CN108884053A - 预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和神经炎症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预防和/或治疗与衰老有关的中枢神经***认知障碍的方法。该方法包括以有效量向有此需要的受试者给予Ppargc 1a激活剂2‑(4‑叔丁基苯基)‑1H‑苯并咪唑、即2‑[4‑(1,1‑二甲基乙基)苯基]‑1H‑苯并咪唑。优选的给药途径是口服给药。

Description

预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和神经炎症的方法
技术领域
本发明涉及预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和神经炎症的方法，该方法是通过向受试者给予Ppargc 1a激活剂2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并咪唑、即2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑。
背景技术
小神经胶质细胞是仅仅位于CNS中的免疫细胞。小神经胶质细胞发源于卵黄囊造血祖代，在胚胎发生期间居于脑部(Ginhoux等,《Science》2009)。在内环境稳定条件期间，小神经胶质细胞执行修复过程，例如碎屑的清除。它们还产生炎性介质的“兵工厂”，一旦收到病理性刺激即被释放，引发和维持神经炎症。与其他免疫细胞相似，小神经胶质细胞的活化是一种有生物能量需求的过程。目前仍然难以阐释的是小神经胶质细胞的新陈代谢如何变得不利于适应，以及如何有助于这些细胞的炎性转化。
脑部的炎性反应可以得到促炎性分子的存在和小神经胶质细胞性质变化的证明，是人类神经变性疾病的常见特征(《Alzheimer’s Res Ther.》,7(1):56.doi:10.1186/s13195-015-0139-9,2015)。Yong(《The Neuroscientist》,16:408-420,2010)报道了中枢神经***(CNS)的炎症(神经炎症)是所有神经机能紊乱的特征，小神经胶质细胞的活化导致CNS内多种炎性介质的升高。
衰老与组织功能的进行性丧失有关，导致对衰老相关的机能紊乱的敏感性增加。生理衰老的一个后果是对继发于诸如感染、手术或创伤性脑损伤等免疫攻击的记忆减退的易感性更大了。由这些攻击产生的神经炎性反应导致促炎性细胞因子在其他健康的衰老脑部中增加并持续的产生。致敏化的小神经胶质细胞是这种被加大的神经炎性反应的主要来源，似乎是衰老脑部的标志。衰老诱发的小神经胶质细胞敏感化的原因和作用包括神经内分泌***的调节障碍、继发于免疫攻击的神经炎性反应的强化、和记忆的减退(Barrientos等,《Neuroscience》309:84-99,2015)。衰老与认知性能的衰退有关，是阿尔茨海默氏病(AD)形成的最大风险因素。Mosher等(《Biochem Pharmacol》88:594-604,2014)报道了脑部衰老和阿尔茨海默氏病中的小神经胶质细胞功能障碍。然而，小神经胶质细胞中内在调节途径在这些现象中的角色尚未报道。
由于老龄人口迅速膨胀，并且神经炎症是形成于中年(40－60岁)并随年龄加速(超过60岁)的长期过程，重要的是鉴别出治疗及预防衰老相关机能障碍的新治疗靶。对于抑制衰老过程中小神经胶质细胞介导的神经炎症和其病理后果的疗法存在需求。
附图说明
图1－4中，Veh＝0.5％甲基纤维素口服管饲，ZLN＝Veh中的ZLN005。
图1显示在年轻动物、载体处理过的年老动物或ZLN处理过的年老动物中，表达葡萄糖转运子Slc2a1或者已经摄取葡萄糖荧光类似物2-NBDG的小神经胶质细胞％；每种条件n＝6只动物。
图2显示在年轻动物、载体处理过的年老动物或ZLN处理过的年老动物中，表达CCL2或TNF-α的小神经胶质细胞％；每种条件n＝6只动物。
图3显示在年轻动物、载体处理过的年老动物或ZLN处理过的年老动物中，血清TNF-α的浓度；每种条件n＝6只动物。
图4显示在年轻动物、载体处理过的年老动物或ZLN处理过的年老动物中，埋珠实验的得分(marble burying score)；每种条件n＝8－9只动物。
发明内容
发明人已发现，在包括小神经胶质细胞在内的很多细胞类型中，细胞代谢的多效性调节子Ppargc1a是与衰老有关的神经病理性机能障碍的重要调节子。发明人已发现了小神经胶质细胞中Ppargc1活化与其对整个机体认知运动功能的效应之间的联系。发明人已发现，在年老动物中用诸如ZLN005等化合物激活Ppargc1a会改善小神经胶质细胞的功能障碍，并提高认知性能。
本发明涉及预防或治疗与老龄有关的认知障碍或神经炎症的方法。该方法包括以有效防止、阻止或逆转衰老相关症状的发展的量、对有此需要的受试者给予Ppargc1a激活剂的步骤。本文所用的“预防”表示阻止或延缓与老龄有关的认知障碍或神经炎症的进展。本文所用的“治疗”表示逆转、缓和或减少与老龄有关的认知功能障碍或神经炎症。受试者是正在衰老中的(45－60岁)或年老(超过60岁)受试者。
2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并咪唑、即2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑，CAS编号49671-76-3，也称为ZLN005，是可用于治疗衰老的有效Ppargc1a激活剂。ZLN005的化学结构如下所示。
发明人已证明，年老小鼠的小神经胶质细胞是更加糖酵解的，证据是它们增加了对葡萄糖的利用，作为其能量底物，以及葡萄糖转运子Slc2a1的增量调节。用ZLN005处理这些年老动物引起葡萄糖摄取的显著抑制以及小神经胶质细胞中的Slc2a1表达。
发明人已表明，年老小鼠的小神经胶质细胞表现为炎性表型，证据是CCL2和TNF-α产生的显著增加。肿瘤坏死因子(TNF或TNFα)是参与局部和全身炎症的细胞信使蛋白(细胞因子)，并且是构成急性期反应的细胞因子之一。化学因子(C-C基序)配体2(CCL2)是一种小型细胞因子，它募集单核细胞、记忆T细胞和树状细胞于由组织损伤或感染产生的炎症部位。通过向年老动物给予ZLN005，小神经胶质细胞中的CCL2和TNF-α产生降低了，神经炎症被抑制了。另外，ZLN005处理还抑制了年老小鼠的全身炎症，证据是其对血清TNF-α水平的抑制效应。
发明人已证明，用ZLN005处理年老小鼠减少或逆转了行为功能障碍，即认知功能障碍，其中所采用的埋珠实验是一种评估认知能力的功能测定法。
药物组合物
本发明提供药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并咪唑、即2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑(ZLN005)的活性化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。活性化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物在药物组合物中的含量一般为约0.01－20％(w/w)，就局部制剂而言；约0.1－5％，就注射制剂而言；0.1－5％，就贴剂而言；约1－90％，就片剂而言；1－100％，就胶囊剂而言。
在一种实施方式中，药物组合物可以在一种剂型中，例如片剂、胶囊、颗粒、微细颗粒、粉剂、糖浆、栓剂、注射液、贴剂等。在另一种实施方式中，药物组合物可以是包含活性化合物的可吸入粒子的气溶胶混悬液，由受试者吸入。可吸入粒子可以是液体或固体，粒径之小足以在吸入后穿过口腔和喉咙。一般而言，大小约1至10微米、优选1－5微米的粒子被认为是可吸入的。
在另一种实施方式中，活性化合物被掺入到任意可接受的载体中，包括霜剂、凝胶、洗剂或其他类型的混悬液，它们能够使活性化合物稳定，并且通过局部应用递送至病患区域。上述药物组合物可以通过常规方法制备。
药学上可接受的载体是无活性的成分，本领域技术人员可以利用常规标准加以选择。药学上可接受的载体包括但不限于非水基的溶液、混悬液、乳液、微乳、胶束溶液、凝胶和软膏。药学上可接受的载体还可以含有其他成分，包括但不限于盐水和电解质水溶液；离子与非离子等渗剂，例如氯化钠、氯化钾、甘油和右旋糖；pH调节剂和缓冲剂，例如氢氧化物的盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、硼酸盐、和三乙醇胺；抗氧化剂，例如下列的盐、酸和/或碱：亚硫酸氢根、亚硫酸根、焦亚硫酸根、硫代亚硫酸根、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯；表面活性剂，例如卵磷脂，磷脂类，包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇；泊洛沙姆和泊洛沙胺，聚山梨醇酯类，例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯20，聚醚类，例如聚乙二醇和聚丙二醇；聚乙烯类，例如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的盐；石油衍生物，例如矿物油和白矿脂；脂肪，例如羊毛脂、花生油、棕榈油、大豆油；单-、二-与三-甘油酯；丙烯酸聚合物，例如羧聚亚甲基凝胶和经过疏水性修饰的交联丙烯酸共聚物；聚糖，例如右旋糖酐，和糖胺聚糖，例如透明质酸钠。这类药学上可接受的载体可以使用熟知的防腐剂保护免受细菌污染，它们包括但不限于苯扎氯铵、乙二胺四乙酸及其盐、苄索氯铵、氯己定、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、硫汞撒和苯乙醇，或者可以被配制成单次或多次使用的非防腐制剂。
例如，活性化合物的片剂或胶囊剂可以含有其他没有生物活性和不与活性化合物反应的赋形剂。药片或胶囊的赋形剂可以包括填充剂、粘合剂、润滑剂与助流剂、崩解剂、湿润剂和释放速率改性剂。粘合剂促进制剂粒子的粘合，对片剂而言是重要的。药片或胶囊赋形剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素、纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、卡拉亚胶、淀粉、黄蓍胶、明胶、硬脂酸镁、二氧化钛、聚(丙烯酸)和聚乙烯吡咯烷酮。例如，片剂可以含有的非活性成分例如胶体二氧化硅、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、淀粉乙醇酸钠和/或二氧化钛。胶囊剂可以含有的非活性成分例如明胶、硬脂酸镁和/或二氧化钛。
例如，活性化合物的贴剂可包含一些非活性成分，例如1,3-丁二醇、氨基乙酸二羟基铝、乙二胺四乙酸二钠、D-山梨糖醇、明胶、高岭土、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、聚维酮、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、酒石酸、二氧化钛和纯净水。贴剂还可含有皮肤渗透增强剂，例如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)或二乙二醇单乙基醚。
包括活性化合物的局部制剂可以是凝胶、霜剂、洗剂、液体、乳液、软膏、喷雾、溶液和混悬液的形式。局部制剂中的非活性成分例如包括但不限于二乙二醇单乙基醚(润肤剂/渗透增强剂)、DMSO(溶解度增强剂)、硅酮弹性体(流变学/纹理改性剂)、辛酸/癸酸甘油三酯(润肤剂)、辛水杨酯(润肤剂/UV过滤剂)、硅酮流体(润肤剂/稀释剂)、角鲨烯(润肤剂)、葵花油(润肤剂)和二氧化硅(增稠剂)。
使用方法
本发明涉及预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和/或神经炎症的方法。该方法预防与衰老有关的认知障碍和中枢神经***的神经炎症，和/或减少或逆转一旦发病后的这些症状。该方法包括的步骤首先是确定有此需要的受试者，然后是以有效治疗与衰老有关症状的量对该受试者给予ZLN005的活性化合物。本文所用的“有效量”是对于通过减少其症状来治疗与衰老有关的病症而言有效的量。
在一种实施方式中，该方法逆转或减少年老或衰老患者的行为功能障碍。在一种实施方式中，该方法抑制受试者的神经炎症以及全身炎症。在一种实施方式中，该方法抑制受试者脑部小神经胶质细胞的代谢异常。
本发明的药物组合物可以通过局部给药和全身给药加以应用。局部给药包括外部用药。全身给药包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、肌内、皮下或直肠)和吸入给药。通过全身给药，活性化合物首先到达血浆，然后分布到靶组织中。口服给药是本发明优选的给药途径。
组合物的给药剂量安排可以因损伤程度和每名患者的个体反应而异。就全身给药而言，所递送的活性化合物的血浆浓度可以是不同的；但是一般为1×10-10－1×10-4摩尔/升，优选为1×10-8－1×10-5摩尔/升。
在一种实施方式中，药物组合物是对受试者口服给药的。口服给药剂量一般为1－100、优选1－50或1－25mg/kg/天。例如，活性化合物口服应用于成年人的剂量可以是50－1000mg/剂或100－600mg/剂，每天1－4次，这依赖于患者的条件和体重。
在一种实施方式中，药物组合物是对受试者皮下给药的。皮下给药剂量一般为0.3－20、优选0.3－3mg/kg/天。
在一种实施方式中，组合物被外部应用于病患区域，再按摩之。组合物的外部应用为至少每天1或2次，或者每天3至4次，这依赖于医疗问题和疾病病理。一般地，外用组合物包含约0.01－20％、或0.05－20％、或0.1－20％、或0.2－15％、0.5－10、或1－5％(w/w)的活性化合物。通常，每剂向个体应用0.2－10mL的外用组合物。活性化合物穿过皮肤，被递送至不适部位。
本领域技术人员将认识到，广泛的多种递送机理也适合于本发明。
本发明可用于治疗哺乳动物受试者，例如人类、马、犬和猫。本发明特别可用于治疗人类。
下列实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅仅作为本发明的例证，不被解释为限制性的。
具体实施方式
所有动物研究均在由斯坦福大学APLAC批准的方案下进行。从Taconic购买C57BL6背景的年老和年轻动物。年老动物被定义为超过36周龄者，此时生理衰老过程在小鼠中加速，而年轻动物是20周龄者。数据以平均±SEM方式呈递。采用双尾学生t检验和双路径ANOVA进行统计学分析。p值<0.05被视为统计学显著的。
实施例1.Ppargc1a激活剂ZLN005抑制年老小鼠小神经胶质细胞代谢功能障碍
用0.5％甲基纤维素(载体)或25mg/kg ZLN005(Sigma)(于载体中)口服处理年老动物，每周3次达15周，始于37周龄。在药物处理后处死被处理过的年老动物(n＝6)、未被处理的年老动物(n＝6)和年轻动物(20周龄,n＝6)，收集它们的脑组织。将经过PBS灌注的处死动物脑组织用胶原酶I消化，并经过供流式细胞术分析(Ginhoux等《Science》330:841-5,2010)。将脑小神经胶质细胞用2-NBDG(2-(N-(7-硝基苯并-2-氧杂-1,2-二唑-4-基)氨基)-2-脱氧葡萄糖,Invitrogen)和抗-Slc2a1抗体(RnD)表型化，供流式细胞术收获(LSRII,BD)和分析(FlowJo)。
结果总结在图1中；Y-轴代表表达葡萄糖转运子Slc2a1或者已经摄取葡萄糖荧光类似物2-NBDG的小神经胶质细胞％。采用ANOVA进行统计学分析。结果显示，年老小鼠中小神经胶质细胞表现糖酵解活化表型，证据是与年轻小鼠相比，经过载体处理的年老小鼠中Slc2a1表达以及2-NBDG摄取的显著增加(p值<0.01)。结果也显示，通过向年老动物给予ZLN005，这些受处理动物的小神经胶质细胞中Slc2a1表达和葡萄糖摄取都降低了，从而缓解了它们的代谢功能异常(p值<0.05)。
实施例2.Ppargc1a激活剂ZLN005抑制年老小鼠小神经胶质细胞炎性细胞因子产生
用0.5％甲基纤维素(载体)或25mg/kg ZLN005(Sigma)(于载体中)口服处理年老动物，每周3次达15周，始于37周龄。在药物处理后处死被处理过的年老动物(n＝6)、未被处理的年老动物或衰老动物(n＝6)和年轻动物(20周龄,n＝6)，收集它们的脑组织。将经过PBS灌注的处死动物脑组织用胶原酶I消化，并经过供流式细胞术分析(Ginhoux等《Science》330:841-5,2010)。将脑小神经胶质细胞用荧光染料-标记的CCL2抗体和TNF-α(Biolegend)表型化，供流式细胞术收获(LSRII,BD)和分析(FlowJo)。
结果总结在图2中；Y-轴代表表达CCL2或TNF-α的小神经胶质细胞％。采用ANOVA进行统计学分析。结果显示，年老小鼠中小神经胶质细胞表现炎性表型，证据是与年轻小鼠相比，经过载体处理的年老小鼠中CCL2和TNF-α产生的显著增加。结果也显示，通过向年老动物给予ZLN005，这些受处理年老动物的小神经胶质细胞中CCL2和TNF-α产生都降低了，从而抑制了神经炎症(TNF-α的p值<0.05,CCL2的p值<0.01)。
实施例3.Ppargc1a激活剂ZLN005抑制年老小鼠全身炎症
借助ELISA测量年轻小鼠、载体处理年老小鼠和ZLN处理年老小鼠(来自实施例2)的血清TNF-α水平，以测定表征全身炎症的TNF-α水平。结果总结在表3中；Y-轴代表血清TNF-α的浓度。结果显示，通过向年老动物给予ZLN005，这些受处理和年老动物的血清TNF-α水平与载体处理年老动物相比降低了，从而抑制了全身炎症(p值<0.05)。采用未配对t检验进行统计学分析。
实施例4.Ppargc1a激活剂ZLN005缓解年老小鼠行为功能障碍
用0.5％甲基纤维素(载体)或25mg/kg ZLN005(Sigma)(于载体中)口服处理动物，每周3次达15周，始于37周龄。在52周龄时，对年老动物进行埋珠测定法，这是一种焦虑行为测试(Dekeyne A《Therapie》60:477-84,2005)。在各自的笼子寝具顶部，给予每只动物12只珠子，任其在笼子中自由活动30分钟。这一阶段后，根据被掩埋的程度为每只被掩埋的珠子分别打分(1＝90－100％隐藏，0.75＝60－90％隐藏，0.5＝30－60％隐藏，0＝低于30％隐藏)，然后计算每只小鼠掩埋12只珠子的分值总和，作为该小鼠的埋珠得分。动物的得分越高，它表现出来的焦虑指数越高。图4结果表明，用载体处理的年老小鼠具有高于用ZLN005处理的小鼠的平均得分(p值<0.05)，说明ZLN005在年老小鼠中减少焦虑表型，纠正行为功能障碍(n＝8－9只小鼠每组)。采用未配对t检验进行统计学分析。
现已完整、清楚、简明和准确地描述本发明和其实施与使用的方式和过程，以致所属领域任意技术人员能够实施和使用之。可以理解的是，上文描述本发明优选的实施方式，并且可以对其进行修改，而不背离如权利要求所阐明的本发明范围。为了特别指明和明确要求保护发明的主题，下列权利要求总结了说明书。

Claims (6)

1.预防和/或治疗与衰老有关的中枢神经***认知障碍的方法，包括如下步骤：
对有此需要的受试者给予有效量的2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并咪唑、即2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑的化合物，或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法逆转或缓解受试者的认知行为功能障碍。
3.根据权利要求1的方法，其中所述方法抑制受试者的神经炎症和/或全身炎症。
4.根据权利要求1的方法，其中所述方法抑制受试者脑部小神经胶质细胞的代谢异常。
5.根据权利要求1的方法，其中所述化合物是被全身给药的。
6.根据权利要求1的方法，其中所述化合物是被口服给药的。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112933232A (zh) * 2021-02-02 2021-06-11 袁玉佳 PGC-1α激活TFEB介导的自噬在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3000985C (en) 2014-10-14 2023-01-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for treating neurodegenerative diseases
EP3833344A4 (en) 2018-08-06 2022-07-06 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University 2-ARYLBENZIMIDAZOLE AS PPARGC1A ACTIVATORS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
WO2021262617A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Tranquis Therapeutics, Inc. Treatment of systemic immune activation syndromes
WO2022266455A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Tranquis Therapeutics, Inc. Therapeutically effective oral administration of a 2 arylbenzimidazole
WO2023081656A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Tranquis Therapeutics, Inc. Selection and treatment of subjects having a circulating myeloid cell inflammatory phenotype
WO2023244685A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Tranquis Therapeutics, Inc. Treatment of aging-related changes and diseases
WO2023244684A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Tranquis Therapeutics, Inc. Formulations of 2-arylbenzimidazole compounds

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188486A (en) * 1976-12-07 1980-02-12 Kanebo, Ltd. 2-Substituted benzimidazole compounds
WO2003004023A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-16 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazolderivate, deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln sowie diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate
CN1395568A (zh) * 2000-01-14 2003-02-05 舍林股份公司 用于治疗与小胶质细胞活化有关的疾病的1,2－二芳基苯并咪唑衍生物
WO2004000817A2 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
CN1756546A (zh) * 2002-02-15 2006-04-05 舍林股份公司 用于阻断白细胞介素12和IFNγ介导的免疫反应的小胶质细胞抑制剂
CN101083985A (zh) * 2004-09-21 2007-12-05 幸讬制药公司 用于炎症及免疫相关用途的化合物
CN101142194A (zh) * 2005-03-14 2008-03-12 特兰斯泰克制药公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
CN104873500A (zh) * 2015-04-29 2015-09-02 中国人民解放军第四军医大学 化合物zln005的用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53127475A (en) * 1977-04-07 1978-11-07 Kanebo Ltd Novel benzimidazole compound and its preparation
NZ234564A (en) 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
ATE284392T1 (de) 1998-11-03 2004-12-15 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte 2-phenylbenzimidazole, deren herstellung und anwendung
SE0301371D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab New Compounds
AU2005264998A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth The present invention relates to methods of making Gonadotropin Releasing Hormone ('GnRH') (also known as Leutinizing Hormone Releasing Hormone) receptor antagonists
US7689227B2 (en) * 2005-03-02 2010-03-30 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for hashing over multiple frequency bands in a communication system
US20070037865A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
GB0807103D0 (en) 2008-04-18 2008-05-21 Univ Bradford The Compounds
WO2016187217A2 (en) * 2015-05-18 2016-11-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating aging-associated impairments
GB201009656D0 (en) 2010-06-09 2010-07-21 Univ St Andrews Carboxylation catalysts
EP2838898B1 (en) 2012-04-20 2017-01-18 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
KR101435496B1 (ko) 2012-10-22 2014-08-28 한국과학기술연구원 미토콘드리아 기능 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체
US10022357B2 (en) * 2013-04-29 2018-07-17 The General Hospital Corporation Amyloid precursor protein MRNA blockers for treating Down syndrome and Alzheimer's disease
WO2015042286A1 (en) * 2013-09-18 2015-03-26 Georgetown University Treating neurodegenerative disease with fenofibrate and analogs thereof
CA3000985C (en) * 2014-10-14 2023-01-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for treating neurodegenerative diseases

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188486A (en) * 1976-12-07 1980-02-12 Kanebo, Ltd. 2-Substituted benzimidazole compounds
CN1395568A (zh) * 2000-01-14 2003-02-05 舍林股份公司 用于治疗与小胶质细胞活化有关的疾病的1,2－二芳基苯并咪唑衍生物
WO2003004023A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-16 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazolderivate, deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln sowie diese derivate enthaltende pharmazeutische präparate
CN1756546A (zh) * 2002-02-15 2006-04-05 舍林股份公司 用于阻断白细胞介素12和IFNγ介导的免疫反应的小胶质细胞抑制剂
WO2004000817A2 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
CN101083985A (zh) * 2004-09-21 2007-12-05 幸讬制药公司 用于炎症及免疫相关用途的化合物
CN101142194A (zh) * 2005-03-14 2008-03-12 特兰斯泰克制药公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
CN104873500A (zh) * 2015-04-29 2015-09-02 中国人民解放军第四军医大学 化合物zln005的用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112933232A (zh) * 2021-02-02 2021-06-11 袁玉佳 PGC-1α激活TFEB介导的自噬在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
RS61053B1 (sr) 2020-12-31
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