DE4436127A1 - Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen - Google Patents

Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere von rheumatoider Arthritis.
Als rheumatische Erkrankungen werden die verschiedenen entzündlichen Erkrankungen des Binde- und Stützgewebes, vor allem des Bewegungsapparates, aber auch innerer Or­ gane und der Haut bezeichnet. Die Krankheitserscheinun­ gen sind je nach befallenem Organsystem ganz unter­ schiedlich. So führt z. B. die rheumatische Arthritis (die epidemiologisch bedeutsamste entzündliche Krank­ heit des rheumatischen Formenkreises) zu Entzündungen und Deformierungen der Gelenke. Dabei werden vor allem kleine (Finger- und Zehengelenke), aber auch große Ge­ lenke befallen, was mit Schmerzen, morgendlicher Stei­ figkeit, Schwellungen, Funktionseinschränkungen und knotenförmigen Verdickungen unter der Haut (Rheumaknoten) einhergeht. Im weiteren Verlauf führt die chronische Entzündung zu Knochendefekten und Ge­ lenkdeformierungen.
Die Ursachen der rheumatischen Erkrankungen sind bis heute nicht geklärt. Für ihre Entstehung scheinen Au­ toimmunprozesse eine wichtige Rolle zu spielen.
Zur medikamentösen Behandlung rheumatischer Erkrankun­ gen finden nichtsteroidale Antiphlogistika, Glucocor­ ticoide und langsam wirkende Langzeittherapeutika (sogenannte Basistherapeutika) Anwendung. Die Antiphlo­ gistika sind insbesondere Derivate der Salicyl-, An­ thranil-, Arylessig- und -propansäure sowie des Phenyl­ butazons.
Die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis einge­ setzten Basistherapeutika sind Goldsalze, D-Penicilla­ min, Chloroquin und Hydroxychloroquin. Die "Basistherapeutika" sind dadurch charakterisiert, daß ihre Wirkung deutlich verzögert eintritt. Dadurch sind sie in der Lage, den Krankheitsverlauf zu verändern und die Krankheitsprogression zu bremsen. Ihre hohe Toxität läßt aber eine intensive Therapie nicht zu (Wolfgang Miehle "Medikamentöse Therapie rheumatischer Krankheiten", Georg Thieme Verlag Stuttgart; New York, S. 134 (1985)).
Zu den wichtigsten in der Rheumatherapie eingesetzten Glucocorticoiden zählen Cortison, Cortisol, Prednison, Prednisolon und Dexamethason. Die wohl wesentlichsten Nachteile der Glucocorticoid-Therapie liegen einerseits in der Gefahr der Induzierung einer Osteoporose, da diese Substanzen gesteigerte katabole und antianabole Effekte und erhöhte Calcium- und Phosporverluste verur­ sachen können, neben einem qualitativ verminderten Kno­ chenanbau. Dies ist insbesondere bei älteren Patienten zu beachten. Daneben stellt die mögliche Infektionsge­ fährdung ein wichtiges Handikap der Glucocorticoid-The­ rapie dar, da die durch diese Substanzen supprimierte zelluläre und humorale Immunantwort die Invasion und Verbreitung bakterieller und viraler Erreger fördert.
In der Behandlung rheumatischer Erkrankungen werden ne­ ben den oben genannten Medikamenten auch reine Analge­ tika (Paracetamol, Acetylsalicylsäure u. a.) eingesetzt. So wird z. B. eine rheumatische Arthritis dann mit einem reinen Analgetikum therapiert, wenn die Höchstdosen von nichtsteroidalen Antiphlogistika mit den Schmerzspitzen allein nicht fertig werden und/oder wenn man auf den Einsatz von Glucocorticoiden verzichten will bzw. muß. Ein bekannter Nachteil der Analgetika liegt darin, daß sie - insbesondere bei Einnahme über einen längeren Zeitraum hinweg - unerwünschte Nebenwirkungen entfal­ ten, die im Laufe der Zeit zu gefährlichen chronischen Krankheitszuständen führen können. Insbesondere sei hier die leberschädigenden Wirkung erwähnt.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Rheumamittel zur Verfügung zu stellen, die ins­ besondere zur Behandlung von rheumatoider Arthritis ge­ eignet sind und weniger Nebenwirkungen aufweisen.
Überraschend wurde gefunden, daß aromatische Amide und Säuren der allgemeinen Formel I
in der
X Stickstoff oder CH bedeutet,
R Hydroxy oder -NR₁R₂ ist,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
und
R₄ Wasserstoff oder -NR₁R₂
darstellt,
zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt werden können. Vorzugsweise kommen hier Nicotinamid und dessen Derivate, Benzamid und dessen Derivate sowie Nicotinsäure zur Anwendung.
Neben Nicotinamid und Benzamid sind in 5-Stellung C₁-C₃-Alkyl-substituierte Nicotinamide, deren Rest R₄ Wasserstoff darstellt, zur Behandlung geeignet. Beson­ ders bevorzugt ist dabei 5-Methylnicotinamid.
Von den Benzamidderivaten kommen insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Anwendung, in denen R₄ Wasserstoff ist und R₃ C₁-C₃-Alkoxy oder NR₁R₂ bedeutet. Besonders bevorzugt sind 3-Methoxybenz­ amid und 3-Aminobenzamid. Daneben werden auch Benzamid­ derivate eingesetzt, in denen R₃ Wasserstoff und R₄ -NR₁R₂ bedeutet. Von diesen Verbindungen ist insbeson­ dere 2-Aminobenzamid von Interesse.
Von den Säuren sind Nicotinsäure und deren Derivate der allgemeinen Formel I bevorzugt.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf­ weisen und sich zur Therapie der rheumatoiden Arthritis eignen, insbesondere der Collagen (II)-induzierten Ar­ thritis, der Adjuvans-Arthritis und der Peroxychromat- Arthritis.
Da es sich bei den Verbindungen der Formel I um nieder­ molekulare, physiologisch-vorkommende Metaboliten han­ delt, sind ihre Nebenwirkungen vergleichsweise gering.
Die zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind bekannte Verbindungen, die kommerzi­ ell erhältlich bzw. nach literaturbekannten Verfahren herstellbar sind.
Die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen mit den Verbindungen der Formel I als Wirkstoff hergestell­ ten Arzneimittel können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kom­ men die üblichen Applikationsformen in Frage wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Sus­ pensionen. Die Arzneimittel können entweder eine Ver­ bindung der Formel I als auch zwei Verbindungen der Formel I in Kombination enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren wie App­ likationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zu­ stand abhängen. Üblicherweise werden die Verbindungen der Formel I in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-4 Applikationen zu verteilen.
Nachfolgend soll anhand von Ausführungsbeispielen die Wirksamkeit ausgewählter Verbindungen der Formel I als Antirheumatika gezeigt werden.
Ausführungsbeispiele 1. Antiarthritische Effekte von Benzamid und Nicotin­ amid in DBA/1xB10A (4R) Mäusen mit Collagen(II)-Ar­ thritis
Collagen(II)-induzierte Arthritis (CIA) in Mäusen und Ratten ist ein Modell für rheumatische Erkran­ kungen, welches vieles gemeinsam hat mit der rheuma­ tischen Arthritis des Menschen.
(Lewis A.J., Carlson, R.P., Chang J., Experimental models of inflammation. In: Glynn L.E., Houk J.C., Weissmann G., eds. Handbook of inflammation. Amster­ dam, Elsevier. 1985: 371-97; Holmdahl R., Adersson M., Goldschmidt T.J., Gustafsson K., Jansson L., Mo J.A., Type II collagen autoimmunity in animals and provocations leading to arthritis. Immunol. Rev. 1990 : 118 : 193-232).
Induktion der CIA
Die Suszeptibilität ist genetisch festgelegt. CIA kann induziert werden in Tieren, welche ein oder zwei unabhängige Haplotypen tragen.
(Wooley P.H., Luthra H.S., Stuart J.M., Davids C.S., J. Exp. Med. 1981 : 154 : 688-700).
Für die Versuche wurden männliche Hybride (DBA/1xB10A (4R)) eingesetzt. Weibliche Mäuse dieses Hybrids entwickeln keine Arthritis.
Für die Versuche wurde Rinder-Collagen II verwendet: 4 mg/ml Collagen II wurden in kalter 0.1 M Essigsäu­ re gelöst und durch Beschallung emulgiert in kom­ plettem Freundschen Adjuvans. Die Mäuse wurden mit 100 mg des emulgierten Collagen II subkutan in der Schwanzbasis immunisiert und 3 Wochen später intra­ peritonal mit 100 µg Rinder-Collagen II in physiolo­ gischer Kochsalz-Lösung zum zweiten Mal immunisiert. Eine Kontrollgruppe erhielt Phosphat-gepufferte Kochsalz-Lösung auf die gleiche Art und Weise.
Der arthritische Index wurde zweimal in der Woche nach Wooley, P.H., "Collagen-induced arthritis in the mouse", Methods Enzymol. 1988 : 162, 361-73 be­ stimmt. Der Bewertungsgrad geht von 0 bis 16.
In Abb. 1 ist der arthritische Index (AI) nach Im­ munsierung mit Collagen(II) aufgezeigt. Ohne Behand­ lung steigt der AI nach 60 Tagen auf etwa 6 an. App­ likation von Benzamid (25mg/kg, 5 mal in der Woche) oder Nicotinamid (500 mg/kg, 5 mal in der Woche) setzt die Entwicklung der Arthritis erheblich herab.
2. Einfluß von Benzamid und Nicotinamid auf die Voll­ blut-Chemilumineszenz in DBA/1xB10A (4R) Mäusen mit Collagen(II)-induzierter Arthritis
Neben der Bestimmung des arthritischen Indexes bot sich auch die Bestimmung der Sauerstoff-Radikale als ein geeignetes Verfahren an.
(Lindena J., Burkhardt H., Dwenger A., J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1987 : 25 : 765-78).
Während der Entzündung wird die NADPH-Oxidase von Granulocyten und Monocyten aktiviert. Durch einen zweiten Stimulus mit Hilfe von Protein-Kinase-Stimu­ latoren wie 12-o-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat (TPA) kann die Zahl der Sauerstoff-Radikale um das 2-3 fache gesteigert werden.
Es wurde festgestellt, daß man das Blut nicht sepa­ rieren muß. In Studien an Rheuma-Patienten wurde aufgezeigt, daß diese gegenüber Kontroll-Personen eine bis zu zehnfach erhöhte Bildung an Sauerstoff- Radikalen aufweisen. Auch konnte bei der Collagen (II)-Arthritis der Maus eine Parallelität zwischen Arthritis-Entwicklung und Entwicklung von Sauer­ stoff-Radikalen nachgewiesen werden.
In Abb. 2 ist die Entwicklung von Sauerstoff-Radika­ len aufgezeigt während der Entwicklung von Colla­ gen(II)-Arthritis in DBA/1xB10A(4R) Mäusen. Den Tie­ ren wurde im Abstand von 14 Tagen Blut aus der Schwanzvene entnommen und im Gesamtblut nach Stimmu­ lierung mit TPA in Anwesenheit von Lucigenin die Chemilumineszenz gemessen.
Aus Abb. 2 geht hervor, daß die Bildung der Sauer­ stoff-Radikale im arthritischen Prozeß ansteigt. Insbesondere durch Nicotinamid kann dieses reduziert werden.

Claims (7)

1. Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren der allgemeinen Formel I, in der
X Stickstoff oder CH bedeutet,
R Hydroxy oder -NR₁R₂ ist,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
und
R₄ Wasserstoff oder -NR₁R₂
darstellt,
zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen X Stickstoff bedeutet, R -NR₁R₂ ist, R₄ Wasserstoff bedeutet und R₃ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl dar­ stellt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen X CH darstellt, R -NR₁R₂ ist, R₄ Wasserstoff bedeutet und R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂ bedeutet.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen X CH darstellt, R -NR₁R₂ ist und R₃ Wasserstoff ist und R₄ -NR₁R₂ bedeutet.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen X Stickstoff und R Hydroxy bedeuten.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprü­ che 1 bis 5 zur Behandlung rheumatischer Arthritis.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von Col­ lagen(II)-induzierter Arthritis, Adjuvans-Arthritis und Peroxychromat-Arthritis.
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