DE10133786A1

DE10133786A1 - Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis

Info

Publication number: DE10133786A1
Application number: DE10133786A
Authority: DE
Inventors: Norbert Hauel; Wolfgang Wienen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2001-07-16
Filing date: 2001-07-16
Publication date: 2003-02-06
Also published as: WO2003007984A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung eines Thrombin-Inhibitors, der die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert und vorzugsweise zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert, die Verwendung derartiger Thrombin-Inhibitoren zur Herstellung entsprechender Arzneimittel, Erzeugnisse, umfassend derartige Thrombin-Inhibitoren in Kombination mit einem Analgetikum oder Antirheumatikum.

Description

In der Publikation "Amelioration of collagen-induced arthritis by thrombin inhibition" (I. Marty et al., The Journal of Clinical Investigation, 2001, Vol. 107, (5), 631-640) wird beschrieben, daß der Thrombin-Inhibitor PEG-Hirudin in einem Arthritis-Modell an der Maus günstige Effekte aufweist. Unter anderem wird der pharmakologische Effekt darauf zurückgeführt, daß PEG-Hirudin nicht nur das katalytisch akive Zentrum von Thrombin inhibiert, sondern auch die sogenannte Exosite Domain blockiert, die für die chemotaktische und mitogene Wirkung von Thrombin verantwortlich ist (R. Bar-Shavit et al., Monocyte Chemotaxis: stimulation by specific exosite region in thrombin, Science, 1983, Vol. 220, 728-731).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Thrombin-Inhibitoren, die zwar die katalytische Domäne von Thrombin inhibieren, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockieren, günstige Effekte in einem pharmakologischen Arthritis-Modell zeigen. Besonders günstige Effekte zeigen solche Thrombin-Inhibitoren, die zusätzlich das Enzym Trypsin inhibieren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises sind insbesondere zu nennen: akute und chronische Arthritis, aktivierte Arthrosen, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit).
Ein bevorzugter Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Besonders geeignet zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises ist die Verabreichung solcher Thrombin- Inhibitoren, die Thrombin gemäß der in "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds.: A. J. Barrett, N. D. Rawlings und J. F. Woessner, Academic Press, London 1998, beschriebenen Methode zur Enzymhemmung mit einem Ki-Wert von unter 200 nM, vorzugsweise von unter 20 nM, und gleichzeitig Trypsin gemäß dem in derselben Publikation beschriebenen Test mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, vorzugsweise von unter 150 nM, hemmen, beispielsweise
die Verabreichung der in der WO 98/37075 beschriebenen Substanz BIBR 953 (1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2- pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid)

oder von einer der ebenfalls in der WO 98/37075 beschriebenen BIBR 953-Prodrug- Formen, insbesondere von BIBR 1048 (1-Methyl-2-[N-[4-(N-n- hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2- pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid)

von Melagatran (D. Gustafsson, et al., The Direct Thrombin Inhibitor Melagatran and its Oral Prodrug H 376/95: Intestinal Absorption Properties, Biochemical and Pharmacodynamic Effects, Thromb. Res. 2001, Vol 101(3), 171-181)

oder von einer Melagatran-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug- Form Ximelagatran (H-376/95; J. I. Weitz, J. Hirsch; New Anticoagulant Drugs, Chest, 2001, Vol. 119, No. 1 Suppl., 95S-107S)

sowie deren physiologisch verträglicher Salze, insbesondere von
BIBR 953 und BIBR 1048 sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Unter den Prodrug-Formen von BIBR 953 und von Melagatran sind solche Derivate dieser Verbindungen zu verstehen, die einen oder mehrere in-vivo abspaltbare Reste enthalten, insbesondere eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder/und einen von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest. Prodrug-Formen, die zwei derartige Reste enthalten, stellen sogenannte Doppel- Prodrugs dar.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-alkenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel

R₁-CO-O-(R₂CR₃)-OH,

in dem
R₁ eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellen,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe, z. B. die Benzoyl-, p-Ethyl-benzoyl-, p-Isopropyl-benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl- C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarlbonyl- oder R₃CO-O-(R₄CR₅)-O-CO-Gruppe, in der R₁ bis R₃ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Bevorzugte Prodrug-Reste für eine Carboxygruppe sind beispielsweise eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- oder Cyclohexyloxycarbonylgruppe oder eine Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe.
Bevorzugte von einer Imino- oder Aminogruppe abspaltbare Reste sind beispielsweise die Hydroxygruppe, eine C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylgruppe wie die Benzoyl- oder 4-Ethyl-benzoylgruppe, eine Pyridinoylgruppe wie die Nicotinoylgruppe, eine C_1-3 -Alkylsulfonyln-C_2-3-alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonylgruppe wie die 2-Methylsulfonylethoxycarbonyl- oder 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonylgruppe.
Der Wirkstoff BIBR 953 inhibiert Thrombin mit einem Ki-Wert von 4.5 ± 0.2 nM und Trypsin mit einem Ki-Wert von 50.3 ± 0.3 nM (J.-M. Stassen et al., Identification and in vitro characterization of BIBR 953 ZW, a novel synthetic low molecular weight direct thrombin inhibitor, XVIII congress of The International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, 6.-12. Juli 2001). Bei dauerhafter, chronischer Anwendung wird vorzugsweise das Prodrug BIBR 1048 per os appliziert, welches nach der Resorption im Organismus gespalten wird und als Hauptspaltprodukt den Wirkstoff BIBR 953 freisetzt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Thrombin-Inhibitoren, die zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibieren, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockieren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen und bei Säugetieren,
vorzugsweise die Verwendung von Thrombin-Inhibitoren, die zusätzlich die Protease Trypsin inhibieren,
insbesondere die Verwendung solcher Thrombin-Inhibitoren, die Thrombin gemäß der in "Handbook of Proteolytic Enzymes", Eds.: A. J. Barrett, N. D. Rawlings und J. F. Woessner, Academic Press, London 1998, beschriebenen Methode zur Enzymhemmung mit einem Ki-Wert von unter 200 nM, vorzugsweise von unter 20 nM, und gleichzeitig Trypsin gemäß dem in derselben Publikation beschriebenen Test mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, vorzugsweise von unter 150 nM, hemmen, beispielsweise
von BIBR 953 oder einer BIBR 953-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug-Form BIBR 1048,
von Melagatran oder einer Melagatran-Prodrug-Form, insbesondere der oral wirksamen Prodrug-Form Ximelagatran (H 376/95),
sowie deren physiologisch verträglicher Salze, insbesondere von
BIBR 953 und BIBR 1048 sowie deren physiologisch verträglicher Salze.
Die Wirkstoffe können oral, bukkal, parenteral, durch Inhalations-Zerstäubung, rektal oder topisch verabreicht werden, wobei bei den Prodrug-Formen die orale Verabreichung bevorzugt wird. Eine parenterale Verabreichung kann subkutane, intravenöse, und intramuskuläre Injektionen und Infusionstechniken umfassen.
Ferner können die Wirkstoffe in Monotherapie oder auch in Kombination mit üblichen, im Stand der Technik bekannten Analgetika/Antirheumatika eingesetzt werden, beispielsweise in Kombination mit Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Celecoxib, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Erzeugnis, umfassend eine wirksame Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, und eine wirksame Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises, sowie die Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums zur Herstellung des vorstehend genannten Kombinationspräparates.
In dem erfindungsgemäßen Erzeugnis werden vorzugsweise die bereits vorstehend besonders erwähnten Thrombin-Inhibitoren oder deren Prodrugs verwendet.
Chemische Strukturen, pharmakologische Aktivität, Nebeneffekte und Angaben über übliche Dosierungsbereichen zu den vorstehend genannten Analgetika/Antirheumatika sind beispielsweise angegeben in Physician's Desk Reference, 35th Edition, 1981; The Merck Index on CD-ROM, Version 12:3, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ, USA, veröffentlicht auf CD-ROM durch Chapman & Hall/CRC, 1999; Cutting's Handbook of Pharmacology, 6th Edition, Ed. T. Z. Csacky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49: 538-550; sowie Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung in Monotherapie erforderliche Dosierung der vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3.0 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe der genannten Prodrugs 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich.
Für eine Kombinationstherapie kommen für die vorstehend genannten Analgetika/Antirheumatika die im Stand der Technik beschriebenen Dosierungen, beispielsweise beschrieben in Rote Liste® 2001, Editio Cantor Verlag Aulendorf, in Betracht.
Eine Dosierungseinheit kann für die folgenden Analgetika/Antirheumatika in Kombination mit Thrombin-Inhibitoren beispielsweise betragen:
100-500 mg Diflunisal, 100-400 mg Fenbufen, 50-100 mg Fenoprofen, 25-100 mg Flurbiprofen, 50-400 mg Ibuprofen, 125-500 mg Naproxen, 10-20 mg Piroxicam, 5-20 mg Meloxicam, 125-250 mg Mefenaminsäure, 25-50 mg Ketoprofen, 25-100 mg Zomepirac-Natrium.
Die vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die Wirkstoffe können oral in einer breiten Vielfalt von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise können sie zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, harten Bonbons, Pulvern, Zerstäubungen, wässrigen Suspensionen, Elixiren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Derartige Träger umfassen beispielsweise feste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Zudem können derartige orale Formulierungen auf geeignete Weise mit Hilfe von verschiedenen, üblicherweise für diesen Zweck eingesetzten Agenzien gesüsst und/oder aromatisiert sein. Im allgemeinen sind die Wirkstoffe in solchen oralen Dosierungsformen mit Konzentrationsspiegeln vorhanden, deren Bereich, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, von etwa 0.5 Gew.-% bis etwa Gew.-90% reicht, in Mengen, die ausreichen, um die gewünschten Dosierungseinheiten zu ergeben. Andere geeignete Dosierungsformen für die Wirkstoffe umfassen Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung und Vorrichtungen, die den Fachpersonen auf dem betreffenden Gebiet wohlbekannt sind.
Zu Zwecken der parenteralen Verabreichung sind Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendbar, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze. Derartige wässrige Lösungen sollten nötigenfalls auf geeignete Weise gepuffert und der flüssige Verdünner mit genügend Salz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Besonders eignen sich diese bestimmten wässrigen Lösungen zum Zwecke von intravenösen, intramuskulären und subkutanen Injektionen. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien nach gängigen, den Fachpersonen wohlbekannten Techniken leicht zu erhalten. Beispielsweise wird gewöhnlich destilliertes Wasser als flüssiger Verdünner verwendet, und das Endpräparat wird durch einen geeigneten Bakterienfilter wie ein Filter aus gesintertem Glas oder aus Kieselgur oder aus unglasiertem Porzellan geführt. Bevorzugte Filter dieses Typus umfassen die Berkefeld-, Chamberland- und Asbestscheiben-Metall-Seitzfilter, bei denen das Fluid mit Hilfe einer Saugpumpe in einen sterilen Behälter hinein gesaugt wird. Während der Herstellung dieser injizierbaren Lösungen sollten durchgehend die nötigen Verfahrensschritte vorgenommen werden, um zu sichern, dass die Endprodukte in sterilem Zustand erhalten werden. Zu Zwecken der transdermalen Verabreichung kann die Dosierungsform der bestimmten Verbindung oder Verbindungen beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes, Gele, Zäpfchen, Formulierungen zur dauerhaften geschwindigkeitsbegrenzten Freisetzung und Vorrichtungen dazu umfassen. Derartige Dosierungsformen umfassen die bestimmte Verbindung bzw. die bestimmten Verbindungen und können Ethanol, Wasser, Eindringfördermittel und inerte Träger wie Gel-Erzeuger, Mineralöl, Emulgatoren, Benzylalkohol und dergleichen umfassen.

Beispiel 1

Zur Untersuchung der pharmakologischen Aktivität der vorstehend genannten Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung der Arthritis wurden folgende Untersuchungen durchgeführt:

Material und Methoden

Versuchstiere

Als Versuchstiere wurden weibliche Mäuse (170 B10.RIII; Jackson Laboratory) eingesetzt. Die Tiere waren zu Beginn des Experiments 10 bis 12 Wochen alt.

Induktion und Behandlung der Arthritis

Lyophilisiertes natives Collagen Typ II (CII) vom Schwein wurde über Nacht bei 4°C in 0.01 N Essigsäure zu einer Konzentration von 2 mg/ml gelöst. Diese Collagenlösung wurde dann im Verhältnis 1 : 1 mit Freunds Adjuvans, das 2 mg/ml Mycobacterium tuberculosis (strain H37Ra) enthielt, emulgiert. Am Tag 0 erhielten alle Versuchstiere eine intradermale Injektion von 100 µl dieser Emulsion in den Schwanz. Beginnend am Tag 12 nach der Immunisierung zeigten alle Tiere klinische Anzeichen von Arthritis (Erythema der Gliedmaßen und Ödeme). Den Tieren wurde nun für einen Zeitraum von mehreren Wochen die Testsubstanz in verschiedenen Dosierungen per os appliziert.

Ergebnis

Gemessen an den klinischen Anzeichen von Arthritis zeigte sich, daß die Substanz BIBR 1048 im Vergleich zu Placebo (1% Tylose, 0.1 ml per os, bid) eine deutliche Linderung der Symptome bewirkte. Die niedrigste wirksame Dosis lag dabei unter 30 mg/kg.

Claims

1. Verfahren zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran- Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung des rheumatischen/arthritischen Formenkreises chronische Arthritis, aktivierte Arthrose, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis oder Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit) ist.

6. Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises beim Menschen oder bei Säugetieren.

7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert.

8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt.

9. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran- Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.

10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung des rheumatischen/arthritischen Formenkreises chronische Arthritis, aktivierte Arthrose, rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis), Osteoarthritis oder Spondylitis ankylosans (Bechterew-Strümpell-Marie-Krankheit) ist.

11. Erzeugnis, umfassend eine wirksame Menge eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, und eine wirksame Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Vorbeugung oder/und Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen/arthritischen Formenkreises

12. Erzeugnis gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor zusätzlich die Protease Trypsin inhibiert.

13. Erzeugnis gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor Thrombin mit einem Ki-Wert von unter 200 nM und gleichzeitig Trypsin mit einem Ki-Wert von unter 500 nM, hemmt.

14. Erzeugnis gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombin- Inhibitor BIBR 953, eine BIBR 953-Prodrug-Form, Melagatran, eine Melagatran- Prodrug-Form oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen ist.

15. Erzeugnis gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Analgetikum oder Antirheumatikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Celecoxib, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.

16. Verwendung eines Thrombin-Inhibitors, der zwar die katalytische Domäne der Protease Thrombin inhibiert, nicht jedoch die Exosite Domain von Thrombin blockiert, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines Analgetikums oder Antirheumatikums zur Herstellung eines Erzeugnisses gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15.