DE60022416T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophen Derivate und 3-Aminothiophen Derivate - Google Patents

Description

• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats, das als ein landwirtschaftliches Fungizid nützlich ist, oder ein Zwischenprodukt davon, und neue 3-Aminothiophenderivate.
• Beschreibung des Standes der Technik
• Die japanische, offengelegte Patentanmeldung (JP-A) Nr. 9-235282 (EP-A 0737682 A1) und EP-A-841 336 beschreiben, daß eine bestimmte Art von 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat starke Bekämpfungswirkung gegen verschiedene Pflanzenkrankheitsschäden aufweist. Zur Herstellung dieses 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats wird ein Verfahren in betracht gezogen, bei dem eine Alkylgruppe direkt in die 2-Stellung eines 3-Aminothiophenderivats eingeführt wird. Beispielsweise lehrt Tetrahedron Letters, 34, 5715 bis 5718 (1993), daß 2-Alkyl-3-aminothiophen durch Umsetzen von 3-Aminothiophen mit verschiedenen Aldehyden in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure und Selenphenol erhalten wird.
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• (worin R' eine Alkylgruppe darstellt).
• Jedoch gibt es in dieser Literatur absolut keine Beschreibung, bei der 2-Alkyl-3-aminothiophen mit einer sekundären Alkylgruppe synthetisiert wird. Um ein 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat mit einer sekundären Alkylgruppe unter Verwendung eines Syntheseverfahrens, das in der Literatur beschrieben ist, zu erhalten, muß das 3-Aminothiophenderivat mit Ketonen umgesetzt werden. Als die betreffenden Erfinder jedoch das Keton durch ein Aldehyd ersetzten und diese Reaktion durchführten, wurde 3-Aminothiophen zersetzt und das beabsichtigte 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat oder 2-Alkenyl-3-aminothiophenderivat konnte nicht erhalten werden (Referenzbeispiel 1). Außerdem umfaßt diese Literatur das Problem in bezug auf ein Industrieherstellungsverfahren, da die Reaktion Selenophenol als Reduktionsmittel verwendet, das nicht leicht industriell erhalten werden kann.
• Außerdem lehrt Tetrahedron 54,9055 bis 9066 (1998), daß, wenn ein Aldehyd mit Verzweigung an der α-Stellung mit 3-Aminothiophen- oder 3-Aminothiophenderivat umgesetzt wird, eine primäre Alkenylgruppe eingeführt wird. Jedoch umfaßt diese Literatur absolut keine Beschreibung bezüglich der Reaktionen unter Verwendung eines Ketons.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur industriellen Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophenderivaten mit einer sekundären Alkylgruppe, die als ein landwirtschaftliches und gartenbauliches Fungizid nützlich sind, oder ein Zwischenprodukt davon, durch Umsetzen eines 3-Aminothiophenderivats mit einem Keton bereitzustellen.
• Die betreffenden Erfinder suchten eine Lösung für die oben beschriebenen Probleme und fanden heraus, daß, wenn ein 3-Aminothiophenderivat, in dem eine Aminogruppe an der 3-Stellung mit einer Amidbindung oder Carbamatbindung substituiert ist, mit verschiedenen Ketonen in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, eine sekundäre Alkenylgruppe in die 2-Stellung des 3-Aminothiophenderivats eingeführt wird, und wenn diese Alkenylgruppe durch ein industriell mögliches Verfahren reduziert wird, sie leicht zu einer Alkylgruppe umgewandelt werden kann, was die Erfindung vervollständigt.
• Der Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich nämlich auf folgende (1) bis (3), (5) und (6).
• (1) Ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats, dargestellt durch die Formel (1):
  
  worin R^a irgendeine der Gruppen (A1) bis (A12), die nachstehend definiert sind, und jeder von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³, R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, umfassend die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2):
  
  worin R^a wie oben definiert ist, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (3):
  
  worin jeder von R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, in Gegenwart einer Säure, und die Reduktion des resultierenden Reaktionsgemisches.
• (2) Ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenderivaten, enthaltend Verbindungen, die durch die Formeln (4a), (4b), (4c) bzw. (4d) dargestellt werden:
  
  worin R^a irgendeine der Gruppen (A1) bis (A12), die nachstehend definiert sind, darstellt und jeder R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloaikylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, umfassend die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2a):
  
  worin R^a wie oben definiert ist, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (3):
  
  worin R^1a bis R^4a wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Säure.
• (3) Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophen, dargestellt durch die Formel (1a):
  
  worin R^a eine Gruppe darstellt, die durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12) dargestellt wird:
  
  worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist, und jeder R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³, R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, umfassend die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2):
  
  worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, einen aromatischen oder nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder einen 5 oder 6-gliedrigen aromatischen oder 5 oder 6-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, die substituiert sein können, darstellt, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (3):
  
  worin jeder R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhärigig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, in Gegenwart einer Säure, die Reduktion des resultierenden Reaktionsgemisches, um eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (1):
  
  zu erhalten, worin R, R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, ferner die Hydrolyse der resultierenden Verbindung unter sauren oder alkalischen Bedingungen, um eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (5):
  
  zu erhalten, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, und die Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung, die durch die Formel (8a) dargestellt wird:
  
  worin R^a wie oben definiert ist.
• (4) 3-Aminothiophenderivate, dargestellt durch die Formel (6a), die selbst keine Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, aber als Zwischenverbindungen für die Vollendung der Erfindung beschrieben werden.
  
  worin R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R^a eine Gruppe darstellt, die durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12) dargestellt wird:
  
  worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist.
• (5) Ein Gemisch aus 2-Alkenyl-3-aminothiopenderivaten, enthaltend Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (4a)', (4b)', (4c)' bzw. (4d)':
  
  worin R^b ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, Phenyl oder einen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder 5- oder 6-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, darstellt, und jeder von R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, ausgenommen den Fall, in dem R^b eine Gruppe, dargestellt durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12), darstellt:
  
  worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist, und der Fall, in dem R^b eine tert-Butoxygruppe darstellt und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a alle ein Wasserstoffatom darstellen, ausgeschlossen ist.
• (6) Ein 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat, dargestellt durch die Formel (1b):
  
  worin R^b ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt, und jeder von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹, und R³, R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können.
• AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
• In der vorliegenden Erfindung kann R ein Wasserstoffatom darstellen, und Beispiele einer unsubstituierten oder substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch R, umfassen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe, Decylgruppe, Methoxymethylgruppe, Ethoxymethylgruppe, Phenylmethylgruppe und dergleichen, Beispiele einer unsubstituierten oder substituierten Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargesetellt durch R, umfassen eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Cyclopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sec-Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Cyclohexyloxygruppe, Hexyloxygruppe, Benzyloxygruppe und dergleichen. Wenn R eine substituierte Phenylgruppe darstellt, ist der Substituent an der Phenylgruppe beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und dergleichen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe und dergleichen, ein Halogenatom, wie Chloratom, Bromatom, Floratom und Iodatom, oder eine Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe oder dergleichen; Beispiele eines unsubstituierten oder substituierten nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffrings mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch R, umfassen eine Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cyclohexenylgruppe und dergleichen, Beispiele eines unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rings, dargestellt durch R, umfassen aromatische heterocyclische Ringe, wie eine Pyrazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrazinylgruppe, Oxazolylgruppe, Pyrrolylgruppe, substituierte Pyrazolylgruppe, substituierte Thiazolylgruppe, substituierte Isothiazolylgruppe, substituierte Furylgruppe, substituierte Thienylgruppe, substituierte Pyridylgruppe, substituierte Pyrazinylgruppe, substituierte Oxazolylgruppe, substituierte Pyrrolylgruppe und dergleichen, wobei der Substituent an der substituierten Pyrazolylgruppe, substituierten Thiazolylgruppe, substituierten Isothiazolylgruppe, substituierten Furylgruppe, substituierten Thienylgruppe, substituierten Pyridylgruppe, substituierten Pyrazinylgruppe, substituierten Oxazolylgruppe und substituierten Pyrrolylgruppe beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und dergleichen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe und dergleichen, ein Halogenatom, wie Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom, oder eine Aminogruppe, Cyanogruppe oder dergleichen; und Beispiele eines unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-gliedrigen, nicht-aromatischen, heterocyclischen Rings, dargestellt durch R, umfassen eine Dihydropyranylgruppe, Dihydrofurylgruppe, Tetrahydrofurylgruppe, 2,3-Dihydro-l,4-oxathün-5-ylgruppe, substituierte Dihydropyranylgruppe, substituierte Dihydrofurylgruppe, substituierte Tetrahydrofurylgruppe, substituierte 2,3-Dihydro-l,4-oxathün-5-ylgruppe und dergleichen, wobei der Substituent an der substituierten Dihydropyranylgruppe, substituierten Dihydrofurylgruppe, substituierten Tetrahydrofurylgruppe und substituierten 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppe beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe und dergleichen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe und dergleichen, ein Halogenatom, wie Fluoratom, Chloratom, Iodatom und dergleichen, oder eine Aminogruppe, Cyanogruppe oder dergleichen. Wenn R (A1) darstellt, werden 4-Pyrazolylgruppen, in denen R⁵ an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R⁷ an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe darstellt und Methyl an der 1-Stellung substituiert ist, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 1,3-Dimethyl-4-pyrazolylgruppe, 5-Chlor-1,3-dimethyl- 4-pyrazolylgruppe, 5-Chlor-1-methyl-3-trifluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-trifluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-difluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-ethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-chlor-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-trifluormethyl-5-methoxy-4-pyrazolylgruppe und dergleichen; wenn R (A2) darstellt, werden 5-Thiazolylgruppen, in denen R⁵ an der 4-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R⁶ an der 2-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder Aminogruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Methyl-4-trifluormethyl-5-thiazolylgruppe, 2-Methyl-4-difluormethyl-5-thiazolylgruppe, 4-Trifluormethyl-5-thiazolylgruppe, 2,4-Dimethyl-5-thiazolylgruppe, 2-Methyl-4-ethyl-5-thiazolylgruppe, 2-Amino-4-methyl-5-thiazolylgruppe, 2-Methoxy-4-methyl-5-thiazolylgruppe, 2-Chlor-4-methyl-5-thiazolylgruppe und dergleichen; wenn R (A3) darstellt, werden 3-Furylgruppen, in denen R⁵ an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R⁸ an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Methyl-3-furylgruppe, 2,5-Dimethyl-3-furylgruppe, 2-Chlor-3-furylgruppe, 2-Trifluormethyl-3-furylgruppe und dergleichen; wenn R (A4) darstellt, werden 2-Thienylgruppen, in denen R⁵ an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R⁸ an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom, Methylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Methyl-2-thienylgruppe, 3,5-Dimethyl-2-thienylgruppe, 3-Chlor-2-thienylgruppe, 3-Iod-2-thienylgruppe und dergleichen; wenn R (A5) darstellt, werden Phenylgruppen, in denen R⁵ an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Trifluormethylphenylgruppe, 2-Difluormethylphenylgruppe, 2-Methylphenylgruppe, 2-Ethylphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe, 2-Bromphenylgruppe, 2-Iodphenylgruppe; wenn R (A6) darstellt, werden 3-Pyridylgruppen, in denen R⁵ an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Trifluormethyl-3-pyridylgruppe, 2-Difluormethyl-3-pyridylgruppe, 2-Methyl-3-pyridylgruppe, 2-Ethyl-3-pyridylgruppe, 2-Fluor-3-pyridylgruppe, 2-Chlor-3-pyridylgruppe, 2-Brom-3-pyridylgruppe und 2-Iod-3-pyridylgruppe; wenn R (A7) darstellt, umfassen die Beispiele davon eine 2-Chlor- 3-pyradinylgruppe; wenn R (A8) darstellt, werden 4-Thienylgruppen, in denen R⁵ an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Trifluormethyl-4-thienylgruppe, 3-Difluormethyl-4-thienylgruppe, 3-Methyl-4-thienylgruppe, 3-Ethyl-4-thienylgruppe, 3-Fluor-4-thienylgruppe, 3-Chlor-4-thienylgruppe, 3-Brom-4-thienylgruppe und 3-Iod-4-thienylgruppe; wenn R (A9) darstellt, werden 3,4-Dihydro-2H-pyran-5-ylgruppen, in denen R⁵ an der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe, 6-Difluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe, 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe und 2-Ethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe; und wenn R (A10) darstellt, werden 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppen, 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-4-oxid-5-ylgruppen oder 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-4,4-dioxid-5-ylgruppen, in denen R⁵ an der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppe, 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-4-oxid-5-ylgruppe, 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-4,4-dioxid-5-ylgruppe und dergleichen. Wenn R (A11) darstellt, werden 2,3-Dihydro-4-furylgruppen, in denen R⁵ an der 5-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe, 5-Difluormethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe, 5-Methyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe und 5-Ethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe, und wenn R (A12) darstellt, werden 4-Isothiazolylgruppen, in denen R⁵ an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Trifluormethyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Difluormethyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Methyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Ethyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Fluor-4-isothiazolylgruppe, 3-Chlor-4-isothiazolylgruppe, 3-Brom-4-isothiazolylgruppe und 3-Iod-4-isothiazolylgruppe.
• R¹, R², R³ und R⁴ können ein Wasserstoffatom darstellen, und Beispiele einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch R¹, R², R³ und R⁴, umfassen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe, Decylgruppe, Dodecylgruppe und dergleichen. R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³, R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ können zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden.
• R^1a, R^2a, R^3a und R^4a können ein Wasserstoffatom darstellen, und Beispiele einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch R^1a, R^2a, R^3a und R^4a, umfassen eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe, Decylgruppe, Dodecylgruppe und dergleichen, und Beispiele einer geraden oder verzweigten Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch R^1a, R^2a, R^3a und R^4a, umfassen eine Ethenylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Propenylgruppe, Isopropenylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 1-Hexenylgruppe, 2-Dodecenylgruppe und dergleichen.
• R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^2a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a können zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden.
• R⁹ kann ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe darstellen, und Beispiele einer Alkoxycarbonylgruppe, dargestellt durch R⁹, umfassen Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Hexyloxycarbonylgruppe und dergleichen.
• Wenn R^a (A1) darstellt, werden 4-Pyrazolylgruppen, in denen R⁵ an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R⁷ an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt und Methyl an der 1-Stellung substituiert ist, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 1,3-Dimethyl-4-pyrazolylgruppe, 5-Chlor-1,3-dimethyl-4-pyrazolylgruppe, 5-Chlor-1-methyl-3-trifluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-trifluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-difluormethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-ethyl-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-chlor-4-pyrazolylgruppe, 1-Methyl-3-trifluormethyl-5-methoxy-4-pyrazolylgruppe und dergleichen; wenn R^a (A2) darstellt, werden 5-Thiazolylgruppen, in denen R⁵ an der 4-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R⁶ an der 2-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder Aminogruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon um fassen eine 2-Methyl-4-trifluormethyl-5-thiazolylgruppe, 2-Methyl-4-difluormethyl-5-thiazolylgruppe, 4-Trifluormethyl-5-thiazolylgruppe, 2,4-Dimethyl-5-thiazolylgruppe, 2-Methyl-4-ethyl-5-thiazolylgruppe, 2-Amino-4-methyl-5-thiazolylgruppe, 2-Methoxy-4-methyl-5-thiazolylgruppe, 2-Chlor-4-methyl-5-thiazolylgruppe und dergleichen; wenn R^a (A3) darstellt, werden 3-Furylgruppen, in denen R⁵ an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R⁸ an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Methyl-3-furylgruppe, 2,5-Dimethyl-3-furylgruppe, 2-Chlor-3-furylgruppe, 2-Trifluormethyl-3-furylgruppe und dergleichen; wenn R^a (A4) darstellt, werden 2-Thienylgruppen, in denen R⁵ an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt und R⁸ an der 5-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Methyl-2-thienylgruppe, 3,5-Dimethyl-2-thienylgruppe, 3-Chlor-2-thienylgruppe, 3-Iod-2-thienylgruppe und dergleichen; wenn R^a (A5) darstellt, werden Phenylgruppen, in denen R⁵ an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Trifluormethylphenylgruppe, 2-Difluormethylphenylgruppe, 2-Methylphenylgruppe, 2-Ethylphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe, 2-Bromphenylgruppe, 2-Iodphenylgruppe; wenn R^a (A6) darstellt, werden 3-Pyridylgruppen, in denen R⁵ an der 2-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 2-Trifluormethyl-3-pyridylgruppe, 2-Difluormethyl-3-pyridylgruppe, 2-Methyl-3-pyridylgruppe, 2-Ethyl-3-pyridylgruppe, 2-Fluor-3-pyridylgruppe, 2-Chlor-3-pyridylgruppe, 2-Brom-3-pyridylgruppe und 2-Iod-3-pyridylgruppe; wenn R^a (A7) darstellt, umfassen die Beispiele davon eine 2-Chlormethyl-3-pyradinylgruppe; wenn R^a (A8) darstellt, werden 4-Thienylgruppen, in denen R⁵ an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Trifluormethyl-4-thienylgruppe, 3-Difluormethyl-4-thienylgruppe, 3-Methyl-4-thienylgruppe, 3-Ethyl-4-thienylgruppe, 3-Fluor-4-thienylgruppe, 3-Chlor-4-thienylgruppe, 3-Brom-4-thienylgruppe und 3-Iod-4-thienylgruppe; wenn R^a (A9) darstellt, werden 3,4-Dihydro-2H-pyran-5-ylgruppen, in denen R⁵ an der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe, 6-Difluormethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe, 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe und 2-Ethyl-3,4-dihydro-2H-pyran-5-ylgruppe; und wenn R^a (A10) darstellt, werden 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppen, 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-4-oxid-5-ylgruppen oder 2,3-Dihydro-1,4-oxathün-4,4-dioxid-5-ylgruppen, in denen R⁵ an der 6-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-5-ylgruppe, 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-4-oxid-5-ylgruppe, 6-Methyl-2,3-dihydro-1,4-oxathün-4,4-dioxid-5-ylgruppe und dergleichen. Wenn R^a (A11) darstellt, werden 2,3-Dihydro-4-furylgruppen, in denen R⁵ an der 5-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe, 5-Difluormethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe, 5-Methyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe und 5-Ethyl-2,3-dihydro-4-furylgruppe; und wenn R^a (A12) darstellt, werden 4-Isothiazolylgruppen, in denen R⁵ an der 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, aufgelistet, Beispiele davon umfassen eine 3-Trifluormethyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Difluormethyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Methyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Ethyl-4-isothiazolylgruppe, 3-Fluor-4-isothiazolylgruppe, 3-Chlor-4-isothiazolylgruppe, 3-Brom-4-isothiazolylgruppe und 3-Iod-4-isothiazolylgruppe.
• R^b ist ein Substituent, in dem R^a von R ausgeschlossen ist. „Halogen", wann immer es in der Beschreibung und in den Ansprüchen auftritt, soll Fluor, Chlor, Brom and Iod umfassen.
• Ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats und ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Aminothiophenderivats der vorliegenden Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben.
• Zunächst wird eine Reaktion, in der eine sekundäre Alkenylgruppe in die 2-Stellung eines 3-Aminothiophenderivats eingeführt wird und außerdem diese Alkenylgruppe zu einer Alkylgruppe umgewandelt wird, erläutert. Zur ausführlichen Erläuterung dieser Reaktion wird sie in zwei Schritte unterteilt und erläutert. Jedoch können der ersten Schritt und der zweite Schritt ebenso kontinuierlich durchgeführt werden, und die Zweischrittreaktion ist nicht notwendigerweise erforderlich.
• In dem ersten Schritt der Reaktion wird eine Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3) in Gegenwart einer Säure umgesetzt, um ein Gemisch aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenen herzustellen, das durch die Formeln (4a) bis (4d) dargestellt wird. Erster Schritt der Reaktion

  

  worin R, R^1a bis R^4a wie oben definiert sind.
• Das Gemisch aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenen, dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), wird durch die 4 Spezies von Verbindungen bei dem Maximum gebildet. Wenn beispielsweise R^1a bis R^4a in der Verbindung, dargestellt durch die Formel (3), alle unterschiedlich sind, umfaßt das Gemisch vier Verbindungen. Wenn die Verbindung, dargestellt durch die Formel (3), 4-Methyl-2-pentanon ist, umfaßt das Gemisch drei Verbindungen. Und wenn die Verbin dung, dargestellt durch die Formel (3), Cyclohexanon ist, wird nur eine Verbindung, dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), erhalten.
• Die Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (3), in dem ersten Schritt der Reaktion beträgt normalerweise 0,5 bis 100,0 mol, vorzugsweise 1,0 bis 30,0 mol, besonders bevorzugt 1,0 bis 10,0 pro 1 mol einer Verbindung der Formel (2).
• Beispiele eines Lösungsmittels, das, wenn notwendig, in dem ersten Schritt der Reaktion verwendet wird, umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Anisol und dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel davon werden ebenso verwendet. Ebenso kann eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (3), als ein Lösungsmittel verwendet werden. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels in dem ersten Schritt der Reaktion beträgt normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 50 ml, stärker bevorzugt 1 bis 20 ml, basierend auf 1 g einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2).
• Der erste Schritt der Reaktion wird in Gegenwart einer Säure durchgeführt, und Beispiele der Säure umfassen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und dergleichen, organische schwache Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, organische starke Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen, feste Säuren, wie Zeolith und dergleichen, Lewis-Säuren, wie Aluminumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen, Ionenaustauschharze und dergleichen. Bevorzugt sind eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, und eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen, und besonders bevorzugt sind Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die Verwendungsmenge dieser Säuren beträgt normalerweise 0,001 bis 10 mol, vorzugsweise 0,01 bis 1 mol, basierend auf 1 mol einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2).
• Die Reaktionstemperatur in dem ersten Schritt der Reaktion beträgt normalerweise 0 bis 300 °C, vorzugsweise 40 bis 180 °C, stärker bevorzugt 70 bis 130 °C, und die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0,1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 36 Stunden.
• Bezüglich der verschiedenen Bedingungen in dem ersten Schritt der Reaktion, nämlich den Verwendungsmengen von Verbindungen der allgemeinen Formeln (2) und (3), der Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der Art und Verwendungsmenge einer Säure, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, können Zahlenwerte innerhalb üblicher Bereiche, vorzugsweise Bereiche und stärker oder besonders bevorzugt Bereiche für die jeweiligen Bedingungen geeignet ausgewählt und kombiniert werden.
• Außerdem wird in dem ersten Schritt der Reaktion Wasser mit den Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), gebildet. Die Entfernung des gebildeten Wassers, wenn notwendig, kann den Verlauf der Reaktion beschleunigen. Die Entfernung des gebildeten Wassers kann durch Zugeben eines Trocknungsmittels, wie Magnesiumsulfatanhydrid, Natriumsulfatanhydrid oder dergleichen, oder mittels Durchführung einer azeotropen Dehydratisierung durchgeführt werden.
• Die Reaktionstemperatur in dem ersten Schritt der Reaktion sollte auf eine Temperatur eingestellt sein, bei der die Reaktion verlaufen kann, und ein Katalysator, der in dem ersten Schritt der Reaktion verwendet wird, sollte ebenso geeignet ausgewählt und verwendet werden, so daß die Reaktion verlaufen kann. Außerdem sollten als Katalysator, der in der ersten Schrittreaktion verwendet wird, Katalysatoren zur Verwendung günstig ausgewählt werden, die ohne Probleme bei den Reaktionstemperaturen, bei denen die Reaktion verlaufen kann, verwendet werden können.
• Unter den Gemischen aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenderivaten, dargestellt durch die allgemeinen Formeln (4a) bis (4d), die in dem ersten Schritt der Reaktion erhalten werden können, ist ein Gemisch, das aus neuen Verbindungen besteht.

  

  worin R^b ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, Phenyl oder einen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder 5- oder 6-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring, die substituiert sein können, darstellt, und jeder von R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, ausgenommen den Fall, in dem R^b eine Gruppe, dargestellt durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12), darstellt:

  

  worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist, und der Fall, in dem R^b eine tert-Butoxygruppe darstellt und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a alle ein Wasserstoffatom darstellen, ausgeschlossen ist.
• In dem zweiten Schritt der Reaktion wird ein Gemisch, das aus Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), besteht, reduziert, um ein 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat, dargestellt durch die Formel (1), herzustellen.

  

  Zweiter Schritt der Reaktion worin R^a wie oben definiert ist, und
  jeder von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³, R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, und jeder von R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können.
• Das Reduktionsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, und es wird normalerweise ein Verfahren angewendet, bei dem eine Doppelbindung zu einer Einzelbindung reduziert wird (beispielsweise Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 15, Oxidation and Reduction [II], Maruzen (1977)), und die katalytische Reduktion ist industriell bevorzugt.
• Als ein Katalysator, der in der katalytischen Reaktion verwendet wird, kann ein Metallkatalysator verwendet werden, der normalerweise in der katalytischen Reduktion verwendet wird, beispielsweise Nickel, Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium, Kobalt, Chrom, Kupfer, Blei und dergleichen. Und diese Metalle können als Gemisch verwendet werden. Während diese Katalysatoren in Form von Metall verwendet werden können, werden sie normalerweise auf einem Träger getragen, wie Kohlenstoff, Bariumsulfat, Kieselgel, Aluminium, Celite und dergleichen, und alternativ können Nickel, Kobalt, Kupfer und dergleichen in Form eines Raney-Katalysators verwendet werden.
• Der Gehalt an Katalysator, der in der katalytischen Reduktion verwendet wird, beträgt normalerweise 3 bis 20 %, und die Verwendungsmenge ist nicht besonders eingeschränkt, und der Katalysator wird in einer Menge von normalerweise 1 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-% verwendet, basierend auf einem Gemisch, das aus Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), besteht.
• Beispiele eines Lösungsmittels, das, wenn notwendig, in der katalytischen Reduktionsreaktion des zweiten Schrittes verwendet wird, umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Anisol und dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel davon werden ebenso verwendet. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels in dem zweiten Schritt der Reaktion beträgt normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 2 bis 20 ml, basierend auf 1 g eines Gemisches, das aus Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (4a) bis (4d), besteht.
• Die Reaktionstemperatur bei der katalytischen Reduktion des zweiten Schritts der Reaktion beträgt normalerweise 0 bis 300 °C, vorzugsweise 20 bis 180 °C, und die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 48 Stunden.
• Die katalytische Reduktionsreaktion in dem zweiten Schritt kann unter atmosphärischem Wasserstoffdruck oder unter Wasserstoffdruck durchgeführt werden. Wenn die Reaktion unter Druck durchgeführt wird, beträgt der Wasserstoffdruck 0,098 bis 30 MPa, vorzugsweise 0,098 bis 5,0 MPa.
• Bezüglich der verschiedenen Bedingungen in der katalytischen Reduktion des zweiten Schritts der Reaktion, nämlich der Art und Verwendungsmenge eines Katalysators, der Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit und des Reaktionsdrucks, können Zahlenwerten innerhalb üblicher Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen günstig ausgewählt und kombiniert werden.
• Unter den Gemischen aus 2-Alkyl-3-aminothiophenderivaten, dargestellt durch die allgemeine Formel (1b), die in diesem zweiten Schritt der Reaktion verwendet werden kann, ist die folgende eine neue Verbindung.

  

  worin R^b ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt, und jeder von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³, R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können.
• Dann wird ein Verfahren zum Synthetisieren eines 3-Aminothiophenderivats, dargestellt durch die folgende Formel (6):

  

  worin R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, die substituiert sein können, einen aromatischen oder nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring, der substituiert sein kann, oder einen aromatischen oder nichtaromatischen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, darstellt, was ein Zwischenprodukt der vorliegenden Erfindung ist, beschrieben.
• Diese Verbindungen können beispielsweise durch ein Verfahren, das in der folgenden Reaktionsformel 1 gezeigt ist, hergestellt werden, und Beispiele des Herstellungsverfahrens sind nicht darauf beschränkt. Die Verbindung der Formel (6) umfaßt Verbindungen der Formeln (2), (9) und (10). Reaktionsformel 1

  

  worin R wie oben definiert ist; Formel (9) bedeutet den Fall, bei dem R⁹ in der Formel (6) eine Alkoxycarboylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Formel (10) bedeutet den Fall, bei dem R⁹ in der Formel (6) eine Carboxylgruppe ist; Formel (2) bedeutet den Fall, bei dem R⁹ in der Formel (6) ein Wasserstoffatom ist, und R¹⁰ stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Beispiele der Alkylgruppe, dargestellt durch R¹⁰, umfassen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Hexylgruppe und dergleichen.
• Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (9), kann durch Umsetzen von 3-Aminothiophen-2-carboxylaten, dargestellt durch die Formel (7), mit einem Carbonsäurehalogenid, dargestellt durch die Formel Formel (8), im geschmolzenen Zustand oder in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Die Rohmaterialien, 3-Aminothiophen-2-carboxylate, dargestellt durch die Formel (7), können durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden, bei spielsweise ein Verfahren, das in SYNTHETIC COMMUNICATION, 9(8), 731 bis 734 (1979) beschrieben wird.
• Die Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (8), bei dieser Reaktion beträgt normalerweise 0,2 bis 20,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 mol pro 1 mol einer Verbindung der Formel (7).
• Beispiele eines Lösungsmittels, das, wenn notwendig, bei dieser Reaktion verwendet wird, umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Anisol und dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel davon werden ebenso verwendet. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels in dieser Reaktion beträgt normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 20 ml, basierend auf 1 g einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (7).
• Diese Reaktion kann ebenso in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, und Beispiele der Base umfassen Hydroxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen, Oxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Calciumoxid, Magnesiumoxid und dergleichen, Metallhydrid von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen, Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid und dergleichen, Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen, Hydrogencarbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen, alkylierte Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, wie Methyllithium, Phenyllithium, Methylmagnesiumchlorid und dergleichen, Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Dimethoxymagnesium und dergleichen, und verschiedene organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Die Verwendungsmenge dieser Basen beträgt normalerweise 0,1 bis 20,0 mol, vorzugsweise 1 bis 5,0 mol pro 1 mol Carbonsäurechloride, dargestellt durch die Formel (8).
• Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –70 bis 250 °C, vorzugsweise 0 bis 150 °C, und die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0,1 bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 24 Stunden.
• Bezüglich der verschiedenen Bedingungen in dieser Reaktion, nämlich den Verwendungsmengen der Verbindungen der Formeln (7) und (8), der Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der Art und Verwendungsmenge einer Base, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, können Zahlenwerte innerhalb üblicher Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen günstig ausgewählt und kombiniert werden.
• Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (10), kann durch Hydrolysieren eines Esters einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (9), hergestellt werden. Das Hydrolyseverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, und es wird normalerweise ein Verfahren angewendet, bei dem ein Ester zu einer Carbonsäure hydrolysiert wird (beispielsweise Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Synthesis and Reaction of Organic Compound (II), Maruzen (1977)).
• (Verfahren A):
• Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (2), kann durch Decarboxylieren einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (10), hergestellt werden.
• Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele eines Lösungsmittels, das, wenn notwendig, verwendet wird, umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylen und dergleichen, aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen, und basische Lösungsmittel, wie Pyridin, Chinolin und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel davon werden ebenso verwendet. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels in dieser Reaktion beträgt normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 20 ml, basierend auf 1 g einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (10).
• Diese Reaktion kann ebenso in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden, und Beispiele des Katalysators umfassen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phophorsäure und dergleichen, organische schwache Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, organische starke Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen, Metalle, wie Kupfer und dergleichen, und Metalloxide, wie Kupferoxid und dergleichen. Die Verwendungsmenge dieser Katalysatoren beträgt normalerweise 0,1 bis 100 mol %, vorzugsweise 1 bis 20 mol-%, basierend auf einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (10).
• Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion beträgt normalerweise 0 bis 400 °C, vorzugsweise 40 bis 250 °C, und die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0,01 bis 240 Stunden, vorzugsweise 0,1 bis 72 Stunden.
• Bezüglich verschiedener Bedingungen in dieser Reaktion, nämlich der Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (10), der Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der Art und Verwendungsmenge eines Katalysators, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, können Zahlenwerte innerhalb üblicher Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen günstig ausgewählt und kombiniert werden.
• (Verfahren B):
• Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (2), kann ebenso aus einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (9), in einem Schritt durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise ein Verfahren, das in SYNTHESIS, 487 (1981) beschrieben wird.
• (Verfahren C):
• Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (2), kann ebenso durch Umsetzen von 3-Aminothiophen mit einem Carbonsäurehalogenid, dargestellt durch die Formel (8), unter Schmelzbedingungen oder in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Die Rohmaterialien, 3-Aminothiophen, können durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch ein Verfahren, das in SYNTHETIC COMMUNICATION, 25 (23), 3729 bis 3734 (1995) beschrieben wird.
• Bezüglich 3-Aminothiophen kann ein Aminoderivat in der freien intakten Form umgesetzt werden und kann ebenso in der Form eines Säuresalzes umgesetzt werden. Beispiele des verwendeten Salzes umfassen Salze von Mineralsäuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Hydroiode, Phosphate und dergleichen, und organischen Säuren, wie Acetate, Oxalate und dergleichen.
• Die Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (8), beträgt normalerweise 0,2 bis 20,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 mol pro 1 mol 3-Aminothiophen.
• Beispiele eines Lösungsmittels, das, wenn notwendig, verwendet wird, umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Anisol und dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydro-furan, Diethylether und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, 1,2-Dichlorethane und dergleichen, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel davon werden ebenso verwendet. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels in dieser Reaktion beträgt normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 20 ml, basierend auf 1 g 3-Aminothiophen.
• Diese Reaktion kann ebenso in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, und Beispiele der Base umfassen Hydroxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen, Oxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Calciumoxid, Magnesiumoxid und dergleichen, Hydride von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen, Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid und dergleichen, Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen, Hydrogencarbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen, alkylierte Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, wie Methyllithium, Phenyllithium, Methylmagnesiumchlorid und dergleichen, Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Dimethoxymagnesium und dergleichen, und verschiedene organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Die Verwendungsmenge dieser Basen beträgt normalerweise 0,1 bis 20,0 mol, vorzugsweise 1 bis 5,0 mol pro 1 mol Carbonsäurechloride, dargestellt durch die Formel (8).
• Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –70 bis 250 °C, vorzugsweise 0 bis 150 °C, und die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0,1 bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 24 Stunden.
• Bezüglich verschiedener Bedingungen in dieser Reaktion, nämlich der Verwendungsmengen von 3-Aminothiophen und Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel (8), der Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der Art und Verwendungsmenge einer Base, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, können Zahlenwerte innerhalb der üblichen Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen günstig ausgewählt und kombiniert werden.
• Unter den 3-Aminothiophenderivaten, dargestellt durch die Formel (6), die durch das oben beschriebene Verfahren, das in der Reaktionsformel 1 gezeigt wird, erhalten werden können, ist das folgende eine neue Verbindung.

  

  worin R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und R^a eine Gruppe, dargestellt durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12), darstellt:

  

  worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist.
• Dann wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophen, dargestellt durch die Formel (5), beschrieben. Reaktionsformel 2

  

  worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, die substituiert sein können, einen aromatischen oder nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring, der substituiert sein kann, einen aromatischen oder nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann, darstellt, jeder von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³ R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe bilden können.
• Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (5), kann durch Hydrolysieren einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (1), mit einer Säure oder Alkali hergestellt werden. Das Hydrolyseverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, und es wird normalerweise ein Verfahren angewendet, bei dem ein Amid zu Amin hydrolysiert wird (beispielsweise Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, Synthesis and Reaction of Organic Compound (II), Maruzen (1977)).
• Dann wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (1a), beschrieben. Reaktionsformel 3

  

  worin R¹ bis R⁴, R^a wie oben definiert sind.
• Eine Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1a), kann durch Umsetzen einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (5), mit einem Carbonsäurehalogenid, dargestellt durch die Formel (8a), unter Schmelzbedingungen oder in einem Lösungsmittel hergestellt werden.
• Die Verwendungsmenge einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (8a), beträgt normalerweise 0,2 bis 20,0 mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 mol pro 1 mol einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (5).
• Beispiele eines Lösungsmittels, das, wenn notwendig, verwendet wird, umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Petrolether und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Anisol und dergleichen, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergleichen, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, Ester, wie Ethylacetat und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und dergleichen, und gemischte Lösungsmittel davon können ebenso verwendet werden. Die Verwendungsmenge eines Lösungsmittels in dieser Reaktion beträgt normalerweise 0,1 bis 200 ml, vorzugsweise 1 bis 20 ml, basierend auf 1 g einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (5).
• Diese Reaktion kann ebenso in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, und Beispiele der Base umfassen Hydroxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen, Oxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Calciumoxid, Magnesiumoxid und dergleichen, Hydride von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen, Alkalimetallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid und dergleichen, Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen, Hydrogencarbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen, alkylierte Alkalimetalle und Erdalkalimetalle, wie Methyllithium, Phenyllithium, Methylmagnesiumchlorid und dergleichen, Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Dimethoxymagnesium und dergleichen, und verschiedene organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Die Verwendungsmenge dieser Basen beträgt normalerweise 0,1 bis 20,0 mol, vorzugsweise 1 bis 5,0 mol pro 1 mol Carbonsäurechloride, dargestellt durch die Formel (8a).
• Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise –70 bis 250 °C, vorzugsweise 0 bis 150 °C, und die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0,1 bis 72 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 24 Stunden.
• Bezüglich verschiedener Bedingungen in dieser Reaktion, nämlich der Verwendungsmengen von Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (5) und (8a), der Art und Verwendungsmenge eines Lösungsmittels, der Art und Verwendungsmenge einer Base, der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit, können Zahlenwerte innerhalb üblicher Bereiche und bevorzugter Bereiche für die jeweiligen Bedingungen günstig ausgewählt und kombiniert werden.
• BEISPIELE
• Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung spezieller, aber schränken den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht ein.
• Referenzbeispiel 1
• Reaktion von 3-Aminothiophen mit 4-Methyl-2-pentanon
• 0,15 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 1,61 g (16,1 mmol) 4-Methyl-2-pentanon wurden in 5 ml Methylenchlorid eingespeist, auf 5 °C abgekühlt, dann wurden 0,53 g (5,35 mmol) 3-Aminothiophen tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 5 °C gerührt, wobei kein Fortschreiten der Reaktion zu finden war. Deshalb wurde die Reaktionstemperatur auf 25 °C erhöht und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Da die Reaktion überhaupt nicht fortschritt, wurde das Rühren unter Rückfluß durchgeführt, wodurch die Zersetzung von 3-Aminothiophen festgestellt wurde.
• Beispiel 1
• Synthese von N-{3-(2-Methoxycarbonyl)-thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid (Verbindung 1.1)
• 9,53 g (60,7 mmol) Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat und 9,60 g (121,4 mmol) Pyridin wurden in 63 ml Tetrahydrofuran eingespeist, dann wurde das Gemisch auf 10 °C abgekühlt, und zu dem Gemisch wurden 12,9 g (60,7 mmol) 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid tropfenweise bei einer Temperatur von 18 °C oder niedriger zugegeben. Nach dem Rühren des Gemisches bei 25 °C für 3 Stunden wurde Ethylacetat zugegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit einer 5%igen wässerigen Salzsäurelösung, gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rest wurde aus Hexan kristallisiert, wodurch 20,1 g der beabsichtigten Verbindung als farbloser Kristall (Ausbeute: 99 %) erhalten wurde. Das hierin verwendete 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid ist durch Herstellen von Ethyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylat durch ein Verfahren, das in DE4231517 beschrieben wird, dann dessen Hydrolysieren durch ein übliches Verfahren und Säurechlorierung des Hydrolysats erhalten worden.
• Beispiel 2
• Synthese von N-{3-2-Carboxy)thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid (Verbindung 8-1)
• 15,6 g (46,8 mmol) N-{3-(2-Methoxycarbonyl)thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid, das in Beispiel 1 erhalten wurde, und 3,74 g (93,7 mmol) Natriumhydroxid wurden in ein gemischtes Lösungsmittel, das 60 ml Methanol, 40 ml Wasser und 10 ml Dioxan umfaßt, eingespeist, und das Gemisch wurde bei 25 °C für 5 Stunden gerührt. Zu diesem wurden 7,8 ml der konzentrierten Salzsäure zugegeben, um den pH bei etwa 4 zu kontrollieren, dann wurden Methanol und Dioxan unter reduziertem Druck abdestilliert und 1 ml der konzentrierten Salzsäure wurde zugegeben, um den pH bei 1 zu kontrollieren. Der abgeschiedene Kristall wurde filtriert, dann mit 30 ml Wasser dreimal gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 14,7 g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute: 99 %) erhalten wurden.
• Beispiel 3
• Synthese von N-(3-Thienyl)-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid (Verbindung 15.1)(Verfahren A)
• 2,0 g (6,27 mmol) N-{3-(2-Carboxy)thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid, das in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde auf 215 °C ohne Verwendung eines Lösungsmittels erhitzt und für 10 Minuten unter denselben Bedingungen gerührt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch 1,57 g der beabsichtigten Verbindung als brauner Kristall (Ausbeute: 91 %) erhalten wurden.
• Beispiel 4
• Synthese von N-(3-Thienyl)-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid Verbindung 15.1) (Verfahren C)
• 65,0 g (0,451 mol) 3-Aminothiophen-1/2-oxalat wurde in 455 ml Tetrahydrofuran eingespeist, und das Gemisch wurde auf 10 °C unter Stickstoffstrom abgekühlt. 74,9 g (0,948 mol) Pyridin und 67,2 g (0,316 mol) 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid wurden tropfenweise nacheinander bei 18 °C zugegeben, und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 25 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 1500 ml Wasser eingespeist, dann wurde Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abdestilliert. Der abgeschiedene Kristall wurde filtriert, dann mit 100 ml Wasser dreimal gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 73.9 g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute: 85 % (basierend auf Carbonylchlorid)) als Kristall erhalten wurden. Das hierin verwendete 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid ist durch Herstellen von Ethyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylat durch ein Verfahren, das in DE4231517 beschrieben ist, dann dessen Hydrolysieren durch ein übliches Verfahren und Säurechlorieren des Hydrolysats hergestellt worden.
• Beispiel 5
• Synthese von N-(3-Thienyl)-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid Verbindung 15.1)(Verfahren B)
• 5,0 g (15,0 mmol) N-{3-(2-Methoxycarbonyl)thienyl}-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid, das in Beispiel 1 erhalten wurde, und 1,91 g (16,5 mmol) Pyridinhydrochlorid wurden in 25 ml Pyridin eingespeist, und das Gemisch wurde für 42 Stunden bei 120 °C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 12,1 g eines Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde in 200 ml Wasser entladen, und der abgeschiedene Kristall wurde filtriert. Dieser Kristall wurde mit 10 ml Wasser dreimal gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 3,88 g der beabsichtigten Verbindung (Ausbeute: 94 %) als Kristall erhalten wurden.
• Beispiel 6
• Synthese von N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)}thienyl]-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
• 20,0 g (72,7 mmol) N-(3-Thienyl)-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid, das in Beispiel 4 erhalten wurde, 21,9 g (218,2 mmol) 4-Methyl-2-pentanon und 1,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 160 ml Toluol eingespeist, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 112 °C für 8 Stunden gerührt, während Wasser, das in der Reaktion erzeugt wurde, aus dem System extrahiert wurde. Nach dem Abkühlen auf 50 °C wurde die Lösung mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatograpie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6/4), wodurch 24,1 g eines Gemisches als farbloser Kristall erhalten wurden.
• 1,0 g (2,80 mmol) dieses Gemisches und 0,2 g 5 % Palladiumkohlenstoff (chemischer Katalysator E106R/W von Degussa) wurden in 10 ml Methanol eingespeist, und die katalytische Reduktion wurde bei 25 °C für 9 Stunden bei normalem Druck durchgeführt. Der Palladiumkohlenstoff wurde filtriert, und Methanol in dem Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde Ethylacetat zu dem Rest zugegeben. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 1,0 g der beabsichtigten Verbindung als farbloser Kristall (Ausbeute: 91 %) erhalten wurden.
  ¹H-NMR CDCl₃, δ-Wert, J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 – 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs), 8,05 (1 H, s).
  Smp.: 107 bis 108 °C
• Beispiel 7
• Synthese von N-[3-{(1-Methylpropyl)}thienyl]-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
• Die Titelverbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer daß Methylethylketon anstelle von 4-Methyl-2-pentanon (Ausbeute: 70 %) verwendet wurde.
  ¹H-NMR (CDCl₃, δ-Wert, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 7,3), 1,30 (3H, d, J = 7,3), 1,59 – 1,69 (2H, m), 2,85 – 2,93 (1H, m), 3,99 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 5,1), 7,46 (1H, d, J = 5,1), 7,54 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
  Smp.: 112 bis 114 °C
• Beispiel 8
• Synthese von N-{3-(2-Cyclohexyl)thienyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
• Die Titelverbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert, außer daß Cyclohexanon anstelle von 4-Methyl-2-pentanon (Ausbeute: 68 %) verwendet wurde.
  ¹H-NMR (CDCl₃, δ-Wert, J = Hz): 1,22 – 1,49 (5H, m), 1,72 – 1,94 (5H, m), 2,72 – 2,79 (1H, m), 3,99 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 5,1), 7,51 (1H, d, J = 5,1), 7,60 (1H, brs), 8,06 (1H, s).
  Smp.: 128,7 bis 129,5 °C
• Referenzbeispiel 2
• Synthese von N-{3-(2-Methoxycarbonyl)thienyl}-benzamid
• 31,4 g (0,200 mol) Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat wurde in 97,2 g Toluol eingespeist, und das Gemisch wurde auf 90 °C erhitzt. 29,5 g (0,210 mol) Benzoylchlorid wurden tropfenweise über 20 Minuten zugegeben, während die Rückflußtemperatur gehalten wurde, und das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 100 ml Toluol zugegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 52,0 g der beabsichtigten Verbindung als Kristall (Ausbeute: 100 %) erhalten wurden.
  ¹H-NMR (CDCl₃, ppm, J = Hz): 3,94 (3H, s), 7,49 – 7,61 (5H, m), 8,00 – 8,05 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 5,3)
  Smp.: 101,4 bis 102,3 °C
• Referenzbeispiel 3
• Synthese von N-{3-(2-Carboxy thienyl}-benzamid
• 50,0 g (0,192 mol) N-{3-(2-Methoxycarbonyl)thienyl}-benzamid, das in Referenzbeispiel 2 erhalten wurde, wurde in 300 ml Ethanol eingespeist, und dazu wurden tropfenweise 15,4 g (0,385 mol) Natriumhydroxid, gelöst in 150 ml Wasser, zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 10 °C abgekühlt, und 30 ml konzentrierte Salzsäure wurden tropfenweise zugegeben, um den pH bei etwa 6 zu kontrollieren. Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurden 100 ml Wasser in den resultierenden Rest eingespeist, und 10 ml der konzentrierten Salzsäure wurden zugegeben, um den pH bei 1 zu kontrollieren. Der abgeschiedene Kristall wurde filtriert und mit 50 ml Wasser dreimal gewaschen. Der resultierende Kristall wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 45,0 g der beabsichtigten Verbindung als farbloser Kristall (Ausbeute: 95 %) erhalten wurden.
  ¹H-NMR DMSO-d₆, ppm, J = Hz): 7,56 – 7,69 (3H, m), 7,91 – 7,94 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 5,7), 11,2 (1H, brs)
  Smp.: 214,6 bis 214,9 °C
• Referenzbeispiel 4
• Synthese von N-(3-Thienyl)-benzamid (Verfahren A)
• 30,0 g (12,1 mmol) N-{3-(2-Carbonyl)thienyl}-benzamid, das in Referenzbeispiel 3 erhalten wurde, und 1,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 120 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolydinon eingespeist, und das Gemisch wurde bei 130 °C für 27 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in 1000 ml Wasser entladen. Der abgeschiedene Kristall wurde filtriert und mit 30 ml Wasser dreimal gewaschen. Der resultierende Kristall wurde unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 20,8 g der beabsichtigten Verbindung als Kristall (Ausbeute: 85 %) erhalten wurden.
  ¹H-NMR CDCl₃, ppm, J = Hz): 7,12 – 7,14 (1H, m), 7,28 – 7,29 (1H, m), 7,44 – 7,58 (3H, m), 7,73 (1H, dd, J = 2,9, 0,6), 7,84 – 7,88 (2H, m), 8,20 (1H, brs)
  Smp.: 155,4 bis 156,2 °C
• Beispiel 9
• Synthese des Gemisches aus N-L-{2-(E)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid, N-[3-{2-(Z)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid und N-[3-{2-(4-Methyl-1-penten-2-yl)}thienyl-benzamid (Gemisch 115.3)
• 20,0 g (0,0985 mol) N-(3-Thienyl)-benzamid, das in Referenzbeispiel 4 erhalten wurde, 29,6 g (0,296 mol) 4-Methyl-2-pentanon und 1,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 200 ml Toluol eingespeist, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 111 °C für 9,5 Stunden gerührt, während Wasser, das in der Reaktion erzeugt wurde, aus dem System extrahiert wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung und gesättigten Natriumchloridlösung nacheinander gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan : Ethylacetat = 9 : 1), wodurch 26,1 g des beabsichtigten Gemisches als ein farbloser Kristall (Ausbeute: 93 %) erhalten wurden.
• Beispiel 10
• Synthese von N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)}thienyl)-benzamid (Verbindun 114.3)
• 24,0 g (84,2 mmol) des Gemisches aus N-[3-{2-(E)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid, N-[3-{2-(Z)-(4-Methyl-2-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid und N-[3-{2-(4-Methyl-1-penten-2-yl)}thienyl]-benzamid, das in Beispiel 9 erhalten wurde, 4,8 g von 5 % Palladiumkohlenstoff (chemischer Katalysator E106R/W von Degussa) und 120 ml Methanol wurden in einen 200-ml-Autoklaven, der mit Stickstoff gespült wurde, eingespeist, dann wurde eine Hydrierungsreaktion für 11 Stunden unter den Bedingungen von einer Temperatur von 40 °C und einem Wasserstoffdruck von 1,96 MPa durchgeführt. Nach dem Spülen mit Stickstoff wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 23,5 g der beabsichtigten Verbindung als ein farbloser Kristall (Ausbeute: 97 %) erhalten wurde.
• Beispiel 11
• Synthese von 3-Amino-2-(1,3-dimethylbutyl)thiophen
• 21,8 g (76,0 mmol) N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)}thienyl]-benzamid, das in Beispiel 10 erhalten wurde, wurden in eine gemischte Lösung, bestehend aus 100 ml konzentrierter Salzsäure und 70 ml Essigsäure, eingespeist, und die Reaktion wurde unter Erhitzen unter Rückfluß bei 97 °C für 27 Stunden durchgeführt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit einer 10N wässerigen Natriumhydroxidlösung während des Einspeisens von Eis neutralisiert. Nach dem zweimaligen Extrahieren mit Ethylacetat wurde die Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 13,3 g der beabsichtigten Verbindung als ein Öl (Ausbeute: 96 %) erhalten wurden.
  ¹H-NMR (CDCl₃, δ-Wert, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6), 1,23 (3H, d, J = 6,6), 1,35 – 1,65 (3H, m), 2,95 (1H, sext, J = 6,6), 3,35 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J = 5,1), 6,95 (1H, d, J = 5,1)
  Physikalischer Zustand: Öl
• Beispiel 12
• Synthese von N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)}thienyl]-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxamid
• 0,50 g (2,73 mmol) 3-Amino-2-(1,3-dimethylbutyl)thiophen, das in Beispiel 1 erhalten wurde, und 0,26 g (3,28 mmol) Pyridin wurden in 3 ml Tetrahydrofuran eingespeist, und das Gemisch wurde auf 10 °C abgekühlt. 0,64 g (3,00 mmol) 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid wurde tropfenweise zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter 18 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine 5%ige wässerige Salzsäurelösung entladen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende Rest aus Hexan kristallisiert, wodurch 0,93 g der beabsichtigten Verbindung als Kristall (Ausbeute: 95 %) erhalten wurden. Das hierin verwendete 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid ist durch Herstellen von Ethyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylat durch ein Verfahren, das in DE4231517 beschrieben wird, dann dessen Hydrolysieren durch ein übliches Verfahren und Säurechlorieren des Hydrolysats erhalten worden.
  ¹H-NMR (CDCl₃, δ-Wert, J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 – 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
  Smp. 107 bis 108 °C
• Referenzbeispiel 5
• Synthese von Methyl-3-isopropoxycarbonylaminothiophen-2-carbox
• 22,1 g (0,141 mol) Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat wurden in 100 ml Ethylacetat gelöst und dazu wurden 11,7 g (0,148 mol) Pyridin zugegeben. 18,1 g (0,148 mol) Isopropylchlorformiat wurde während des Abkühlens mit Eis über 30 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung auf 60 °C erhitzt und unter Erhitzen für 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung nacheinander mit einer 5%igen wässerigen Salzsäurelösung, gesättigten wässerigen Natriumhydrogen carbonatlösung und gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 7/3), wodurch 30,6 g der beabsichtigten Verbindung als Kristall erhalten wurden (Ausbeute: 85 %). Der hierin erhaltene Kristall wurde nicht analysiert und für die nächste Reaktion verwendet.
• Referenzbeispiel 6
• Synthese von 3-Isopropoxycarbonylaminothiophen (Verfahren B)
• 30,8 g (0,126 mol) Methyl-3-isopropoxycarbonylaminothiophen-2-carboxylat, das in Referenzbeispiel 5 erhalten wurde, und 16,1 g (0,139 mol) Pyridinhydrochlorid wurden in 70 ml Pyridin eingespeist, und das Gemisch wurde auf 130 °C erhitzt und unter Erhitzten für 45 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Pyridin unter reduziertem Druck abdestilliert, und in den resultierenden Rest wurden 300 ml Ethylacetat eingespeist. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1), wodurch 21,0 g der beabsichtigten Verbindung als farbloser Kristall (Ausbeute: 90 %) erhalten wurden.
  ¹H-NMR (CDCl₃, ppm, J = Hz): 1,29 (6H, d, J = 6,3), 5,01 (1H, sept, J = 6,3), 6,80 (1H, brs), 6,92 – 6,94 (1H, m), 7,19 – 7,26 (2H, m).
  Smp.: 105,0 bis 107,2 °C
• Beispiel 13
• Synthese des Gemisches aus 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(E)-(4-methyl-2-penten-2-yl)}thiophen, 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(Z)-(4-methylpenten-2-yl}thiophen und 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(4-methylpenten-2-yl)}thiophen (Gemisch 115.5)
• (15,4 mmol) 3-Isopropoxycarbonylaminothiophen, das in Referenzbeispiel 6 erhalten wurde, 4,60 g (46,0 mmol) 4-Methyl-2-pentanon und 0,14 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 20 ml Toluol eingespeist, und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 7 Stunden erhitzt, während Wasser, das in der Reaktion erzeugt wurde, aus dem System extrahiert wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel/Hexan : Ethylacetat = 20/1), wodurch 3,68 g des beabsichtigten Gemisches als Öl (Ausbeute: 89 %) erhalten wurden.
• Beispiel 14
• Synthese von 3-Isopropoxycarbonyl{2-(1,3-dimethylbuthyl)}thiophen (Verbindung 14.5) 2,06 g (7,72 mmol) des Gemisches aus 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(E)-(4-methyl-2-penten-2-yl)}thiophen, 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(Z)-(4-methyl-2-penten-2-yl)}thiophen und 3-Isopropoxycarbonylamino-{2-(4-methyl-1-penten-2-yl)}thiophen, das in Beispiel 13 erhalten wurde, und 0,41 g 5 % Palladiumkohlenstoff (chemischer Katalysator E106R/W von Degussa) wurden in 20 ml Methanol eingespeist, und nach der Stickstoffspülung wurde eine Hydrierungsreaktion bei normalem Druck unter Wasserstoffatmosphäre für 9 Stunden durchgeführt. Nach der Stickstoffspülung wurde der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1), wodurch 1,61 g der beabsichtigten Verbindung als farbloser Kristall (Ausbeute: 70 %) erhalten wurden.
• Beispiel 15
• Synthese von 3-Amino-2-(1,3-dimethylbutyl)thiophen
• 1,24 g (4,61 mmol) 3-Isopropoxycarbonyl-{2-(1,3-dimethylbutyl)}thiophen, das in Beispiel 14 erhalten wurde, und 1,36 g (34,0 mmol) Natriumhydroxid wurden in ein Gemisch aus 5 ml Methanol, 4 ml Wasser und 5 ml Dioxan eingespeist, und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 8 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann mit Diethylether zweimal extrahiert und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rest wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Eultionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1), wodurch 0,42 g der beabsichtigten Verbindung als braunes Öl (Ausbeute: 50 %) erhalten wurden.
  ¹H-NMR (CDCl₃, δ-Wert, J = Hz): 0,89 (3H, d, J = 6,6), 0,90 (3H, d, J = 6,6), 1,23 (3H, d, J = 6,6), 1,35 – 1,65 (3H, m), 2,95 (1H, sext, J = 6,6), 3,35 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J = 5,1), 6,95 (1H, d, J = 5,1).
  Physikalischer Zustand: Öl
• Beispiel 16
• Synthese von N-[3-{2-(1,3-Dimethylbutyl)thienyl}]-3-trifluormethyl-1-methylpyrzol-4-carbonsäureamid
• 0,25 g (1,36 mmol) 3-Amino-2-(1,3-dimethylbutyl)thiophen, das in Beisppiel 15 erhalten wurde, und 0,13 g (1,64 mmol) wurden in 3 ml Tetrahydrofuran eingespeist, und das Gemisch wurde auf 10 °C abgekühlt. 0,32 g (1,50 mmol) 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid wurde tropfenweise zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter 18 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine 5%ige wässerige Salzsäurelösung entladen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, dann wurde der resultierende Rest aus Hexan kristallisiert, wodurch 0,46 g der beabsichtigten Verbindung als Kristall (Ausbeute: 94 %) erhalten wurden. Das hierin verwendete 3-Trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonylchlorid ist durch Herstellen von Ethyl-3-trifluormethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylat durch ein Verfahren, das in DE4231517 beschrieben wird, dann dessen Hydrolysieren durch ein übliches Verfahren und Säurechlorieren des Hydrolysats erhalten worden.
  ¹H-NMR (CDCl₃, δ-Wert, J = Hz): 0,86 (6H, d, J = 6,8), 1,25 (3H, d, J = 6,8), 1,43 – 1,64 (3H, m), 3,08 (1H, sext, J = 6,8), 3,99 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 5,1), 7,43 (1H, d, J = 5,1), 7,53 (1H, brs), 8,05 (1H, s).
  Smp.: 107 bis 108 °C
• Beispiele einer Verbindung der Formel (6a), die ein Zwischenprodukt der vorliegenden Erfindung ist, werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
• In Tabelle 1 ist das Lösungsmittel zur NMR-Messung DMSO-d₆, wenn R⁹ eine Carboxygruppe ist.
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• Tabelle 1

  
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• Pr: Propyl, Bu: Butyl, Pent: Pentyl, Hex: Hexyl, I: iso, n: normal, s: sekundär, t: tertiär, c: cyclo
• Beispiele einer Verbindung der allgemeinen Formel (1b), die ein Zwischenprodukt der vorliegenden Erfindung ist, werden in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt.
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• Tabelle 2

  
• Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formeln (4a)' bis (4d)', die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung sind, werden in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßt.
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• Tabelle 3

  
• Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein 2-Alkyl-3-aminothiophenderivat mit einer sekundären Alkylgruppe, dargestellt durch die Formel (1), einfach und bei hoher Ausbeute durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3) in Gegenwart einer Säure und Reduzieren des resultierenden Reaktionsgemisches hergestellt werden.

Claims (20)

1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-3-aminothiophenderivats, dargestellt durch die Formel (1a):

   

   worin R^a eine Gruppe, dargestellt durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12), darstellt:

   

   worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist, und jeder von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³, R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, umfassend die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2a):

   

   worin R^a wie oben definiert ist, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (3):

   

   worin jeder von R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^4a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, in Gegenwart einer Säure, und die Reduktion des resultierenden Reaktionsgemisches.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R^a (A1), (A2), (A3), (A4) oder (A9) darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin R^a (A1), (A2), (A3) oder (A4) darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R^a (A1) darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe und R⁷ ein Wasserstoffatom darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin jeder von R¹, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellt, R⁴ eine Isopropylgruppe darstellt, und jeder von R^2a, R^2a und R^3a ein Wasserstoffatom darstellt und R^4a eine Isopropylgruppe darstellt.
7. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus 2-Alkenyl-3-aminothiophenderivaten, enthaltend Verbindungen, die durch die Formeln (4a), (4b), (4c) beziehungsweise (4d) dargestellt werden:

   

   worin R^a eine Gruppe darstellt, die durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12) dargestellt wird:

   

   worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist, und jeder R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, umfassend die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2a):

   

   worin R^a wie oben definiert ist, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (3):

   

   worin R^1a bis R^4a wie oben defniert sind, in Gegenwart einer Säure.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin R^a (A1), (A2), (A3), (A4) oder (A9) darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin R^a (A1), (A2), (A3) oder (A4) darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin R^a (A1) darstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe und R⁷ ein Wasserstoffatom darstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin jeder von R^1a, R^2a und R^3a ein Wasserstoffatom darstellt und R^4a eine Isopropylgruppe darstellt.
13. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-aminothiophen, dargestellt durch die Formel (1a):

    

    worin R^a eine Gruppe darstellt, die durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12) dargestellt wird:

    

    worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist, und jeder R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig vonein ander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³, R¹ und R4, R2 und R3 oder R2 und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, umfassend die Umsetzung einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (2):

    

    worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, Phenyl oder einen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder einen 5 bis 6-gliedrigen aromatischen oder 5 bis 6-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring, die substituiert sein können, darstellt, mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (3):

    

    worin jeder R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhangig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, in Gegenwart einer Säure, die Reduktion des resultierenden Reaktionsgemisches, um eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (1):

    

    zu erhalten, worin R, R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, ferner die Hydrolyse der resultierenden Verbindung unter sauren oder alkalischen Bedingungen, um eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (5):

    

    zu erhalten, worin R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind, und die Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung, die durch die Formel (8a) dargestellt wird:

    

    worin R^a wie oben definiert ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt und R^a (A1), (A2), (A3), (A4) oder (A9) darstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin R^a (A1) darstellt, R⁵ eine Trifluormethylgruppe darstellt, R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, jeder von R¹, R² und R³ ein Wasserstoffatom darstellt, R⁴ eine Isopropylgruppe darstellt, jeder von R^1a, R^2a und R^3a ein Wasserstoffatom darstellt und R^4a eine Isopropylgruppe darstellt.
16. Gemisch aus 2-Alkenyl-3-aminothiopenderivaten, enthaltend Verbindungen, dargestellt durch die Formeln (4a)', (4b)', (4c)' beziehungsweise (4d)':

    

    worin R^b ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, Phenyl oder einen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder 5- oder 6-gliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring, die substituiert sein können, darstellt, und jeder von R^1a, R^2a, R^3a und R^4a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine gerade oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R^1a und R^2a, R^3a und R^4a, R^1a und R^3a, R^1a und R^4a, R^2a und R^3a oder R^2a und R^4a zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können, ausgenommen den Fall, in dem R^b eine Gruppe, dargestellt durch irgendeine der folgenden (A1) bis (A12), darstellt:

    

    

    worin R⁵ eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom, eine Methoxygruppe oder eine Aminogruppe darstellt, R⁷ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, und worin, im Fall von (A9), (A10) oder (A11), R⁵ kein Halogenatom ist, und der Fall, in dem R^b eine tert-Butoxygruppe darstellt und R^1a, R^2a, R^3a und R^4a alle ein Wasserstoffatom darstellen, ausgeschlossen ist.
17. Gemisch nach Anspruch 16, worin R^b ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt.
18. Gemisch nach Anspruch 17, worin jeder von R^1a, R^2a und R^3a ein Wasserstoffatom und R^4a eine Isopropylgruppe darstellt.
19. 2-Alkyl-3-aminothiopenderivat, dargestellt durch die Formel (1b):

    

    worin R^b ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein können, oder eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann, darstellt, und jeder von R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R¹ und R², R³ und R⁴, R¹ und R³, R¹ und R⁴, R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können.
20. 2-Alkyl-3-aminothiopenderivat nach Anspruch 19, worin jeder von R¹, R² und R³ ein Wasserstoffatom und R⁴ eine Isopropylgruppe darstellt.