-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung
von funktionalisierten Polymerteilchen, insbesondere von Amin-funktionalisierten
Polystyrol-Teilchen.
-
Funktionalisierte
Polymerteilchen sind nützlich
für Chromatographie-
und andere Trennverfahren, wie etwa die Festphasen-Chromatographie
für organische
Festphasensynthesen, im Besonderen für die Synthese von Oligopeptiden,
Oligonukleotiden und kleinen organischen Molekülen, zum Beispiel in der Kombinatorischen
Chemie und als Träger
für Katalysatoren
und Reagenzien, zum Beispiel für
diagnostische Assays.
-
Allgemein
wird für
die Herstellung von Amin-funktionalisierten Teilchen eine Copolymerisation
von zwei oder mehreren Monomeren, von denen eines eine funktionelle
Gruppe enthält,
welche in eine Aminogruppe umwandelbar ist oder an die eine Aminogruppe
nach Beendigung der Polymerisation gekoppelt werden kann, verwendet.
Als ein Ergebnis ist die Verteilung der Aminogruppen über das Amin-funktionalisierte
Teilchen im Allgemeinen nicht einheitlich und alles andere als optimal.
-
Lewandowski,
Kevin et al.: "Preparation
of macropouros, monodisperse, functionalized styrene-divinyl-benzene
copolymer beads: effect of the nature of the monomers and total
porogen volume on the pororus properties" J. Appl. Polym. Sci. (1998), 67(4),
597–607
offenbart die Polymerisation von substituierten Styrol-Monomeren, wie zum
Beispiel 4-Aminostyrol und 3-Aminostyrol mit Styrol mit der Saat-Suspensionspolymerisationstechnik.
-
Es
wurde nun gefunden, dass Amin-funktionalisierte Polymer-Teilchen
direkt mit Hilfe von Suspensionspolymerisation von Aminostyrol,
vorzugsweise 4-Aminostyrol, zusammen mit wenigstens einem weiteren
vinylischen Monomer, im Speziellen mit einem styrolischen Monomer
und optional mit einem Vernetzungsreagenz hergestellt werden können.
-
Somit
stellt ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von Amin-funktionalisierten vinylischen,
vorzugsweise styrolischen Polymerteilchen mit einem modalen Teilchendurchmesser
von mindestens 20 µm,
bevorzugter von mindestens 50 µm
und noch weiter bevorzugt von mindestens 70 µm, zum Beispiel mindestens
120 µm
bereit, das folgendes umfasst:
- a) Erhalten
eines ersten teilchenförmigen
Saatmaterials (das in einer Ausführungsform
einen modalen Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 µm, vorzugsweise
von nicht mehr als 40 µm und
weiter bevorzugt von nicht mehr als 30 µm besitzt);
- b) Verwenden des ersten Saatmaterials, Durchführen einer
Suspensionspolymerisation, um ein zweites teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial zu
erzeugen, welches einen größeren modalen Teilchendurchmesser
als das erste Saatmaterial aufweist, und gegebenenfalls unter Verwendung des
zweiten Saatmaterials Durchführen
mindestens einer weiteren Suspensionspolymerisation, wobei man ein
zweites teilchenförmiges
Polymer-Saatmaterial erzeugt, das eine modale Größe über 20 µm, bevorzugt über 50 µM und ferner bevorzugt über 70 µm, noch
weiter bevorzugt von über
120 µm
besitzt, wobei die Zunahme des modalen Teilchendurchmessers in Schritt
(b) mindestens das 2-fache, bevorzugt das 4-fache und weiter bevorzugt
wenigstens das 10-fache, z.B. das 10-fache, das 15-fache beträgt; und
- c) optional Imprägnieren
und/oder Hitzebehandelung oder Oberflächenmodifikation des teilchenförmigen Produkts
aus Schritt (b), vorzugsweise wenigstens, dass man zumindest in
einer der in Schritt (b);
dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens
eine der in Schritt (b) durchgeführten
Suspensionspolymerisationen, bevorzugt wenigstens die abschließende Suspensionspolymerisation,
die in Schritt (b) durchgeführt
wurde, folgendes beinhaltet:
(i) Bilden einer wässrigen
Dispersion, die ein polymeres Saat-Material, eine organische Verbindung (z.B.
ein Polymerisationsinitiator), mit einem Molekulargewicht von weniger
als 5000 Dalton und einer Wasserlöslichkeit von weniger als 10-2 g/l bei 25°C besitzt, einen Stabilisator
und optional ein organisches Lösungsmittel
(z.B. Aceton oder einen Teil des unten genannten Monomers) umfasst;
(ii)
Eindiffundieren lassen der organischen Verbindung in das Saat-Material, um ein
aktiviertes Saat-Material herzustellen; und
(iii) Kontaktieren
des Saat-Materials mit einem Monomer und einem Polymerisationsinitiator
und Ausführen
der Suspensionspolymerisation
und dadurch gekennzeichnet, dass
zumindest in dem letzten Suspensionspolymerisationsschritt von Schritt
(b) das Monomer Aminostyrol, bevorzugt 4-Aminostyrol und zumindest
ein weiteres vinylisches Monomer (z.B. ein styrolisches Monomer,
wie etwa Styrol) umfasst.
-
Das
Amin-funktionalisierte Teilchen, welches in dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt wurde, kann weiter zur Reaktion gebracht werden, um
andere chemischen Funktionalitäten
an die Aminogruppe zu koppeln oder um die Aminogruppen in andere,
Stickstoff-tragende funktionelle Gruppe umzuwandeln.
-
Mit
Hinblick auf einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung
der funktionalisierten vinylischen, insbesondere der styrolischen
Teilchen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden,
für Trennungen
und Synthesen, z.B. als Träger
für Festphasensynthesen
oder für
Katalysatoren oder als Chromatographie- Trennmittel (separator) zur
Verfügung.
-
Mit
diesen Verwendungen können
die Teilchen auf eine für
funktionalisierte Teilchen übliche
Art und Weise verwendet werden.
-
Die
erfindungsgemäße Suspensionspolymerisation
wird vorzugsweise als Saat-Suspensionspolymerisation
(z.B. wie in WO 99/19375 beschrieben) durchgeführt, wobei eine Styrol-kompatible
Polymer-Saat (z.B. eine Polystyrol-Saat) während einer Suspensionspolymerisation
gezüchtet
wird, optional in einer Reihe von Expansionsschritten durchgeführt wird,
z.B. um eine modale Partikelgröße von 20
bis 2000 µm
zu erreichen.
-
Bevorzugter
ist das Verfahren der Suspensionspolymerisation eine Saat-Suspensionspolymerisation,
in welcher eine Saat gequollen wird, bevor die Polymerisation gestartet
wird und in welcher das Monomer während der Suspensionspolymerisations-Phase
weiterhin diskontinuierlich oder kontinuierlich hinzugefügt wird.
Das Quellen der Saat wird vorzugsweise mit einer Technik, die ähnlich der
von dem kürzlich
verstorbenen Professor John Ugelstad entwickelten ist, durchgeführt und
in EP-B-3905 und in US-A-4530956 beschrieben wird, deren Inhalt
jeweils durch die Bezugnahme darauf inkorporiert sind.
-
Folglich
können
die Polymer-Beads durch Eindiffundieren eines Monomers und eines
Polymerisationsinitiators (oder Katalysators) in eine Polymerisationssaat
in einer wässrigen
Dispersion hergestellt werden. Die Saat quillt und nach der Initiierung
der Polymerisation, z.B. durch Erhitzen, um den Initiator zu aktivieren,
werden größere Teilchen
produziert. Die maximale Volumenzunahme infolge der Quellung und
Polymerisation beträgt
normalerweise ungefähr das
Fünffache
oder weniger. Der verstorbene Professor John Ugelstad hat herausgefunden,
dass die Fähigkeit
der Saat bis auf das 125-fache Volumen oder mehr erhöht werden
kann, wenn eine organische Verbindung mit relativ niedrigem Molekulargewicht und
einer geringeren Wasserlöslichkeit
in die Saat eindiffundiert wird, bevor der Monomer-Bulk verwendet
wird, um die Saat zu quellen. Der Effekt basiert eher auf Entropie
als auf der chemischen Natur der organischen Verbindung. Gewöhnlicherweise
kann der Polymerisationsinitiator für diesen Zweck verwendet werden.
Organische Lösungsmittel,
z.B. Aceton oder ein Teil des Monomers können möglicherweise verwendet werden,
um die Eindiffusion von organischen Verbindungen in die Saat zu
steigern. Dieses „Ugelstad-Polymerisations-Verfahren", welches zum Beispiel
in EP-B-3905 (Sintef) und in US-A-4530956 (Ugelstad) beschrieben
wird, kann verwendet werden, um monodisperse Teilchen herzustellen,
gegebenenfalls müssen
verschiedene Quellungs- und Polymerisationsschritte ausgeführt werden,
um die gewünschte
Teilchengröße zu erhalten.
-
In
einer vereinfachten Version des Ugelstad-Verfahrens kann eine erhöhte Fähigkeit
für die Quellung
einfach durch die Verwendung oligomerer Saatteilchen erreicht werden,
z.B. wobei das durchschnittliche Molekulargewicht des Oligomers
bis zu 50 Monomereinheiten oder bis zu 5000 Dalton entspricht.
-
In
einer Ausführungsform
für die
Herstellung größerer Teilchen,
die z.B. eine modale Partikelgröße von mindestens
100 µm
und vorzugsweise von mindestens 120 µm haben, z.B. bis zu 2000 µm, umfasst das
Verfahren die folgenden Schritte:
- a) Erhalten
eines ersten teilchenförmigen
Polymer-Saatmaterials mit einem Teilchendurchmesser von mindestens
70 µm,
vorzugsweise von mindestens 80 µm,
bevorzugter von wenigstens 90 µm;
- b) Verwendung des erwähnten
ersten Saatmaterials und Durchführen
einer Suspensionspolymerisation um ein zweites teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial
zu erhalten mit einem modalen Teilchendurchmesser über dem
des erwähnten ersten
Saatmaterials und gegebenenfalls Verwendung des zweiten Saat-Materials,
Durchführen
von mindestens einer Suspensionspolymerisation, um ein teilchenförmiges Polymersaatmaterial
mit einer modalen Größe von über 100 µm, bevorzugt über 120 µm, bevorzugter über 200 µm besitzt,
wobei die Zunahme des modalen Teilchenvolumens in Schritt (b) weniger
als das 2-fache, vorzugsweise das 4-fache und bevorzugt das 10-fache
bis 15-fache beträgt;
und
- c) optional Imprägnieren
und/oder Hitzebehandlung und/oder Oberflächenmodifikation des teilchenförmigen Produktes
von Schritt (b);
dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine der
in Schritt (b) durchgeführten
Suspensionspolymerisation, bevorzugt wenigstens die abschließende, in
Schritt (b) durchgeführte
Suspensionspolymerisation folgendes beinhaltet:
(i) Bilden
einer wässrigen
Dispersion, die ein Polymer-Saatmaterial, eine organische Verbindung (z.B.
einen Polymerisationsinitiator) mit einem Molekulargewicht von weniger
als 5000 Dalton und einer Wasserlöslichkeit von weniger als 10-2 g/l bei 25°C, einen Stabilisator und optional
ein organisches Lösungsmittel
(z.B. Aceton oder ein Teil des unten erwähnten Monomers) umfasst;
ii)
Eindiffundieren lassen der erwähnten
organische Verbindung in das Saatmaterial, um ein aktiviertes Saatmaterial
herzustellen; und
iii) Kontaktieren des erwähnten aktivierten Saatmaterials
mit einem Monomer und mit einem Polymerisationsinitiator und Durchführen der
Suspensionspolymerisation
und dadurch gekennzeichnet, dass
wenigstens in der letzten Suspensionspolymerisation aus Schritt
(b) das Monomer Aminostyrol, vorzugsweise 4-Amnistyrol und wenigstens
ein weiteres vinylisches Monomer (z.B. ein styrolisches Monomer, wie
zum Beispiel Styrol) umfasst.
-
Im
dem Verfahren der Erfindung, worin das erwähnte Monomer ein Amin-funktionalisiertes
Monomer (oder in dem zwei oder mehr Monomere verwendet werden und
eines oder mehrere diese Comonomere Amin-funktionalisierte Monomere
ist/sind) ist es bevorzugt, den Initiator nach Aktivierung des Saatmaterials
hinzuzufügen
und folglich als organische Verbindung (z.B. Substanz I (substance
I) aus EP-B-3905) einen Nicht-Initiator zu verwenden, z.B. ein Material
wie Dioctyladipat.
-
In
dem Verfahren der Erfindung sind die Saat und das Endprodukt bevorzugt
im Wesentlichen monodispers.
-
In
dem Verfahren der Erfindung beinhalten die Saat-Aktivierungsschritte
(Schritte (i) und (ii)) vorzugsweise das Herstellen einer wässrigen
Lösung der
Polymersaat, die auch eine Öl-in-Wasser-Emulsion
der organischen Verbindung sein kann, bevorzugt einen Polymerisationsinitiator
wie etwa Dibenzoyl-Peroxid. Die Aufnahme der organischen Verbindung
von der Polymersaat kann mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels
unterstützt
werden, in dem die organische Substanz löslich ist, z.B. ein Lösungsmittel
wie etwa Keton (z.B. Aceton), Alkanol, Ether etc. oder bevorzugter
ein vinylisches Monomer wie etwa Styrol.
-
Wenn
die organische Verbindung ein Poymerisationsinitiator ist und im
Besonderen wenn ein Monomer als Lösungsmittel benutzt wird, wird
Bildungs-Schritt (i) vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, die
unterhalb der Aktivierungstemperatur des Initiators liegt, um so
die Bildung von neuen Teilchen zu verhindern, z.B. bei einer Temperatur zwischen
10 und 65 °C,
vorzugsweise zwischen 20 und 55 °C,
bevorzugter zwischen 25 und 50 °C,
und besonders bevorzugt zwischen 30 und 45 °C.
-
Nach
der Aufnahme der organischen Verbindung wird die Temperatur vorzugsweise
auf ein Niveau erhöht,
bei der der Polymerisationsinitiator aktiv ist, z.B. 60 bis 100°C, vorzugsweise
70 bis 95°C, mehr
bevorzugt 75 bis 90°C,
und das Monomer wird vorzugsweise als eine wässrige Emulsion oder als eine
einzelne Monomerphase hinzugefügt.
Für die Herstellung
von Teilchen mit modalen Größen von
bis zu 80 µm
wird bevorzugt, das Monomer als wässrige Emulsion hinzuzufügen, für die Herstellung
von Teilchen mit einer modalen Größe über 40 µm, insbesondere über 80 µm und im
besonderen über
100 µm (z.B.
bis zu 1500 µm),
ist es üblich,
das Monomer als ein Einzelphasenmaterial hinzuzufügen.
-
Sowohl
für die
organische Verbindung als auch das Monomer wird die Emulsionsbildung
bevorzugt mit einem starken Mixer durchgeführt, z.B. mit einem Rotor-Stator-Mixer,
wie zum Beispiel mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator, so dass die
Emulsionströpfchen
einen modalen Durchmesser von weniger als 15 µm und bevorzugter von weniger
als 10 µm
besitzen.
-
Das
Polymerisationsmedium enthält
bevorzugt einen Polymerisationsinhibitor in der wässrigen Phase,
z.B. Kaliumiodid, um die Bildung neuer Teilchen zu verhindern. Die
Verwendung eines Polymerisationsinhibitors ist im Besonderen bevorzugt, wenn
mit Polymerisationsmedien gearbeitet wird, die Teilchen umfassen,
die kleiner als 80 µm
sind. Dieser kann am Anfang des Polymerisationsschrittes hinzugefügt werden
(z.B. wenn Monomer hinzugefügt
wird oder wenn mit dem Hinzufügen
des Monomer-Bulk begonnen wird), allerdings wird das Hinzufügen eines
weiteren Inhibitors während
der Polymerisation bevorzugt.
-
Die
Monomer- und die Initiatorzugabe werden vorzugsweise über einen
längeren
Zeitraum hinweg durchgeführt,
z.B. 1 bis 15 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden, mehr bevorzugt
1 bis 8 Stunden und der Monomer-Additionsdurchsatz kann konstant gehalten
werden, wird jedoch vorzugsweise innerhalb dieses Zeitraums erhöht. Eine
solche Addition kann diskontinuierlich durchgeführt werden, wird aber bevorzugt
kontinuierlich durchgeführt.
Während der
Zugabe wird die Polymerisationsmischung bevorzugt gerührt.
-
In
wenigstens einem letzten Polymerisationszyklus des Verfahrens der
Erfindung wird die Temperatur der Polymerisationsmischung vorzugsweise
erhöht,
z.B. von 10 auf 40°C,
vorzugsweise von 25 auf 35°C,
um gegen Ende des Polymerisationsschrittes die Menge von unreagiertem
Monomer zu verringern. Die Temperaturerhöhung erfolgt vorzugsweise um
ungefähr
0,1 bis 2,0 °C/min
und weiter bevorzugt um 0,2 bis 1,0 °C/min, und die Polymerisationsmischung
wird vorteilhafterweise bei der erhöhten Temperatur gehalten, bis
die Analyse ein wesentliches Verschwinden von unreagiertem Monomers anzeigt,
z.B. 30 bis 120 Minuten lang.
-
Das
Monomer, wie oben erwähnt,
wird vorzugsweise als eine Öl-in-Wasser-Emulsion
hinzugefügt.
Die Emulsion umfasst vorzugsweise Wasser, Monomerinitiator (z.B.
Trigonox 117 and BPO) und einen oberflächenaktiven Stoff (z.B. ein
Poloxamer oder einen oberflächenaktiven
ethoxylierten Sorbitanester, so wie z.B. Tween 20).
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens,
die besonders für die
Herstellung von Teilchen mit einer modalen Partikelgröße von 50
bis 120 µm
oder größer geeignet
ist, beinhalten eine Polymersaat-Aktivierung und ein Polymerisationszyklus
die folgenden Schritte:
- a) Bilden einer wässrigen
Dispersion von Polymersaat enthaltend in der wässrigen Phase einen sterischen
Stabilisator (z.B einen Celluloseeether oder eine anorganische Verbindung,
wie zum Beispiel Tricalciumphosphat (TCP)) und optional einen oberflächenaktiven
Stoff (zum Beispiel Naccanol);
- b) Bringen der Dispersion auf 38 bis 42°C und Mischen in eine Lösung von
Initiator in Monomer (z.B Styrol) unter moderatem Mischen
- c) Eindiffundieren lassen des Initiators und optional des Monomers
in die Saat, z.B. für
30 bis 120 Minuten, vorzugsweise für ungefähr 60 Minuten;
- d) Bringen der „aktivierten" Dispersion auf eine Temperatur
bei der der Initiator aktiviert wird (z.B 60 bis 95°C, bevorzugt
auf 70 bis 90°C)
und Hinzufügen
einer wässrigen
Lösung
eines Polymerisationsinhibitors (z.B. Kl) und Starten einer kontinuierlichen
Zugabe einer Emulsion von Wasser, Monomer, Stabilisator, Polymerisationsinitiator und
optional ein Öl-löslicher
Polymerisationsinitiator und -inhibitor;
- e) Weiteres Hinzufügen
der Monomer-Emulsion, optional weiteres Hinzufügen eines wasserlöslichen
Inhibitors, einmal oder mehrere Male; und optional
- f) Bringen der Polymerisationsmischung auf eine höhere Temperatur,
z.B. 90 bis 100°C,
um das Monomer abzureichern (vorzugsweise nachdem die Monomeraddition
beendet ist).
-
In
einer alternativen Ausführungsform
des Verfahrens der Erfindung, das besonders geeignet für die Herstellung
von Teilchen mit einer modalen Partikelgröße von mindestens 100 µm ist,
aus Saaten, die eine modale Teilchengröße von mindestens 70 µm besitzen,
beinhaltet eine Saat-Aktivierung und der Saat-Polymerisationszyklus
die folgenden Schritte:
- a) Bildung einer wässrigen
Dispersion von Polymer-Saaten, in denen die wässrige Phase einen sterischen
Stabilisator (z.B einen Celluloseether oder eine anorganische Verbindung,
wie zum Beispiel Tricalciumphosphat enthält) und optional einen oberflächenaktiven
Stoff (z.B Naccanol) enthält;
- b) Bringen der Dispersion auf 38 bis 42°C und Mischen in eine Lösung von
Initiator in Monomer (z.B Styrol) unter moderatem Mischen;
- c) Eindiffundieren lassen des Initiators und optional des Monomers
in die Saat, z.B. für
30 bis 120 Minuten, vorzugsweise für ungefähr 60 Minuten;
- d) Bringen der „aktivierten" Dispersion auf eine Temperatur
bei der der Initiator aktiviert wird (z.B 60 bis 95°C, vorzugsweise
70 bis 90°C)
und Starten einer kontinuierlichen Zugabe von Monomer und optional
auch Initiator und (nach einer Zeitspanne von bis zu 150 Minuten,
z.B 60 bis 100 Minuten Polymerisation) des Initiators; und optional
- e) Bringen der Polymerisationsmischung auf eine höhere Temperatur,
z.B. 90 bis 100 °C,
um das Monomer abzureichern (bevorzugt, nachdem die Monomeraddition
abgeschlossen ist).
-
Derartige
Aktivierungs- und Polymerisationszyklen können wiederholt werden, um
Polymerpartikel der gewünschten
Größe zu erzielen.
Bevorzugt beinhaltet jeder dieser Zyklen eine Zunahme des Teilchenvolumens
um mindestens das 5-fache. Somit können zum Beispiel Polymer-Ausgangssaaten
mit einem modalen Durchmesser von 20 µm leicht innerhalb von zwei
Polymerisationszyklen umgewandelt werden, zunächst in einen modalen Durchmesser von
40 µm,
und anschließend
in einen modalen Durchmesser von 80 µm. Bevorzugt werden die Saaten
so von 5 bis 25 µm
auf 70 bis 90 µm
(z.B. in 2 bis 3 Expansionszyklen) und von 70 bis 90 µm auf 200 bis
2000 µm
(z.B. in 2 bis 5 Expansionszyklen) expandiert.
-
In
dem Verfahren der Erfindung kann Schritt (b) das Entfernen von Teilchen,
die zu groß oder
zu klein sind, aus dem so hergestellten Saatmaterial beinhalten,
um ein im Wesentlichen monodisperses Saatmaterial zu erhalten, jedoch
ist dieser Vorgang bevorzugt nicht enthalten.
-
Die
Gesamtzahl der in dem Verfahren der Erfindung verwendeten Schritte
der Suspensionspolymerisation liegt üblicherweise bei bis zu 12,
bevorzugt bei bis zu B. Üblicherweise
erfordert der Übergang
von unter 50 µm
auf über
500 µm
mehr als einen Schritt, im Allgemeinen zwei oder bevorzugt drei oder
vier Schritte. In geeigneter Weise ist das Volumenwachstum der Teilchen
pro Schritt für
Saat mit einer Größe über 100 µm mindestens
2,74-fach, zum Beispiel mindestens 4-fach, und weniger als 60-fach, bevorzugt
weniger als 30-fach, bevorzugt von 5-fach bis 25-fach, z.B. 5- bis 15-fach. Für Saaten
mit einer Größe unter
100 µm
ist das Volumenwachstum der Teilchen pro Schritt bevorzugt zwischen
2,74-fach und 50-fach,
z.B. 4-fach bis 40-fach, bevorzugter zwischen 5-fach und 30-fach,
insbesondere bevorzugt zwischen 6-fach bis 15-fach, z.B. ungefähr 8-fach.
-
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird das Quellen der Saat durch direktes Hinzufügen einer
großen
Menge eines Monomers bewirkt, z.B. einer Menge, die ungefähr das 50-
bis 200-fache des Saatgewichts beträgt, bevorzugt das 80- bis 120-fache,
noch bevorzugter das 90- bis 110-fache. Dies sollte unterhalb der
Initiationstemperatur für
die Polymerisation, z.B. bei Umgebungstemperatur geschehen, und
ein verlängertes Vorquellen
führt zu
stark aufgequollenen Teilchen (z.B. wenigstens ungefähr 25-fach),
die daraufhin in Suspension polymerisiert werden können, indem
die Temperatur erhöht
wird, um die Polymerisation zu initiieren. Wenn die Polymerisation
so weit fortgeschritten ist, dass der Restmonomergehalt der Teilchen
bis zu 30 Gew.-%, bevorzugt bis zu 25 Gew.-%, beträgt, besonders bevorzugt ungefähr 20 bis
25 %, werden nach und nach weiteres Monomer und Initiator hinzu gegeben,
damit die Teilchen weiter wachsen können. Auf diese Weise kann
in demselben Reaktor ein Gesamtwachstum von bis zu ungefähr 1500-fach,
bevorzugter bis zu 600-fach erreicht werden. Somit kann zum Beispiel
eine Saat mit einer Teilchengröße von 70
bis 90 µm
auf eine Teilchengröße von 600
bis 900 µm
expandiert werden. Auf diese Weise können die Teilchen durch Aufquellen
mit einer derart hohen Menge an Monomer bis zum Überschreiten des Klebepunkts
gequollen werden, während
sie einen geeigneten Abstand voneinander haben, und somit eine gute
Produktgrößenverteilung
aufrecht erhalten werden.
-
Somit
kann der Vorgang des Umwandelns der Saat-Ausgangsteilchen in die
Endteilchen optimiert werden, indem die Länge der Vorquellphasen und
die Anzahl der erforderlichen Polymerisationsschritte in geeigneter
Weise gegeneinander abgewogen werden. Somit kann die Menge der erforderlichen
Additive in der wässrigen
Phase reduziert werden (und somit die Kosten verringert werden),
die Ausbeute kann erhöht
werden, die Herstellungszeit kann verringert werden, die Herstellungskapazität kann erhöht werden,
die Anzahl der benötigten
Reaktoren kann verringert werden, die Leerlaufzeit des Reaktors
kann verringert werden etc.
-
Gegebenenfalls
kann eine Mischung aus zwei oder mehr im Wesentlichen monodispersen Saatpopulationen
mit unterschiedlichem modalem Durchmesser in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, um ein multimodales, bevorzugt ein bimodales Endprodukt
zu erhalten.
-
Der
Begriff modale Teilchengröße bezieht sich
auf die Spitzengröße für detektierbare
Teilchen, die in der Teilchengrößenverteilung
unter Verwendung eines Geräts
für die
Bestimmung der Teilchengröße, wie
etwa mit dem Coulter LS 130 Particle Size Analyzer, bestimmt wurde,
z.B. eine modale Teilchengröße bei der
Verteilung der Teilchengrößen gegenüber dem
Prozentsatz des gesamten Teilchenvolumens.
-
Im
Wesentlichen monodispers bezieht sich darauf, dass bei einer Vielzahl
von Teilchen (z.B. mindestens 100, bevorzugt mindestens 1000) die
Teilchen einen Variationskoeffizienten (VK, engl. coefficient of
variation, CV) von weniger als 20 %, zum Beispiel weniger als 15
%, bevorzugt weniger als 12 %, bevorzugter weniger als 11 %, noch
bevorzugter weniger als 10 % und am meisten bevorzugt nicht mehr als ungefähr 8 % beträgt. Der
VK wird mit
![Figure 00110001](https://patentimages.storage.***apis.com/44/99/be/5737560aa056e5/00110001.png)
in Prozent angegeben, wobei
der Mittelwert der mittlere Teilchendurchmesser und die Standardabweichung
die Standardabweichung der Teilchengröße ist. Der VK wird bevorzugt
im Hauptmodus berechnet, d.h. durch Anpassung einer monomodalen
Verteilungskurve an die detektierte Teilchengrößenverteilung. Somit können einige
Teilchen über
oder unter der modalen Größe in der
Berechnung abgezogen werden, die zum Beispiel auf Grundlage von
ungefähr
90 %, oder bevorzugter ungefähr
95 der Gesamtzahl der Teilchen (d.h., der detektierbaren Teilchen)
erfolgen kann. Eine derartige Bestimmung des VK kann mit Hilfe eines
Coulter LS 130 Partikel Size Analyzers durchgeführt werden.
-
Der
für die
Saat und die vergrößerten Teilchen
jedes Vergrößerungsschritts
erforderliche Grad an Monodispersität variiert mit zunehmendem
Fortschreiten der Vergrößerung.
Für die
Saat in dem initialen oder einem frühen Schritt ist ein hoher Grad
an Monodispersität
erforderlich, und es kann ebenfalls eine Aufteilung des Produkts
nach Korngrößen erforderlich
sein. Somit ist es im Allgemeinen so, dass bei einem Produkt eines
Polymerisationsschritts mit einem VK von ungefähr 25 % dieses in bevorzugter Weise
nach Korngrößen sortiert
wird, damit für
den darauf folgenden Schritt eine Saat mit einem VK von weniger
als 25 %, bevorzugt weniger als 20 %, hergestellt wird. Für eine Saat
mit einer modalen Größe von weniger
als 150 µm
liegt der VK besonders bevorzugt unter 5 %. Für eine Saat mit einer modalen Größe von mehr
als 150 µm
liegt der VK bevorzugt bei oder unter ungefähr 10 %.
-
Das
Verfahren der Erfindung kann auch durchgeführt werden, indem ein nicht-monodisperses Saatmaterial
verwendet wird, zum Beispiel mit einem VK von bis zu 50 %, dies
ist jedoch weniger bevorzugt. Somit können im Handel erhältliche
Polymerteilchen (z.B. Polystyrolteilchen), die zum Beispiel durch
herkömmliche
Suspensions- oder Dispersionspolymerisation hergestellt wurden,
verwendet werden.
-
Die
einzelnen Polymerisationsschritte in dem Verfahren der Erfindung
können
in verschiedenen Reaktorkammern oder in derselben Reaktorkammer, jedoch
unter Hinzufügen
von weiterem Monomer und bevorzugt auch von weiterem Suspensionsmedium, durchgeführt werden.
Das weitere Monomer wird in bevorzugter Weise kontinuierlich hinzu
gegeben, bis die gewünschte
Monomermenge hinzu gegeben wurde. Die Additionsgeschwindigkeit kann
konstant sein, bevorzugter steigt sie jedoch bei fortgeschrittener Addition
an, wobei das Ansteigen entweder stetig oder schrittweise sein kann.
-
Das
im Wesentlichen monodispense Polymersaat-Ausgangsmaterial, das für die Verfahren
der Erfindung verwendet werden kann, kann in einfacher Weise mit
Hilfe jedes beliebigen Verfahrens hergestellt werden, das zu einem
im Wesentlichen monodispersen Polymerprodukt führt, zum Beispiel durch ein
Dispersionspolymerisationsverfahren, das in einem organischen Lösungsmittel,
oder bevorzugter mit Hilfe des Verfahrens von Ugelstad (Sintef)
durchgeführt
wurde, wie zum Beispiel in US-A-4336173 und US-A-4459378 beschrieben.
Monodisperse, mittels des Verfahrens von Ugelstad hergestellte Polymerteilchen
werden von Dynal Biotech ASA, Norwegen, unter dem Handelsnamen Dynospheres® vertrieben
und weisen üblicherweise
eine Teilchengröße im Bereich
von 2 bis 30 µm
auf.
-
Das
Verfahren nach Ugelstad ist eher ein „aktiviertes Quellverfahren" als eine Suspensionspolymerisation,
da die Polymerisation erst dann initiiert wird, wenn jedes Monomer
in die Anfangspolymersaat hinein absorbiert wurde. Im Gegensatz
dazu wird in einer Saat-Suspensionspolymerisation die wachsende
Saat kontinuierlich mit neu hinzugefügtem Monomer und Initiator
in Kontakt gebracht, wie hierin beschrieben.
-
Weniger
bevorzugt kann das Polymersaat-Ausgangsmaterial durch ein Verfahren
hergestellt werden, aus dem ein polydisperses Produkt resultiert,
z.B. ein herkömmliches
Suspensionspolymerisationsverfahren, gegebenenfalls wird das polydisperse
Produkt dann nach der Größe aufgetrennt,
so dass man eine im Wesentlichen monodispense Teilchenpopulation
erhält.
-
Die
monodispersen Saat-Ausgangsteilchen können durch ein Suspensionspolymerisationsverfahren
in größere, im
Wesentlichen monodisperse Polymersaatteilchen umgewandelt werden,
wie in US-A-5147937 (Frazza) beschrieben, wobei die Anzahl und die
Dauer der einzelnen Polymerisationsschritte derart gewählt werden,
dass ein im Wesentlichen monodisperses Saat-Endprodukt mit der gewünschten
modalen Teilchengröße erhalten
wird. Im Allgemeinen entspricht die gewünschte modale Teilchengröße für das Saat-Endprodukt
einer Größe, aus
der das Endprodukt der Suspensionspolymerisation mit der gewünschten
mittleren Teilchengröße in einem,
oder weniger bevorzugt in mehr als einem Polymerisationsschritt
in einem einzelnen Reaktor hergestellt werden kann. Somit können die
modalen Größen des
Saat-Endprodukts im Allgemeinen zwischen ± 10 % von 170 µm, 340 µm, 600 µm und 925 µm für die Herstellung
der Beads des Endprodukts mit verschiedenen modalen Größen von
zum Beispiel 400, 600, 1000 und 1300 µm liegen, d.h. sie sind geeignet
für verschieden
Endverwendungen.
-
Es
ist besonders überraschend,
dass die wesentliche Monodispersität der Teilchen trotz des Grades
des auftretenden Teilchenwachstums erhalten bleibt, d.h. Wachstum
in mehreren Stufen, angefangen bei den Ugelstad-Ausgangsteilchen
mit einer Größe im Mikrometerbereich
bis hin zu einem Endprodukt im Millimeterbereich.
-
Es
wurde gefunden, dass dieses mehrstufige Wachstum vorteilhaft ist,
da die Bedingungen des Polymerisationsverfahrens einzeln für jeden
Wachstumsschritt optimiert werden, und es zudem ermöglicht,
dass der abschließende
Wachstumsschritt unter Verwendung von Verfahrensbedingungen und -kontrollen
durchgeführt
wird, die in der Herstellung von Teilchen im Millimeterbereich mittels
Suspensionspolymerisation allgemeiner Standard sind.
-
Jedoch
wird bei einer Verwendung von mehrstufiger Suspensionspolymerisation
zum Erreichen des Wachstumsprozesses nicht nur die Monodispersität im Wesentlichen
aufrechterhalten, sondern auch der in dem Verfahren nach Ugelstad
benötigte
Aufwand verringert – somit
wird 1 g eines Ugelstad-Produkts mit einer Größe von 20 µm in ungefähr 275 kg eines Endprodukts
von 1300 µm
umgewandelt.
-
Die
Verfahren und Produkte der Erfindung werden nun detailliert beschrieben,
wobei das Aminostyrol-/Styrol-Polymerisationssystem exemplarisch
verwendet wird. Die Verfahren können
jedoch können
auch bei anderen vinylischen, insbesondere styrolischen, Comonomeren
angewendet werden, und nicht styrolische Polymere können ebenfalls
als Polymersaat verwendet werden.
-
Die
verwendeten Saat-Ausgangsteilchen sind bevorzugt Polystyrolteilchen,
wie etwa Dynospheres® (Dyno Specialty Polymers
AS, Lillestr⌀m, Norwegen),
die mit Hilfe des Sintef-Verfahrens hergestellt wurden, insbesondere
bevorzugt sind es Teilchen mit einer modalen Größe im Bereich von 0,5 bis 50 µm, insbesondere
5 bis 30 µm,
und ganz besonders ungefähr
10–20 µm. Alternativ
können
es nach der Größe aufgetrennte
Polystyrolteilchen, die durch herkömmliche Emulsionspolymerisationsverfahren hergestellt
wurden, sein, z.B. mit einer Modalgröße von 0,05 bis 1,0 µm oder
Polystyrolteilchen mit einer Modalgröße von bis zu 20 µm, insbesondere
1 bis 10 µm,
die mittels Dispersionspolymerisation in einem organischen Lösungsmittel
hergestellt wurden. Die Saat-Ausgangsteilchen können dann vergrößert werden,
um die Saat-Endteilchen mit einer modalen Größe von bis zu 1000 µm in einem
schrittweisen Polymerisationsverfahren herzustellen, wobei mindestens
ein Schritt davon einen Aktivierungsschritt, wie oben beschrieben,
beinhaltet. Einer oder mehr der Polymerisationsschritte können jedoch
im Wesentlichen so sein wie in US-A-5147937 beschrieben.
-
Das
Verfahren von US-A-5147937 beinhaltet das Kombinieren einer wässrigen
Dispersion der Saatteilchen mit einer wässrigen Emulsion eines wasserunlöslichen
Monomers oder einer Monomermischung und einem in Öl löslichen
freie Radikale bildenden Polymerisationsinitiator oder einem Präkursor davon
mit einer Geschwindigkeit, die bewirkt, dass eine Menge eines Monomers
oder einer Monomermischung, die gleich dem Gesamtgewicht des Saat-Ausgangspolymers
ist, mit der Dispersion über einen
Zeitraum von 45 bis 120, bevorzugt 60 bis 90 Minuten, kombiniert
wird. Das Kombinieren erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur, die
mindestens so hoch wie die ist, bei der der Initiator oder Präkursor aktiviert
wird, und die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur gehalten,
bei welcher der Initiator oder Präkursor aktiviert wird, bis
die Saat um die gewünschte
Menge gewachsen ist, in geeigneter Weise bis das Monomer aufgebraucht
ist. Das Verfahren wird dann wiederholt, bis die gewünschte Endgröße der Teilchen
erreicht ist.
-
In
dem Verfahren der Erfindung wird insbesondere bevorzugt der Monomergehalt
der Reaktionsmischung zu jedem Zeitpunkt bei nicht mehr als 20 Gew.-%,
bevorzugter bei nicht mehr als Gew.-10 % des Polymergehalts gehalten.
-
Bevorzugt
erhöht
jeder Wachstumsschritt das Teilchenvolumen 1,1-fach bis 1000-fach, z.B. 1,5-fach
bis 60-fach, bevorzugter 2-fach bis 50-fach, insbesondere 2-fach
bis 30-fach (z.B. 3-fach bis 30-fach), bevorzugter 4-fach bis 30-fach
(z.B. 4-fach bis 25-fach, oder 4-fach bis 20-fach), und am meisten bevorzugt
6-fach bis 25-fach (z.B. 6-fach bis 15-fach). Tatsächlich können die
Stufen insbesondere einen Volumenzuwachs von nicht mehr als 15-fach (d.h.,
nicht mehr als eine fünfzehnfache
Volumenzunahme) beinhalten, insbesondere bei der Herstellung von
kleineren Teilchen.
-
Das
verwendete Monomer ist eine Mischung von Aminostyrol und Styrol
und/oder einem vinylischen Derivat, z.B. einem Styrolderivat und
optional einem nicht-styrolischen
Comonomer, z.B. einem herkömmlichen
Styrolcomonomer. Styrol und Styrolderivate wie zum Beispiel Alkylstyrole
(zum Beispiel C1-3-Alkystyrole zum Beispiel
o-Methylstyrol, m-Methylstyrol, p-Methylstyrol, Dimethylstyrol,
Ethylstyrol, Ethylmethylstryrol, usw.), Halostyrole (z.B. p-Chlorstyrol,
Bromstyrol oder 2,4-Dichlorstyrol)
und Haloalkylstyrole (z.B. Vinylbenzylchlorid) und weitere herkömmliche
oder nicht herkömmliche
Styrole können verwendet
werden, um Homopolymere oder Copolymere herzustellen. Im Allgemeinen
allerdings werden Styrole und Styrole im Besonderen die für das Wachsen
aus Saat-Teilchen bevorzugten Monomere sein.
-
In
dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird Aminostyrol (im Besonderen 4-Aminostyrol) als ein Copolymer verwendet,
besonders bevorzugt im letzten Suspensionspolymerisationsschritt.
Auf diese Weise können
Amin-funktionalisierte Teilchen direkt hergestellt werden. Solche
funktionalisierten Teilchen sind besonders für eine Verwendung in einer
organischen Festphasensynthese geeignet, z.B. von Peptiden und Oligonukleotiden
und kleinen organischen Molekülen,
in Trennungen z.B. in der Chromatographie und als Verträglichmacher
(compatibilizer). Das Aminostyrol wird vorteilhafterweise mit dem
vinylischen, vorzugsweise mit dem styrolischen Copolymer (z.B Styrol)
in einem 1:2 bis 1:10 Gewichtsverhältnis verwendet, bevorzugt
in einem 1:2,5 bis 1:5 Gewichtsverhältnis.
-
Andere
Comonmere, welche auch ungesättigte
ethylenische Monomere einschließen
können, zum
Beispiel Acrylsäure
und Ester (wie zum Beispiel Acrylsäure, Methacrylat, Ethylacrylat,
Butylacrylat, Methacrylsäure,
Methylmethacrylglycidylmethacrylat und Ethylmethylmethacrylat),
Maleinsäure
und Ester davon (z.B Dimethylmaleat, Diethylmaleat und Dibutylmaleat),
Maleinsäureanhydrid
Fumarsäuren
und Ester davon (z.B Dimethylfumarat und Diethylfumarat), Vinylmonomere
und Acrylnitril.
-
Nicht-styrolische
Comonomere machen bevorzugt bis zu 0 Gew.-% oder 1 bis 40 Gew.-%
des in jeder Wachstumsstufe hinzugefügten Polymers aus.
-
Die
Saat-Teilchen sind bevorzugt analog zu einem Polymer oder zumindest
kompatibel zu einem Monomer, wenn sie während des Wachstumsschritts hinzugefügt werden,
für den
die Polymer-Saat verwendet wird. Folglich sind die Ugelstad-Saaten
vorzugsweise vorwiegend styrolische Polymere, im Besonderen auf
den Oberflächen
davon. Wenn jedoch das Wachstumspolymer quervernetzt ist, ist die
Kompatibilität
weniger relevant.
-
Neben
den einfachen ethylenischen Comonomeren können auch Comonomere verwendet
werden, die für
eine Quervernetzung geeignet sind, zum Beispiel Divinylbenzol und
Polyethylenglycoldimethacrylat. Solche quervernetzbaren Comonomere werden
im Allgemeinen in relativ kleinen Mengen verwendet.
-
Beispiele
für geeignete
Polymerisationsinitiatoren schließen organische Peroxide, wie
zum Beispiel Dibenzoylperoxid und Lauroylperoxid ein, Peroxyester,
wie zum Beispiel t-Butylperoxybenzoat und t-Butylperoxypivalat und
Azo-Verbindungen, wie zum Beispiel Azobisisobutyronitril und Azobisdimethylvaleronitril
ein. Diese Verbindungen können
in üblichen
Konzentration (z.B 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 4 Gew.-%
relativ zur Menge des Monomers) eingesetzt werden und werden bevorzugt
in Lösung
zum Monomer oder zur Monomermischung oder zu einem inerten organischen
Lösungsmittel
z.B Benzol, Toluol oder Dichlorpropan gegeben. Wenn ein organisches
Lösungsmittel
benutzt wird, liegt es vorzugsweise in einer geringeren Menge als
die Gesamtmenge relativ zum Polymergehalt aus vor.
-
Bevorzugt
wird mindestens ein Öl-löslicher Polymerisationsinhibitor,
welcher dem Monomer oder der Monomermischung zugeführt wird,
verwendet, um eine Polymerisation in den Saat-freien Monomertröpfchen zu
verhindern und somit eine Kernbildung von neuen Teilchen. Solch
ein Inhibitor besitzt vorzugsweise ein hohes Molekulargewicht (z.B.
mindestens 300 Daltons) und ist gering wasserlöslich, um eine Diffusion durch
die Wasserphase zu verringern. Solch ein Inhibitor kann eine phenolische
Verbindung (wie zum Beispiel 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol;1,1-Bis-(4-Hydroxyphenyl)-cyclohexan;
4,4-Butyliden-bis-(3-methyl-6-tert-butylphenol);1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-benzol
(als Irganox 1330 im Handel erhältlich); 2,2'-Methylen-bis-(6-tert-butyl-4-methylphenol);
eine Schwefelverbindung (wie zum Beispiel Dilaurylthiodipropionat;
4,4'-Thiobis-(3-Methyl-6-tert-butylphenol));
oder ein Amin (so wie zum Beispiel N,N'-Di-β-naphthyl-p-phenylendiamin und
N-Phenyl-N-isopropyl-p-phenylendiamin)) sein.
-
Es
wird bevorzugt, mindestens einen wasserlöslichen Polymerisationsinhibitor
hinzuzufügen, zum
Beispiel Kaliumiodid, zum Beispiel bis zu einer Konzentration von
1 bis 50 ppm pro Gewicht, bevorzugt 3 bis 30 ppm relativ zu der
Gesamtmischung. Bevorzugt wird der Inhibitor während der Polymerisationsstufe
diskontinuierlich hinzugegeben.
-
Der
Inhibitor wird üblicherweise
in Mengen von 0,5 bis 10% verwendet, bevorzugt 1–5 Gew.-% relativ zum Initiator.
-
Es
wird weiterhin bevorzugt, einen oder mehrere Stabilisatoren im Reaktionsmedium
einzusetzen. Es wird besonders bevorzugt, einen Suspensionsstabilisator
(z.B. einen sterischen Stabilisator) in der wässrigen Saat-Suspension und
einen Emulsionsstabilisator in der wässrigen Monomeremulsion einzusetzen,
der jeweils hinzugegeben wird. Beispiele geeigneter Stabilisatoren
schließen
folgende ein: ionische, ethoxyliert ionische, nicht-ionische und
polymer-amphiphile Moleküle
und anorganische Teilchen, z.B. wasserlösliche hochmolekulare Materialien,
Tricalciumphosphat (TCP), Cellulosen (einschließlich Celluloseether zum Beispiel
Hydroxy-C1-4-Alkylcelluloseether oder Hydroxy-C1-4Alkyl) C1-4-Alkylcelluloseether,
z.B. Hydroxyalkylmethylcellulosen, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethlycellulose, zum
Beispiel als Methocel K-100 im Handel erhältlich), Polyole, Polyvinylalkohole,
Polyalkylenoxide und anorganische Materialen, wie zum Beispiel Calciumphosphat
und Magnesiumpyrophosphat. Celluloseether und TCP sind als Suspensionsstabilisatoren
bevorzugt, besonderes für
die Herstellung von größeren Polymerteilchen.
Vorzugsweise liegen solche Stabilisatoren zu 10 bis 60% w/w, vorzugsweise
15 bis 55% w/w relativ zur Ausgangspolymer-Saat in jedem Polymerisationszyklus
vor. Für
Celluloseether werden Konzentrationen von üblicherweise bis zu 25% w/w
verwendet, während
für anorganische Stabilisatoren,
wie zum Beispiel TCP die Stabilisatorkonzentrationen vorteilhafterweise
bis zu 55% w/w, z.B. 1 bis 55% w/w, gebräuchlicherweise 10–55% w/w,
gewöhnlicherweise
30–55%
w/w, relativ zur Ausgangspolymersaat im Polymerisationszyklus. TCP
wird bevorzugt, da es in hohen Konzentrationen verwendet kann und/oder
um hohe Feststoffkonzentrationen herzustellen, da es geringer Auswirkungen auf
die Umwelt hat.
-
Die
Emulsionsstabilisatoren können
zum Beispiel oberflächenaktive
Stoffe sein, z.B Poloxamere oder andere Polyalkylenoxide, wie zum
Beispiel Tween. Ferner können
Emulsionsstabilisatoren verwendet werden, die 20 bis 150 Ethylenoxid-Einheiten
enthalten, z.B Berol 274 oder Igepal CO 990. Alternativ können ionische
oder ethoxylierte ionische oberflächenaktive Stoffe verwendet
werden. Diese Stabilisatoren sind vorzugsweise in der Monomeremulsion,
z.B. in Konzentrationen von 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis
1,0 Gew.-% vorhanden, relativ zum Monomergehalt.
-
Vorzugsweise
werden die Suspensionsstabilisatoren als anorganische, feste Teilchen
im letzten Polymerisationsschritt oder in den letzten Polymerisationsschritten
verwendet, wie zum Beispiel ein Phosphat (z.B Tricalciumphosphat),
welches sofort in einem Waschschritt vom Produkt abgetrennt werden kann.
Die Suspensionsstabilisatoren werden im Allgemeinen mit 0,5 bis
25 Gew.-% relativ zur Saat verwendet.
-
Typischerweise
erfolgt die Trennung von kleineren Samen in einem Reaktor, ausgestattet
mit einem Rührer,
Ein- und Auslass und mit Temperaturüberwachung durchgeführt (z.B
in einem 1,5 l bis 10 l Autoklaven).
-
Der
Reaktor wird mit der Ausgangsaat oder mit der Saat späterer Schritte
beschickt, Suspensionsstabilisatoren, entionisiertes Wasser und
falls die Saat klein ist (z.B. unter 50 µm, besonders unter 30 µm), vorzugsweise
auch ein wasserlöslicher
Inhibitor, so wie Natriumnitrat. Wenn ein Inhibitor in frühen Phasen
des Teilchenwachstums verwendet wird, wird er typischerweise in
Konzentrationen von 0,001 bis 0,005 Gew.-% in Wasser verwendet.
-
Die
Saat wird typischerweise bis zu 65 Gew.-%, z.B 1 bis 60%, vorzugsweise
10 bis 60% der wässrigen
Suspension und der Stabilisator typischerweise 0,5 bis 15%, vorzugsweise
1 bis 10 Gew.-% relativ zur Saat.
-
Die
Temperatur der Saat-Supension wird typischerweise bis auf 70 bis
100°C erhöht, vorzugsweise
bis auf 78 bis 92°C,
und eine Monomer-Emulsion wird hinzugefügt.
-
Die
Monomer-Emulsion wird typischerweise durch Lösen des Öl-löslichen Initiators und des Öl-löslichen
Inhibitors (z.B Dibenzoylperoxid und Irganox 1330) im vinylischen
Monomer (oder in der Monomermischung) und Mischen mit einer wässrigen
Lösung
eines Emulsionsstabilisators (z.B. Berol 274 oder Igepal CO 990)
hergestellt. Die Öl-(Monomer-)Phase
macht bevorzugt 30 bis 60 Gew.-% der Monomeremulsion aus, welche
mit jeglichen gebräuchlichen
Emulsifizierungstechniken, z.B. durch Verwendung eines Rotor-Stator
wie zum Beispiel eines Ultra-Turrax, hergestellt wird.
-
Insofern
die Emulsifizierung betroffen ist, ist es besonders wichtig bei
kleineren Saaten sicher zu stellen, dass die Monomeremulsionströpfchengröße klein
bleibt, und im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass die Monomeremulsionströpfchen kleiner
als die in jedem Schritt verwendeten Saat-Teilchen sind.
-
Gleichermaßen ist
es bevorzugt, die Emulsion durch Passieren der Mischung durch einen
Homogenisator oder durch eine Vielzahl von Rotor-Stator-Stufen herzustellen.
Auf diese Weise wird die Herstellung von übergroßen Tröpfchen minimiert. Alternativ
kann die Mischung hintereinander durch eine Reihe von getrennten
Rotor-Statoren passiert werden oder wiederholt durch einen einzelnen
Rotor-Stator-Mixer zyklisch passiert werden.
-
Das
Monomer oder die Monomeremulsion wird dann üblicherweise kontinuierlich
der gerührten Suspension,
vorzugsweise mit einer einstellbaren Förderpumpe, in den Reaktor gegeben.
Der Durchsatz liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 2,0 g, insbesondere
bei 0,15 bis 1,0 g und weiter bei ungefähr 0,15 bis 0,8 g, besonders
bevorzugt bei 0,15 bis 0,6 g Monomer/Stunde pro Gramm Polymer, d.h.
der Durchsatz wird vorzugsweise während der Zeit der Zugabe erhöht. Wenn
die Monomerzugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung
gerührt,
bis das Monomer verbraucht ist, z.B. 2 Stunden lang, oder die Polymerisation
wird durch Zugabe eines Chasers beendet (z.B. eine Monomerzusammensetzung
mit einer hohen Konzentration an Initiator), oder durch Erhöhung der
Reaktortemperatur. Gegebenenfalls kann ein zweiter Polymerisationsinitiator,
der bei einer höheren
Temperatur als der erste aktiviert wird, verwendet werden.
-
Am
Ende eines jeden Polymerisationsschrittes wird die Teilchengröße bestimmt
(mit einem Coulter Counter) und die Mengen an Monomer, das in jedem
folgenden Schritt verwendet wird, werden ebenfalls berechnet.
-
Wenn
festgestellt wird, dass ein Polymerisationsschritt eine unerwünscht große Teilchengrößenverteilung
herstellt, sollte die Volumengrößenzunahme
für nachfolgende
Durchgänge
desselben Wachstumsschrittes verringert werden. Allerdings kann
das Produkt für
weitere Wachstumsschritte verwendet werden, falls übermäßig kleine
oder übermäßig große Teilchen
aussortiert werden.
-
Nach
Abschluss der Polymerisation werden die zu großem Teilchen entfernt und falls
gewünscht, wird
gewaschen um die ungewünschten
Stabilisatoren und Initiatoren, etc. zu entfernen.
-
Die
Stabilität
der Polymerisationssuspension und das Molekulargewicht des hergestellten
Polymers hängt
in verschiedener Weise von mehreren Variablen ab (z.B. Durchsatz
der Monomeraddition, Initiatorkonzentration, Temperatur, Emulsionströpfchengröße, Saat-Größe, usw.).
-
Stabilität erfordert
das Vermeiden der Koagulation. Dies kann typischerweise dadurch
sichergestellt werden, dass die Monomerkonzentration in den Saat-Teilchen
20–25
Gew.-% nicht überschreitet, mehr
bevorzugt 10–20
Gew.-% nicht überschreitet und
am meisten bevorzugt 10 Gew.-% nicht überschreitet. Das Vermeiden
eines Überschusses
der Monomerkonzentration kann durch Erhöhung der Initiatorkonzentration
erreicht werden (obwohl diese das Molekulargewicht des herzustellenden
Polymers, die Viskosität
des Polymers und seine Glas-Übergangstemperatur
reduziert wird), oder durch Erniedrigung des Monomerdurchsatzes
(was das Molekulargewicht des Polymers und die Reaktionszeit erhöht). Erforderlicherweise
muss deshalb die Prozessführung
die Initiatorkonzentration und den Monomerdurchsatz ausbalancieren,
um die Koagulation zu umgehen und ein gewünschtes Molekulargewicht innerhalb
einer akzeptablen Verfahrenszeit zu erhalten.
-
Das
verwendete Monomer ist eine Mischung von Aminostyrol und Styrol
und/oder einem vinylischen Derivat, z.B. einem Styrolderivat und
optional einem nicht-styrolischen
Comonomer, z.B. einem herkömmlichen
Styrolcomonomer. Styrol und Styrolderivate wie zum Beispiel Alkylstyrole
(zum Beispiel C1-3-Alkystyrole zum Beispiel
o-Methylstyrol, m-Methylstyrol, p-Methylstyrol, Dimethylstyrol,
Ethylstyrol, Ethylmethylstyrol, usw.), Halostyrole (z.B. p-Chlorstyrol,
Bromstyrol oder 2,4-Dichlorstyrol)
und Haloalkylstyrole (z.B. Vinylbenzylchlorid) und weitere herkömmliche
oder nicht herkömmliche
Styrole können verwendet
werden, um Homopolymere oder Copolymere herzustellen. Im Allgemeinen
allerdings werden Styrole und Styrole im Besonderen die für das Wachsen
aus Saat-Teilchen bevorzugten Monomere sein.
-
In
dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird Aminostyrol (im Besonderen 4-Aminostyrol) als ein Copolymer verwendet,
besonders bevorzugt im letzten Suspensionspolymerisationsschritt.
Auf diese Weise können
Amin-funktionalisierte Teilchen direkt hergestellt werden. Solche
funktionalisierten Teilchen sind besonders für eine Verwendung in einer
organischen Festphasensynthese geeignet, z.B. von Peptiden und Oligonukleotiden
und kleinen organischen Molekülen,
in Trennungen z.B. in der Chromatographie und als Verträglichmacher
(compatibilizer). Das Aminostyrol wird vorteilhafterweise mit dem
vinylischen, vorzugsweise mit dem styrolischen Copolymer (z.B. Styrol)
in einem 1:2 bis 1:10 Gewichtsverhältnis verwendet, bevorzugt
in einem 1:2,5 bis 1:5 Gewichtsverhältnis.
-
Andere
Comonomere, welche auch ungesättigte
ethylenische Monomere einschließen
können, zum
Beispiel Acrylsäure
und Ester (wie zum Beispiel Acrylsäure, Methacrylat, Ethylacrylat,
Butylacrylat, Methacrylsäure,
Methylmethacrylglycidylmethacrylat und Ethylmethylmethacrylat),
Maleinsäure
und Ester davon (z.B. Dimethylmaleat, Diethylmaleat und Dibutylmaleat),
Maleinsäureanhydrid,
Fumarsäuren
und Ester davon (z.B Dimethylfumarat und Diethylfumarat), Vinylmonomere
und Acrylnitril.
-
Nicht-styrolische
Comonomere machen bevorzugt bis zu 0 Gew.-% oder 1 bis 40 Gew.-%
des in jeder Wachstumsstufe hinzugefügten Polymers aus.
-
Die
Saat-Teilchen sind bevorzugt analog zu einem Polymer oder zumindest
kompatibel zu einem Monomer, wenn sie während des Wachstumsschritts hinzugefügt werden,
für den
die Polymer-Saat verwendet wird. Folglich sind die Ugelstad-Saaten
vorzugsweise vorwiegend styrolische Polymere, im Besonderen auf den
Oberflächen
davon. Wenn jedoch das Wachstumspolymer quervernetzt ist, ist die
Kompatibilität
weniger relevant.
-
Neben
den einfachen ethylenischen Comonomeren können auch Comonomere verwendet
werden, die für
eine Quervernetzung geeignet sind, zum Beispiel Divinylbenzol und
Polyethylenglycoldimethacrylat. Solche quervernetzbaren Comonomere werden
im Allgemeinen in relativ kleinen Mengen verwendet.
-
Beispiele
für geeignete
Polymerisationsinitiatoren schließen organische Peroxide, wie
zum Beispiel Dibenzoylperoxid und Lauroylperoxid ein, Peroxyester,
wie zum Beispiel t-Butylperoxybenzoat und t-Butylperoxypivalat und
Azo-Verbindungen, wie zum Beispiel Azobisisobutyronitril und Azobisdimethylvaleronitril
ein. Diese Verbindungen können
in üblichen
Konzentration (z.B 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 4 Gew.-%
relativ zur Menge des Monomers) eingesetzt werden und werden bevorzugt
in Lösung
zum Monomer oder zur Monomermischung oder zu einem inerten organischen
Lösungsmittel
z.B Benzol, Toluol oder Dichlorpropan gegeben. Wenn ein organisches
Lösungsmittel
benutzt wird, liegt es vorzugsweise in einer geringeren Menge als
die Gesamtmenge relativ zum Polymergehalt aus vor.
-
Bevorzugt
wird mindestens ein Öl-löslicher Polymerisationsinhibitor,
welcher dem Monomer oder der Monomermischung zugeführt wird,
verwendet, um eine Polymerisation in den Saat-freien Monomertröpfchen zu
verhindern und somit eine Kernbildung von neuen Teilchen. Solch
ein Inhibitor besitzt vorzugsweise ein hohes Molekulargewicht (z.B.
mindestens 300 Daltons) und ist gering wasserlöslich, um eine Diffusion durch
die Wasserphase zu verringern. Solch ein Inhibitor kann eine phenolische
Verbindung (wie zum Beispiel 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol;1,1-Bis-(4-Hydroxyphenyl)-cyclohexan;
4,4-Butyliden-bis-(3-methyl-6-tert-butylphenol);1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-benzol
(als Irganox 1330 im Handel erhältlich); 2,2'-Methylen-bis(6-tert-butyl-4-methylphenol);
eine Schwefelverbindung (wie zum Beispiel Dilaurylthiodipropionat;
4,4'-Thiobis-(3-Methyl-6-tert-butylphenol));
oder ein Amin (so wie zum Beispiel N,N'-Di-β-naphthyl-p-phenylendiamin und
N-Phenyl-N-isopropyl-p-phenylendiamin)) sein.
-
Es
wird bevorzugt, mindestens einen wasserlöslichen Polymerisationsinhibitor
hinzuzufügen, zum
Beispiel Kaliumiodid, zum Beispiel bis zu einer Konzentration von
1 bis 50 ppm pro Gewicht, bevorzugt 3 bis 30 ppm relativ zu der
Gesamtmischung. Bevorzugt wird der Inhibitor während der Polymerisationsstufe
diskontinuierlich hinzugegeben.
-
Der
Inhibitor wird üblicherweise
in Mengen von 0,5 bis 10% verwendet, bevorzugt 1–5 Gew.-% relativ zum Initiator.
-
Es
wird weiterhin bevorzugt, einen oder mehrere Stabilisatoren im Reaktionsmedium
einzusetzen. Es wird besonders bevorzugt, einen Suspensionsstabilisator
(z.B. einen sterischen Stabilisator) in der wässrigen Saat-Suspension und
einen Emulsionsstabilisator in der wässrigen Monomeremulsion einzusetzen,
der jeweils hinzugegeben wird. Beispiele geeigneter Stabilisatoren
schließen
folgende ein: ionische, ethoxyliert ionische, nicht-ionische und
polymer-amphiphile Moleküle
und anorganische Teilchen, z.B. wasserlösliche hochmolekulare Materialien,
Tricalciumphosphat (TCP), Cellulosen (einschließlich Celluloseether zum Beispiel
Hydroxy-C1-4-Alkylcelluloseether oder Hydroxy-C1-4Alkyl) C1-4-Alkylcelluloseether,
z.B. Hydroxyalkylmethylcellulosen, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethlycellulose,
zum Beispiel als Methocel K-100 im Handel erhältlich), Polyole, Polyvinylalkohole,
Polyalkylenoxide und anorganische Materialen, wie zum Beispiel Calciumphosphat
und Magnesiumpyrophosphat. Celluloseether und TCP sind als Suspensionsstabilisatoren
bevorzugt, besonderes für
die Herstellung von größeren Polymerteilchen.
Vorzugsweise liegen solche Stabilisatoren zu 10 bis 60% w/w, vorzugsweise
15 bis 55% w/w relativ zur Ausgangspolymer-Saat in jedem Polymerisationszyklus
vor. Für
Celluloseether werden Konzentrationen von üblicherweise bis zu 25% w/w
verwendet, während
für anorganische Stabilisatoren,
wie zum Beispiel TCP die Stabilisatorkonzentrationen vorteilhafterweise
bis zu 55% w/w, z.B. 1 bis 55% w/w, gebräuchlicherweise 10–55% w/w,
gewöhnlicherweise
30–55%
w/w, relativ zur Ausgangspolymersaat im Polymerisationszyklus. TCP
wird bevorzugt, da es in hohen Konzentrationen verwendet kann und/oder
um hohe Feststoffkonzentrationen herzustellen, da es geringer Auswirkungen auf
die Umwelt hat.
-
Die
Emulsionsstabilisatoren können
zum Beispiel oberflächenaktive
Stoffe sein, z.B. Poloxamere oder andere Polyalkylenoxide, wie zum
Beispiel Tween. Ferner können
Emulsionsstabilisatoren verwendet werden, die 20 bis 150 Ethylenoxid-Einheiten
enthalten, z.B Berol 274 oder Igepal CO 990. Alternativ können ionische
oder ethoxylierte ionische oberflächenaktive Stoffe verwendet
werden. Diese Stabilisatoren sind vorzugsweise in der Monomeremulsion,
z.B. in Konzentrationen von 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis
1,0 Gew.-% vorhanden, relativ zum Monomergehalt.
-
Vorzugsweise
werden die Suspensionsstabilisatoren als anorganische, feste Teilchen
im letzten Polymerisationsschritt oder in den letzten Polymerisationsschritten
verwendet, wie zum Beispiel ein Phosphat (z.B. Tricalciumphosphat),
welches sofort in einem Waschschritt vom Produkt abgetrennt werden
kann. Die Suspensionsstabilisatoren werden im Allgemeinen mit 0,5
bis 25 Gew.-% relativ zur Saat verwendet.
-
Typischerweise
erfolgt die Trennung von kleineren Samen in einem Reaktor, ausgestattet
mit einem Rührer,
Ein- und Auslass und mit Temperaturüberwachung durchgeführt (z.B
in einem 1,5 l bis 10 l Autoklaven).
-
Der
Reaktor wird mit der Ausgangsaat oder mit der Saat späterer Schritte
beschickt, Suspensionsstabilisatoren, entionisiertes Wasser und
falls die Saat klein ist (z.B. unter 50 µm, besonders unter 30 µm), vorzugsweise
auch ein wasserlöslicher
Inhibitor, so wie Natriumnitrat. Wenn ein Inhibitor in frühen Phasen
des Teilchenwachstums verwendet wird, wird er typischerweise in
Konzentrationen von 0,001 bis 0,005 Gew.-% in Wasser verwendet.
-
Die
Saat wird typischerweise bis zu 65 Gew.-%, z.B. 1 bis 60%, vorzugsweise
10 bis 60% der wässrigen
Suspension und der Stabilisator typischerweise 0,5 bis 15%, vorzugsweise
1 bis 10 Gew.-% relativ zur Saat.
-
Die
Temperatur der Saat-Supension wird typischerweise bis auf 70 bis
100°C erhöht, vorzugsweise
bis auf 78 bis 92°C,
und eine Monomer-Emulsion wird hinzugefügt.
-
Die
Monomer-Emulsion wird typischerweise durch Lösen des Öl-löslichen Initiators und des Öl-löslichen
Inhibitors (z.B Dibenzoylperoxid und Irganox 1330) im vinylischen
Monomer (oder in der Monomermischung) und Mischen mit einer wässrigen
Lösung
eines Emulsionsstabilisators (z.B. Berol 274 oder Igepal CO 990)
hergestellt. Die Öl-(Monomer-)Phase
macht bevorzugt 30 bis 60 Gew.-% der Monomeremulsion aus, welche
mit jeglichen gebräuchlichen
Emulsifizierungstechniken, z.B. durch Verwendung eines Rotor-Stator
wie zum Beispiel eines Ultra-Turrax, hergestellt wird.
-
Insofern
die Emulsifizierung betroffen ist, ist es besonders wichtig bei
kleineren Saaten sicher zu stellen, dass die Monomeremulsionströpfchengröße klein
bleibt, und im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass die Monomeremulsionströpfchen kleiner
als die in jedem Schritt verwendeten Saat-Teilchen sind.
-
Gleichermaßen ist
es bevorzugt, die Emulsion durch Passieren der Mischung durch einen
Homogenisator oder durch eine Vielzahl von Rotor-Stator-Stufen herzustellen.
-
Auf
diese Weise wird die Herstellung von übergroßen Tröpfchen minimiert. Alternativ
kann die Mischung hintereinander durch eine Reihe von getrennten
Rotor-Statoren passiert werden oder wiederholt durch einen einzelnen
Rotor-Stator-Mixer zyklisch passiert werden.
-
Das
Monomer oder die Monomeremulsion wird dann üblicherweise kontinuierlich
der gerührten Suspension,
vorzugsweise mit einer einstellbaren Förderpumpe, in den Reaktor gegeben.
Der Durchsatz liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 2,0 g, insbesondere
bei 0,15 bis 1,0 g und weiter bei ungefähr 0,15 bis 0,8 g, besonders
bevorzugt bei 0,15 bis 0,6 g Monomer/Stunde pro Gramm Polymer, d.h.
der Durchsatz wird vorzugsweise während der Zeit der Zugabe erhöht. Wenn
die Monomerzugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung
gerührt,
bis das Monomer verbraucht ist, z.B. 2 Stunden lang, oder die Polymerisation
wird durch Zugabe eines Chasers beendet (z.B. eine Monomerzusammensetzung
mit einer hohen Konzentration an Initiator), oder durch Erhöhung der
Reaktortemperatur. Gegebenenfalls kann ein zweiter Polymerisationsinitiator,
der bei einer höheren
Temperatur als der erste aktiviert wird, verwendet werden.
-
Am
Ende eines jeden Polymerisationsschrittes wird die Teilchengröße bestimmt
(mit einem Coulter Counter) und die Mengen an Monomer, das in jedem
folgenden Schritt verwendet wird, werden ebenfalls berechnet.
-
Wenn
festgestellt wird, dass ein Polymerisationsschritt eine unerwünscht große Teilchengrößenverteilung
herstellt, sollte die Volumengrößenzunahme
für nachfolgende
Durchgänge
desselben Wachstumsschrittes verringert werden. Allerdings kann
das Produkt für
weitere Wachstumsschritte verwendet werden, falls übermäßig kleine
oder übermäßig große Teilchen
aussortiert werden.
-
Nach
Abschluss der Polymerisation werden die zu großem Teilchen entfernt und falls
gewünscht, wird
gewaschen um die ungewünschten
Stabilisatoren und Initiatoren, etc. zu entfernen.
-
Die
Stabilität
der Polymerisationssuspension und das Molekulargewicht des hergestellten
Polymers hängt
in verschiedener Weise von mehreren Variablen ab (z.B. Durchsatz
der Monomeraddition, Initiatorkonzentration, Temperatur, Emulsionströpfchengröße, Saat-Größe, usw.).
-
Stabilität erfordert
das Vermeiden der Koagulation. Dies kann typischerweise dadurch
sichergestellt werden, dass die Monomerkonzentration in den Saat-Teilchen 20–25 Gew.-%
nicht überschreitet, mehr
bevorzugt 10–20
Gew.-% nicht überschreitet und
am meisten bevorzugt 10 Gew.-% nicht überschreitet. Das Umgehen eines Überschusses
der Monomerkonzentration kann durch Erhöhung der Initiatorkonzentration
erreicht werden (obwohl diese das Molekulargewicht des herzustellenden
Polymers, die Viskosität
des Polymers und seine Glas-Übergangstemperatur
reduziert wird), oder durch Erniedrigung des Monomerdurchsatzes
(was das Molekulargewicht des Polymers und die Reaktionszeit erhöht). Erforderlicherweise
muss deshalb die Prozessführung
die Initiatorkonzentration und den Monomerdurchsatz ausbalancieren,
um die Koagulation zu umgehen und ein gewünschtes Molekulargewicht innerhalb
einer akzeptablen Verfahrenszeit zu erhalten.
-
Der
Wassergehalt der Phasen kann variiert werden, im Allgemeinen ohne
schwerwiegende Probleme zu verursachen, obwohl, falls die Suspensionsphase
einen niedrigen Wassergehalt hat, die Stabilität verloren gehen kann.
-
Genauso
ist der Gehalt von Emulgatoren, zum Beispiel Emulsionsstabilisatoren,
nicht entscheidend, obwohl die Stabilität, wenn zu niedrig ist, verloren
geht, und wenn zu hoch ist, tritt eine Micellenbildung auf und somit
können
feine Teilchen (fines) auftreten/bilden. Im Allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren
durchgeführt
werden, wenn weniger als 1 Gew.-% an feinen Teilchen produziert
werden.
-
Ausgehend
von üblicherweise
10–20 µm Dynospheres® kann
typischerweise eine Teilchenvergrößerung auf zum Beispiel auf
200 bis 1300 µm
modaler Größe in 5
oder mehr Stufen erreicht werden, zum Beispiel
- Stufe 1 – 10 bis
40 µm,
zum Beispiel 20 bis 40 µm
- Stufe 2 – 40
bis 80 µm
- Stufe 3 – 80
bis 250 µm,
zum Beispiel 80 bis 200 µM
- Stufe 4 – 200
bis 650 µM,
zum Beispiel 200 bis 400 µm
oder 250 bis 650 µm
- Stufen 5 und folgende – 400
bis 2000 µm,
zum Beispiel 400 bis 600 µm
oder bis zu 1300 µm
oder 650 bis zu 1700 µm.
-
Falls
das Endprodukt durch Schäumen
expandiert werden soll, ist es im Besonderen bevorzugt, in der letzten
oder vorletzten Saat-Suspensionspolymerisationsstufe (Schäumen) des
erfindungsgemäßen Verfahrens
das Material zu inkorporieren, welches die folgende Expansion (Schäumen) des
Endproduktes erleichtert. In dieser Hinsicht können Wachse oder oberflächenaktive
Substanzen oder chemische Blähmittel
oder flüchtige
Verbindungen, welche Mikrohohlräume
in den expandierbaren Beads bilden können, im letzten oder vorletzten Schritt
eingeführt werden.
Die flüchtige
Verbindung soll bevorzugt eine solche sein, die im Monomer löslich ist
und ein schlechtes Lösungsmittel
für das
Monomer ist und einen Siedepunkt aufweist, der gleich der oder niedriger
als die Maximaltemperatur des Polymerisationsschrittes hat. Um die
Mikrohohlraumbildung zu erleichtern und um die Tg und/oder die Viskosität des Teilchens
zu erniedrigen, sollte das Teilchen bevorzugt mit dem Monomer zu
einem Punkt kurz bevor dem Klebepunkt aufquellen. Beispiele von geeigneten
flüchtigen
Verbindungen schließen
ein Alkane, Alkene, zyklische Ether, Alkohole und Ester mit bis
zu 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
z.B Pentan, Hexan, n-Heptan, Cyclopentan, Methylcyclopentan, 2-Methylpentan,
Tetrahydrofuran, 2-Methylbutan, Isopropanol, 2-Methyl-1-penten und
Ethylacetat.
-
Die
folgenden zwei Schemata können
für die Einführung von
Mikrohohlräumen
benutzt werden:
- (A)
1. Dispergieren der
Saat in Wasser bei Umgebungstemperatur
2. Vorquellen einer
Mischung aus Monomer (zum Beispiel Styrol), Polymerisationsinitiator
und einer volatilen Verbindung mit einem Siedepunkt unter 90°C
3.
Aufrechterhalten der Umgebungstemperatur, zum Beispiel für 60 Minuten
und nachfolgender Zugabe der Mischung
4. Erhitzen auf 80–90°C
5.
Wenn der Partikelgehalt unter 10 Gew.-% fällt, Zugabe der restlichen
Menge Monomers und Initiator, um die Zielgröße zu erhalten, Zugabe des Monomers
mit einem Durchsatz, so dass der Monomergehalt der Teilchen ungefähr 15 Gew.-% nicht überschreitet.
- (B)
1–4.
wie (A), aber Weglassen der flüchtigen
Verbindung aus der Mischung
5. Bei der gewünschten Polymertemperatur,
Zugabe der restlichen Menge von Monomer und Initiator, um die notwendige
Zielgröße zu erhalten, Zugabe
des Monomers mit einem Durchsatz, dass der Monomergehalt der Teilchen
25 Gew.-% nicht überschreitet.
6.
Nach Zugabe eines Großteils
des Monomers, Abkühlen
auf den Siedepunkt der flüchtigen
Verbindung und Zugabe einer Lösung
der flüchtigen Verbindung
in das Monomer
7. Erhitzen auf 100–120°C (zum Beispiel 115°C) unter
Druck und Aufrechterhalten, bis der Monomerrestgehalt in den Teilchen
unter 5000 ppm (vorzugsweise weniger als 1000 ppm) liegt.
8.
Abkühlen
-
Im
Allgemeinen können
Additive (solche, wie oben angeführte
Mikrohohlräumeproduzierende Stoffe,
Wachse, Färbemittel)
in die Teilchen während der
Schwellphase und/oder während
des Suspensionspolymerisationsschrittes eingeführt werden.
-
Um
geschäumte
Beads herzustellen, müssen
die ungeschäumten
Beads mit einem Blähmittel beladen
werden, zum Beispiel mit einem Material, welches kein Lösungsmittel
für das
Polymer ist und nicht oder nur wenig im Polymer quillt und einen Siedpunkt
kleiner als der Erweichungspunkt des Polymers besitzt, und das in
gasförmiger
oder flüssiger Form
bei Umgebungstemperatur vorliegt oder ein Feststoff ist, der geeignet
ist, ein Gas zu produzieren (zum Beispiel CO2).
Typischerweise wird ein optional substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffen
und einem Siedepunkt im Bereich von –50°C bis +50°C verwendet, zum Beispiel Propan, Pentan,
Cyclopentan, Cyclobutan, Methylchlorid, Ethylchlorid, Dichlordifluormethan
(oder andere Freone), Propylen, Butylen, usw. Pentan oder Butan
sind bevorzugt. Das Blähmittel
wird typischerweise während
des letzten Polymerisationsschrittes hinzugefügt, optional nach Isolierung,
Waschen, Trocknen, usw. Mischungen von Blähmitteln können verwendet werden.
-
Die
Kontrolle der Zellstruktur während
des Schäumens
ist ein wichtiger Parameter. Wie in Standard-Suspensions-Polymerbasierten-EPS,
kann die Zellstrukturkontrolle durch die Zugabe von verschiedenen
Additiven erreicht werden. Das Ziel der Zugabe des Additivs ist
es, einen Phasenübergang
zu erreichen oder dessen Bildung in den Polystyrol-Teilchen zu unterstützen. Der
Phasenübergang
kann in Form von Polymer-Feststoff-, Polymer-Flüssigkeit- oder Polymer-Gas-Übergängen stattfinden.
Solche Phasenübergänge dienen
der Zellbildung und Struktur während
des Expansionsprozesses. Diese Phasenübergänge werden häufig als
ringförmige
Einschlüsse
innerhalb der Polystyrol-Teilchen beobachtet. Es konnte bewiesen
werden, dass die Gegenwart solcher ringförmigen Einschlüsse in den
Polystyrol-Teilchen
die Zellstruktur und Expansion von EPS-Teilchen verbessert. Die
Wahl der Additive variiert je nach erforderlicher Wirkung. Diese
können ausgewählt werden
aus der Gruppe von Additiven: Polymere (zum Beispiel Polyethylen
oder quervernetztes Polystyrol); und oberflächenaktive Stoffe (zum Beispiel
Verbindungen die hydrophile und hydrophobe Abschnitte besitzen und
ein Molekulargewicht unter ungefähr
2000 Dalton haben, zum Beispiel Fettalkoholethoxylate, Sorbitololeate,
usw.).
-
Gegebenenfalls
können
die Teilchen auch derart behandelt werden, dass sie andere Materialien mit
einer gewünschten
Eigenschaft binden, zum Beispiel funktionalisierte reaktive chemische
Gruppen.
-
Die
in dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Teilchen sind für
eine Verwendung als Ionenaustauscherharze geeignet. Solche Harz-Beads
erfordern im Allgemeinen einen gewissen Grad an Quervernetzung (zum
Beispiel mit Divinylbenzol) der Polymermatrix und können nach
der Bead-Bildung weiter derivatisiert werden. Solche Harze würden den
Vorteil haben, dass sie, bei wiederholtem Gebrauch und Flushing
eine geringere Tendenz gegen eine im Harzbett auftretende Bead-Größentrennung
aufweisen, ein Problem, was zu einer geringeren Leistung führt. Im
Allgemeinen wird eine Bead-Größe von ungefähr 100 bis
500 µm
für einen Gerbrauch
als Ionenaustauscher benötigt.
-
Weitere
Anwendungsbeispiele beinhalten den Gebrauch als Substrat für die Generierung
von kombinatorischen Chemiebibliotheken, wobei die wesentliche Monodispersität der Teilchen
eine verbesserte Verteilung der Bibliothekelemente während der
Herstellung der Bibliothek bei Benutzung der Split-und-Mix-Technik
ergibt. In dieser Anwendung können
die Beads auch nach der Herstellung zur Reaktion gebracht werden,
um eine Oberflächenfunktionalität, die geeignet
für eine
Verknüpfung
eines Bibliothekelementes ist, einzuführen. Wiederum werden Bead-Größen von
typischerweise 100 bis 500 µm, bevorzugter
von 50–500 µm verwendet.
-
Die
nach der Erfindung hergestellten Beads können ebenfalls als Carrier
für Zellen,
Enzyme oder Katalysatoren, als Wirkstoff-Carrier für Formulierungen
mit verzögerter
Abgabe, als Filter oder als Carrier für Additive für Klebstoffe
verwendet werden.
-
Für viele
dieser Verwendungen wird ein Porositätsgrad der Teilchen benötigt, zum
Beispiel wenn sie als Katalysator-Enzym-Carrier benutzt werden. Dies
kann relativ einfach durch die Kontrolle des Vernetzungsgrad der
Polymermatrix und mit dem Einschließen eines Porogens (z.B Toluol,
Pentan oder jede andere flüchtige
oder Gas-erzeugende Substanz, welche nicht mit dem Polymer reagiert)
in die Monomer-Emulsion,
die im letzen Schritt oder in einem der späteren Polymerisationsschritte
verwendet werden, erreicht werden.
-
Gegebenenfalls
kann das poröse
Teilchen beladen werden, z.B mit einem Wirkstoff, einem Katalysator,
einem Enzym oder Ähnlichem,
um es dann mit einer weiteren Polymerschicht zu versiegeln oder die
Abgabe zu verzögern.
-
Die
Erfindung wird nun weiter mit Bezug auf die folgenden, nicht einschränkenden
Beispiele beschrieben:
-
Beispiel 1
-
Ein
Reaktor wurde mit 1929 kg einer wässrigen Suspension von 55 kg
20 µm
Polystyrol Dynospheres®, 18 kg Celluloseether
(Methocel K 100) (in Wasser vorgelöst) und 1600 kg Wasser beladen.
Die Suspension wurde bei 40 rpm gerührt und für 40°C eine halbe Stunde erhitzt.
-
1,0
kg Dibenzoylperoxid (75% in Wasser) wurden in 10 kg Styrol in einem
10 l-Kessel, ausgestattet
mit einem konventionellen Propellor als Agitator, gelöst. Nach
vollständigem
Auflösen
wurde der Reaktor mit dieser Lösung
beschickt. Die Temperatur der Suspension wurde bei 40°C für eine Stunde
gehalten und dann auf 80°C
für 1,5
Stunden erhöht.
-
Eine
Styrol-Monomer-Emulsion wurde durch 30-minütiges Mischen von 385 kg Styrol,
3,0 kg Benzoylperoxid (75% in Wasser) hergestellt. Danach wurden
770 kg Wasser und 1,66 kg Tween 20 Stabilisator gemischt, die Mischung
emulsifiziert und dem Reaktor über
8 Stunden mit Durchsätzen
jeweils für eine
Stunde von 90,75 kg/h, 115,09 kg/h, 133,5 kg/h, 146,3 kg/h, 156,2
kg/h, 165 kg/h, 173 kg/h und 177,5 kg/h zugeführt.
-
Nach
10 Minuten bei 80°C
wurde der Reaktor mit 5 g Kl, gelöst in 12,5 g Wasser, beschickt
und nach weiteren 2 Stunden bei 80°C wurde weiteres 15 g Kl, gelöst in 37,5
g Wasser, hinzugefügt.
-
Nach
Beendigung der Polymerisationsreaktion wurde die Reaktionsmischung
für weitere
2 h bei 80°C
gehalten.
-
Das
Produkt wurde gewonnen und nach Teilchengröße-Verteilung mit einem Coulter
Counter 256 analysiert.
Modaldurchmesser: 39–41µm
CV:
5–6%
-
Beispiel 2
-
Ein
Reaktor wurde mit 1929 kg einer wässrigen Suspension von 50 kg
der 40 µm
Teilchen aus Beispiel 1, 11 kg Celluloseether (Methocel K100) und 1863
kg Wasser beladen. Der Celluloseether wurde in Wasser vorgelöst.
-
Die
Suspension wurde bei 40 rpm gerührt und
auf 40°C
für 0,5
Stunden erhitzt.
-
0,25
kg Dibenzoylperoxid (75% w/w in Wasser) wurden in 10 kg Styrol gelöst und mit
der Suspension gemischt. Die Suspension/Emulsion wurde bei 40°C für 1 Stunde
gehalten und dann auf 80°C
innerhalb 1,25 Stunden erhöht.
-
Eine
Styrol-Monomer-Emulsion wurde durch Mischen von 385 kg Styrol, 770
kg Wasser, 1,66 Tween 20 Stabilisator, 0,4 kg Trigonox und 3,0 kg
Dibenzoylperoxid (75% in Wasser) hergestellt. Diese wurde emulsifiziert
und dem Reaktor über
8 Stunden bei Durchsätzen
von 115,09 kg/h (1 Stunde), 133,50 kg/h (1 Stunde), 146,26 kg/h
(1 Stunde), 156,14 kg/h (1 Stunde), 165,38 kg/h (1 Stunde), 173,04
kg/h (1 Stunde) und 177,50 kg/h (1 Stunde) zugeführt. Die Reaktionsmischung
wurde dann auf 110°C
für 2,25 Stunden
erhitzt, eine Stunde bei 110°C
gehalten und dann abgekühlt.
Am Anfang der Zugabe der Monomer-Emulsion und zwei Stunden danach
wurden 5 g Kl in 50 g Wasser hinzugefügt.
-
Das
Produkt wurde gewonnen und nach Teilchengröße-Verteilung mit einem Coulter
Counter 256 analysiert.
Modaldurchmesser: 79–81µm
CV:
5–6%
-
Beispiel 3
-
60
g der Polymerteilchen (Polystyrol) mit einem Partikeldurchmesser
von 80 µm
(analog nach Beispiel 2 hergestellt) wurden einem 3l-Reaktor mit 12
g Celluloseether (Methocell K100) und 1859 g Wasser zugeführt. Der
Celluloseether wurde einen Tag vorher in Wasser gelöst. Die
Mischung wurde bei 320 rpm gerührt
und auf 40°C
erhitzt. In 7,34 g Styrol gelöstes
1,70 g 2,2'-Azobis-(2-methylbutyronitril), 0,16
g Divinylbenzol (DVB) (zum Beispiel 80 Gew.-% DVB, 20 Gew.-% Ethylvinylbenzol
und andere Nebenprodukte der DVB-Herstellung) und 2,50 g 4-Aminostyrol
wurden dem Reaktor zugeführt.
Die Mischung wurde bei 320 rpm bei 40°C für eine Stunde gerührt, bevor
die Mischung auf 80°C
erhitzt wurde. Eine Emulsion wurde aus 265 g Wasser, 0,57 g Tween
20, 5,43 g 2,2'-Azobis(2-methylbutyronitril), 97,25
g Styrol, 2,12 g Divinylbenzol und anderen Nebenprodukten der DVB-Herstellung
und 33,13 g 4-Aminostyrol hergestellt. Die Mischung wurde für 5 Minuten
in einem Ultra-Turrax emulsifiziert, bevor sie in einem Reaktor
innerhalb für
6 Stunden mit einem Durchsatz von 0,60 g/min in der ersten Stunde,
0,72 g/min in der zweiten Stunde, 0,86 g/min in der dritten Stunde,
1,04 g/min in der vierten Stunde, 1,24 g/min in der fünften Stunde
und 1,25 g/min in der sechsten Stunde zugeführt wurde. Die Reaktion wurde
noch für
eine Stunde nach Beendigung der Zugabe der Monomeremulsion stehen
gelassen, was zu einer Teilchensuspension mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser
von 107 µm
führte.
Die Teilchen wurden durch Waschen mit Methanol und Butylacetat gereinigt.
Der Partikeldurchmesser wurde auf den in Wasser, Butylacetat (BuAc)
und Tetrahydrofuran (THF) entsprechend dispergierten Teilchen gemessen,
was einen Faktor der Volumenzunahme von 2,60 in BuAc und 2,73 in
THF ergab.