DE3115383A1 - Antiallergisches mittel - Google Patents
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Description
Antiallerfrischer, KiLbe]
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues anti=
allergisches Mittel.
hrkrankunncn, die durch Uberempfindlichkeitsreaktionen
verursacht werden, werden allgemein als Allergien vom
rj Sofort-Typ oder vom verzögerten Typ klassifiziert.
Als dem erstgenannten Typ von Überernpfindlichkeitsreak=
tionen zugrundeliegend wird ein Mechanismus postuliert,
bei dem eine Antigen-Antikörper-Wechselwirkung im Körper
lokal cinu kurzlebige chemisch aktive oubstanz
(= Mediator) erzeugt und freisetzt; dieser Mediator
kontrahiert die bronchiale Pulinonalvene und andere glatte Muskeln, erhöht die vaskulare Permeabilität der
Haut oder schädigt den Körper in anderer Weise. Als Mediatoren können beispielsweise Histamin oder die
1S Lipoxygenase-katalysierten Motaboliten poly-ungesättig=
ter Fettsäuren (insbesondere der Arachidonsäure) wirken, wie z.B. die langsam reagierende Üubstanz der Anaphylaxio
[ülow reacting substance of anaphylaxis; im folgenden
kurz als Luiö-A bezeichnetJ. Verbindungen, die gegen
von oRÜ-A verursachte allernische Erkrankungen wirksam
sind, sind derzeit Gegenstand intensiver Forschung; als solche beschrieben wurden bisher nur
3-Amino-1-[m-(trifluoromethyl)-phenyl J-2-pyrazolin
[kurz: BW-V55C; FüBü Lett. rKJ, 21 ^-21 <i>
(1980)J,
2lj 5,0,11,14-EikosatGtrain-üäure [kurz: TYA; Prostaglandins
14, 21-00 (iy?7)J, Baicalein-phosphat-dinatrium [kurz:
Br;J; Taiölia (!Metabolism) 10, 75O-V$li ('1li7^)J .
Es wurden Untersuchungen durchgeführt, um antiallergische Substanzen zu erhalten, insbesondere solche Substanzen,dii
""■" Jf ·"
die iirzeugunr; und Freisetzung von SRo-A hemmen. Als oin
Ergebnis dieser Forschungen wurde gefunden, daß Verbin= düngen der nachstehenden allgemeinen Formel (I) eine
starke Hemmung der Erzeugung und Freisetzung von BRS-A
'.·> bewirken und als antiall erwische Mittel von Nutzen sind.
Die vorlioronde Erfindung beruht auf den vorerwähnten
Erkenntnissen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Behandlung von Säugern, die unter von SHS-A verur= sachben allergischen Erkrankungen leiden, dadurch gekenn=
zeichnet, daß den erwähnten Säugern eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel
R. A ,CH
il Ji (D
\/\{ΰΗ ) -OH
0 λ n
0 λ n
verabreicht wird, worin R für Methyl- oder Methoxy- oder zwei H gemeinsam für die Gruppe -CH=CH-GH=CIlsbehon
und η eine ganze Zahl von 4- bis 22 ist.
Gegenstand, der vorliegenden Erfindung ist auch eine
medizinische Zubereitung zur Behandlung von Säugern, die unter von SRS-A verursachten allergischen Erkran=
kungen leiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine wirksame Dosis einer Verbindung der
Formel (1) und dazu ein physiologisch unbedenkliches Trägermaterial, Konditionierungsmittel (excipient)
oder Verdünnungsmittel enthält, sowie die Verwendung der Verbindung (I) oder der vorerwähnten Zubereitung
als therapeutisches Mittel.
Die Verbindungen (I) im allgemeinen und insbesondere
-κ -
diejenigen Verbindungen (1), in denen R für Methoxysteht,
sind hervorragend in bezug auf die vorerwähnten pharmakologischen Eigenschaften, und die Verbindungen
(I) mit η gleich 6 bis 20 sind für die Zwecke der vor= liegenden Erfindung besonders geeignet.
Als Beispiele für die vorgenannten Verbindungen (I) seien angeführt: 2,3-Dimethoxy-5-rnethyl-6-(4-hydroxybutyl)-1,4—
benzochinon, 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(6-hydroxyhexyl)-1,4—benzochinon,
2,3-Dimethoxy-5~inethyl-6-(9-hydroxynonyl)-1,4—benzochinon,
2,3-üimethoxy-5-niethyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,^-benzochinon,
2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(11-hydroxyundecy3)-1
,^--benzochinon, 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(12-hydroxydodeeyl)-1
,^l-bonzochinon, 2,3-Di= mothoxy-5-methyl-6-(13-hydroxytridecyl)-'1 ,^-benzochinon,
1.5 2,3-ßimobhoxy-5-methyl-6-(18-hydroxyoctadecyl)-1 ,zl—benzo=
chinon, 2,3-Dimethoxy-5-raethyl-6-(2ü-hydroxyeikosyl)-1 ,'(--benzochinon,
2,3-Dimethoxy-5-niethyl-6-(22-hydroxydokosyl)-1,4-benzochinon.
Die Verbindungen (I) können mit Hilfe an sich bekannter Verfahren hergestellt; werden, beispielsweise nach dem
in I)S-Po 4 139 545 beschriebenen oder einem dazu analogen
Verfahren, nämlich durch Reaktion einer Verbindung der Formel
(ID
worin H die vorbezeichnete Bedeutung hau, mit einer
Verbindung der l'Ormel
-4-UCO(CH2 ^-1 COuCH3 J2 (III)
worin η dio vorbezeichnete Bedeutung hat, zu einer
Verbindung der Formel
-κ -
—τ: COOCH
(IV)
worin H und η die vorbezeichneten Bedeutungen haben,
und anschließende Reduktion der Verbindung (IV) mit Hilfe einen Reduktionsmittels, z.B. mit Lithiumaluminium=
ί? hydrid nach Oxidation mit £isen(lll)-chlorid. Die Reak=
tion der Verbindung (II) mit Verbindung (III) wird vor= teilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durch=
geführt, wie z.B. η-Hexan, Ligroin, Toluol, Xylol, Essig= säure oder Propionsäure. Die Reaktionstemperatur liegt
IU zwuckiiKißLrofweiGG im Bereich von etwa öü G bis 100 O,
und die Reaktionsdauer beträgt wünschenswerterweise etwa C),') bis ο stunden. Zur Reduktion der Verbindung (IV) ist
im Prinzip Jedes Verfahren geeignet, bei dem die Carboxyl-Gruppe in eine alkoholische Hydroxylgruppe überführt
wird. Von diesen Verfahren sei die Reduktion mit Hilfe von Libhiumaluuiniumhydrid erwähnt. Im allgemeinen wird diese
Reduktion vorteilhaft in Gegenwart eines solchen geeigneten LösungsiniItels wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder
üioxan durchgeführt.
Die Verbindungen (I) hemmen stark die Erzeugung und Frei= sebzung von oRS-A in Säugern (z.B. Mensch, Maus, Ratte,
KnrÜTicliori, Hund und Affe) und werden zur Linderung oder
l'Dilunf: verschiedener, durch SRS-Λ verursachter allerr-ri=
iichor ivrkT\Mni:ijne:en (z.B. Bronchialasthma, allergische
;") K'hi.ii i.Li:.'-, Mrtikaria) verwondeb.
Die Verbindungen (I) können gefahrlos oral oder parenteral verabreicht; werden, und zwar als solche oder vorteilhaft
in Form cinor pharmazeutischen Zubereitung, die eine wirksame Dosis dor Verbindung (I) und ein physiologisch
unbedenkliches Trägermaterial, Konditionierungsmittel oder
Verdünnungsmittel dafür enthält, zum Beispiel in Form von Pulver, Granalien, Tabletten, harten Kapseln, Pillen,
Salbe, weichen Kapseln, trockenem Sirup, Suppositorien, Aerosol, Inhalationsmittel, Injektion oder dergleichen.
Die Zubereitungen für die orale Verabreichung wie Pulver,
Granalien, Tabletten, harte Kapseln, weiche Kapseln und trockener Sirup können in an sich be kann f. er V/eise her ro=
stellt werden und die in der pharmazeutischen Praxis r;e=
"0 bräuchlichen Träger, Excipienten oder Verdünnungsmittel
enthalten. Zu den Reeigneten Trägern oder Excipienten zählen beispielsweise Lactose, Stärke, Zucker, Magnesium=
stearat etc. . Als Excipienten für die Herstellung weicher
Kapseln können nicht-toxische, pharmazeutisch unbedenk= liehe öle und Fette tierischen, pflanzlichen oder minera=
lischen Ursprungs verwendet werden. Die wesentlichen Wirkstoffe werden im allgemeinen vor dem Füllen der
weichen Kapseln in diesen Ölen und Fetben aufgelöst.
Die Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können beispielsweise als Injektionen, Supposiborion,
Aerosole und Inhalationsmittel vorliegen. In.jizierbare
Präparate können als Lösungen oder Suspensionen herge= stellt werden. Da die Verbindungen (1) in öl löslich,
jedoch in Wasser nur wenig löslich sind, können inji=
zierbare Präparate in Form wäßriger Lösungen, falls erwünscht, unter Verwendung von Lösungsvermibtlern her=
gestellt werden. Als derartige Lösungsvermittler können nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe mit den geeigneten
HLB-Werten aus der Reihe der üblicherweise zur Herstellung injizierbarer Lösungen verwendeten nicht-ionischen ober=
flächenaktiven Stoffe gewählt werden. Die Suppositorien zur rektalen Verabreichung können hergestellt werden,
indem die Verbindung (I) in eine konventionelle Supposi= toriengrundlage eingearbeitet wird. Die Aerosole und
Inhalationsmittel können ebenfalls in der üblichen bekann= ten Weise hergestellt werden.
Die Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält ein Arzneimittel in Form der Dosierungseinheit. Arznei=
mittel in I1Orm der Dosierunjtseinheit bedeutet diejenige
Arzneimittel zubereitung, die die im folgenden anzugebende Tagesdοüis der Verbindung (I) oder ihr Vielfaches (bis
zum '\— fachen) oder einen Bruchteil hiervon (bis hinunter
zu 1/4O).enthält und als physikalisch separate Einheit
zur Verabreichung als Arznei geeignet ist. Jede Dosierungs= einheit enthält im allgemeinen 0,3 mg bis 100 mg der
Verblndunr (I) · Eine Injektionsainpulle enthält Vorzugs =
weise 0,3 nig bis 30 mg, während ,jede der anderen Verab=
reichungsformen vorzugsweise 5 mg bis 100 mg der Verbin=
dung (1) enthält.
Die Dosierung der Verbindung (I) variiert mit der Art der Erkrankuno,·, Symptome, Darreichungswege oder Dosierformen,
jedoch boträrt im J?all der parenteralen Verabreichung
wie z.h. Injektion die Tagesdosis der Verbindung (1)
etwa ü,'; π»; bis 100 mg (0,006 bis 2 mg/kg), vorzugsweise
1 mg bin 30 mg (0,02 bis 0,6 mg/kg) für erwachsene Men=
sehen, und im !''all oraler Verabreichung beträgt die Tages=
dosis etwa 5 mi? bis 500 mg (0,1 bis 10 mg/kg), Vorzugs=
weise 10 mg bis 300 mg (0,2 bis 6 mg/kg) für erwachsene
Menschen.
Bei einem Test mit Ratten (jede Gruppe umfaßte 10 Tiere), denen 5 Wochen lang einmal täglich eine Dosis von 500
mg/kg der Vorbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht worden war, wurden im Vorgleich zur Kontroll=
3ü nruppp koi.norlei abnorme Veränderungen festgestellt, wobei
Allgemeinzustand, Körpergewicht, Nahrungsaufnahme, Urin=
analyse, allgemeiner Blutstatus, Blutbiochemie, Untersu=
chung der Lober auf Lipide, Autopsie-Untersuchung der
Organe, Ilisbopathologie, Enzymhistolopäe eic. miteinander
vorbuchen wurden. Diese den Ratten verabreichten Dosen
betragen das 50- bis 5000-fache der oben erwähnten klirii=
sehen Dosierungen, und aus diesem Grunde kann behauptet
werden, daß die Verbindungen vom klinischen 3tandpunkt her praktisch keine Nebenwirkungen zeigen.
Die Wirksamkeit des antiallergischen Mittels gemäß der vorliegenden Erfindung in bezug auf die Hemmung der
Iu Erzeugung von oRd-A wurde mit Hilfe der Methode von
Orange und Moore [J. Immunol. 116, 392 (1976)J unter=
sucht. Zu Lungen-Fragmenten von Meerschweinchen (otamm
Hartley, weibliche und männliche Tiere, Körpergewicht 300 bis 350 g), die mit Eier-Albumin als Antigen sensi=
bilisiert wurden, wurden simultan die Verbindung (I) und das Antigen hinzugefügt und die Menge des daraufhin
erzeugten und freigesetzten SRÖ-A wurde nach der Methode
von Brocklehurst [J. of Physiology 1^1, 461-4-35 (196O)J
analytisch bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1
aufgeführt. Die Verbindungen (I) hemmen bereits in nied= rigen Konzentrationen die Erzeugung und Freisetzung von
SRö-A in starkem Maße.
AO
M -
Tabelle
Λ
Hemrnwirkungen von Verbindungen der nachstehenden Formel auf die Erzeugung und Freisetzung von SHo-A.
CH.,
η | BW-755C | Konzen= tration |
Hemmwirkung (%) ' |
|
4 i |
TYA | (M) | 27.8 ± 11.9 64.2 ± 8.0 |
|
6 | BPS | 1 10 |
54.5 ± 9.2 | |
10 | 1 | 66.0 ± 10.3 | ||
*) Vorbindung |
13 | 1 | 64.0 ± 3.5 | |
R | 18 | 1 | 43.0 ± 5.7 | |
U3C0 | 22 | 1 | 22.8 ± 5.1 75.5 ± 6.5 |
|
H3CO | 10 | 1 10 |
38.4 ± 9.9 | |
H CO | 10 | 4.7 ± 3.7 15.3 ± 4.3 |
||
H3CO | 10 100 |
1.3 ± 1.2 56.9 ± 5.9 |
||
H3CO | 1 10 |
18.7 ± 6.6 50.8 ±10.7 |
||
H3CO | 10 100 |
|||
H3C |
*) Die Verbindung wurde in Form einer Lösung in Ethanol
oder Uimothylsulfoxid hinzugefügt.
**) Prozentuale Hemmung der Erzeugung und Freisetzung von οίίΰ-Λ infolge von Antigen-Antikörper-Wechselwirkung.
Kapseln
Verbindung gemäß der Erfindung
(Formel I mit R = OCH7, η = 10) 30 mg
Mikrokristalline Cellulose 30 mg
Lactose 57 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Insgesamt 120 mg
Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und nach eingeführter pharmazeutischer Verfahrensweise in Gelatine-Rapsein
refüllt.
Tabletten
Verbindung gemäß der Erfindung
(Formel 1 mit K = OGIl7, η - 13) 30 mn
Lactose · 44 mg
Ütärke 10,b mg
Stärke (Kleber) 5 mg
Magnesiumstearat 0,4 mg
Calcium-methylcellulose-carboxylat 20 mg
Insgesamt 110 mg
Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und nach eingeführter pharmazeutischer Verfahrensweise tablettiert,
Verbindung gemäß der Erfindung
(Formel I mit R = OCH7, η = 22) 30 mg
Maisöl 110 mg
Insgesamt 140 mg
-γ-
Die vorstehenden Bestandteile werden zu einer Lösung vereinigt und nach eingeführter pharmazeutischer Ver=
fahrensweise in weiche elastische Kapseln überführt.
Claims (9)
1. Arzneimittel gegen von SRS-A ' (Mediatorstoff,der verzögert eine
Anaphylaxie bewirkt) verursachte allergische Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine wirksame Dosis
einer Verbindung der Formel
enthalten, worin R für Methyl- oder Methoxy- oder zwei R gemeinsam
für die Gruppe -CH=CH-CH=CH- stehen und η eine ganze Zahl von 4 bis 22 ist, und dazu ein physiologisch unbedenkliches
Trägermaterial, Konditionierungsmittel (oxcipiont) oder Verdünnungsmittel.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η
in der Formel eine ganze Zahl von 6 bis 20 ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzochinon
ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß'die
Verbindung 2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(6-hydroxyhexyl)-1,4-benzochinon
ist.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2,S-Dimethoxy-S-methyl-o-(13-hydroxytridecyl)-1,4-benzochinon
ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2,S-Dimethoxy-S-methyl-ö-(18-hydroxyoctadecyl)-1,4-benzochinon
ist.
7. Arzneimittel nach Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Dosierungseinheit vorliegen.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in der Dosierungseinheit in einer Menge von 0,3 mg bis
100 mg vorliegt.
9. Verwendung der Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-8 für die
Bekämpfung von durch SRS-A verursachte allergische Erkrankungen.
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