50 ml) und 10 % NaOH (50 ml) partitioniert. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Produkt (7,2 g) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,92 (1H, t, J = 2 Hz), 7,72 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz).
  • Stufe 2:
    Figure 00520002
  • Eine Mischung aus Präparation 1 (3,8 g, 14 mmol), des Produkts von Stufe 1 (7,2 g) und Na2CO3 (2,96 g, 27,9 mmol) in DMF (60 ml) wurde 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, der Rückstand wurde in CH2Cl2 (150 ml) aufgenommen und mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie (3:2 EtOAc/Hexane) unterzogen, um das Produkt als Feststoff (4,74 g, 91 %) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,75 (1H, bs), 8,00 (1H, s), 7,93 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (4H, m), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz).
  • Stufe 3:
    Figure 00530001
  • Durch Verwendung des Verfahrens von Präparation 2, Stufe 2, wurde das Produkt von Stufe 2 (4,74 g, 12,9 mmol) mit (2-Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (2,7 ml, 15 mmol) umgesetzt, um das Produkt (5,31 g, 82 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (1H, s), 8,02 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (3H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,29 (2H, s), 3,63 (2H, t, J = 8,3 Hz), 0,96 (2H, t, J = 8,3 Hz), –0,01 (9H, s). MS m/e 499 (M+H)+.
  • Stufe 4:
    Figure 00530002
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 3 (1,275 g, 2,56 mmol), Palladiumacetat (63 mg, 0,28 mmol), (S)-(–)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (328 mg, 0,52 mmol), (N-tert.-Butoxycarbonyl)pierazin (1,025 g, 5,503 mmol) und Cs2CO3 (2,53 g, 7,75 mmol) in Toluol (35 ml) wurde 10 Minuten mit N2 gespült, danach 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen, Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen H2O (50 ml) und CH2Cl2 (100 ml) partitioniert, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde Flash-Chromatographie (1:9 EtOAc/Hexane) unterzogen, um das Produkt (1,07 g, 69 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, bs), 7,47 (3H, m), 7,35 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,00 (1H, m), 5,30 (2H, s), 3,57 (6H, m), 3,20 (4H, m), 1,46 (9H, s), 0,92 (2H, m), –0,03 (9H, s). MS m/e 603 (M+H)+.
  • Stufe 5:
    Figure 00540001
  • Reaktion des Produkts von Stufe 4 (1,07 g, 1,78 mmol) mit 5 N HCl nach dem Verfahren von Beispiel 11, Stufe 2, ergab das Produkt (584 mg, 88 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,63 (1H, s), 7,56 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,01 (1H, m), 3,23 (4H, m), 3,00 (4H, m). MS m/e 373 (M+H)+.
  • Stufe 6:
  • Reaktion des Produkts von Stufe 5 (10 mg, 0,027 mmol) mit Acetaldehyd nach dem Verfahren von Beispiel 11, Stufe 3, ergab das Produkt (6,6 mg, 61 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (4H, m), 7,40 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, m), 3,33 (4H, m), 2,70 (4H, m), 2,53 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS m/e 401 (M+H)+.
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00540002
    worin R12 wie in der Tabelle definiert ist:
  • Figure 00550001
  • Beispiel 14
    Figure 00550002
  • Reaktion des Produkts von Beispiel 13, Stufe 5 (15 mg, 0,040 mmol) mit CH3SO2Cl (7,2 mg, 0,063 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel 12 ergab das Produkt (15, 4 mg, 85 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (1H, s), 7,95 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,34 (1H, m), 7,27 (1H, m), 6,87 (1H, m), 3,27 (8H, m), 2,77 (3H, s). MS m/e 451 (M+H)+.
  • Mit dem geeigneten Sulfonylchlorid und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00560001
    worin R7 wie in der folgenden Tabelle definiert ist:
  • Figure 00560002
  • Beispiel 15
    Figure 00560003
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 13, Stufe 5 (12 mg, 0,032 mmol), Essigsäureanhydrid (3,6 mg, 0,035 mmol) und Triethylamin (3,4 mg, 0,034 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde über Nacht gerührt. Reinigung durch DC (1:20 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (13,4 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (1H, s), 7,97 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,47 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 8 Hz), 6,89 (1H, m), 3,73 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5 Hz), 3,19 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,11 (2H, t, J = 5 Hz), 2,08 (3H, s). MS m/e 415 (M+H)+.
  • Mit dem geeigneten Säurechlorid und nach im Wesentlichen demselben verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00570001
    worin R12a wie in der folgenden Tabelle definiert ist:
  • Figure 00570002
  • Beispiel 16
    Figure 00570003
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 13, Stufe 5 (12 mg, 0,032 mmol), 1,0 M Dimethylcarbamylchlorid in Dichlorethan (0,04 ml, 0,04 mmol) und Triethylamin (5 mg, 0,05 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wurde über Nacht gerührt. Reinigung durch DC (1:20 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (10,6 mg, 75 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (1H, s), 7,93 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,83 (1H, m), 3,28 (4H, m), 3,06 (4H, m), 2,80 (6H, s). MS m/e 444 (M+H)+.
  • Unter Verwendung des entsprechenden Carbamoylchlorids und im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 16 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00580001
    worin R12a wie in der folgenden Tabelle definiert ist:
  • Figure 00580002
  • Beispiel 17*
    Figure 00580003
  • Stufe 1:
    Figure 00590001
  • Eine Lösung von Präparation 2, Stufe 2 (0,18 g, 0,51 mmol) in THF (5 ml) unter N2 wurde auf –78°C abgekühlt, und n-BuLi (0,48 ml, 0,77 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde 10 Minuten gerührt, danach wurde N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (0,11 g, 0,56 mmol) in THF (2 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem 2,5 Stunden gerührt worden war, wurde die Reaktion mit Wasser gequencht, mit EtOAc extrahiert, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um einen Rückstand (0,28 g, 100 %) zu ergeben, der in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung des Rückstands (0,28 g, 0,51 mmol) in CH2Cl2 (7 ml) unter N2 wurde TFA (0,6 ml) gegeben. Nachdem 40 Minuten bei RT gerührt worden war, wurde die Reaktion mit Wasser gewaschen, mit 1 N NaOH behandelt, mit CH2Cl2 extrahiert, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um einen Rückstand (0,19 g, 80 %) zu ergeben, der in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Der Rückstand (0,13 g, 0,29 mmol) wurde unter N2 in CH2Cl2 (3 ml) gelöst, und Et3N (80 μl, 0,58 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 1-Naphthalinsulfonylchlorid (0,079 g, 0,34 mmol) in CH2Cl2 (1 ml). Die Reaktion wurde 18 Stunden bei RT gerührt, mit 1 N NaOH behandelt, mit CH2Cl2 extrahiert, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Reinigung mittels PTLC (40:60 EtOAc/Hexane) ergab das Produkt (0,15 g, 84 %). MS (Cl) m/e = 632 (M+H)+.
  • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 1 (0,15 g, 0,24 mmol) in CH3OH (4, 5 ml) unter N2 wurde HCl (6 N in CH3OH, 4 ml ) gegeben. Die Reaktion wurde in einem versiegelten Röhrchen auf 80°C erwärmt. Nachdem 15 Minuten gerührt worden war, wurde die Reaktion mit 1 N NaOH behandelt, mit CH2Cl2 extrahiert, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, um das freie Imidazol (0,092 g, 77 %) zu ergeben, der in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das Imidazol (0,092 g, 0,18 mmol) in AcOH (3 ml) und Ac2O (90 μl, 0,90 mmol) wurde auf 140°C erwärmt. Nach 2,25 Stunden wurde die AcOH abgedampft und Wasser zugefügt, gefolgt von wenigen Tropfen EtOAc. Die Mischung wurde wenige Minuten gerührt, danach mit K2CO3 alkalisch gemacht, mit EtOAc extrahiert, über K2CO3 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde PTLC (4:96 2 M NH3 in CH3OH/CH2Cl2) unterzogen, um das Produkt (0,059 g, 68 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 1,2, 7,4 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,03–7,91 (m, 3H), 7,73–7,58 (m, 3H), 7,54–7,46 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,41 (bs, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,79 (m, 2H). HRMS: Berechnet für C25H20N3O2SF3 (M+H)+: 484,1307. Gefunden: 484,1317.
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurde auch die folgende Verbindung hergestellt:
    Figure 00600001
    HRMS: Berechnet für C22H20N3O2SF3 (M+H)+: 448,1307. Gefunden: 448,1308.
  • Beispiel 18*
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 17 (0,037 g, 0,077 mmol) in EtOH (2,5 ml) wurde 10 % Pd/C gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden unter einem H2-Ballon gerührt, danach durch Celite filtriert, und das Filterkissen wurde mit EtOH gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Wäschen wurden unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde PTLC (4:96 2 M NH3 in CH3OH/CH2Cl2) unterzogen, um das Produkt (0,019 g, 50 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 1,2, 7,4 Hz), 8,14 (d, 1H, 0 = 8,2 Hz), 8,03–7,92 (m; 2H), 7,86 (bd, 1H, J = 7,0 Hz), 7,74–7,58 (m, 3H), 7,51–7,42 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,20–2,08 (m, 2H), 2,01–1,86 (m, 2H). HRMS: Berechnet für C25H22N3O2SF3 (M+H)+: 486,1463. Gefunden: 486,1466.
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurde auch die folgende Verbindung hergestellt:
    Figure 00610002
    HRMS: Berechnet für C22H22N3O2SF3 (M+H)+: 450,1463. Gefunden: 450,1457.
  • Beispiel 19*
    Figure 00620001
  • Stufe 1:
    Figure 00620002
  • Eine Lösung von 1-Boc-4-piperidon (2,629 g, 13,19 mmol) in THF (7,5 ml) wurde tropfenweise zu frisch hergestelltem LDA (9,3 ml 1,6 M Butyllithium in Hexanen und 1,54 g Diisopropylamin) in THF (15 ml) in einem Trockeneis-Aceton-Bad gegeben. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von N-Phenyltrifluormethansulfonimid (4,851 g, 13,58 mmol) in THF (10 ml) zugegeben, und die Lösung wurde auf 0°C erwärmen gelassen und in einem Eis-Wasser-Bad 4 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden verdampft, und der Rückstand wurde einer Flash-Säule unterzogen (neutrales Aluminiumoxid, Hexane, danach Gradient mit ansteigender EtOAc-Konzentration auf 4:96 EtOAc/Hexane), um das Produkt (1,440 g, 33 %) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,74 (1H, b), 4,02 (2H, m), 3,61 (2H, m), 2,42 (2H, m), 1,45 (9H, s).
  • Stufe 2:
    Figure 00620003
  • Zu einer Lösung des Produkts von Präparation 2, Stufe 2 (359 mg, 1,05 mmol) in THF (5 ml) in einem Trockeneis-Aceton-Bad wurde 1,6 M Butyllithium in Hexanen (0,80 ml, 1,3 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten gerührt, danach wurde Zinkchlorid (442 mg, 3,25 mmol) in THF (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei –78°C gerührt und über 30 Minuten auf RT erwärmt. 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladiumdichlorid (68 mg, 0,083 mmol) und das Produkt aus Stufe 1 (480 mg, 1,45 mmol) wurden zugefügt. Die Mischung wurde 5 Minuten mit Stickstoff gespült und danach 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 10 wässrige NH4OH (50 ml) gegossen. Das Ganze wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4), konzentriert und mit PTLC (1:4 EtOAc/Hexane) gereinigt, um das Produkt (114 mg, 21 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 524 (M+H+).
  • Stufe 3:
    Figure 00630001
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 2 (114 mg, 0,218 mmol) in 10 % TFA/CH2Cl2 (5 ml) wurde 10 Minuten in einem Eis-Wasser-Bad, danach 2 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde zwischen CH2Cl2 (30 ml) und 1 N NaOH (20 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde wiederum mit CH2Cl2 (20 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Die rohe Mischung wurde nach der Konzentration PTLC (8:92 2 M NH3-MeOH/CH2Cl2) unterzogen, um das Produkt (67 mg, 73 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 424 (M+H+).
  • Stufe 4:
    Figure 00630002
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 3 (67 mg, 0,16 mmol), 2-Brompyridin (61 mg, 0,38 mmol), Natrium-t-butoxid (53 mg, 0,55 mmol), Bis(diphenylphosphino)propan (16 mg, 0,039 mmol) und Palladium(II)acetat (7 mg, 0,03 mmol) in Toluol (4 ml) wurde in einem versiegelten Gefäß 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und PTLC (3:97 MeOH/CH2Cl2) unterzogen, um das Produkt (36 mg, 45 %) zu ergeben. MS(ES) m/e = 501 (M+H+).
  • Stufe 5:
  • Reaktion des Produkts von Stufe 4 mit HCl/MeOH nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 4, ergab das Produkt (13 mg, 48 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (1H, m), 7,99 (1H, s), 7,90 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,34 (1H, s), 6,68 (1H, m), 6,63 (1H, m), 6,51 (1H, m), 4,17 (2H, m), 3,83 (2H, m), 2,79 (2H, m). MS (ES) m/e = 371 (M+H+).
  • Beispiel 20*
    Figure 00640001
  • Stufe 1:
    Figure 00640002
  • Eine Mischung aus Präparation 3 (0,693 g, 1,40 mmol), 3-Fluorphenylboronsäure (0,410 g, 2,93 mmol), Kaliumphosphat (0,650 g, 3,07 mmol) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen palladiumdichlorid (0,064 g, 0,078 mmol) in DME (5 ml) wurde in einem versiegelten Gefäß 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (2,5:97,5 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um Isomer A (0,214 g, 30 %) und Isomer B (0,263 g, 37 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 510 (M+H+).
  • Kupplung von Präparation 3 mit den entsprechenden Boronsäuren nach im Wesentlichen demselben Verfahren ergab:
  • Figure 00650001
  • Stufe 2:
    Figure 00650002
  • Eine Mischung von 20-1-1 (0,214 g, 0,421 mmol) und 10 % Pd/C (0,023 g) in EtOH (8 ml) wurde unter H2 (1 atm) 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, um das Produkt (0,158 g, 100 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 376 (M+H+).
  • Figure 00660001
  • Weitere Piperidinderivate wurden aus 20-1-4 nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
  • Figure 00660002
  • Eine Mischung aus 20-1-4 (179 mg, 0,319 mmol), 50 % wässriger KOH (6 ml) und EtOH (6 ml) wurde 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (50 ml) und Wasser (20 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (20 ml) gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das Produkt (164 mg) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (ES) m/e = 426 (M+H+).
  • Stufe 3:
    Figure 00670001
  • Eine Mischung aus 20-2-1 (81 mg, 0,21 mmol), 2-Brompyridin (88 mg, 0,56 mmol), Palladium(II)acetat (10 mg, 0,045 mmol), Bis(diphenylphosphino)propan (26 mg, 0,063 mmol) und Natrium-t-butoxid (88 mg, 0,92 mmol) in wasserfreiem Toluol (4 ml) wurde in einem versiegelten Gefäß 16 Stunden auf 110°C erwärmt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und durch PTLC (2:98 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (58 mg, 61 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 453 (M+H+).
  • Stufe 4:
  • Reaktion von 20-3-1 mit HCl/MeOH nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 4, ergab das Produkt (43 mg, 100%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (1H, m), 7,45 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,19 (1H, s), 6,88 (1H, m), 6,67 (1H, m), 6,59 (1H, m), 4,35 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,81 (2H, m). MS (ES) m/e = 323 (M+H+).
  • Die folgenden Beispiele wurden aus den entsprechenden Produkten von Stufe 2 unter Verwendung von im Wesentlichen denselben Verfahren hergestellt, die in Stufe 3 und Stufe 4 beschrieben sind.
  • Figure 00670002
  • Figure 00680001
  • Beispiel 21*
    Figure 00680002
  • Stufe 1:
    Figure 00680003
  • Eine Lösung von 20-2-1 (40 mg, 0,11 mmol), Methansulfonylchlorid (14 mg, 0,12 mmol) und Triethylamin (20 mg, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und mit 1 N 1 N NaOH (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (2:98 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (34 mg, 68 %) zu ergeben. MS(ES) m/e = 454 (M+H+).
  • Stufe 2:
  • Reaktion des Produkts von Stufe 1 mit HCl/MeOH nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 4, ergab das Produkt (23 mg, 96 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,22 (1H, s), 6,90 (1H, m), 3,86 (2H, m), 2,96 (1H, m), 2,82 (5H, m), 2,14 (2H, m), 1,91 (2H, m), MS (ES) m/e 324 (M+H)+.
  • Die folgenden Beispiele wurden aus den entsprechenden Produkten von Stufe 2 von Beispiel 20 unter Verwendung von im Wesentlichen denselben Verfahren hergestellt, die in Stufe 1 und Stufe 2 beschrieben sind.
  • Figure 00690001
  • Figure 00690002
  • Beispiel 22*
    Figure 00690003
  • Stufe 1:
    Figure 00700001
  • Eine Lösung von 20-2-1 (40 mg, 0,11 mmol), Essigsäureanhydrid (12 mg, 0,12 mmol) und Triethylamin (24 mg, 0,24 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und mit 1 N 1 N NaOH (10 ml ) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (2:98 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (30 mg, 69 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 418 (M+H+).
  • Stufe 2:
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (30 mg, 0,072 mmol) in MeOH (1 ml) und 5 N HCl (3 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde zwischen CH2Cl2 (30 ml) und wässriger NH4OH (15 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde konzentriert, und der Rückstand wurde 16 Stunden mit Essigsäureanhydrid (8 mg, 0, 08 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei RT umgesetzt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt und mit 1 N NaOH (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (5:95 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (14 mg, 66%) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,23 (1H, s), 6,88 (1H, m), 4,66 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,11 (3H, s), 2,01 (1H, m), 1,74 (2H, m). MS(ES) m/e = 288 (M+H+).
  • Die folgenden Beispiele wurden aus den entsprechenden Produkten von Beispiel 20, Stufe 2, nach im Wesentlichen denselben Verfahren hergestellt, die in Stufe 1 und Stufe 2 beschrieben sind.
  • Figure 00710001
  • Figure 00710002
  • Beispiel 23
    Figure 00710003
  • Stufe 1:
    Figure 00710004
  • Zu einer Lösung von Präparation 2 (8,734 g, 18,65 mmol) in wasserfreiem THF (35 ml) bei –78°C wurde 2,5 M Butyllithium in Hexanen (9,50 ml, 23,8 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei –78°C 40 Minuten gerührt, und eine Lösung von Hexachlorethan (9,69 g, 40,9 mmol) in THF (25 ml) wurde durch eine Kanüle zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf RT erwärmen gelassen und 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (300 ml) und Wasser (200 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexane, danach Gradient mit zunehmender EtOAc-Konzentration auf 4:96 EtOAc/Hexane), um das Produkt (6,189 g, 88 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 377 (M+H+).
  • Stufe 2:
    Figure 00720001
  • Eine Mischung des Produkts von Stufe 1 (5,142 g, 13,64 mmol), Piperazin (53,06 g, 615,9 mmol), Kupfer(II)sulfat (9,05 g, 56,7 mmol) in Diglyme (10 ml) wurde 48 Stunden in einem versiegelten Gefäß auf 170°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt und mit CH2Cl2 (600 ml) behandelt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 350 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (CH2Cl2, danach Gradient mit zunehmender MeOH-Konzentration auf 1:9 MeOH/CH2Cl2), um das Produkt (4,116 g, 71 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 427 (M+H+).
  • Stufe 3:
    Figure 00720002
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 2 (75 mg, 0,18 mmol), Methansulfonylchlorid (29 mg, 0,26 mmol) und Triethylamin (38 mg, 0,38 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und mit 1 N NaOH (15 ml), danach gesättigter NH4Cl (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (2:98 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (73 mg, 81 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 505 (M+H+).
  • Stufe 4:
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 3 (73 mg, 0,14 mmol) in MeOH (3 ml) und 5 N HCl (7 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde zwischen CH2Cl2 (40 ml) und wässriger NH4OH (20 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (5:95 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (52 mg, 97%) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,04 (1H, s), 3,50 (4H, t, J = 5 Hz), 3,34 (4H, t, J = 5 Hz), 2,80 (3H, s). MS (ES) m/e = 375 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Beispiel 24
    Figure 00740002
  • Stufe 1:
    Figure 00740003
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 23, Stufe 2 (602 mg, 1,41 mmol) in MeOH (5 ml) und 5 N HCl (9 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde zwischen CH2Cl2 (3 × 60 ml) und wässriger NH4OH (50 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und PTLC (16:84 2M NH3 in MeOH/CH2Cl2) unterzogen, um das Produkt (343 mg, 82 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 297 (M+H+).
  • Stufe 2:
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (31 mg, 0,11 mmol), Acetylchlorid (8 mg, 0,1 mmol) und Triethylamin (11 mg, 0,11 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und PTLC (5:95 MeOH/CH2Cl2) unterzogen, um das Produkt (17 mg, 47 %) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (1H, b), 7,85 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,05 (1H, s), 3,73 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,29 (2H, m), 2,13 (3H, s). MS (ES) m/e = 339 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00750001
  • Figure 00750002
  • Beispiel 25
    Figure 00750003
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 24, Stufe 1 (31 mg, 0,10 mmol) und Triethylamin (11 mg, 0,11 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde tropfenweise Phenylisocyanat (13 mg, 0,11 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt und danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch PTLC (5:95 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (23 mg, 54 %) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (1H, b), 7,75 (1H, b), 7,2–7,4 (6H, m), 7,07 (1H, m), 6,72 (2H, b), 3,53 (4H, m), 3,38 (4H, m). MS (ES) m/e = 416 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00760001
  • Figure 00760002
  • Beispiel 26
    Figure 00760003
  • Stufe 1:
    Figure 00760004
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 23, Stufe 2 (123 mg, 0,288 mmol), Palladiumacetat (7 mg, 0,03 mmol), Bis(diphenylphosphino)propan (10 mg, 0,024 mmol), Natrium-t-butoxid (87 mg, 0,91 mmol) und 2-Brompyridin (114 mg, 0,722 mmol) in wasserfreiem Toluol (2,5 ml) wurde in einem versiegelten Gefäß 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und durch PTLC (3:97 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (120 mg, 83 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 504 (M+H+).
  • Kupplung des Produkts von Beispiel 23, Stufe 2, mit den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden nach im Wesentlichen demselben Verfahren ergab:
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Weitere (4'-Aryl- oder 4'-Heteroarylpiperazinyl)imidazole wurden nach dem folgenden Verfahren hergestellt.
  • Figure 00780002
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 23, Stufe 2 (132 mg, 0,309 mmol), 2,5-Dibrompyridin (151 mg, 0,637 mmol), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (10 mg, 0,017 mmol), (±)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (23 mg, 0,037 mmol) und Natrium-t-butoxid (85 mg, 0,88 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (2,5 ml) wurde in einem versiegelten Gefäß 16 Stunden auf 110°C erwärmt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und durch PTLC (1,5:98,5 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (118 mg, 65 %) zu ergeben. MS(ES) m/e = 582 (M+H+).
  • Mit den geeigneten Aryl- oder Heteroarylhalogeniden und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00790001
  • Stufe 2:
  • Eine Lösung von 26-1-1 (120 mg, 0,238 mmol) in MeOH (3 ml) und 5 N HCl (5 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde zwischen CH2Cl2 (50 ml) und wässriger NH4OH (20 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (5:95 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (89 mg, 100 %) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,05 (1H, s), 6,66 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,48 (4H, m). MS (ES) m/e = 374 (M+H+).
  • Die folgenden Beispiele wurden aus den entsprechenden Produkten von Stufe 1 nach im Wesentlichen demselben Verfahren hergestellt.
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Beispiel 27
    Figure 00820001
  • Stufe 1:
    Figure 00820002
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 23, Stufe 2 (107 mg, 0,251 mmol), 2-Bromthiazol (93 mg, 0,57 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (98 mg, 0,71 mmol) in wasserfreiem DMF (2,5 ml) wurde 16 Stunden auf 160°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (50 ml) und 1 N NaOH (20 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (2:98 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (71 mg, 55 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 510 (M+H+).
  • Stufe 2:
  • Reaktion des Produkts von Stufe 1 mit HCl/MeOH nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 4, ergab das Produkt (52 mg, 99%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (1H, s), 7,81 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,05 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,61 (4H, m), 3,51 (4H, m). MS (ES) m/e = 380 (M+H+).
  • Beispiel 28
    Figure 00830001
  • Stufe 1:
    Figure 00830002
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 23, Stufe 2 (129 mg, 0,303 mmol), 2-Chlorpyridin-N-oxidhydrochlorid (77 mg, 0,46 mmol) und Triethylamin (282 mg, 2,78 mmol) in EtOH (5 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die flüchtigen Materialien wurden verdampft, und der Rückstand wurde zwischen CH2Cl2 (40 ml) und Wasser (20 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (6:94 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (40 mg, 25 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 520 (M+H+).
  • Stufe 2:
  • Reaktion des Produkts von Stufe 1 mit HCl/MeOH nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 4, ergab das Produkt (28 mg, 94 %). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,87 (1H, m), 7,4–7,6 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,13 (1H, m), 3,60 (4H, m), 3,55 (4H, m). MS (ES) m/e = 390 (M+H+).
  • Beispiel 29
    Figure 00830003
  • Stufe 1:
    Figure 00840001
  • Eine gerührte eiskalte Lösung von 2-Chlor-5-aminopyridin (5,56 g, 43,2 mmol) in EtOH (50 ml) wurde mit 50 % wässriger HBF4 (16 ml, 90 mmol) behandelt. Die Mischung wurde auf –5°C abgekühlt, und Isoamylnitrit (6,1 ml, 45 mmol) wurde tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei –5°C gerührt und danach filtriert. Der Filterkuchen wurde mit absolutem EtOH und Ether gewaschen, um einen blassgelben Feststoff (6,77 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde in trockenem Heptan (35 ml) 3 Stunden gelinde unter Rückfluss gehalten. Nachdem auf RT abgekühlt worden war, wurde die obere Phase dekantiert, und der Rückstand wurde mit Ether (60 ml) gerührt. Nachdem der Ether bei 10°C unter vermindertem Druck eingedampft worden war, wurde der Rückstand mit konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) 16 Stunden gerührt. Die Überstandschicht wurde dekantiert, und die unter Phase wurde mit Pentan (3 × 4 ml) gespült. Es wurde Eis, gefolgt von 5 N NaOH (8 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Ether (50 ml, danach 2 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um das Produkt (1,5 g) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,40 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 3,6, 8,8 Hz).
  • Stufe 2:
    Figure 00840002
  • Eine Mischung des Produkts von Beispiel 23, Stufe 2 (97 mg, 0,23 mmol), des Produkts von Stufe 1 (45 mg, 0,34 mmol), Palladium(II)acetat (6 mg, 0,03 mmol), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (7 mg, 0,02 mmol) und Natrium-t-butoxid (69 mg, 0,72 mmol) in Toluol (2 ml) wurde in einem versiegelten Gefäß 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und durch PTLC (2:98 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (60 mg, 50 %) zu ergeben. MS (ES) m/e = 522 (M+H+).
  • Kupplung des Produkts von Beispiel 23, Stufe 2, mit 2-Chlorpyridin-5-carbonitril nach im Wesentlichen demselben Verfahren ergab:
  • Figure 00850001
  • Stufe 3:
  • Eine Lösung von 29-2-1 (59 mg, 0, 11 mmol) in MeOH (2 ml) und 5 N HCl (5 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde zwischen CH2Cl2 (50 ml) und wässriger NH4OH (25 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und durch PTLC (4:96 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (38 mg, 89 %) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,89 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,05 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J = 3,6, 9,2 Hz), 3,58 (4H, m), 3,48 (4H, m). MS (ES) m/e = 392 (M+H+).
  • Reaktion von 29-2-2 mit HCl/MeOH nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 4, ergab die folgenden Verbindungen:
  • Figure 00850002
  • Beispiel 30
    Figure 00860001
  • Stufe 1:
    Figure 00860002
  • Zu einer eiskalten Lösung von N-t-Butoxycarbonyl-4-methylenpiperidin (Tetrahedron Letters, 37 (1996), 5233) (151 mg, 0,77 mmol) in THF (3 ml) wurde langsam 9-BBN (0,5 N in THF; 1,5 ml, 5,7 mmol) gegeben. Nach 5 Minuten wurde das Kältebad entfernt, und das Rühren wurde 3 Stunden bei RT fortgesetzt, um Lösung A zu ergeben. Präparation 2 (350 mg, 0,75 mmol), CsCO3 (299 mg, 0,92 mmol), Triphenylarsin (24 mg, 0,08 mmol) und Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,03 mmol) in DMF (5 ml) und Wasser (0,2 ml) wurden mit N2 gespült, und Lösung A wurde mittels Kanüle zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, danach in Eiswasser gegossen und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH 10–11 alkalisch gemacht und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Phasen wurden (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Reinigung des Rückstands durch PTLC (1:99 2 M NH3 CH3OH/CH2Cl2) ergab das Produkt (177 mg, 49 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,62 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,77 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (m, 2H), 0,93 (t, 2H, J = 8,2 Hz), –0,02 (s, 9H).
  • Stufe 2:
    Figure 00870001
  • Eine Lösung des Produkts von Stufe 1 (558 mg, 1, 18 mmol) in TFA (1,25 ml) und CH2Cl2 (10 ml) wurde 5 Minuten in einem Eisbad, danach 45 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gekühlt, danach wurden 1 N NaOH (20 ml) und CH2Cl2 (30 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch PTLC (6:94 2 M NH3 in CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (215 mg, 42 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,09 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,93 (bs, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,93 (t, 2H, J = 8,6 Hz), –0,02 (s, 9H).
  • Stufe 3:
    Figure 00870002
  • Reaktion des Produkts von Stufe 2 (51 mg, 0,12 mmol) mit CH3SO2Cl nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe 3, ergab das Produkt (55 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,54 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 2,77 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 2H, J = 8,6 Hz), –0,02 (s, 9H).
  • Stufe 4:
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe 4, ergab Reaktion des Produkts von Stufe 3 (55 mg, 0,12 mmol) mit HCl/CH3OH das Produkt (38 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 3,70 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). MS (FAB) m/e = 388 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach im Wesentlichen demselben Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00880001
  • Figure 00880002
  • Beispiel 31
    Figure 00880003
  • Stufe 1:
    Figure 00890001
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe 4, ergab Reaktion des Produkts von Beispiel 30, Stufe 2, (177 mg, 0,40 mmol) mit 5 M HCl/CH3OH das Produkt (74 mg, 60 %). MS (Cl) m/e = 310 (M+H+).
  • Stufe 2:
  • Nach einem Verfahren, das analog zu Beispiel 4, Stufe 2 ist, ergab reduktive Alkylierung des Produkts von Stufe 1 (33 mg, 0,11 mmol) mit Aceton das Produkt (25 mg, 65 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,06 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (Cl) m/e = 352 (M+H+).
  • Mit geeigneten Ausgangsmaterialien und nach geeigneten Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00890002
  • Beispiel 32
    Figure 00900001
  • Eine Lösung von Beispiel 1, Stufe 1 (27 mg, 0,087 mmol), Essigsäureanhydrid (15 μl, 0,16 mmol), Et3N (45 μl, 0,32 mmol), und einer katalytischen Menge DMAP in CH2Cl2 (5 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt und mit gesättigter NH4Cl (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde (über MgSO4) getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch PTLC (5:95 CH3OH/CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (14 mg, 46 %) zu ergeben. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,65–7,50 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,35–1,10 (m, 3H). MS (FAB) m/e = 352 (M+H+).

Claims (9)

  1. Verbindung mit der Strukturformel
    Figure 00910001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder N-Oxid davon, worin X =CH- ist; Y 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Trihalogenalkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl, das mit C3-C7-Cycloalkyl substituiert ist, -OH, -O(C1-C6)Alkyl, -SH, -S(C1-C6)Alkyl oder -CN; R
    Figure 00910002
    ist, R4 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist; R5 C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht beide C1-C6-Alkyl sind, und mit der Maßgabe, dass R5 nicht C1-C6-Alkyl ist, wenn R4 Wasserstoff ist; oder R4 und R5 zusammen C3-C6-Alkylen sind und zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-7-gliedrigen Ring bilden; oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, worin 1 oder 2 Ringglieder unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR12-; R7 C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Benzyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R8 -C(O)-(C1-C6-alkyl), -C(O)-(C3-C7-Cycloalkyl), -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -SO2-R7, Aryl, Heteroaryl oder -CONR4R5 ist; R9 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen und -CF3; und R12 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -C(O)-(C1-C6-Alkyl), -SO2-R7, R9-Phenyl, -CONR4R5, -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, -CHO, C3-C7-Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, Benzyl, Benzoyl, -C(O)(C3-C7)Cycloalkyl, -C(O)(C1-C6)Alkylphenyl, Pyridylmethyl, -C(O)Pyridyl, -C(O)N(di-(C1-C6)alkyl) oder 4-Tetrahydropyranyl ist; wobei Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) für eine carbocyclische Gruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen und mindestens einem aromatischen Ring steht, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder -NO2 substituiert ist; Heteroaryl für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring steht, der 1 bis 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -N=, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine be nachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome einschließen, die Heteroarylringe über ein Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden sind und alle Positionsisomere in Frage kommen; Alkyl für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Definition von Alkyl für Alkyl sowie den Alkylanteil von Alkoxy, Trihalogenalkyl, Alkylamino und Dialkylamino gilt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen mit der Formel
    Figure 00930001
    worin Y 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, Trihalogenalkyl oder C1-C6-Alkyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00940001
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Behandlung von Essstörungen oder Diabetes bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung wie in Anspruch 3 definiert in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Behandlung von Essstörungen oder Diabetes bei einem Patienten, der solcher Behandlung bedarf.
  8. Verwendung nach Anspruch 1 zur Verwendung zur Behandlung von Essstörungen oder Diabetes bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf.
  9. Verbindung nach Anspruch 3 zur Verwendung zur Behandlung von Essstörungen oder Diabetes bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf.
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