JP2002511416A - 感染を処置および予防するための方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、感染を処置または予防するに有効な量のアンギオテンシノーゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AIフラグメントおよびその類似体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AIIフラグメントまたはその類似体またはAII AT22型レセプターアゴニストを投与することを含む、哺乳動物の感染を処置または予防するための方法、キット、および医薬組成物を提供する。
Description
【0001】 (相互参照) 本出願は、1998年4月9日に提出された米国仮出願番号第60/0812
62号および1998年6月12日に提出された第60/089024号の一部
継続出願であり、両方の参考文献のその全体を本明細書に引用により援用する。
62号および1998年6月12日に提出された第60/089024号の一部
継続出願であり、両方の参考文献のその全体を本明細書に引用により援用する。
【0002】 (発明の背景) ヒトは、細菌、ウイルス、および他の寄生虫を含む、様々な病原体による感染
を受け易い。かかる感染は総じてヒト個体群に有意な健康の危険性を与える。細
菌感染の一例は敗血症であり、これは血流侵入し易くさせる基礎疾患または状態
を有する入院患者、または熱傷、外傷または手術患者に生じ得る。(米国特許第
5,714,469号、その全体を本明細書に引用により援用する)。多くの敗
血症の症例で、主な病原体は、エシェリヒア・コリ(Escherichia
coli)であるが、他のグラム陰性細菌、例えばクレブシエラ属−エンテロバ
クター属−セラチア属およびシュードモナス属、およびグラム陽性菌、例えば、
ブドウ球菌属も原因の病原体となり得る。尿生殖器管、胃腸管および気道は、最
も頻繁な敗血症源である。他の一般的な病巣は、創傷、熱傷および骨盤感染およ
び感染された静脈内カテーテルである。
を受け易い。かかる感染は総じてヒト個体群に有意な健康の危険性を与える。細
菌感染の一例は敗血症であり、これは血流侵入し易くさせる基礎疾患または状態
を有する入院患者、または熱傷、外傷または手術患者に生じ得る。(米国特許第
5,714,469号、その全体を本明細書に引用により援用する)。多くの敗
血症の症例で、主な病原体は、エシェリヒア・コリ(Escherichia
coli)であるが、他のグラム陰性細菌、例えばクレブシエラ属−エンテロバ
クター属−セラチア属およびシュードモナス属、およびグラム陽性菌、例えば、
ブドウ球菌属も原因の病原体となり得る。尿生殖器管、胃腸管および気道は、最
も頻繁な敗血症源である。他の一般的な病巣は、創傷、熱傷および骨盤感染およ
び感染された静脈内カテーテルである。
【0003】 細菌性敗血症の重大な結果は、しばしば敗血症ショックである。グラム陰性敗
血症は、グラム陰性桿体の全身侵入および続く内毒血症から生じる疾病症候群で
ある。(米国特許第5,698,198号、その全体を本明細書に引用により援
用する)。疾病の重度は、一過性自己限定菌血症エピソードから、器官不全およ
びショックをしばしば併発した劇症性の生命を危うくする病気まである。疾病は
しばしば、局所感染部位からの侵入の結果であるか、または外傷、創傷、潰瘍ま
たは胃腸閉塞から生じ得る。グラム陰性敗血症の症状は、熱、悪寒、肺不全およ
び敗血症ショック(重度の高血圧)を含む。
血症は、グラム陰性桿体の全身侵入および続く内毒血症から生じる疾病症候群で
ある。(米国特許第5,698,198号、その全体を本明細書に引用により援
用する)。疾病の重度は、一過性自己限定菌血症エピソードから、器官不全およ
びショックをしばしば併発した劇症性の生命を危うくする病気まである。疾病は
しばしば、局所感染部位からの侵入の結果であるか、または外傷、創傷、潰瘍ま
たは胃腸閉塞から生じ得る。グラム陰性敗血症の症状は、熱、悪寒、肺不全およ
び敗血症ショック(重度の高血圧)を含む。
【0004】 グラム陰性感染は、特に、抗癌化学療法および免疫抑制処置を受けている患者
では一般的である。(米国特許第5,698,198号)。かかる免疫無防備状
態宿主の感染は、多くの抗生物質に対する耐性を特徴的に示すか、または長い感
染期間の間に耐性を発達させて、慣用的な処置を困難にさせる。細胞毒性および
免疫抑制療法の使用のさらなる増加および広範な抗生物質の使用による薬物耐性
細菌への自然淘汰は、グラム陰性細菌の、主要な臨床的に重要な病原体への進化
に寄与してきた。
では一般的である。(米国特許第5,698,198号)。かかる免疫無防備状
態宿主の感染は、多くの抗生物質に対する耐性を特徴的に示すか、または長い感
染期間の間に耐性を発達させて、慣用的な処置を困難にさせる。細胞毒性および
免疫抑制療法の使用のさらなる増加および広範な抗生物質の使用による薬物耐性
細菌への自然淘汰は、グラム陰性細菌の、主要な臨床的に重要な病原体への進化
に寄与してきた。
【0005】 敗血症ショックは、集中治療施設での死亡の主な原因である。米国だけで、毎
年、700,000人以上の患者が、敗血症を引き起こす細菌感染に感受性とな
っていると推定されている。これらの中で、160,000人が実際に敗血症シ
ョックを発症し、年間50,000人が死亡している。(米国特許第5,698
,198号)。呼吸器支持技術および抗生物質療法の進歩にもかかわらず、敗血
症ショックの死亡率は、依然として40%を超える。(米国特許第5,714,
469号)。事実、確立された敗血症ショックの死亡率は過去50年間でほんの
僅かしか減少していない。(Arch.Intern.Med.88:467−
488(1951))。効果的な抗生物質が利用でき、また、敗血症ショック症
候群の自覚も増えたが、ここ数十年間の敗血症ショックの発生率は実際増加した
。抗菌剤は完全に敗血症死亡率を抑止できなかったという認識と共に、敗血症シ
ョック、並びに腹膜炎、菌血症、内毒血症およびウイルスおよび寄生虫感染を含
むがこれに限定されない他の型の感染について現在確立されている療法の欠陥を
調整する他の薬剤を開発しなければならないことは明らかである。
年、700,000人以上の患者が、敗血症を引き起こす細菌感染に感受性とな
っていると推定されている。これらの中で、160,000人が実際に敗血症シ
ョックを発症し、年間50,000人が死亡している。(米国特許第5,698
,198号)。呼吸器支持技術および抗生物質療法の進歩にもかかわらず、敗血
症ショックの死亡率は、依然として40%を超える。(米国特許第5,714,
469号)。事実、確立された敗血症ショックの死亡率は過去50年間でほんの
僅かしか減少していない。(Arch.Intern.Med.88:467−
488(1951))。効果的な抗生物質が利用でき、また、敗血症ショック症
候群の自覚も増えたが、ここ数十年間の敗血症ショックの発生率は実際増加した
。抗菌剤は完全に敗血症死亡率を抑止できなかったという認識と共に、敗血症シ
ョック、並びに腹膜炎、菌血症、内毒血症およびウイルスおよび寄生虫感染を含
むがこれに限定されない他の型の感染について現在確立されている療法の欠陥を
調整する他の薬剤を開発しなければならないことは明らかである。
【0006】 抗生物質による細菌性疾病の処置は、生物体の抗生物質耐性発達能によりさら
に複雑になる。問題の規模は、完全根絶が極度に困難であること、および見かけ
上除去が成功した後にさえ同株が頻繁に再出現することによりさらに増幅される
。現在公知のどの方法によっても保因状態を除去できないこと、および新規抗生
物質耐性病院株の蔓延は、挫折感を引き起こす状況に新次元を追加した。かかる
複数の抗生物質に耐性な生物菌の発生によりさらに、細菌感染と戦う追加の手段
を調査することが望ましいことが示唆される。
に複雑になる。問題の規模は、完全根絶が極度に困難であること、および見かけ
上除去が成功した後にさえ同株が頻繁に再出現することによりさらに増幅される
。現在公知のどの方法によっても保因状態を除去できないこと、および新規抗生
物質耐性病院株の蔓延は、挫折感を引き起こす状況に新次元を追加した。かかる
複数の抗生物質に耐性な生物菌の発生によりさらに、細菌感染と戦う追加の手段
を調査することが望ましいことが示唆される。
【0007】 (発明の要約) 本発明は、感染を処置または予防するに有効な量の、アンギオテンシノーゲン
、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AIフラグメントおよびその類似
体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AIIフラグメントまた
はその類似体またはAII AT22型レセプターアゴニストを投与することを
含む、感染を処置または予防するための方法およびキットを提供する。
、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AIフラグメントおよびその類似
体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AIIフラグメントまた
はその類似体またはAII AT22型レセプターアゴニストを投与することを
含む、感染を処置または予防するための方法およびキットを提供する。
【0008】 別の実施形態において、本発明は、抗生物質療法の改善された方法および医薬
組成物を提供し、ここで、前記改善は、細菌感染を処置するに有効な量の、アン
ギオテンシノーゲン、AI、AI類似体、AIフラグメントおよびその類似体、
AII、AII類似体、AIIフラグメントまたはその類似体またはAII A
T22型レセプターアゴニストの投与を含む。
組成物を提供し、ここで、前記改善は、細菌感染を処置するに有効な量の、アン
ギオテンシノーゲン、AI、AI類似体、AIフラグメントおよびその類似体、
AII、AII類似体、AIIフラグメントまたはその類似体またはAII A
T22型レセプターアゴニストの投与を含む。
【0009】 本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明に照らして明らか
となる。
となる。
【0010】 (好ましい実施形態の詳細な説明) 全参考文献、特許および特許出願は、その全体を本明細書に引用により援用す
る。
る。
【0011】 本明細書で使用した感染は、物質による宿主の侵入が、少なくとも以下の1つ
を含むがこれに限定されない感染の臨床徴候に関連する状況を意味すると広く定
義する:体温異常、心拍増加、呼吸数異常、白血球数異常、肥満、悪寒、筋痛、
疼痛、眩暈、脱水症、嘔吐、下痢、および器官不全。かかる感染は、細菌性、ウ
イルス性または寄生虫性であり得る。
を含むがこれに限定されない感染の臨床徴候に関連する状況を意味すると広く定
義する:体温異常、心拍増加、呼吸数異常、白血球数異常、肥満、悪寒、筋痛、
疼痛、眩暈、脱水症、嘔吐、下痢、および器官不全。かかる感染は、細菌性、ウ
イルス性または寄生虫性であり得る。
【0012】 DiZeregaの米国特許第5,015,629号(その全開示を本明細書
に引用により援用する)は、治癒速度の増加に十分な量のアンギオテンシンII
(AII)の創傷組織への適用を含む、前記組織の治癒速度を増加させる方法を
記載する。創傷組織へのAIIの適用により、創傷治癒速度は有意に増加し、よ
り迅速な再上皮化および組織修復が起こる。AIIなる語は、Asp−Arg−
Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号1]を有する、ヒ
トおよび他の種に存在するオクタペプチドを意味する。アンギオテンシンの生物
学的形成は、血漿基質のアンギオテンシノーゲンに対するレニンの作用により開
始される(Cloustonら、Genomics 2:240−248(19
88);Kageyamaら、Biochemistry 23:3603−3
609;Ohkuboら、Proc.Natl.Acad.Sci.80:21
96−2200(1983);各参考文献はその全体を本明細書に援用する)。
かくして形成された物質は、アンギオテンシンI(AI)と呼ばれるデカペプチ
ドであり、これは、AI[配列番号37]からC末端His−Leuを除去する
アンギオテンシン変換酵素(ACE)によりAIIに変換される。AIIは、公
知の昇圧剤であり、市販で入手できる。
に引用により援用する)は、治癒速度の増加に十分な量のアンギオテンシンII
(AII)の創傷組織への適用を含む、前記組織の治癒速度を増加させる方法を
記載する。創傷組織へのAIIの適用により、創傷治癒速度は有意に増加し、よ
り迅速な再上皮化および組織修復が起こる。AIIなる語は、Asp−Arg−
Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号1]を有する、ヒ
トおよび他の種に存在するオクタペプチドを意味する。アンギオテンシンの生物
学的形成は、血漿基質のアンギオテンシノーゲンに対するレニンの作用により開
始される(Cloustonら、Genomics 2:240−248(19
88);Kageyamaら、Biochemistry 23:3603−3
609;Ohkuboら、Proc.Natl.Acad.Sci.80:21
96−2200(1983);各参考文献はその全体を本明細書に援用する)。
かくして形成された物質は、アンギオテンシンI(AI)と呼ばれるデカペプチ
ドであり、これは、AI[配列番号37]からC末端His−Leuを除去する
アンギオテンシン変換酵素(ACE)によりAIIに変換される。AIIは、公
知の昇圧剤であり、市販で入手できる。
【0013】 研究により、AIIは、創傷修復に関与する培養細胞の有糸***誘発および化
学走性を増加させ、また、増殖因子および細胞外マトリックスのその放出も増加
させることが示された(diZerega、米国特許第5,015,629号;
Dzauら、J.Mol.Cell.Cardiol.21:S7(補刊III
)1989;Berkら、Hypertension 13:305−14(1
989);Kawaharaら、BBRC 150:52−9(1988);N
aftilanら、J.Clin.Invest.83:1419−23(19
89);Taubmanら、J.Biol.Chem.264:526−530
(1989);Nalaharaら、BBRC 184:811−8(1992
);StoufferおよびOwens、Circ.Res.70:820(1
992);Wolfら、Am.J.Pathol.140:95−107(19
92);BellおよびMadri、Am.J.Pathol.137:7−1
2(1990)。さらに、AIIは、ウサギ角膜眼およびトリ絨毛尿膜モデルで
血管形成性であることが示された(Fernandezら、J.Lab.Cli
n.Med.105:141(1985);LeNobleら、Eur.J.P
harmacol.195:305−6(1991))。さらに、AIIおよび
アンギオテンシンIII類似体およびそのフラグメントは、組織修復に効果的で
あることが示された(米国特許第5,629,292号;国際特許出願WO95
/08565号;国際特許出願WO95/08337号;国際特許出願WO96
/39164号;全参考文献はその全体を本明細書に援用する)。
学走性を増加させ、また、増殖因子および細胞外マトリックスのその放出も増加
させることが示された(diZerega、米国特許第5,015,629号;
Dzauら、J.Mol.Cell.Cardiol.21:S7(補刊III
)1989;Berkら、Hypertension 13:305−14(1
989);Kawaharaら、BBRC 150:52−9(1988);N
aftilanら、J.Clin.Invest.83:1419−23(19
89);Taubmanら、J.Biol.Chem.264:526−530
(1989);Nalaharaら、BBRC 184:811−8(1992
);StoufferおよびOwens、Circ.Res.70:820(1
992);Wolfら、Am.J.Pathol.140:95−107(19
92);BellおよびMadri、Am.J.Pathol.137:7−1
2(1990)。さらに、AIIは、ウサギ角膜眼およびトリ絨毛尿膜モデルで
血管形成性であることが示された(Fernandezら、J.Lab.Cli
n.Med.105:141(1985);LeNobleら、Eur.J.P
harmacol.195:305−6(1991))。さらに、AIIおよび
アンギオテンシンIII類似体およびそのフラグメントは、組織修復に効果的で
あることが示された(米国特許第5,629,292号;国際特許出願WO95
/08565号;国際特許出願WO95/08337号;国際特許出願WO96
/39164号;全参考文献はその全体を本明細書に援用する)。
【0014】 研究により、ACEの血清レベルは、敗血症患者に存在する、成人呼吸困難症
候群(ARDS)の患者で減少しており(Riceら、Circulatory
Shock 11:59−63(1983)、ACEレベルは細菌性肺炎の患
者の回復中で増加することが実証された(KerttulaおよびWeber、
J.Clin.Pathol.39:1250−1253(1986))。熱損
傷後にマウスをACE阻害剤(これは前駆体であるアンギオテンシンIからのA
IIの形成を防止するように作用する)で処置すると、対照に比べて、生存率は
上昇し、細菌転位は減少した(Gennariら、Shock 6:95−10
0(1996))。
候群(ARDS)の患者で減少しており(Riceら、Circulatory
Shock 11:59−63(1983)、ACEレベルは細菌性肺炎の患
者の回復中で増加することが実証された(KerttulaおよびWeber、
J.Clin.Pathol.39:1250−1253(1986))。熱損
傷後にマウスをACE阻害剤(これは前駆体であるアンギオテンシンIからのA
IIの形成を防止するように作用する)で処置すると、対照に比べて、生存率は
上昇し、細菌転位は減少した(Gennariら、Shock 6:95−10
0(1996))。
【0015】 AIIは、敗血症ラットモデルで肺微小循環反応性の変化を同定するために使
用した(Kirtonら、Intensive Care Med.18:29
3−298(1992))。基礎細菌感染に対するAIIの効果は伝えられなか
った。AIIは、全身血管抵抗を増加させる手段として敗血症ショック患者の処
置に使用され(Thomasら、Critical Care Medicin
e 19:1084−1086(1991);Landow J.Cardio
thor.Vasc.Anesth.5:97−98(1991))、基礎細菌
感染に対するその効果の徴候は全くなかった。AIIはまた、難治性敗血症ショ
ックのアムリノン処置の補助剤として、アムリノンの血管拡張副作用を逆転させ
る手段として使用され;成功裡の細菌感染処置は、全てアムリノンの効果に起因
した(Rydingら、Chest、107:201−203(1995))。
用した(Kirtonら、Intensive Care Med.18:29
3−298(1992))。基礎細菌感染に対するAIIの効果は伝えられなか
った。AIIは、全身血管抵抗を増加させる手段として敗血症ショック患者の処
置に使用され(Thomasら、Critical Care Medicin
e 19:1084−1086(1991);Landow J.Cardio
thor.Vasc.Anesth.5:97−98(1991))、基礎細菌
感染に対するその効果の徴候は全くなかった。AIIはまた、難治性敗血症ショ
ックのアムリノン処置の補助剤として、アムリノンの血管拡張副作用を逆転させ
る手段として使用され;成功裡の細菌感染処置は、全てアムリノンの効果に起因
した(Rydingら、Chest、107:201−203(1995))。
【0016】 上記全てに基づき、アンギオテンシノーゲン、AI、AII、AIまたはAI
I類似体またはフラグメントまたはAII AT22型レセプターアゴニストが
細菌、ウイルス、または寄生虫感染の処置または予防に有用である、またはアン
ギオテンシノーゲン、AI、AII、AIまたはAII類似体またはフラグメン
トまたはAII AT22型レセプターアゴニストが抗生物質療法の改善として
有用であるという徴候は当分野では全くない。
I類似体またはフラグメントまたはAII AT22型レセプターアゴニストが
細菌、ウイルス、または寄生虫感染の処置または予防に有用である、またはアン
ギオテンシノーゲン、AI、AII、AIまたはAII類似体またはフラグメン
トまたはAII AT22型レセプターアゴニストが抗生物質療法の改善として
有用であるという徴候は当分野では全くない。
【0017】 AT2レセプター(AIIはAT1よりもAT2に100倍高い親和性を有す
る)に選択的なペプチドアゴニストが同定された。このペプチドは、p−アミノ
フェニルアラニン6−AII[“(p−NH2−Phe)6−AII]”]、A
sp−Arg−Val−Tyr−Ile−Xaa−Pro−Phe[配列番号3
6](ここで、Xaaは、p−NH2−Pheである)である(Spethおよ
びKim、BBRC 169:997−1006(1990))。このペプチド
は、試験した実験モデルでAT2に匹敵する結合特徴を与えた(Catalio
toら、Eur.J.Pharmacol.256:93−97(1994);
Brysonら、Eur.J.Pharmacol.225:119−127(
1992))。
る)に選択的なペプチドアゴニストが同定された。このペプチドは、p−アミノ
フェニルアラニン6−AII[“(p−NH2−Phe)6−AII]”]、A
sp−Arg−Val−Tyr−Ile−Xaa−Pro−Phe[配列番号3
6](ここで、Xaaは、p−NH2−Pheである)である(Spethおよ
びKim、BBRC 169:997−1006(1990))。このペプチド
は、試験した実験モデルでAT2に匹敵する結合特徴を与えた(Catalio
toら、Eur.J.Pharmacol.256:93−97(1994);
Brysonら、Eur.J.Pharmacol.225:119−127(
1992))。
【0018】 AIIレセプターおよびAIIレセプターアンタゴニストの効果は、血管損傷
および修復の2つの実験モデルで調べられ、これにより、両方のAIIレセプタ
ーサブタイプ(AT1およびAT2)が創傷治癒に役割を果たすことが示唆され
る(Janiakら、Hypertension 20:737−45(199
2);Prescottら、Am.J.Pathol.139:1291−12
96(1991);Kauffmanら、Life Sci.49:223−2
28(1991);Viswanathanら、Peptides 13:78
3−786(1992);Kimuraら、BBRC 187:1083−10
90(1992)。
および修復の2つの実験モデルで調べられ、これにより、両方のAIIレセプタ
ーサブタイプ(AT1およびAT2)が創傷治癒に役割を果たすことが示唆され
る(Janiakら、Hypertension 20:737−45(199
2);Prescottら、Am.J.Pathol.139:1291−12
96(1991);Kauffmanら、Life Sci.49:223−2
28(1991);Viswanathanら、Peptides 13:78
3−786(1992);Kimuraら、BBRC 187:1083−10
90(1992)。
【0019】 多くの研究が、AII(1−7)(AII残基1−7)または他のAIIフラ
グメントに、その活性を評価するために注目した。AII(1−7)は、AII
により顕現される効果の全範囲ではなくいくらかを顕現する。Pfeilsch
ifterら、Eur.J.Pharmacol.225:57−62(199
2);Jaiswalら、Hypertension 19(補刊II):II
−49−II−55(1992);EdwardsおよびStack、J.Ph
armacol.Exper.Ther.266:506−510(1993)
;Jaiswalら、J.Pharmacol.Exper.Ther.265
:664−673(1991);Jaiswalら、Hypertension
17:1115−1120(1991);Portsiら、Br.J.Pha
rmacol.111:652−654(1994)。
グメントに、その活性を評価するために注目した。AII(1−7)は、AII
により顕現される効果の全範囲ではなくいくらかを顕現する。Pfeilsch
ifterら、Eur.J.Pharmacol.225:57−62(199
2);Jaiswalら、Hypertension 19(補刊II):II
−49−II−55(1992);EdwardsおよびStack、J.Ph
armacol.Exper.Ther.266:506−510(1993)
;Jaiswalら、J.Pharmacol.Exper.Ther.265
:664−673(1991);Jaiswalら、Hypertension
17:1115−1120(1991);Portsiら、Br.J.Pha
rmacol.111:652−654(1994)。
【0020】 後に定義するように、本発明での使用に好ましいクラスのAT2アゴニストは
、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AIフ
ラグメントおよびその類似体、AII、AII類似体、AIIフラグメントまた
はその類似体、またはAIIの6位に相当する位置にp−NH−Pheを有する
AII AT22型レセプターアゴニストを含む。ペプチド物質に加えて、必要
なAT2アゴニスト活性を有する様々な非ペプチド物質(例えばペプチド擬似体
)がさらに本発明での使用に考えられる。
、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AIフ
ラグメントおよびその類似体、AII、AII類似体、AIIフラグメントまた
はその類似体、またはAIIの6位に相当する位置にp−NH−Pheを有する
AII AT22型レセプターアゴニストを含む。ペプチド物質に加えて、必要
なAT2アゴニスト活性を有する様々な非ペプチド物質(例えばペプチド擬似体
)がさらに本発明での使用に考えられる。
【0021】 本発明での特に目的とする活性AII類似体、AIIフラグメントおよびその
類似体は、一般式I R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8 [式中、 R1およびR2は共に式 X−RA−RB− (式中、 Xは、Hまたは1−3ペプチド基であり、 RAは、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボ
キシル酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gl
y、Asp(NH2)およびSucから適切に選択し、 RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、Ser(Ac)、Sar、D−Ar
gおよびD−Lysから適切に選択する) で示される基を形成し; R3は、Val、Ala、Leu、Lys、ノルLeu、Ile、Gly、Pr
o、Aib、AcpcおよびTyrからなる群から選択し; R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、Ala、ホモSerお
よびアザTyrからなる群から選択し; R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、ValおよびGlyからなる群
から選択し; R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheであり; R7は、ProまたはAlaであり;および R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrからなる群から選択し、
末端Tyr基のようなR4を含む配列を除外する] で示される配列のR1−R8基の少なくとも3個連続したアミノ酸からなる配列
を含む。
類似体は、一般式I R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8 [式中、 R1およびR2は共に式 X−RA−RB− (式中、 Xは、Hまたは1−3ペプチド基であり、 RAは、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボ
キシル酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gl
y、Asp(NH2)およびSucから適切に選択し、 RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、Ser(Ac)、Sar、D−Ar
gおよびD−Lysから適切に選択する) で示される基を形成し; R3は、Val、Ala、Leu、Lys、ノルLeu、Ile、Gly、Pr
o、Aib、AcpcおよびTyrからなる群から選択し; R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、Ala、ホモSerお
よびアザTyrからなる群から選択し; R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、ValおよびGlyからなる群
から選択し; R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheであり; R7は、ProまたはAlaであり;および R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrからなる群から選択し、
末端Tyr基のようなR4を含む配列を除外する] で示される配列のR1−R8基の少なくとも3個連続したアミノ酸からなる配列
を含む。
【0022】 本発明の実践に有用なAT2アゴニストのカテゴリー内に該当する化合物は、
R6がp−NH2−Pheであるという制限を課した上記に示したAII類似体
を含む。
R6がp−NH2−Pheであるという制限を課した上記に示したAII類似体
を含む。
【0023】 RAおよびRBの特に好ましい組合せは、Asp−Arg、Asp−Lys、
Glu−ArgおよびGlu−Lysである。このクラスの特に好ましい実施形
態は、以下を含む:AII、AIIIまたはAII(2−8)、Arg−Val
−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号2];AII(3−8)
(これはデス1−AIIIまたはAIVとしても知られる)、Val−Tyr−
Ile−His−Pro−Phe[配列番号3];AII(1−7)、Asp−
Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号4];AII(2
−7)、Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号5];A
II(3−7)、Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号6];A
II(5−8)、Ile−His−Pro−Phe[配列番号7];AII(1
−6)、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His[配列番号8];A
II(1−5)、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile[配列番号9];A
II(1−4)、Asp−Arg−Val−Tyr[配列番号10];およびA
II(1−3)、Asp−Arg−Val[配列番号11]。他の好ましい実施
形態は、Arg−ノルLeu−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列
番号12]およびArg−Val−Tyr−ノルLeu−His−Pro−Ph
e[配列番号13]を含む。本発明の範囲に包含されるさらに別の好ましい実施
形態は、配列Asp−Arg−Pro−Tyr−Ile−His−Pro−Ph
e[配列番号31]を有するペプチドである。AII(6−8)、His−Pr
o−Phe[配列番号14]およびAII(4−8)、Tyr−Ile−His
−Pro−Phe[配列番号15]も試験し、効果のないことが判明した。
Glu−ArgおよびGlu−Lysである。このクラスの特に好ましい実施形
態は、以下を含む:AII、AIIIまたはAII(2−8)、Arg−Val
−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列番号2];AII(3−8)
(これはデス1−AIIIまたはAIVとしても知られる)、Val−Tyr−
Ile−His−Pro−Phe[配列番号3];AII(1−7)、Asp−
Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号4];AII(2
−7)、Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号5];A
II(3−7)、Val−Tyr−Ile−His−Pro[配列番号6];A
II(5−8)、Ile−His−Pro−Phe[配列番号7];AII(1
−6)、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His[配列番号8];A
II(1−5)、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile[配列番号9];A
II(1−4)、Asp−Arg−Val−Tyr[配列番号10];およびA
II(1−3)、Asp−Arg−Val[配列番号11]。他の好ましい実施
形態は、Arg−ノルLeu−Tyr−Ile−His−Pro−Phe[配列
番号12]およびArg−Val−Tyr−ノルLeu−His−Pro−Ph
e[配列番号13]を含む。本発明の範囲に包含されるさらに別の好ましい実施
形態は、配列Asp−Arg−Pro−Tyr−Ile−His−Pro−Ph
e[配列番号31]を有するペプチドである。AII(6−8)、His−Pr
o−Phe[配列番号14]およびAII(4−8)、Tyr−Ile−His
−Pro−Phe[配列番号15]も試験し、効果のないことが判明した。
【0024】 特に好ましい実施形態において、本発明の活性化合物は、以下の一般式: Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R3 [式中、 R1は、Val、Pro、Lys、ノルleu、およびLeuからなる群から選
択し; R2は、Ala、Tyr、およびTyr(PO3)2からなる群から選択し;お
よび R3はPheであるか、または存在しない] を含む化合物から選択される。
択し; R2は、Ala、Tyr、およびTyr(PO3)2からなる群から選択し;お
よび R3はPheであるか、または存在しない] を含む化合物から選択される。
【0025】 本発明での特に目的とする別のクラスの化合物は、一般式II R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8 [式中、 R2は、H、Arg、Lys、Ala、Orn、Ser(Ac)、Sar、D−
ArgおよびD−Lysからなる群から選択し; R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Ai
b、AcpcおよびTyrからなる群から選択し; R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、ホモSerおよびアザ
Tyrからなる群から選択し; R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、ValおよびGlyからなる群
から選択し; R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheであり; R7は、ProまたはAlaであり;および R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrからなる群から選択する
] で示されるものである。
ArgおよびD−Lysからなる群から選択し; R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro、Ai
b、AcpcおよびTyrからなる群から選択し; R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、ホモSerおよびアザ
Tyrからなる群から選択し; R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、ValおよびGlyからなる群
から選択し; R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheであり; R7は、ProまたはAlaであり;および R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrからなる群から選択する
] で示されるものである。
【0026】 一般式IIの化合物の特に好ましいサブクラスは、式 R2−R3−Tyr−R5−His−Pro−Phe[配列番号16] [式中、 R2、R3およびR5は、前記で定義した通りである] を有する。特に好ましいのは、式Arg−Val−Tyr−Ile−His−P
ro−Phe[配列番号2]のアンギオテンシンIIIである。他の好ましい化
合物は、構造Arg−Val−Tyr−Gly−His−Pro−Phe[配列
番号17]およびArg−Val−Tyr−Ala−His−Pro−Phe[
配列番号18]を有するペプチドを含む。フラグメントAII(4−8)は、反
復試験で効果がなく;これはN末端にチロシンが露出しているためと信じられて
いる。
ro−Phe[配列番号2]のアンギオテンシンIIIである。他の好ましい化
合物は、構造Arg−Val−Tyr−Gly−His−Pro−Phe[配列
番号17]およびArg−Val−Tyr−Ala−His−Pro−Phe[
配列番号18]を有するペプチドを含む。フラグメントAII(4−8)は、反
復試験で効果がなく;これはN末端にチロシンが露出しているためと信じられて
いる。
【0027】 上記の式において、アミノ酸残基に標準的な3文字の略称を使用する。特記し
ない限り、L形のアミノ酸を意図する。他の残基は、以下のように略称する:
ない限り、L形のアミノ酸を意図する。他の残基は、以下のように略称する:
【表1】 AIIおよびその類似体は、γまたはβターンのいずれかをとると示唆されて
いる(Regoliら、Pharmacological Reviews 2
6:69(1974))。一般に、R3、R5およびR7位の中性側鎖は、レセ
プターへの結合に主に関与するR4、R6およびR8位の活性基間の適当な距離
および/または固有活性の維持に関与し得ると信じられている。R3、R5およ
びR8位の疎水性側鎖もまた、ペプチドの全体のコンフォメーションにおいて重
要な役割を果たし得、および/または仮定上の疎水性ポケットの形成に寄与し得
る。
いる(Regoliら、Pharmacological Reviews 2
6:69(1974))。一般に、R3、R5およびR7位の中性側鎖は、レセ
プターへの結合に主に関与するR4、R6およびR8位の活性基間の適当な距離
および/または固有活性の維持に関与し得ると信じられている。R3、R5およ
びR8位の疎水性側鎖もまた、ペプチドの全体のコンフォメーションにおいて重
要な役割を果たし得、および/または仮定上の疎水性ポケットの形成に寄与し得
る。
【0028】 R2位のアミノ酸上の適当な側鎖は、標的レセプターに対する化合物の親和性
に寄与し得、および/またはペプチドのコンフォメーションに重要な役割を果た
し得る。この理由から、ArgおよびLysがR2として特に好ましい。
に寄与し得、および/またはペプチドのコンフォメーションに重要な役割を果た
し得る。この理由から、ArgおよびLysがR2として特に好ましい。
【0029】 本発明の目的のために、R3は、R5(γターンモデルにおいて)またはR6 (βターンモデルにおいて)との線形または非線形水素結合の形成に関与し得る
と信じられている。R3もまた、β逆平行構造(これもまた可能な構造として提
案されている)の最初のターンに参与する。一般式Iの他の位置とは対照的に、
βおよびγ分枝は、この位置で同等な効果があるようである。さらに、比較的安
定なコンフォメーションを維持するには、単一の水素結合で十分であり得る。従
って、R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro
、Aib、AcpcおよびTyrから適切に選択し得る。LysもまたR3で効
果的であることが判明した。
と信じられている。R3もまた、β逆平行構造(これもまた可能な構造として提
案されている)の最初のターンに参与する。一般式Iの他の位置とは対照的に、
βおよびγ分枝は、この位置で同等な効果があるようである。さらに、比較的安
定なコンフォメーションを維持するには、単一の水素結合で十分であり得る。従
って、R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Pro
、Aib、AcpcおよびTyrから適切に選択し得る。LysもまたR3で効
果的であることが判明した。
【0030】 R4に関して、コンフォメーション解析により、この位置(並びにR3および
R5)の側鎖は、レセプターの占有および刺激に必須であると信じられている疎
水性クラスターに寄与することが示唆された。従って、R4は、好ましくは、T
yr、Thr、Tyr(PO3)2、ホモSer、SerおよびアザTyrから
選択する。この位置では、Tyrが、特に好ましい。なぜなら、フェノール性ヒ
ドロキシルから水素を受容できるレセプター部位と水素結合を形成し得るからで
ある(Regoliら(1974)、上記)。AlaもまたR4で効果的である
ことが判明した。
R5)の側鎖は、レセプターの占有および刺激に必須であると信じられている疎
水性クラスターに寄与することが示唆された。従って、R4は、好ましくは、T
yr、Thr、Tyr(PO3)2、ホモSer、SerおよびアザTyrから
選択する。この位置では、Tyrが、特に好ましい。なぜなら、フェノール性ヒ
ドロキシルから水素を受容できるレセプター部位と水素結合を形成し得るからで
ある(Regoliら(1974)、上記)。AlaもまたR4で効果的である
ことが判明した。
【0031】 R5位において、β脂肪族または脂環式鎖を有するアミノ酸が特に望ましい。
それ故、GlyがR5位に適切であるが、この位置のアミノ酸はIle、Ala
、Leu、ノルLeu、GlyおよびValから選択することが好ましい。
それ故、GlyがR5位に適切であるが、この位置のアミノ酸はIle、Ala
、Leu、ノルLeu、GlyおよびValから選択することが好ましい。
【0032】 本発明での特に目的とするアンギオテンシノーゲン、AI、AI類似体、AI
フラグメントおよびその類似体、AII、AII類似体、フラグメントおよびフ
ラグメントの類似体において、R6は、His、Argまたは6−NH2−Ph
eである。ヒスチジンのイミダゾール環の独特な特性(例えば、生理学的pHで
のイオン化、プロトン供与体または受容体として作用できること、芳香族性)は
、R6の特定の有用性に寄与すると信じられている。例えば、コンフォメーショ
ンモデルにより、Hisは、R7の配向に影響を及ぼすことにより、水素結合形
成(βモデルにおいて)または逆平行構造の第二ターンに参与し得ることが示唆
される。同様に、R7は、最も望ましいR8の配向を提供するためにはProで
あると現在考えられている。R8位において、疎水性環およびアニオン性カルボ
キシル末端は、目的とする類似体のレセプターへの結合に特に有用であるようで
あり;それ故、Tyrおよび殊にPheが本発明の目的に好ましい。
フラグメントおよびその類似体、AII、AII類似体、フラグメントおよびフ
ラグメントの類似体において、R6は、His、Argまたは6−NH2−Ph
eである。ヒスチジンのイミダゾール環の独特な特性(例えば、生理学的pHで
のイオン化、プロトン供与体または受容体として作用できること、芳香族性)は
、R6の特定の有用性に寄与すると信じられている。例えば、コンフォメーショ
ンモデルにより、Hisは、R7の配向に影響を及ぼすことにより、水素結合形
成(βモデルにおいて)または逆平行構造の第二ターンに参与し得ることが示唆
される。同様に、R7は、最も望ましいR8の配向を提供するためにはProで
あると現在考えられている。R8位において、疎水性環およびアニオン性カルボ
キシル末端は、目的とする類似体のレセプターへの結合に特に有用であるようで
あり;それ故、Tyrおよび殊にPheが本発明の目的に好ましい。
【0033】 特に目的とする類似体は以下を含む:
【表2】 本発明のポリペプチドは、組換えDNA技術、並びにJ.M.Stewart
およびJ.D.Young、固相ペプチド合成、第2版、Pierce Che
mical Co.、Rockford、III(1984)およびJ.Mei
enhofer、ホルモン性タンパク質およびペプチド、第2巻、Academ
ic Press、New York、(1973) 固相合成用およびE.S
chroderおよびK.Lubke、ペプチド、第1巻、Academic
Press、New York、(1965)液相合成用に記載されたものを含
むがこれに限定されない任意の慣用的な方法を含むがこれに限定されない任意の
標準的な方法により製造し得る。前記論文の開示は、引用によりここに援用する
。
およびJ.D.Young、固相ペプチド合成、第2版、Pierce Che
mical Co.、Rockford、III(1984)およびJ.Mei
enhofer、ホルモン性タンパク質およびペプチド、第2巻、Academ
ic Press、New York、(1973) 固相合成用およびE.S
chroderおよびK.Lubke、ペプチド、第1巻、Academic
Press、New York、(1965)液相合成用に記載されたものを含
むがこれに限定されない任意の慣用的な方法を含むがこれに限定されない任意の
標準的な方法により製造し得る。前記論文の開示は、引用によりここに援用する
。
【0034】 一般に、これらの方法は、保護アミノ酸の成長ペプチド鎖への連続的添加を含
む(米国特許第5,693,616号、その全体を引用によりここに援用する)
。通常、最初のアミノ酸のアミノまたはカルボキシル基および任意の反応側鎖基
を保護する。次いで、この保護アミノ酸を不活性固体支持体に付着させるか、ま
たは溶液中で使用し、配列の次のアミノ酸(これも適切に保護する)を、アミド
結合の形成が生じ易い条件下で加える。全ての所望のアミノ酸を適当な配列で連
結させた後、保護基および任意の固体支持体を除去し、粗ポリペプチドを得る。
ポリペプチドは脱塩し、好ましくはクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を
得る。
む(米国特許第5,693,616号、その全体を引用によりここに援用する)
。通常、最初のアミノ酸のアミノまたはカルボキシル基および任意の反応側鎖基
を保護する。次いで、この保護アミノ酸を不活性固体支持体に付着させるか、ま
たは溶液中で使用し、配列の次のアミノ酸(これも適切に保護する)を、アミド
結合の形成が生じ易い条件下で加える。全ての所望のアミノ酸を適当な配列で連
結させた後、保護基および任意の固体支持体を除去し、粗ポリペプチドを得る。
ポリペプチドは脱塩し、好ましくはクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を
得る。
【0035】 好ましくは、ペプチドは、標準的な固相法に従って合成し、例えば、製造業者
の指示に従いアプライド・バイオシステムズ・モデル430Aペプチド合成機(
Applied Biosystems、Foster City、Calif
)で実施し得る。固相法によるまたは液層中での、ペプチドまたはペプチド擬似
体の他の合成法は、当業者には公知である。
の指示に従いアプライド・バイオシステムズ・モデル430Aペプチド合成機(
Applied Biosystems、Foster City、Calif
)で実施し得る。固相法によるまたは液層中での、ペプチドまたはペプチド擬似
体の他の合成法は、当業者には公知である。
【0036】 1つの態様において、本発明は、感染の処置または予防に有効な量のアンギオ
テンシノーゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AIフラグメント
およびその類似体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AIIフ
ラグメントまたはその類似体またはAII AT22型レセプターアゴニスト(
活性物質)を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の感染を処置または
予防するための方法およびキットを提供する。
テンシノーゲン、アンギオテンシンI(AI)、AI類似体、AIフラグメント
およびその類似体、アンギオテンシンII(AII)、AII類似体、AIIフ
ラグメントまたはその類似体またはAII AT22型レセプターアゴニスト(
活性物質)を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の感染を処置または
予防するための方法およびキットを提供する。
【0037】 本発明は、敗血症ショック、腹膜炎、菌血症、内毒血症およびウイルスおよび
寄生虫感染を含むがこれに限定されない、全ての型の感染の処置および予防に適
当である。本発明の方法は、創傷、熱傷、感染された静脈内カテーテル、外傷、
潰瘍、胃腸閉塞、または宿主の免疫無防備状態を含むがこれに限定されない任意
の状態から生じた感染に適用できる。
寄生虫感染を含むがこれに限定されない、全ての型の感染の処置および予防に適
当である。本発明の方法は、創傷、熱傷、感染された静脈内カテーテル、外傷、
潰瘍、胃腸閉塞、または宿主の免疫無防備状態を含むがこれに限定されない任意
の状態から生じた感染に適用できる。
【0038】 本発明の活性物質は、単独で、または活性物質と組合せて使用できるか、また
は、オフロキサシン、顆粒球コロニー刺激因子、ゲンタマイシン、オーグメンチ
ン、またはセフタジジムなどのセファロスポリン、アミノグリコシド(例えばア
ミカシン、トブラマイシン、ネチルマイシンおよびゲンタマイシン)、マキサラ
クタムなどの関連βラクタム剤、イミペネムなどのカルボペネム、アズトレオナ
ムなどのモノバクタム剤;アンピシリン、およびP.アエルギノーザ、エンテロ
バクター属、インドール陽性プロテウス属、およびセラチア属に活性な広域ペニ
シリン(例えば、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、ウレイドペニシリンまたは抗
シュードモナスペニシリンまたはオーグメンチン)を含むがこれに限定されない
他の抗感染剤と組合せ得る。また、その他に抗感染剤の定義に含まれるものは、
抗真菌剤、アムホテリシン等、並びにファンビル(famvir)またはアシク
ロビルなどの抗ウイルス剤である。
は、オフロキサシン、顆粒球コロニー刺激因子、ゲンタマイシン、オーグメンチ
ン、またはセフタジジムなどのセファロスポリン、アミノグリコシド(例えばア
ミカシン、トブラマイシン、ネチルマイシンおよびゲンタマイシン)、マキサラ
クタムなどの関連βラクタム剤、イミペネムなどのカルボペネム、アズトレオナ
ムなどのモノバクタム剤;アンピシリン、およびP.アエルギノーザ、エンテロ
バクター属、インドール陽性プロテウス属、およびセラチア属に活性な広域ペニ
シリン(例えば、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、ウレイドペニシリンまたは抗
シュードモナスペニシリンまたはオーグメンチン)を含むがこれに限定されない
他の抗感染剤と組合せ得る。また、その他に抗感染剤の定義に含まれるものは、
抗真菌剤、アムホテリシン等、並びにファンビル(famvir)またはアシク
ロビルなどの抗ウイルス剤である。
【0039】 別の実施形態において、本発明は、抗生物質療法のための改善された方法、組
成物、およびキットを提供し、ここで、前記改善は、細菌感染の処置に有効な量
の活性物質を投与することを含む。
成物、およびキットを提供し、ここで、前記改善は、細菌感染の処置に有効な量
の活性物質を投与することを含む。
【0040】 活性物質は、経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所を含む任意の適切な
経路により、慣用的な医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを
含む投薬単位製剤で投与し得る。本明細書で使用した非経口なる語は、皮下、静
脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内、髄腔内、頭蓋内、胸内、注入技術または
腹腔内を含む。
経路により、慣用的な医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルを
含む投薬単位製剤で投与し得る。本明細書で使用した非経口なる語は、皮下、静
脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内、髄腔内、頭蓋内、胸内、注入技術または
腹腔内を含む。
【0041】 活性物質は、固体形(顆粒、散剤または坐剤を含む)または液体形(例えば、
溶液、懸濁液またはエマルション)で製造され得る。本発明の化合物は、様々な
溶液に適用され得る。本発明での使用に適切な溶液は無菌であり、十分量のペプ
チドを溶解し、提案された適用に有害ではない。これに関して、本発明の化合物
は非常に安定であるが、強酸および強塩基により加水分解される。本発明の化合
物は有機溶媒およびpH5−8の水溶液に可溶性である。
溶液、懸濁液またはエマルション)で製造され得る。本発明の化合物は、様々な
溶液に適用され得る。本発明での使用に適切な溶液は無菌であり、十分量のペプ
チドを溶解し、提案された適用に有害ではない。これに関して、本発明の化合物
は非常に安定であるが、強酸および強塩基により加水分解される。本発明の化合
物は有機溶媒およびpH5−8の水溶液に可溶性である。
【0042】 活性物質は、滅菌などの慣用的な医薬的操作にかけられ得、および/または保
存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用的なアジュバントを含み得る。
投与用に、活性物質は、通常、指示された投与形路に適当な1つ以上のアジュバ
ントと結合させる。この化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、ア
ルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、
アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/
またはポリビニルアルコールと混合し得、慣用的な投与においては錠剤化または
カプセル化し得る。別法として、本発明の化合物は、食塩水、水、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液
、エタノール、コーン油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、およ
び/または様々な緩衝液中に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与形態は、
医薬分野では公知である。担体または希釈剤は、時間遅延材料、例えばモノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアン酸グリセリルを単独でまたはワックスと共
に、または当分野で公知の他の材料と共に含み得る。
存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用的なアジュバントを含み得る。
投与用に、活性物質は、通常、指示された投与形路に適当な1つ以上のアジュバ
ントと結合させる。この化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、ア
ルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、
アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/
またはポリビニルアルコールと混合し得、慣用的な投与においては錠剤化または
カプセル化し得る。別法として、本発明の化合物は、食塩水、水、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液
、エタノール、コーン油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、およ
び/または様々な緩衝液中に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与形態は、
医薬分野では公知である。担体または希釈剤は、時間遅延材料、例えばモノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアン酸グリセリルを単独でまたはワックスと共
に、または当分野で公知の他の材料と共に含み得る。
【0043】 局所投与に適切な製剤は、皮膚を透過するに適切な液体または半液体製剤(例
えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏、クリーム、または泥膏)および眼、
耳、または鼻への投与に適した滴剤を含む。
えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏、クリーム、または泥膏)および眼、
耳、または鼻への投与に適した滴剤を含む。
【0044】 活性物質で哺乳動物の感染を処置または予防する投薬方式は、損傷の型、年齢
、体重、性、個体の健康状態、状態の重度、投与経路、使用する特定の化合物を
含む、様々な因子に基づく。従って、投薬方式は、幅広く変化し得るが、標準的
な方法を用いて通則的に医師により決定できる。0.1ng/kgないし10m
g/kg体重の次元の投薬レベルの活性物質が本明細書で開示された使用の全て
の方法に有用である。
、体重、性、個体の健康状態、状態の重度、投与経路、使用する特定の化合物を
含む、様々な因子に基づく。従って、投薬方式は、幅広く変化し得るが、標準的
な方法を用いて通則的に医師により決定できる。0.1ng/kgないし10m
g/kg体重の次元の投薬レベルの活性物質が本明細書で開示された使用の全て
の方法に有用である。
【0045】 処置方式は、感染の型、年齢、体重、性、個体の健康状態、状態の重度、投与
経路、使用する特定の化合物を含む、様々な因子に基づき、処置する感染に応じ
て変化する。例えば、活性物質は、菌血症に罹患した哺乳動物に2週間投与する
。療法は、上記した投与量で、1日に2ないし5回投与する。
経路、使用する特定の化合物を含む、様々な因子に基づき、処置する感染に応じ
て変化する。例えば、活性物質は、菌血症に罹患した哺乳動物に2週間投与する
。療法は、上記した投与量で、1日に2ないし5回投与する。
【0046】 好ましい実施形態において、活性物質は皮下または腹腔内投与される。活性物
質の適切な皮下投薬量は、好ましくは、哺乳動物の感染を処置または予防するに
十分な期間、1日2回、約0.1ng/kgないし約10mg/kgを投与され
る。より好ましい実施形態において、活性物質の濃度は、約100ng/kg体
重ないし約10.0mg/kg体重である。最も好ましい実施形態において、活
性物質の濃度は、約10μg/kg体重ないし約10.0mg/kg体重である
。この投薬量方式は、本発明の治療利点を最大化し、一方、必要なアンタゴニス
トの量を最小限にする。かかる適用は、費用並びにあり得る有害な副作用を最小
限にする。
質の適切な皮下投薬量は、好ましくは、哺乳動物の感染を処置または予防するに
十分な期間、1日2回、約0.1ng/kgないし約10mg/kgを投与され
る。より好ましい実施形態において、活性物質の濃度は、約100ng/kg体
重ないし約10.0mg/kg体重である。最も好ましい実施形態において、活
性物質の濃度は、約10μg/kg体重ないし約10.0mg/kg体重である
。この投薬量方式は、本発明の治療利点を最大化し、一方、必要なアンタゴニス
トの量を最小限にする。かかる適用は、費用並びにあり得る有害な副作用を最小
限にする。
【0047】 皮下投与用に、活性成分は、0.0001%−10%w/w、例えば、製剤の
1−2重量%を含み得、最大10%w/wを含み得るが、好ましくは5%w/w
以下、より好ましくは製剤の0.1%−1%である。
1−2重量%を含み得、最大10%w/wを含み得るが、好ましくは5%w/w
以下、より好ましくは製剤の0.1%−1%である。
【0048】 本発明の別の好ましい実施形態において、活性物質は局所投与される。製剤中
の適切な局所投薬量および活性成分濃度は、皮下投与に記載した通りである。
の適切な局所投薬量および活性成分濃度は、皮下投与に記載した通りである。
【0049】 さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の感染を処置または予防するため
のキットを提供し、ここで、前記キットは、哺乳動物の感染を処置または予防す
るに有効な量の活性物質、および有効量の活性物質を治療薬として使用するため
の説明書を含む。好ましい実施形態において、前記キットは、さらに、上記した
アジュバントなどの医薬的に許容される担体を含む。別の好ましい実施形態にお
いて、前記キットは、さらに、患者に活性物質を送達するための手段を含む。か
かる装置は、シリンジ、マトリックスまたはミセル溶液、絆創膏、創傷包帯、エ
アゾール噴霧、液体泡、経皮パッチ、局所投与剤、ポリエチレングリコールポリ
マー、カルボキシメチルセルロース調製物、晶質調製物(例えば、食塩水、リン
ガーラクテート液、リン酸緩衝食塩水等)、粘弾性物質、ポリエチレングリコー
ル、およびポリプロピレングリコールを含むがこれに限定されない。送達手段は
、有効量の活性物質を含み得るか、または活性物質とは分離され、その後、使用
時に送達手段に適用される。
のキットを提供し、ここで、前記キットは、哺乳動物の感染を処置または予防す
るに有効な量の活性物質、および有効量の活性物質を治療薬として使用するため
の説明書を含む。好ましい実施形態において、前記キットは、さらに、上記した
アジュバントなどの医薬的に許容される担体を含む。別の好ましい実施形態にお
いて、前記キットは、さらに、患者に活性物質を送達するための手段を含む。か
かる装置は、シリンジ、マトリックスまたはミセル溶液、絆創膏、創傷包帯、エ
アゾール噴霧、液体泡、経皮パッチ、局所投与剤、ポリエチレングリコールポリ
マー、カルボキシメチルセルロース調製物、晶質調製物(例えば、食塩水、リン
ガーラクテート液、リン酸緩衝食塩水等)、粘弾性物質、ポリエチレングリコー
ル、およびポリプロピレングリコールを含むがこれに限定されない。送達手段は
、有効量の活性物質を含み得るか、または活性物質とは分離され、その後、使用
時に送達手段に適用される。
【0050】 活性物質は、単独で、または組合せ療法で他の抗感染剤と組合せ得る。好まし
い実施形態において、抗感染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺激因
子からなる群から選択される。
い実施形態において、抗感染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺激因
子からなる群から選択される。
【0051】 本発明の別の態様において、前記方法は、本発明の活性物質、感染を処置また
は予防するに有効な量の抗感染剤および医薬的に許容される担体を含む、感染を
処置または予防するための医薬組成物を含む。好ましい実施形態において、抗感
染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺激因子からなる群から選択され
る。
は予防するに有効な量の抗感染剤および医薬的に許容される担体を含む、感染を
処置または予防するための医薬組成物を含む。好ましい実施形態において、抗感
染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺激因子からなる群から選択され
る。
【0052】 本発明の方法およびキットは、哺乳動物感染の処置および予防に有意な利点を
提供する。本発明の方法およびキットは、潜在的に重度の細菌感染が一般的であ
る入院設定で特に価値があり得、抗生物質耐性菌の発生につながり得る大量の抗
生物質への依存を減少させ得る。
提供する。本発明の方法およびキットは、潜在的に重度の細菌感染が一般的であ
る入院設定で特に価値があり得、抗生物質耐性菌の発生につながり得る大量の抗
生物質への依存を減少させ得る。
【0053】 本発明は、ここに添付の特許請求の範囲により定義され、説明の目的のためで
あって本発明の範囲を限定するものではない、添付の実施例を参考にしてより良
く理解され得る。
あって本発明の範囲を限定するものではない、添付の実施例を参考にしてより良
く理解され得る。
【0054】 (実施例1 細菌性腹膜炎ラットモデルにおけるAIIの効果) 以下の菌血症ラットモデルを全ての続く実施例で使用した。各々重量が175
ないし225gの45匹の雌SDラットを試験に使用した。ラット15匹を使用
して糞便材料を産生した。ラットを、12:12時間の光/暗闇周期で、南カリ
フォルニア大学の飼育器で飼い、手術の少なくとも2日前に検疫した。食物およ
び水は、手術直度の期間を除き自由に得ることができた。
ないし225gの45匹の雌SDラットを試験に使用した。ラット15匹を使用
して糞便材料を産生した。ラットを、12:12時間の光/暗闇周期で、南カリ
フォルニア大学の飼育器で飼い、手術の少なくとも2日前に検疫した。食物およ
び水は、手術直度の期間を除き自由に得ることができた。
【0055】 AIIは、バセム(Torrance、CA)から購入し、手術日に食塩水に
再度懸濁する。ペプチドを、アルゼット小浸透圧ポンプに配置した(モデル10
02、0.5μl/時間で14日間)。2週間ハンバーガーを食べさせたラット
の盲腸内容物および糞便を集め、ペプトン酵母グルコースブロス(Scott
Laboratories)および10%硫酸バリウムと1:1で混合した。0
−30%のラット死亡率(LD20)を引き起こしたこの糞便調製物の量を、予
備試験で決定した。適当な量の材料をゼラチンカプセル(1番、Eli Lil
ly Co.、Indianapolis、IN)に加えた。その後、このカプ
セルを2番目の大きなカプセル(00番、Eli Lilly Co.)に配置
した。これを二重壁ゼラチンカプセルと称した。
再度懸濁する。ペプチドを、アルゼット小浸透圧ポンプに配置した(モデル10
02、0.5μl/時間で14日間)。2週間ハンバーガーを食べさせたラット
の盲腸内容物および糞便を集め、ペプトン酵母グルコースブロス(Scott
Laboratories)および10%硫酸バリウムと1:1で混合した。0
−30%のラット死亡率(LD20)を引き起こしたこの糞便調製物の量を、予
備試験で決定した。適当な量の材料をゼラチンカプセル(1番、Eli Lil
ly Co.、Indianapolis、IN)に加えた。その後、このカプ
セルを2番目の大きなカプセル(00番、Eli Lilly Co.)に配置
した。これを二重壁ゼラチンカプセルと称した。
【0056】 ラットに標準的な回復術法を実施した(動物バサミで剃り、ベータダイン消毒
、アルコール消毒して、ケタミン/ロンパン(rompum)を用いて筋肉内麻
酔)。その後、正中線上に2cmの切開を行った。二重壁ゼラチンカプセルを、
切開を通って腹部の右側に配置した。ポリエチレンチューブ(PE60)を左側
壁に縫合し、食塩水、10μg/kg/日のAII、または100μg/kg/
日のAIIを含む、アルゼット小浸透圧ポンプに付着させた。その後、ポンプを
皮下ポケットに配置した。その後、腹壁および皮膚を、2層の4−0のエチロン
縫合糸を使用して縫合閉鎖した。手術後、ラットに、3日間鎮痛剤を投与し、罹
患率および死亡率の兆しについて1日2回観察した。
、アルコール消毒して、ケタミン/ロンパン(rompum)を用いて筋肉内麻
酔)。その後、正中線上に2cmの切開を行った。二重壁ゼラチンカプセルを、
切開を通って腹部の右側に配置した。ポリエチレンチューブ(PE60)を左側
壁に縫合し、食塩水、10μg/kg/日のAII、または100μg/kg/
日のAIIを含む、アルゼット小浸透圧ポンプに付着させた。その後、ポンプを
皮下ポケットに配置した。その後、腹壁および皮膚を、2層の4−0のエチロン
縫合糸を使用して縫合閉鎖した。手術後、ラットに、3日間鎮痛剤を投与し、罹
患率および死亡率の兆しについて1日2回観察した。
【0057】 手術後11日間の観察期間中に死亡したラットを検死し、急性細菌感染の存在
を確認した。初期急性感染を生き延びたラットは手術の12日目に終了した。各
ラットを、開口時の匂いおよび脾腫大について調べた。さらに、腹膜の4領域を
、膿瘍形成について調べた。これらの領域は肝臓、腹壁、腸および綱を含んだ。
各部位の膿瘍は以下のようにスコアを付けた。
を確認した。初期急性感染を生き延びたラットは手術の12日目に終了した。各
ラットを、開口時の匂いおよび脾腫大について調べた。さらに、腹膜の4領域を
、膿瘍形成について調べた。これらの領域は肝臓、腹壁、腸および綱を含んだ。
各部位の膿瘍は以下のようにスコアを付けた。
【0058】 0 膿瘍は部位に全く存在せず 0.5 1つの非常に小さな膿瘍が部位に存在 1 数個の小さな膿瘍が部位に存在 2 中間の膿瘍が部位に存在 3 大または数個の中間の膿瘍が部位に存在 4 1つの非常に大きいまたは数個の小さな膿瘍が部位に存在 スコア付けは、2人の別々の観察者により盲目的に実施し、スコアを記録した
。2人の観察者の間に特定の部位のスコアに関して不一致があれば、重度な方の
スコアを報告した。結果(図1−2および表3−5)により、AII投与は細菌
種菌への曝露後の死亡率には影響を及ぼさなかったが、感染に関連した膿瘍の形
成を減少させたことが実証される。
。2人の観察者の間に特定の部位のスコアに関して不一致があれば、重度な方の
スコアを報告した。結果(図1−2および表3−5)により、AII投与は細菌
種菌への曝露後の死亡率には影響を及ぼさなかったが、感染に関連した膿瘍の形
成を減少させたことが実証される。
【0059】
【表3】
【表4】
【表5】 (実施例2 AII投与の時期と経路) ラット腹膜炎モデルを実施例1のように作成した。AII(100μg/kg
/日)を、(1)感染開始前および後の3日間(毎日)皮下に(SQ/SQ);
(2)感染開始後にのみ皮下に(後SQ);(3)3日間(毎日)感染開始前は
皮下に、感染開始後は腹腔内に(SQ/IP);(4)感染の開始後にのみ腹腔
内に(後IP);または(5)感染開始時に開始して感染後の期間を通じてアル
ゼットポンプにより腹腔内に(ポンプ)投与した。
/日)を、(1)感染開始前および後の3日間(毎日)皮下に(SQ/SQ);
(2)感染開始後にのみ皮下に(後SQ);(3)3日間(毎日)感染開始前は
皮下に、感染開始後は腹腔内に(SQ/IP);(4)感染の開始後にのみ腹腔
内に(後IP);または(5)感染開始時に開始して感染後の期間を通じてアル
ゼットポンプにより腹腔内に(ポンプ)投与した。
【0060】 これらの実験の結果を3つの異なる様式で表現する。最初は、動物の腹部の全
膿瘍スコアの平均である(図3:スコア平均)。これらのデータはノンパラメト
リックであり、それ故、ノンパラメトリックな統計試験により分析した。我々は
、全膿瘍スコアの順位序列の分散分析を使用し;従って、第二のデータ提示法は
、順位の平均および標準誤差としてである(図4:順位序列分析)。最後に、試
験化合物が膿瘍サイズの減少に加えて、膿瘍の発生率も減少させるかを決定する
ことは重要である。それ故、膿瘍非含有部位の発生率(図5:膿瘍非含有部位%
)もグラフで提示する。
膿瘍スコアの平均である(図3:スコア平均)。これらのデータはノンパラメト
リックであり、それ故、ノンパラメトリックな統計試験により分析した。我々は
、全膿瘍スコアの順位序列の分散分析を使用し;従って、第二のデータ提示法は
、順位の平均および標準誤差としてである(図4:順位序列分析)。最後に、試
験化合物が膿瘍サイズの減少に加えて、膿瘍の発生率も減少させるかを決定する
ことは重要である。それ故、膿瘍非含有部位の発生率(図5:膿瘍非含有部位%
)もグラフで提示する。
【0061】 これらの実験のデータは図3−5に提示する。これらのデータは、膿瘍形成の
サイズおよび頻度の両方の減少(すなわち、細菌性腹膜炎の減少)が、各処置方
式後に観察されたことを示す。従って、データは、AIIが細菌性腹膜炎の処置
および予防の両方に有効であることを示す。
サイズおよび頻度の両方の減少(すなわち、細菌性腹膜炎の減少)が、各処置方
式後に観察されたことを示す。従って、データは、AIIが細菌性腹膜炎の処置
および予防の両方に有効であることを示す。
【0062】 (実施例3 オフロキサシンと比較した、およびそれと組合わせたAIIの効果
) ラット腹膜炎モデルを実施例1のように作成した。AII(100μg/kg
/日)を、単独で、または広域抗生物質のオフロキサシン(Sigma Che
mical Co.、Sr.Louis、MO)(6.7mg/kg/日)と組
合せて(AII/Oflox)投与した。皮下注射によるAIIでの前処置を、
感染後AIIを3日間投与する全動物に実施した。試験した投与経路は、皮下(
sq)およびアルゼット小浸透圧ポンプによる腹腔内(ポンプ)を含んだ。実験
結果は、実施例2に記載のように提示する。結果により、AII処置が、オフロ
キサシンに比べて、膿瘍形成のサイズおよび頻度の減少の向上(すなわち細菌性
腹膜炎の頻度および重度の減少)をもたらすことが実証された。さらに、AII
とオフロキサシンとの併用療法は、オフロキサシンの効力を向上させた(図6−
8)。
) ラット腹膜炎モデルを実施例1のように作成した。AII(100μg/kg
/日)を、単独で、または広域抗生物質のオフロキサシン(Sigma Che
mical Co.、Sr.Louis、MO)(6.7mg/kg/日)と組
合せて(AII/Oflox)投与した。皮下注射によるAIIでの前処置を、
感染後AIIを3日間投与する全動物に実施した。試験した投与経路は、皮下(
sq)およびアルゼット小浸透圧ポンプによる腹腔内(ポンプ)を含んだ。実験
結果は、実施例2に記載のように提示する。結果により、AII処置が、オフロ
キサシンに比べて、膿瘍形成のサイズおよび頻度の減少の向上(すなわち細菌性
腹膜炎の頻度および重度の減少)をもたらすことが実証された。さらに、AII
とオフロキサシンとの併用療法は、オフロキサシンの効力を向上させた(図6−
8)。
【0063】 (実施例4 AII、AII(1−7)およびG−CSFの比較) ラット腹膜炎モデルを実施例1のように作成した。AII(1−100μg/
kg/日)およびAII(1−7)(1−100μg/kg/日)処置を、G−
CSF処置(Neupogen−Amgen、Thousand Oaks、C
A)(0.1−10μg/kg/日)と、膿瘍サイズおよび頻度の減少について
比較した。実験処置は、感染開始の3日前に開始して皮下注射により実施し、動
物を安楽死させるまで続けた。
kg/日)およびAII(1−7)(1−100μg/kg/日)処置を、G−
CSF処置(Neupogen−Amgen、Thousand Oaks、C
A)(0.1−10μg/kg/日)と、膿瘍サイズおよび頻度の減少について
比較した。実験処置は、感染開始の3日前に開始して皮下注射により実施し、動
物を安楽死させるまで続けた。
【0064】 実験結果は、実施例2について記載したように提示する。結果により、試験し
た全ての濃度で、AIIおよびAII(1−7)での処置は両方共、G−CSF
処置に比べて、膿瘍形成のサイズおよび頻度の減少の向上(すなわち、細菌性腹
膜炎の頻度および重度の減少)をもたらすことが実証された(図9−11)。
た全ての濃度で、AIIおよびAII(1−7)での処置は両方共、G−CSF
処置に比べて、膿瘍形成のサイズおよび頻度の減少の向上(すなわち、細菌性腹
膜炎の頻度および重度の減少)をもたらすことが実証された(図9−11)。
【0065】 (実施例5 AII(1−7)類似体の膿瘍形成に対する効果) ラット腹膜炎モデルは、実施例1のように作成した。表6に列挙したペプチド
(10−100μg/kg/日)を用いた皮下注射を、感染開始の3日前に開始
し、動物を安楽死させるまで続けた。
(10−100μg/kg/日)を用いた皮下注射を、感染開始の3日前に開始
し、動物を安楽死させるまで続けた。
【0066】 実験結果は、実施例2に記載のように提示する。結果により、試験した全ての
濃度で、各AII(1−7)類似体での処置が、膿瘍形成のサイズおよび頻度の
減少(すなわち、細菌性腹膜炎の頻度および重度の減少)をもたらすことが実証
された(図12−14)。
濃度で、各AII(1−7)類似体での処置が、膿瘍形成のサイズおよび頻度の
減少(すなわち、細菌性腹膜炎の頻度および重度の減少)をもたらすことが実証
された(図12−14)。
【0067】
【表6】 本発明は、示され記載された、正にその操作の詳細、正にその化合物、組成物
、方法、手順または実施形態に限定されないと理解され、明白な修飾および相当
物が当業者には明らかであり、それ故、本発明は添付の特許請求の範囲の全範囲
によってのみ限定される。
、方法、手順または実施形態に限定されないと理解され、明白な修飾および相当
物が当業者には明らかであり、それ故、本発明は添付の特許請求の範囲の全範囲
によってのみ限定される。
【図1】 図1は、感染に関連した膿瘍を含まない腹膜部位の比率に基づく、細菌性腹膜
炎への宿主耐性に対するAIIの効果を示すグラフである。
炎への宿主耐性に対するAIIの効果を示すグラフである。
【図2】 図2は、全膿瘍スコア平均に基づく、細菌性腹膜炎への宿主耐性に対するAI
Iの効果を示すグラフである。
Iの効果を示すグラフである。
【図3】 図3は、膿瘍スコアに対するAII投与の効果を示すグラフである(スコア平
均)。
均)。
【図4】 図4は、膿瘍スコアに対するAII投与の効果を示すグラフである(順位序列
分析)。
分析)。
【図5】 図5は、膿瘍発生率に対するAII投与の効果を示すグラフである。
【図6】 図6は、膿瘍形成に対する、オフロキサシン存在下および非存在下での、AI
Iの効果を示すグラフである(スコア平均)。
Iの効果を示すグラフである(スコア平均)。
【図7】 図7は、膿瘍形成に対する、オフロキサシン存在下および非存在下での、AI
Iの効果を示すグラフである(順位序列)。
Iの効果を示すグラフである(順位序列)。
【図8】 図8は、膿瘍非含有部位に対する、オフロキサシン存在下および非存在下での
、AIIの効果を示すグラフである(スコア平均)。
、AIIの効果を示すグラフである(スコア平均)。
【図9】 図9は、ラット腹膜炎モデルにおける、AII、AII(1−7)およびノイ
プジェンの比較を示すグラフである(膿瘍スコア平均)。
プジェンの比較を示すグラフである(膿瘍スコア平均)。
【図10】 図10は、ラット腹膜炎モデルにおける、AII、AII(1−7)およびノ
イプジェンの比較を示すグラフである(順位序列)。
イプジェンの比較を示すグラフである(順位序列)。
【図11】 図11は、ラット腹膜炎モデルにおける、AII、AII(1−7)およびノ
イプジェンの比較を示すグラフである(膿瘍非含有%)。
イプジェンの比較を示すグラフである(膿瘍非含有%)。
【図12】 図12は、感染モデルにおけるAII(1−7)類似体の比較を示すグラフで
ある(膿瘍スコア平均)。
ある(膿瘍スコア平均)。
【図13】 図13は、感染モデルにおけるAII(1−7)類似体の比較を示すグラフで
ある(順位序列)。
ある(順位序列)。
【図14】 図14は、感染モデルにおけるAII(1−7)類似体の比較を示すグラフで
ある(膿瘍非含有%)。
ある(膿瘍非含有%)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C12N 15/09 C12N 15/00 A (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),AU,CA,J P,MX (72)発明者 ディゼレガ、 ギーア アメリカ合衆国 91106 カリフォルニア 州 パサデナ ヒルクレスト アヴェニュ ー 1270 Fターム(参考) 4B024 AA01 BA01 CA01 HA01 4B065 CA24 CA44 4C084 AA02 BA01 BA08 BA16 BA17 BA23 CA36 DC50 MA52 MA57 MA60 MA65 NA14 ZA662 ZA892 ZB322 ZB332 ZB352 4H045 AA30 BA15 BA16 CA40 DA01 DA11 EA29 FA10 FA61 FA71
Claims (26)
- 【請求項1】 哺乳動物の感染を処置または予防するための方法であって、
一般式I R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8 [式中、 R1およびR2は共に式 X−RA−RB− (式中、 Xは、Hまたは1−3ペプチド基であり、 RAは、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボ
キシル酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gl
y、Asp(NH2)およびSucから適切に選択し、 RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、Ser(Ac)、Sar、D−Ar
gおよびD−Lysから適切に選択する) で示される基を形成し; R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Lys、Ile、Gly、Pr
o、Aib、AcpcおよびTyrからなる群から選択し; R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、ホモSer、Pro、
AlaおよびアザTyrからなる群から選択し; R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、ValおよびGlyからなる群
から選択し; R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheであり; R7は、ProまたはAlaであり; R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrからなる群から選択し、
末端Tyr基のようなR4を含む配列を除外する] で示される配列のR1−R8基の少なくとも3個連続したアミノ酸からなる配列
を含む、少なくとも1個の活性物質の、感染の処置または予防に有効な量を、感
染に罹患した哺乳動物に投与することを含む上記方法。 - 【請求項2】 前記活性物質は、アンギオテンシノーゲン、配列番号1、配
列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配
列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号
13、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号2
0、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25
、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、
配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配
列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、およ
び配列番号41からなる群から選択される、請求項1の方法。 - 【請求項3】 上記感染は細菌感染を含む、請求項1の方法。
- 【請求項4】 哺乳動物の感染を処置するためのキットであって、 (a)一般式I R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8 [式中、 R1およびR2は共に式 X−RA−RB− (式中、 Xは、Hまたは1−3ペプチド基であり、 RAは、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボ
キシル酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gl
y、Asp(NH2)およびSucから適切に選択し、 RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、Ser(Ac)、Sar、D−Ar
gおよびD−Lysから適切に選択する) で示される基を形成し; R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Lys、Ile、Gly、Pr
o、Aib、AcpcおよびTyrからなる群から選択し; R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、ホモSer、Pro、
AlaおよびアザTyrからなる群から選択し; R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、ValおよびGlyからなる群
から選択し; R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheであり; R7は、ProまたはAlaであり; R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrからなる群から選択し、
末端Tyr基のようなR4を含む配列を除外する] で示される配列のR1−R8基の少なくとも3個連続したアミノ酸からなる配列
を含む、少なくとも1個の活性物質の、哺乳動物の感染の処置または予防に有効
な量、 (b)哺乳動物の感染の処置または予防に有効な量の活性物質を使用するための
説明書を含む上記キット。 - 【請求項5】 前記活性物質は、アンギオテンシノーゲン、配列番号1、配
列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配
列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号
13、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号2
0、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25
、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、
配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配
列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列
番号41からなる群から選択する、請求項4のキット。 - 【請求項6】 前記活性物質の送達手段をさらに含む、請求項4のキット。
- 【請求項7】 前記感染は細菌感染を含む請求項4のキット。
- 【請求項8】 抗生物質療法のための改善された方法であって、前記改善は
、一般式I R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8 [式中、 R1およびR2は共に式 X−RA−RB− (式中、 Xは、Hまたは1−3ペプチド基であり、 RAは、Asp、Glu、Asn、Acpc(1−アミノシクロペンタンカルボ
キシル酸)、Ala、Me2Gly、Pro、Bet、Glu(NH2)、Gl
y、Asp(NH2)およびSucから適切に選択し、 RBは、Arg、Lys、Ala、Orn、Ser(Ac)、Sar、D−Ar
gおよびD−Lysから適切に選択する) で示される基を形成し; R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Lys、Ile、Gly、Pr
o、Aib、AcpcおよびTyrからなる群から選択し; R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Ser、ホモSer、Pro、
AlaおよびアザTyrからなる群から選択し; R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、ValおよびGlyからなる群
から選択し; R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheであり; R7は、ProまたはAlaであり;および R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrからなる群から選択し、
末端Tyr基のようなR4を含む配列を除外する] で示される配列のR1−R8基の少なくとも3個連続したアミノ酸からなる配列
を含む、少なくとも1個の活性物質の、細菌感染の処置に有効な量を、細菌感染
に罹患した哺乳動物に投与することを含む上記方法。 - 【請求項9】 前記活性物質は、アンギオテンシノーゲン、配列番号1、配
列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配
列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号
13、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号2
0、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25
、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、
配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配
列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列
番号41からなる群から選択する、請求項8の方法。 - 【請求項10】 哺乳動物の感染を処置または予防するための方法であって
、以下の一般式: Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R3 [式中、 R1は、Val、Pro、Lys、ノルleu、およびLeuからなる群から選
択し; R2は、Ala、Tyr、およびTyr(PO3)2からなる群から選択し;お
よび R3はPheであるか、または存在しない] からなる配列を含む、少なくとも1個の活性物質の、感染の処置または予防に有
効な量を、感染に罹患した哺乳動物に投与することを含む上記方法。 - 【請求項11】 前記活性物質は、配列番号1、配列番号4、配列番号31
、配列番号32、配列番号33、配列番号38、配列番号39、配列番号40、
および配列番号41からなる群から選択する、請求項10の方法。 - 【請求項12】 前記感染は細菌感染を含む、請求項10の方法。
- 【請求項13】 哺乳動物の感染を予防または処置するためのキットであっ
て、 (a)以下の一般式: Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R3 [式中、 R1は、Val、Pro、Lys、ノルleu、およびLeuからなる群から選
択し; R2は、Ala、Tyr、およびTyr(PO3)2からなる群から選択し;お
よび R3はPheであるか、または存在しない] からなる配列を含む少なくとも1個の活性物質からなる配列を含む少なくとも1
個の活性物質の、哺乳動物の感染の処置または予防に有効な量;および (b)哺乳動物の感染の処置または予防に有効な量の活性物質を使用するための
説明書を含む上記キット。 - 【請求項14】 前記活性物質は、配列番号1、配列番号4、配列番号31
、配列番号32、配列番号33、配列番号38、配列番号39、配列番号40、
および配列番号41からなる群から選択する、請求項13のキット。 - 【請求項15】 前記活性物質の送達手段をさらに含む、請求項13のキッ
ト。 - 【請求項16】 前記感染は細菌感染を含む、請求項13のキット。
- 【請求項17】 抗生物質療法のための改善された方法であって、前記改善
は、以下の一般式: Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R3 [式中、 R1は、Val、Pro、Lys、ノルleu、およびLeuからなる群から選
択し; R2は、Ala、Tyr、およびTyr(PO3)2からなる群から選択し;お
よび R3はPheであるか、または存在しない] からなる配列を含む、少なくとも1個の活性物質の、細菌感染の処置に有効な量
を、細菌感染に罹患した哺乳動物に投与することを含む、上記方法。 - 【請求項18】 前記活性物質は、配列番号1、配列番号4、配列番号31
、配列番号32、配列番号33、配列番号38、配列番号39、配列番号40、
および配列番号41からなる群から選択する、請求項17の方法。 - 【請求項19】 感染の処置または予防に使用するための医薬組成物であっ
て、 (a)一般式I R1−R2−R3−R4−R5−R6−R7−R8 [式中、 R1およびR2は、共に、式X−RA−RB−(ただしXは、Hまたは1−3ペ
プチド基であり、RAないしRBのペプチド結合は、アミノペプチダーゼA開裂
を受け易い)で示される基を形成し; R3は、Val、Ala、Leu、ノルLeu、Ile、Gly、Lys、Pr
o、Aib、AcpcおよびTyrからなる群から選択し; R4は、Tyr、Tyr(PO3)2、Thr、Pro、Ser、ホモSerお
よびアザTyrからなる群から選択し; R5は、Ile、Ala、Leu、ノルLeu、ValおよびGlyからなる群
から選択し; R6は、His、Argまたは6−NH2−Pheであり; R7は、ProまたはAlaであり;および R8は、Phe、Phe(Br)、IleおよびTyrからなる群から選択し、
末端Tyr基のようなR4を含む配列を除外する] で示される配列のR1−R8基の少なくとも3個連続したアミノ酸からなる配列
を含む、少なくとも1個の活性物質の、感染の処置または予防に有効な量; (b)感染の処置または予防に有効な量の抗感染剤;および (c)医薬的に許容される担体を含む、上記医薬組成物。 - 【請求項20】 前記活性物質は、アンギオテンシノーゲン、配列番号1、
配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、
配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番
号13、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号
20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号2
5、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30
、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、
配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配
列番号41からなる群から選択する、請求項19の医薬組成物。 - 【請求項21】 前記抗感染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺
激因子からなる群から選択する、請求項19の医薬組成物。 - 【請求項22】 前記感染の処置または予防に使用するための医薬組成物で
あって、 (a)以下の一般式: Asp−Arg−R1−R2−Ile−His−Pro−R3 [式中、 R1は、Val、Pro、Lys、ノルleu、およびLeuからなる群から選
択し; R2は、Ala、Tyr、およびTyr(PO3)2からなる群から選択し;お
よび R3はPheであるか、または存在しない] で示される配列のR1−R8基の少なくとも3個連続したアミノ酸からなる配列
を含む、少なくとも1個の活性物質の、感染の処置または予防に有効な量; (b)感染の処置または予防に有効な量の抗感染剤;および (c)医薬的に許容される担体を含む、上記医薬組成物。 - 【請求項23】 前記活性成分は、配列番号1、配列番号4、配列番号31
、配列番号32、配列番号33、配列番号38、配列番号39、配列番号40お
よび配列番号41からなる群から選択する、請求項22の医薬組成物。 - 【請求項24】 前記抗感染剤は、オフロキサシンおよび顆粒球コロニー刺
激因子からなる群から選択する、請求項22の医薬組成物。 - 【請求項25】 哺乳動物の感染を処置または予防するためのキットであっ
て、 (a)請求項19の医薬組成物;および (b)哺乳動物の感染の処置または予防に請求項19の医薬組成物を使用するた
めの説明書を含む、上記キット。 - 【請求項26】 哺乳動物の感染を予防または処置するためのキットであっ
て、 (a)請求項22の医薬組成物;および (b)哺乳動物の感染の処置または予防に請求項22の医薬組成物を使用するた
めの説明書を含む、上記キット。
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