-
Gebiet der
Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des niedermolekularen
Thrombininhibitors Melagatran.
-
Einleitung
-
Entzündungen
stellen eine durch Verletzung oder Zerstörung von Geweben ausgelöste lokalisierte Schutzreaktion
zwecks Zerstörung,
Verdünnung
oder Sequestrierung sowohl des Schadstoffs als auch des geschädigten Gewebes
dar.
-
Entzündungen
können
von physischen Verletzungen, Infektionen, manchen chronischen Erkrankungen
(z.B. Psoriasis und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis)
und/oder chemischen und/oder physiologischen Reaktionen auf externe
Reize (beispielsweise im Rahmen einer allergischen Reaktion) herrühren. Dabei
kann eine komplexe Abfolge von Ereignissen zum Tragen kommen, bei
der Entzündungsmediatoren
den Blutfluss erhöhen
und lokale Blutgefäße erweitern,
was zu Rötung
und Wärmeentwicklung,
zur Exsudation von Flüssigkeiten
unter häufig
auftretender lokaler Schwellung, zur Migration von Leukozyten in
den Entzündungsbereich
und zur Schmerzentwicklung führt.
-
Derzeit
werden zur lokalen und systemischen Behandlung von Entzündungen,
in der Regel bei Entzündungen,
die eine Fehlreaktion (z.B. bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen)
darstellen, Unbehagen verursachen und/oder ungelegen sind, unter
anderen nichtsteroidale Antiphlogistika, opioide Analgetika und
Corticosteroide verabreicht.
-
Stand der
Technik
-
Die
internationale Patentanmeldung WO 94/29336 offenbart eine Gruppe
von Verbindungen, die sich als Inhibitoren von Serinproteasen wie
Thrombin und/oder Kininogenasen wie Kallikrein eignen. So werden Thrombin-hemmende
Verbindungen als Antikoagulantien und Kininogenase-hemmende Verbindungen
als Antiphlogistika angegeben.
-
Eine
der in WO 94/29336 speziell offenbarten Thrombin-hemmenden Verbindungen ist HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H, auch als Melagatran bekannt
(siehe Beispiel 1 der WO 94/29336 und die in dieser Schrift gelisteten
Abkürzungen).
Die Verwendung von Melagatran bei der Hemmung von Kininogenasen und
folglich bei der Behandlung von Entzündungen wird weder erwähnt noch
angedeutet.
-
Offenlegung
der Erfindung
-
Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass Melagatran eine wie beispielsweise nachstehend beschriebene,
beachtliche entzündungshemmende
Wirkung auslöst
und daher zur Behandlung von Entzündungen bei Patienten eingesetzt
werden kann, vorzugsweise bei Säugern,
insbesondere beim Menschen.
-
Gemäß einem
ersten Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von Melagatran oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats oder Prodrugs
davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Entzündungen
bereitgestellt.
-
Für den Fachmann
umfasst der Begriff „Entzündung" jeglichen durch
eine durch zuvor genannte Ursachen herbeigeführte Verletzung oder Zerstörung von
Geweben ausgelöste
lokalisierte Schutzreaktion charakterisierten Zustand, der sich
in Wärmeentwicklung,
Schwellung, Schmerzen, Rötung,
erweiterten Blutgefäßen und/oder
erhöhtem
Blutfluss, Migration von weißen
Blutkörperchen
in den betroffenen Bereich, Funktionsverlust und/oder anderen mit
einem Entzündungszustand
bekanntlich einhergehenden Symptomen äußert. Daher ist der Begriff
dahingehend zu verstehen, dass er unter anderem akute, chronische,
ulzerative, spezifische, allergische und nekrotische Entzündungen
einschließt,
sowie alle anderen Formen von Entzündungen, die dem Fachmann bekannt
sind.
-
Melagatran
sowie dessen Salze oder Solvate und Prodrugs können daher bei der direkten
Behandlung von Entzündungen,
die von Verletzungen, viralen oder bakteriellen Infektionen, oder
von einer durch Entzündung
als eines ihrer Symptome gekennzeichneten Erkrankung herrühren, eingesetzt
werden. Zu derartigen Erkrankungen zählen Autoimmunerkrankungen
wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Allergie, Asthma, Rhinitis, Pankreatitis,
Urticaria und Reizdarmsyndrom.
-
Bevorzugt
erfolgt die Behandlung von Entzündungen
mit Melagatran sowie dessen Salzen oder Solvaten und Prodrugs jedoch
bei Patienten, die an einer Krankheit leiden bzw. dafür gefährdet sind,
bei der eine Thrombinhemmung erwünscht
oder erforderlich ist (siehe beispielsweise die Auflistung in der
internationalen Patentanmeldung WO 97/23499), wie etwa einer Thromboseerkrankung.
Wenngleich die Behandlung an Patienten durchgeführt werden kann, bei denen
zwischen Entzündungserkrankung
und Thromboseerkrankung kein Zusammenhang besteht, so sollte die
Behandlung doch bevorzugt an Patienten mit einer Thromboseerkrankung,
im Rahmen derer die Entzündung
bei der Auslösung
der Koagulation eine Rolle spielt, erfolgen. Beispielsweise kann
die Entzündung
in Blutgefäßwänden auftreten
und durch die Anwesenheit und/oder die Wirkung von Mikroorganismen
und/oder davon freigesetzten Stoffen, durch physische Schädigung,
atherosklerotische Läsionen
oder andere entzündungsauslösende Stoffe
verursacht werden. Bevorzugt werden Melagatran sowie dessen Salze
oder Solvate und Prodrugs zur Behandlung von Entzündungen
bei Patienten, die einen Thrombus aufweisen oder thrombusgefährdet sind,
eingesetzt.
-
Um
jegliche Zweifel auszuräumen,
umfasst der Begriff „Behandlung" in der hier verwendeten
Bedeutung die therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung
von Entzündungen.
-
„Pharmazeutisch
annehmbare Salze" umfassen
pharmazeutisch annehmbare nichttoxische organische oder anorganische
Säureadditionssalze.
-
Prodrugs
entsprechen der Formel R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (siehe die in der WO
97/23499 gelisteten Abkürzungen),
worin R1 für lineares oder verzweigtes
C1-6-Alkyl (z.B. C1-4-Alkyl, speziell Methyl,
Propyl und insbesondere Ethyl) steht und die OH-Gruppe eines der
Amidino-Wasserstoffatome in Pab ersetzt.
-
Die
Verabreichung von Melagatran sowie dessen Salzen oder Solvaten und
Prodrugs unter Verwendung von entsprechenden, dem Fachmann geläufigen Verabreichungsmitteln
kann derart erfolgen, dass diese systemisch an den Entzündungsherd
gelangen oder direkt (lokal) an jener Stelle zur Anwendung kommen.
-
Erfindungsgemäß kann somit
die Verabreichung von Melagatran sowie dessen Salzen oder Solvaten und
Prodrugs oral, intravenös,
subkutan, bukkal, rektal, dermal, nasal, tracheal, bronchial, topisch, über jeden anderen
parenteralen Verabreichungsweg, oder mittels Inhalation, in Form
von wirkstoffhaltigen pharmazeutischen Zubereitungen in pharmazeutisch
annehmbarer Darreichungsform erfolgen. Die Zubereitungen können in
Abhängigkeit
von Erkrankung, zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg
unterschiedlich dosiert werden.
-
Die
systemische Abgabe stellt die bevorzugte Methode dar. Für Melagatran
und dessen Salze oder Solvate erfolgt die Verabreichung bevorzugt
parenteral, besonders bevorzugt intravenös und insbesondere subkutan.
Die Prodrugs von Melagatran werden bevorzugt oral verabfolgt.
-
Bei
der therapeutischen Behandlung von Säugern, und speziell Menschen,
können
Melagatran sowie dessen Salze oder Solvate oder Prodrugs alleine
verabreicht werden, im allgemeinen geschieht dies jedoch in Form
einer pharmazeutischen Formulierung unter Beimengung eines pharmazeutisch
annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittels
oder Trägerstoffs,
die entsprechend dem vorgesehenen Verabreichungsweg und der etablierten
pharmazeutischen Praxis ausgewählt
werden. Die Zubereitung von geeigneten Formulierungen zur Verabreichung
von Melagatran, dessen Salzen oder Solvaten oder Prodrugs wird in
der Literatur beschrieben, beispielsweise unter anderem in den internationalen
Patentanmeldungen WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499,
WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 und WO 99/27913, auf
die hiermit ausdrücklich
Bezug genommen wird. Anderenfalls kann der Fachmann geeignete Formulierungen
unter Verwendung routinemäßiger Verfahren
ohne jegliche erfinderische Tätigkeit
zubereiten.
-
Die
Mengen an Melagatran oder dessen Salzen oder Solvaten oder Prodrugs
in der Formulierung hängen
vom Schweregrad des Zustands, dem zu behandelnden Patienten sowie
der/den eingesetzten Verbindung(en) ab und kann ohne jegliche erfinderische
Tätigkeit
vom Fachmann bestimmt werden.
-
Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung wird eine zur Behandlung von Entzündungen
eingesetzte pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine
wirksame Menge an Melagatran oder einem pharmazeutisch annehmbaren
Salz oder Solvat oder Prodrug davon unter Beimengung eines pharmazeutisch
annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittels
oder Trägerstoffs
enthält.
-
Melagatran
sowie dessen Salze, Solvate oder Prodrugs können auch mit anderen Therapeutika,
die bei der Behandlung von Entzündungen
nutzbringend sind (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, Corticosteroide und
Analgetika) und/oder anderen Therapeutika, die bei der Behandlung
von einer durch Entzündung
als eines ihrer Symptome gekennzeichneten Erkrankung nutzbringend
sind, kombiniert werden. Melagatran oder dessen Salze oder Solvate
oder Prodrugs können
auch mit anderen Therapeutika, die bei Verabreichung bekanntlich
als Nebenwirkung Entzündungen
hervorrufen, kombiniert werden. Bei derartiger Kombination von Melagatran
sowie dessen Salzen oder Solvaten und Prodrugs können die Wirkstoffe gemeinsam
in derselben Formulierung oder aber auch getrennt (gleichzeitig
oder aufeinanderfolgend) in unterschiedlichen Formulierungen verabreicht
werden.
-
Geeignete
Dosen an Melagatran, Prodrugs sowie Salzen oder Solvaten davon bei
der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Patienten,
und zwar Säugern,
im speziellen Menschen, sind jene, die eine mittlere Plasmakonzentration
im Bereich von 0,01 bis 5 μmol/l
erzielen. Es wird dem Arzt oder dem Fachmann auf jeden Fall möglich sein,
die für
den einzelnen Patienten konkret geeignetste Dosis zu bestimmen,
die aufgrund von Alter, Gewicht und Ansprechen des betreffenden
Patienten sehr wohl variieren kann. Die zuvor angeführten Dosierungen
stehen beispielhaft für
den Durchschnittsfall; allerdings kann es natürlich einzelne Fälle geben,
wo höheren
oder niedrigeren Dosierungsbereichen der Vorzug gegeben wird, und
die gleichfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
fallen.
-
Dem
Fachmann ist ebenfalls ersichtlich, dass Melagatran oder ein Salz
oder Solvat oder Prodrug davon in entsprechender Dosis auf „Bedarfsbasis", also falls benötigt oder
nach Wunsch, verabreicht werden kann.
-
Der
Vorteil der hier beschriebenen Verwendung und Methode mag darin
liegen, dass die Behandlung von Entzündungen mit Melagatran sowie
dessen Salzen oder Solvaten und Prodrugs nicht mit den Nachteilen bekannter
Antiphlogistika behaftet sind. Die hier beschriebene Verwendung
kann ferner den Vorteil haben, dass Melagatran sowie dessen Salze
oder Solvate und Prodrugs im Vergleich zu den im Stand der Technik
für die
Behandlung von Entzündungen
bekannten Verbindungen wirksamer und weniger toxisch sind, über ein größeres Wirkspektrum
verfügen
und stärkere
Wirksamkeit aufweisen, weniger Nebenwirkungen hervorrufen, leichter
absorbiert werden oder andere nützliche
pharmakologische Eigenschaften besitzen.
-
Die
Erfindung wird durch das nachstehende, nicht als limitierend anzusehende
Beispiel veranschaulicht.
-
Beispiel 1
-
Es
wurden Gruppen von fünf
männlichen
Charles River CD-Ratten
mit einem Gewicht zwischen 180 und 240 g eingesetzt. Nach Eintreffen
wurden die Ratten vor deren Verwendung mindestens eine Woche lang unter
kontrollierten Umgebungsbedingungen untergebracht und mit Standardfutter
versorgt.
-
Vor
der Untersuchung wurde den Ratten über Nacht das Futter entzogen,
Wasser stand jedoch nach Bedarf zur Verfügung. Bei jeder Ratte wurde
am Tag vor der Untersuchung am Sprunggelenk eine Markierung, an
der das Pfotenvolumen zu messen war, angebracht.
-
Die
Verbindungen wurden in der für
die subkutane (s.c.), intravenöse
(i.v.) oder orale (p.o.) Verabreichung entsprechenden Trägersubstanz
aufbereitet. Melagatran wurde für
die orale Gabe in Wasser (20 μmol/kg)
und für
die subkutane Gabe in Kochsalzlösung
sowie Cyclodextrin (40%) (0,7 bis 2 μmol/kg) dosiert. Das oral bzw.
subkutan verabreichte Dosisvolumen betrug 5 ml/kg KG bzw. 1 bis
2 ml/kg KG. Die als Kontrolle dienenden Ratten erhielten ein äquivalentes
Volumen an Trägersubstanz.
-
Am
Tag vor der Untersuchung wurde eine 1%ige Lösung von Carrageenan in Kochsalzlösung vorbereitet.
Das Carrageenan wurde durch einstündiges kräftiges Rühren in einem Magnetrührer in
der Kochsalzlösung
suspendiert. Danach wurde es bis zur Verwendung bei 4°C aufbewahrt.
Jede Ratte erhielt 30 Minuten nach Präparategabe subkutan 0,1 ml
1%iges Carrageenan plantar in die linke Hinterpfote injiziert.
-
Um
einerseits den Ratten möglichst
wenig Unbehagen zu bereiten und andererseits die Variabilität der Untersuchung
zu reduzieren, wurden die Ratten in Käfigen mit festem mit Holzspänen bedecktem
Boden gehalten. Die Ratten hatten während der gesamten Untersuchung
Zugang zu einer 5%igen Glukoselösung.
-
Die
Messung der Pfotenvolumina erfolgte mittels eines Wasserplethysmographen,
die Ausgabe der Ergebnisse unter Verwendung eines digitalen Voltmeters
und die Aufzeichnung mit einem Mac-Lab-Programm. Kalibriert wurde
der Plethysmograph zu jedem Zeitpunkt jeweils vor der ersten und
der letzten Messung mittels 2 ml und 4 ml großen Blöcken.
-
Die
Messungen der Pfotenvolumina wurden vor Präparategabe und bis zu 6 Stunden
nach der subplantaren Injektion von Carrageenan durchgeführt. Die
Zunahme des Pfotenvolumens (Ödematisierung)
errechnete sich für
jede Ratte aus der Differenz zwischen dem Pfotenvolumen zum Zeitpunkt
0 und den verschiedenen Zeitpunkten. Die durch die Behandlung erzielte
Hemmung wurde als die Hemmung der mittleren absoluten Ödematisierung
bei behandelten Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren in Prozent
ausgedrückt.
Oral zu 10 mg/kg verabreichtes Indomethacin wurde stets als interner
Standard mitgeführt.
Zeigte sich für
Indomethacin zu Stunde 4 eine Hemmung von weniger als 30%, so wurde
die Untersuchung als ungültig
erachtet.
-
Es
wurde eine Reihe von Standardverbindungen untersucht. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 1 aufgeführt.
-
-
Bei
oraler Verabreichung von Melagatran in Wasser (20 μmol/kg) 30
Minuten vor der subplantaren Injektion von Carrageenan zeigte dieses
bis zu 6 h nach Gabe keine die Ödembildung
an der Pfote hemmende Wirkung. Bei subkutaner Gabe in Cyclodextrin
(2 μmol/kg)
war zu Stunde 1 eine 29%ige Hemmung der Ödembildung zu beobachten (Tabelle
2).
-
-
Bei
subkutaner Verabreichung von Melagatran in Kochsalzlösung in
einer Dosis von 24 μmol/kg
war zu Stunde 1 eine 39%ige Hemmung der Ödembildung zu beobachten (Tabelle
3).
-
-
-
Diese
Ergebnisse wurden eingehender untersucht: dazu wurde Melagatran
in Kochsalzlösung
in Dosen von 0,7, 1,4 und 2 μmol/kg
30 Minuten vor der subplantaren Injektion von Carrageenan subkutan
verabreicht und die Ödembildung
an der Pfote zu den Zeitpunkten Stunde 1, 1,5, 2 und 3 gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
-
-
Wegen
der kurz angesetzten Dauer der Untersuchung wurden keine Indomethacin-Kontrollen
mitgeführt.
-
Es
ist deutlich zu erkennen, dass die Hemmung der Ödembildung an der Pfote durch
Melagatran sowohl dosisabhängig
als auch zeitabhängig
war.
