DE60124686T2

DE60124686T2 - Verfahren zur herstellung von oberflächenfunktionalisierten polymerteilchen

Info

Publication number: DE60124686T2
Application number: DE60124686T
Authority: DE
Inventors: Geir Fonnum; Ellen Weng; Marie Elin AKSNES; Rolf Nordal; Cato Preben MORK; Svein Togersen
Original assignee: Dynal Biotech ASA
Current assignee: Life Technologies AS
Priority date: 2000-03-22
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2021-03-23
Also published as: WO2001070825A1; US20080039578A1; US20060069217A1; ATE346098T1; JP2003528179A; EP1268563A1; US7763689B2; NO20024517D0; EP1268563B1; AU2001239422A1; DE60124686D1; US6984702B2; NO20024517L; US20030109657A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von funktionalisierten Polymerteilchen, insbesondere von Amin-funktionalisierten Polystyrol-Teilchen.
Funktionalisierte Polymerteilchen sind nützlich für Chromatographie- und andere Trennverfahren, wie etwa die Festphasen-Chromatographie für organische Festphasensynthesen, im Besonderen für die Synthese von Oligopeptiden, Oligonukleotiden und kleinen organischen Molekülen, zum Beispiel in der Kombinatorischen Chemie und als Träger für Katalysatoren und Reagenzien, zum Beispiel für diagnostische Assays.
Allgemein wird für die Herstellung von Amin-funktionalisierten Teilchen eine Copolymerisation von zwei oder mehreren Monomeren, von denen eines eine funktionelle Gruppe enthält, welche in eine Aminogruppe umwandelbar ist oder an die eine Aminogruppe nach Beendigung der Polymerisation gekoppelt werden kann, verwendet. Als ein Ergebnis ist die Verteilung der Aminogruppen über das Amin-funktionalisierte Teilchen im Allgemeinen nicht einheitlich und alles andere als optimal.
Lewandowski, Kevin et al.: "Preparation of macropouros, monodisperse, functionalized styrene-divinyl-benzene copolymer beads: effect of the nature of the monomers and total porogen volume on the pororus properties" J. Appl. Polym. Sci. (1998), 67(4), 597–607 offenbart die Polymerisation von substituierten Styrol-Monomeren, wie zum Beispiel 4-Aminostyrol und 3-Aminostyrol mit Styrol mit der Saat-Suspensionspolymerisationstechnik.
Es wurde nun gefunden, dass Amin-funktionalisierte Polymer-Teilchen direkt mit Hilfe von Suspensionspolymerisation von Aminostyrol, vorzugsweise 4-Aminostyrol, zusammen mit wenigstens einem weiteren vinylischen Monomer, im Speziellen mit einem styrolischen Monomer und optional mit einem Vernetzungsreagenz hergestellt werden können.
Somit stellt ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von Amin-funktionalisierten vinylischen, vorzugsweise styrolischen Polymerteilchen mit einem modalen Teilchendurchmesser von mindestens 20 µm, bevorzugter von mindestens 50 µm und noch weiter bevorzugt von mindestens 70 µm, zum Beispiel mindestens 120 µm bereit, das folgendes umfasst:

a) Erhalten eines ersten teilchenförmigen Saatmaterials (das in einer Ausführungsform einen modalen Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 µm, vorzugsweise von nicht mehr als 40 µm und weiter bevorzugt von nicht mehr als 30 µm besitzt);
b) Verwenden des ersten Saatmaterials, Durchführen einer Suspensionspolymerisation, um ein zweites teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial zu erzeugen, welches einen größeren modalen Teilchendurchmesser als das erste Saatmaterial aufweist, und gegebenenfalls unter Verwendung des zweiten Saatmaterials Durchführen mindestens einer weiteren Suspensionspolymerisation, wobei man ein zweites teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial erzeugt, das eine modale Größe über 20 µm, bevorzugt über 50 µM und ferner bevorzugt über 70 µm, noch weiter bevorzugt von über 120 µm besitzt, wobei die Zunahme des modalen Teilchendurchmessers in Schritt (b) mindestens das 2-fache, bevorzugt das 4-fache und weiter bevorzugt wenigstens das 10-fache, z.B. das 10-fache, das 15-fache beträgt; und
c) optional Imprägnieren und/oder Hitzebehandelung oder Oberflächenmodifikation des teilchenförmigen Produkts aus Schritt (b), vorzugsweise wenigstens, dass man zumindest in einer der in Schritt (b); dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der in Schritt (b) durchgeführten Suspensionspolymerisationen, bevorzugt wenigstens die abschließende Suspensionspolymerisation, die in Schritt (b) durchgeführt wurde, folgendes beinhaltet: (i) Bilden einer wässrigen Dispersion, die ein polymeres Saat-Material, eine organische Verbindung (z.B. ein Polymerisationsinitiator), mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000 Dalton und einer Wasserlöslichkeit von weniger als 10^-2 g/l bei 25°C besitzt, einen Stabilisator und optional ein organisches Lösungsmittel (z.B. Aceton oder einen Teil des unten genannten Monomers) umfasst; (ii) Eindiffundieren lassen der organischen Verbindung in das Saat-Material, um ein aktiviertes Saat-Material herzustellen; und (iii) Kontaktieren des Saat-Materials mit einem Monomer und einem Polymerisationsinitiator und Ausführen der Suspensionspolymerisation und dadurch gekennzeichnet, dass zumindest in dem letzten Suspensionspolymerisationsschritt von Schritt (b) das Monomer Aminostyrol, bevorzugt 4-Aminostyrol und zumindest ein weiteres vinylisches Monomer (z.B. ein styrolisches Monomer, wie etwa Styrol) umfasst.

Das Amin-funktionalisierte Teilchen, welches in dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde, kann weiter zur Reaktion gebracht werden, um andere chemischen Funktionalitäten an die Aminogruppe zu koppeln oder um die Aminogruppen in andere, Stickstoff-tragende funktionelle Gruppe umzuwandeln.
Mit Hinblick auf einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung der funktionalisierten vinylischen, insbesondere der styrolischen Teilchen, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, für Trennungen und Synthesen, z.B. als Träger für Festphasensynthesen oder für Katalysatoren oder als Chromatographie- Trennmittel (separator) zur Verfügung.
Mit diesen Verwendungen können die Teilchen auf eine für funktionalisierte Teilchen übliche Art und Weise verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Suspensionspolymerisation wird vorzugsweise als Saat-Suspensionspolymerisation (z.B. wie in WO 99/19375 beschrieben) durchgeführt, wobei eine Styrol-kompatible Polymer-Saat (z.B. eine Polystyrol-Saat) während einer Suspensionspolymerisation gezüchtet wird, optional in einer Reihe von Expansionsschritten durchgeführt wird, z.B. um eine modale Partikelgröße von 20 bis 2000 µm zu erreichen.
Bevorzugter ist das Verfahren der Suspensionspolymerisation eine Saat-Suspensionspolymerisation, in welcher eine Saat gequollen wird, bevor die Polymerisation gestartet wird und in welcher das Monomer während der Suspensionspolymerisations-Phase weiterhin diskontinuierlich oder kontinuierlich hinzugefügt wird. Das Quellen der Saat wird vorzugsweise mit einer Technik, die ähnlich der von dem kürzlich verstorbenen Professor John Ugelstad entwickelten ist, durchgeführt und in EP-B-3905 und in US-A-4530956 beschrieben wird, deren Inhalt jeweils durch die Bezugnahme darauf inkorporiert sind.
Folglich können die Polymer-Beads durch Eindiffundieren eines Monomers und eines Polymerisationsinitiators (oder Katalysators) in eine Polymerisationssaat in einer wässrigen Dispersion hergestellt werden. Die Saat quillt und nach der Initiierung der Polymerisation, z.B. durch Erhitzen, um den Initiator zu aktivieren, werden größere Teilchen produziert. Die maximale Volumenzunahme infolge der Quellung und Polymerisation beträgt normalerweise ungefähr das Fünffache oder weniger. Der verstorbene Professor John Ugelstad hat herausgefunden, dass die Fähigkeit der Saat bis auf das 125-fache Volumen oder mehr erhöht werden kann, wenn eine organische Verbindung mit relativ niedrigem Molekulargewicht und einer geringeren Wasserlöslichkeit in die Saat eindiffundiert wird, bevor der Monomer-Bulk verwendet wird, um die Saat zu quellen. Der Effekt basiert eher auf Entropie als auf der chemischen Natur der organischen Verbindung. Gewöhnlicherweise kann der Polymerisationsinitiator für diesen Zweck verwendet werden. Organische Lösungsmittel, z.B. Aceton oder ein Teil des Monomers können möglicherweise verwendet werden, um die Eindiffusion von organischen Verbindungen in die Saat zu steigern. Dieses „Ugelstad-Polymerisations-Verfahren", welches zum Beispiel in EP-B-3905 (Sintef) und in US-A-4530956 (Ugelstad) beschrieben wird, kann verwendet werden, um monodisperse Teilchen herzustellen, gegebenenfalls müssen verschiedene Quellungs- und Polymerisationsschritte ausgeführt werden, um die gewünschte Teilchengröße zu erhalten.
In einer vereinfachten Version des Ugelstad-Verfahrens kann eine erhöhte Fähigkeit für die Quellung einfach durch die Verwendung oligomerer Saatteilchen erreicht werden, z.B. wobei das durchschnittliche Molekulargewicht des Oligomers bis zu 50 Monomereinheiten oder bis zu 5000 Dalton entspricht.
In einer Ausführungsform für die Herstellung größerer Teilchen, die z.B. eine modale Partikelgröße von mindestens 100 µm und vorzugsweise von mindestens 120 µm haben, z.B. bis zu 2000 µm, umfasst das Verfahren die folgenden Schritte:

a) Erhalten eines ersten teilchenförmigen Polymer-Saatmaterials mit einem Teilchendurchmesser von mindestens 70 µm, vorzugsweise von mindestens 80 µm, bevorzugter von wenigstens 90 µm;
b) Verwendung des erwähnten ersten Saatmaterials und Durchführen einer Suspensionspolymerisation um ein zweites teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial zu erhalten mit einem modalen Teilchendurchmesser über dem des erwähnten ersten Saatmaterials und gegebenenfalls Verwendung des zweiten Saat-Materials, Durchführen von mindestens einer Suspensionspolymerisation, um ein teilchenförmiges Polymersaatmaterial mit einer modalen Größe von über 100 µm, bevorzugt über 120 µm, bevorzugter über 200 µm besitzt, wobei die Zunahme des modalen Teilchenvolumens in Schritt (b) weniger als das 2-fache, vorzugsweise das 4-fache und bevorzugt das 10-fache bis 15-fache beträgt; und
c) optional Imprägnieren und/oder Hitzebehandlung und/oder Oberflächenmodifikation des teilchenförmigen Produktes von Schritt (b); dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine der in Schritt (b) durchgeführten Suspensionspolymerisation, bevorzugt wenigstens die abschließende, in Schritt (b) durchgeführte Suspensionspolymerisation folgendes beinhaltet: (i) Bilden einer wässrigen Dispersion, die ein Polymer-Saatmaterial, eine organische Verbindung (z.B. einen Polymerisationsinitiator) mit einem Molekulargewicht von weniger als 5000 Dalton und einer Wasserlöslichkeit von weniger als 10^-2 g/l bei 25°C, einen Stabilisator und optional ein organisches Lösungsmittel (z.B. Aceton oder ein Teil des unten erwähnten Monomers) umfasst; ii) Eindiffundieren lassen der erwähnten organische Verbindung in das Saatmaterial, um ein aktiviertes Saatmaterial herzustellen; und iii) Kontaktieren des erwähnten aktivierten Saatmaterials mit einem Monomer und mit einem Polymerisationsinitiator und Durchführen der Suspensionspolymerisation und dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens in der letzten Suspensionspolymerisation aus Schritt (b) das Monomer Aminostyrol, vorzugsweise 4-Amnistyrol und wenigstens ein weiteres vinylisches Monomer (z.B. ein styrolisches Monomer, wie zum Beispiel Styrol) umfasst.

Im dem Verfahren der Erfindung, worin das erwähnte Monomer ein Amin-funktionalisiertes Monomer (oder in dem zwei oder mehr Monomere verwendet werden und eines oder mehrere diese Comonomere Amin-funktionalisierte Monomere ist/sind) ist es bevorzugt, den Initiator nach Aktivierung des Saatmaterials hinzuzufügen und folglich als organische Verbindung (z.B. Substanz I (substance I) aus EP-B-3905) einen Nicht-Initiator zu verwenden, z.B. ein Material wie Dioctyladipat.
In dem Verfahren der Erfindung sind die Saat und das Endprodukt bevorzugt im Wesentlichen monodispers.
In dem Verfahren der Erfindung beinhalten die Saat-Aktivierungsschritte (Schritte (i) und (ii)) vorzugsweise das Herstellen einer wässrigen Lösung der Polymersaat, die auch eine Öl-in-Wasser-Emulsion der organischen Verbindung sein kann, bevorzugt einen Polymerisationsinitiator wie etwa Dibenzoyl-Peroxid. Die Aufnahme der organischen Verbindung von der Polymersaat kann mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels unterstützt werden, in dem die organische Substanz löslich ist, z.B. ein Lösungsmittel wie etwa Keton (z.B. Aceton), Alkanol, Ether etc. oder bevorzugter ein vinylisches Monomer wie etwa Styrol.
Wenn die organische Verbindung ein Poymerisationsinitiator ist und im Besonderen wenn ein Monomer als Lösungsmittel benutzt wird, wird Bildungs-Schritt (i) vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, die unterhalb der Aktivierungstemperatur des Initiators liegt, um so die Bildung von neuen Teilchen zu verhindern, z.B. bei einer Temperatur zwischen 10 und 65 °C, vorzugsweise zwischen 20 und 55 °C, bevorzugter zwischen 25 und 50 °C, und besonders bevorzugt zwischen 30 und 45 °C.
Nach der Aufnahme der organischen Verbindung wird die Temperatur vorzugsweise auf ein Niveau erhöht, bei der der Polymerisationsinitiator aktiv ist, z.B. 60 bis 100°C, vorzugsweise 70 bis 95°C, mehr bevorzugt 75 bis 90°C, und das Monomer wird vorzugsweise als eine wässrige Emulsion oder als eine einzelne Monomerphase hinzugefügt. Für die Herstellung von Teilchen mit modalen Größen von bis zu 80 µm wird bevorzugt, das Monomer als wässrige Emulsion hinzuzufügen, für die Herstellung von Teilchen mit einer modalen Größe über 40 µm, insbesondere über 80 µm und im besonderen über 100 µm (z.B. bis zu 1500 µm), ist es üblich, das Monomer als ein Einzelphasenmaterial hinzuzufügen.
Sowohl für die organische Verbindung als auch das Monomer wird die Emulsionsbildung bevorzugt mit einem starken Mixer durchgeführt, z.B. mit einem Rotor-Stator-Mixer, wie zum Beispiel mit einem Ultra-Turrax-Homogenisator, so dass die Emulsionströpfchen einen modalen Durchmesser von weniger als 15 µm und bevorzugter von weniger als 10 µm besitzen.
Das Polymerisationsmedium enthält bevorzugt einen Polymerisationsinhibitor in der wässrigen Phase, z.B. Kaliumiodid, um die Bildung neuer Teilchen zu verhindern. Die Verwendung eines Polymerisationsinhibitors ist im Besonderen bevorzugt, wenn mit Polymerisationsmedien gearbeitet wird, die Teilchen umfassen, die kleiner als 80 µm sind. Dieser kann am Anfang des Polymerisationsschrittes hinzugefügt werden (z.B. wenn Monomer hinzugefügt wird oder wenn mit dem Hinzufügen des Monomer-Bulk begonnen wird), allerdings wird das Hinzufügen eines weiteren Inhibitors während der Polymerisation bevorzugt.
Die Monomer- und die Initiatorzugabe werden vorzugsweise über einen längeren Zeitraum hinweg durchgeführt, z.B. 1 bis 15 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden, mehr bevorzugt 1 bis 8 Stunden und der Monomer-Additionsdurchsatz kann konstant gehalten werden, wird jedoch vorzugsweise innerhalb dieses Zeitraums erhöht. Eine solche Addition kann diskontinuierlich durchgeführt werden, wird aber bevorzugt kontinuierlich durchgeführt. Während der Zugabe wird die Polymerisationsmischung bevorzugt gerührt.
In wenigstens einem letzten Polymerisationszyklus des Verfahrens der Erfindung wird die Temperatur der Polymerisationsmischung vorzugsweise erhöht, z.B. von 10 auf 40°C, vorzugsweise von 25 auf 35°C, um gegen Ende des Polymerisationsschrittes die Menge von unreagiertem Monomer zu verringern. Die Temperaturerhöhung erfolgt vorzugsweise um ungefähr 0,1 bis 2,0 °C/min und weiter bevorzugt um 0,2 bis 1,0 °C/min, und die Polymerisationsmischung wird vorteilhafterweise bei der erhöhten Temperatur gehalten, bis die Analyse ein wesentliches Verschwinden von unreagiertem Monomers anzeigt, z.B. 30 bis 120 Minuten lang.
Das Monomer, wie oben erwähnt, wird vorzugsweise als eine Öl-in-Wasser-Emulsion hinzugefügt. Die Emulsion umfasst vorzugsweise Wasser, Monomerinitiator (z.B. Trigonox 117 and BPO) und einen oberflächenaktiven Stoff (z.B. ein Poloxamer oder einen oberflächenaktiven ethoxylierten Sorbitanester, so wie z.B. Tween 20).
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, die besonders für die Herstellung von Teilchen mit einer modalen Partikelgröße von 50 bis 120 µm oder größer geeignet ist, beinhalten eine Polymersaat-Aktivierung und ein Polymerisationszyklus die folgenden Schritte:

a) Bilden einer wässrigen Dispersion von Polymersaat enthaltend in der wässrigen Phase einen sterischen Stabilisator (z.B einen Celluloseeether oder eine anorganische Verbindung, wie zum Beispiel Tricalciumphosphat (TCP)) und optional einen oberflächenaktiven Stoff (zum Beispiel Naccanol);
b) Bringen der Dispersion auf 38 bis 42°C und Mischen in eine Lösung von Initiator in Monomer (z.B Styrol) unter moderatem Mischen
c) Eindiffundieren lassen des Initiators und optional des Monomers in die Saat, z.B. für 30 bis 120 Minuten, vorzugsweise für ungefähr 60 Minuten;
d) Bringen der „aktivierten" Dispersion auf eine Temperatur bei der der Initiator aktiviert wird (z.B 60 bis 95°C, bevorzugt auf 70 bis 90°C) und Hinzufügen einer wässrigen Lösung eines Polymerisationsinhibitors (z.B. Kl) und Starten einer kontinuierlichen Zugabe einer Emulsion von Wasser, Monomer, Stabilisator, Polymerisationsinitiator und optional ein Öl-löslicher Polymerisationsinitiator und -inhibitor;
e) Weiteres Hinzufügen der Monomer-Emulsion, optional weiteres Hinzufügen eines wasserlöslichen Inhibitors, einmal oder mehrere Male; und optional
f) Bringen der Polymerisationsmischung auf eine höhere Temperatur, z.B. 90 bis 100°C, um das Monomer abzureichern (vorzugsweise nachdem die Monomeraddition beendet ist).

In einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung, das besonders geeignet für die Herstellung von Teilchen mit einer modalen Partikelgröße von mindestens 100 µm ist, aus Saaten, die eine modale Teilchengröße von mindestens 70 µm besitzen, beinhaltet eine Saat-Aktivierung und der Saat-Polymerisationszyklus die folgenden Schritte:

a) Bildung einer wässrigen Dispersion von Polymer-Saaten, in denen die wässrige Phase einen sterischen Stabilisator (z.B einen Celluloseether oder eine anorganische Verbindung, wie zum Beispiel Tricalciumphosphat enthält) und optional einen oberflächenaktiven Stoff (z.B Naccanol) enthält;
b) Bringen der Dispersion auf 38 bis 42°C und Mischen in eine Lösung von Initiator in Monomer (z.B Styrol) unter moderatem Mischen;
c) Eindiffundieren lassen des Initiators und optional des Monomers in die Saat, z.B. für 30 bis 120 Minuten, vorzugsweise für ungefähr 60 Minuten;
d) Bringen der „aktivierten" Dispersion auf eine Temperatur bei der der Initiator aktiviert wird (z.B 60 bis 95°C, vorzugsweise 70 bis 90°C) und Starten einer kontinuierlichen Zugabe von Monomer und optional auch Initiator und (nach einer Zeitspanne von bis zu 150 Minuten, z.B 60 bis 100 Minuten Polymerisation) des Initiators; und optional
e) Bringen der Polymerisationsmischung auf eine höhere Temperatur, z.B. 90 bis 100 °C, um das Monomer abzureichern (bevorzugt, nachdem die Monomeraddition abgeschlossen ist).

Derartige Aktivierungs- und Polymerisationszyklen können wiederholt werden, um Polymerpartikel der gewünschten Größe zu erzielen. Bevorzugt beinhaltet jeder dieser Zyklen eine Zunahme des Teilchenvolumens um mindestens das 5-fache. Somit können zum Beispiel Polymer-Ausgangssaaten mit einem modalen Durchmesser von 20 µm leicht innerhalb von zwei Polymerisationszyklen umgewandelt werden, zunächst in einen modalen Durchmesser von 40 µm, und anschließend in einen modalen Durchmesser von 80 µm. Bevorzugt werden die Saaten so von 5 bis 25 µm auf 70 bis 90 µm (z.B. in 2 bis 3 Expansionszyklen) und von 70 bis 90 µm auf 200 bis 2000 µm (z.B. in 2 bis 5 Expansionszyklen) expandiert.
In dem Verfahren der Erfindung kann Schritt (b) das Entfernen von Teilchen, die zu groß oder zu klein sind, aus dem so hergestellten Saatmaterial beinhalten, um ein im Wesentlichen monodisperses Saatmaterial zu erhalten, jedoch ist dieser Vorgang bevorzugt nicht enthalten.
Die Gesamtzahl der in dem Verfahren der Erfindung verwendeten Schritte der Suspensionspolymerisation liegt üblicherweise bei bis zu 12, bevorzugt bei bis zu B. Üblicherweise erfordert der Übergang von unter 50 µm auf über 500 µm mehr als einen Schritt, im Allgemeinen zwei oder bevorzugt drei oder vier Schritte. In geeigneter Weise ist das Volumenwachstum der Teilchen pro Schritt für Saat mit einer Größe über 100 µm mindestens 2,74-fach, zum Beispiel mindestens 4-fach, und weniger als 60-fach, bevorzugt weniger als 30-fach, bevorzugt von 5-fach bis 25-fach, z.B. 5- bis 15-fach. Für Saaten mit einer Größe unter 100 µm ist das Volumenwachstum der Teilchen pro Schritt bevorzugt zwischen 2,74-fach und 50-fach, z.B. 4-fach bis 40-fach, bevorzugter zwischen 5-fach und 30-fach, insbesondere bevorzugt zwischen 6-fach bis 15-fach, z.B. ungefähr 8-fach.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Quellen der Saat durch direktes Hinzufügen einer großen Menge eines Monomers bewirkt, z.B. einer Menge, die ungefähr das 50- bis 200-fache des Saatgewichts beträgt, bevorzugt das 80- bis 120-fache, noch bevorzugter das 90- bis 110-fache. Dies sollte unterhalb der Initiationstemperatur für die Polymerisation, z.B. bei Umgebungstemperatur geschehen, und ein verlängertes Vorquellen führt zu stark aufgequollenen Teilchen (z.B. wenigstens ungefähr 25-fach), die daraufhin in Suspension polymerisiert werden können, indem die Temperatur erhöht wird, um die Polymerisation zu initiieren. Wenn die Polymerisation so weit fortgeschritten ist, dass der Restmonomergehalt der Teilchen bis zu 30 Gew.-%, bevorzugt bis zu 25 Gew.-%, beträgt, besonders bevorzugt ungefähr 20 bis 25 %, werden nach und nach weiteres Monomer und Initiator hinzu gegeben, damit die Teilchen weiter wachsen können. Auf diese Weise kann in demselben Reaktor ein Gesamtwachstum von bis zu ungefähr 1500-fach, bevorzugter bis zu 600-fach erreicht werden. Somit kann zum Beispiel eine Saat mit einer Teilchengröße von 70 bis 90 µm auf eine Teilchengröße von 600 bis 900 µm expandiert werden. Auf diese Weise können die Teilchen durch Aufquellen mit einer derart hohen Menge an Monomer bis zum Überschreiten des Klebepunkts gequollen werden, während sie einen geeigneten Abstand voneinander haben, und somit eine gute Produktgrößenverteilung aufrecht erhalten werden.
Somit kann der Vorgang des Umwandelns der Saat-Ausgangsteilchen in die Endteilchen optimiert werden, indem die Länge der Vorquellphasen und die Anzahl der erforderlichen Polymerisationsschritte in geeigneter Weise gegeneinander abgewogen werden. Somit kann die Menge der erforderlichen Additive in der wässrigen Phase reduziert werden (und somit die Kosten verringert werden), die Ausbeute kann erhöht werden, die Herstellungszeit kann verringert werden, die Herstellungskapazität kann erhöht werden, die Anzahl der benötigten Reaktoren kann verringert werden, die Leerlaufzeit des Reaktors kann verringert werden etc.
Gegebenenfalls kann eine Mischung aus zwei oder mehr im Wesentlichen monodispersen Saatpopulationen mit unterschiedlichem modalem Durchmesser in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um ein multimodales, bevorzugt ein bimodales Endprodukt zu erhalten.
Der Begriff modale Teilchengröße bezieht sich auf die Spitzengröße für detektierbare Teilchen, die in der Teilchengrößenverteilung unter Verwendung eines Geräts für die Bestimmung der Teilchengröße, wie etwa mit dem Coulter LS 130 Particle Size Analyzer, bestimmt wurde, z.B. eine modale Teilchengröße bei der Verteilung der Teilchengrößen gegenüber dem Prozentsatz des gesamten Teilchenvolumens.
Im Wesentlichen monodispers bezieht sich darauf, dass bei einer Vielzahl von Teilchen (z.B. mindestens 100, bevorzugt mindestens 1000) die Teilchen einen Variationskoeffizienten (VK, engl. coefficient of variation, CV) von weniger als 20 %, zum Beispiel weniger als 15 %, bevorzugt weniger als 12 %, bevorzugter weniger als 11 %, noch bevorzugter weniger als 10 % und am meisten bevorzugt nicht mehr als ungefähr 8 % beträgt. Der VK wird mit
in Prozent angegeben, wobei der Mittelwert der mittlere Teilchendurchmesser und die Standardabweichung die Standardabweichung der Teilchengröße ist. Der VK wird bevorzugt im Hauptmodus berechnet, d.h. durch Anpassung einer monomodalen Verteilungskurve an die detektierte Teilchengrößenverteilung. Somit können einige Teilchen über oder unter der modalen Größe in der Berechnung abgezogen werden, die zum Beispiel auf Grundlage von ungefähr 90 %, oder bevorzugter ungefähr 95 der Gesamtzahl der Teilchen (d.h., der detektierbaren Teilchen) erfolgen kann. Eine derartige Bestimmung des VK kann mit Hilfe eines Coulter LS 130 Partikel Size Analyzers durchgeführt werden.
Der für die Saat und die vergrößerten Teilchen jedes Vergrößerungsschritts erforderliche Grad an Monodispersität variiert mit zunehmendem Fortschreiten der Vergrößerung. Für die Saat in dem initialen oder einem frühen Schritt ist ein hoher Grad an Monodispersität erforderlich, und es kann ebenfalls eine Aufteilung des Produkts nach Korngrößen erforderlich sein. Somit ist es im Allgemeinen so, dass bei einem Produkt eines Polymerisationsschritts mit einem VK von ungefähr 25 % dieses in bevorzugter Weise nach Korngrößen sortiert wird, damit für den darauf folgenden Schritt eine Saat mit einem VK von weniger als 25 %, bevorzugt weniger als 20 %, hergestellt wird. Für eine Saat mit einer modalen Größe von weniger als 150 µm liegt der VK besonders bevorzugt unter 5 %. Für eine Saat mit einer modalen Größe von mehr als 150 µm liegt der VK bevorzugt bei oder unter ungefähr 10 %.
Das Verfahren der Erfindung kann auch durchgeführt werden, indem ein nicht-monodisperses Saatmaterial verwendet wird, zum Beispiel mit einem VK von bis zu 50 %, dies ist jedoch weniger bevorzugt. Somit können im Handel erhältliche Polymerteilchen (z.B. Polystyrolteilchen), die zum Beispiel durch herkömmliche Suspensions- oder Dispersionspolymerisation hergestellt wurden, verwendet werden.
Die einzelnen Polymerisationsschritte in dem Verfahren der Erfindung können in verschiedenen Reaktorkammern oder in derselben Reaktorkammer, jedoch unter Hinzufügen von weiterem Monomer und bevorzugt auch von weiterem Suspensionsmedium, durchgeführt werden. Das weitere Monomer wird in bevorzugter Weise kontinuierlich hinzu gegeben, bis die gewünschte Monomermenge hinzu gegeben wurde. Die Additionsgeschwindigkeit kann konstant sein, bevorzugter steigt sie jedoch bei fortgeschrittener Addition an, wobei das Ansteigen entweder stetig oder schrittweise sein kann.
Das im Wesentlichen monodispense Polymersaat-Ausgangsmaterial, das für die Verfahren der Erfindung verwendet werden kann, kann in einfacher Weise mit Hilfe jedes beliebigen Verfahrens hergestellt werden, das zu einem im Wesentlichen monodispersen Polymerprodukt führt, zum Beispiel durch ein Dispersionspolymerisationsverfahren, das in einem organischen Lösungsmittel, oder bevorzugter mit Hilfe des Verfahrens von Ugelstad (Sintef) durchgeführt wurde, wie zum Beispiel in US-A-4336173 und US-A-4459378 beschrieben. Monodisperse, mittels des Verfahrens von Ugelstad hergestellte Polymerteilchen werden von Dynal Biotech ASA, Norwegen, unter dem Handelsnamen Dynospheres^® vertrieben und weisen üblicherweise eine Teilchengröße im Bereich von 2 bis 30 µm auf.
Das Verfahren nach Ugelstad ist eher ein „aktiviertes Quellverfahren" als eine Suspensionspolymerisation, da die Polymerisation erst dann initiiert wird, wenn jedes Monomer in die Anfangspolymersaat hinein absorbiert wurde. Im Gegensatz dazu wird in einer Saat-Suspensionspolymerisation die wachsende Saat kontinuierlich mit neu hinzugefügtem Monomer und Initiator in Kontakt gebracht, wie hierin beschrieben.
Weniger bevorzugt kann das Polymersaat-Ausgangsmaterial durch ein Verfahren hergestellt werden, aus dem ein polydisperses Produkt resultiert, z.B. ein herkömmliches Suspensionspolymerisationsverfahren, gegebenenfalls wird das polydisperse Produkt dann nach der Größe aufgetrennt, so dass man eine im Wesentlichen monodispense Teilchenpopulation erhält.
Die monodispersen Saat-Ausgangsteilchen können durch ein Suspensionspolymerisationsverfahren in größere, im Wesentlichen monodisperse Polymersaatteilchen umgewandelt werden, wie in US-A-5147937 (Frazza) beschrieben, wobei die Anzahl und die Dauer der einzelnen Polymerisationsschritte derart gewählt werden, dass ein im Wesentlichen monodisperses Saat-Endprodukt mit der gewünschten modalen Teilchengröße erhalten wird. Im Allgemeinen entspricht die gewünschte modale Teilchengröße für das Saat-Endprodukt einer Größe, aus der das Endprodukt der Suspensionspolymerisation mit der gewünschten mittleren Teilchengröße in einem, oder weniger bevorzugt in mehr als einem Polymerisationsschritt in einem einzelnen Reaktor hergestellt werden kann. Somit können die modalen Größen des Saat-Endprodukts im Allgemeinen zwischen ± 10 % von 170 µm, 340 µm, 600 µm und 925 µm für die Herstellung der Beads des Endprodukts mit verschiedenen modalen Größen von zum Beispiel 400, 600, 1000 und 1300 µm liegen, d.h. sie sind geeignet für verschieden Endverwendungen.
Es ist besonders überraschend, dass die wesentliche Monodispersität der Teilchen trotz des Grades des auftretenden Teilchenwachstums erhalten bleibt, d.h. Wachstum in mehreren Stufen, angefangen bei den Ugelstad-Ausgangsteilchen mit einer Größe im Mikrometerbereich bis hin zu einem Endprodukt im Millimeterbereich.
Es wurde gefunden, dass dieses mehrstufige Wachstum vorteilhaft ist, da die Bedingungen des Polymerisationsverfahrens einzeln für jeden Wachstumsschritt optimiert werden, und es zudem ermöglicht, dass der abschließende Wachstumsschritt unter Verwendung von Verfahrensbedingungen und -kontrollen durchgeführt wird, die in der Herstellung von Teilchen im Millimeterbereich mittels Suspensionspolymerisation allgemeiner Standard sind.
Jedoch wird bei einer Verwendung von mehrstufiger Suspensionspolymerisation zum Erreichen des Wachstumsprozesses nicht nur die Monodispersität im Wesentlichen aufrechterhalten, sondern auch der in dem Verfahren nach Ugelstad benötigte Aufwand verringert – somit wird 1 g eines Ugelstad-Produkts mit einer Größe von 20 µm in ungefähr 275 kg eines Endprodukts von 1300 µm umgewandelt.
Die Verfahren und Produkte der Erfindung werden nun detailliert beschrieben, wobei das Aminostyrol-/Styrol-Polymerisationssystem exemplarisch verwendet wird. Die Verfahren können jedoch können auch bei anderen vinylischen, insbesondere styrolischen, Comonomeren angewendet werden, und nicht styrolische Polymere können ebenfalls als Polymersaat verwendet werden.
Die verwendeten Saat-Ausgangsteilchen sind bevorzugt Polystyrolteilchen, wie etwa Dynospheres^® (Dyno Specialty Polymers AS, Lillestr⌀m, Norwegen), die mit Hilfe des Sintef-Verfahrens hergestellt wurden, insbesondere bevorzugt sind es Teilchen mit einer modalen Größe im Bereich von 0,5 bis 50 µm, insbesondere 5 bis 30 µm, und ganz besonders ungefähr 10–20 µm. Alternativ können es nach der Größe aufgetrennte Polystyrolteilchen, die durch herkömmliche Emulsionspolymerisationsverfahren hergestellt wurden, sein, z.B. mit einer Modalgröße von 0,05 bis 1,0 µm oder Polystyrolteilchen mit einer Modalgröße von bis zu 20 µm, insbesondere 1 bis 10 µm, die mittels Dispersionspolymerisation in einem organischen Lösungsmittel hergestellt wurden. Die Saat-Ausgangsteilchen können dann vergrößert werden, um die Saat-Endteilchen mit einer modalen Größe von bis zu 1000 µm in einem schrittweisen Polymerisationsverfahren herzustellen, wobei mindestens ein Schritt davon einen Aktivierungsschritt, wie oben beschrieben, beinhaltet. Einer oder mehr der Polymerisationsschritte können jedoch im Wesentlichen so sein wie in US-A-5147937 beschrieben.
Das Verfahren von US-A-5147937 beinhaltet das Kombinieren einer wässrigen Dispersion der Saatteilchen mit einer wässrigen Emulsion eines wasserunlöslichen Monomers oder einer Monomermischung und einem in Öl löslichen freie Radikale bildenden Polymerisationsinitiator oder einem Präkursor davon mit einer Geschwindigkeit, die bewirkt, dass eine Menge eines Monomers oder einer Monomermischung, die gleich dem Gesamtgewicht des Saat-Ausgangspolymers ist, mit der Dispersion über einen Zeitraum von 45 bis 120, bevorzugt 60 bis 90 Minuten, kombiniert wird. Das Kombinieren erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur, die mindestens so hoch wie die ist, bei der der Initiator oder Präkursor aktiviert wird, und die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur gehalten, bei welcher der Initiator oder Präkursor aktiviert wird, bis die Saat um die gewünschte Menge gewachsen ist, in geeigneter Weise bis das Monomer aufgebraucht ist. Das Verfahren wird dann wiederholt, bis die gewünschte Endgröße der Teilchen erreicht ist.
In dem Verfahren der Erfindung wird insbesondere bevorzugt der Monomergehalt der Reaktionsmischung zu jedem Zeitpunkt bei nicht mehr als 20 Gew.-%, bevorzugter bei nicht mehr als Gew.-10 % des Polymergehalts gehalten.
Bevorzugt erhöht jeder Wachstumsschritt das Teilchenvolumen 1,1-fach bis 1000-fach, z.B. 1,5-fach bis 60-fach, bevorzugter 2-fach bis 50-fach, insbesondere 2-fach bis 30-fach (z.B. 3-fach bis 30-fach), bevorzugter 4-fach bis 30-fach (z.B. 4-fach bis 25-fach, oder 4-fach bis 20-fach), und am meisten bevorzugt 6-fach bis 25-fach (z.B. 6-fach bis 15-fach). Tatsächlich können die Stufen insbesondere einen Volumenzuwachs von nicht mehr als 15-fach (d.h., nicht mehr als eine fünfzehnfache Volumenzunahme) beinhalten, insbesondere bei der Herstellung von kleineren Teilchen.
Das verwendete Monomer ist eine Mischung von Aminostyrol und Styrol und/oder einem vinylischen Derivat, z.B. einem Styrolderivat und optional einem nicht-styrolischen Comonomer, z.B. einem herkömmlichen Styrolcomonomer. Styrol und Styrolderivate wie zum Beispiel Alkylstyrole (zum Beispiel C_1-3-Alkystyrole zum Beispiel o-Methylstyrol, m-Methylstyrol, p-Methylstyrol, Dimethylstyrol, Ethylstyrol, Ethylmethylstryrol, usw.), Halostyrole (z.B. p-Chlorstyrol, Bromstyrol oder 2,4-Dichlorstyrol) und Haloalkylstyrole (z.B. Vinylbenzylchlorid) und weitere herkömmliche oder nicht herkömmliche Styrole können verwendet werden, um Homopolymere oder Copolymere herzustellen. Im Allgemeinen allerdings werden Styrole und Styrole im Besonderen die für das Wachsen aus Saat-Teilchen bevorzugten Monomere sein.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Aminostyrol (im Besonderen 4-Aminostyrol) als ein Copolymer verwendet, besonders bevorzugt im letzten Suspensionspolymerisationsschritt. Auf diese Weise können Amin-funktionalisierte Teilchen direkt hergestellt werden. Solche funktionalisierten Teilchen sind besonders für eine Verwendung in einer organischen Festphasensynthese geeignet, z.B. von Peptiden und Oligonukleotiden und kleinen organischen Molekülen, in Trennungen z.B. in der Chromatographie und als Verträglichmacher (compatibilizer). Das Aminostyrol wird vorteilhafterweise mit dem vinylischen, vorzugsweise mit dem styrolischen Copolymer (z.B Styrol) in einem 1:2 bis 1:10 Gewichtsverhältnis verwendet, bevorzugt in einem 1:2,5 bis 1:5 Gewichtsverhältnis.
Andere Comonmere, welche auch ungesättigte ethylenische Monomere einschließen können, zum Beispiel Acrylsäure und Ester (wie zum Beispiel Acrylsäure, Methacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Methacrylsäure, Methylmethacrylglycidylmethacrylat und Ethylmethylmethacrylat), Maleinsäure und Ester davon (z.B Dimethylmaleat, Diethylmaleat und Dibutylmaleat), Maleinsäureanhydrid Fumarsäuren und Ester davon (z.B Dimethylfumarat und Diethylfumarat), Vinylmonomere und Acrylnitril.
Nicht-styrolische Comonomere machen bevorzugt bis zu 0 Gew.-% oder 1 bis 40 Gew.-% des in jeder Wachstumsstufe hinzugefügten Polymers aus.
Die Saat-Teilchen sind bevorzugt analog zu einem Polymer oder zumindest kompatibel zu einem Monomer, wenn sie während des Wachstumsschritts hinzugefügt werden, für den die Polymer-Saat verwendet wird. Folglich sind die Ugelstad-Saaten vorzugsweise vorwiegend styrolische Polymere, im Besonderen auf den Oberflächen davon. Wenn jedoch das Wachstumspolymer quervernetzt ist, ist die Kompatibilität weniger relevant.
Neben den einfachen ethylenischen Comonomeren können auch Comonomere verwendet werden, die für eine Quervernetzung geeignet sind, zum Beispiel Divinylbenzol und Polyethylenglycoldimethacrylat. Solche quervernetzbaren Comonomere werden im Allgemeinen in relativ kleinen Mengen verwendet.
Beispiele für geeignete Polymerisationsinitiatoren schließen organische Peroxide, wie zum Beispiel Dibenzoylperoxid und Lauroylperoxid ein, Peroxyester, wie zum Beispiel t-Butylperoxybenzoat und t-Butylperoxypivalat und Azo-Verbindungen, wie zum Beispiel Azobisisobutyronitril und Azobisdimethylvaleronitril ein. Diese Verbindungen können in üblichen Konzentration (z.B 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 4 Gew.-% relativ zur Menge des Monomers) eingesetzt werden und werden bevorzugt in Lösung zum Monomer oder zur Monomermischung oder zu einem inerten organischen Lösungsmittel z.B Benzol, Toluol oder Dichlorpropan gegeben. Wenn ein organisches Lösungsmittel benutzt wird, liegt es vorzugsweise in einer geringeren Menge als die Gesamtmenge relativ zum Polymergehalt aus vor.
Bevorzugt wird mindestens ein Öl-löslicher Polymerisationsinhibitor, welcher dem Monomer oder der Monomermischung zugeführt wird, verwendet, um eine Polymerisation in den Saat-freien Monomertröpfchen zu verhindern und somit eine Kernbildung von neuen Teilchen. Solch ein Inhibitor besitzt vorzugsweise ein hohes Molekulargewicht (z.B. mindestens 300 Daltons) und ist gering wasserlöslich, um eine Diffusion durch die Wasserphase zu verringern. Solch ein Inhibitor kann eine phenolische Verbindung (wie zum Beispiel 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol;1,1-Bis-(4-Hydroxyphenyl)-cyclohexan; 4,4-Butyliden-bis-(3-methyl-6-tert-butylphenol);1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-benzol (als Irganox 1330 im Handel erhältlich); 2,2'-Methylen-bis-(6-tert-butyl-4-methylphenol); eine Schwefelverbindung (wie zum Beispiel Dilaurylthiodipropionat; 4,4'-Thiobis-(3-Methyl-6-tert-butylphenol)); oder ein Amin (so wie zum Beispiel N,N'-Di-β-naphthyl-p-phenylendiamin und N-Phenyl-N-isopropyl-p-phenylendiamin)) sein.
Es wird bevorzugt, mindestens einen wasserlöslichen Polymerisationsinhibitor hinzuzufügen, zum Beispiel Kaliumiodid, zum Beispiel bis zu einer Konzentration von 1 bis 50 ppm pro Gewicht, bevorzugt 3 bis 30 ppm relativ zu der Gesamtmischung. Bevorzugt wird der Inhibitor während der Polymerisationsstufe diskontinuierlich hinzugegeben.
Der Inhibitor wird üblicherweise in Mengen von 0,5 bis 10% verwendet, bevorzugt 1–5 Gew.-% relativ zum Initiator.
Es wird weiterhin bevorzugt, einen oder mehrere Stabilisatoren im Reaktionsmedium einzusetzen. Es wird besonders bevorzugt, einen Suspensionsstabilisator (z.B. einen sterischen Stabilisator) in der wässrigen Saat-Suspension und einen Emulsionsstabilisator in der wässrigen Monomeremulsion einzusetzen, der jeweils hinzugegeben wird. Beispiele geeigneter Stabilisatoren schließen folgende ein: ionische, ethoxyliert ionische, nicht-ionische und polymer-amphiphile Moleküle und anorganische Teilchen, z.B. wasserlösliche hochmolekulare Materialien, Tricalciumphosphat (TCP), Cellulosen (einschließlich Celluloseether zum Beispiel Hydroxy-C_1-4-Alkylcelluloseether oder Hydroxy-C_1-4Alkyl) C_1-4-Alkylcelluloseether, z.B. Hydroxyalkylmethylcellulosen, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethlycellulose, zum Beispiel als Methocel K-100 im Handel erhältlich), Polyole, Polyvinylalkohole, Polyalkylenoxide und anorganische Materialen, wie zum Beispiel Calciumphosphat und Magnesiumpyrophosphat. Celluloseether und TCP sind als Suspensionsstabilisatoren bevorzugt, besonderes für die Herstellung von größeren Polymerteilchen. Vorzugsweise liegen solche Stabilisatoren zu 10 bis 60% w/w, vorzugsweise 15 bis 55% w/w relativ zur Ausgangspolymer-Saat in jedem Polymerisationszyklus vor. Für Celluloseether werden Konzentrationen von üblicherweise bis zu 25% w/w verwendet, während für anorganische Stabilisatoren, wie zum Beispiel TCP die Stabilisatorkonzentrationen vorteilhafterweise bis zu 55% w/w, z.B. 1 bis 55% w/w, gebräuchlicherweise 10–55% w/w, gewöhnlicherweise 30–55% w/w, relativ zur Ausgangspolymersaat im Polymerisationszyklus. TCP wird bevorzugt, da es in hohen Konzentrationen verwendet kann und/oder um hohe Feststoffkonzentrationen herzustellen, da es geringer Auswirkungen auf die Umwelt hat.
Die Emulsionsstabilisatoren können zum Beispiel oberflächenaktive Stoffe sein, z.B Poloxamere oder andere Polyalkylenoxide, wie zum Beispiel Tween. Ferner können Emulsionsstabilisatoren verwendet werden, die 20 bis 150 Ethylenoxid-Einheiten enthalten, z.B Berol 274 oder Igepal CO 990. Alternativ können ionische oder ethoxylierte ionische oberflächenaktive Stoffe verwendet werden. Diese Stabilisatoren sind vorzugsweise in der Monomeremulsion, z.B. in Konzentrationen von 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 1,0 Gew.-% vorhanden, relativ zum Monomergehalt.
Vorzugsweise werden die Suspensionsstabilisatoren als anorganische, feste Teilchen im letzten Polymerisationsschritt oder in den letzten Polymerisationsschritten verwendet, wie zum Beispiel ein Phosphat (z.B Tricalciumphosphat), welches sofort in einem Waschschritt vom Produkt abgetrennt werden kann. Die Suspensionsstabilisatoren werden im Allgemeinen mit 0,5 bis 25 Gew.-% relativ zur Saat verwendet.
Typischerweise erfolgt die Trennung von kleineren Samen in einem Reaktor, ausgestattet mit einem Rührer, Ein- und Auslass und mit Temperaturüberwachung durchgeführt (z.B in einem 1,5 l bis 10 l Autoklaven).
Der Reaktor wird mit der Ausgangsaat oder mit der Saat späterer Schritte beschickt, Suspensionsstabilisatoren, entionisiertes Wasser und falls die Saat klein ist (z.B. unter 50 µm, besonders unter 30 µm), vorzugsweise auch ein wasserlöslicher Inhibitor, so wie Natriumnitrat. Wenn ein Inhibitor in frühen Phasen des Teilchenwachstums verwendet wird, wird er typischerweise in Konzentrationen von 0,001 bis 0,005 Gew.-% in Wasser verwendet.
Die Saat wird typischerweise bis zu 65 Gew.-%, z.B 1 bis 60%, vorzugsweise 10 bis 60% der wässrigen Suspension und der Stabilisator typischerweise 0,5 bis 15%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% relativ zur Saat.
Die Temperatur der Saat-Supension wird typischerweise bis auf 70 bis 100°C erhöht, vorzugsweise bis auf 78 bis 92°C, und eine Monomer-Emulsion wird hinzugefügt.
Die Monomer-Emulsion wird typischerweise durch Lösen des Öl-löslichen Initiators und des Öl-löslichen Inhibitors (z.B Dibenzoylperoxid und Irganox 1330) im vinylischen Monomer (oder in der Monomermischung) und Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Emulsionsstabilisators (z.B. Berol 274 oder Igepal CO 990) hergestellt. Die Öl-(Monomer-)Phase macht bevorzugt 30 bis 60 Gew.-% der Monomeremulsion aus, welche mit jeglichen gebräuchlichen Emulsifizierungstechniken, z.B. durch Verwendung eines Rotor-Stator wie zum Beispiel eines Ultra-Turrax, hergestellt wird.
Insofern die Emulsifizierung betroffen ist, ist es besonders wichtig bei kleineren Saaten sicher zu stellen, dass die Monomeremulsionströpfchengröße klein bleibt, und im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass die Monomeremulsionströpfchen kleiner als die in jedem Schritt verwendeten Saat-Teilchen sind.
Gleichermaßen ist es bevorzugt, die Emulsion durch Passieren der Mischung durch einen Homogenisator oder durch eine Vielzahl von Rotor-Stator-Stufen herzustellen. Auf diese Weise wird die Herstellung von übergroßen Tröpfchen minimiert. Alternativ kann die Mischung hintereinander durch eine Reihe von getrennten Rotor-Statoren passiert werden oder wiederholt durch einen einzelnen Rotor-Stator-Mixer zyklisch passiert werden.
Das Monomer oder die Monomeremulsion wird dann üblicherweise kontinuierlich der gerührten Suspension, vorzugsweise mit einer einstellbaren Förderpumpe, in den Reaktor gegeben. Der Durchsatz liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 2,0 g, insbesondere bei 0,15 bis 1,0 g und weiter bei ungefähr 0,15 bis 0,8 g, besonders bevorzugt bei 0,15 bis 0,6 g Monomer/Stunde pro Gramm Polymer, d.h. der Durchsatz wird vorzugsweise während der Zeit der Zugabe erhöht. Wenn die Monomerzugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung gerührt, bis das Monomer verbraucht ist, z.B. 2 Stunden lang, oder die Polymerisation wird durch Zugabe eines Chasers beendet (z.B. eine Monomerzusammensetzung mit einer hohen Konzentration an Initiator), oder durch Erhöhung der Reaktortemperatur. Gegebenenfalls kann ein zweiter Polymerisationsinitiator, der bei einer höheren Temperatur als der erste aktiviert wird, verwendet werden.
Am Ende eines jeden Polymerisationsschrittes wird die Teilchengröße bestimmt (mit einem Coulter Counter) und die Mengen an Monomer, das in jedem folgenden Schritt verwendet wird, werden ebenfalls berechnet.
Wenn festgestellt wird, dass ein Polymerisationsschritt eine unerwünscht große Teilchengrößenverteilung herstellt, sollte die Volumengrößenzunahme für nachfolgende Durchgänge desselben Wachstumsschrittes verringert werden. Allerdings kann das Produkt für weitere Wachstumsschritte verwendet werden, falls übermäßig kleine oder übermäßig große Teilchen aussortiert werden.
Nach Abschluss der Polymerisation werden die zu großem Teilchen entfernt und falls gewünscht, wird gewaschen um die ungewünschten Stabilisatoren und Initiatoren, etc. zu entfernen.
Die Stabilität der Polymerisationssuspension und das Molekulargewicht des hergestellten Polymers hängt in verschiedener Weise von mehreren Variablen ab (z.B. Durchsatz der Monomeraddition, Initiatorkonzentration, Temperatur, Emulsionströpfchengröße, Saat-Größe, usw.).
Stabilität erfordert das Vermeiden der Koagulation. Dies kann typischerweise dadurch sichergestellt werden, dass die Monomerkonzentration in den Saat-Teilchen 20–25 Gew.-% nicht überschreitet, mehr bevorzugt 10–20 Gew.-% nicht überschreitet und am meisten bevorzugt 10 Gew.-% nicht überschreitet. Das Vermeiden eines Überschusses der Monomerkonzentration kann durch Erhöhung der Initiatorkonzentration erreicht werden (obwohl diese das Molekulargewicht des herzustellenden Polymers, die Viskosität des Polymers und seine Glas-Übergangstemperatur reduziert wird), oder durch Erniedrigung des Monomerdurchsatzes (was das Molekulargewicht des Polymers und die Reaktionszeit erhöht). Erforderlicherweise muss deshalb die Prozessführung die Initiatorkonzentration und den Monomerdurchsatz ausbalancieren, um die Koagulation zu umgehen und ein gewünschtes Molekulargewicht innerhalb einer akzeptablen Verfahrenszeit zu erhalten.
Das verwendete Monomer ist eine Mischung von Aminostyrol und Styrol und/oder einem vinylischen Derivat, z.B. einem Styrolderivat und optional einem nicht-styrolischen Comonomer, z.B. einem herkömmlichen Styrolcomonomer. Styrol und Styrolderivate wie zum Beispiel Alkylstyrole (zum Beispiel C_1-3-Alkystyrole zum Beispiel o-Methylstyrol, m-Methylstyrol, p-Methylstyrol, Dimethylstyrol, Ethylstyrol, Ethylmethylstyrol, usw.), Halostyrole (z.B. p-Chlorstyrol, Bromstyrol oder 2,4-Dichlorstyrol) und Haloalkylstyrole (z.B. Vinylbenzylchlorid) und weitere herkömmliche oder nicht herkömmliche Styrole können verwendet werden, um Homopolymere oder Copolymere herzustellen. Im Allgemeinen allerdings werden Styrole und Styrole im Besonderen die für das Wachsen aus Saat-Teilchen bevorzugten Monomere sein.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Aminostyrol (im Besonderen 4-Aminostyrol) als ein Copolymer verwendet, besonders bevorzugt im letzten Suspensionspolymerisationsschritt. Auf diese Weise können Amin-funktionalisierte Teilchen direkt hergestellt werden. Solche funktionalisierten Teilchen sind besonders für eine Verwendung in einer organischen Festphasensynthese geeignet, z.B. von Peptiden und Oligonukleotiden und kleinen organischen Molekülen, in Trennungen z.B. in der Chromatographie und als Verträglichmacher (compatibilizer). Das Aminostyrol wird vorteilhafterweise mit dem vinylischen, vorzugsweise mit dem styrolischen Copolymer (z.B. Styrol) in einem 1:2 bis 1:10 Gewichtsverhältnis verwendet, bevorzugt in einem 1:2,5 bis 1:5 Gewichtsverhältnis.
Andere Comonomere, welche auch ungesättigte ethylenische Monomere einschließen können, zum Beispiel Acrylsäure und Ester (wie zum Beispiel Acrylsäure, Methacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Methacrylsäure, Methylmethacrylglycidylmethacrylat und Ethylmethylmethacrylat), Maleinsäure und Ester davon (z.B. Dimethylmaleat, Diethylmaleat und Dibutylmaleat), Maleinsäureanhydrid, Fumarsäuren und Ester davon (z.B Dimethylfumarat und Diethylfumarat), Vinylmonomere und Acrylnitril.
Nicht-styrolische Comonomere machen bevorzugt bis zu 0 Gew.-% oder 1 bis 40 Gew.-% des in jeder Wachstumsstufe hinzugefügten Polymers aus.
Die Saat-Teilchen sind bevorzugt analog zu einem Polymer oder zumindest kompatibel zu einem Monomer, wenn sie während des Wachstumsschritts hinzugefügt werden, für den die Polymer-Saat verwendet wird. Folglich sind die Ugelstad-Saaten vorzugsweise vorwiegend styrolische Polymere, im Besonderen auf den Oberflächen davon. Wenn jedoch das Wachstumspolymer quervernetzt ist, ist die Kompatibilität weniger relevant.
Neben den einfachen ethylenischen Comonomeren können auch Comonomere verwendet werden, die für eine Quervernetzung geeignet sind, zum Beispiel Divinylbenzol und Polyethylenglycoldimethacrylat. Solche quervernetzbaren Comonomere werden im Allgemeinen in relativ kleinen Mengen verwendet.
Beispiele für geeignete Polymerisationsinitiatoren schließen organische Peroxide, wie zum Beispiel Dibenzoylperoxid und Lauroylperoxid ein, Peroxyester, wie zum Beispiel t-Butylperoxybenzoat und t-Butylperoxypivalat und Azo-Verbindungen, wie zum Beispiel Azobisisobutyronitril und Azobisdimethylvaleronitril ein. Diese Verbindungen können in üblichen Konzentration (z.B 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 4 Gew.-% relativ zur Menge des Monomers) eingesetzt werden und werden bevorzugt in Lösung zum Monomer oder zur Monomermischung oder zu einem inerten organischen Lösungsmittel z.B Benzol, Toluol oder Dichlorpropan gegeben. Wenn ein organisches Lösungsmittel benutzt wird, liegt es vorzugsweise in einer geringeren Menge als die Gesamtmenge relativ zum Polymergehalt aus vor.
Bevorzugt wird mindestens ein Öl-löslicher Polymerisationsinhibitor, welcher dem Monomer oder der Monomermischung zugeführt wird, verwendet, um eine Polymerisation in den Saat-freien Monomertröpfchen zu verhindern und somit eine Kernbildung von neuen Teilchen. Solch ein Inhibitor besitzt vorzugsweise ein hohes Molekulargewicht (z.B. mindestens 300 Daltons) und ist gering wasserlöslich, um eine Diffusion durch die Wasserphase zu verringern. Solch ein Inhibitor kann eine phenolische Verbindung (wie zum Beispiel 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxytoluol;1,1-Bis-(4-Hydroxyphenyl)-cyclohexan; 4,4-Butyliden-bis-(3-methyl-6-tert-butylphenol);1,3,5-Trimethyl-2,4,6-tris-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)-benzol (als Irganox 1330 im Handel erhältlich); 2,2'-Methylen-bis(6-tert-butyl-4-methylphenol); eine Schwefelverbindung (wie zum Beispiel Dilaurylthiodipropionat; 4,4'-Thiobis-(3-Methyl-6-tert-butylphenol)); oder ein Amin (so wie zum Beispiel N,N'-Di-β-naphthyl-p-phenylendiamin und N-Phenyl-N-isopropyl-p-phenylendiamin)) sein.
Es wird bevorzugt, mindestens einen wasserlöslichen Polymerisationsinhibitor hinzuzufügen, zum Beispiel Kaliumiodid, zum Beispiel bis zu einer Konzentration von 1 bis 50 ppm pro Gewicht, bevorzugt 3 bis 30 ppm relativ zu der Gesamtmischung. Bevorzugt wird der Inhibitor während der Polymerisationsstufe diskontinuierlich hinzugegeben.
Der Inhibitor wird üblicherweise in Mengen von 0,5 bis 10% verwendet, bevorzugt 1–5 Gew.-% relativ zum Initiator.
Es wird weiterhin bevorzugt, einen oder mehrere Stabilisatoren im Reaktionsmedium einzusetzen. Es wird besonders bevorzugt, einen Suspensionsstabilisator (z.B. einen sterischen Stabilisator) in der wässrigen Saat-Suspension und einen Emulsionsstabilisator in der wässrigen Monomeremulsion einzusetzen, der jeweils hinzugegeben wird. Beispiele geeigneter Stabilisatoren schließen folgende ein: ionische, ethoxyliert ionische, nicht-ionische und polymer-amphiphile Moleküle und anorganische Teilchen, z.B. wasserlösliche hochmolekulare Materialien, Tricalciumphosphat (TCP), Cellulosen (einschließlich Celluloseether zum Beispiel Hydroxy-C_1-4-Alkylcelluloseether oder Hydroxy-C_1-4Alkyl) C_1-4-Alkylcelluloseether, z.B. Hydroxyalkylmethylcellulosen, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethlycellulose, zum Beispiel als Methocel K-100 im Handel erhältlich), Polyole, Polyvinylalkohole, Polyalkylenoxide und anorganische Materialen, wie zum Beispiel Calciumphosphat und Magnesiumpyrophosphat. Celluloseether und TCP sind als Suspensionsstabilisatoren bevorzugt, besonderes für die Herstellung von größeren Polymerteilchen. Vorzugsweise liegen solche Stabilisatoren zu 10 bis 60% w/w, vorzugsweise 15 bis 55% w/w relativ zur Ausgangspolymer-Saat in jedem Polymerisationszyklus vor. Für Celluloseether werden Konzentrationen von üblicherweise bis zu 25% w/w verwendet, während für anorganische Stabilisatoren, wie zum Beispiel TCP die Stabilisatorkonzentrationen vorteilhafterweise bis zu 55% w/w, z.B. 1 bis 55% w/w, gebräuchlicherweise 10–55% w/w, gewöhnlicherweise 30–55% w/w, relativ zur Ausgangspolymersaat im Polymerisationszyklus. TCP wird bevorzugt, da es in hohen Konzentrationen verwendet kann und/oder um hohe Feststoffkonzentrationen herzustellen, da es geringer Auswirkungen auf die Umwelt hat.
Die Emulsionsstabilisatoren können zum Beispiel oberflächenaktive Stoffe sein, z.B. Poloxamere oder andere Polyalkylenoxide, wie zum Beispiel Tween. Ferner können Emulsionsstabilisatoren verwendet werden, die 20 bis 150 Ethylenoxid-Einheiten enthalten, z.B Berol 274 oder Igepal CO 990. Alternativ können ionische oder ethoxylierte ionische oberflächenaktive Stoffe verwendet werden. Diese Stabilisatoren sind vorzugsweise in der Monomeremulsion, z.B. in Konzentrationen von 0,1 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 1,0 Gew.-% vorhanden, relativ zum Monomergehalt.
Vorzugsweise werden die Suspensionsstabilisatoren als anorganische, feste Teilchen im letzten Polymerisationsschritt oder in den letzten Polymerisationsschritten verwendet, wie zum Beispiel ein Phosphat (z.B. Tricalciumphosphat), welches sofort in einem Waschschritt vom Produkt abgetrennt werden kann. Die Suspensionsstabilisatoren werden im Allgemeinen mit 0,5 bis 25 Gew.-% relativ zur Saat verwendet.
Typischerweise erfolgt die Trennung von kleineren Samen in einem Reaktor, ausgestattet mit einem Rührer, Ein- und Auslass und mit Temperaturüberwachung durchgeführt (z.B in einem 1,5 l bis 10 l Autoklaven).
Der Reaktor wird mit der Ausgangsaat oder mit der Saat späterer Schritte beschickt, Suspensionsstabilisatoren, entionisiertes Wasser und falls die Saat klein ist (z.B. unter 50 µm, besonders unter 30 µm), vorzugsweise auch ein wasserlöslicher Inhibitor, so wie Natriumnitrat. Wenn ein Inhibitor in frühen Phasen des Teilchenwachstums verwendet wird, wird er typischerweise in Konzentrationen von 0,001 bis 0,005 Gew.-% in Wasser verwendet.
Die Saat wird typischerweise bis zu 65 Gew.-%, z.B. 1 bis 60%, vorzugsweise 10 bis 60% der wässrigen Suspension und der Stabilisator typischerweise 0,5 bis 15%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% relativ zur Saat.
Die Temperatur der Saat-Supension wird typischerweise bis auf 70 bis 100°C erhöht, vorzugsweise bis auf 78 bis 92°C, und eine Monomer-Emulsion wird hinzugefügt.
Die Monomer-Emulsion wird typischerweise durch Lösen des Öl-löslichen Initiators und des Öl-löslichen Inhibitors (z.B Dibenzoylperoxid und Irganox 1330) im vinylischen Monomer (oder in der Monomermischung) und Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Emulsionsstabilisators (z.B. Berol 274 oder Igepal CO 990) hergestellt. Die Öl-(Monomer-)Phase macht bevorzugt 30 bis 60 Gew.-% der Monomeremulsion aus, welche mit jeglichen gebräuchlichen Emulsifizierungstechniken, z.B. durch Verwendung eines Rotor-Stator wie zum Beispiel eines Ultra-Turrax, hergestellt wird.
Insofern die Emulsifizierung betroffen ist, ist es besonders wichtig bei kleineren Saaten sicher zu stellen, dass die Monomeremulsionströpfchengröße klein bleibt, und im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass die Monomeremulsionströpfchen kleiner als die in jedem Schritt verwendeten Saat-Teilchen sind.
Gleichermaßen ist es bevorzugt, die Emulsion durch Passieren der Mischung durch einen Homogenisator oder durch eine Vielzahl von Rotor-Stator-Stufen herzustellen.
Auf diese Weise wird die Herstellung von übergroßen Tröpfchen minimiert. Alternativ kann die Mischung hintereinander durch eine Reihe von getrennten Rotor-Statoren passiert werden oder wiederholt durch einen einzelnen Rotor-Stator-Mixer zyklisch passiert werden.
Das Monomer oder die Monomeremulsion wird dann üblicherweise kontinuierlich der gerührten Suspension, vorzugsweise mit einer einstellbaren Förderpumpe, in den Reaktor gegeben. Der Durchsatz liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 2,0 g, insbesondere bei 0,15 bis 1,0 g und weiter bei ungefähr 0,15 bis 0,8 g, besonders bevorzugt bei 0,15 bis 0,6 g Monomer/Stunde pro Gramm Polymer, d.h. der Durchsatz wird vorzugsweise während der Zeit der Zugabe erhöht. Wenn die Monomerzugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung gerührt, bis das Monomer verbraucht ist, z.B. 2 Stunden lang, oder die Polymerisation wird durch Zugabe eines Chasers beendet (z.B. eine Monomerzusammensetzung mit einer hohen Konzentration an Initiator), oder durch Erhöhung der Reaktortemperatur. Gegebenenfalls kann ein zweiter Polymerisationsinitiator, der bei einer höheren Temperatur als der erste aktiviert wird, verwendet werden.
Am Ende eines jeden Polymerisationsschrittes wird die Teilchengröße bestimmt (mit einem Coulter Counter) und die Mengen an Monomer, das in jedem folgenden Schritt verwendet wird, werden ebenfalls berechnet.
Wenn festgestellt wird, dass ein Polymerisationsschritt eine unerwünscht große Teilchengrößenverteilung herstellt, sollte die Volumengrößenzunahme für nachfolgende Durchgänge desselben Wachstumsschrittes verringert werden. Allerdings kann das Produkt für weitere Wachstumsschritte verwendet werden, falls übermäßig kleine oder übermäßig große Teilchen aussortiert werden.
Nach Abschluss der Polymerisation werden die zu großem Teilchen entfernt und falls gewünscht, wird gewaschen um die ungewünschten Stabilisatoren und Initiatoren, etc. zu entfernen.
Die Stabilität der Polymerisationssuspension und das Molekulargewicht des hergestellten Polymers hängt in verschiedener Weise von mehreren Variablen ab (z.B. Durchsatz der Monomeraddition, Initiatorkonzentration, Temperatur, Emulsionströpfchengröße, Saat-Größe, usw.).
Stabilität erfordert das Vermeiden der Koagulation. Dies kann typischerweise dadurch sichergestellt werden, dass die Monomerkonzentration in den Saat-Teilchen 20–25 Gew.-% nicht überschreitet, mehr bevorzugt 10–20 Gew.-% nicht überschreitet und am meisten bevorzugt 10 Gew.-% nicht überschreitet. Das Umgehen eines Überschusses der Monomerkonzentration kann durch Erhöhung der Initiatorkonzentration erreicht werden (obwohl diese das Molekulargewicht des herzustellenden Polymers, die Viskosität des Polymers und seine Glas-Übergangstemperatur reduziert wird), oder durch Erniedrigung des Monomerdurchsatzes (was das Molekulargewicht des Polymers und die Reaktionszeit erhöht). Erforderlicherweise muss deshalb die Prozessführung die Initiatorkonzentration und den Monomerdurchsatz ausbalancieren, um die Koagulation zu umgehen und ein gewünschtes Molekulargewicht innerhalb einer akzeptablen Verfahrenszeit zu erhalten.
Der Wassergehalt der Phasen kann variiert werden, im Allgemeinen ohne schwerwiegende Probleme zu verursachen, obwohl, falls die Suspensionsphase einen niedrigen Wassergehalt hat, die Stabilität verloren gehen kann.
Genauso ist der Gehalt von Emulgatoren, zum Beispiel Emulsionsstabilisatoren, nicht entscheidend, obwohl die Stabilität, wenn zu niedrig ist, verloren geht, und wenn zu hoch ist, tritt eine Micellenbildung auf und somit können feine Teilchen (fines) auftreten/bilden. Im Allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt werden, wenn weniger als 1 Gew.-% an feinen Teilchen produziert werden.
Ausgehend von üblicherweise 10–20 µm Dynospheres^® kann typischerweise eine Teilchenvergrößerung auf zum Beispiel auf 200 bis 1300 µm modaler Größe in 5 oder mehr Stufen erreicht werden, zum Beispiel

Stufe 1 – 10 bis 40 µm, zum Beispiel 20 bis 40 µm
Stufe 2 – 40 bis 80 µm
Stufe 3 – 80 bis 250 µm, zum Beispiel 80 bis 200 µM
Stufe 4 – 200 bis 650 µM, zum Beispiel 200 bis 400 µm oder 250 bis 650 µm
Stufen 5 und folgende – 400 bis 2000 µm, zum Beispiel 400 bis 600 µm oder bis zu 1300 µm oder 650 bis zu 1700 µm.

Falls das Endprodukt durch Schäumen expandiert werden soll, ist es im Besonderen bevorzugt, in der letzten oder vorletzten Saat-Suspensionspolymerisationsstufe (Schäumen) des erfindungsgemäßen Verfahrens das Material zu inkorporieren, welches die folgende Expansion (Schäumen) des Endproduktes erleichtert. In dieser Hinsicht können Wachse oder oberflächenaktive Substanzen oder chemische Blähmittel oder flüchtige Verbindungen, welche Mikrohohlräume in den expandierbaren Beads bilden können, im letzten oder vorletzten Schritt eingeführt werden. Die flüchtige Verbindung soll bevorzugt eine solche sein, die im Monomer löslich ist und ein schlechtes Lösungsmittel für das Monomer ist und einen Siedepunkt aufweist, der gleich der oder niedriger als die Maximaltemperatur des Polymerisationsschrittes hat. Um die Mikrohohlraumbildung zu erleichtern und um die Tg und/oder die Viskosität des Teilchens zu erniedrigen, sollte das Teilchen bevorzugt mit dem Monomer zu einem Punkt kurz bevor dem Klebepunkt aufquellen. Beispiele von geeigneten flüchtigen Verbindungen schließen ein Alkane, Alkene, zyklische Ether, Alkohole und Ester mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B Pentan, Hexan, n-Heptan, Cyclopentan, Methylcyclopentan, 2-Methylpentan, Tetrahydrofuran, 2-Methylbutan, Isopropanol, 2-Methyl-1-penten und Ethylacetat.
Die folgenden zwei Schemata können für die Einführung von Mikrohohlräumen benutzt werden:

(A) 1. Dispergieren der Saat in Wasser bei Umgebungstemperatur 2. Vorquellen einer Mischung aus Monomer (zum Beispiel Styrol), Polymerisationsinitiator und einer volatilen Verbindung mit einem Siedepunkt unter 90°C 3. Aufrechterhalten der Umgebungstemperatur, zum Beispiel für 60 Minuten und nachfolgender Zugabe der Mischung 4. Erhitzen auf 80–90°C 5. Wenn der Partikelgehalt unter 10 Gew.-% fällt, Zugabe der restlichen Menge Monomers und Initiator, um die Zielgröße zu erhalten, Zugabe des Monomers mit einem Durchsatz, so dass der Monomergehalt der Teilchen ungefähr 15 Gew.-% nicht überschreitet.
(B) 1–4. wie (A), aber Weglassen der flüchtigen Verbindung aus der Mischung 5. Bei der gewünschten Polymertemperatur, Zugabe der restlichen Menge von Monomer und Initiator, um die notwendige Zielgröße zu erhalten, Zugabe des Monomers mit einem Durchsatz, dass der Monomergehalt der Teilchen 25 Gew.-% nicht überschreitet. 6. Nach Zugabe eines Großteils des Monomers, Abkühlen auf den Siedepunkt der flüchtigen Verbindung und Zugabe einer Lösung der flüchtigen Verbindung in das Monomer 7. Erhitzen auf 100–120°C (zum Beispiel 115°C) unter Druck und Aufrechterhalten, bis der Monomerrestgehalt in den Teilchen unter 5000 ppm (vorzugsweise weniger als 1000 ppm) liegt. 8. Abkühlen

Im Allgemeinen können Additive (solche, wie oben angeführte Mikrohohlräumeproduzierende Stoffe, Wachse, Färbemittel) in die Teilchen während der Schwellphase und/oder während des Suspensionspolymerisationsschrittes eingeführt werden.
Um geschäumte Beads herzustellen, müssen die ungeschäumten Beads mit einem Blähmittel beladen werden, zum Beispiel mit einem Material, welches kein Lösungsmittel für das Polymer ist und nicht oder nur wenig im Polymer quillt und einen Siedpunkt kleiner als der Erweichungspunkt des Polymers besitzt, und das in gasförmiger oder flüssiger Form bei Umgebungstemperatur vorliegt oder ein Feststoff ist, der geeignet ist, ein Gas zu produzieren (zum Beispiel CO₂). Typischerweise wird ein optional substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffen und einem Siedepunkt im Bereich von –50°C bis +50°C verwendet, zum Beispiel Propan, Pentan, Cyclopentan, Cyclobutan, Methylchlorid, Ethylchlorid, Dichlordifluormethan (oder andere Freone), Propylen, Butylen, usw. Pentan oder Butan sind bevorzugt. Das Blähmittel wird typischerweise während des letzten Polymerisationsschrittes hinzugefügt, optional nach Isolierung, Waschen, Trocknen, usw. Mischungen von Blähmitteln können verwendet werden.
Die Kontrolle der Zellstruktur während des Schäumens ist ein wichtiger Parameter. Wie in Standard-Suspensions-Polymerbasierten-EPS, kann die Zellstrukturkontrolle durch die Zugabe von verschiedenen Additiven erreicht werden. Das Ziel der Zugabe des Additivs ist es, einen Phasenübergang zu erreichen oder dessen Bildung in den Polystyrol-Teilchen zu unterstützen. Der Phasenübergang kann in Form von Polymer-Feststoff-, Polymer-Flüssigkeit- oder Polymer-Gas-Übergängen stattfinden. Solche Phasenübergänge dienen der Zellbildung und Struktur während des Expansionsprozesses. Diese Phasenübergänge werden häufig als ringförmige Einschlüsse innerhalb der Polystyrol-Teilchen beobachtet. Es konnte bewiesen werden, dass die Gegenwart solcher ringförmigen Einschlüsse in den Polystyrol-Teilchen die Zellstruktur und Expansion von EPS-Teilchen verbessert. Die Wahl der Additive variiert je nach erforderlicher Wirkung. Diese können ausgewählt werden aus der Gruppe von Additiven: Polymere (zum Beispiel Polyethylen oder quervernetztes Polystyrol); und oberflächenaktive Stoffe (zum Beispiel Verbindungen die hydrophile und hydrophobe Abschnitte besitzen und ein Molekulargewicht unter ungefähr 2000 Dalton haben, zum Beispiel Fettalkoholethoxylate, Sorbitololeate, usw.).
Gegebenenfalls können die Teilchen auch derart behandelt werden, dass sie andere Materialien mit einer gewünschten Eigenschaft binden, zum Beispiel funktionalisierte reaktive chemische Gruppen.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Teilchen sind für eine Verwendung als Ionenaustauscherharze geeignet. Solche Harz-Beads erfordern im Allgemeinen einen gewissen Grad an Quervernetzung (zum Beispiel mit Divinylbenzol) der Polymermatrix und können nach der Bead-Bildung weiter derivatisiert werden. Solche Harze würden den Vorteil haben, dass sie, bei wiederholtem Gebrauch und Flushing eine geringere Tendenz gegen eine im Harzbett auftretende Bead-Größentrennung aufweisen, ein Problem, was zu einer geringeren Leistung führt. Im Allgemeinen wird eine Bead-Größe von ungefähr 100 bis 500 µm für einen Gerbrauch als Ionenaustauscher benötigt.
Weitere Anwendungsbeispiele beinhalten den Gebrauch als Substrat für die Generierung von kombinatorischen Chemiebibliotheken, wobei die wesentliche Monodispersität der Teilchen eine verbesserte Verteilung der Bibliothekelemente während der Herstellung der Bibliothek bei Benutzung der Split-und-Mix-Technik ergibt. In dieser Anwendung können die Beads auch nach der Herstellung zur Reaktion gebracht werden, um eine Oberflächenfunktionalität, die geeignet für eine Verknüpfung eines Bibliothekelementes ist, einzuführen. Wiederum werden Bead-Größen von typischerweise 100 bis 500 µm, bevorzugter von 50–500 µm verwendet.
Die nach der Erfindung hergestellten Beads können ebenfalls als Carrier für Zellen, Enzyme oder Katalysatoren, als Wirkstoff-Carrier für Formulierungen mit verzögerter Abgabe, als Filter oder als Carrier für Additive für Klebstoffe verwendet werden.
Für viele dieser Verwendungen wird ein Porositätsgrad der Teilchen benötigt, zum Beispiel wenn sie als Katalysator-Enzym-Carrier benutzt werden. Dies kann relativ einfach durch die Kontrolle des Vernetzungsgrad der Polymermatrix und mit dem Einschließen eines Porogens (z.B Toluol, Pentan oder jede andere flüchtige oder Gas-erzeugende Substanz, welche nicht mit dem Polymer reagiert) in die Monomer-Emulsion, die im letzen Schritt oder in einem der späteren Polymerisationsschritte verwendet werden, erreicht werden.
Gegebenenfalls kann das poröse Teilchen beladen werden, z.B mit einem Wirkstoff, einem Katalysator, einem Enzym oder Ähnlichem, um es dann mit einer weiteren Polymerschicht zu versiegeln oder die Abgabe zu verzögern.
Die Erfindung wird nun weiter mit Bezug auf die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele beschrieben:
Beispiel 1
Ein Reaktor wurde mit 1929 kg einer wässrigen Suspension von 55 kg 20 µm Polystyrol Dynospheres^®, 18 kg Celluloseether (Methocel K 100) (in Wasser vorgelöst) und 1600 kg Wasser beladen. Die Suspension wurde bei 40 rpm gerührt und für 40°C eine halbe Stunde erhitzt.
1,0 kg Dibenzoylperoxid (75% in Wasser) wurden in 10 kg Styrol in einem 10 l-Kessel, ausgestattet mit einem konventionellen Propellor als Agitator, gelöst. Nach vollständigem Auflösen wurde der Reaktor mit dieser Lösung beschickt. Die Temperatur der Suspension wurde bei 40°C für eine Stunde gehalten und dann auf 80°C für 1,5 Stunden erhöht.
Eine Styrol-Monomer-Emulsion wurde durch 30-minütiges Mischen von 385 kg Styrol, 3,0 kg Benzoylperoxid (75% in Wasser) hergestellt. Danach wurden 770 kg Wasser und 1,66 kg Tween 20 Stabilisator gemischt, die Mischung emulsifiziert und dem Reaktor über 8 Stunden mit Durchsätzen jeweils für eine Stunde von 90,75 kg/h, 115,09 kg/h, 133,5 kg/h, 146,3 kg/h, 156,2 kg/h, 165 kg/h, 173 kg/h und 177,5 kg/h zugeführt.
Nach 10 Minuten bei 80°C wurde der Reaktor mit 5 g Kl, gelöst in 12,5 g Wasser, beschickt und nach weiteren 2 Stunden bei 80°C wurde weiteres 15 g Kl, gelöst in 37,5 g Wasser, hinzugefügt.
Nach Beendigung der Polymerisationsreaktion wurde die Reaktionsmischung für weitere 2 h bei 80°C gehalten.
Das Produkt wurde gewonnen und nach Teilchengröße-Verteilung mit einem Coulter Counter 256 analysiert.
Modaldurchmesser: 39–41µm
CV: 5–6%
Beispiel 2
Ein Reaktor wurde mit 1929 kg einer wässrigen Suspension von 50 kg der 40 µm Teilchen aus Beispiel 1, 11 kg Celluloseether (Methocel K100) und 1863 kg Wasser beladen. Der Celluloseether wurde in Wasser vorgelöst.
Die Suspension wurde bei 40 rpm gerührt und auf 40°C für 0,5 Stunden erhitzt.
0,25 kg Dibenzoylperoxid (75% w/w in Wasser) wurden in 10 kg Styrol gelöst und mit der Suspension gemischt. Die Suspension/Emulsion wurde bei 40°C für 1 Stunde gehalten und dann auf 80°C innerhalb 1,25 Stunden erhöht.
Eine Styrol-Monomer-Emulsion wurde durch Mischen von 385 kg Styrol, 770 kg Wasser, 1,66 Tween 20 Stabilisator, 0,4 kg Trigonox und 3,0 kg Dibenzoylperoxid (75% in Wasser) hergestellt. Diese wurde emulsifiziert und dem Reaktor über 8 Stunden bei Durchsätzen von 115,09 kg/h (1 Stunde), 133,50 kg/h (1 Stunde), 146,26 kg/h (1 Stunde), 156,14 kg/h (1 Stunde), 165,38 kg/h (1 Stunde), 173,04 kg/h (1 Stunde) und 177,50 kg/h (1 Stunde) zugeführt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 110°C für 2,25 Stunden erhitzt, eine Stunde bei 110°C gehalten und dann abgekühlt. Am Anfang der Zugabe der Monomer-Emulsion und zwei Stunden danach wurden 5 g Kl in 50 g Wasser hinzugefügt.
Das Produkt wurde gewonnen und nach Teilchengröße-Verteilung mit einem Coulter Counter 256 analysiert.
Modaldurchmesser: 79–81µm
CV: 5–6%
Beispiel 3
60 g der Polymerteilchen (Polystyrol) mit einem Partikeldurchmesser von 80 µm (analog nach Beispiel 2 hergestellt) wurden einem 3l-Reaktor mit 12 g Celluloseether (Methocell K100) und 1859 g Wasser zugeführt. Der Celluloseether wurde einen Tag vorher in Wasser gelöst. Die Mischung wurde bei 320 rpm gerührt und auf 40°C erhitzt. In 7,34 g Styrol gelöstes 1,70 g 2,2'-Azobis-(2-methylbutyronitril), 0,16 g Divinylbenzol (DVB) (zum Beispiel 80 Gew.-% DVB, 20 Gew.-% Ethylvinylbenzol und andere Nebenprodukte der DVB-Herstellung) und 2,50 g 4-Aminostyrol wurden dem Reaktor zugeführt. Die Mischung wurde bei 320 rpm bei 40°C für eine Stunde gerührt, bevor die Mischung auf 80°C erhitzt wurde. Eine Emulsion wurde aus 265 g Wasser, 0,57 g Tween 20, 5,43 g 2,2'-Azobis(2-methylbutyronitril), 97,25 g Styrol, 2,12 g Divinylbenzol und anderen Nebenprodukten der DVB-Herstellung und 33,13 g 4-Aminostyrol hergestellt. Die Mischung wurde für 5 Minuten in einem Ultra-Turrax emulsifiziert, bevor sie in einem Reaktor innerhalb für 6 Stunden mit einem Durchsatz von 0,60 g/min in der ersten Stunde, 0,72 g/min in der zweiten Stunde, 0,86 g/min in der dritten Stunde, 1,04 g/min in der vierten Stunde, 1,24 g/min in der fünften Stunde und 1,25 g/min in der sechsten Stunde zugeführt wurde. Die Reaktion wurde noch für eine Stunde nach Beendigung der Zugabe der Monomeremulsion stehen gelassen, was zu einer Teilchensuspension mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 107 µm führte. Die Teilchen wurden durch Waschen mit Methanol und Butylacetat gereinigt. Der Partikeldurchmesser wurde auf den in Wasser, Butylacetat (BuAc) und Tetrahydrofuran (THF) entsprechend dispergierten Teilchen gemessen, was einen Faktor der Volumenzunahme von 2,60 in BuAc und 2,73 in THF ergab.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Amin-funktionalisierten Vinylpolymer-Teilchen, wobei die Polymer-Teilchen eine modale Teilchengröße von mindestens 20 µm aufweisen, bei dem man (a) ein erstes teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial mit einem modalen Teilchendurchmesser von nicht mehr als 50 µm bereitstellt; (b) unter Verwendung des ersten Saatmaterials eine Suspensionspolymerisation durchführt, wobei man ein zweites teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial erzeugt, welches einen größeren modalen Teilchendurchmesser als das erste Saatmaterial aufweist, und gegebenenfalls unter Verwendung des zweiten Saatmaterials mindestens eine weitere Suspensionspolymerisation durchführt, wobei man ein teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial erzeugt, wobei die Zunahme des modalen Teilchendurchmessers in Schritt (b) mindestens das Zweifache beträgt; dadurch gekennzeichnet, dass man zumindest in einer der in Schritt (b) erfolgenden Suspensionspolymerisationen (i) eine wässrige Dispersion bildet, welche ein Polymer-Saatmaterial, eine organische Verbindung mit einem Molekulargewicht von weniger als 5.000 Dalton und eine Wasserlöslichkeit von weniger als 10^-2 g/l bei 25°C, einen Stabilisator und wahlweise ein organisches Lösungsmittel umfasst; (ii) die organische Verbindung in das Saatmaterial eindiffundieren lässt, um ein aktiviertes Saatmaterial herzustellen; und (iii) das Saatmaterial mit einem Monomer und mit einem Polymerisationsinitiator in Kontakt bringt und so dessen Suspensionspolymerisation auslöst, und dass zumindest in der letzten Suspensionspolymerisation im Schritt (b) das Monomer Aminostyrol und mindestens ein weiteres vinylisches Monomer enthält.
Verfahren zur Herstellung von Amin-funktionalisierten Vinylpolymer-Teilchen, wobei die Polymer-Teilchen eine modale Teilchengröße von mindestens 100 μm aufweisen, bei dem man (a) ein erstes teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial mit einem modalen Teilchendurchmesser von mindestens 70 µm bereitstellt; (b) unter Verwendung des ersten Saatmaterials eine Suspensionspolymerisation durchführt, wobei man ein zweites teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial erzeugt, welches einen größeren modalen Teilchendurchmesser als das erste Saatmaterial aufweist, und gegebenenfalls unter Verwendung des zweiten Saatmaterials mindestens eine weitere Suspensionspolymerisation durchführt, wobei man ein teilchenförmiges Polymer-Saatmaterial erzeugt, welches eine modale Größe von mehr als 100 µm aufweist, wobei die Zunahme des modalen Teilchenvolumens in Schritt (b) mindestens das Zweifache beträgt; dadurch gekennzeichnet, dass man zumindest in einer der in Schritt (b) erfolgenden Suspensionspolymerisationen (i) eine wässrige Dispersion bildet, welche ein Polymer-Saatmaterial, eine organische Verbindung mit einem Molekulargewicht von weniger als 5.000 Dalton und eine Wasserlöslichkeit von weniger als 10^-2 g/l bei 25°C, einen Stabilisator und wahlweise ein organisches Lösungsmittel umfasst; (ii) die organische Verbindung in das Saatmaterial eindiffundieren lässt, um ein aktiviertes Saatmaterial herzustellen; und (iii) das Saatmaterial mit einem Monomer und mit einem Polymerisationsinitiator in Kontakt bringt und dessen Suspensionspolymerisation auslöst, und dass zumindest in der letzten Suspensionspolymerisation im Schritt (b) das Monomer Aminostyrol und mindestens ein weiteres vinylisches Monomer enthält.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei Schritt (b) in aufeinander folgenden Schritten durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vinylpolymer-Teilchen Styrolpolymer-Teilchen sind und das vinylische Monomer ein styrolisches Monomer ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das styrolische Monomer Styrol ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zumindest die letzte Suspensions-Polymerisation, welche in Schritt (b) ausgelöst wird, die Schritte (i), (ii) und (iii) beinhaltet.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die organische Verbindung ein Polymerisationsinitiator ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Initiator unter organischen Peroxiden, Peroxyestern und Azoverbindungen ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das organische Lösungsmittel Aceton oder ein Teil des Monomers ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zumindest ein öllöslicher Inhibitor in dem Monomer bereitgestellt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens ein wasserlöslicher Polymerisationsinhibitor in zumindest einem der Polymerisations-Schritte anwesend ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein oder mehrere Stabilisatoren im Reaktionsmedium anwesend sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Saat für einen Suspensionspolymerisations-Schritt vorgequollen wird.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Saatmaterial für eine Suspensionspolymerisation durch direkte Zugabe von Monomer in einer Menge des 50- bis 200-fachen Saat-Gewichts vor Polymerisationsbeginn gequollen wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Saat mit Aminostyrol, dem vinylischen Monomer und gegebenenfalls einem Polymerisationsinitiator vorgequollen wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Aminostyrol 4-Aminostyrol ist.
Verwendung von Amin-funktionalisierten Teilchen, herstellbar durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, in Trennungen, Synthesen oder als Verträglichmacher.