KR20010101492A - 멜라가트란의 신규 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증 치료용 의약의 제조에 있어서 멜라가트란, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

Description

멜라가트란의 신규 용도 {New Use of Melagatran}
염증은 조직 손상 또는 파괴에 의해 유발되는 국소 방어 반응으로, 유해한 약제와 손상된 조직 모두를 파괴하거나 약화시키거나 또는 격리시킨다.
염증은 물리적 외상, 감염, 몇몇 만성 질환 (예를 들면, 건선 및 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염) 및(또는) 외부 자극에 대한 화학적 및(또는) 생리적 반응 (예를 들면, 알러지 반응의 일부로서)으로부터 발생할 수 있다. 복잡한 일련의 사건들이 관여할 수 있으며, 이 때 염증 매개체가 붉어짐과 발열을 일으키는 혈류량 증가와 국소 혈관 확장을 일으키고, 종종 국소 팽윤을 일으키는 체액의 삼출과 염증 영역으로의 백혈구 이동 및 통증을 일으킨다.
염증이 부적합한 반응 (예를 들면, 자가면역 질환의 치료에서)이거나, 또는 불쾌하고(하거나) 불편한 것일 경우 전형적으로 사용되는 현재의 염증의 국소 및 전신 치료에는 특히 비스테로이드성 항염제 (NSAIDs), 오피오이드 진통제 및 코르티코스테로이드의 투여가 포함된다.
국제 특허 공개 제WO 94/29336호에서는 세린 프로테아제, 예를 들면 트롬빈,및(또는) 키니노제나제, 예를 들면 칼리크레인의 억제제로서 유용한 화합물의 군을 개시하고 있다. 따라서 트롬빈 억제 화합물은 항응고제로서 지시되고, 키니노제나제 억제 화합물은 항염제로서 지시된다.
특히 국제 특허 공개 제WO 94/29336호에 개시된 트롬빈 억제 화합물 중 하나는 HOOC-CH2-(R)CgI-Aze-Pab-H이며, 이는 또한 멜라가트란으로 공지되어 있다 (국제 특허 공개 제WO 94/29336호의 실시예 1과 이 문헌의 약어 목록 참조). 키니노제나제의 억제와 그 결과로서 염증 치료에 있어서의 멜라가트란의 용도는 언급되거나 제안되지 않았다.
본 발명은 저분자량 트롬빈 억제제인 멜라가트란의 신규 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명에서 멜라가트란이 예를 들면 하기 기재된 바와 같은 뛰어난 항염 효과를 나타내고, 따라서 바람직하게는 포유동물, 특히 인간 환자에서 염증을 치료하기 위해 사용할 수 있음을 발견하기에 이르렀다.
본 발명의 첫번째 측면에 따라 본 발명은 염증 치료용 의약의 제조에 있어서 멜라가트란, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
용어 "염증"은 전술한 임의의 원인으로 인한 조직 손상 또는 파괴에 의해 유발된 국소 방어 반응을 특징으로 하고, 열, 팽윤, 통증, 붉어짐, 혈관 확장 및(또는) 혈류량 증가, 백혈구의 감염된 영역으로의 침입, 기능 손실 및(또는) 염증 질병과 연관된 것으로 알려진 임의의 다른 증상으로 나타나는 임의의 질병상태를 포함하는 것으로 당업계의 숙련인들에게 이해될 것이다. 따라서 이 용어는 특히 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알러지성 및 괴사성 염증 뿐 아니라 당업계의 숙련자에게 알려진 다른 모든 형태의 염증을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물은 따라서 손상, 바이러스성 또는 박테리아성 감염, 또는 증상의 하나로서 염증을 특징으로 하는 질환으로 인한 염증의 직접적인 치료에 사용할 수 있다. 이러한 질환에는 자가면역 질환, 예를 들면 류미티스성 관절염, 건선, 알러지, 천식, 비염, 췌장염, 두드러기 및 염증성 장 증후군이 포함된다.
하지만, 멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물은 트롬빈 억제가 바람직하거나 요구되는 질병 (예를 들면, 국제 특허 공개 제WO 97/23499호에 나열된 질병 참조), 예를 들면 혈전성 질환에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 환자의 염증 치료에 바람직하게 사용된다. 염증 및 혈전성 질환이 관련되지 않은 환자도 치료할 수 있지만, 염증이 응고를 유발하는 역할을 하는 혈전성 질환 환자의 치료가 바람직하다. 예를 들면, 염증은 미생물 및(또는) 이와 관련된 약제, 물리적 손상, 아테롬성 경화성 병변 및 다른 염증 유도제의 존재 및(또는) 작용으로 인해 혈관벽에서 발생할 수 있다. 멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물은 혈전이 있거나 그러한 위험이 있는 환자의 염증 치료에 사용하는 것이 바람직하다.
확실하게 하기 위하여, 본 명세서에서 사용된 용어 "치료"에는 염증의 치료적 및(또는) 예방적 처치가 포함된다.
"제약학적으로 허용되는 유도체"에는 염 (예를 들면, 제약학적으로 허용되는무독성 유기 또는 무기산 부가염) 및 용매화물이 포함된다. 용어 멜라가트란의 "전구약물"에는 경구 또는 비경구 투여 후에 생체 내에서 대사되어 멜라가트란을 형성하는 임의의 화합물이 포함된다 (예를 들면, 국제 특허 공개 제WO 97/23499호 참조). 바람직한 전구약물은 화학식 R1O2C-CH2-(R)CgI-Aze-Pab-OH (제WO 97/23499호의 약어 목록 참조) {식 중에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬 (예를 들면, C1-4알킬, 특히 메틸, 프로필 및, 특히 에틸)을 나타내고 OH기는 Pab에서 아미디노 수소 중 하나를 치환한다}의 전구약물이다.
멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물은 숙련자에게 알려진 적합한 투여 방법을 사용하여 염증 부위로의 전신 전달을 위해 투여할 수 있거나 또는 염증 부위로의 직접 (국소) 전달을 위해 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물은 제약학적으로 허용되는 투여형으로 활성 성분을 포함하는 제약 제제 형태로 경구, 정맥내, 피하, 구강, 직장, 피부, 코, 기관, 기관지, 국소, 임의의 다른 비경구 경로로, 또는 흡입 투여할 수 있다. 치료하고자 하는 장애와 환자 뿐 아니라 투여 경로에 따라 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
바람직한 전달 방식은 전신 전달이다. 멜라가트란과 그의 유도체에 있어서, 비경구 투여가 바람직하고, 정맥내 투여가 더욱 바람직하며, 피하 투여가 특히 바람직하다. 멜라가트란의 전구약물에 있어서, 경구 투여가 바람직하다.
포유동물 및 특히 인간의 치료적 처치에서, 멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로와 표준 제약 실무와 관련하여 선택할 수 있는 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제약 제제로서 투여할 것이다. 멜라가트란, 그의 유도체 및 전구약물의 투여에 사용하기 위한 적합한 제제의 제조는 문헌, 예를 들면 특히 본 명세서에서 참고문헌으로 포함되는 국제 특허 공개 제WO 94/29336호, 제WO 96/14084호, 제WO 96/16671호, 제WO 97/23499호, 제WO 97/39770호, 제WO 97/45138호, 제WO 98/16252호, 제WO 99/27912호 및 제WO 99/27913호에 기재되어 있다. 그렇지 않으면, 적합한 제제의 제조는 일상적인 기술을 사용하여 숙련자에 의해 비독창적으로 달성될 수 있다.
제제 중의 멜라가트란, 또는 그의 유도체 또는 전구약물의 함량은 질병상태의 심각성 및 치료할 환자 뿐 아니라 사용하는 화합물(들)에 따를 것이지만, 숙련자에 의해 비독창적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라 본 발명은 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물 유효량을 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 염증 치료용 제약 제제를 제공한다.
멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물은 또한 염증 치료에 유용한 다른 치료제 (예를 들면, NSAIDs, 코르티코스테로이드 및 진통제) 및(또는) 증상의 하나로서 염증을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 혼합할 수 있다. 멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물은 또한 투여시 부작용으로서 염증을 일으키는 것으로 알려진 치료제와 혼합할 수도 있다. 멜라가트란과 그의 유도체 및 전구약물을 이러한 방식으로 다른 치료제와 "혼합"하는 경우, 활성 성분들을 동일 제제로 함께 투여할 수 있거나 또는 다른 제제로 따로 (동시에 또는 연속적으로) 투여할 수 있다.
포유동물, 특히 인간 환자의 치료적 및(또는) 예방적 처치에서 멜라가트란, 그의 전구약물 및 유도체의 적합한 투여량은 평균 혈장 농도를 0.01 내지 5 μmol/ℓ범위로 하는 양이다. 여하튼 간에, 의사 또는 숙련자는 각 환자에게 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변하는 경향이 있는 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 전형적인 양이다; 물론, 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 바람직한 개별 예가 있을 수 있으며 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
숙련자는 또한 멜라가트란 또는 그의 유도체 또는 전구약물을 "요구되는" 대로 (즉, 필요하거나 또는 원하는 대로) 적합한 투여량으로 투여할 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물의 치료 유효량을 염증 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 용도 및 방법은 염증 치료에 있어서 멜라가트란 및 그의 유도체 및 전구약물이 공지된 항염제의 단점을 갖지 않을 수 있다는 이점을 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 용도 및 방법은 또한 멜라가트란과 그의 유도체 및전구약물이 염증 치료를 위해 선행 기술에 공지된 화합물보다 더 효과가 있고, 독성이 덜하며, 더 광범위한 활성을 갖고, 더 효능이 있고, 부작용을 더 적게 발생시키고, 더 쉽게 흡수되거나 또는 다른 유용한 약리 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명을 하기 실시예로 설명하며 이는 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
체중 180 내지 240 g의 수컷 찰스 리버(Charles River) CD 쥐 5마리의 군을 사용하였다. 도착하자마자 쥐를 조절된 환경의 방에 수용하고 사용전 최소 1주일 동안 표준 사료를 먹였다. 시험전에 쥐들을 밤새 굶겼으나 물은 임의로 주었다. 시험 하루 전에 각 쥐의 발목 관절 상에 표지를 해서 발 부피를 측정할 곳을 나타내었다.
피하 (s.c.), 정맥내 (i.v.) 또는 경구 (p.o.) 경로를 통해 투약하기에 적합한 비히클에 화합물을 조제하였다. p.o.인 경우 멜라가트란을 물 (20 μmol/㎏)에서 조제하고, s.c.인 경우 염수 및 시클로덱스트린 (40 %)에서 조제하였다 (0.7 내지 2 μmol/㎏). 약물을 p.o. 투약인 경우 5 ㎖/㎏ (체중)의 투여 부피로 투여하거나 또는 s.c. 투약인 경우 1 내지 2 ㎖/㎏ (체중)의 투여 부피로 투여하였다. 대조군 쥐에는 동일한 부피의 비히클을 투여하였다.
염수 중 카라기이난 용액 1 %를 시험 하루 전에 제조하였다. 카라기이난을 염수에 현탁시키고 1시간 동안 자석 교반기 상에서 격렬하게 교반하였다. 이어서사용할 때까지 4 ℃에서 보관하였다. 투약 30분 후에 각 쥐에게 1 % 카라기이난 0.1 ㎖를 왼쪽 뒷발의 발바닥 구역에 s.c.로 주사하였다.
쥐에 대한 불편함과 시험에서의 변동 모두를 감소시키기 위해서 쥐를 딱딱한 바닥 우리 내에 나무 부스러기 깔집에 수용하였다. 시험하는 동안 내내 쥐를 5 % 글루코스 용액에 접근시켰다.
디지탈 전압계를 사용하여 출력을 나타내고 맥-랩(Mac-Lab) 프로그램을 사용하여 기록하는 수분 체적변동기록기(plethysmograph)를 사용하여 발 부피를 측정하였다. 각 시점에서 최초 측정 전과 최후 측정 후에 2 ㎖ 및 4 ㎖ 질량 블록을 사용하여 체적변동기록기를 보정하였다.
투약 전과 카라기이난의 발바닥하 주사 후 6시간까지 발부피를 측정하였다. 각 쥐의 발 부피 증가는 0 시간에서 각각의 발 부피와 다양한 시점에서 발 부피의 차이를 이용하여 계산하였다. 처치에 의한 억제는 대조군 동물에 비교한 처리된 동물의 발 부피의 절대 평균 증가의 억제 백분율로서 나타내었다. 내부 표준물질로서 10 ㎎/㎏ p.o.에서 인도메타신을 항상 포함시켰다. 4시간에서 인도메타신에 의해 억제가 30 % 미만인 경우, 시험은 무효한 것으로 간주하였다.
다수의 표준 화합물을 시험하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
발바닥하 주사 후의 억제 %
화합물 투여 (경로) 2시간 후 4시간 후
인도메타신 10 ㎎/㎏ (p.o.) 43 50
덱사메타손 0.3 ㎎/㎏ (p.o.) 51 96
덱사메타손 0.03 ㎎/㎏ (p.o.) 47 74
이부프로펜 10 ㎎/㎏ (p.o.) 22 26
카라기이난의 발바닥하 주사 30분 전에 멜라가트란을 물 중에서 경구 투여 (20 μmol/㎏)했을 때, 투여 후 6시간까지 발 부종을 억제하는 효과가 없었다. 시클로덱스트린 중에서 s.c.로 투여했을 때 (2 μmol/㎏) 1시간에서 29 %의 부종 억제가 관찰되었다 (표 2).
화합물 투여량 1시간 2시간 3시간 4시간
후 억제 %
인도메타신 10 ㎎/㎏ (p.o.) -5 50 39 12
멜라가트란 20 μmol/㎏ (p.o.) 14 17 -14 -2
멜라가트란 2 μmol/㎏ (s.c.) 29 13 3 13
24 μmol/㎏ s.c.의 투여량으로 염수 중에서 멜라가트란을 투여했을 때, 1시간 후에 39%의 부종 억제가 관찰되었다 (표 3).
화합물 투여량 1시간 2시간 3시간 4시간
후 억제 %
인도메타신 10 ㎎/㎏ (p.o.) 15 2 29 18
멜라가트란 2 μmol/㎏ (s.c.) 39 8 2 -8
카라기이난의 발바닥하 주사 30분 전에 0.7, 1.4 및 2 μmol/㎏ s.c.의 투여량으로 염수 중에서 멜라가트란을 투여하고, 발 부종을 1, 1.5, 2 및 3시간 시점에서 측정하여 이 결과를 더욱 조사하였다. 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
화합물 투여량 1시간 1.5시간 2시간 3시간
후 억제 %
멜라가트란 0.7 μmol/㎏ (s.c.) 39 -1 9 16
멜라가트란 1.4 μmol/㎏ (s.c.) 65 40 5 7
멜라가트란 2.0 μmol/㎏ (s.c.) 76 41 17 19
본 실험 기간이 짧기 때문에, 인도메타신 대조군은 포함되지 않았다.
멜라가트란이 발 부종을 투여량 의존 방식 및 시간 의존 방식 모두로 억제하는 것을 분명하게 확인할 수 있었다.

Claims (16)

  1. 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물의 염증 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  2. 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물의 항염증 의약의 제조에 있어서의 용도.
  3. 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물 치료 유효량을 염증의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증 치료 방법.
  4. 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물 유효량을 포함하는 염증 치료용 제약 제제.
  5. 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물을 환자에게 투여함으로써 염증을 치료하는 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물의 용도.
  6. 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물의 염증 치료에 있어서의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 트롬빈 억제가 바람직하거나 또는 요구되는 질환에 걸렸거나 걸리기 쉬운 환자의 염증 치료인 용도, 방법 또는 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환이 염증이 응고를 유발하는 작용을 하는 질환인 것인 용도, 방법 또는 제제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 환자가 혈전이 있거나 또는 그러한 위험이 있는 상태인 용도, 방법 또는 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전구약물이 하기 화학식
    R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
    {상기 식 중, R1은 직쇄 또는 분지형 C1-6알킬이고 OH기는 Pab에서 아미디노 수소 중 하나를 치환한다}를 갖는 용도, 방법 또는 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R1이 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 용도, 방법 또는 제제.
  12. 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물, 및 염증 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하는 약물 복합제제(combination).
  13. 멜라가트란 또는 제약학적으로 허용되는 그의 유도체 또는 전구약물, 및 증상의 하나로서 염증을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하는 약물 복합제제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 다른 치료제가 NSAID, 코르티코스테로이드 또는 진통제인 복합제제.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멜라가트란, 그의 유도체 또는 전구약물을 다른 치료제와 동일한 제제에서 함께 혼합한 복합제제.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멜라가트란, 그의 유도체 또는 전구약물, 및 다른 치료제를 상이한 제제로 따로 (동시에 또는 연속적으로) 투여하는 복합제제.
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