DE60107857T2 - 3-Indolyl-4-Phenyl-1H-Pyrrol-2,5-Dion-Derivate als Glycogen Synthase-Kinase 3Beta Inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Indolyl-4-phenyl-1H-pyrrol-2,5-dion-Derivate, welche Glycogen-Synthase-Kinase-3β (GSK-3β) inhibieren und sie sind deshalb bei der Behandlung von Säugern mit Erkankungszuständen, welche durch sie vermittelt werden, nützlich. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, welche durch überschüssige Th2-Cytokine und/oder eine überschüssige IgE-Produktion gekennzeichnet sind.
  • Glycogen-Synthase-Kinase (GSK) ist eine Serin/Threonin-Kinase, für welche zwei Isoformen, α und β, identifiziert wurden. Glycogen-Synthase-Kinase-3β (GSK-3β) wurde ursprünglich als eine Proteinkinase identifiziert, welche Glycogen-Synthase, ein Schlüsselenzym, welches die Insulin stimulierte Glycogensynthese reguliert, phosphorylierte und inaktivierte (siehe Embi et al., Eur. J. Biochem. 107, 519–527, (1980); Rylatt et al., Eur. J. Biochem. 107, 529–537, (1980); und Vandenheede et al., J. Biol. Chem. 255, 11768–11774, (1980)). Darauffolgend wurde entdeckt, dass GSK-3β über Insulinaktivierung inhibiert wird, wobei die Aktivierung der Glycogen-Synthase ermöglicht wird. Deshalb stimuliert die Inhibierung von GSK-3β Insulin abhängige Vorgänge und ist bei der Behandlung von Diabetes Typ 2 nützlich, welcher durch verringerte Empfindlichkeit gegenüber Insulin und einen Anstieg des Blutglucose-Spiegels gekennzeichnet ist. Eine Anzahl von Arzneistoffen wie 5-Iodotubercidin®, Metformin®, Troglitazonem® wurden zur Behandlung von Diabetes verwendet. Diese Arzneistoffe haben jedoch eine beschränkte Anwendung, da Metformin® Hypoglykämie verursachen kann, Troglitazonem® schwere Hepatoxizität verursachen kann und 5-Iodotubercidin®, ein GSK-3 Inhibitor, andere Serin/Threonin- und Tyrosin-Kinasen inhibiert.
  • Kürzlich wurde entdeckt, dass GSK-3β eine Rolle bei der Pathogenese von Alzheimer-Krankheit (siehe Lovestone et al., Current Biology, 4, 1077-86 (1994), Brownlees et al., Neuroreport, 8, 3251–3255 (1997), Takashima et al., PNAS 95, 9637–9641 (1998), und Pei et al., J. Neuropathol. Exp., 56, 70–78 (1997)) und bipolarer Störung (siehe Chen et al., J. Neurochemistry, 72, 1327–1330 (1999)) spielt. Es wurde auch entdeckt, dass GSK-3β in das Blockieren der frühen Immunantwortgenaktivierung über NF-AT und die Regulation der Apoptose einbezogen ist (siehe Beals et al., Science, 275, 1930–33 (1997) und Pap, M. et al. J. Biochem. 273, 19929–19932, (1998)). Kürzlich wurde auch entdeckt, dass GSK-3β für die NF-κB vermittelte Überlebensantwort beim TNF-α Signalweg, welcher in die proinflammatorische Antwort auf Infektion einbezogen ist, erforderlich ist (Hoeflich et al., Nature, 406, 86–90 (2000)).
  • Darüber hinaus ist auch bekannt, dass GSK-3β den Abbau eines Proteins (β-Catenin), welches die Aktivität der TCF-Familie der Transkriptionsfaktoren kontrolliert, reguliert (siehe Dale, T.C., Biochem. J. 329, 209–223 (1998)); Clevers, H. und van de Wetering, M., Trends in Genetics 13, 485–489 (1997); Staal, F.J.T. et al., International Immunology 11, 317–323 (1999)). Es wurde gezeigt, dass die Aktivität dieses Weges die Proliferation von Kolonepithelzellen reguliert; und die biochemischen Daten und die klinischen Genetiken zeigen, dass er die Entwicklung von Kolonkrebs reguliert.
  • WO-A-0038675 offenbart Maleimid- oder Carbazol-Verbindungen, welche bei der Behandlung von Zuständen nützlich sind, die mit einem Bedarf für die Inhibierung von GSK-3 zusammenhängen.
  • Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 35, S. 177–184 (1992) offenbart 2,3-Bisarylmaleimide, welche Inhibitoren von PKC sind.
  • Chemistry and Biology, Bd. 7, S. 793–803 (2000) offenbart 3-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion, welches ein GSK-3 Inhibitor ist.
  • Demgemäß besteht ein Bedarf für Verbindungen, welche GSK-3β inhibieren werden und dabei ein Mittel zum Bekämpfen von Erkrankungen, welche durch sie vermittelt werden, bereitstellen. Diese Erfindung erfüllt diesen und verwandte Bedarfe.
  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf 3-Indolyl-4-phenyl-1H-pyrrol-2,5-dion-Derivate, welche GSK-3β inhibieren und deshalb bei der Behandlung von Säugern mit Erkrankungszuständen, welche diese vermittelt, wie Diabetes, Alzheimer-Krankheit, bipolare Störung, Ischämie, traumatische Hirnverletzung und Immundefekt, nützlich sind.
  • Zusätzlich entdeckten die Erfinder, dass die Inhibierung der GSK-3β-Aktivität den Spiegel von CD4+ T-Helfer-2-Zellen (Th2) verringert, welche Cytokine wie IL-4, IL-5, IL-13 herstellen und die IgE-Produktion und die Eosinophil-Differenzierung fördern. Dies ist eine wichtige Entdeckung, da etabliert wurde, dass spezielle Th2-Cytokine eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von Erkrankungen wie Allergien und Asthma spielen. Deshalb stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch einen neuen Versuch zur Behandlung von Allergien und Asthma bereit.
  • Demgemäß betrifft diese Erfindung in einer ersten Ausführungsform 3-Indolyl-4-phenyl-1H-pyrrol-2,5-dion-Derivate der Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei:
    R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, ein Halogenatom, Halogenalkyl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeuten;
    R3 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl, Heteroalkyl, -COR7 (wobei R7 ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist) oder Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino und Dialkylamino ausgewählt sind, bedeutet;
    R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl, ein Halogenatom, Halogenalkyl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeuten;
    R6 Heteroalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroalkyl-substituiertes Heterocyclyl, Heteroalkyl-substituiertes Cycloalkyl, Hetero-substituiertes Cycloalkyl, -OR8, -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NR9R10 (wobei R9 ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist und R10 Hetero-substituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Z (wobei X eine kovalente Bindung, -O-, -NH- oder -S(O)n1- ist, wobei n1 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Y -O-, -NH- oder -S- ist, und Z Heteroalkyl oder SiR11(R12)(R13) ist, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl sind) ist, oder R6 zusammen mit R4 eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bildet, wenn sie zueinander benachbart sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen, welche im Folgenden als (i) bezeichnet werden, welche Verbindungen wie vorstehend definiert sind [diese werden im Folgenden als (A) bezeichnet],
    wobei: R3 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl, -COR7 (wobei R7 ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist) oder Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino und Dialkylamino ausgewählt sind, bedeutet; und R6 Heteroalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroalkyl-substituiertes Heterocyclyl, Heteroalkyl-substituiertes Cycloalkyl, Hetero-substituiertes Cycloalkyl, -OR8, -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist), NR9R10 (wobei R9 ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist und R10 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O-, -NH- oder -S(O)n1- ist, wobei n1 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Y -O-, -NH- oder -S- ist) ist, oder R6 zusammen mit R4 eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bildet, wenn sie zueinander benachbart sind.
  • Darüber hinaus bevorzugte Verbindungen sind:
    • (ii) Die Verbindung von (i), wobei R3 Alkyl ist.
    • (iii) Die Verbindung von (ii), wobei R3 Methyl ist.
    • (iv) Die Verbindung von (i), wobei R6 an der 3-Position des Phenylrings ist und Heteroalkyl, Heterocyclylalkyl, -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH ist) ist.
    • (v) Die Verbindung von (iv), wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropyloxy, 3-Hydroxypropyloxy, 2-Aminoethyloxy, 3-Aminopropyloxy, 2-Morpholin-4-ylethyloxy oder (R,S), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy ist.
    • (vi) Die Verbindung von (iv), wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropylamino, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino, 3-Hydroxybutylamino oder Tetrahydropyran-4-ylamino ist.
    • (vii) Die Verbindung von (i), wobei R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind; R4 und R5 an den 2- und den 6-Positionen des Phenylrings sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom sind; und R6 an der 3-Position des Phenylrings ist.
    • (viii) Die Verbindung von (vii), wobei R3 ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist, R6 -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH ist) ist.
    • (ix) Die Verbindung von (viii), wobei R3 Methyl ist und R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom sind.
    • (x) Die Verbindung von (ix), wobei R4 und R5 ein Wasserstoffatom sind.
    • (xi) Die Verbindung von (x), wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropyloxy, 3-Hydroxypropyloxy, 2-Aminoethyloxy, 3-Aminopropyloxy, 2-Morpholin-4-ylethyloxy oder (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy ist.
    • (xii) Die Verbindung von (x), wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropylamino, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino, 3-Hydroxybutylamino oder Tetrahydropyran-4-ylamino ist.
    • (xiii) Die Verbindung von (i), wobei R1 an der 5-Position des Indolrings ist und ein Halogenatom ist; R2 ein Wasserstoffatom ist; R4 und R5 an den 2- und den 6-Positionen des Phenylrings sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom sind; und R6 an der 3-Position des Phenylrings ist.
    • (xiv) Die Verbindung von (xiii), wobei R3 ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist, R6 -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH ist) ist.
    • (xv) Die Verbindung von (xiv), wobei R1 ein Chlor- oder Fluoratom ist; R3 Methyl ist; und R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom sind.
    • (xvi) Die Verbindung von (xv), wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropyloxy, 3-Hydroxypropyloxy, 2-Aminoethyloxy, 3-Aminopropyloxy, 2-Morpholin-4-ylethyloxy oder (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy ist.
    • (xvii) Die Verbindung von (xv), wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropylamino, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino, 3-Hydroxybutylamino oder Tetrahydropyran-4-ylamino ist.
    • (xviii) Die Verbindung von (A) oder (i), wobei R6 an der 2-, 3- oder 4-Position des Phenylrings ist.
    • (xix) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii), wobei R6 an der 3-Position des Phenylrings ist.
    • (xx) Die Verbindung von einem von (A), (i), (xviii) und (xix), wobei R6 Heteroalkyl, Heterocyclylalkyl, -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Hetero-substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH ist) ist.
    • (xxi) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xx), wobei R4 und R5 an den 2- und den 6-Positionen des Phenylrings sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom sind.
    • (xxii) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxi), wobei R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind.
    • (xxiii) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxi), wobei R1 an der 5-Position des Indolrings ist und ein Halogenatom ist und R2 ein Wasserstoffatom ist.
    • (xxiv) Die Verbindung von einem von (A) und (i), (xviii) bis (xxiii), wobei R3 ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist, R6 -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Hetero-substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH ist) ist.
    • (xxv) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxiv), wobei R3 ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist, R6 -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH ist) ist.
    • (xxvi) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxv), wobei R3 Alkyl ist.
    • (xxvii) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxvi), wobei R3 Methyl ist.
    • (xxviii) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxvii), wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom sind.
    • (xxix) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxviii), wobei R4 und R5 Wasserstoff sind.
    • (xxx) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxix), wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropyloxy, 3-Hydroxypropyloxy, 2-Aminoethyloxy, 3-Aminopropyloxy, 2-Morpholin-4-ylethyloxy oder (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy ist.
    • (xxxi) Die Verbindung von einem von (A), (i) und (xviii) bis (xxix), wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropylamino, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino, 3-Hydroxybutylamino oder Tetrahydropyran-4-ylamino ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise wirksame Aktivität gegen GSK-3β. Es wird in Betracht gezogen, dass die verbesserte Aktivität auf ihrer verbesserten Bioverfügbarkeit und erhöhten metabolischen Stabilität fußt.
  • In einer zweiten Ausführungsform betrifft diese Erfindung auf ein Arzneimittel, welches eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfasst. Insbesondere ist das vorstehend erwähnte Arzneimittel zur Behandlung von durch GSK-3β vermittelten Erkrankungen, welche aus Alzheimer-Krankheit, Obesitas, Diabetes, athereosklerotischer cardiovaskulärer Erkrankung, Polyzystisches ovarielles Syndrom, Syndrom X, Ischämie, traumatischer Hirnverletzung, bipolarer Störung, Immundefekt, Krebs, Allergie und Asthma ausgewählt sind, in einem Säuger nützlich, und es ist besonders zur Behandlung von Asthma nützlich.
  • In einer dritten Ausführungsform stellt diese Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit.
  • In einer vierten Ausführungsform betrifft diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, welche eine oder mehrere Verbindungen der Formel I umfassen, zur Behandlung von durch GSK-3β vermittelten Erkrankungen, welche aus Alzheimer-Krankheit, Obesitas, Diabetes, athereosklerotischer cardiovaskulärer Erkrankung, Polyzystisches ovarielles Syndrom, Syndrom X, Ischämie, traumatischer Hirnverletzung, bipolarer Störung, Immundefekt, Krebs, Allergie und Asthma ausgewählt sind, in einem Säuger, insbesondere von Asthma.
  • In einer fünften Ausführungsform betrifft diese Erfindung die Verwendung eines Inhibitors von GSK-3β zur Behandlung einer Erkrankung, welche durch einen Überschuss an CD4+ Th2-Cytokinen gekennzeichnet ist, wie Asthma, Allergie oder allergische Rhinitis, insbesondere Asthma.
  • In einer sechsten Ausführungsform betrifft diese Erfindung die Verwendung eines Inhibitors von GSK-3β zur Behandlung einer Erkrankung, welche durch eine überschüssige IgE-Produktion gekennzeichnet ist, wie Asthma, Allergie oder allergische Rhinitis, insbesondere Asthma.
  • 1 zeigt die Beziehung zwischen GSK-Inhibierung durch erfindungsgemäße Verbindungen und β-Catenin-Spiegeln in Jurkat T-Zellen.
  • 2A zeigt die Expression von TCF7-Transkripten in mRNA von den B10.D2-Zellen relativ zu der in Balb/C T-Zellen.
  • 2B zeigt die Induktion von TCF-7 durch Interferon-gamma.
  • Wenn nicht anderweitig angegeben, haben die folgenden in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendeten Ausdrücke die nachstehend angegebenen Bedeutungen:
    „Alkyl" bedeutet einen linearen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen.
    „Alkylen" bedeutet einen linearen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen.
    „Alkoxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R ein Alkyl wie vorstehend definiert ist, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen.
    „Alkylthio" bedeutet einen Rest -SR, wobei R ein Alkyl wie vorstehend definiert ist, z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.
    „Acyl" bedeutet einen Rest -C(O)R, wobei R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Phenylalkyl wie hier definiert sind. Repräsentative Beispiele schließen Formyl, Acetyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylmethylcarbonyl, Benzoyl, Benzylcarbonyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    „Acylamino" bedeutet einen Rest NR'C(O)R, wobei R' ein Wasserstoffatom oder Alkyl ist und R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Phenylalkyl wie hier definiert sind. Repräsentative Beispiele schließen Formylamino, Acetylamino, Cyclohexylcarbonylamino, Cyclohexylmethylcarbonylamino, Benzoylamino, Benzylcarbonylamino und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    „Cycloalkyl" betrifft einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sieben Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl und dergleichen.
    „Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest wie hier definiert ist und Rb ein Cycloalkylrest wie hier definiert ist, z.B. Cyclohexylmethyl und dergleichen.
    „Dialkylamino" bedeutet einen Rest -NRR', wobei R und R' unabhängig voneinander einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest wie hier definiert darstellen. Repräsentative Beispiele schließen Dimethylamino, Methylethylamino, Di(1-methylethyl)amino, (Cyclohexyl)(methyl)amino, (Cyclohexyl)(ethyl)amino, (Cyclohexyl)(propyl)amino, (Cyclohexylmethyl)(methyl)amino, (Cyclohexylmethyl)(ethyl)amino und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor oder Chlor.
    „Halogenalkyl" bedeutet Alkyl, welches mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Halogenatomen substituiert ist, z.B. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 und dergleichen.
    „Heteroalkyl" bedeutet einen Alkylrest wie hier definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome mit einem Substituenten ersetzt wurden, welcher unabhängig ausgewählt ist aus -ORa, NRbRc und -S(O)nRd (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), wobei als vereinbart gilt, dass der Anknüpfungspunkt des Heteroalkylrests durch ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei Ra ein Wasserstoffatom, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; Rb und Rc unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind; und wenn n gleich 0 ist, Rd ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und wenn n gleich 1 oder 2 ist, Rd Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist. Repräsentative Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    „Hydroxyalkyl" bedeutet einen Alkylrest wie hier definiert, welcher mit einer oder mehreren, bevorzugt einer, zwei oder drei Hydroxygruppen substituiert ist, mit der Maßgabe dass das selbe Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt. Repräsentative Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxyrnethylethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl, bevorzugt 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Demgemäß wird der Ausdruck „Hydroxyalkyl" wie hier verwendet zur Definition einer Untergruppe von Heteroalkylresten verwendet.
    „Hetero-substituiertes Cycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylrest wie hier definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome in dem Cycloalkylrest mit einem Substituenten ersetzt wurden, welcher unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder -S(O)nR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), so dass, wenn n gleich 0 ist, R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist. Repräsentative Beispiele schließen 2-, 3- oder 4-Hydroxycyclohexyl, 2-, 3- oder 4-Aminocyclohexyl, 2-, 3- oder 4-Sulfonamidocyclohexyl und dergleichen, bevorzugt 4-Hydroxycyclohexyl, 2-Aminocyclohexyl, 4-Sulfonamidocyclohexyl, ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    „Heteroalkyl-substituiertes Cycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylrest wie hier definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome in dem Cycloalkylrest mit einem Heteroalkylrest wie hier definiert ersetzt wurden, wobei als vereinbart gilt, dass der Heteroalkylrest an dem Cycloalkylrest über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angefügt ist. Repräsentative Beispiele schließen 1-Hydroxymethylcyclopentyl, 2-Hydroxymethylcyclohexyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    „Heteroaryl" bedeutet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen, welcher mindestens einen aromatischen Ring enthält, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus N, O oder S, wobei die verbleibenden Ringatome C sind, wobei als vereinbart gilt, dass der Anknüpfungspunkt des Heteroarylrests an einem aromatischen Ring ist. Der Heteroarylring ist gegebenenfalls substituiert, unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt mit einem oder zwei Substituenten, welche ausgewählt sind aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano. Genauer schließt der Ausdruck Heteroaryl Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl oder Benzothienyl und die Derivate davon ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
    „Heteroaralkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest wie hier definiert ist und Rb ein Heteroarylrest wie hier definiert ist, z.B. Pyridin-3-ylmethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Pyridinylethyl, 3-(Benzofuran-2-yl)propyl und dergleichen.
    „Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten cyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen, in welchem ein oder zwei Ringatome Heteroatome sind, welche ausgewählt sind aus NR (wobei R unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Heteroalkyl ist), O oder S(O)n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), wobei die verbleibenden Ringatome C sind, wobei ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch eine Caxbonylgruppe ersetzt sein können. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls substituiert sein, unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten, welche ausgewählt sind aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroallcyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, -COR (wobei R Alkyl ist). Genauer schließt der Ausdruck Heterocyclyl Tetrahydropyranyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl, Piperidino, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazino, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidino, Morpholin-4-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, Pyrrolinyl, Imidazolinyl und die Derivate davon ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
    „Heteroalkyl-substituiertes Heterocyclyl" bedeutet einen Heterocyclylrest wie hier definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome in dem Heterocyclylrest mit einem Heteroalkylrest ersetzt wurden, wobei als vereinbart gilt, dass der Heteroalkylrest an dem Heterocyclylrest über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angefügt ist. Repräsentative Beispiele schließen 4-Hydroxymethylpiperidin-1-yl, 4-Hydroxymethylpiperazin-1-yl, 4-Hydroxyethylpiperidin-1-yl, 4-Hydroxyethylpiperazin-1-yl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    „Heterocyclylalkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest wie hier definiert ist und Rb ein Heterocyclylrest wie hier definiert ist, z.B. Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylethyl, 3-Piperidinylmethyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxoxolan-4-ylmethyl, Benzyl, Cyclohexylmethyl, 2-Morpholin-4-ylethyl und dergleichen.
    „Monoalkylamino" bedeutet einen Rest -NHR, wobei R ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest wie vorstehend definiert ist, z.B. Methylamino, (1-Methylethyl)amino, Cyclohexylamino, Cyclohexylmethylamino, Cyclohexylethylamino, 2-Morpholin-4-ylethyl und dergleichen.
    „Optional" oder „gegebenenfalls" bedeutet, dass das/der darauffolgend beschriebene Ereignis oder Umstand stattfinden kann, aber nicht muss und dass die Beschreibung Fälle einschließt, wo das Ereignis oder der Umstand stattfindet, und Fälle, bei welchen dies nicht der Fall ist. Zum Beispiel bedeutet „Heterocyclorest, welcher gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit einem Alkylrest", dass das Alkyl vorhanden sein kann, aber nicht vorhanden sein muss und die Beschreibung schließt Situationen ein, wo der Heterocyclorest mit einem Alkylrest mono- oder disubstituiert ist, und Situationen, wo der Heterocyclorest nicht mit dem Alkylrest substituiert ist.
    „Phenylalkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest und Rb eine Phenylgruppe wie hier definiert ist, z.B. Benzyl und dergleichen.
    „Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe" betrifft jene organischen Reste, mit welchen beabsichtigt ist, Sauerstoff- und Stickstoffatome gegen nicht wünschenswerte Umsetzungen während synthetischen Verfahren zu schützen. Geeignete Sauerstoff- und Stickstoff-Schutzgruppen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt, z.B. Trimethylsilyl, Dimethyl-tert-butylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl (Boc), Trifluoracetyl, 2-Trimethylsilylethansulfonyl (SES) und dergleichen. Andere können im Buch von T.W. Greene und G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Zweite Ausgabe, Wiley, New York, 1991 und in darin aufgeführten Druckschriften gefunden werden.
  • Verbindungen, welche die gleiche Molekülformel aufweisen, aber sich in der Natur oder Reihenfolge der Bindung ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden werden als „Isomere" bezeichnet. Isomere, welche sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, welche keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als „Diastereomere" bezeichnet und jene, welche keine deckungsgleichen Spiegelbilder voneinander sind werden als „Enantiomere" bezeichnet. Wenn eine Verbindung ein asymmetrisches Zentrum aufweist, zum Beispiel es ist an vier unterschiedliche Reste gebunden, ist ein Enantiomerenpaar möglich. Ein Enantiomer kann charakterisiert werden durch die absolute Konfiguration seines asymmetrischen Zentrums und wird durch die R- und S-Reihenfolgeregeln von Cahn und Prelog beschrieben oder durch die Weise, in welcher das Molekül die Ebene des polarisierten Lichtes dreht und als rechtsdrehend oder linksdrehend bezeichnet wird (d.h. als (+)- bzw. (–)-Isomere). Eine chirale Verbindung kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch davon vorhanden sein. Ein Gemisch, welches gleiche Anteile der Enantiomere enthält, wird ein „racemisches Gemisch" genannt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen; solche Verbindungen können deshalb als einzelne (R)- oder (S)-Stereoisomere oder als Gemische davon hergestellt werden. Wenn zum Beispiel der Substituent R6 in einer Verbindung der Formel (I) 2-Hydroxyethyl ist, dann ist das Kohlenstoffatom, an welches die Hydroxygruppe angefügt ist, ein asymmetrisches Zentrum und deshalb kann die Verbindung der Formel (I) als ein (R)- oder (S)-Stereoisomer vorhanden sein. Wenn nicht anderweitig angegeben, ist beabsichtigt, dass die Beschreibung oder die Bezeichnung einer besonderen Verbindung in der Beschreibung und in den Patentansprüchen sowohl einzelne Enantiomere als auch Gemische, racemische oder anderweitige davon, einschließen. Die Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und der Trennung der Stereoisomere sind auf dem Fachgebiet gut bekannt (siehe Erörterung in Kapitel 4 von „Advanced Organic Chemistry", 4. Ausgabe J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
  • Ein „pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, welcher bei der Herstellung eines Arzneimittels, das im Allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig nicht wünschenswert ist, nützlich ist, und schließt einen Exzipienten ein, welcher sowohl für eine tiermedizinische Verwendung als auch für eine pharmazeutische Verwendung beim Menschen verträglich ist. Ein „pharmazeutisch verträglicher Exzipient" wie in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet schließt sowohl einen als auch mehr als einen solchen Exzipienten ein.
  • Ein „pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, welches pharmazeutisch verträglich ist und welches die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzt. Solche Salze schließen ein:
    • (1) Säureadditionssalze, welche mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen gebildet werden; oder welche mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tertiär-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen gebildet werden; oder
    • (2) Salze, welche gebildet werden, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorhanden ist, entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird oder koordiniert mit einer organischen Base wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann als ein Pro-Pharmakon wirken. Pro-Pharmakon bedeutet jedwede Verbindung, welche einen aktiven Stammarzneistoff gemäß Formel (I) in vivo freisetzt, wenn ein solches Pro-Pharmakon an einen Säugerempfänger verabreicht wird. Pro-Pharmaka einer Verbindung der Formel (I) werden durch Modifizieren von in der Verbindung der Formel (I) vorhandenen funktionellen Gruppen hergestellt, in einer solchen Weise, dass die Modifizierungen in vivo gespalten werden können, um die Stammverbindung frei zu setzen. Pro-Pharmaka schließen Verbindungen der Formel (I) ein, wobei ein Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylrest in Verbindung (I) an einen beliebigen Rest gebunden ist, welcher in vivo gespalten werden kann, um den freien Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulhydrylrest wieder herzustellen. Beispiele von Pro-Pharmaka schließen Ester (z.B. Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate), Carbamate (z.B. N,N-Dimethylaminocarbonyl) von funktionellen Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel (I) und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • „Behandeln" oder „Behandlung" einer Erkrankung schließt ein:
    • (1) der Erkrankung vorzubeugen, d.h. dafür zu sorgen, dass die klinischen Symptome der Erkrankung sich in einem Säuger, welcher der Erkrankung ausgesetzt sein kann oder auf welchen diese vorher eingewirkt haben kann, welcher aber noch keine Symptome der Erkrankung erfährt oder solche zeigt, nicht entwickeln,
    • (2) die Erkrankung zu inhibieren, d.h. das Aufhalten oder Verlangsamen der Entwicklung der Erkrankung oder ihrer klinischen Symptome, oder
    • (3) die Erkrankung zu erleichtern, d.h. dafür zu sorgen, dass sich die Erkrankung oder ihre klinischen Symptome zurückentwickeln.
  • Eine „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, welche ausreichend ist, wenn sie zur Behandlung einer Erkrankung an einen Säuger verabreicht wird, eine solche Behandlung für die Erkrankung zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird abhängig von der Verbindung, der Erkrankung und ihrer Schwere und dem Alter, dem Gewicht usw. des behandelten Säugers variieren.
  • Die Bezeichnung und die Nummerierung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend veranschaulicht:
  • Figure 00160001
  • Die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur basiert im Allgemeinen auf den IUPAC-Empfehlungen. Wenn eine strikte Befolgung dieser Empfehlungen in Namen resultieren würde, welche sich wesentlich ändern, wenn nur ein einzelner Substituent verändert wird, wurden Verbindungen in einer Form benannt, welche die Kontinuität der Nomenklatur für die Grundstruktur des Moleküls beibehält. Zum Beispiel
    eine Verbindung der Formel (I), wobei R1, R2, R4 und R5 ein Wasserstoffatom sind, R3 Methyl ist, R6 2-Hydroxyethylamino ist und meta zu dem Kohlenstoffatom steht, welches den Phenylring an den Pyrrol-2,5-dionring anfügt, wird 3-(1-Methylindolyl)-4-[3-(2-hydroxyethylaminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion genannt.
    eine Verbindung der Formel (I), wobei R1, R2, R4 und R5 ein Wasserstoffatom sind, R3 Methyl ist, R6 2-Hydroxyethylamino ist und para zu dem Kohlenstoffatom steht, welches den Phenylring an den Pyrrol-2,5-dionring anfügt, wird 3-(1-Methylindolyl)-4-[4-(2-hydroxyethylaminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion genannt.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind wie folgt:
    • I. Verbindungen der Formel (I), wobei R1, R2, R4 und R5 ein Wasserstoffatom sind, R3 Methyl ist und R6 wie nachstehend definiert ist, sind:
      Figure 00170001
      Figure 00170002
    • II. Verbindungen der Formel (I), wobei R1, R2, R4 und R5 ein Wasserstoffatom sind, R3 Methyl ist und R6 wie nachstehend definiert ist, sind:
      Figure 00170003
      Figure 00170004
      Figure 00180001
      Figure 00190001
    • III. Verbindungen der Formel (I), wobei R2, R4 und R5 ein Wasserstoffatom sind, R1, R3 und R6 wie nachstehend definiert sind, sind:
      Figure 00190002
      Figure 00190003
      Figure 00200001
    • IV. Verbindungen der Formel (I), wobei R1, R2, R4 und R5 ein Wasserstoffatom sind, R3 Methyl ist und R6 wie nachstehend definiert ist, sind:
      Figure 00200002
      Figure 00200003
    • V. Zusätzliche Verbindungen der Formel (I), wobei nur einer von R4 bis R6 ein Wasserstoffatom ist, sind: 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-((R)-2,3-dihydroxypropoxyl)-2-methylphenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion (Beispiel 27); 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-((R)-2,3-dihydroxypropoxyl)-2-nitrophenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion (Beispiel 28); und 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[5-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-2-nitrophenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Beispiel 28).
  • Obwohl die breiteste Definition dieser Erfindung in der Zusammenfassung der Erfindung dargelegt ist, sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) bevorzugt.
  • (A) Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R3 Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, stärker bevorzugt Methyl, ist.
  • Innerhalb dieser Gruppe ist eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei R6 an der 3- oder 5-Position des Phenylrings ist, bevorzugt ist R6 an der 3-Position des Phenylrings.
  • Innerhalb dieser Gruppe ist eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei R6 Heteroalkyl ist.
  • Eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 Heterocyclylalkyl ist.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropyloxy, 3-Hydroxypropyloxy, 2-Aminoethyloxy, 3-Aminopropyloxy, 2-Morpholin-4-ylethyloxy oder (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy, stärker bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropyloxy.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylamino, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino, 3-Hydroxybutylamino, Imidazol-2-ylmethylamino oder Tetrahydropyran-4-ylamino, stärker bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 3-Hydroxybutylamino oder 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 Heterocyclyl oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH- ist) ist, bevorzugt Heterocyclyl, stärker bevorzugt Morpholin-4-yl oder Pyrrolidin-1-yl.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt ist R6 -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), stärker bevorzugt ist R6 (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl, (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylsulfanyl, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl, (R,S), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylsulfinyl, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfonyl oder (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylsulfonyl.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 Heterosubstituiertes Cyclohexylamino ist.
  • Innerhalb dieser bevorzugten und stärker bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei:
    R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind; oder R1 ein Halogenatom, bevorzugt ein Chloratom, ist und an der 5-Position des Indolrings lokalisiert ist und R2 ein Wasserstoffatom ist; und
    R4 und R5 an den 2- bzw. den 6-Positionen des Phenylrings sind und ein Wasserstoffatom, Alkyl, ein Halogenatom, Alkoxy, Cyano oder Nitro, bevorzugt ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fhoratom, sind, stärker bevorzugt sind R4 und R5 beide ein Wasserstoffatom oder einer von R4 und R5 ist ein Fluoratom und der andere ist ein Wasserstoffatom, oder beide R4 und R5 sind ein Fluoratom.
  • (B) Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 an der 3- oder 5-Position des Phenylrings ist, bevorzugt ist R6 an der 3-Position des Phenylrings.
  • Innerhalb dieser Gruppe ist eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei R6 Heteroalkyl ist.
  • Eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 Heterocyclylalkyl ist.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropyloxy, 3-Hydroxypropyloxy, 2-Aminoethyloxy, 3-Aminopropyloxy, 2-Morpholin-4-ylethyloxy oder (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yhnethyloxy, stärker bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropyloxy.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylamino, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino, 3-Hydroxybutylamino, Imidazol-2-ylmethylamino oder Tetrahydropyran-4-ylamino, stärker bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 3-Hydroxybutylamino oder 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 Heterocyclyl oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH- ist) ist, bevorzugt Heterocyclyl, stärker bevorzugt Morpholin-4-yl oder Pyrrolidin-1-yl.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt ist R6 -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), stärker bevorzugt ist R6 (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl, (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylsulfanyl, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfinyl, (RS), (R) oder (S)-2,3-dihydroxypropylsulfinyl, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfonyl oder (RS), (R) oder (S)-Dihydroxypropylsulfonyl.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 Heterosubstituiertes Cyclohexylamino ist.
  • Innerhalb dieser bevorzugten und stärker bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei R3 Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl, stärker bevorzugt Methyl, ist.
  • Innerhalb dieser bevorzugten, stärker bevorzugten und noch stärker bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei:
    R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind; oder R1 ein Halogenatom, bevorzugt ein Chloratom, ist und an der 5-Position des Indolrings lokalisiert ist und R2 ein Wasserstoffatom ist; und
    R4 und R5 an den 2- bzw. den 6-Positionen des Phenylrings sind und ein Wasserstoffatom, Alkyl, ein Halogenatom, Alkoxy, Cyano oder Nitro, bevorzugt ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, sind, stärker bevorzugt sind R4 und R5 beide ein Wasserstoffatom oder einer von R4 und R5 ist Fluoratom und der andere ist ein Wasserstoffatom, oder beide R4 und R5 sind ein Fluoratom.
  • (C) Noch eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R1 und R2 an den 5- bzw. 7-Positionen des Indolrings sind; R4 und R5 an den 2- bzw. den 6-Positionen des Phenylrings sind und R6 an der 3- oder 5-Position des Phenylrings ist, bevorzugt ist R6 an der 3-Position des Phenylrings.
  • Innerhalb dieser Gruppe ist eine stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei R6 Heteroalkyl ist.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropyloxy, 3-Hydroxypropyloxy, 2-Aminoethyloxy, 3-Aminopropyloxy, 2-Morpholin-4-ylethyloxy oder (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy, stärker bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropyloxy.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylamino, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino, 2-Hydroxy-1-hydroxyrnethylethylamino, 3-Hydroxybutylamino, Imidazol-2-ylmethylamino oder Tetrahydropyran-4-ylamino, stärker bevorzugt (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 3-Hydroxybutylamino oder 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 Heterocyclyl oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH- ist) ist, bevorzugt Heterocyclyl, stärker bevorzugt Morpholin-4-yl oder Pyrrolidin-1-yl.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R5 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, bevorzugt ist R6 -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), stärker bevorzugt ist R6 (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl, (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylsulfanyl, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfinyl, (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylsulfinyl, (RS), (R) oder (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfonyl oder (RS), (R) oder (S)-2,3-Dihydroxypropylsulfonyl.
  • Noch eine andere stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, wobei R6 Heterosubstituiertes Cyclohexylamino ist.
  • Innerhalb dieser bevorzugten und stärker bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei R3 Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl, stärker bevorzugt Methyl, ist.
  • Innerhalb dieser bevorzugten, stärker bevorzugten und noch stärker bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenige, wobei:
    R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind; oder R1 ein Halogenatom, bevorzugt ein Chloratom, ist und R2 ein Wasserstoffatom ist; und R4 und R5 ein Wasserstoffatom, Alkyl, ein Halogenatom, Alkoxy, Cyano oder Nitro, bevorzugt ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom, sind, stärker bevorzugt sind R4 und R5 beide ein Wasserstoffatom oder einer von R4 und R5 ist ein Fluoratom und der andere ist ein Wasserstoffatom, oder beide R4 und R5 sind ein Fluoratom.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch die Verfahren hergestellt werden, welche in den nachstehend gezeigten Reaktionsschemata aufgezeigt sind.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, welche zur Herstellung dieser Verbindungen verwendet wurden, sind entweder von kommerziellen Lieferanten wie Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie oder Sigma (St. Louis, Missouri, USA) verfügbar oder werden durch Verfahren hergestellt, welche dem Fachmann bekannt sind, wobei man Verfahren folgt, welche in Druckschriften wie Fieser und Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Bände 1–15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Bände 1–5 und Ergänzungen (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Bände 1–40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4. Ausgabe) und Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) dargelegt sind. Diese Schemata sind nur veranschaulichend für einige Verfahren, durch welche die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und verschiedene Modifizierungen dieser Schemata können durchgeführt werden und werden für den Fachmann, welcher sich mit dieser Offenbarung auseinandergesetzt hat, offensichtlich werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Umsetzung können wenn gewünscht unter Verwendung von herkömmlichen Techniken, einschließlich aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, isoliert und gereinigt werden. Solche Materialien können unter Verwendung von herkömmlichen Mitteln, einschließlich von physikalischen Konstanten und spektralen Daten, charakterisiert werden.
  • Die Schemata 1 bis 4 beschreiben alternative Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 Methyl ist, R6 -NHR10 ist und andere Reste wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, können wie in Schema 1 nachstehend gezeigt hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00270001
  • Eine Acylierung von N-Methylindol der Formel 1 mit Oxalylchlorid in einem etherischen Lösungsmittel wie Diethylether stellt ein Indol-3-glyoxylylchlorid der Formel 2 bereit. Die Umsetzung wird typischerweise zwischen 0°C und Raumtemperatur, bevorzugt bei 0°C, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel 1 sind kommerziell verfügbar oder sie können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel sind 1-Methylindol, 4-Methoxy-1-methylindol und 5-Brom-1-methylindol kommerziell verfügbar. 5-Chlor-1-methylindol kann durch Alkylierung von kommerziell verfügbarem 5-Chlorindol hergestellt werden durch Verfahren, welche auf dem Fachgebiet gut gekannt sind, wie durch Behandeln von 5-Chlorindol mit Alkylhalogenid in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid. In ähnlicher Weise sind verschiedene andere substituierte Indole wie 5-Fluorindol und 4-, 5-, 6- oder 7-Dimethylindol auch kommerziell verfügbar und können in die N-Alkylindole durch Alkylierung wie vorstehend beschrieben überführt werden.
  • Eine Kondensation von 2 mit einer Nitrophenylessigsäure der Formel 3 stellt 3-Indolino-4-(nitrophenyl)-2,5-furandion der Formel 4 bereit. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen in der Gegenwart einer nicht nucleophilen organischen Base wie Triethylamin, Diisopropylamin und dergleichen durchgeführt. Nitrophenylessigsäuren der Formel 3 sind kommerziell verfügbar. Zum Beispiel sind 2-, 3- und 4-Nitrophenylessigsäuren von Aldrich kommerziell verfügbar. Andere Nitrophenylessigsäuren können aus den entsprechenden Cyanohalogenbenzolen durch Homologisierung der Cyanogruppe zu einer Essigsäure-Seitenkette durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann 2,6-Difluor-3-nitrocyanobenzol wie folgt in 2,6-Difluor-3-nitrophenylessigsäure überführt werden. Eine Hydrolyse der Cyanogruppe in 2,6-Difluor-3-nitrocyanobenzol unter sauren Hydrolysereaktionsbedingungen stellt 2,6-Difluor-3-nitrobenzoesäure bereit, welche dann mit einem Chlorierungsmittel wie Oxalylchlorid behandelt wird, wobei 2,6-Difluor-3-nitrobenzoylchlorid bereitgestellt wird. Eine Behandlung von 2,6-Difluor-3-nitrobenzoylchlorid mit Diazomethan stellt das entsprechende Diazoketon-Derivat bereit, welches durch Behandlung mit Silbersalz von Benzoesäure (siehe Fieser, Bd. I. S. 1004) in der Gegenwart von Triethylamin in Methanol Methyl-2,6-difluor-3-nitrophenylacetat bereitstellt. Eine Hydrolyse von Methyl-2,6-difluor-3-nitrophenylacetat unter basischen Hydrolysereaktionsbedingungen (z.B. Lithiumhydroxid in wässrigem Methanol) stellt die gewünschte 2,6-Difluor-3-nitrophenylessigsäure bereit.
  • Eine Behandlung von 4 mit wässrigem Ammoniumhydroxid in einem hoch siedenden organischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid stellt 3-Indolino-4-(nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion der Formel 5 bereit. Die Umsetzung wird typischerweise zwischen 130 und 140°C durchgeführt.
  • Eine Reduktion der Nitrogruppe in 5 mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Titantrichlorid in Aceton stellt eine Verbindung der Formel 6 bereit, welche dann in eine Verbindung der Formel (I), wobei R6 ein Rest der Formel -NHR10 ist, wobei R10 wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren überführt wird. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I), wobei R10 ein Heteroaralkyl-, heterocyclischer oder Heterocyclylalkylrest wie 2-Imidazolylmethyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl oder 2,2-Dimethyldioxolan-4-ylmethyl ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 6 mit 2-Imidazolcarboxaldehyd, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-on bzw. 2,2-Dimethyldioxolan-4-carboxaldehyd unter reduktiven Aminierungsreaktionsbedingungen hergestellt werden, d.h. durch Durchführen der Umsetzung in der Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z.B. Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid und dergleichen) und einer organischen Säure (z.B. Eisessig, Trifluoressigsäure und dergleichen) bei Umgebungstemperatur. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen). 2,2-Aldehyde und Ketone wie 2-Imidazolcarboxaldehyd, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-on und 2,2-Dimethyldioxolan-4-carboxaldehyd sind kommerziell verfügbar. 2,2-Dimethyldioxolan-4-carboxaldehyd kann durch das Verfahren hergestellt werden, welches in Dumont, von R., et al., Helv. Chim. Acta, 66, 814, (1983) beschrieben ist.
  • Wie für den Fachmann offensichtlich sein wird, kann eine Verbindung der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) überführt werden. Zum Beispiel stellt eine saure Hydrolyse von Verbindung (I), wobei R10 2,2-Dimethyldioxolan-4-ylmethyl ist, eine Verbindung der Formel (I), wobei R10 eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe ist, bereit.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 Methyl ist, R6 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder -OR8, wobei R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist, ist und andere Reste wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, können wie in Schema 2 nachstehend gezeigt hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00300001
  • Eine Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 7 (wobei R6 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder -OR8, wobei R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist, ist) unter den in Schema 1 vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen stellt ein 3-Indolino-4-phenyl-2,5-furandion der Formel 8 bereit.
  • Verbindungen der Formel 7, wobei R6 Heteroalkyl, Heterocyclyl oder -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann 3-Heterocyclylphenylessigsäure unter katalytischen Aminierungsreaktionsbedingungen durch Umsetzung von Methyl-3-bromphenylacetat mit einem geeigneten Heterocyclus (wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und dergleichen) in der Gegenwart eines substituierten Phosphorliganden wie 2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) und eines Palladiumkatalysators wie Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3), gefolgt durch Verseifung des resultierenden Methyl-3-heterocyclylphenylacetats unter basischen Hydrolysereaktionsbedingungen hergestellt werden.
  • 3-(2-Aminoethyl)phenylessigsäure kann durch Kuppeln von Methyl-3-bromphenylacetat mit Nitroethylen unter Heck-Reaktionsbedingungen, wobei Methyl-3-(2-nitrovinyl)phenylacetat erhalten wird, gefolgt von einer Reduktion der Alkenbindung und der Nitrogruppe durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren, z.B. durch katalytische Hydrierung, gefolgt von Hydridreduktion, hergestellt werden. Eine Hydrolyse des Methyl-3-(2-aminoethyl)phenylacetats unter basischen Bedingungen stellt dann 3-(2-Aminoethyl)phenylessigsäwe bereit. Der Fachmann wird erkennen, dass die Aminogruppe in der 3-(2-Aminoethyl)phenylessigsäwe mit einer geeigneten Schutzgruppe vor dem Umsetzen davon mit Verbindung 2 geschützt wird.
  • Verbindungen der Formel 7, wobei R6 -OR8 (wobei R8 Heteroaralkyl oder Heterocyclylalkyl ist) ist, können durch Umsetzen von Hydroxyphenylessigsäure mit einem Alkylierungsmittel der Formel R8X, wobei R8 wie vorstehend definiert ist und X eine Abgangsgruppe unter Alkylierungsreaktionsbedingungen wie Halogen (Cl, Br, I), Tosylat, Mesylat, Triflat und dergleichen ist, hergestellt werden. Die Umsetzung wird typischerweise in der Gegenwart einer Base wie Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen und in einem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, N-Methylpyrrolidin und dergleichen durchgeführt. Alkylierungsmittel wie 2-Chlormethylpyridin, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-toluolsulfonat, 1-(3-Chlorpropyl)piperidin und 4-(2-Chlorethyl)morpholin und dergleichen sind kommerziell verfügbar.
  • Verbindung 8 wird dann in eine Verbindung der Formel (I) wie in Schema I vorstehend beschrieben überführt. Wieder wie vorstehend erörtert kann eine Verbindung der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I) überführt werden. Zum Beispiel stellt eine saure Hydrolyse von Verbindung (I), wobei R8 2,2-Dimethyldioxolan-4-ylmethyl ist, eine Verbindung der Formel (I), wobei R8 eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe (d.h. R8 ist ein Heteroalkylrest) ist, bereit.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), wobei R3 Methyl ist und andere Reste wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, wie in Schema 3 nachstehend gezeigt hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00320001
  • Eine Umsetzung einer Verbindung der Formel 7 mit einem Chlorierungsmittel wie Oxalylchlorid in der Gegenwart einer katalytischen Menge Dimethylformamid und in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und dergleichen stellt das Säurechlorid bereit. Eine Behandlung des Säurechlorids mit wässrigem Ammoniak bei 0°C stellt ein Phenylacetamid der Formel 9 bereit. Das Kuppeln von 9 mit Methylindolglyoxalat 10 stellt eine Verbindung der Formel (I) bereit. Die Kupplungsreaktion wird in der Gegenwart einer starken organischen Base wie tert-Butoxid und in einem etherischen organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt. Verbindungen der Formel 10, wobei R1 und R2 variieren, können aus 1-Methylindol durch die in Faul, M., et al., J. Org. Chem., 63, 6053–6058, (1998) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann wie vorstehend beschrieben in andere Verbindungen der Formel (I) überführt werden. Dieser synthetische Weg ist besonders zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wobei R6 Heterocyclyl ist, geeignet.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), wobei R3 Methyl ist und andere Reste wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, wie in Schema 4 nachstehend gezeigt hergestellt werden.
  • Schema 4
    Figure 00330001
  • Eine Behandlung eines Iodbenzols der Formel 11 mit Bis(pinacolato)diboran in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators wie PdCl2(dppf), gefolgt von Kuppeln des resultierenden Borats mit einem 4-Brom-3-(1-methylindol-3-ylmethyl)-1-methylpyrrol-2,5-dion 12 unter Suzuki-Reaktionsbedingungen stellt ein 4-Phenyl-3-(1-methylindol-3-ylmethyl)-1-methylpyrrol-2,5-dion 13 bereit. Verbindungen der Formel 12 können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann 4-Brom-3-(1-methylindol-3-yl)-1- methylpyrrol-2,5-dion durch das in Brenner, M. et al., Tet. Lett., 44, 2887 (1988) beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Behandlung von 13 mit einer starken Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol stellt ein 4-Phenyl-3-(1-methylindol-3-ylmethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion 8 bereit, welches dann in eine Verbindung der Formel (I) wie vorstehend beschrieben überführt wird.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), wobei R3 Methyl ist und andere Reste wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, wie in Schema 5 nachstehend gezeigt hergestellt werden.
  • Schema 5
    Figure 00340001
  • Die Acylierung eines N-Methylindols der Formel 1 mit Oxalylchlorid wie vorstehend beschrieben, gefolgt von Abschrecken mit wässrigem Ammonium bei 0°C stellt eine Verbindung der Formel 14 bereit. Kuppeln von 14 mit einem Methylphenylacetat der Formel 15 stellt eine Verbindung der Formel (I) bereit. Die Kupplungsreaktion wird in der Gegenwart einer starken organischen Base wie tert-Butoxid und in einem etherischen organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und dergleichen durchgeführt.
  • Die 3-Indolyl-4-phenyl-1H-pyrrol-2,5-dion-Derivate der Formel (I) inhibieren GSK-3β. Die Verbindungen und Zusammensetzungen, welche sie enthalten, sind deshalb bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich, welche durch GSK-3β vermittelt werden, Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit, Obesitas, Diabetes, athereosklerotische cardiovaskuläre Erkrankung, Polyzystisches ovarielles Syndrom, Syndrom X, Ischämie, traumatische Hirnverletzung, bipolare Störung, Immundefekt und Krebs.
  • Zusätzlich entdeckten die Erfinder, dass die Inhibierung der GSK-3β-Aktivität den Spiegel von CD4+ T-Helfer-2-Zellen (Th2), welche Cytokine wie IL-4, IL-5, IL-13 herstellen und die IgE-Produktion und die Eosinophil-Differenzierung fördern, verringert. CD4 T-Zellen können in funktionell unterschiedliche Untergruppen mit verschiedenen Profilen der Cytokin-Herstellung differenzieren. T-Helferzellen vom Typ 1 (Th1) stellen IFN-g und IL-2 her und fördern die Zellvermittelte Immunität. T-Helferzellen vom Typ 2 (Th2) stellen IL-4 und IL-5 her und fördern die IgE-Produktion und die Eosinophil-Differenzierung. Ein Ungleichgewicht beim Typ der T-Zellantwort scheint mit der Anfälligkeit gegenüber Asthma und allergischen Erkrankungen zusammen zu hängen. Durch genetische Studien entdeckten die Anmelder, dass GSK-3β die Aktivität von TCF7 (in der Literatur auch als TCF1 bekannt) kontrolliert, wobei sie kontrolliert, ob naive T-Zellen zu Th1- oder Th2-Zellen differenzieren oder nicht. Darüber hinaus entdeckten die Anmelder, dass Inhibitoren von GSK-3β die Th2-Zellentwicklung inhibieren. Dies ist eine wichtige Entdeckung, da sie etablierte, dass spezielle Th2-Cytokine eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von Erkrankungen wie Allergien und Asthma spielen. Genauer wurde IL-13 mit Atemwegshyperempfindlichkeit und Schleimhypersekretion in Verbindung gebracht, wie in Mäusestudien der IL-13-Versorgung der Lungen von Mäusen gezeigt wurde (Wills-Karp, M. et al., Science 282, 2258–2261 (1998); Grunig, G. et al., Science 282, 2261–2263 (1998)). Auch wurde eine erhöhte Expression von IL-13 in Atemwegen von Asthmapatienten beobachtet, was eine Rolle von IL-13 bei dieser Erkrankung unterstützt (Kroegel, C., et al., European Respiratory Journal, 9, 899–904, (1996). Darüber hinaus korrelieren die IgE-Serumgesamtspiegel und die Gewebeeosinophilie, charakteristische Zustände von Allergie und Asthma, mit der Schwere der Erkrankung bei atopischen Asthmapatienten (Yssel, H. et al., Clinical and Experimental Allergy, 28, Erg. 5: 104–109 (1998)). Vor der Entdeckung der Anmelder, dass GSK-3β TCF7 kontrolliert und dabei die Th2-Zelldifferenzierung moduliert, war es nicht bekannt, dass die Inhibierung von GSK-3β ein allgemeines Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen wie Asthma (insbesondere atopisches Asthma), Allergien, allergischer Rhinitis, welche alle durch einen Überschuss an Th2-Zellen und ihren damit verbundenen Cytokinen verursacht werden, bereitstellen würde. Wie in den Beispielen nachstehend gezeigt wird, bestätigten die Anmelder das Vermögen von GSK-3β Inhibitoren, die Asthmaantwort in einer Vielzahl von auf dem Fachgebiet akzeptierten in vivo-Modellen zu behandeln. Deshalb umfasst die Erfindung der Anmelder die Verwendung der Inhibitoren von GSK-3β zur Behandlung eines großen Bereiches von Allergien, Asthma und anderer Erkrankungen, welche durch überschüssige Th2-Cytokine gekennzeichnet sind.
  • Ein genetischer Mäuseversuch wurde verwendet, um einen genetischen Locus zu identifizieren, welcher unterschiedlich die CD4 T-Zell-Untereinheitdifferenzierung und die Empfindlichkeit für IL-12 reguliert. Der genetische Hintergrund der Mäuserasse beeinflusst die CD4 T-Zellentwicklung. Die Entwicklung von Th2-Zellen ist bei einer Rasse (BaIb/C) von Mäusen begünstigt, während T-Zellen von einer anderen Rasse (B10.D2) ein größeres Vermögen zur Aufrechterhaltung von IL-12-Empfindlichkeit und Th1-Entwicklung in vivo und in vitro aufweisen. Eine Analyse von experimentellen Kreuzungen zwischen BaIb/C- und B10.D2-Mäusen, welche transgene T-Zell-Antigenrezeptoren exprimieren, führte zur Identifizierung eines Locus, welcher innerhalb einer 0.5cM-Region des Mäusechromosoms 11, welche die Aufrechterhaltung der IL-12-Empfindlichkeit kontrolliert, lokalisiert ist (Guler M.L. et al., J. Immunol. 162, 1339–1347, 1999). Diese Region war zu dem Locus auf einem Chromosom des Menschen 5q31 syntänisch, welcher mit erhöhten IgE-Serumspiegeln und Empfindlichkeit für Asthma in Zusammenhang gebracht wurde (Überblick: Cookson, W., Nature 402, Erg. B5-B11, 1999). Eine Positionsklonierung von diesem genetischen Locus wurde durch Analyse der Chromosomensequenz innerhalb dieser Chromosomenregion und durch Analyse von Genexpression durchgeführt.
  • Wir haben gezeigt, dass TCF7 die T-Helferzellen-Differenzierung reguliert. Es wurde gezeigt, dass TCF7, welches nur in T-Zellen exprimiert wird, in ruhenden Th1- aber nicht in Th2-Mäusezellen exprimiert wird. Dieser Faktor wurde auch durch IFN-gamma induziert (2B); und Erkennungselemente für TCF-7 wurden in den Promotorregionen von Genen, welche in Th1-Zellen exprimiert werden, gefunden; IFN-gamma, IFN-alpha, IL-18 und die beta-2-Untereinheit des IL-12-Rezeptors. Wir haben auch gezeigt, dass eine Inhibierung von GSK-3β den Spiegel von β-Catenin in T-Zellen erhöhen wird. β-Catenin sammelt sich dann im Kern und wirkt als Cofaktor für TCF7, wobei die Gentranskription aktiviert wird (Beispiel II, 1). Deshalb werden GSK-3β Inhibitoren die Th2-Zellentwicklung inhibieren. Wir haben dies bestätigt, indem wir zeigten, dass die Th2-Cytokin-Spiegel in Zellen reduziert sind, welche mit GSK-3β Inhibitoren behandelt wurden (Beispiele III und IV).
  • Bevorzugt werden die GSK-3β Inhibitoren, welche zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch überschüssige Th2-Cytokine gekennzeichnet sind, selektiv für GSK-3β relativ zu anderen Kinasen, insbesondere PKC, p38-Kinase, 1ck und cdk2, in einem Verhältnis von mindestens 10:1, stärker bevorzugt 100:1, (basierend auf ihren jeweiligen IC50-Werten) sein. Eine Bestimmung der relativen IC50-Werte eines vermeintlichen Inhibitors kann durch dem Fachmann gut bekannte Kinaseaktivität-Standardtests erreicht werden. Eine solche selektive Modulierung ermöglicht die selektive Behandlung von Erkrankungen, welche durch überschüssige Th2-Zellproduktion gekennzeichnet sind, ohne biologische Vorgänge zu beeinflussen, welche durch andere Kinasen vermittelt werden.
  • Darüber hinaus geht man davon aus, da GSK-3α- und GSK-3β-Isoformen zu 95 % identische katalytische Domänen aufweisen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen, welche durch GSK-3α vermittelt werden, nützlich sein werden.
  • Das Vermögen der Verbindungen der Formel (I) zur Inhibierung von GSK-3β wurde durch in vitro-Tests wie durch einen Ligandbindungstest und einen Test auf Inhibierung des β-Catenin-Abbaus wie nachstehend im Detail im Biologischen Beispiel I und II beschrieben gemessen. Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der Sekretion von IL-4 und IL-13 aus T-Zellen des Menschen wurde durch einen in vitro-Test, welcher im Detail nachstehend im Biologischen Beispiel III beschrieben wird, gemessen. Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der Sekretion von IL-4, IL-5 und IL-13 aus T-Zellen von Mäusen wurde durch einen in vitro-Test, welcher im Detail nachstehend im Biologischen Beispiel IV beschrieben wird, gemessen. Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung von Leukozyteninfiltration in die Lungen wurde durch einen in vivo-Test, welcher im Detail nachstehend im Biologischen Beispiel V beschrieben wird, gemessen. Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verringerung der IgE-Spiegel wurde durch einen in vivo-Test, welcher im Detail nachstehend im Biologischen Beispiel VI beschrieben wird, gemessen.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge durch jedwede der akzeptierten Verabreichungsarten für Mittel verabreicht, welche ähnliche Nutzen bereitstellen. Die wirkliche Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, d.h. des Wirkstoffes, wird von zahlreichen Faktoren abhängen, wie von der Schwere der behandelten Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Empfängers, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung und von anderen Faktoren. Der Arzneistoff kann mehr als einmal pro Tag, bevorzugt einmal oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formel (I) können in einem Bereich von ungefähr 1 mg bis 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegen; bevorzugt bei etwa 3 mg/kg/Tag. Folglich wird für eine Verabreichung an eine Person mit 70 kg der Dosierungsbereich etwa 70 bis 350 mg/Tag, am stärksten bevorzugt etwa 200 mg pro Tag, betragen.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel über einen der folgenden Wege verabreicht: orale, systemische (z.B. transdermal, intranasal oder über Zäpfchen) oder parenterale (z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan) Verabreichung. Die bevorzugte Weise der Verabreichung ist oral unter Verwendung eines einfachen täglichen Dosierungsschemas, welches gemäß dem Ausmaß der Beschwerden angepasst werden kann. Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, halbfesten Formulierungen, Pulvern, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder jedweden anderen geeigneten Zusammensetzungen annehmen. Eine andere bevorzugte Weise zur Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist Inhalation. Dies ist ein wirksames Verfahren zur Bereitstellung eines Wirkstoffes direkt in den Atemwegen zur Behandlung von Erkrankungen wie Asthma und ähnlichen oder verwandten Atemwegsstörungen (siehe U.S. Patent 5,607,915).
  • Die Wahl der Formulierung hängt von verschiedenen Faktoren wie der Art der Arzneistoffverabreichung und der Bioverfügbarkeit der Arzneistoffsubstanz ab. Für eine Bereitstellung über Inhalation kann die Verbindung als flüssige Lösung, Suspensionen, Aerosoltreibmittel oder trockenes Pulver formuliert werden und in eine geeignete Verteilvorrichtung für Verabreichung gegeben werden. Es gibt mehrere Typen von pharmazeutischen Inhalationsvorrichtungen/Zerstäuberinhalatoren, Inhalatoren mit festgelegter Dosierung (MDI) und Trockenpulver-Inhalatoren (DPI). Zerstäubervorrichtungen erzeugen einen Strom von Luft mit hoher Geschwindigkeit, welcher verursacht, dass die Wirkstoffe (welche in einer flüssigen Form formuliert sind) als ein Nebel zersprüht werden, welcher in die Atemwege des Patienten getragen wird. MDIs sind typischerweise Formulierungen, welche mit einem komprimierten Gas verpackt sind. Über Betätigen entlässt die Vorrichtung eine abgemessene Menge des Wirkstoffes durch das komprimierte Gas, wodurch so ein zuverlässiges Verfahren zur Verabreichung einer festgelegten Menge an Stoff bereitgestellt wird. Ein DPI verteilt Wirkstoffe in der Form eines frei fließenden Pulvers, welches im Einatmungsluftstrom des Patienten während dem Atmen durch die Vorrichtung dispergiert werden kann. Um ein frei fließendes Pulver zu erreichen, wird der Wirkstoff mit einem Exzipienten wie Lactose formuliert. Eine abgemessene Menge des Wirkstoffes wird in einer Kapselform gelagert und mit jeder Betätigung verteilt.
  • Kürzlich wurden pharmazeutische Formulierungen entwickelt speziell für Arzneistoffe, welche eine schlechte Bioverfügbarkeit zeigen, basierend auf dem Prinzip, dass Bioverfügbarkeit durch Erhöhen der Oberfläche d.h. Verringern der Teilchengröße erhöht werden kann. Zum Beispiel beschreibt U.S. Patent Nr. 4,107,288 eine pharmazeutische Formulierung mit Teilchen im Größenbereich von 10 bis 1.000 nm, bei welcher das Wirkstoffmaterial auf einer vernetzten Matrix von Makromolekülen gestützt wird. U.S. Patent Nr. 5,145,684 beschreibt die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, bei welcher die Arzneistoffsubstanz zu Nanoteilchen (mittlere Teilchengröße von 400 nm) in der Gegenwart eines Oberflächenmodifizierungsmittels pulverisiert wird und dann in einem flüssigen Medium dispergiert wird, um eine pharmazeutische Formulierung zu ergeben, welche eine bemerkenswert hohe Bioverfügbarkeit aufweist.
  • Die Zusammensetzungen umfassen im Allgemeinen eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. Verträgliche Exzipienten sind nicht toxisch, unterstützen die Verabreichung und beeinflussen nicht den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel (I) nachteilig. Ein solcher Exzipient kann jedweder feste, flüssige, halbfeste oder im Falle einer Aerosolzusammensetzung gasförmige Exzipient sein, welcher im Allgemeinen für den Fachmann verfügbar ist.
  • Feste pharmazeutische Exzipienten schließen Stärke, Cellulose, Talk, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Kieselsäuregel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Natriumchlorid, getrocknete Skimmilch und dergleichen ein. Flüssige und halbfeste Exzipienten können ausgewählt sein aus Glycerol, Propylenglycol, Wasser, Ethanol und verschiedenen Ölen, einschließlich jenen aus Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl, usw. Bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, schließen Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose und Glycole ein.
  • Komprimierte Gase können zum Dispergieren einer erfindungsgemäßen Verbindung in Aerosolform verwendet werden. Inerte Gase, welche für diesen Zweck geeignet sind, sind Stickstoff, Kohlendioxid, usw. Andere geeignete pharmazeutische Exzipienten und ihre Formulierungen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, herausgegeben von E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18. Ausgabe, 1990) beschrieben.
  • Die Menge der Verbindung in einer Formulierung kann innerhalb des ganzen Bereiches, welcher durch den Fachmann verwendet wird, variieren. Typischerweise wird die Formulierung auf einer Gewichtsprozentbasis (Gew.-%) etwa 0,01 bis 99,99 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) basierend auf der Gesamtformulierung enthalten, wobei der Rest ein oder mehr geeignete pharmazeutische Exzipienten sind. Bevorzugt ist die Verbindung in einer Menge von etwa 1 bis 80 Gew.-% vorhanden. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, welche eine Verbindung der Formel (I) enthalten, sind nachstehend beschrieben.
  • BEISPIELE
  • Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt definiert: „HCl" für Chlorwasserstoffsäure, „DMF" für Dimethylformamid, „NaOH" für Natriumhydroxid, „KOH" für Kaliumhydroxid, „DMSO" für Dimethylsulfoxid, „NaHCO3" für Natriumbicarbonat, „NaCl" für Natriumchlorid „K2CO3" für Kaliumcarbonat, „Na2CO3" für Natriumcarbonat, „LiOH" für Lithiumhydroxid, „Et3N" für Triethylamin, „NH3 (wässr.)" für Ammoniumhydroxid, „CH2Cl2" für Methylenchlorid, „MeOH" für Methanol, „EtOH" für Ethanol, „Ph3P" für Triphenylphosphin, „CsCO3" für Cäsiumcarbonat, „BINAP" für 2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, „Pd2(dba)3" für Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, „NaCNBH3" für Natriumcyanoborhydrid, „THF" für Tetrahydrofuran, „Na2SO4" für Natriumsulfat, „RT" für Raumtemperatur, „PTLC" für präparative Dünnschichtchromatographie, „SiO2" für Kieselgel, „EtOAc" für Ethylacetat, „APMA" für Aminophenylquecksilberacetat, „IL-1" für Interleukin-1 und „RPMI" für Roswell Park Memorial Institute.
  • Beispiel 1 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00410001
  • Schritt 1
  • Thionylchlorid (17 ml, 0,64 Mol) wurde tropfenweise zu Methanol bei 0°C gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C für 10 min gerührt und dann wurde 3-Hydroxyphenylessigsäure (25 g, 0,16 Mol) zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Flüchtige Stoffe wurden entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O, NaHCO3 und NaCl (gesätt.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 20 % EtOAc in Hexan gereinigt, wobei Methyl-3-hydroxyphenylacetat als ein farbloses Öl (25 g, 94 % Ausbeute) erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • Methyl-3-hydroxyphenylacetat (20 g, 0,12 Mol), (R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-tosylat (51,7 g, 1,5 Äquiv.) und K2CO3 (50 g, 3 Äquiv.) in N-Methylpyrrolidinon wurden bei 96°C über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O abgeschreckt und zwischen H2O und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O und NaCl (gesätt.) gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 20 % EtOAc in Hexan gereinigt, wobei Methyl-3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenylacetat als ein Öl (23 g, 68 % Ausbeute) erhalten wurde.
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenylacetat (23 g, 0,08 Mol) in Methanol (80 ml) und Wasser (5 ml) wurde LiOH·H2O (13,8 g, 4 Äquiv.) gegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur für 4 Std. wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit einem Eisbad gekühlt und dann mit 10 %iger wässr. HCl angesäuert. Die saure wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wobei 3-((R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenylessigsäure als ein weißer Feststoff (22 g, > 99 % Ausbeute) erhalten wurde.
  • Schritt 4
  • Oxalylchlorid (1,05 Äquiv., 4,15 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Methylindol (5,8 ml, 50 mMol) in Diethylether (395 ml) bei 0°C gegeben. Es bildeten sich gelbe Niederschläge. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C für 30 min gerührt und dann wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (375 ml) gelöst und zu einer Lösung von 3-((R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenylessigsäure (13,3 g, 50 mMol) und Et3N (12,5 ml, 2,2 Äquiv.) in Dichlormethan (375 ml) bei 0°C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C gerührt und man ließ dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurden die flüchtigen Stoffe entfernt und der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]furan-2,5-dion (5,4 g, 27 % Ausbeute) erhalten wurde.
  • Schritt 5
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]furan-2,5-dion (5,4 g, 13,7 mMol) wurde in DMF (50 ml) gelöst und wurde mit NH3 (wässr.) (100 ml) verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 140°C für 5 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei das Rohprodukt erhalten wurde, welches weiter durch Umkristallisation in Dichlormethan und Hexan gereinigt wurde, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (5 g) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 11,08 (s, NH), 8,04 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J=8,2), 7,22 (t, 1H, J=8,0), 7,12 (t, 1H, J=7,0), 6,97 (m, 3H), 6,76 (t, 1H, J=7,5), 6,33 (d, 1H, J=8,0), 4,23 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H, J=6,5, 8,4), 3,91 (s, 3H), 3,77 (d, 1H, J=5,1), 3,60 (dd, 1H, J=6,1, 8,2), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); MS (EI): M+ 432.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-Hydroxyphenylessigsäure mit 2-Hydroxyphenylessigsäure ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[2-((R,S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,99 (s, NH), 8,03 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J=7,2), 7,38 (t, 1H, J=5,4), 7,27 (d, 1H, J=7,5), 7,11 (t, 1H, J=7,1), 7,03 (m, 2H), 6,64 (t, 1H, J=7,1), 6,32 (d, 1H, J=7,1), 4,3 (br.s., 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (br.s., 2H), 3,2 (br.s., 1H), 1,19 (s, 6H); Schmp. 220,8–221,2°C; MS (EI): M+ 432;
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-Hydroxyphenylessigsäure mit 4-Hydroxyphenylessigsäure ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[4-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,00 (s, NH), 7,97 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J=6,3), 7,36 (d, 2H, J=8,9), 7,13 (t, 1H, J=7,2), 6,90 (d, 2H, J=8,9), 6,78 (t, 1H, J=7,2), 6,42 (d, 1H, J=8,0), 4,39 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); MS (EI): M+ 432.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von (R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl p-tosylat mit (S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-tosylat ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion.
  • Beispiel 2 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-[((R)-2,3-dihydroxypropyloxy]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00440001
  • Schritt 1
  • Toluolsulfonsäure (100 mg) wurde zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (4,3 g) in Methanol (100 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C über Nacht erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 5 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt und weiter durch Umkristallisation in CH2Cl2/Hexan gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-[((R)-2,3-dihydroxypropyloxy]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion (2,46 g) erhalten wurde. 1H NMR (DMSO-d6): 6 11,05 (s, NH), 8,03 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J=8,2), 7,15 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,76 (t, 1H, J=7,3), 6,37 (t, 1H, J=8,0), 4,89 (d, OH, J=4,7), 4,61 (t, OH, J=5,8), 3,90 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,37 (m, 2H); MS (EI): M+ 392; Schmp. 177,7–178,0°C; Anal. (C22H20N2O5·0,15 H2O): C, H, N.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion mit 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[2-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{2-[(2,3-dihydroxypropyloxy]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion. 1H NMR(DMSO-d6): δ 10,96 (s, NH), 7,98 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J=8,1), 7,36 (t, 1H, J=8,8), 7,23 (d, 1H, J=7,2), 7,11 (t, 1H, J=7,1), 6,95 (m, 2H), 6,66 (t, 1H, J=7,3), 6,33 (d, 1H, J=8,0), 3,87 (s, 3H), 3,6 (br.s., 1H), 3,2 (br.s., 2H), 3,1 (br.s., 2H); Schmp. 245,0–247,1°C; MS (EI): M+ 392; Anal. (C22H20O5N2·1,20 H2O): C, N, H.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion mit 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[4-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{4-[((R)-2,3-dihydroxypropyloxy]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion. 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,00 (s, NH), 7,97 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J=8,2), 7,34 (d, 2H, J=8,9), 7,13 (t, 1H, J=7,2), 6,87 (d, 2H, J=8,9), 6,86 (t, 1H, J=7,2), 6,43 (d, 1H, J=8,1), 4,00 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,43 (m, 2H); Schmp. 220,3–222,7°C; MS (EI): M+ 392.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion mit 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-[((S)-2,3-dihydroxypropyloxy]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion. MS (EI): M+ 392; Schmp. 176,9–178,1°C.
  • Beispiel 3 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-morpholin-4-ylethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00450001
  • Schritt 1
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Iodphenol (2,2 g, 10 mMol), N-(2-Hydroxyethyl)morpholin (2 Äquiv., 2,4 ml) und Ph3P (2 Äquiv., 5,24 g) in THF (90 ml) bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (2 Äquiv., 3,96 g) in THF (20 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit NaHCO3 abgeschreckt. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert und die EtOAc-Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohgemisch wurde dann an einer Kieselgelsäule mit 25 % Aceton in Hexan gereinigt, wobei 3-(2-Morpholin-4-ylethyloxy)iodbenzol (2,8 g, 84 % Ausbeute) erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • Ein mit 3-(2-Morpholin-4-ylethyloxy)iodbenzol (0,33 g, 1 mMol), Bis(pinacolato)diboran (0,279 g, 1,1 mMol), Kaliumacetat (0,294 g, 3 mMol) und PdCl2(dppf) (48 mg, 0,06 mMol) beschickter Kolben wurde mit Stickstoff gespült. N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C für 3 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 3-Brom-4-(1-methylindol-3-yl)-1-methylpyrrol-2,5-dion (0,255 g, 0,8 mMol) (synthetisiert gemäß den in Brenner, M. et al., Tet. Lett. 44, 2887, (1988) beschriebenen Verfahren) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von der Zugabe von PdCl2(dppf) (48 mg, 0,06 mMol) und 2 M wässr. Na2CO3 (2,5 ml). Das resultierende Gemisch wurde bei 80°C für 2,5 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit H2O abgeschreckt. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit H2O, NaCl (gesätt.) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung des Rohprodukts an einer Kieselgelsäule mit 2/3/5 Aceton/CH2Cl2/Hexan ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-morpholin-4-ylethyloxy)phenyl]-1-methylpyrrol-2,5-dion als ein orange-rotes Öl (0,25 g, 70 % Ausbeute).
  • Schritt 3
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-morpholin-4-ylethyloxy)phenyl]-1-methylpyrrol-2,5-dion (0,22 g, 0,5 mMol) wurde in EtOH (10 ml) gelöst und eine Lösung von KOH (1,5 g) in H2O (2,5 ml) wurde zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch für 3 Std. unter Rückfluss gehalten worden war, wurde es auf Raumtemperatur gekühlt, gefolgt von Abdampfen von EtOH. Der Rückstand wurde mit wässr. HCl auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert und die EtOAc-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-morpholin-4-ylethyloxy)phenyl]furan-2,5-dion erhalten wurde, welches im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 4
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-morpholin-4-ylethyloxy)phenyl]furan-2,5-dion wurde dann in DMF (5 ml) gelöst und Ammoniumhydroxid (10 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 140°C für 4 Stunden erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Reinigung an einer Kieselgelsäule mit 5 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-morpholin-4-ylethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (0,21 g, > 99 % Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,95 (s, 1H), 7,41 (br.s., NH), 7,32 (d, 1H, J=7,2), 7,17 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J=6,5), 6,83 (t, 1H, J=7,1), 6,40 (d, 1H, J=8,1), 3,92 (br.s., 2H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (br.s., 4H), 2,65 (br.s., 2H), 2,51 (br.s., 4H); MS (EI): M+ 431; Schmp. 197,7–199°C; Anal. (C25H25O4N3·0,3H2O): C, H, N.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-Brom-4-(1-methylindol-3-yl)-1-methylpyrrol-2,5-dion mit 3-Brom-4-(1H-indol-3-yl)-1-methylpyrrol-2,5-dion stellte 3-(1H-Indol-3-yl)-4-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion bereit. MS (EI): M+ 417.
  • Beispiel 4 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-ylphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00470001
  • Schritt 1
  • Ein mit Argon gespülter Rundkolben wurde mit Methyl-3-bromphenylacetat (2,29 g, 10 mMol) (hergestellt aus 3-Bromphenylessigsäure wie in Beispiel 2, Schritt 1 beschrieben), Morpholin (1,05 ml, 1,2 Äquiv.), CsCO3 (4,55 g, 1,4 Äquiv.), Pd2(dba)3 (92 mg, 0,01 Äquiv.) und BINAP (93 mg, 0,15 Äquiv.) in Toluol (20 ml) beschickt. Das resultierende Gemisch wurde bei 100°C über Nacht erwärmt und dann mit Diethylether (120 ml) verdünnt. Die Niederschläge wurden durch ein Celite-Pad abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert und an einer Kieselgelsäule mit 20 % EtOAc in Hexan gereinigt, wobei Methyl-3-(morpholin-4-yl)phenylacetat (0,55 g, 23 %) erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-(morpholin-4-yl)phenylacetat (0,50 g, 2,1 mMol) in Methanol (5 ml) und H2O (1 ml) wurde Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,18 g, 2 Äquiv.) gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wurde es zur Trockene konzentriert. Essigsäure wurde dann zu dem Rückstand gegeben und das resultierende Gemisch wurde zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und Eindampfen unter Vakuum ergab 3-(Morpholin-4-yl)phenylessigsäure (0,42 g).
  • Schritt 3
  • 3-(Morpholin-4-yl)phenylessigsäure (0,42 g, 1,9 mMol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) gelöst und Oxalylchlorid (0,22 ml; 1,2 Äquiv.) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Ammoniumhydroxid-Lösung (2 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Flüchtige Stoffe wurden entfernt und das Rohgemisch wurde in Methanol gelöst, gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 3-(Morpholin-4-yl)benzylamid (0,5 g) erhalten wurde, welches im nächsten Schritt ohne jedwede weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 4
  • Zu einer Lösung von 3-(Morpholin-4-yl)benzylamid (0,5 g) und Methylindolglyoxalat (0,55 g, 2,5 mMol) in THF bei 0°C wurde Kalium-tert-butoxid (1,0 M, 3,45 ml, 3,45 mMol) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch, welches seine Farbe in Orange veränderte, wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und man ließ dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit H2O abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Reinigung durch präparative DC mit 5 % MeOH in CH2Cl2 ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-ylphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (150 mg) als ein Öl, welches in das Hydrochlorid-Salz überführt und in EtOAc umkristallisiert wurde, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-morpholin-4-ylphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-Hydrochlorid (72 mg) als ein Feststoff erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 11,02 (s, NH), 8,02 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J=8,1), 7,15 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,74 (t, 1H, J=7,4), 6,34 (d, 1H, J=8,1), 3,90 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 2,8 (m, 4H); MS (LSIMS): (M+H)+: 388; Schmp. 205,3–212,6°C.
  • Durch Folgen dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von Morpholin mit Pyrrolidin in Schritt 1 wurde 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion hergestellt. MS (EI): M+ 372.
  • Beispiel 5 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-aminopropyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00490001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-hydroxyphenylacetat (2,49 g, 15 mMol) und 1-Brom-3-chlorpropan (2,96 ml, 2 Äquiv.) in Acetonitril (50 ml) wurde Cäsiumcarbonat (5,4 g, 1,1 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Std. unter Rückfluss gehalten, dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Celite-Pad filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit 5/55/40 MeOH/CH2Cl2/Hexan gereinigt, wobei Methyl-3-(3-chlorpropyloxy)phenylacetat (4,2 g) als ein Öl erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-(3-chlorpropyloxy)phenylacetat (2,87 g, 10 mMol) in Methanol (15 ml) wurde LiOH·H2O (0,84 g, 2 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Flüchtige Stoffe wurden entfernt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten EtOAc-Schichten wurden mit NaCl (gesätt.) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wobei 3-(3-Chlorpropyloxy)phenylessigsäure (2,8 g) erhalten wurde.
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von N-Methylindol (1,16 ml, 9,1 mMol) in Diethylether (70 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Oxalylchlorid (0,83 ml, 1,1 Äquiv.) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C für 15 min gerührt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (70 ml) gelöst und Triethylamin (2,3 ml, 2 Äquiv.) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 3-(3-Chlorpropyloxy)phenylessigsäure (2,73 g, 10 mMol) in Dichlormethan (70 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C gerührt und man ließ dann auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen. Flüchtige Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-chlorpropyloxy)phenyl]furan-2,5-dion (1,1 g) erhalten wurde.
  • Schritt 4
  • Zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-chlorpropyloxy)phenyl]furan-2,5-dion (1,0 g, 2,2 mMol) in DMF (15 ml) wurde Natriumazid (0,43 g, 3 Äquiv.) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 75°C für 24 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser abgeschreckt. Das Produkt wurde dann in EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit H2O, NaCl (gesätt.) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-azidopropyloxy)phenyl]furan-2,5-dion (1,0 g) erhalten wurde, welches direkt im nächsten Schritt ohne jedwede weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 5
  • Zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-azidopropyloxy)phenyl]furan-2,5-dion (1,0 g) in DMF (7 ml) wurde Ammoniumhydroxid (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 140°C für 3,5 Stunden erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Niederschläge wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-azidopropyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (0,58 g) erhalten wurde. MS (EI): M+ 401.
  • Schritt 6
  • Zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-azidopropyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (0,4 g, 1 mMol) in THF (20 ml) wurde Ph3P (0,25 g, 1,1 Äquiv.) gegeben, gefolgt von H2O (0,017 ml). Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Std. gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit 8 % (10 % NH4OH in Methanol) in CH2Cl2 gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-aminopropyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (0,35 g) erhalten wurde, welches in das HCl-Salz überführt und umkristallisiert wurde, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-aminopropyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (0,21 g) als das HCl-Salz erhalten wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 11,1 (s, NH), 8,06 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J=8,2), 7,20 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,73 (t, 1H, J=7,2), 6,33 (d, 1H, J=8,0), 3,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67 (br.s., 2H), 1,85 (m, 2H); MS (EI): M+ 375.
  • Beispiel 6 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-aminoethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00510001
  • Schritt 1
  • Zu einer gerührten Lösung von Methyl-3-hydroxyphenylacetat (1,66 g, 10 mMol), 2-Chlorethanol (1,34 ml, 2 Äquiv.) und Triphenylphosphin (5,24 g, 2 Äquiv.) in THF (100 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Diisopropylazodicarboxylat (3,96 ml, 2 Äquiv.) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit NaHCO3 abgeschreckt und das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung an einer Kieselgelsäule mit 10 % EtOAc in Hexan ergab Methyl-3-(2-chlorethyloxy)phenylacetat (1,6 g, 70 % Ausbeute), welches durch Folgen dem in Beispiel 5, Schritte 2 bis 6 vorstehend beschriebenen Verfahren in 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-aminoethyloxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion überführt wurde.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 11,11 (s, NH), 8,22 (br.s., NH2), 8,05 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J=8,2), 7,20 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J=2,6, 8,3), 6,90 (d, 1H, J=7,8), 6,75 (t, 1H, J=7,3), 6,35 (d, 1H, J=8,1), 4,09 (t, 2H, J=5,0), 3,91 (s, 3H), 3,15 (br.s., 2H); MS (LSIMS): (M+H)+ 362; Schmp. 182,4–187°C; Anal. (C21H20N3O3Cl·0,85H2O): C, H, N.
  • Beispiel 7 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-[(2(RS),3-dihydroxy-2-hydroxypropylamino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00520001
  • Schritt 1
  • Oxalylchlorid (4,9 ml, 56 mMol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-Methylindol (6,5 ml, 51 mMol) in Ether (350 ml) bei 0°C gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C für 30 min gerührt und dann wurden die flüchtigen Stoffe unter verringertem Druck entfernt, wobei 1-Methylindol-3-glyoxylylchlorid erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • Eine Lösung von 1-Methylindol-3-glyoxylylchlorid in Dichlormethan (350 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Nitrophenylessigsäure (8,5 g, 0,093 ml) und Triethylamin (13 ml, 93 mMol) in Dichlormethan (350 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 6:1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion (9 g, 55 %) erhalten wurde.
  • Schritt 3
  • Eine Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion (9 g, 26 mMol) in DMF (20 ml) wurde auf etwa 140°C erwärmt. Wässriger Ammoniak (20 ml) wurde in Portionen zugegeben und das Erwärmen wurde für 6 Std. fortgeführt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Der orange-gefärbte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (6,7 g, 75 %) erhalten wurde.
  • Schritt 4
  • Zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (6,5 g, 19 mMol) in Aceton (500 ml) wurde TiCl3 (45 ml) in 5 Portionen in 30-Minuten-Intervallen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit 10 N NaOH neutralisiert. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 3 % MeOH in CH2Cl2 gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (4,9 g, 82,5 %) erhalten wurde.
  • Schritt 5
  • Ein Gemisch von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,32 mMol) und 2,2-Dimethyldioxolan-4-carboxaldehyd (0,38 mMol) (hergestellt wie in Kumont, von R., et al. Helv. Chim. Acta., 66, 814, (1983) beschrieben) in Dichlormethan (12 ml) wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt und dann wurde Na(OAc)3BH (120 mg, 0,57 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC mit 3/1 Hexane/EtOAc gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2,2-dimethyldioxolan-4-ylmethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (32,6 mg, 24 %) erhalten wurde.
  • Schritt 6
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2,2-dimethyldioxolan-4-ylmethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (30 mg) wurde in MeOH (5 ml) und H2O (1 ml) gelöst. Eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-[(2(RS),3-dihydroxypropylamino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion (18 mg, 66 %) erhalten wurde. MS (EI): M+ 391; Schmp. 160–163,5°C.
  • Beispiel 8 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-tetrahydropyran-4-ylaminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00540001
  • Ein Gemisch von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,32 mMol) und Tetrahydro-4H-pyran-4-on (65 mg, 0,65 mMol) in MeOH (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 40 min gerührt und dann wurde NaCNBH3 (63 mg, 1,0 mMol) zugegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative DC (3 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-tetrahydropyran-4-ylaminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (88,2 mg, 70 %) erhalten wurde. LC/MS: M+ 401 (98,6 %).
  • Beispiel 9 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00550001
  • Ein Gemisch von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (200 mg, 0,63 mMol) und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-on (98 mg, 0,76 mMol) in MeOH (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt und dann wurde NaCNBH3 (79 mg, 1,26 mMol) zugegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative DC (1 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (185 mg, 68 %) erhalten wurde. MS (EI): M+ 431; Schmp. 201–203°C.
  • Beispiel 10 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(1-(RS)-hydroxy-2-hydroxymethylethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00550002
  • Eine Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (173 mg, 0,4 mMol) in MeOH (30 ml) und H2O (3 ml) mit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative DC (3 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(1-(RS)-hydroxy-2-hydroxymethylethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (130 mg, 83 %) erhalten wurde. MS (LSIMS): (M+H)+ 392, Schmp.97,5–101°C.
  • Beispiel 11 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(imidazol-2-ylmethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00560001
  • Ein Gemisch von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,32 mMol) und Imidazol-2-carboxaldehyd (40 mg, 0,42 mMol) in MeOH (8 ml) wurde für 15 min gerührt und dann wurde NaCNBH3 (40,2 mg, 0,64 mMol) zugegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative DC (3 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(imidazol-2-ylmethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (24,8 mg, 20 %) erhalten wurde. LC/MS: M+ 397 (94,2 %).
  • Beispiel 12 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-tert-butyldimethylsilyloxypropylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00560002
  • Schritt 1
  • Tetrapropylammoniumperruthenat (0,18 g, 5,3 mMol) wurde zu einem Gemisch von Methylenchlorid (20 ml) und Acetonitril (2 ml), welches 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propanol (2 g, 0,01 mMol), N-Methylmorpholin-N-oxid (1,76 g) und 4 Å-Molekularsiebe enthielt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt und dann durch ein Pad von Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propionaldehyd (1,3 g, 66 %) erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • Ein Gemisch von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (0,2 g, 6 mMol) und 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propionaldehyd (0,25 g, 13 mMol) in CH2Cl2 (10 ml) und MeOH (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt und dann wurde NaCNBH3 (57 mg, 1,5 Äquiv.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt, wobei 98 mg 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-tert-butyldimethylsilyloxypropylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (32 %) erhalten wurden. MS (LSIMS): (M+H)+ 490; Schmp. 58–65°C.
  • Durchführen wie in Beispiel 12 vorstehend beschrieben, aber mit Ersetzen von 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propanol mit 2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethanol stellte 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-tert-butyldiphenylsilyloxyethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion bereit.
  • Beispiel 13 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-hydroxypropylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00570001
  • Zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-tert-butylsilyloxypropylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (85 mg, 0,17 mMol) in THF (3 ml) wurde eine Lösung von 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (5 ml) über eine Spritze gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (4 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-hydroxypropylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion erhalten wurde, welches durch Lösen davon in MeOH und Zugeben von 1 M HCl in Ether (3 ml) in das HCl-Salz (29 mg, 41 %) überführt wurde. MS (LSIMS): (M+H)+ 376, Schmp. 180–192°C.
  • Durchführen wie in Beispiel 13 vorstehend beschrieben, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-tert-butylsilyloxypropylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion mit 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-tert-butyldiphenylsilyloxyethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5 dion stellte 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-hydroxyethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion bereit. MS (LSIMS): (M+H)+ 362, Schmp. 170,3–170,6°C.
  • Beispiel 14 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-hydroxy-1-methylpropylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00580001
  • Zu einem Gemisch von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (0,2 g, 0,6 mMol) und 4-Hydroxy-2-butanon (80 mg, 1,5 Äquiv.) in Dichlormethan (15 ml) wurde NaCNBH3 (56 mg, 1,5 Äquiv.) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei RT für drei Tage gerührt. Das Produkt 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(3-hydroxy-1-methylpropylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion wurde durch präparative DC (8,9 mg, 3,6 %) abgetrennt. LC/MS: M+ 389.
  • Beispiel 15 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00590001
  • Zu einem Gemisch von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,32 mMol) und Hydroxyaceton (0,03 ml, 1,5 Äquiv.) in CH2Cl2 (12 ml) und THF (5 ml) wurde NaCNBH3 (28 mg, 1,5 Äquiv.) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(2-hydroxy-1-methylethylamino)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (8 mg) erhalten wurde. LC/MS: M+ 375 (85,6 %).
  • Beispiel 16 Synthese von 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-{3-[((RS)-2,3-dihydroxypropylamino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00590002
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur von 5-Chlorindol (4,97 g) in trockenem DMF (40 ml) wurden Kaliumhydroxid-Plätzchen (2,76 g) gegeben und es wurde 1 Std. bis die größte Menge des Feststoffes gelöst war gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C in einem Eisbad gekühlt und Iodmethan (2,45 ml) wurde tropfenweise zugegeben und es wurde später über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Portionen wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mit 10 % EtOAc/Hexan flashchromatographiert, wobei 1-Methyl-5-chlorindol als eine pinkfarbene Flüssigkeit (5,43 g) erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • 1-Methyl-5-chlorindol-3-glyoxylylchlorid wurde über Durchführen wie in Beispiel 12, Schritt 1 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 1-Methylindol durch 1-Methyl-5-chlorindol.
  • Schritt 3
  • 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 12, Schritt 2 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 1-Methylindol-3-glyoxylylchlorid durch 1-Methyl-5-chlorindol-3-glyoxylylchlorid.
  • Schritt 4
  • 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 12, Schritt 3 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion durch 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion.
  • Schritt 5
  • Ein Gemisch von 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (865 mg), 10 % Palladium auf Kohle (90 mg) und Eisessig (35 ml) wurde gerührt und bei Atmosphärendruck unter Verwendung eines Ballons (2 Std.) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Pad aus Celite filtriert, auf 0°C gekühlt und KOH-Plätzchen wurden bis zu einem pH-Wert von 8 zugegeben. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und entgast. Das Rohprodukt wurde mit 10 % bis 20 % EtOAc-Hexan flashchromatographiert, wobei 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (495 mg) bereitgestellt wurde.
  • Schritt 6
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur von 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (492 mg) in Methanol (250 ml) wurde DL-Glyceraldehyd-Dimer, gelöst in Wasser (15 ml), gegeben, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (110 mg) und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Argon gerührt. Die Umsetzung schien über DC nur zu 30 % abgelaufen zu sein. Zusätzliches Dimer (150 mg) und Cyanoborhydrid (100 mg) wurden zugegeben. Nach weiteren 6 Std. schien die Umsetzung zu 50 % abgelaufen zu sein. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rohrückstand wurde mit 5 % bis 7 % bis 10 % MeOH/Dichlormethan flash-chromatographiert. 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-{3-[((RS)-2,3-dihydroxypropylamino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion wurde als ein dunkelroter Feststoff (220 mg) erhalten. MS (EI): (M+H)+ 426; Schmp. 224,8–226,1 °C.
  • Beispiel 17 Synthese von 3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-{3-[((RS)-2,3-dihydroxypropylamino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00610001
  • Schritt 1
  • 1-Methyl-5-fluorindol wurde über Durchführen wie in Beispiel 16, Schritt 1 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 5-Chlorindol durch 5-Fluorindol.
  • Schritt 2
  • 1-Methyl-5-fluorindol-3-glyoxylylchlorid wurde über Durchführen wie in Beispiel 16, Schritt 2 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 1-Methylchlorindol durch 1-Methyl-5-fluorindol.
  • Schritt 3
  • 3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 16, Schritt 3 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 1-Methyl-5-chlorindol-3-glyoxylylchlorid durch 1-Methyl-5-fluorindol-3-glyoxylylchlorid.
  • Schritt 4
  • 3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 16, Schritt 3 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion durch 3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion.
  • Schritt 5
  • 3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 16, Schritt 5 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion durch 3-(1-3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrro1-2,5-dion.
  • Schritt 6
  • 3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-{3-[((RS)-2,3-dihydroxypropylamino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 16, Schritt 5 beschrieben hergestellt, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion durch 3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.
  • Beispiel 18 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00630001
  • Schritt 1
  • Zu einem kalten Methanol (20 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Thionylchlorid (7 ml) gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C für 10 min gerührt und dann wurde 3-Mercaptophenylessigsäure (4,0 g, 23,8 mMol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Flüchtige Stoffe wurden entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O, NaHCO3 und NaCl (gesätt.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 20 % EtOAc in Hexan gereinigt, wobei Bis(3-ethoxycarbonylmethylphenyl)disulfid (4,1 g) erhalten wurde.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Bis(3-methoxycarbonylmethylphenyl)disulfid (4,1 g, 11 mMol) in THF (20 ml) und Methanol (5 ml) wurde NaBH4 (1,76 g, 4 Äquiv.) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Es wurde dann mit NH4Cl (gesätt.) abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit Wasser, NaCl (gesätt.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Säulenreinigung mit 15 % EtOAc in Hexan ergab 3,47 g Methyl(3-mercaptophenyl)acetat (84 %).
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von Methyl(3-mercaptophenyl)acetat (3,47 g, 19 mMol) in N-Methylpyrrolidinon (100 ml) wurden (R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-tosylat (6,54 g, 1,2 Äquiv.) und K2CO3 (7,9 g, 4 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65°C über Nacht gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und NaCl (gesätt.) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 10 % EtOAc in Hexan gereinigt, wobei 5,2 g Methyl-3-(R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenylacetat (92 %) erhalten wurden.
  • Schritt 4
  • Oxalylchlorid (1,05 Äquiv., 3,64 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Methylindol (5,1 ml, 50 mMol) in Diethylether (395 ml) bei 0°C gegeben. Gelbe Niederschläge wurden gebildet. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C für 30 min gerührt. Die Suspension wurde dann tropfenweise zu einer Lösung von 100 ml Ammoniumhydroxid bei 0°C gegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt, nach der Beendigung der Zugabe. Dichlormethan wurde zum Extrahieren zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit NaCl (gesätt.) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan und Hexan umkristallisiert, wobei 5,6 g N-Methylindolyl-3-glyoxylamid erhalten wurden.
  • Schritt 5
  • Zu einer Lösung von N-Methylindolyl-3-glyoxylamid (0,404 g, 2 mMol) in THF (15 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Kalium-tert-butoxid (2 ml, 1,0 M in THF) gegeben. Es bildete sich ein Niederschlag und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 5 min gerührt. Methyl-3-(R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenylacetat (0,65 g, 1,1 Äquiv.) wurde dann zugegeben, es wurde für 5 min gerührt und es folgte die Zugabe von Kalium-tert-butoxid (4 ml, 1,0 M). Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 3 Stunden wurde Methyl-3-(R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenylacetat (0,65 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde dann mit Ammoniumchlorid (gesätt.) abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Säulenreinigung mit 7/43/50 EtOAc/CH2Cl2/Hexane ergab 0,52 g 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion. MS (EI): M+ 448.
  • Beispiel 19 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfinyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00650001
  • Zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,22 mMol) in Methanol (5 ml) und Wasser (2,5 ml) bei –10°C wurde Oxon (16 mg, 1,15 Äquiv.) gegeben und es wurde für 2 Stunden bei –10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit NaS2O3 (15 % wässr.), NaCl (gesätt.) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Präparative DC mit 2/4/4 Aceton/Dichlormethan/Hexan ergab 45 mg 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfinyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion. MS (ESI): (M+1)+ 465.
  • Beispiel 20 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00650002
  • Zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (100 mg, 0,22 mMol) in Methanol (20 ml) und Wasser (5 ml) wurde Oxon in 5 ml Wasser bei 0°C gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei 0°C für 30 min gerührt und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit NaS2O3 (15 % wässr.), NaCl (gesätt.) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Präparative DC mit 2/4/4 Aceton/Dichlormethan/Hexan ergab 40 mg 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion. MS (ESI): (M+1)+ 481.
  • Beispiel 21 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,3-dihydroxypropylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00660001
  • Toluolsulfonsäure (10 mg) wurde zu einer Lösung von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion (60 mg) in Methanol (10 ml) und Wasser (1 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 2 Stunden erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 10/45/45 MeOH/CH2Cl2/Hexan gereinigt und weiter durch Umkristallisation in CH2Cl2/Hexan gereinigt, wobei 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,3-dihydroxypropylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion (47 mg) erhalten wurde. MS (EI): M+ 408.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion mit 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfinyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,3-dihydroxypropylsulfinyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion. MS (ESI): (M+1)+ 425.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfanyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion mit 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,3-dihydroxypropylsulfonyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion. MS (ESI): (M+1)+ 441.
  • Beispiel 22 Synthese von 3-{3-[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]phenyl}-4-[5-fluor-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00670001
  • Schritt 1
  • Chlortriphenylmethan (14,64 g, 52,5 mMol) wurde auf einmal zu einer Lösung von 3-Brom-1-propanol (6,95 g, 62,5 mMol) in Pyridin (30 ml) unter Argon gegeben. Die Lösung wurde unter Argon für 12 Stunden gerührt und ein Niederschlag wurde gebildet. Es wurde filtriert und mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat wurde entgast und mit dem vorherigen Niederschlag kombiniert. Diese Substanz wurde über Säulenchromatographie (SiO2, 5 % CH2Cl2/Hexan, dann 10 % CH2Cl2/Hexan) gereinigt. Man ließ das farblose Öl (5,2 g) kristallisieren und es wurde in Hexan umkristallisiert, wobei der geschützte Alkohol (5,2 g) bereitgestellt wurde.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60 %ig, 0,44 g, 10,9 mMol) in Dimethylformamid (8 ml) unter Argon bei Raumtemperatur wurde 5-Fluorindol (0,98 g, 7,25 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 1 Stunde gerührt und dann auf 0°C gekühlt. Das Bromid (Schritt 1 vorstehend, 4,15 g, 10,9 mMol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde zugegeben und man ließ die Umsetzung auf Raumtemperatur kommen und rührte für 12 Stunden. Das Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser (2×) gewaschen und getrocknet (Salzlösung, MgSO4). Eindampfen unter verringertem Druck stellte ein farbloses Öl (4,9 g) bereit, welches durch Chromatographie (SiO2, 5 % EtOAc-Hexan) gereinigt wurde, wobei das Indol als ein weißer Feststoff (2,98 g) erhalten wurde.
  • Schritt 3
  • Das alkylierte Fluorindol (Schritt 2 – vorstehend) wurde durch vorstehend in Beispiel 7, Schritte 1 bis 3 beschriebene Verfahren in das Nitroarylindol überführt.
  • Schritt 4
  • Eine Suspension von Nitroarylindol (Schritt 3 – vorstehend, 0,7 g, 10,7 mMol), Trieisendodecacarbonyl (0,65 g, 1,3 mMol) und absolutem Ethanol (30 ml) wurde über Nacht unter Argon unter Rückfluss gehalten. Das heiße Gemisch wurde durch einen Büchnertrichter, welcher dicht mit Celite beschickt war, filtriert und mehrere Male mit heißem Methanol und heißem 50 % MeOH/EtOAc gewaschen, bis der Großteil der orangen Farbe entfernt war. Abdampfen der flüchtigen Stoffe unter verringertem Druck und Reinigung über Chromatographie (SiO2, CH2Cl2, dann 1 % MeOH/CH2Cl2, dann 2 % MeOH/CH2Cl2) ergab das Anilin als einen orangefarbenen Feststoff (0,43 g).
  • Schritt 5
  • DL-Glyceraldehyd (0,25 g, 1,38 mMol) in Wasser (30 ml) wurde zu einer Lösung des Anilins (Schritt 4 – vorstehend, 0,43 g, 0,69 mMol) in MeOH (vollständig gelöst) unter Argon gegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Minuten gerührt, Natriumcyanoborhydrid (89 mg, 1,38 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 12 Stunden gerührt. Eindampfen unter verringertem Druck und Reinigung durch Chromatographie (SiO2, 5 % MeOH/CH2Cl2/0,5 % NH4OH) stellte das Diol als einen orangefarbenen Schaum (295 mg) bereit.
  • Schritt 6
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur des Diols (Schritt 5 – vorstehend, 0,245 g, 0,35 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) unter Argon wurde Trifluoressigsäure (0,16 ml, 2,22 mMol) gegeben, gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (0,3 ml, 2,11 mMol). Die Umsetzung wurde für 10 Minuten gerührt, auf 0°C gekühlt und Triethylamin (0,6 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, Wasser (0,5 ml) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde in MeOH (10 ml) gegossen. Abdampfen der flüchtigen Stoffe unter verringertem Druck ergab einen Umsetzungsrohrückstand. Dieser wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Salzlösung (5 %) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Material wurde in Methylenchlorid/Methanol (50 %) gelöst und mit Triethylamin (1 bis 2 ml} behandelt und unter verringertem Druck eingedampft. Reinigung über Chromatographie (SiO2, CH2Cl2, dann 5 % MeOH/CH2Cl2) stellte die freie Base bereit. Zugabe von Chlorwasserstoffsäure in Ether (1 M, 2 Äquiv.), gefolgt von der Entfernung der flüchtigen Stoffe ergab 3-{3-[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]phenyl}-4-[5-fluor-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (94 mg). Schmp. 118–125°C; MS (EI): (M+H)+ 454.
  • Beispiel 23 Synthese von 3-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-[3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00690001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur von 3-Bromphenethylalkohol (1,22 g, 6,05 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) und Dihydrofuran (2,54 g, 30,3 mMol) wurde p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (11,5 mg, 0,06 mMol) gegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von Ether (50 ml). Die organische Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck zu einem Öl(3,5 g) eingedampft. Dieses wurde über Flash-Chromatographie (SiO2, 4 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei 2-[2-(3-Bromphenyl)ethoxy]tetrahydro-2H-pyran als eine farblose Flüssigkeit (1,4 g) bereitgestellt wurde.
  • Schritt 2
  • Das Tetrahydropyran (Schritt 1 – vorstehend, 0,40 g, 1,97 mMol), BINAP (90 mg, 0,295 mMol), Pd2(dba)3 (90 mg, 0,0486 mMol), wasserfreies Natrium-t-butoxid (0,28 g) wurden in Toluol (20 ml) unter Argon suspendiert. 4-{[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}piperidin (0,67 g, 1,97 mMol) wurde dann zugegeben und die Umsetzung wurde bei 100°C für 12 Stunden gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Ether (50 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit zusätzlichem Ether (25 ml) gewaschen. Eindampfen unter verringertem Druck und Reinigung durch Chromatographie (SiO2, 5 % bis 7 % EtOAc/Hexan) ergab 4-{[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}-1-{3-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl]phenyl}piperidin als ein lohfarbenes Öl (0,674 g, 1,24 mMol).
  • Schritt 3
  • Eine Lösung des Piperidins (Schritt 2 – vorstehend, 0,64 g, 1,18 mMol) in Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser (4:2:1) wurde unter Argon bei 50°C für 24 Stunden gerührt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Stoffe über Abdampfen wurde Toluol zugegeben und die Umsetzung wurde ein zweites Mal eingedampft. Reinigung über Flash-Chromatographie (SiO2, 10 % EtOAc/Hexan) ergab den primären Alkohol (0,42 g, 0,914 mMol).
  • Schritt 4
  • Zu einer Lösung bei 0°C des Alkohols (Schritt 3 – vorstehend, 0,42 g, 0,914 mMol) in Aceton (6 ml) wurde tropfenweise Jones-Reagenz (1,9 M, 1,05 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und man ließ für zusätzliche 2 Stunden rühren. Isopropanol (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben, die Umsetzung wurde durch Celite filtriert und mit Aceton (40 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei die Carbonsäure als ein Feststoff (100 mg, 0,21 mMol) bereitgestellt wurde.
  • Schritt 5
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur der Säure (Schritt 4 – vorstehend, 100 mg, 0,21 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) unter Argon wurde tropfenweise Oxalylchlorid (22 μl) gegeben. Die Umsetzung wurde für 2 Stunden gerührt, auf 0°C gekühlt und Ammoniumhydroxid (0,5 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und unter verringertem Druck eingedampft. Das Rohgemisch wurde in Methylenchlorid gelöst, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei das Amid (94,5 mg, 0,2 mMol) erhalten wurde.
  • Schritt 6
  • Zu einer Lösung bei 0°C von 1-Methylindol (7,58 g, 50 mMol) in trockenem Ether (75 ml) unter Argon wurde langsam Oxalylchlorid (4,36 ml, 50 mMol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde für 30 Minuten gerührt. Nach Kühlen auf –65°C wurde tropfenweise Natriummethoxid (22,9 ml, 100 mMol, 25 % in MeOH) mit einer Geschwindigkeit zugegeben, so dass –60°C aufrechterhalten wurden. Nachdem die Zugabe beendigt war, ließ man die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmen und für 2 Stunden rühren. Wasser wurde zugegeben (30 ml) und das Rohgemisch wurde gerührt, dann filtriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser, Ether gewaschen und dann luftgetrocknet. Eine Reinigung des Rohprodukts über Flash-Chromatographie (SiO2, 20 % bis 40 % Ethylacetat/Hexan – Gradient) stellte Methyl(1-methyl-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat als einen Feststoff (9 g, 41,4 mMol) bereit.
  • Schritt 7
  • Bei 0°C wurde zu Methyl(1-methyl-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat (Schritt 6 – vorstehend, 51,3 mg, 0,237 mMol) und 2-[3-(4-{[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}piperidin-1-yl)phenyl]acetamid (Schritt 5 – vorstehend, 93,3 mg, 0,197 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise eine Lösung von Kalium-t-butoxid (0,59 ml, 0,591 mMol, 1 M in THF) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Wasser wurde zu der Suspension gegeben und das Gemisch wurde mit Ether (2×) extrahiert, getrocknet (Salzlösung, MgSO4). Abdampfen der flüchtigen Stoffe unter verringertem Druck und Reinigung über Flash-Chromatographie (SiO2, 1 % MeOH/CH2Cl2) stellte das Indol (54 mg, 0,084 mMol) bereit.
  • Schritt 8
  • Zu einer Lösung bei Raumtemperatur des Indols (Schritt 7 – vorstehend, 52 mg, 0,0812 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) unter Argon wurde Tetrabutylammoniumfluorid (0,122 ml, 0,122 mMol, 1 M in THF) gegeben. Die Umsetzung wurde für 12 Stunden gerührt und dann wurde Wasser (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2×) extrahiert, getrocknet (Salzlösung, MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung des resultierenden Produkts über Flash-Chromatographie (SiO2, 4 % MeOH/CH2Cl2) stellte 3-[3-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)phenyl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion als ein Pulver (29,9 mg, 0,0745 mMol) bereit; Schmp. 136–141°C; MS (EI): (M+H)+ 402.
  • Beispiel 24
    Figure 00720001
  • Das Folgen dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenem Verfahren, aber Ersetzen von N-Methylindol mit N-Methyl-5-chlorindol und N-Methyl-5-fluorindol in Schritt 4 von Beispiel 1 ergab 3-(1-Methyl-5-chlorindol-3-yl)-4-{3-[((R)-2-hydroxy-2-hydroxymethyl)ethyloxy]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion (MS (EI): (M+H)+ 427) bzw. 3-(1-Methyl-5-fluorindol-3-yl)-4-{3-[((R)-2-hydroxy-2-hydroxymethyl)ethyloxy]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion (MS (EI): (M+H)+ 411).
  • Beispiel 25 Synthese von 3-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-{3-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]phenyl}-1H-pyrro1-2,5-dion
    Figure 00720002
  • Schritt 1
  • Ein Gemisch von 5-Methoxyindol-2-carbonsäure (6 g, 31,4 mMol) und basischem Kupfer(II)-carbonat (0,6 g) wurde auf 230°C bis 240°C unter N2 für fünf bis sechs Stunden erwärmt. Nach Kühlen wurde der resultierende schwarze Gummi mit Benzol behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch eine Flash-Säule mit 9/1 Hexan/EtOAc, dann mit 6/1 Hexan/EtOAc gereinigt. Das gewünschte Produkt 5-Methoxyindol (3,1 g) wurde erhalten (61,6 %). MS (EI): (M++1) 148.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von 5-Methoxyindol (1 g, 6,8 mMol) in 8 ml DMF wurden Kaliumhydroxid (0,92 g, 2,4 Äquiv.) und Methyliodid (1 ml, 16 mMol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Stoffe wurde der Rückstand mit EtOAc verdünnt und mit Wasser (4×) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, wobei 0,9 g (82 %) 5-Methoxy-1-methylindol erhalten wurden. MS (EI): (M++1) 162.
  • Schritt 3
  • 3-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 7, Schritt 1 und 2 beschrieben, aber mit Ersetzen von 1-Methylindol durch 5-Methoxy-1-methylindol hergestellt.
  • Schritt 4
  • 3-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrro1-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 7, Schritt 3 beschrieben, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion durch 3-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)furan-2,5-dion hergestellt.
  • Schritt 5
  • 3-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde über Durchführen wie in Beispiel 7, Schritt 4 beschrieben, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion durch 3-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion hergestellt.
  • Schritt 6
  • 3-(5-Methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-4-{3-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion wurde wie in Beispiel 7, Schritt 5 beschrieben, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion durch 3-(5-Methoxy-1-methylindol-3-yl)-4-(3-aminophenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion hergestellt. MS (EI): M+ 421.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 5-Methoxyindol-2-carbonsäure in Schritt 1 mit 5-Methylindol-2-carbonsäure ergab 3-(1,5-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-4-{3-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion. MS (EI): M+ 405.
  • Beispiel 26 Synthese von 3-(5-Isopropoxy-1-methylindol-3-yl)-4-{3-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00740001
  • Schritt 1
  • Ein Gemisch von 3-Methyl-4-nitrophenol (4,59 g, 0,03 Mol) und 2-Brompropan (4,06 g, 0,033 Mol) wurde mit Kaliumcarbonat (10 g) in Aceton (200 ml) für 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und der Rückstand wurde durch eine Flash-Säule (9/1 Hexan/EtOAc) gereinigt, wobei 3,42 g 4-Isopropoxy-2-methyl-1-nitrobenzol (58,5 %) erhalten wurden.
  • Schritt 2
  • Ein Gemisch von 4-Isopropoxy-2-methyl-1-nitrobenzol (3,55 g, 0,018 Mol) und tert-Butoxybis(dimethylamino)methan (9 ml) wurde für 4 Stunden unter Rückfluss gehalten und die flüchtigen Stoffe wurden entfernt. Der dunkelbraune Rückstand wurde in THF (150 ml) gelöst und mit einer katalytischen Menge an 10 % Pd auf Kohle mit H2 in einem Ballon hydriert. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert, wobei 3,07 g 5-Isopropoxyindol (96 %) erhalten wurden. MS (EI): (M++1) 176.
  • Schritt 3
  • Man folgte dem Verfahren, welches in Beispiel 24, Schritt 2 bis Schritt 6 beschrieben wird, aber mit Ersetzen von 5-Methoxyindol durch 5-Isopropoxyindol, wobei 3-(5-Isopropoxy-1-methylindol-3-yl)-4-{3-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]phenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion bereitgestellt wurde. MS (EI): M+ 449.
  • Beispiel 27 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-((R)-2,3-dihydroxypropoxyl)-2-methylphenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00750001
  • Schritt 1
  • Zu einer Methanol-Lösung (25 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Thionylchlorid (9,6 ml, 0,13 Mol) gegeben. Nach 15 Minuten wurde 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure (4 g, 0,033 Mol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Konzentration wurde das Rohprodukt in Dichlormethan und Hexan umkristallisiert, wobei 3,48 g Methyl-3-hydroxy-2-methylbenzoat erhalten wurden.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-hydroxy-2-methylbenzoat (3,0 g, 18 mMol) in N-Methylpyrrolidinon (30 ml) wurde (R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-tosylat (6,2 g, 1,2 Äquiv.) und gefolgt von K2CO3 (7,5 g, 3 Äquiv.) gegeben. Nachdem das Gemisch bei 96°C über Nacht erwärmt worden war, wurde es auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O abgeschreckt und zwischen H2O und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O und NaCl (gesätt.) gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 20 % EtOAc in Hexan gereinigt, wobei Methyl-3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)-2-methylbenzoat als ein Öl (4,5 g) erhalten wurde.
  • Schritt 3
  • Methyl-3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)-2-methylbenzoat (4,2 g, 15 mMol) wurde in 20 ml Methanol und 1 ml Wasser gelöst. Zu der vorstehenden Lösung wurde Lithiumhydroxid (2,4 g, 5 Äquiv.) gegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur für 4 Stunden wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit einem Eisbad gekühlt und dann mit 10 %iger wässr. HCl angesäuert. Die saure wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wobei 3-((R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)benzoesäure als ein weißer Feststoff (4 g) erhalten wurde.
  • Schritt 4
  • Zu einer Lösung von 3-((R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)-2-methylbenzoesäure (2,4 g, 9 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurde Oxalylchlorid (0,86 ml, 1,1 Äquiv.) gegeben.
  • Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur in der Gegenwart einer katalytischen Menge DMF gerührt. Es bildeten sich Blasen und das Rühren wurde fortgeführt bis keine weiteren Blasen mehr gebildet wurden. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ether (20 ml) suspendiert und tropfenweise zu einer Ether-Lösung (60 ml) bei 0°C gegeben, welche Diazomethan enthielt, das aus N-Nitroso-N-methylharnstoff (6,95 g, 7,5 Äquiv.) und 19 g Kaliumhydroxid gemäß dem von Berkowitz, D.B. in J. Org. Chem. 65, 847, (2000) beschriebenen Verfahren erzeugt wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen, wo es für eine weitere Stunde gerührt wurde. Die überschüssige Menge an Diazomethan wurde mit Essigsäure abgeschreckt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit 10 % Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,8 g 2-Diazo-1-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl]ethanon erhalten wurden.
  • Schritt 5
  • Zu einer Lösung von 2-Diazo-1-[3-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl]ethanon (0,5 g, 1,73 mMol) in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von Silberbenzoat (52 mg, 13 %) in 2,6 ml Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde grünlich und dann braun, wobei sich ein schwarzer Niederschlag bildete. Nach Rühren für 1,5 Stunden wurde er durch Celite abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde dann an einer Kieselgelsäule mit 20 % Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,43 g [3-((R)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl]essigsäuremethylester erhalten wurden. Der vorstehende Ester wurde dann durch Rühren mit Lithiumhydroxid (0,25 g) in 5 ml Methanol bei Raumtemperatur hydrolysiert, wobei 0,4 g [3-((R)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl]essigsäure erhalten wurden.
  • Schritt 6
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl]furan-2,5-dion wurde gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4 beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-((R)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)phenylessigsäure durch [3-((R)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl]essigsäure hergestellt.
  • Schritt 7
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 5 beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)furan-2,5-dion durch 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl]furan-2,5-dion hergestellt.
  • Schritt 8
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-2-methylphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion wurde gemäß dem in Beispiel 2, Schritt 1 beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion durch 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-methylphenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion hergestellt. MS (EI): (M++1) 407.
  • Beispiel 28 Synthese von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{3-((R)-2,3-dihydroxypropoxyl)-2-nitrophenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion
    Figure 00780001
  • Schritt 1
  • Zu einer Methanol-Lösung (15 ml) bei 0°C wurde tropfenweise Thionylchlorid (6,4 ml, 0,088 Mol) gegeben. Nach 15 Minuten wurde 3-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure (4 g, 0,022 Mol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Konzentration wurde das Rohprodukt in Dichlormethan und Hexan umkristallisiert, wobei 4,5 g Methyl-3-hydroxy-2-nitrobenzoat erhalten wurden.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-hydroxy-2-nitrobenzoat (1,97 g, 10 mMol) in N-Methylpyrrolidinon (15 ml) wurde (R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-p-tosylat (3,43 g, 1,2 Äquiv.) und gefolgt von K2CO3 (4,2 g, 3 Äquiv.) gegeben. Nachdem das Gemisch bei 96°C über Nacht erwärmt worden war, wurde es auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O abgeschreckt und zwischen H2O und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H2O und NaCl (gesätt.) gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule mit 20 % EtOAc in Hexan gereinigt, wobei Methyl-3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)-2-nitrobenzoat als ein Öl(3,1 g) erhalten wurde.
  • Schritt 3
  • Methyl-3-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)-2-nitrobenzoat (2,8 g, 9 mMol) wurde in 25 ml Methanol und 2 ml Wasser gelöst. Zu der vorstehenden Lösung wurde Lithiumhydroxid (1,13 g, 3 Äquiv.) gegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur für 5 Stunden wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit einem Eisbad gekühlt und dann mit 10 %iger wässr. HCl angesäuert. Die saure wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit NaCl (gesätt.) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wobei 3-((R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)-2-nitrobenzoesäure als ein weißer Feststoff (1,9 g) erhalten wurde.
  • Schritt 4
  • Zu einer Lösung von 3-((R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy)-2-nitrobenzoesäure (1,9 g, 6,4 mMol) in 20 ml Dichlormethan wurde Oxalylchlorid (0,55 ml, 1,1 Äquiv.) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur in der Gegenwart einer katalytischen Menge DMF gerührt. Es bildeten sich Blasen und das Rühren wurde fortgeführt bis keine weiteren Blasen mehr gebildet wurden, während sich die Suspension in eine Lösung verwandelte. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ether (15 ml) suspendiert und es wurde tropfenweise zu einer Ether-Lösung (40 ml) bei 0°C gegeben, welche Diazomethan enthielt, das aus N-Nitroso-N-methylharnstoff (4,95 g, 7,5 Äquiv.) und 13,5 g Kaliumhydroxid gemäß dem von Berkowitz, D.B. in J. Org. Chem. 65 847, (2000) beschriebenen Verfahren erzeugt wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen, wo es über Nacht gerührt wurde. Der Überschuss an Diazomethan wurde mit Essigsäure abgeschreckt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule mit 2/4/4 Aceton/Dichlormethan/Hexan gereinigt, wobei 0,95 g 2-Diazo-1-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]ethanon erhalten wurden.
  • Schritt 5
  • Zu einer Lösung von 2-Diazo-1-[3-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]ethanon (0,9 g, 2,8 mMol) in 30 ml Methanol bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von Silberbenzoat (84 mg, 13 %) in 4,2 ml Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde grünlich und dann braun, wobei sich ein schwarzer Niederschlag bildete. Nach Rühren für 1,5 Stunden wurde er durch Celite abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde dann an einer Kieselgelsäule mit 20 % Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,75 g [3-((R)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]essigsäuremethylester erhalten wurden. Der vorstehende Ester (0,52 g, 1,6 mMol) wurde dann durch Rühren mit Lithiumhydroxid (0,27 g) in 5 ml Methanol bei Raumtemperatur hydrolysiert, wobei 0,5 g [3-((R)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]essigsäure erhalten wurden.
  • Schritt 6
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]furan-2,5-dion wurde gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 4 beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-((R)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)phenylessigsäure durch [3-((R)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]essigsäure hergestellt.
  • Schritt 7
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-(R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion wurde gemäß dem in Beispiel 1, Schritt 5 beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl]furan-2,5-dion durch 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]furan-2,5-dion hergestellt.
  • Schritt 8
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,3-dihydroxypropoxy)-2-nitrophenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion wurde gemäß dem in Beispiel 2, Schritt 1 beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion durch 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-[3-((R)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitrophenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion hergestellt. MS (EI): (M++1) 438.
  • Folgend dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber mit Ersetzen von 3-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure durch 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure ergab 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{5-((R)-2,3-dihydroxypropoxyl)-2-nitrophenyl}-1H-pyrrol-2,5-dion. MS (EI): (M++1) 438.
  • Die folgenden sind repräsentative pharmazeutische Formulierungen, welche eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
  • Beispiel A
  • Tablettenformulierung
  • Die folgenden Bestandteile werden innig gemischt und zu Tabletten mit einer Einkerbung gepresst.
    Bestandteil Menge pro Tablette, mg
    Erfindungsgemäße Verbindung 400
    Maisstärke 50
    Croscarmellose-Natrium 25
    Lactose 120
    Magnesiumstearat 5
  • Beispiel B
  • Kapselformulierung
  • Die folgenden Bestandteile werden innig gemischt und in eine Hartschalen-Gelatinekapsel gegeben.
    Bestandteil Menge pro Kapsel, mg
    Erfindungsgemäße Verbindung 200
    Lactose, sprühgetrocknet 148
    Magnesiumstearat 2
  • Beispiel C
  • Suspensionsformulierung
  • Die folgenden Bestandteile werden gemischt, um eine Suspension für orale Verabreichung bilden.
    Bestandteil Menge
    Erfindungsgemäße Verbindung 1,0 g
    Fumarsäure 0,5 g
    Natriumchlorid 2,0 g
    Methylparaben 0,15 g
    Propylparaben 0,05 g
    Kristallzucker 25,0 g
    Sorbit (70 %ige Lösung) 13,00 g
    Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
    Geschmackstoff 0,035 ml
    Farbgebende Stoffe 0,5 mg
    Destilliertes Wasser q.s. auf 100 ml
  • Beispiel D
  • Injizierbare Formulierung
  • Die folgenden Bestandteile werden gemischt, um eine injizierbare Formulierung zu bilden.
    Bestandteil Menge
    Erfindungsgemäße Verbindung 0,2 mg bis 20 mg
    Natriumacetat-Pufferlösung, 0,4 M 2,0 ml
    HCl (1N) oder NaOH (1N) q.s. bis zu einem geeigneten pH-Wert
    Wasser (destilliert, steril) q.s. auf 20 ml
  • Beispiel E
  • Zäpfchenformulierung
  • Ein Zäpfchen mit einem Gesamtgewicht von 2,5 g wird durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit Witepsol® H-15 (Triglyceride von gesättigter pflanzlicher Fettsäure; Riches-Nelson, Inc., New York) hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf
    Erfindungsgemäße Verbindung 500 mg
    Witepsol® H-15 Rest
  • Beispiel I
  • Inhibierung der Glycogen Synthase-Kinase 3β – in vitro-Test
  • Die in vitro-GSK-3β-Inhibierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit einer geschnittenen Form eines rekombinanten Kaninchen-GSK-3β-Enzyms bestimmt.
  • Isolierung von GSK-3β
  • Das Konstrukt wurde in den Vektor pGEX-3X gemäß dem in Wang, Q.M. et al., J. Biol. Chem. 269, 14566–14574 (1994) beschriebenen Verfahren kloniert. Zehn Aminosäuren am N-Terminus wurden ausgeschaltet, um eine konstitutiv aktive GSK-3β zu erhalten (siehe Murai H. et al., FEBS Lett. 392, 153–60, (1996)). GSK-3β wurde in BL21 DE3-Zellen exprimiert. Man ließ die Zellen bei 37°C wachsen, bis sie die mittlere log-Phase erreicht hatten und dann wurde mit Isopropyl-beta-(D)-thiogalactopyranosid (Endkonzentration 0,4 mM) bei 30°C für 2 Std. induziert. Die Zellen wurden homogenisiert und der Zellextrakt wurde auf eine Glutathion-Sepharose 4B-Säule gegeben. GSK-3β wurde mit Glutathion-Puffer (50 mM Tris, pH-Wert 8 und 10 mM reduziertes Glutathion) eluiert. Das Eluat wurde in 3 Minuten-Fraktionen gesammelt und auf einem 10 % SDS PAGE (Polyacrylamidgelelektrophorese) auf den GSK-3β-Gehalt getestet. Fraktionen mit einer Signalhöhe von über 20 % wurden vereinigt, in Aliquote aufgeteilt und bis zur Verwendung bei –80°C gelagert.
  • Inhibierung von GSK-3β
  • Der GSK-3β-Bindungstest wurde in 50 μl-Umsetzungen in einer Polypropylen-Platte mit 96 Vertiefungen durchgeführt, wobei jede Umsetzung 20 mM Magnesiumchlorid, 40 μM ATP, 2 mM DTT, 88,5 μM biotinyliertes und phosphoryliertes CREB-Peptidsubstrat (Biotin-KRREILSRRPS(PO4)YR-OH, siehe Wang, Q.M. et al., J. Biol. Chem. 269, 14566–14574 (1994)), [γ-33P]-ATP (1μCi) und 2 μl erfindungsgemäße Verbindungen in DMSO (unterschiedliche Konzentrationen) enthielt. 15 μl GSK-3β (unterschiedliche Konzentrationen) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 30°C für 1 Stunde inkubiert. Die Umsetzung wurde durch Überführen von 25 μl des Reaktionsgemisches auf eine Phosphocellulose-Platte, welche 130 μl 1,85 %ige Phosphorsäure enthielt, abgestoppt. Die freien Radionucleotide in der Membran wurden unter Vakuum mit 1,85 %iger Phosphorsäure (fünfmal) abgewaschen. Nach dem letzten Waschvorgang wurde die Platte auf eine Adoptorplatte überführt und 50 μl Scintillationscocktail (Microscint-20, Packard, Katalognr. 20–133) wurden zu jeder Vertiefung gegeben und die Radioaktivitätsmenge wurde in einer Kopfzählvorrichtung gezählt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen waren in diesem Test aktiv.
  • Die GSK-3β-Inhibierungsaktivitäten (ausgedrückt als IC50-Wert, die Inhibitorkonzentration, welche 50 % Inhibierung der Aktivität in der Kontrolle verursacht) von einigen erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in Tabelle I–IV offenbart sind, waren niedriger als 2 μm. Aktivitäten von bestimmten speziellen Verbindungen sind nachstehend gezeigt.
  • Figure 00850001
  • Beispiel II
  • Inhibierung des β-Catenin-Abbaus – in vitro-Test
  • Die auf Zellen basierende GSK-3β-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Messen der β-Catenin-Spiegel in Jurkat-T-Zellen nach einer Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung von ELISA wie folgt bestimmt.
  • Jurkat-Zellen (5 × 105 Zellen/ml) wurden in Platten mit 6 Vertiefungen (6 ml/Vertiefung) verteilt und dann mit unterschiedlichen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen (bevorzugt 1 nM bis 10 μM) für 24 Stunden behandelt. Am Ende der Inkubation wurden die Zellen gesammelt und einmal mit PBS gewaschen. Die Zellen wurden dann in 0,3 ml Radioimmuno Precipitation Assay (RIPA)-Lysepuffer (Boehringer Mannheim, Katalognr. 1 920 693) suspendiert. Nach 3 Einfrier-Auftau-Cyclen wurden die Zellextrakte bei 15.000 UpM für 10 min zentrifugiert. Der Überstand wurde gesammelt und unter Verwendung eines ELISA-Tests wie nachstehend beschrieben analysiert.
  • Auf Platten mit 96 Mikrovertiefungen wurde über Nacht Einfang-Antikörper (monoklonales Mäuse-anti-β-Catenin, Zymed La., Katalognr. 13–8400, 100 μl pro Vertiefung, enthaltend 250 ng Antikörper), welcher in Auftragungspuffer (0,1 M NaHCO3, pH-Wert 9,5) verdünnt war, aufgetragen. Die Vertiefungen wurden abgesaugt und dreimal mit 300 μl Waschpuffer (PBS, welches 0,05 % Tween 20 enthielt) gewaschen und mit 200 μl Testverdünnungsmittel (PBS, 10 % RBS, pH-Wert 7; PharMingen) blockiert und dann bei Raumtemperatur für mindestens 72 Std. inkubiert. Die Vertiefungen wurden wieder wie vorstehend beschrieben gewaschen. 100 μl des Jurkat-Zellüberstandes und unterschiedliche Konzentrationen eines β-Catenin-Standards (Behrens et al. Nature, Bd. 382, S. 638 (1996)) wurden zu den Vertiefungen gegeben und es wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Vertiefungen gewaschen und 100 μl des anti-β-Catenin-Antikörpers (Santa Cruz, β-Catenin H-102, sc-7199, Kaninchen-IgG), verdünnt in Testverdünnungsmittel (1:1250), wurden zu jeder Vertiefung gegeben und die Zellen wurden bei Raumtemperatur für 2 Std. inkubiert. Nach Waschen wurden 100 μl Arbeitsnachweismittel (Sigma B5283, monoklonales Mäuse-anti-Kaninchen-IgG-Biotin), verdünnt in Testverdünnungsmittel (1:2000), in jede Vertiefung gegeben und es wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur inkubiert. 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin (PharMingen, Katalognr. 2642KK) wurde zur Farbentwicklung verwendet. Die Umsetzung wurde durch Zugeben von 50 μl Abstopplösung (2 N H2SO4) zu jeder Vertiefung abgestoppt. Die Platten wurden mit einem ELISA-Plattenlesegerät bei 570 nm innerhalb von 30 min des Abstoppens der Umsetzung ausgelesen.
  • Das Ausmaß der GSK-3β-Inhibierung wurde durch Aufzeichnen der Verbindungskonzentration gegen die β-Catenin-Spiegel berechnet. Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt, wobei die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die β-Catenin-Spiegel bestätigt wird.
  • Beispiel III
  • Cytokinsekretionstest – Test an T-Zellen des Menschen
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Cytokinsekretionslevels von CD4+ T-Helferzellen des Menschen wurde wie in Rogge et al., J. Exp. Med. 185, 825–831 (1997) bestimmt.
  • Für diesen Test wurden neonatale Leukozyten des Menschen aus frisch gesammeltem, mit Heparin versehenem neonatalem Blut durch Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Schweden) Dichtegradientenzentrifugation isoliert. Um Th1- und Th2-Zelllinien zu erzeugen, wurden CD8+ T-Zellen durch positive Selektion mit anti-CD8-Mikrokügelchen und magnetisch aktiviertem Zellsortieren gemäß einem vom Hersteller (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Deutschland) bereitgestellten Protokoll entfernt. Am Tag 0 wurden Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung für einen Tag vorinkubiert. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit 2 μg/ml Phytohämagglutinin (Wellcome, Beckenham, U.K.) in der Gegenwart von 2,5 ng/ml IL-12 (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) und 200 ng/ml neutralisierendem anti-IL-4-Antikörper (Nr. 18500D, PharMingen, San Diego, CA) für Th1-Kulturen bzw. 1 ng/ml IL-4 (PharMingen) und 2 μg/ml neutralisierendem anti-IL-12-Antikörper 17F7 und 20C2 (freundlicherweise bereitgestellt von M. Gately, Hoffmann-LaRoche) für Th2-Kulturen stimuliert. Die Zellen wurden am Tag 3 gewaschen und in vollständigem RPMI 1640-Medium (Life Technologies, Milan, Italy), welches mit erfindungsgemäßen Verbindungen, 5 % FetalClone I (HyClone, Logan, UT), 2 mM L-Glutamin, 1 mM Natriumpyruat, 100 U/ml Penicillin-Streptomycin ergänzt worden war und 100 U/ml IL-2 (Hoffmann-La Roche) enthielt, gestreckt. Die Zellen wurden wieder am Tag 14 gewaschen und 105 Zellen wurden wieder in Platten mit 96 Vertiefungen mit rundem Boden für 24 Std. mit Platten gebundenen monoklonalen anti-CD3- und anti-CD28-Antikörpern (Klon TR66; siehe Lanzavecchia, A., und D. Scheidegger, Eur. J. Immunol. 17: 105–11 (1987)) stimuliert, um IFN-gamma, IL-4 und IL-13 in den Kulturüberständen durch ELISA-Tests (Gallati, H.I., et al., J. Biol. Regul. Homeostatic Agents. 1: 109–118, (1987)) zu messen. Die ED50-Werte (Konzentration der Verbindung, welche die Cytokinsekretion auf 50 % des maximalen Wertes inhibiert) wurden durch Anpassen einer sigmoidalen Kurve an die aufgezeichneten Daten bestimmt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen waren in diesem Test aktiv und zeigten eine Suppression der IL-4- und IL-13-Sekretionsspiegel, während Interferon-gamma-Spiegel unverändert blieben.
  • Beispiel IV
  • Cytokinsekretionstests – Test an T-Zellen der Maus
  • CD4+-, CD62Lhr-Zellen (naive T-Zellen) wurden aus den Splens von transgenen Balb/C Do11.10 OA-TCR-Mäusen (Murphy K.M. et al., Science, 250, 1720 (1990)) durch Ficoll-Dichtegradienten- und magnetische Miltenyi-Immunokügelchen-Trennungen isoliert. Diese naiven T-Zellen ließ man in Co-Kultur mit bestrahlten Balb/C-Splenozyten (T:APC von 1:25) unter neutralen Bedingungen (ohne die Zugabe von differenzierenden Cytokinen) wachsen. Die T-Zellen wurden mit 300 nM Ovalbuminpeptid (NH2-KISQAVHAAHAEINEAG-COOH) in der Gegenwart von unterschiedlichen Inhibitorkonzentrationen (Testverbindung), einschließlich Kontrollen nur mit Lösungsmittel stimuliert. Am Tag 3 wurden die Zellen 1:3 aufgeteilt, wobei die Inhibitoren zurück zum Medium gegeben wurden, um die Ursprungskonzentration aufrecht zu erhalten. Am Tag 6 wurden die Zellen gezählt, gewaschen, wieder in einem Verhältnis von 1:25 mit bestrahlten Balb/C-Splenozyten verteilt und wieder mit 300 nM Ovalbuminpeptid stimuliert. Am Tag 8 wurden die Überstände geerntet und die Spiegel von IFN-gamma, IL-4, IL-5 und IL-13 wurden durch ELISA (R&D Systems) quantifiziert. Die ED50-Werte (Konzentration der Verbindung, welche die Cytokinsekretion auf 50 % des maximalen Wertes inhibiert) wurden durch Anpassen einer sigmoidalen Kurve an die aufgezeichneten Daten bestimmt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen waren in diesem Test aktiv und führten zu einer Verringerung der Th2-Cytokin-Spiegel.
  • Beispiel V
  • Inhibierung des Eosinophil-Flusses in die Lungen von mit Ovalbumin empfindlich gemachten braunen Norway-Ratten – in vivo-Test
  • Das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Leukozyteninfiltration in die Lungen zu inhibieren, wurde durch Messen der Inhibierung der Eosinophil-Akkumulation in der Bronchioalveolarspülflüssigkeit (BAL) von mit Ovalbumin (OA) empfindlich gemachten braunen Norway-Ratten nach einer Antigen-Reizung durch Aerosol bestimmt. Kurz, männliche braune Norway-Ratten wurden i.p. mit 100 μg OA in 0,2 ml Alumen am Tag 0, Tag 7 und Tag 14 empfindlich gemacht. Am Tag 21 wurden die Ratten mit 1 % OA für 45 min gereizt und 72 Std. später getötet. Testverbindungen oder nur Vehikel (Kontrollgruppe) wurden vom Tag vor der dritten Immunisierung bis zum Ende der Studie verabreicht. Zum Zeitpunkt des Tötens wurden die Ratten anästhesiert (Urethan, ungefähr 2 g/kg, i.p.) und die Lungen wurden mit 3 × 3 ml BAL gespült. Die BAL-Flüssigkeit wurde auf die Gesamtleukozytenanzahl und Zählungen von unterschiedlichen Leukozyten analysiert. Die Gesamtleukozytenanzahl in einem Aliquot der Zellen (20 μl) wurde durch Coulter Counter bestimmt. Für Zählungen von unterschiedlichen Leukozyten wurden 50 bis 200 μl der Proben in einem Cytospin zentrifugiert und der Objektträger wurde mit Diff-Quik angefärbt. Die Verhältnisse von Monozyten, Eosinophilen, Neutrophilen und Lympozyten wurden unter Lichtmikroskopie unter Verwendung von morphologischen Standardkriterien gezählt und als ein Prozentsatz ausgedrückt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen waren in diesem Test aktiv und führten zu einer Verringerung der Monozyten-, Eosinophilen-, Neutrophilen- und Lymphozyteninfiltration in die Lungen.
  • Beispiel VI
  • Verringerung des Serum-Gesamt-IgE und des speziellen Ovalbumin-IgE in mit Ovalbumin empfindlich gemachten A/J-Mäusen – in vivo-Test
  • Dieses Protokoll wurde gestaltet, um die Wirkung der Verbindungen auf die IgE-Spiegel im Serum von mit Ovalbumin (OA) empfindlich gemachten A/J-Mäusen zu untersuchen. Der primäre Endpunkt war die IgE-Produktion während dem Empfindlichmachen. Kurz, männliche A/J-Mäuse (20 bis 25 g) wurden durch intraperitoneale Injektion von OA/Alumen (10 μg in 0,2 ml Al(OH)3; 2 %) am Tag 0 und Tag 7 empfindlich gemacht. Am Tag 14 wurden die Mäuse mit Urethan anästhesiert und Blut wurde durch Herzpunktion entnommen. Testverbindungen oder nur Vehikel (Kontrollgruppe) wurden vom Tag vor der zweiten OA/Alumen-Injektion bis zum Ende der Studie verabreicht. Serum-Gesamt-IgE und spezielles OA-IgE wurden durch ELISA (Pharmingen, Katalognr. 2655KI, biotinyliertes Ovalbumin für spezielles OA-IgE) gemessen und es wurde zwischen den Gruppen, welche mit Verbindung und Vehikel behandelt wurden, verglichen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen waren in diesem Test aktiv und führten zu einer Verringerung bei den IgE-Spiegeln in den Lungen.
  • Beispiel VII
  • Unterschiedliche Expression von TCF7 in Th1- und Th2-Zellen
  • Naive CD4+ T-Zellen wurden wie in Beispiel N beschrieben aus transgenen Balb/C Do11.10 OA-TCR (+/+) Mäusen und transgenen B10.D2 DO11.10 OA-TCR (+/–) Mäusen hergestellt (Guler M.L. et al., J. Immunol. 162, 1339–1347, 1999). Zellen wurden am Tag 5 nach der anfänglichen Stimulation mit 300 nM Ovalbuminpeptid geerntet und mRNA wurde für eine Expressionsanalyse durch Northern Blot hergestellt (Gesamt-RNA: Chomzynski und Sacchi, Anal. Biochem. 162: 150–159, 1987, mRNA: Promega polyA-Trakt). Als Hybridisierung wurde Probeklon AA119960 (Genbank) durch statistisches Primen (GIBCO 18187-013) (2A) markiert. Wie in 2A gezeigt, wurde eine Expression von TCF7-Transkripten in der mRNA der B10.D2-Zubereitung (Th1-Zellen) nachgewiesen, wogegen TCF7-Transkripte in der mRNA-Zubereitung von Balb/C T-Zellen (Th2-Zellen) nicht nachgewiesen werden konnten. In einem getrennten Experiment wurden naive CD4+ T-Zellen von transgenen Balb/C Do11.10 OA-TCR (+/+) Mäusen entweder mit 300 nM Ovalbuminpeptid und Interferon-gamma oder mit Ovalbuminpeptid für 5 Tage stimuliert. mRNA wurde isoliert und in einer quantitativen RT-PCR (Baranzini et al., Journal of Immunology. 165: 6576–6582, 2000) verwendet, um die relativen Spiegel von TCF7-mRNA zwischen mit Ovalbumin induzierten Proben von Balb/C und B 10.D2 und die relativen Spiegel von mit Ovalbumin behandelten Balb/C-Proben gegen mit Ovalbumin und IFN-G behandelten Proben von Balb/C CD4+ T-Zellen zu bestimmen. Die TCF7-Primer für die quantitative RT-PCR waren: AGCTGCAGCCATATGATAGAA und CTTGAGTGTGCACTCAGCAA. Folglich induziert, wie in 2B gezeigt, Interferongamma, ein Cytokin, welches Th1-Differenzierung von Balb/C T-Zellen fördert, die Expression von TCF7. Diese beiden Experimente bestätigen, dass die TCF7-Spiegel mit der T-Helfer-Antwort verknüpft sind. Hohe Spiegel von TCF7-Expression scheinen mit einer Th1-Antwort verknüpft zu sein, während niedrige Spiegel mit einer Th2-Antwort verknüpft sind.
  • Die vorstehende Erfindung wurde in einigen Details über den Weg von Veranschaulichung und Beispiel für die Zwecke von Klarheit und Verständnis beschrieben. Es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass Veränderungen und Modifizierungen innerhalb des Umfangs der angefügten Patentansprüche gemacht werden können. Deshalb gilt es als selbstverständlich, dass mit der vorstehenden Beschreibung beabsichtigt ist, veranschaulichend und nicht beschränkend zu sein. Der Umfang der Erfindung sollte deshalb nicht mit Bezug auf die vorstehende Beschreibung bestimmt werden, sondern sollte anstelle mit Bezug auf die folgenden angefügten Patentansprüche bestimmt werden, zusammen mit dem vollen Umfang von Äquivalenten, zu welchen solche Patentansprüche berechtigen.
  • Alle Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen, welche in dieser Anmeldung aufgeführt sind, werden hiermit durch Bezugnahme in ihrer Vollständigkeit für alle Zwecke aufgenommen im gleichen Umfang als wenn jedes/jede einzelne Patent, Patentanmeldung oder Veröffentlichung so einzeln aufgeführt wäre.

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00910001
    wobei: R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeuten; R3 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Heteroalkyl, -COR7 (wobei R7 Wasserstoff oder Alkyl ist) oder Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino und Dialkylamino ausgewählt sind, bedeutet; R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeuten; R6 Heteroalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroalkyl-substituiertes Heterocyclyl, Heteroalkyl-substituiertes Cycloalkyl, Hetero-substituiertes Cycloalkyl, -OR8, -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist), NR9R10 (wobei R9 Wasserstoff oder Alkyl ist und R10 Hetero-substituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder X-(Alkylen)-Y-Z (wobei X eine kovalente Bindung, -O-, -NH- oder -S(O)n1- ist, wobei n1 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, Y -O-, -NH- oder -S- ist, und Z Heteroalkyl oder SiR11(R12)(R13) ist, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind) ist, oder R6 zusammen mit R4 eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bildet, wenn sie zueinander benachbart sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, -COR7 (wobei R7 Wasserstoff oder Alkyl ist) oder Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino und Dialkylamino ausgewählt sind, bedeutet; R6 Heteroalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroalkyl-substituiertes Heterocyclyl, Heteroalkyl-substituiertes Cycloalkyl, Hetero-substituiertes Cycloalkyl, -OR8, -S(O)nR8 (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; und R8 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist), NR9R10 (wobei R9 Wasserstoff oder Alkyl ist und R10 Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O-, -NH- oder -S(O)n1- ist, wobei n1 eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Y -O-, -NH- oder -S- ist) ist, oder R6 zusammen mit R4 eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bildet, wenn sie zueinander benachbart sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R6 an der 2-, 3- oder 4-Position des Phenylrings ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R6 an der 3-Position des Phenylrings ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R6 Heteroalkyl, Heterocyclylalkyl, -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Hetero-substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH- ist) ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 und R5 an der 2- und der 6-Position des Phenylrings sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R1 und R2 Wasserstoff sind.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R1 an der 5-Position des Indolrings ist und Halogen ist; und R2 Wasserstoff ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R3 Wasserstoff oder Alkyl ist, R6 -OR8 ist (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Hetero-substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH- ist) ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R3 Wasserstoff oder Alkyl ist, R6 -OR8 (wobei R8 Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl ist), -NHR10 (wobei R10 Heteroalkyl, Hetercyclyl oder Hetercyclylalkyl ist) oder -X-(Alkylen)-Y-Heteroalkyl (wobei X eine kovalente Bindung, -O- oder -NH- ist, und Y -O- oder -NH- ist) ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R3 Alkyl ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R3 Methyl ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Fluor sind.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R4 und R5 Wasserstoff sind.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropyloxy, 3-Hydroxypropyloxy, 2-Aminoethyloxy, 3-Aminopropyloxy, 2-Morpholin-4-ylethyloxy oder (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyloxy ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R6 (RS), (R) oder (S) 2,3-Dihydroxypropylamino, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, (RS), (R) oder (S) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethylamino, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethylamino, 3-Hydroxybutylamino oder Tetrahydropyran-4-ylamino ist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend: (i) Umsetzen eines 3-Indol-3-yl-4-phenylfuran-2,5-dions der Formel:
    Figure 00940001
    wobei R1 bis R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Ammoniak, um eine Verbindung der Formel (I) bereitzustellen; oder (ii) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00940002
    wobei R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und R Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00940003
    wobei R4 bis R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Base; und (iii) gegebenenfalls Überführen einer Verbindung der Formel (I) in andere Verbindungen der Formel (I); (iv) gegebenenfalls Überführen der Verbindung der Formel (I), die in den vorstehenden Schritten (i) oder (ii) hergestellt wurde, in das entsprechende Säureadditionssalz durch Behandlung mit einer Säure; (v) gegebenenfalls Überführen der Verbindung der Formel (I), die in den vorstehenden Schritten (i) oder (ii) hergestellt wurde, in die entsprechende freie Base durch Behandlung mit einer Base; und (vi) gegebenenfalls Trennen eines Gemisches von Stereoisomeren einer Verbindung der Formel (I), die in den vorstehenden Schritten (i) bis (v) hergestellt wurde, um ein einzelnes Stereoisomer zu ergeben.
  18. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  19. Arzneimittel nach Anspruch 18 zur Behandlung von durch GSK-3β vermittelten Erkrankungen, ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Obesitas, Diabetes, athereosklerotischer cardiovaskulärer Erkrankung, Polyzystisches ovarielles Syndrom, Syndrom X, Ischämie, traumatischer Hirnverletzung, bipolarer Störung, Immundefekt, Krebs, Allergie und Asthma in einem Säuger.
  20. Arzneimittel nach Anspruch 18 oder 19, wobei die Erkrankung Asthma ist.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung von Arzneimitteln, umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von durch GSK-3β vermittelten Erkrankungen, ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Obesitas, Diabetes, athereosklerotischer cardiovaskulärer Erkrankung, Polyzystisches ovarielles Syndrom, Syndrom X, Ischämie, traumatischer Hirnverletzung, bipolarer Störung, Immundefekt, Krebs, Allergie und Asthma in einem Säuger.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Erkrankung Asthma ist.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung von Arzneimitteln, umfassend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung einer Erkrankung, die durch überschüssige IgE-Produktion gekennzeichnet ist, ausgewählt aus Asthma, Allergie und allergischer Rhinitis.
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