DE60215648T2 - Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivaten der Formel II zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen (IBD), wie beispielsweise Morbus Crohn, wobei die Verbindungen nicht-toxische, selektive und potente c-kit-Inhibitoren sind. Bevorzugt sind diese Inhibitoren nicht fähig, den Tod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zu fördern.
  • Entzündliche Darmerkrankung bezeichnet im Allgemeinen vier Erkrankungen des Darmes, nämlich Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, indeterminierte Kolitis und infektiöse Kolitis.
  • Es wird geschätzt, dass bis zu 1.000.000 Amerikaner an entzündlichen Darmerkrankungen leiden. Männliche und weibliche Personen scheinen gleichermaßen betroffen zu sein. Obwohl Morbus Crohn bei Menschen jeden Alters auftritt, handelt es sich primär um eine Erkrankung junger Menschen. Die meisten Fälle werden vor dem 30. Lebensjahr diagnostiziert, die Krankheit kann jedoch auch im Alter von etwa 60 oder 70 Jahren und später auftreten.
  • Bei der Colitis ulcerosa handelt es sich um eine chronische entzündliche Erkrankung unbekannter Ätiologie, welche den Dickdarm betrifft. Der Verlauf der Erkrankung kann kontinuierlich oder mit Rückfällen, leicht oder schwer sein. Die früheste Läsion ist eine entzündliche Infiltration mit Abszessbildung an der Basis der Lieberkuhn'schen Krypten. Es wird eine Trennung der darüber liegenden Mukosa von ihrer Blutzufuhr beobachtet, was zu einer Ulzeration führt. Zu Anzeichen und Symptomen der Erkrankung zählen Krämpfe, Unterleibsschmerzen, rektale Blutungen und häufiger lockerer Stuhl, der hauptsächlich aus Blut, Eiter und Schleim mit wenig fäkalen Partikeln besteht. Bei akuter schwerer oder chronischer Colitis ulcerosa kann eine vollständige Kolektomie erforderlich sein.
  • Morbus Crohn ist ebenso eine chronische entzündliche Erkrankung unbekannter Ätiologie, kann jedoch, im Gegensatz zur Colitus ulcerosa, jeden Teil des Darms betreffen. Das vorwiegende Merkmal der Erkrankung ist die granuläre, rötlich bis purpurrote ödematöse Verdickung der Darmwand. Mit der Entwicklung von Entzündungen verlieren diese Granulome häufig ihre definierten Grenzen und integrieren in das umgebende Gewebe. Diarrhö und Obstruktion des Darms sind die prädominanten klinischen Merkmale. Bei den meisten Patienten mit Morbus Crohn ist zu einem gewissen Zeitpunkt ein chirurgischer Eingriff erforderlich, gewöhnlich kommt es jedoch nachfolgend zu einem Rückfall. Somit ist eine kontinuierliche medizinische Behandlung bis heute erforderlich.
  • Bei Mukositis kommt es zu einem ulzerativen Zusammenbrechen des mukosalen epithelialen Gewebes; dies wird in der Literatur als Entzündung der Schleimhautmembran definiert. Die Physiopathologie von Mukositis beinhaltet eine Kaskade von Interaktionen zwischen Zellen, Zytokinen und der Mikroflora. Die frühe entzündliche Phase ist charakterisiert durch Freisetzung von Entzündungs-Zytokinen als Antwort auf eine lokale Gewebeschädigung, die beispielsweise durch zytotoxische Agenzien verursacht wird.
  • Die Symptome und Anzeichen von gastrointestinaler Mukositis umfassen Schmerzen, Blutungen, Diarrhö, Neovaskularisation und ein Fortschreiten bis zur Ulzeration. Frühe Anzeichen von Diarrhö umfassen erhöhte Stuhlhäufigkeit, Verlust von wässrigem Stuhl, Nahrungsmittel-Aversion, erhöhte Darmgeräusche, Unterleibsschmerz und Verlust des Hautturgors, der auf eine Dehydrierung hinweist. Schwere Diarrhö kann verbunden sein mit mukosaler Ulzeration, Blutungen, intestinaler Perforation und Proktitis. Durch eine Stuhlanalyse können okkultes Blut und fäkale Leukozyten nachgewiesen werden.
  • Nekrotisierende Enterocolitis ist eine entzündliche Erkrankung unterbekannter Ätiologie, welche 1 bis 5 % aller Säuglinge betrifft, die neonatalen Intensivstationen zugeführt werden, wobei die meisten von ihnen Frühgeburten sind. Zu Anzeichen und Symptomen zählen abdominale Ausdehnung (Distention), gastrointestinale Blutungen und Nahrungsmittel-Intoleranz. Die Erkrankung betrifft am häufigsten das Ileum und das Kolon und ist gekennzeichnet durch einen Verlust an Epithelium und submukosale Ödeme, Ulzerationen und, in schweren Fällen, transmurale Nekrose.
  • Derzeit sind folgende Arzneimittel-Gruppen zur Therapie entzündlicher Darmerkrankungen verfügbar:
    • – Aminosalicylate: Aspirin-ähnliche Arzneimittel, zu denen Sulfazalazin und Mesalamin zählen, welche beide oral und rektal verabreicht werden;
    • – Corticosteroide: Prednison und Methylprednisolon, zur oralen und rektalen Verabreichung verfügbar;
    • – Immun-Modifikatoren: Azathioprin, 6MP, Methotrexat;
    • – Antibiotika: Metronidazol, Ampicillin, Ciprofloxacin und andere.
  • Jedoch sind viele dieser entzündungshemmenden Verbindungen bei der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen ineffektiv und können experimentelle Kolitis bei Tieren verschlimmern und ruhende entzündliche Darmerkrankungen beim Menschen aktivieren (Wallace et al., Gastroenterology, 102: 18-27 (1992); Kaufmann et al., Annals of Internal Medicine, 107: 513-516 (1987)).
  • Da viele Mediatoren bei entzündlichen Darmerkrankungen eine Rolle spielen, und da Entzündungen in verschiedenen Bereichen auftreten, die verschiedene Wirkungsmechanismen haben, ist es schwierig vorherzusagen, welche Therapie für eine spezifische Entzündungsantwort korrekt ist. Die Verwendung substituierter 4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine als Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der Behand lung entzündlicher Darmerkrankungen ist in WO 9041525 beschrieben. Die Verwendung von Histamin H.Sub.3-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen wurde in US 6,028,095 vorgeschlagen; obwohl diese Behandlung die Symptome abmildert, geht sie jedoch nicht die Ursachen der entzündlichen Darmerkrankungen an.
  • Aus diesem Grund besteht ein Bedarf an alternativen Behandlungen entzündlicher Darmerkrankungen, die eine spezifische, an die entzündliche Darmerkrankung angepasste Lösung zur Verfügung stellen.
  • Vor einiger Zeit wurde IL-11 zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen vorgeschlagen ( US 6,126,933 ). Es stellte sich heraus, dass IL-11 als neues Zytokin die Funktion von Zellen des Immun- und hämatopoetischen Systems, wie beispielsweise Makrophagen, stimuliert ( US 5,854,028 ; Burstein et al., Journal of Cellular Physiology (1992) 153: 312; Bazan, Neuron (1991) 7: 197; Yang et al., BioFactors (1992) 4: 15-21).
  • Die Erfindung geht in die entgegengesetzte Richtung, da sich herausstellte, dass die Ursachen der Entzündung bei entzündlichen Darmerkrankungen direkt oder indirekt auf die Gegenwart von zahlreichen Mastzellen im Darm zurückzuführen sind, was zur Aktivierung der Immunsystem-vermittelten Entzündungsantwort führt.
  • Mastzellen (MC) sind Gewebeelemente, die von einer bestimmten Untergruppe hämatopoetischer Stammzellen, welche CD34, c-kit und CD13-Antigene exprimieren, abstammen (Kirshenbaum et al., Blood. 94: 2333-2342, 1999; Ishizaka et al., Curr. Opin. Immunol. 5: 937-43, 1993). Unreife MC-Vorläufer zirkulieren im Blutstrom und differenzieren in Geweben. Diese Differenzierungs- und Proliferationsprozesse stehen unter dem Einfluss von Zytokinen, von denen der Stammzell-Faktor (SCF), der ebenso als Kit-Ligand (KL), Steel-Faktor (SL) oder Mastzell-Wachstumsfaktor (MCGF) bezeichnet wird, einer der wichtigsten ist. Der SCF-Rezeptor wird durch das Protooncogen c-kit, welches zu der Typ- III-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Unterfamilie gehört, kodiert (Boissan and Arock, J. Leukoc. Biol. 67: 135-48, 2000). Dieser Rezeptor wird ebenso auf anderen hämatopoetischen oder nicht hämatopoetischen Zellen exprimiert. Eine Ligation des c-kit-Rezeptors durch SCF induziert seine Dimerisierung und anschließende Transphosphorylierung, was zur Rekrutierung und Aktivierung verschiedener intrazytoplasmatischer Substrate führt. Diese aktivierten Substrate induzieren vielfältige intrazelluläre Signalwege, die für Zellproliferation und -aktivierung verantwortlich sind (Boissan and Arock, 2000). Mastzellen sind gekennzeichnet durch ihre Heterogenität, nicht allein im Hinblick auf die Lokalisation im Gewebe und Struktur, sondern ebenso auf funktionellem und histochemischem Niveau (Aldenborg and Enerback, Histochem. J. 26: 587-96, 1994; Bradding et al., J. Immunol. 155: 297-307, 1995; Irani et al.,)J. Immunol. 147: 247-53, 1991; Miller et al., Curr. Opin. Immunol. 1: 637-42, 1989; Welle et al.,J. Leukoc. Biol. 61: 233-45, 1997).
  • Verschiedene entzündliche Erkrankungen des Darms sind durch verstärkte Expression des Tumor-Nekrose-Faktors Alpha
    Figure 00050001
    gekennzeichnet. Monozyten und Makrophagen wurden als hauptsächliche zelluläre Quelle von
    Figure 00050002
    im menschlichen Darm betrachtet, während Mastzellen, von denen bekannt ist, dass sie
    Figure 00050003
    produzieren können, nur wenig in dieser Hinsicht untersucht wurden. Eines der ersten Zytokine, von dem gezeigt wurde, dass es von Mastzellen produziert wird, war
    Figure 00050004
    welches zuerst in Mastzellen von Nagern und Mastzelllinien nachgewiesen wurde (Gordon et al. (1991), J. Exp. Med. 174: 103-107). In Tiermodellen stellte sich heraus, dass der von Mastzellen stammende
    Figure 00050005
    für die Regulation bakterieller Infektion und für den Einstrom von Neutrophilen, der während Immunkomplex-Peritonitis und IgE-abhängiger kutaner oder gastrischer Entzündung beobachtet wird, verantwortlich ist (Furuta et al. (1997) Gastroenterology 113: 1560-1569; Zhang et al. (1992), Science 258: 1957-1959; Wershil et al. (1991),J. Clin. Invest. 87: 446-453; Bischoff et al. (1999), Gut 44: 643-652). Es wurde gezeigt, dass Mastzellen eine wichtige Quelle für
    Figure 00060001
    in der humanen intestinalen Mukosa sind. Zudem wurde gezeigt, dass der prozentuale Anteil
    Figure 00060002
    Zellen und der prozentuale Anteil Tryptase-positiver TNF-produzierender Zellen in entzündetem Gewebe (bei Morbus Crohn) im Vergleich zu makroskopisch normalem Gewebe erhöht sind. Frühere Elektronenmikroskopie-Studien, die bei Patienten mit Morbus Crohn durchgeführt wurden, zeigten, dass die Anzahl von Mastzellen beträchtlich erhöht war, und dass diese hauptsächlich in der ödematösen Submukosa und zwischen der glatten Muskulatur in den Muskelschichten des betroffenen Darms vorliegen (Dvorak et al. (1980), Hum. Pathol. 11(6): 606-619).
  • Im Zusammenhang mit der Erfindung wurde häufig das Auftreten von fokaler und vollständiger Degranulation von Mastzellen beobachtet. Mastzellen produzieren eine große Anzahl von Mediatoren, die hier in drei Gruppen eingeteilt werden: vorgebildete Granula-assoziierte Mediatoren (Histamin, Proteoglycane und neutrale Proteasen), von Lipiden stammende Mediatoren (Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene) und verschiedene Zytokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,
    Figure 00060003
    GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b und
    Figure 00060004
    Die Freisetzung von Mediatoren
    Figure 00060005
    Histamin, Leukotriene, Prostaglandine usw.) durch aktivierte Mastzellen induziert nach diesseitiger Auffassung akute oder chronische Entzündung, wie sie bei Morbus Crohn beobachtet werden kann.
  • Somit wird ein neuer Weg zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn, zur Verfügung gestellt, welcher darin besteht, Mastzellen, die eine Rolle bei der Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen spielen, zu zerstören. Es stellte sich heraus, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere c-kit-Inhibitoren, besonders geeignet zur Behandlung dieser Erkrankungen sind.
  • Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivaten der Formel II zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen mittels ihrer nicht-toxischen, potenten und selektiven c-kit-inhibierenden Aktivität.
  • Ein derartiger Inhibitor ist aus Pyrimidin-Derivaten, insbesondere N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivaten der Formel I ausgewählt:
    Figure 00070001
    wobei die Gruppen R1, R2, R3, R13 bis R17 die in EP 564 409 B1 beschriebenen Bedeutungen haben, welche hiermit in die Beschreibung aufgenommen werden.
  • Bevorzugt ist das N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivat ausgewählt aus Verbindungen gemäß Formel II:
    Figure 00070002
    wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe oder einer zyklischen oder heterozyklischen Gruppe, insbesondere einer Pyridylgruppe,
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe, und R7 eine Phenylgruppe ist, die wenigstens einen Substituenten trägt, welcher wiederum wenigstens eine basische Seite, wie beispielsweise eine Aminofunktion, aufweist.
  • Bevorzugt ist R7 die folgende Gruppe:
    Figure 00080001
  • Unter diesen Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen folgendermaßen definiert:
    R1 ist eine heterozyklische Gruppe, insbesondere eine Pyridylgruppe,
    R2 und R3 sind H,
    R4 ist eine C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe,
    R5 und R6 sind H,
    und R7 ist eine Phenylgruppe, die wenigstens einen Substituenten trägt, welcher wiederum wenigstens eine basische Seite, wie beispielsweise eine Aminofunktion, aufweist, beispielsweise die Gruppe:
    Figure 00080002
  • Somit betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung umfasst, die auf dem Fachgebiet als CGP57148B bekannt ist:
    4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid, entsprechend der folgenden Formel:
    Figure 00090001
  • Die Herstellung dieser Verbindung ist in Beispiel 21 der EP 564 409 beschrieben; die Herstellung der β-Form, welche besonders geeignet ist, ist in WO 99/03854 beschrieben.
  • Die Verwendung gemäß der Erfindung beinhaltet die Prävention, die Verzögerung des Einsetzens und/oder die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die oben definierte Verwendung zur Behandlung von Morbus Crohn, Mucositis, Colitis ulcerosa und nekrotisierender Enterocolitis.
  • Somit umfasst die Erfindung die Verwendung der oben definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn, Mucositis, Colitis ulcerosa und nekrotisierende Enterocolitis.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf vielen verschiedenen Wegen verabreicht werden; dazu zählen beispielsweise orale, intravenöse, intramuskuläre, intraarterielle, intramedulläre, intrathecale, intraventrikuläre, transder male, subkutane, intraperitoneale, intranasale, enterale, topische, sublinguale oder rektale Verabreichung.
  • Zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen (Wirkstoffen) können die pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger enthalten, welche Arzneistoffträger und Hilfsstoffe umfassen, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen in Präparationen, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern. Weitere Details bezüglich Techniken zur Formulierung und Verabreichung können der letzten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) entnommen werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Träger, wie sie auf dem Gebiet gut bekannt sind, in Dosierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, formuliert werden. Derartige Träger ermöglichen die Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und Ähnliches zur Einnahme durch den Patienten. Ebenso sind Formulierungen zur regulierten sowie zur Langzeit-Freisetzung möglich.
  • Pharmazeutische Präparationen zur oralen Verwendung können durch Kombinationen von aktiven Verbindungen mit festen Arzneistoffträgern erhalten werden. Geeignete Arzneistoffträger sind Kohlehydrat- oder Protein-Füllstoffe, wie beispielsweise Zucker, einschließlich Laktose, Saccharose, Mannitol oder Sorbitol, Stärke aus Mais, Weizen, Reis, Kartoffeln oder anderen Pflanzen, Zellulose, wie beispielsweise Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder Natriumcarboxymethylzellulose, Gummis, einschließlich Gummiarabikum und Tragacanthgummi, und Proteine, wie beispielsweise Gelatine und Kollagen. Gegebenenfalls können Trennmittel oder Lösungshilfsmittel zugegeben werden, wie bei spielweise vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar-Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie beispielsweise Natriumalginat.
  • Dragee-Kerne können zusammen mit geeigneten Beschichtungen, wie beispielsweise konzentrierten Zuckerlösungen, welche ebenso Gummiarabikum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopol-Gel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten können, Lacklösungen und geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelmischungen verwendet werden. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten- oder Dragee-Beschichtungen zur Produktidentifikation oder zur Kennzeichnung der Menge an aktiver Verbindung, d. h. der Dosierung, zugegeben werden.
  • Zu pharmazeutischen Präparationen, welche oral verwendet werden können, zählen Kapseln aus Gelatine sowie weiche, verschlossene Kapseln aus Gelatine und einer Beschichtung, wie beispielsweise Glycerol oder Sorbitol. Schiebepassungs-Kapseln können aktive Bestandteile (Wirkstoffe) gemischt mit Füllstoffen) oder Bindemitteln, wie beispielsweise Laktose oder Stärken, Gleitmitteln, wie beispielsweise Talkum oder Magnesiumstearat und, gegebenenfalls, Stabilisatoren enthalten. In Weichkapseln können die aktiven Verbindungen gelöst oder suspendiert in geeigneten Flüssigkeiten, wie beispielsweise Fettölen oder flüssigem Polyethylenglykol, mit oder ohne Stabilisatoren, gelöst oder suspendiert sein.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Formulierungen können in wässrigen Lösungen, bevorzugt in physiologisch kompatiblen Puffern, wie beispielsweise Hanks-Lösung, Ringers-Lösung oder physiologisch gepufferter Salzlösung, formuliert sein. Wässrige Injektions-Suspensionen können Substanzen enthalten, welche die Viskosität der Suspension erhöhen, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Sorbitol oder Dextran. Außerdem können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektions-Suspensionen hergestellt werden. Zu geeigneten lipophilen Lösungsmitteln oder Vehikeln zählen Fettöle, wie beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, wie beispielsweise Ethyloleat oder Triglyceride, oder Liposomen. Nicht-Lipid polykationische Aminopolymere können ebenso zur Zuführung verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Suspension außerdem geeignete Stabilisatoren oder Mittel enthalten, welche die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, um die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen zu ermöglichen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als Salz bereitgestellt werden, das mit vielen verschiedenen Säuren, einschließlich beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure usw., gebildet werden kann. Salze sind oftmals löslicher in wässrigen oder anderen protonischen Lösungsmitteln als die entsprechenden freien Basen. In anderen Fällen kann die bevorzugte Präparation ein lyophilisiertes Pulver sein, welches beispielsweise folgendermaßen zusammengesetzt sein kann: 1-50 mM Histidin, 0,1 %-2 % Saccharose und 2-7 % Mannitol, in einem pH-Bereich von 4,5 bis 5,5; dieses wird vor der Verwendung mit Puffer kombiniert.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, beinhalten Zusammensetzungen, in denen die betreffenden c-kit-Inhibitoren in einer wirksamen Menge enthalten sind, um die beabsichtigte Wirkung zu erzielen. Die Bestimmung einer wirksamen Dosis ist für einen Fachmann auf dem Gebiet leicht möglich. Eine therapeutisch wirksame Dosis bezeichnet die Menge an Wirkstoff, die die Symptome oder den Zustand verbessern. Die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität können durch pharmazeutische Standardverfahren in Zellkulturen oder anhand von Versuchstieren bestimmt werden; z. B. ED50 (die Dosis, die bei 50 % der Population wirksam ist) und LD50 (die Dosis, die bei 50 % der Population letal ist).
  • Das Dosisverhältnis von toxischen zu therapeutischen Wirkungen ist der therapeutische Index, der als Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden kann. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die hohe therapeutische Indices aufweisen, sind bevorzugt. Wie bereits oben erwähnt, ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor und insbesondere ein c-kit-Inhibitor gemäß der Erfindung nicht in der Lage, den Zelltod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zu fördern. SEQUENZLISTE
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001

Claims (10)

  1. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivaten der Formel II:
    Figure 00190001
    wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgrupe oder einer zyklischen oder heterozyklischen Gruppe, insbesondere einer Pyridylgruppe, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe, und R7 eine Phenylgruppe ist, die wenigstens einen Substituenten trägt, welcher wiederum wenigstens eine basische Seite aufweist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen (IBD), insbesondere Morbus Crohn, Mucositis, Colitis ulcerosa und nekrotisierender Enterocolitis.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R7 eine Phenylgruppe ist, die wenigstens einen Substituenten mit einer Aminofunktion trägt.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R7
    Figure 00200001
    ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 4-(4-Methylpiperazin-l-yl-methyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamid ist.
  5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Morbus Crohn.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Mucositis.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Colitis ulcerosa.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von nekrotisierender Enterocolitis.
  9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Medikament außerdem pharmazeutisch akzeptable Träger, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, umfasst.
  10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Medikament in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gelen, Sirupen, Aufschlämmungen oder Suspensionen vorliegt.
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